KR20100135754A

KR20100135754A - 병용 요법 238

Info

Publication number: KR20100135754A
Application number: KR1020107020929A
Authority: KR
Inventors: 줄리안 위르겐슈마이어; 조지나 스피크
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2008-02-21
Filing date: 2009-02-20
Publication date: 2010-12-27
Also published as: AU2009215375A1; MX2010009156A; CN102014912A; BRPI0908100A2; RU2010138647A; WO2009104019A1; US20110028471A1; EP2262504A1; JP2011512395A; CA2715181A1

Abstract

VEGFR 티로신 키나아제 억제제 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제를 포함하는 병용 제품, 및 이에 따라 환자의 암의 치료에 유용한, 환자에서의 항암 효과의 생성 방법이 제공된다.

Description

병용 요법 238{COMBINATION THERAPY 238}

본 발명은 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제를 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품(combination product), 및 이에 따라 환자의 암의 치료에 유용한, 환자에서의 항암 효과의 생성 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 AZD2171 또는 ZD6474 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제를 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품; AZD2171 또는 ZD6474 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제를 포함하는 부분의 키트(kit of parts)를 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품; AZD2171 또는 ZD6474 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제를 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품; 암의 치료에서의 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 용도; 환자에게 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품 및 본 발명의 방법은 VEGF 및/또는 mTOR에 의해 매개되는 다른 질병의 치료에도 유용하다.

정상적인 혈관형성(angiogenesis)은 배아 발생, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇몇 성분을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않거나 병리적인 혈관형성은 당뇨성 망막병증, 건선, 암, 류마티스 관절염, 죽종, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련되어 왔다[문헌(Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31)]. 혈관 투과성의 변화는 정상 및 병리적 생리 과정 모두에서 역할을 하는 것으로 생각된다[문헌(Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)]. 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯한, 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 갖는 몇몇 폴리펩티드가 확인되었다. 그의 수용체의 제한된 발현에 의해, FGF와는 대조적으로, VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대해 상대적으로 특이적이다. 최근의 증거는 VEGF가 정상 및 병리적 혈관형성[문헌(Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)] 및 혈관 투과성[문헌(Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024)] 모두의 중요한 자극 인자임을 시사한다. 항체로 VEGF를 차단하는 것에 의한 VEGF 작용의 길항 작용은 종양 성장의 억제로 귀결될 수 있다[문헌(Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844)].

수용체 티로신 키나아제(RTK)는 세포의 원형질막을 가로질러 생화학적 신호를 전달함에 있어 중요하다. 이 막횡단 분자들은 원형질막내의 분절을 통해 세포내 티로신 키나아제 도메인에 연결된 세포외 리간드 결합 도메인으로 구성되는 것을 특징으로 한다. 수용체에의 리간드의 결합은 수용체와 연관된 티로신 키나아제 활성의 자극을 초래하며, 이는 수용체 및 기타의 세포내 분자 모두의 티로신 잔기의 인산화를 야기한다. 이러한 티로신 인산화에서의 변화는 신호 캐스케이드(signaling cascade)를 개시시켜 다양한 세포 반응으로 이끈다. 현재까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의된 19개 이상의 다른 RTK 서브패밀리가 확인되었다. 이 서브패밀리 중 하나는 현재 fms 유사 티로신 키나아제 수용체, Flt-1(VEGFR-1이라도고 함), 키나아제 삽입 도메인 함유 수용체, KDR(VEGFR-2 또는 Flk-1이라고도 함), 및 기타 fms 유사 티로신 키나아제 수용체, Flt-4(VEGFR-3이라고도 함)로 구성된다. 이 관련 RTK 중 2개인 Flt-1 및 KDR은 높은 친화도로 VEGF에 결합하는 것으로 밝혀졌다[문헌(De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586)]. 이종성 세포에서 발현된 이 수용체에의 VEGF의 결합은 세포 단백질의 티로신 인산화 상태 및 칼슘 유량의 변화와 관련되어 있다.

VEGF는 혈관생성(vasculogenesis) 및 혈관형성의 중요한 자극 인자이다. 이 시토킨은 내피 세포 증식, 단백 분해 효소 발현 및 이동, 및 모세관 형성을 위한 세포의 후속 조직화를 유도함으로써 혈관 스프라우팅(sprouting) 표현형을 유도한다{문헌[Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., 및 Connolly, D.T., Science(Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., 및 Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. 및 Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996]}. 또한, VEGF는 병리적 혈관형성의 특징인 초투과성 미숙 혈관 네트워크의 형성을 촉진하면서, 유의적인 혈관 투과를 유도한다{문헌[Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., 및 Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. 및 Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001]}.

KDR 단독의 활성화는 내피 세포 증식, 이동 및 생존, 및 혈관 투과의 유도를 비롯한, VEGF에 대한 주요한 표현형 반응 모두를 촉진시키기에 충분한 것으로 밝혀졌다[문헌(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., 및 Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. 및 Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. 및 Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001)].

VEGFR 티로신 키나아제 억제제는 소분자 수용체 티로신 키나아제 억제제 및 항체를 비롯한 VEGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 임의의 제제이다. 예는 반데타닙(ZD6474), 세디라닙(AZD2171), NEXAVAR™(소라페닙, 바이엘), SUTENT™(수니티닙, 화이자), PTK787(바탈라닙), AMG-706(모테사닙), CEP-7055, E7080, AG-013736(악시티닙), GW-786034(파조파닙), SU14813, BAY 57-9352, KRN-951, ABT-869, OSI-930, CP-547,632, BMS 582664, BIBF-1120, CHIR-258, AEE-788, CHIR-265 및 ZK-304709를 포함한다.

VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제제인 퀴나졸린 유도체가 국제 특허 출원 공개 제WO 98/13354호 및 제WO 01/32651호에 개시되어 있다. WO 98/13354 및 WO 01/32651에는 표피 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나아제(EGF RTK)에 대해 일부 활성을 가지면서 VEGF 수용체 티로신 키나아제(VEGF RTK)에 대해 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다. ZD6474는 하기 화학식의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린이다

ZD6474는 반데타닙 및 ZACTIMA™(아스트라제네카 그룹 오브 컴퍼니즈의 상표명)으로도 공지되어 있다.

ZD6474는 WO 98/13354의 광의의 일반적인 개시에 맞으며, WO 01/32651에 예시되어 있다. ZD6474는 VEGF RTK의 효능있는 억제제이며, 또한 EGF RTK에 대해 일부 활성이 있다. ZD6474는 1 일 1 회 경구 투여 후 다수의 모델에서 넓은 스펙트럼의 항종양 활성을 유도하는 것으로 밝혀졌다[문헌(Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al.)]. ZD6474는 경구 투여 후 혈관 내피 성장 인자 신호, 혈관형성 및 종양 성장을 억제한다[문헌(Cancer Res 2002;62:4645-4655)].

VEGF 수용체 티로신 키나아제의 억제제인 퀴나졸린 유도체가 국제 특허 출원 공개 제WO 00/47212호에 기재되어 있다. AZD2171은 WO 00/47212 및 이의 실시예 240에 기재되어 있다. AZD2171은 하기 화학식의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린이다:

AZD2171은 세디라닙 및 RECENTIN™(아스트라제네카 그룹 오브 컴퍼니즈의 상표명)으로도 공지되어 있다.

AZD2171은 WO 00/47212(80-83 페이지)에 기재된 시험관내 (a) 효소 및 (b) HUVEC 분석에서 우수한 활성을 나타낸다. 효소 분석에서 단리된 KDR(VEGFR-2), Flt-1(VEGFR-1) 및 Flt-4(VEGFR-3) 티로신 키나아제 활성의 억제에 대한 AZD2171 IC₅₀ 값은 각각 < 2 nM, 5±2 nM 및 ≤ 3 nM이었다. AZD2171은 VEGF 자극 내피 세포 증식을 강력하게 억제하지만(HUVEC 분석에서의 IC₅₀ 값 0.4±0.2 mM), > 1250배 높은 농도에서는 인지할 수 있을 정도로 기저 내피 세포 증식을 억제하지 않는다(IC₅₀ 값은 > 500 nM임). WO 00/47212(83 페이지)에 기재된 생체내 고형 종양 모델에서의 Calu-6 종양 이종 이식편의 성장은 각각 1.5, 3 및 6 ㎎/kg/일 AZD2171로 1 일 1 회 경구 치료를 28 일간 수행한 후 49%^**, 69%^*** 및 91%^*** 억제되었다(P^** < 0.01, P^*** < 0.0001; 단측 t 시험). AZD2171은 1 일 1 회 경구 투여 후 다수의 모델에서 넓은 스펙트럼의 항종양 활성을 끌어내는 것으로 밝혀졌다[문헌(Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440)].

본 발명자들은, AZD2171이 KDR을 억제하여 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 생성할 뿐 아니라, 줄기 세포 인자 수용체 티로신 키나아제(SCF RTK, 통상적으로 c-키트로 공지됨)의 억제에 의해 매개되는 종양 세포에 대해 추가의 직접 항증식 효과를 가질 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 AZD2171이 c-키트를 억제함을 발견하였고, AZD2171이 돌연변이형 및 야생형 c-키트를 억제할 것으로 기대된다. c-키트 및 이의 리간드 SCF가 위장관 버팀질 종양, 1차 뇌종양, 예컨대 아교모세포종, 신경아교종 및 수모세포종, 소세포 폐암(SCLC), 악성 중피종, 고환의 종양, 예컨대 고환종 및 고환 기형 암종, 난소의 종양, 예컨대 난소고환종 및 생식샘 모세포종, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비만 세포증을 비롯한 다수의 고형 및 혈액학적 악성 종양에서 발견되었다[예컨대 문헌(Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522) 참조]. c-키트는 또한 간세포 암종[문헌(Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6)] 및 직장결장 암종[문헌(Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302)]에서 발견되었다. c-키트는 위장관 종양(GIST)[문헌(Bumming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464)], 소세포 폐암(SCLC)[문헌(Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879)] 및 만성 골수성 백혈병(CML)[문헌(Goselink et al.1992, Blood 80, 750-757 및 Muroi et al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305)]과 같은 특정 암에서 중요한 신호 전달 억제제이다. c-키트는 또한 평활근육종과 같은 연조직 육종에서 중요한 신호 전달 억제제이다.

mTOR(라파마이신의 포유 동물 표적)은 번역, 전사, mRNA 턴오버(turnover), 단백질 안정성, 액틴 세포 골격 재구성 및 자가 포식 현상을 비롯한 광범위한 세포 기능에 영향을 미치는 세포 성장의 영양 민감성 조절자 및 성장 인자이다[문헌(Guertin, et al., Cancer Cell, 12, 9-22)]. 이는 유의적인 비율의 암에서 조절 곤란이 일어난 PI3K/AKT 신호 캐스케이드(PI3KCA 돌연변이 및 증폭, PTEN 돌연변이 및 결손, AKT 과발현)의 하부에 위치한다[문헌(Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)]. mTOR는 289 KDa 단백질로서, DNA-PKcs(DNA 의존성 단백질 키나아제) 및 ATM(모세관 확장 실조 돌연변이)과 같은 단백질을 함유하는 단백질의 PI3-키나아제 유사 키나아제(PIKK) 패밀리의 멤버이다. 인슐린과 같은 성장 인자는 이의 수용체에 결합한 후, 단백질 IRS-1을 통해 PI3K를 활성화시킨다. PI3K는 단백질 PDK-1 및 AKT의 하류를 활성화시키면서 기질 PIP2를 PIP3으로 전환시킨다. mTOR은 2개 복합체에 관련되는데, mTOR, 랩터, GβL 및 PRAS40를 포함하는 mTORC1은 라파마이신에 민감하고 AKT에 의해 활성화되며, mTOR, 릭터, PROTOR, GβL 및 Sin1을 포함하는 mTORC2는 라파마이신에 민감하지 않다[문헌(Sarbassov et al, Curr Biol. 14;:1296-302(2004))]. S6-키나아제(p70S6K)의 mTORC1 의존성 인산화로 이의 기질 리보솜 단백질 S6(rpS6)의 활성화를 통한 리보솜 단백질의 번역이 가능해진다. mTORC1은 또한 번역 개시 인자 4E-BP1(PHAS-1)을 인산화하면서, eIF4E에 대한 억제 결합을 억제하고 활성 eIF4F 번역 복합체의 형성을 가능하게 한다[문헌(Proud, Biochem J. 403:217-34 (2007)]. p70S6 키나아제는 프로테오솜에 의한 분해를 촉진하는 단백질 IRS-1을 인산화하여 mTOR 활성화를 음으로 조절한다. mTORC2 복합체는 세린 473에 대한 상류 키나아제 AKT를 직접 인산화하고 활성화시킨다. 이는 또한 팍실린과 같은 세포 골격에 관련된 단백질을 인산화한다[문헌(Sarbassov et al, Mol Cell. 22; 159-68 (2006), Jacinto and Hall, Nature Rev Mol Cell Biol, 4, 117-126, (2005))]. 마지막으로, mTOR 신호가 혈관 내피 세포 성장 인자(VEFG)에 의해 자극받는 내피 세포 증식을 조절하고, 저산소증 유발 인자-1α(HIF-1α)의 발현에 대한 효과를 통해 VEGF 합성을 부분적으로 제어한다는 증거가 존재한다[문헌(Hudson et al., MolCell Biol, 2002, 22, 7004-7014, Dancey, Exp OpinInvest Drugs, 2005, 14, 313-328; Seeliger et al, Cancer Metastasis Rev. 2007 Dec;26(3-4):611-21]. 마지막으로, 최근의 증거는, mTOR이 내피 세포 증식을 촉진하면서 카포시 육종에서 활성화됨을 시사한다. 바이러스 단백질 vGPCR이 카포시 육종 발생에 중심이 되는데, HUVEC(인간 제대 혈관 내피 세포)에서, 이는 AKT의 재배치 및 활성화를 촉진하고, 튜버린(TSC2) 인산화 및 불활성화를 유도하여, mTOR 및 p70 S6K 및 4EBP1을 비롯한 이의 하류 분자의 활성화를 촉진한다. 내피 세포에 대한 생성된 증식 효과는 VEGF와는 독립적이며, VEGF 차단 항체에 의해 파괴될 수 없다(Montaner 2007). 따라서, 종양 혈관형성은 VEGF 의존 및 비의존 양쪽 방식으로 mTOR 키나아제 신호에 따라 달라질 수 있다.

PI3K/AKT 신호 캐스케이드는 종종 암에서 조절이 곤란해질 수 있다[문헌(Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)]. 게다가, 다수의 유전병이 현재 PI3K/AKT/mTOR 경로와 연결되어 있다: 코든 증후군, 결절성 경화증, 포이츠-예거 증후군 및 빌트-호그-두베 증후군(Birt-Hogg-Dube syndrome)은 PI3K/AKT/mTOR 경로(각각 PTEN, TSC1 및 2, LKB1 및 폴리큘린) 내 단백질의 돌연변이 및 결손에 의한 것이다[문헌(Lopiccolo, Jozwiak Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):73-9)]. 이 유전병 중 일부는 일반적으로 매우 심각한 혈관 양성 종양인 과오종으로 발전한다. 그러나, 코든병, 포이츠-예거 증후군 및 빌트-호그-두베 증후군을 앓는 환자에서는 암의 위험이 유의적으로 증가하였다(코든병 환자에서는 유방암 및 자궁내막암, PJS 환자에서는 위장관암, BHD 환자에서는 신장암). 마지막으로, PI3K/AKT/mTOR 경로는 다낭 신장병(Masoumi 2007), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)[문헌(Krymskaya BioDrugs. 2007;21(2):85-95)], 및 노화 관련 황반 변성(AMD), 녹내장 및 포도막염과 같은 눈의 병태와 같은 다수의 비악성 병리에 관련된다.

mTORC1의 억제로 세포 주기 정지 및 세포 성장 억제가 발생한다[문헌(Burnett et al; Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003); Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003))에서 재검토됨]. 라파마이신(시롤리무스 또는 Rapamune™) 및 라팔로그[에버롤리무스(RAD001 또는 Certican™], 템시롤리무스(CCI-779) 및 데포롤리무스(AP23573)는 FK506 결합 단백질, FKBP12에 결합한다. 이어서, FKBP12/라파마이신의 복합체가 mTORC1 복합체 내의 mTOR의 FRB 도메인에 결합하여 이의 하류 신호를 억제한다. 라파마이신은 정상 세포(민무늬근 세포, T-세포) 및 횡문근육종, 신경모세포종, 아교모세포종 및 수모세포종으로부터의 종양 세포, 소세포 폐암, 골육종, 췌장 암종 및 유방 및 전립선 암종을 강력하게 억제한다[문헌(Faivre et al. 2006)]. 결론적으로, 라파마이신은 면역 억제제로서, 그리고 기관 거부 예방에의 사용에 대해 승인받았다[문헌(Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001); Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004))에서 재검토됨]. 게다가, 라파마이신 및 라팔로그도 종양학에서 임상학적 개발 중에 있다[문헌(Faivre 2006 Nat Rev Drug Disc)]. 그러나, 이제까지 임상학적 시도로부터 나온 결과는 기대보다 덜 긍정적이었다. 이는 mTORC1만의 억제는 p70S6K와 IRS1 사이의 부정적인 피드백 고리를 억제함으로써 AKT 인산화를 억제할 수 있기 때문일 수 있다[문헌(Faivre 2006, Cloughesy 2008)]. 이 발견은 mTOR의 키나아제 활성의 억제제가 바람직하게는 mTORC1 및 mTORC2 복합체 모두를 억제해야 함을 시사한다.

라파마이신은 시스플라틴, 캠토테신 및 독소루비신과 같은 다수의 세포 독성제의 세포 독성을 강력하게 한다(Huang and Horton). 이온화 방사선 유도 세포 살해의 효능이 또한 mTOR의 억제 후에 관찰되었다[문헌(Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)]. 라파마이신 유사체는 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 암의 치료에서 효능의 증거를 보여주고 있다(Bjornsti and Houghton; Huang and Houghton; Huang and Houghton).

본 발명은 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제를 포함하는 병용 제품을 제공한다. 본 발명의 병용 제품은 환자에서 항암 효과의 생성 방법에 유용하며, 이에 따라 환자에서 암의 치료에 유용하다.

본 발명의 제1 측면에 따르면,

VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및

mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염

을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 병용 제품이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면,

을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 병용 제품으로서,

VEGFR 티로신 키나아제 억제제는 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 병용 제품이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면,

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및

본 발명의 추가의 측면에 따르면,

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및

본 발명의 병용 제품은 mTOR 선택적 키나아제 억제제와 함께 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여에 제공된다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 조합 제제의 형태일 수 있다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제를 포함하는 부분의 키트를 포함할 수 있다. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여될 수 있다. 일구체예에서, 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 동시에(임의로 반복적으로) 투여된다. 일구체예에서, 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 순차적으로(임의로 반복적으로) 투여된다. 일구체예에서, 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 개별적으로(임의로 반복적으로) 투여된다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제가 순차적으로 또는 연속적으로 투여되는 경우, 이는 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, mTOR 선택적 키나아제 억제제의 투여 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 투여 후, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 투여일 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제의 투여가 순차적 또는 개별적일 경우, 제2 제제의 투여 지연은 병용 요법의 유리한 효과를 잃지 않도록 수행되어야 한다. 따라서, 본 발명은 암의 치료에 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 사용하기 위한, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품을 제공한다.

본 발명의 병용 제품은 mTOR 선택적 키나아제 억제제와 함께 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여에 제공돤다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 조합 제제의 형태일 수 있다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제를 포함하는 부분의 키트를 포함할 수 있다. 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여될 수 있다. 일구체예에서, 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 동시에(임의로 반복적으로) 투여된다. 일구체예에서, 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 순차적으로(임의로 반복적으로) 투여된다. 일구체예에서, 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제는 개별적으로(임의로 반복적으로) 투여된다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제가 순차적으로 또는 연속적으로 투여되는 경우, 이는 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, mTOR 선택적 키나아제 억제제의 투여 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 투여 후, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린의 투여일 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 개별 제제의 투여가 순차적 또는 개별적일 경우, 제2 제제의 투여 지연은 병용 요법의 유리한 효과를 잃지 않도록 수행되어야 한다. 따라서, 본 발명은 암의 치료에 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 사용하기 위한, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품을 제공한다.

다른 측면에서, 하기 성분을 포함하는 부분의 키트를 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품이 제공되는데, 하기 성분들은 순차, 개별 및/또는 동시 투여에 적절한 형태로 제공된다:

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체; 및

mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체.

일구체예에서, 부분의 키트는

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 용기;

mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 용기; 및

제1 및 제2 용기를 담기 위한 용기 수단

을 포함한다.

일구체예에서, 부분의 키트는 성분을 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여하라는 지시서를 더 포함한다. 일구체예에서, 부분의 키트는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품이 암의 치료에 사용될 수 있음을 지시하는 지시서를 더 포함한다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체; 및

일구체예에서, 부분의 키트는

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 용기; 및

mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 용기, 및

상기 제1 용기 및 제2 용기를 담는 용기 수단

을 포함한다.

다른 측면에서, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품이 제공된다.

다른 측면에서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품이 제공된다.

다른 측면에서, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품이 제공된다.

다른 측면에서, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

다른 측면에서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

다른 측면에서, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공된다.

본 발명에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공된다.

본 발명에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공되는데, 여기서 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법에 의해 인체 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용 제품이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법에 의해 인체 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용 제품이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법에 의해 인체 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 병용 제품이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면,

a) 제1 단위 제형에 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;

b) 제2 단위 제형에 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면,

a) 제1 단위 제형에 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;

b) 제2 단위 제형에 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및

c) 상기 제1 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면,

a) 제1 단위 제형에 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;

c) 상기 제1 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단.

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면,

a) 제1 단위 제형에 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;

c) 상기 제1 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 대한, 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 동시, 순차 또는 개별 투여를 포함하는 병용 요법이 제공되는데, 여기서 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 대한, 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 동시, 순차 또는 개별 투여를 포함하는 병용 요법이 제공되는데, 여기서 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 대한, 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 동시, 순차 또는 개별 투여를 포함하는 병용 요법이 제공되는데, 여기서 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

요법 치료는 항혈관형성 및/또는 혈관 투과 효과, 항종양형성 효과, 항암 효과 및 항종양 효과를 포함한다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 및 이의 용도는 이의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과 효과에 주목한다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 및 이의 용도는 또한 이의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과 효과에 주목한다.

혈관형성 및/또는 혈관 투과성의 증가가 암(백혈병, 다발 골수종 및 림프종), 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역병, 급성 염증, 천식, 림프부종, 자궁내막증, 기능 장애 자궁 출혈 및 노화 관련 황반 변성을 비롯한 망막 혈관 증식을 동반하는 눈병을 비롯한 광범위한 질병 상태에 존재한다.

이에 따라 환자의 암의 치료에 유용한 항암 효과는 항종양 효과, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존 속도를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴행, 종양의 축소, 치료 중지에 대한 종양 재성장에 대한 시간 증가, 질병 진행의 속도 감소를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 병용 제품을 암 치료가 필요한 환자에게 투여할 경우, 본 명세서에 정의된 바의 상기 병용 제품은 예컨대 하기 중 1 이상으로 측정되는 효과를 생성할 것으로 기대된다: 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존 속도. 항암 효과는 예방 치료 뿐 아니라 기존 질병의 치료도 포함한다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 혈액암, 예컨대 백혈병, 다발 골수종, 림프종, 예컨대 홉킨스병, 비홉킨스 림프종(외투 세포 림프종 포함), 및 골수 형성 이상 증후군, 및 또한 고형 종양 및 이의 전이, 예컨대 유방암, 폐암[비소세포 폐암(NSCL), 소세포 폐암(SCLC), 편평 세포 암종), 자궁내막암, 중추 신경계의 종양, 예컨대 신경아교종, 이형성 배아성 신경상피종, 다형성 아교모 세포종, 혼합 신경아교종, 수모세포종, 망막모세포종, 신경모세포종, 종자세포종 및 기형종, 위장관암, 예컨대 위암, 식도암, 간세포(간) 암종, 담관암종, 결장 및 직장 암종, 소장암, 췌장암, 피부암, 예컨대 흑색종(특히 전이 흑색종), 갑상선암, 두경부암 및 침샘, 전립선, 고환, 난소, 자궁경부, 자궁, 외음, 방광, 신장의 암(신세포 암종, 투명 세포 및 신장 호산과립세포종 포함), 편평 세포 암종, 육종, 예컨대 골육종, 연골 육종, 평활근 육종, 연조직 육종, 유잉 육종, 위장 버팀질 종양(GIST), 카포시 육종 및 소아암, 예컨대 횡문근 육종 및 신경모세포종을 포함하나 이에 한정되지 않는 암을 앓는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추 신경계의 종양 및 이의 전이를 앓는 환자의 치료에, 그리고 급성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료에도 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 위암, 육종, 두경부암, 중추 신경계의 종양 및 이의 전이를 앓는 환자의 치료, 및 급성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료에도 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 mTOR의 억제에 의해 개선되는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 mTOR의 억제에 의해 개선되는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 VEGF와 관련되거나 또는 VEGF의 생물활적 활성에 단독으로 또는 부분적으로 의존하는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 VEGF와 관련되거나 또는 VEGF의 생물활적 활성에 단독으로 또는 부분적으로 의존하는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 PI3K/AKT 경로와 관련되거나 또는 PI3K/AKT 경로의 생물활적 활성에 단독으로 또는 부분적으로 의존하는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 PI3K/AKT 경로와 관련되거나 또는 PI3K/AKT 경로의 생물활적 활성에 단독으로 또는 부분적으로 의존하는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 mTOR과 관련되거나 또는 mTOR의 생물활적 활성에 단독으로 또는 부분적으로 의존하는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 또한 mTOR과 관련되거나 또는 mTOR의 생물활적 활성에 단독으로 또는 부분적으로 의존하는 종양을 갖는 환자의 치료에 특히 유용할 것으로 기대된다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 환자의 항암 효과의 생성을 통해 상승적인 또는 유리한 효과를 생성하여 이에 따라 환자의 암의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 효과가 예컨대 반응 정도, 반응 속도, 질병 발병 시간, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 이의 통상적인 용량으로 병용 요법의 성분 중 하나 또는 다른 것의 투여시 달성 가능한 것보다 치료적으로 우수할 경우, 유리한 결과가 달성된 것이다. 조합 효과가 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제로 달성 가능한 개별적 효과의 합보다 치료적으로 우수할 경우, 유리한 효과는 상승적일 수 있다. 또한, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 단독의 생물학적 활성의 길항 물질에 반응하지 않(거나 약하게 반응하)는 환자의 군에서 효과가 달성된 경우, 유리한 효과가 얻어진 것이다. 또한, 성분 중 하나를 이의 통상적인 용량으로 투여하고, 다른 성분(들)을 감소된 용량으로 투여하며, 예컨대 반응 정도, 반응 속도, 질병 발병 시간, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 치료 효과가 병용 요법의 성분의 통상적인 양의 투여시 달성 가능한 것과 동등할 경우, 효과는 유리한 효과를 제공한다고 정의된다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질병 발병 시간, 질병 진행 시간 및 생존 데이터 중 1 이상에 대한 손실 없이, 특히 반응 지속 기간에 대한 손실 없이, 그러나 각각의 성분의 통상적인 용량이 사용될 경우 발생하는 것보다 더 작고 및/또는 더 적은 곤란한 부작용을 가지면서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 통상적인 용량을 감소시킬 수 있을 경우, 유리한 효과가 달성된 것으로 간주된다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 병용 제품, 및 이의 투여를 포함하는 치료 방법 또는 이의 용도는 환자의 항암 효과의 생성을 통해 상승적인 또는 유리한 효과를 생성하여 이에 따라 환자의 암의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 예컨대, 반응 정도, 반응 속도, 질병 발병 시간, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시, 이의 통상적인 용량으로 병용 요법의 성분 중 하나 또는 다른 것을 투여시 달성 가능한 것보다 치료적으로 우수할 경우, 유리한 효과가 달성된 것이다. 조합 효과가 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제로 달성 가능한 개별적 효과의 합보다 치료적으로 우수할 경우, 유리한 효과는 상승적일 수 있다. 또한, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 단독의 생물학적 활성의 길항 물질에 반응하지 않(거나 약하게 반응하)는 환자의 군에서 효과가 달성된 경우, 유리한 효과가 얻어진 것이다. 또한, 성분 중 하나를 이의 통상적인 용량으로 투여하고, 다른 성분(들)을 감소된 용량으로 투여하며, 예컨대 반응 정도, 반응 속도, 질병 발병 시간, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 치료 효과가 병용 요법의 성분의 통상적인 양의 투여시 달성 가능한 것과 동등할 경우, 효과는 유리한 효과를 제공한다고 정의된다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질병 발병 시간, 질병 진행 시간 및 생존 데이터 중 1 이상에 대한 손실 없이, 특히 반응 지속 기간에 대한 손실 없이, 그러나 각각의 성분의 통상적인 용량이 사용될 경우 발생하는 것보다 더 작고 및/또는 더 적은 곤란한 부작용을 가지면서, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 통상적인 용량을 감소시킬 수 있을 경우, 유리한 효과가 달성된 것으로 간주된다.

본 발명의 다른 측면에서, 자가 면역병, 염증, 뼈 손상, 대장 장애, 간 섬유증, 간 괴사, 류마티스 관절염, 재협착, 심장 동종 이식 혈관병(cardiac allograft vasculopathy), 건선, 베타 지중해 빈혈, 진균 감염 및 눈 병태, 예컨대 건성안, 노화 관련 황반 변성, 녹내장 및 포도막염 중 임의의 1 이상을 앓거나 또는 이를 앓는 것으로 의심되는 환자에게 본 발명의 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료 방법 또는 면역 억제 또는 면역 내성의 생성 방법이 제공된다. 일구체예에서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여된다. 일구체예에서, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여된다. 일구체예에서, 방법은 상기 병태 중 1 이상에 대한 치료를 필요로 하는 환자를 선택하는 단계, 및 본 발명의 본 명세서에 정의된 바의 병용 제품의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 병태 중 1 이상에 대한 이러한 치료 방법은 또한 상승적인 또는 유리한 효과를 발생시킬 수 있다.

본 명세서에 정의된 바의 본 발명의 병용 요법은 상기 치료의 개별적인 성분의 동시, 순차 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바의 병용 요법은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 병용 요법 외에 수술 또는 방사선 치료 또는 추가의 화학 요법제를 수반할 수 있다.

수술은 본 명세서에 기재된 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 병용 요법의 투여 전에, 이의 투여 동안 또는 이의 투여 후에, 부분적인 또는 완전한 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.

수술은 본 명세서에 기재된 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 병용 요법의 투여 전에, 이의 투여 동안 또는 이의 투여 후에, 부분적인 또는 완전한 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.

수술은 본 명세서에 기재된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로의 병용 요법의 투여 전에, 이의 투여 동안 또는 이의 투여 후에, 부분적인 또는 완전한 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.

VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 삼중 조합의 투여는 단독으로 사용된 VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선 중 임의의 것으로 달성된 것보다 크고, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합으로 달성된 것보다 크며, VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 조합으로 달성된 것보다 크고, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 조합으로 달성된 것보다 큰, 항종양 효과와 같은 효과를 생성시킬 수 있다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 삼중 조합의 투여는, 단독으로 사용된 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선 중 임의의 것으로 달성된 것보다 크고, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합으로 달성된 것보다 크며, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 조합으로 달성된 것보다 크고, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 조합으로 달성된 것보다 큰, 항종양 효과와 같은 효과를 생성시킬 수 있다.

본 발명에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법 병용 요법을 필료로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 대한, 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여, 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 TOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여, 및 이온화 방사선의 유효량의 투여를 포함하는 요법 병용 요법이 제공되는데, 여기서 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 및 이온화 방사선은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.

이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물은, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 또는 병용 요법의 투여 전, 이의 투여 후 또는 이의 투여와 동시에 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예컨대 상기 이온화 방사선은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 또는 병용 요법의 투여 1 주일 전에서 투여 1 주일 후의 기간 내에 상기 인간과 같은 온혈 동물에게 제공될 수 있다. 이는, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선을 임의의 순서로 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있거나, 동시에 투여할 수 있음을 의미한다. 온혈 동물은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 방사선 각각의 효과를 동시에 경험할 수 있다.

본 발명의 일측면에 따르면, 이온화 방사선은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 전에, 또는 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 후에 투여된다.

본 발명의 일측면에 따르면, 이온화 방사선은 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 모두 전에, 또는 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 모두 후에 투여된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 성분의 각각의 효과, 즉 단독으로 사용된 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 각각, 또는 단독으로 사용된 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선 각각의 효과의 추가와 적어도 동등할 것으로 기대된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 성분의 각각의 효과, 즉 단독으로 사용된 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 각각, 또는 단독으로 사용된 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선 각각의 효과의 추가보다 클 것으로 기대된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 상승 효과가 될 것으로 기대된다.

본 발명에 따르면, 통상적인 용량으로 병용 요법의 성분 중 하나 다른 것을 투여시 달성 가능한 것보다 예컨대 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 효과가 치료적으로 우수할 경우, 병용 요법은 상승 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 예컨대, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이온화 방사선 단독으로 달성 가능한 효과보다 효과가 치료적으로 우수할 경우, 병용 요법의 효과는 상승적인 것이다. 또한, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이온화 방사선 단독에 대해 반응하지 않(거나 약하게 반응하)는 환자의 군에서 유리한 효과가 얻어진 경우, 병용 요법의 효과는 상승적인 것이다. 또한, 성분 중 하나를 이의 통상적인 용량으로 투여하고, 다른 성분(들)을 감소된 용량으로 투여하며, 예컨대 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 치료 효과가 병용 요법의 성분의 통상적인 양의 투여시 달성 가능한 것과 동등할 경우, 병용 요법의 효과는 상승 효과를 제공한다고 정의된다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존 데이터 중 1 이상에 대한 손실 없이, 특히 반응 지속 기간에 대한 손실 없이, 그러나 각각의 성분의 통상적인 용량이 사용될 경우 발생하는 것보다 더 작고 및/또는 더 적은 곤란한 부작용을 가지면서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이온화 방사선의 통상적인 용량을 감소시킬 수 있을 경우, 상승 작용이 존재하는 것으로 간주된다.

본 발명의 다른 측면에서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 임의로 이온화 방사선과 함께 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 종양의 성장 및 확산을 위해 VEGF에 상당히 의존적인 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 삼중 조합의 투여는 단독으로 사용된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선 중 임의의 것으로 달성되는 것보다 크고, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합으로 달성된 것보다 크며, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 조합으로 달성된 것보다 크고, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선의 조합으로 달성된 것보다 큰, 항종양 효과와 같은 효과를 생성시킬 수 있다.

본 발명에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 그리고 이온화 방사선의 유효량의 투여 전, 투여 후 또는 이의 투여와 동시에, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 고형 종양을 수반하는 암의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제는 각각 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물에서 항혈관형성 및/또는 혈관 투과성 감소 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물에서 항종양 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 요법 병용 요법을 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 대한, 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여, 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 TOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량의 투여, 및 이온화 방사선의 유효량의 투여를 포함하는 요법 병용 요법이 제공되는데, 여기서 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 및 이온화 방사선은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 그리고 임의의 순서로 투여될 수 있다.

이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물은, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 또는 병용 요법의 투여 전, 이의 투여 후 또는 이의 투여와 동시에 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다. 예컨대 상기 이온화 방사선은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 또는 병용 요법의 투여 1 주일 전에서 투여 1 주일 후의 기간 내에 상기 인간과 같은 온혈 동물에게 제공될 수 있다. 이는, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선이 임의의 순서로 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 동시에 투여될 수 있음을 의미한다. 온혈 동물은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 방사선 각각의 효과를 동시에 경험할 수 있다.

본 발명의 일측면에 따르면, 이온화 방사선은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전에, 또는 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 하나, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 후에 투여된다.

본 발명의 일측면에 따르면, 이온화 방사선은 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 모두의 투여 전에, 또는 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 모두의 투여 후에 투여된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 성분 각각의 효과, 즉, 단독으로 사용된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 각각, 또는 단독으로 사용된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선 각각의 효과의 추가와 적어도 동등할 것으로 기대된다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 치료 방법의 효과는 단독으로 사용된 상기 치료의 성분의 각각의 효과, 즉, 단독으로 사용된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 각각, 또는 단독으로 사용된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이온화 방사선 각각의 효과의 추가보다 클 것으로 기대된다.

본 발명에 따르면, 통상적인 용량으로 병용 요법의 성분 중 하나 다른 것을 투여시 달성 가능한 것보다 예컨대 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 효과가 치료적으로 우수할 경우, 병용 요법은 상승 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 예컨대, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이온화 방사선 단독으로 달성 가능한 효과보다 효과가 치료적으로 우수할 경우, 병용 요법의 효과는 상승적인 것이다. 또한, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이온화 방사선 단독에 대해 반응하지 않(거나 약하게 반응하)는 환자의 군에서 유리한 효과가 얻어진 경우, 병용 요법의 효과는 상승적인 것이다. 또한, 성분 중 하나를 이의 통상적인 용량으로 투여하고, 다른 성분(들)을 감소된 용량으로 투여하며, 예컨대 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 치료 효과가 병용 요법의 성분의 통상적인 양의 투여시 달성 가능한 것과 동등할 경우, 병용 요법의 효과는 상승 효과를 제공한다고 정의된다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질병 진행 시간 및 생존 데이터 중 1 이상에 대한 손실 없이, 특히 반응 지속 기간에 대한 손실 없이, 그러나 각각의 성분의 통상적인 용량이 사용될 경우 발생하는 것보다 더 작고 및/또는 더 적은 곤란한 부작용을 가지면서, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이온화 방사선의 통상적인 용량을 감소시킬 수 있을 경우, 상승 작용이 존재하는 것으로 간주된다.

본 발명의 다른 측면에서, 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 임의로 이온화 방사선과 함께 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 종양의 성장 및 확산을 위해 VEGF에 상당히 의존적인 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.

임상학적 방사선 치료의 공지된 프랙티스에 따라 방사선 치료를 투여할 수 있다. 이온화 방사선의 용량은 임상학적 방사선 치료에 사용하기 위해 공지된 용량일 것이다. 이용되는 방사선 치료는 예컨대 γ선, X선 및/또는 방사성 동위 원소로부터 나오는 방사선의 직접 전달의 이용을 포함할 것이다. 마이크로파 및 UV 조사와 같은 DNA 손상 인자의 다른 형태도 본 발명에 포함된다. 예컨대 X선을 5 내지 6 주 동안 1 주일에 5 일 1.8 내지 2.0 Gy의 1 일 용량으로 투여할 수 있다. 보통 총 분할 용량은 45 내지 60 Gy 범위에 있을 것이다. 더 많은 단일 용량, 예컨대 5 내지 10 Gy를 방사선 치료 과정의 일부로서 투여할 수 있다. 단일 용량을 수술 중에 투여할 수 있다. 소용량의 X선이 장기간에 걸쳐, 예컨대 수 일 동안 시간당 0.1 Gy로 정기적으로 투여되는 과다 분할 방사선 치료를 이용할 수 있다. 방사성 동위 원소의 용량 범위는 광범위하게 변경되며, 동위 원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 및 세포에 의한 흡수에 따라 달라진다.

본 발명의 병용 요법과 함께 임의 사용하기 위한 다른 화학 요법제는 하기 항종양제의 카테고리 중 1 이상을 포함할 수 있다:

(i) 의학적 종양학에서 사용되는 바의 다른 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예컨대 시스 플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸로마이드 및 니트로소우레아); 항대사 물질(머캅토푸린, 플루다라빈, 겜시타빈, 플루오로피리딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드; 항종양 항생제(안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 다우노마이신, 미톡산트론, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 스트렙토마이스 유래의 항생제, 예컨대 히드록시우레아, 닥티노마이신, 블레오마이신 및 미트라마이신); 항유사 분열제(예컨대 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁살, 및 폴로키나아제 억제제); 및 국소 이성화 효소 억제제(예컨대 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 이리노테칸);

(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐제(예컨대 타목시펜, 플루베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐제(예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항 물질 또는 LHR 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론(예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예컨대 아나스트론졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-환원 효소의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;

(iii) 항침입제(antiinvasion agent){예컨대 c-Src 키나아제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341} 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드[다사티닙, BMS-354825; 문헌(J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)], 및 금속 단백 효소 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나아제에 대한 항체);

(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예컨대 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체{예컨대 항erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항EGFR 항체 판티투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 문헌(Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체를 포함하고; 이러한 억제제는 또한 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 억제제[예컨대 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(얼로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033)], erbB2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나아제의 억제제[예컨대 Ras 신호 억제제, 예컨대 파르네실 전이 효소 억제제, 예컨대 소라페닙(BAY 43-9006)], AKT 키나아제를 통한 세포 신호의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나아제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나아제 억제제; 오로라 키나아제 억제제(예컨대 AZD1152, PH739358, VX-680, ㎖N8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나아제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함함;

(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들과 같은 항혈관형성제[예컨대 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(수니티닙; WO 01/60814), 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예컨대 리노마이드, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제 및 안지오스타틴)];

(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;

(vii) 안티센스 요법, 예컨대 상기 기재된 표적에 관련된 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;

(viii) 예컨대 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 관련 효소 프로드럭 요법) 접근법, 예컨대 시토신 탈아미노 효소, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로 환원 효소를 이용한 것들, 및 화학 요법 또는 방사선 치료에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법을 비롯한 유전자 요법 접근법; 및

(ix) 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 대식 세포 집락 자극 인자로의 감염과 같은 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 세포외 및 세포내 접근법, T 세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 시토킨 감염 가지 세포와 같은 감염 면역 세포를 이용한 접근법, 시토킨 감염 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항이디오타입 항체를 이용한 접근법을 비롯한 면역 요법 접근법.

본 발명의 병용 요법과 함께 사용하기 위한 화학 요법제의 특별한 예는 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 에토포시드, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 이리노테칸(CPT-11), 토포테칸, 5-플루오로우라실[5-FU, (카페시타빈 포함)], 독소루비신, 안트라시클린, 블레오마이신, 시클로포스파미드, 테모졸로미드, 니트로소우레아 및 히드록시우레아이다. 이러한 조합은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 육종, 두경부암, 위암, 중추 신경계의 종양 및 이의 전이를 앓는 환자의 치료에, 그리고 급성 골수성 백혈병을 앓는 환자의 치료에도 특히 유용할 것으로 기대된다.

불명확함을 피하기 위해, 본 발명에 따르면, mTOR 선택적 키나아제 억제제는

5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;

4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;

6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;

8-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;

5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;

N-[3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;

3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;

5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;

5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;

5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;

[5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;

N-[[4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;

5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;

6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;

3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;

5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;

6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;

[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및

[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염

중 어느 하나에서 선택된다.

일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는

5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;

4-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;

6-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;

8-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;

5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;

N-[3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;

3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;

5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;

5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;

5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;

[5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;

N-[[4-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;

5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;

6-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;

3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;

5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;

6-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;

중 어느 하나에서 선택된다.

일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 [5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

화합물은 컴퓨터 소프트웨어(오픈아이 제조의 Lexichem 1.6)을 이용하여 명명하였다.

일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 PI3K에 비해 mTOR에 선택적이다.일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 PI3K에 비해 2 배 이상 mTOR에 선택적이다. 일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 PI3K에 비해 10 배 이상 mTOR에 선택적이다. 일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 PI3K에 비해 100 배 이상 mTOR에 선택적이다. 일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 TORC2를 억제한다. 일구체예에서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 TORC1 및 TORC2를 억제한다.

일반적인 합성

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린을 WO 00/47212에 기재된 공정에 따라, 특히 WO 00/47212의 실시예 240에 기재된 공정에 따라 합성할 수 있다.

mTOR 선택적 키나아제 억제제 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:

화학식 1

상기 화학식에서,

R⁴는 NR^N3R^N4를 나타내고;

X⁵, X⁶ 및 X⁸ 중 1 또는 2 개는 N이고, 나머지는 CH이며;

R⁷은 할로, OR^O1, SR^S1, NR^N1R^N2, NR^N7aC(=O)R^C1, NR^N7bSO₂R^S2a, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기에서 선택되고;

여기서 R^O1 및 R^S1은 H, 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기에서 선택되고;

R^N1 및 R^N2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기에서 선택되거나, 또는 R^N1 및 R^N2는 이에 결합된 질소와 함께 3 내지 8 개의 고리 원자를 포함하는 복소환 고리를 형성하며;

R^C1은 H, 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기, 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기 또는 NR^N8R^N9에서 선택되고,

여기서 R^N8 및 R^N9는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기, 임의로 치환된 C_5-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기에서 선택되거나, 또는 R^N8 및 R^N9는 이에 결합된 질소와 함께 3 내지 8 개의 고리 원자를 포함하는 복소환 고리를 형성하며;

R^S2a는 H, 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기에서 선택되고;

R^N7a 및 R^N7b는 H 및 C₁ _-4 알킬기에서 선택되고;

R^N3 및 R^N4는 이에 결합된 질소와 함께 3 내지 8 개의 고리 원자를 포함하는 복소환 고리를 형성하며;

R²는 H, 할로, OR^O2, SR^S2b, NR^N5R^N6, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기에서 선택되고,

여기서 R^O2 및 R^S2b는 H, 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기에서 선택되며;

R^N5 및 R^N6은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 및 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기에서 선택되거나, 또는 R^N5 및 R^N6은 이에 결합된 질소와 함께 3 내지 8 개의 고리 원자를 포함하는 복소환 고리를 형성하며,

단, R²가 비치환 모르폴리노이고, R^N3 및 R^N4가 이에 부착된 질소 원자와 함께 비치환 모르폴리노를 형성하며, R⁷이 비치환 페닐이며, X⁵는 CH일 경우, X⁶은 N이 아니고, X⁸은 CH가 아니거나, 또는 X⁶은 CH가 아니고, X⁸은 N이 아니며,

R²가 비치환 피페리디닐이고, R^N3 및 R^N4가 이에 부착된 질소 원자와 함께 비치환 피페리디닐을 형성하며, R⁷이 비치환 페닐이고, X⁵가 CH일 경우, X⁶은 CH가 아니고, X⁸은 N이 아니다.

화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 2

R⁷이 NR^N1R^N2일 경우, 이는 R⁷H와의 반응에 의한다. R⁷이 임의로 치환된 C₃ _-20 헤테로시클일기 또는 C₅ _-20 아릴기일 경우, 이는 R⁷B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C_1-7 알킬 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)와의 반응에 의한다. R⁷이 아미드, 우레아 또는 설폰아미드 기일 경우, 이는 암모니아와의 반응 후, 생성된 1차 아미드와 적절한 산 염화물, 이소시아네이트 또는 염화설포닐과의 반응에 의한다. R⁷이 OR^O1 또는 SR^S1일 경우, 이는 적절한 알콜 또는 티올 용매 중 탄산칼륨과의 반응에 의한다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 하기 화학식 2의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

화학식 2

상기 화학식에서,

R⁴는 NR^N3R^N4(식 중, R^N3 및 R^N4는 이에 결합된 질소와 함께 3 내지 8 개의 고리 원자를 포함하는 복소환 고리를 형성함)이고;

여기서 R^O2 및 R^S2b는 H, 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₁ _-7 알킬기에서 선택되고,

(a) R⁷이 NR^N1R^N2일 경우, 화학식 2의 화합물과 R⁷H의 반응; 또는

(b) R⁷이 임의로 치환된 C₃ _-20 헤테로시클일기 또는 C₅ _-20 아릴기일 경우, 화학식 2의 화합물과 R⁷B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C₁ _-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)의 반응; 또는

(c) R⁷이 아미드, 우레아 또는 설폰아미드 기일 경우, 화학식 2의 화합물과 암모니아의 반응 후, 생성된 1차 아민과 적절한 산 염화물, 이소시아네이트 또는 염화설포닐과의 반응; 또는

(d) R⁷이 OR^O1 또는 SR^S1일 경우, 적절한 알콜 또는 티올 용매 중 염기의 존재 하의 화학식 1의 화합물의 반응

을 포함한다.

화학식 I(A)의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물을 R^N10NH₂와 반응시켜 합성할 수 있다:

화학식 1a

상기 화학식에서,

R⁴는 NR^N3R^N4를 나타내고,

R⁷은

(식 중, Lv는 할로겐, 예컨대 염소, 또는 OSO₂R 기와 같은 이탈기이고, 여기서 R은 메틸과 같은 알킬 또는 아릴임)이다.

하기 화학식 1a의 화합물은 화학식 1b의 화합물을 염기의 존재 하에 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드와 반응시켜 합성할 수 있다:

화학식 1a

상기 화학식에서,

R⁴는 R^N3R^N4이고,

R⁷은

이다.

화학식 1b의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 R⁷B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C₁ _-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)와 반응시켜 합성할 수 있다:

화학식 2

화학식 2의 화합물은 HR⁴(HNR^N3R^N4)와의 반응 후 HR²와의 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 3

화학식 3의 화합물은 예컨대 POCl₃ 및 N,N-디이소프로필아민으로의 처리에 의해 하기 화학식 4의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 4

화학식 4의 화합물은 예컨대 염화옥살일로의 처리에 의해 하기 화학식 5의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 5

화학식 5의 화합물은 예컨대 액상 암모니아와의 반응 후 염화티오닐 및 암모니아 가스와의 반응에 의해 하기 화학식 6의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 6

대안적으로, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2A의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 2A

R²가 NR^N5R^N6일 경우, 이는 R²H와의 반응에 의한다. R²가 임의로 치환된 C₃ _-20 헤테로시클일기 또는 C₅ _-20 아릴기일 경우, 이는 R²B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C_1-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)와의 반응에 의한다. R²가 OR^O2 또는 SR^S2b일 경우, 이는 적절한 알콜 또는 티올 용매 중 탄산칼륨과의 반응에 의한다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 하기 화학식 2A의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

화학식 2A

상기 화학식에서,

R⁴는 NR^N3R^N4(식 중, R^N3 및 R^N4는 이에 결합된 질소와 함께 3 내지 8 개의 고리 원자를 포함하는 복소환 고리를 형성함)이며;

R⁷은 할로, OR^O1, SR^S1, NR^N1R^N2, NR^N7aC(=O)R^C1, NR^N7bSO₂R^S2a, 임의로 치환된 C₅ _-20 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 C₅ _-20 아릴기에서 선택되고,

R^N7a 및 R^N7b는 H 및 C₁ _-4 알킬기에서 선택되고;

(a) R²가 NR^N5R^N6일 경우, 화학식 2A의 화합물과 R^2H의 반응; 또는

(b) R²가 임의로 치환된 C₃ _-20 헤테로시클일기 또는 C₅ _-20 아릴기일 경우, 화학식 2A의 화합물과 R²B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C₁ _-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)의 반응; 또는

(c) R²가 OR^O2 또는 SR^S2b일 경우, 적절한 알콜 또는 티올 용매 중 염기의 존재 하의 화학식 2A의 화합물의 반응

을 포함한다.

화학식 2A의 화합물은 HR⁴(HNR^N3R^N4)와의 반응 후 HR⁷ 또는 HR⁷ 등가물과의 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 3

예컨대, R⁷이 임의로 치환된 C₃ _-20 헤테로시클일기 또는 C₅ _-20 아릴기일 경우, 이는 R⁷B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C₁ _-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)와의 반응에 의한다.

화학식 I(B)의 화합물은 하기 화학식 1.1의 화합물로 표시될 수 있다:

화학식 1.1

상기 화학식에서, R⁴는

를 나타낸다.

화학식 1.1의 화합물은 하기 화학식 2.1의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 2.1

상기 화학식에서, R⁴는

를 나타낸다.

R⁷이 NR^N1R^N2일 경우, 이는 R⁷H와의 반응에 의한다. R⁷이 아미드, 우레아 또는 설폰아미드 기일 경우, 이는 암모니아와의 반응 후, 생성된 1차 아미드와 적절한 산 염화물, 이소시아네이트 또는 염화설포닐과의 반응에 의한다. R⁷이 OR^O1 또는 SR^S1일 경우, 이는 적절한 알콜 또는 티올 용매 중 탄산칼륨과의 반응에 의한다. R⁷이 임의로 치환된 C_3-20 헤테로시클일기 또는 C₅ _-20 아릴기일 경우, 이는 R⁷B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C₁ _-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)와의 반응에 의한다.

화학식 2.1의 화합물은 HR⁴(예컨대

)와의 반응 후 HR²와의 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 3

대안적으로, 화학식 1의 화합물 및 화학식 1.1의 화합물은 HR²와의 반응에 의해 하기 화학식 7의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 7

화학식 7의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 8

R⁷이 NR^N1R^N2일 경우, 이는 R^7H와의 반응에 의한다. R⁷이 아미드, 우레아 또는 설폰아미드 기일 경우, 이는 암모니아와의 반응 후, 생성된 1차 아미드와 적절한 산 염화물, 이소시아네이트 또는 염화설포닐과의 반응에 의한다. R⁷이 OR^O1 또는 SR^S1일 경우, 이는 적절한 알콜 또는 티올 용매 중 탄산칼륨과의 반응에 의한다. R⁷이 임의로 치환된 C₃ _-20 헤테로시클일기 또는 C₅ _-20 아릴기일 경우, 이는 R⁷B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C₁ _-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)와의 반응에 의한다.

화학식 8의 화합물은 HR⁴(예컨대

)와의 반응에 의해 하기 화학식 3의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 3

R⁷이

일 경우, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 1.2의 화합물을 R^N10NH₂와 반응시켜 제조할 수 있다:

화학식 1.2

상기 화학식에서,

R⁴는

를 나타내고,

R⁷은

화학식 1.2의 화합물은 염기의 존재 하에 하기 화학식 1.3의 화합물과 알킬 또는 아릴 설포닐 클로라이드의 반응에 의해 합성할 수 있다:

화학식 1.3

상기 화학식에서,

R⁴는

를 나타내고,

R⁷은

이다.

예컨대

이다.

화학식 1.3의 화합물은 R⁷B(OAlk)₂(식 중, 각각의 Alk는 독립적으로 C₁ _-7 알킬이거나, 또는 이에 부착된 산소와 함께 C₅ _-7 헤테로시클일기를 형성함)와의 반응에 의해 제조할 수 있다.

억제제의 상당하는 염, 예컨대 약학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 또는 바람직할 수 있다.

약학적 조성물에 사용하기 위한 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제의 염은 약학적으로 허용되는 염이지만, 다른 염이 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 산 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염은 푸마레이트, 메탄설포네이트, 염산염, 트리플루오로아세테이트, 브롬화수소산염, 시트레이트 및 말레에이트 염, 및 인산 및 황산으로 형성된 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기로 약학적으로 허용되는 염을 형성시킬 수 있다. 무기 및 유기 염기로 형성된 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 유기 아민염을 포함한다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 유기 아민 염은 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질 아민 또는 리신과 같은 아미노산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

바람직한 염은 국제 특허 출원 공개 제WO 05/061488호에 개시된 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말레에이트이다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말레에이트 염은 WO 05/061488에 개시된 공정에 따라 합성할 수 있다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이 각각은 "활성 화합물"임)의 제제는 본 명세서에 정의된 바의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충액, 안정화제, 보존제, 윤활제, 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 물질, 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제를 함께 포함한다. 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조합 제제는 본 명세서에 정의된 바의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 부형제, 희석제, 충전제, 완충액, 안정화제, 보존제, 윤활제 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 물질, 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제를 함께 포함한다.

따라서, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바의 제제, 및 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 완충액, 보조제, 안정화제 또는 본 명세서에 기재된 바의 다른 물질과 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 더 제공한다.

본 명세서에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의학 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 피험체(예컨대 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하며, 적절한 이익/위험 비를 제공하화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등도 제제의 다른 성분과 혼화성이 있다는 측면에서 "허용되어야" 한다.

적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 서적에서 찾을 수 있다. 예컨대 문헌[Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA); Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 또는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994] 참조.

제제는 편리하게는 단위 제형에 존재할 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 활성 화합물을 1 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 화합물을 액상 담체 또는 미분 고상 담체 또는 양쪽과 균일하게 그리고 밀착하여 회합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조한다.

제제는 액체, 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠지, 과립, 분말, 캡슐, 카세, 환제, 앰풀, 좌제, 페서리, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이, 연무, 폼, 로션, 오일, 볼루스, 연질약 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.

(예컨대 섭취에 의한) 경구 투여에 적절한 제제는 각각 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 카세 또는 정제와 같은 분할 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션으로서; 볼루스로서; 연질약으로서; 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.

정제는 임의로 1 이상의 보조 성분과 함께 통상적인 수단, 예컨대 압축 및 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 무유동 형태로 적절한 기계 내에서 활성 화합물을 압축하고, 임의로 1 이상의 결합제(예컨대 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트래거캔스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충전제 또는 희석제(예컨대 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘); 윤활제(예컨대 스테아르산마그네슘, 탈크, 실리카); 붕해제(예컨대 글리콜산전분나트륨, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스); 계면 활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예컨대 황산라우릴나트륨); 보존제(예컨대 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산)와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적절한 기계 내에서 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제를 임의로 코팅 및 스코링(scoring)할 수 있으며, 제제화하여 예컨대 소정 방출 프로필을 제공하기 위해 비율을 변경하는 데에 히드록시프로필메틸 셀룰로로스를 사용하여 정제에 들어 있는 활성 화합물을 서방 또는 제어 방출시킬 수 있다. 정제에는 임의로 장용 코팅을 제공하여 위 외의 창자의 일부에서 방출시킬 수 있다.

국소 투여(예컨대 경피, 비내, 눈, 볼 및 설하)에 적절한 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화할 수 있다. 대안적으로, 제제는 활성 화합물 및 임의로 1 이상의 부형제 또는 희석제로 함침된 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대 또는 접착 석고를 포함할 수 있다.

입에의 국소 투여에 적절한 제제는 향미 베이시스, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내에 활성 화합물을 포함하는 로젠지; 불활성 베이시스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 내에 활성 화합물을 포함하는 향정(pastille); 및 적절한 액상 담체 내에 활성 화합물을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.

눈에의 국소 투여에 적절한 제제는 또한 활성 화합물이 활성 화합물에 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액을 포함한다.

담체가 고체인 경우 코 투여에 적절한 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코 가까이에 둔 분말 용기로부터 콧구멍을 통해 빠른 흡입에 의해 투여되는, 입자 크기가 예컨대 약 20 내지 약 50 미크론인 거친 분말을 포함한다. 예컨대 코 스프레이, 코 액적으로서의 투여, 또는 연무기에 의한 에어로졸 투여를 위한 담체가 액체인 경우 적절한 제제는 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적절한 제제는 가압 팩으로부터의 에어로졸 스프레이로서 제공되는 것들을 포함하며, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용한다.

피부를 통한 국소 투여에 적절한 제제는 연고, 크림 및 에멀션을 포함한다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 화합물은 임의로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 활성 화합물은 수중유 크림 기재를 포함하는 크림으로 제제화할 수 있다. 필요할 경우, 크림 기재의 수상은 예컨대 적어도 약 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2 이상의 히드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 영향받는 영역을 통한 활성 화합물의 흡수 및 통과를 강화하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 통부 강화제의 예는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

국소 에멀션으로서 제제화할 경우, 유상은 임의로 유화제[에멀전트(emulgent)로도 공지됨]만을 포함할 수 있거나, 또는 이는 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 모두를 포함하는 1 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방을 모두 포함시키는 것도 바람직하다. 안정화제(들)를 포함 또는 불포함하는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및/또는 지방을 포함하는 왁스는 소위 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 유화 연고 기재를 구성한다.

적절한 에멀전트 및 에멀션 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 황산라우릴나트륨을 포함한다. 제제에 적절한 오일 또는 지방의 선택은 소정의 미용 특성의 달성을 기준으로 하는데, 왜냐하면 약학적 에멀션 제제에 사용 가능한 대부분의 오일 중 활성 화합물의 용해도는 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누설을 피하기 위해 적절한 일관성을 가지며, 기름기가 없고 오염이 없으며 물에 녹을 수 있는 제품이어야 한다. 직쇄형 또는 분지쇄형의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로서 공지된 분지쇄형 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이은 요구되는 특성에 따라 단독으로 사용하거나 병용할 수 있다. 대안적으로, 고융점 액체, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 광유를 사용할 수 있다.

직장 투여에 적절한 제제는 예컨대 코코넛 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 기재를 포함하는 좌제로서 제공될 수 있다.

질 투여에 적절한 제제는 활성 화합물에다 적절한 것으로 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.

(예컨대 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 비롯한 주사에 의한) 비경구 투여에 적절한 제제는 항산화제, 완충액, 보존제, 안정화제, 정균제, 및 제제가 목적으로 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성, 등장성, 무발열, 무균 주입 용액; 및 현탁제 및 점증제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현택액, 및 리포솜, 또는 혈액 성분 또는 1 이상의 기관에 화합물을 운반하기 위해 설계된 다른 미립자 시스템을 포함한다. 이러한 제제에 사용하기에 적절한 등장성 비히클의 예는 염화나트륨 주사액, 링거액 또는 락테이트 링거 주사액을 포함한다. 통상적으로, 용액 중 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖, 예컨대 약 10 ng/㎖ 내지 약 1 ㎍/㎖이다. 제제는 단위 용량 또는 다용량 밀봉 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 무균 액상 담체, 예컨대 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 조건에서 보관할 수 있다. 임시 주사액 및 현탁액을 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다. 제제는 리포솜 또는 혈액 성분 또는 1 이상의 기관에 활성 화합물을 수송하기 위해 설계된 다른 미립자 시스템의 형태일 수 있다.

특정 질병 상태의 요법 또는 예방 치료에 필요한 각각의 요법의 용량 크기는 당연히 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 진료의에 의해, 그리고 질병의 중증도 및 유형, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 다른 투약 및 다른 관련 임상학적 인자를 비롯하여 약물의 작용을 변경시키는 것으로 알려진 다양한 인자를 고려하여 결정할 수 있다. 독성을 감소시키기 위해 병용 요법의 성분의 상기 언급한 용량을 감소시키는 것이 또한 필요하거나 바람직할 수 있다. 치료 유효 용량은 시험관내 또는 생체내 방법에 의해 결정될 수 있다.

본 명세서에 기재된 조성물은 예컨대 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적절한 형태, 예컨대 분말 또는 용액과 같은 코 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적절한 형태, 예컨대 무균 용액, 현탁액 또는 에멀션과 같은 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 주사에 적절한 형태, 예컨대 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적절한 형태, 예컨대 좌제와 같은 직장 투여에 적절한 형태일 수 있거나, 또는 투여 경로는 종양으로의 직접 주사 또는 부위 전달 또는 국소 전달에 의할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 병용 요법의 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 내시경으로, 기관내로, 병변내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 복강내로 또는 종양내로 전달할 수 있다. 바람직하게는, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여한다. 바람직하게는, mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 유리하게는 단위 제형으로 제공된다.

4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 보통 1 내지 50 ㎎/㎡ 동물 체적, 예컨대 인간에서 약 0.03 내지 1.5 ㎎/㎏ 범위의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 수 있다. 예컨대 0.01 내지 1.5 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.03 내지 0.5 ㎎/㎏ 범위의 단위 용량을 생각할 수 있으며, 이는 보통 치료 유효 용량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 0.03 내지 0.5 ㎎/㎏ 범위의 1 일 용량을 이용한다.

mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 보통 필요할 경우 분할 용량으로 예컨대 0.01 내지 75 ㎎/㎏ 체중 범위의 1 일 용량을 수용하도록 온혈 동물에게 투여할 수 있다. mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여할 수 있다. mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 비경구 투여할 수 있다. 이러한 경우, 더 낮은 용량을 이용할 수 있다. 따라서, 예컨대 정맥 투여의 경우, 0.01 내지 30 ㎎/㎏ 체중 범위의 용량을 일반적으로 이용할 수 있다.

용량 및 스케쥴은 특정 질병 상태 및 환자의 전체적인 상태에 따라 변경될 수 있다. 용량 및 스케쥴은 본 발명의 병용 요법에다 1 이상의 추가의 화학 요법제를 사용하는 경우 또한 변경될 수 있다. 스케쥴은 임의의 특정 환자를 치료하는 진료의가 결정할 수 있다.

달리 지시하지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해해야 한다:

소분자량 화합물은 분자량이 2000 달톤 미만, 1000 달톤 미만, 700 달톤 미만 또는 500 달톤 미만인 화합물을 지칭한다.

환자는 인간과 같은 임의의 온혈 동물이다.

용어 "치료"는 요법 및/또는 예방 치료를 포함한다.

본 발명을 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시하지만, 이는 예시적인 목적으로만 제공된 것으로, 본 명세서의 교시에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 되며, 여기서

도 1은 투여 일수에 대한 종양 부피(㎤)로 나타낸 NCI-526 이종 이식편 내 AZD2171 및 화합물 A의 배합물이다. 정사각형은 비히클을 나타내고, 원은 화합물 A 단일 요법을 나타내며, 삼각형은 AZD2171 단일 요법을 나타내고, 역삼각형은 조합된 화합물 A 및 AZD2171을 나타낸다.

실시예

일반적인 실험 방법

Merck Kieselgel 60 F₂₅₄ 유리 후면 플레이트(glass backed plate)를 이용하여 박층 크로마토그래피를 실시하였다. UV 램프(254 ㎚)를 이용하여 플레이트를 시각화하였다. 이 엠 머크 제공의 실리카 겔 60(입자 크기 40 내지 63 □m)을 플래쉬 크로마토그래피에 이용하였다. Bruker DPX-300 기구 상에서 300 MHz에서 ¹H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 메트라메틸실란에 대한 화학적 이동을 참고하였다.

샘플의 정제

Gilson LC 유닛 상에서 샘플을 정제하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 TFA, 이동상 B - 아세토니트릴; 유속 6 ㎖/분; 구배 - 통상적으로 1 분 동안 90% A/10% B에서 시작하여, 15 분 후 97%로 올리고, 2 분 동안 유지시킨 후, 출발 조건으로 되돌렸다. 컬럼: Jones Chromatography Genesis 4 □m, C18 컬럼, 10 ㎜×250 ㎜. 254 ㎚에서 UV 검출을 기초로 하여 피크 획득.

샘플의 확인

양성 이온 모드에서 Finnegan LCQ 기구 상에서 매스 스펙트럼을 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 포름산. 이동상 B - 아세토니트릴; 유속 2 ㎖/분; 구배 - 1 분 동안 95% A/5% B에서 시작하여, 5 분 후 98% B로 올리고, 3 분 동안 유지시킨 후, 출발 조건으로 되돌렸다. 컬럼: 변경되지만, 항상 C18 50 ㎜×4.6 ㎜(현재 Genesis C18 4 □m. 존스 크로마토그래피). PDG 검출 워터스 996, 주사 범위 210-400 ㎚.

QC 방법 QC2-Long

전기 분무 이온화 모드로 Waters ZQ 기구 상에서 매스 스펙트럼을 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 포름산, 이동상 B - 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 유속 2 ㎖/분; 구배 - 95% A/5% B에서 시작하여, 20 분 후 95% B로 올리고, 3 분 동안 유지시킨 후, 출발 조건으로 되돌렸다. 컬럼: 변경되지만, 항상 C18 50 ㎜×4.6 ㎜(현재 Genesis C18 4 □m, 50 ㎜×4.6 mm, 히크롬 리미티드). PDG 검출 워터스 996, 주사 범위 210-400 ㎚.

마이크로파 합성

로봇 팔을 구비하는 Personal Chemistry™ Emrys Optimiser 마이크로파 합성 유닛을 이용하여 반응을 실시하였다. 전력 범위 2.45 GHz에서 0 내지 300 W. 압력 범위 0 내지 20 바; 온도를 2-5℃/초로 올림; 온도 범위 60 내지 250℃.

2,4,7-치환 피리도피리미딘 유도체의 일반적인 합성 절차:

*2-아미노-6-클로로니코틴산 - X=N, Y=C, Z=C

*3-아미노-클로로이소니코틴산 - X=C, Y=N, Z=C

*3-아미노-클로로피리딘-2-카르복실산 - X=C, Y=C, Z=N

a) NH₃, 14 바; b) (i) SOCl₂, THF, 실온, (ii) NH₃, c) 염화옥살일, 톨루엔, Δ; d) DIPEA, POCl₃, 톨루엔 또는 애니솔, Δ; e) 적당한 아민, 디이소프로필에틸아민, CH₂Cl₂ 또는 애니솔; f) 적당한 아민, 디이소프로필에틸 아민, DMA, 70℃;

2,4,7-치환 피리도피리미딘 유도체의 합성

중간체:

a)

적당한 아미노산(1 당량)에 (암모니아 중 기질의 0.6 M 용액을 제조하기에 충분한) 액상 암모니아를 첨가하였다. 현탁액을 가압 용기에 밀봉한 후, 130℃로 천천히 가열하였다. 이 온도에서 18 바의 압력이 관찰됨을 주지하였다. 이 온도 및 압력을 추가 16 시간 동안 유지시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 가압 용기를 개봉하고, 반응물을 냉빙수(1 반응 부피)에 부었다. 생성된 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화하자 침전이 형성되었다. 산성 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가 30 분 동안 이렇게 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 디에틸 에테르(3×400 ㎖)로 추출하였다. 그 다음, 조합된 유기 추출물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 P₂O₅ 상에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(통상적으로 80 내지 90% 수율 및 90% 순수)을 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 순수한 형태로 얻었다.

2-아미노-6-클로로니코틴산(중간체 2)

2,6-디클로로니코틴산(중간체 1)(1 당량)에 (암모니아 중 기질의 0.6 M 용액을 제조하기에 충분한) 액상 암모니아를 첨가하였다. 현탁액을 가압 용기에 밀봉한 후, 130℃로 천천히 가열하였다. 이 온도에서 18 바의 압력이 관찰됨을 주지하였다. 이 온도 및 압력을 추가 16 시간 동안 유지시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 가압 용기를 개봉하고, 반응물을 냉빙수(1 반응 부피)에 부었다. 생성된 용액을 진한 HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화하자 침전이 형성되었다. 산성 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가 30 분 동안 이렇게 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 디에틸 에테르(3×400 ㎖)로 추출하였다. 그 다음, 조합된 유기 추출물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 P₂O₅ 상에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(90% 수율 및 96% 순수)을 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 순수한 형태로 얻었다. m/z (LC-MS, ESP): 173 [M+H]⁺ R/T = 3.63 분

b)

불활성 분위기 하에서 무수 THF 중 아미노산(1 당량)의 0.3 M 용액에 염화티오닐(3.3 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 황색 고상 잔류물을 얻었다. 미정제 고체를 THF(초기 반응 부피와 동일함)에 용해시키고, 진공 하에서 재차 농축시켜 황색 고상 잔류물을 얻었다. 잔류물을 THF에 1 회 더 용해시키고, 전과 같이 농축시켜 고상 잔류물을 얻었는데, 이를 THF에 용해시키고(0.3 M의 용액을 얻음), 암모니아 가스를 1 시간 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 생성된 침전을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 황색 침전을 얻었는데, 이를 50℃에서 물로 분쇄한 후 건조시켜 추가의 정제 없이 사용하기에 충분히 적절히 깨끗한 표제 화합물을 얻었다(통상적으로 90 내지 95% 수율).

2-아미노-6-클로로니코틴아미드(중간체 3)

불활성 분위기 하에서 무수 THF 중 2-아미노-6-클로로니코틴산(중간체 2)(1 당량)의 0.3 M 용액에 염화티오닐(3.3 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시켜 미정제 황색 고상 잔류물을 얻었다. 미정제 고체를 THF(초기 반응 부피와 동일함)에 용해시키고, 진공 하에서 재차 농축시켜 황색 고상 잔류물을 얻었다. 잔류물을 THF에 1 회 더 용해시키고, 전과 같이 농축시켜 고상 잔류물을 얻었는데, 이를 THF에 용해시키고(0.3 M의 용액을 얻음), 암모니아 가스를 1 시간 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 생성된 침전을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 황색 침전을 얻었는데, 이를 50℃에서 물로 분쇄한 후 건조시켜 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 깨끗한 표제 화합물을 얻었다(92% 수율, 93% 순도). m/z (LC-MS, ESP): 172 [M+H]⁺ R/T = 3.19 분

c)

불활성 분위기 하에서 무수 톨루엔 중 기질(1 당량)의 교반 용액(0.06 M)에 염화옥살일(1.2 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시키고(115℃), 이를 냉각시킨 후, 추가 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 진공 하에서 이의 1/2 부피가 될 때까지 농축시키고 여과하여 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 순수한 형태의 소정 생성물을 얻었다.

7-클로로-1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온(중간체 4)

불활성 분위기 하에서 무수 톨루엔 중 2-아미노-6-클로로니코틴아미드(중간체 3)(1 당량)의 교반 용액(0.06 M)에 염화옥살일(1.2 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 그 다음, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시키고(115℃), 이를 냉각시킨 후, 추가 16 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 진공 하에서 이의 1/2 부피가 될 때까지 농축시키고 여과하여 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 순수한 형태의 소정 생성물을 얻었다(95% 수율, 96% 순도). m/z (LC-MS, ESP): 196 [M-H]^- R/T = 3.22 분

d)

불활성 분위기 하에서 무수 톨루엔 중 적당한 디온(1 당량)의 교반된 0.5 M 현탁액에 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 천천히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30 분 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, POCl₃(3 당량)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 2.5 시간 동안 100℃로 가열한 후 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 슬러리를 얻고, 이를 EtOAc에 현탁시키고, Celite™의 얇은 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 30 분 동안 실리카 겔 상에서 교반하였다. 이 시간 후, 실리카를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분석적으로 순수한 형태로 얻었다.

2,4,7-트리클로로-피리도[2,3-d]피리미딘(중간체 5)

불활성 분위기 하에서 무수 톨루엔 중 디온(중간체 4)(1 당량)의 교반된 0.5 M 현탁액에 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 천천히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30 분 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, POCl₃(3 당량)을 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 2.5 시간 동안 100℃로 가열한 후 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 슬러리를 얻고, 이를 EtOAc에 현탁시키고, Celite™의 얇은 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 30 분 동안 실리카 겔 상에서 교반하였다. 이 시간 후, 실리카를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분석적으로 순수한 형태로 얻었다(48% 수율, 96% 순도). m/z (LC-MS, ESP): 234 [M+H]⁺ R/T = 4.21 분

e)

CH₂Cl₂ 중 적당한 트리클로로 기질(1 당량)의 냉각(0 내지 5℃) 교반된 용액(0.1 M)에 디이소프로필에틸아민(1 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 그 다음, 적당한 아민(1 당량)을 반응 혼합물에 1 시간의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 용액을 추가 1 시간 동안 교반하면서 실온에서 유지시킨 후, 혼합물을 물(2×1 반응 부피)로 세정하였다. 수성 추출물을 합하고, CH₂Cl₂(2×1 반응 부피)로 추출하였다. 그 다음, 유기 추출물을 합하고, 고(Mg황산나트륨)시킨 후, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 유성 잔류물을 얻었는데, 이는 장기간 건조시키자 고화되었다. 고체를 티에틸에테르로 분쇄한 후, 여과하고, 케이크를 냉 디에틸 에테르로 세정하자 표제 화합물이 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 깨끗한 형태로 남았다.

4-아미노-2,7-디클로로피리도피리미딘(중간체 6)

CH₂Cl₂ 중 적당한 트리클로로 기질(중간체 5)(1 당량)의 냉각(0 내지 5℃) 교반된 용액(0.1 M)에 디이소프로필에틸아민(1 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 그 다음, 적당한 아민(1 당량)을 반응 혼합물에 1 시간의 기간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 용액을 추가 1 시간 동안 교반하면서 실온에서 유지시킨 후, 혼합물을 물(2×1 반응 부피)로 세정하였다. 수성 추출물을 합하고, CH₂Cl₂(2×1 반응 부피)로 추출하였다. 그 다음, 유기 추출물을 합하고, 건조시킨 후(황산나트륨), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 유성 잔류물을 얻었는데, 이는 장기간 건조시키자 고화되었다. 고체를 티에틸에테르로 분쇄한 후, 여과하고, 케이크를 냉 디에틸 에테르로 세정하자 표제 화합물이 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 깨끗한 형태로 남았다.

중간체 6a: 2,7-디클로로-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=모르폴리노; (92% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 285 [M+H]⁺ R/T = 3.90 분

중간체 6b: 2,7-디클로로-4-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=(2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴리노; (99% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 313 [M+H]⁺ R/T = 4.39 분

중간체 6c(i): 2,7-디클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=(S)-3-메틸-모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (87% 수율, 92% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]⁺ R/T = 4.13 분

중간체 6c( ii ): 2,7-디클로로-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=(R)-3-메틸-모르폴린: (99% 수율, 94% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 301 [M+H]⁺ R/T = 3.49 분

대안적으로, 불활성 분위기 하에서 무수 애니솔 중 적당한 디온(1 당량)의 교반된 0.47 M 현탁액에 POCl₃(2.6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 가열한 후, 디이소프로필에틸아민(2.6 당량)을 천천히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 30 분 동안 85 내지 90℃로 가열하였다. 물을 일부씩(0.15 당량) 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 85 내지 90℃에서 유지시켰다. 반응물을 50℃로 냉각시킨 후, 진공 증류에 의해 애니솔 용매의 15%를 제거하였다. 그 다음, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민(1.1 당량)을 첨가하였다. 그 다음, 애니솔 중 적당한 아민(1.05 당량)의 4.9 M 용액을 1 시간의 기간에 걸쳐 연속적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 용액을 30℃로 승온시키고, 반응이 완결될 때까지 HPLC에 의해 반응을 모니터링하였다.

그 다음, 상기 반응으로부터 나온 혼합물의 제1 1/3을 60℃에서 1.95 M 수성 수산화칼륨(3.9 당량) 및 i-부탄올(6.9 당량)의 교반된 혼합물에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 중지하고, 상을 분리되게 두고, 수상을 제거하였다. 교반을 재개하고, 1.95 M 수성 수산화나트륨(3.9 당량)을 계속 유지된 유기상에 첨가하였다. 그 다음, 상기 반응으로부터 나온 반응 혼합물의 제2 1/3을 60℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 재차 교반을 중지하고, 상을 분리되도록 두고, 수상을 제거하였다. 교반을 재개하고, 1.95 M 수성 수산화칼륨(3.9 당량)을 계속 유지된 유기상에 첨가하였다. 그 다음, 상기 반응으로부터 나온 반응 혼합물의 나머지 1/3을 60℃에서 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 재차 교반을 중지하고, 상을 분리되도록 두고, 수상을 제거하였다. 그 다음, 교반하면서 물을 유기상에 첨가하고, 교반된 혼합물을 75℃로 가열하였다. 교반을 중지하고, 상을 분리되도록 두고, 수상을 제거하였다. 생성된 유기상을 교반하고, 30℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 혼합물이 약 40℃가 되었을 때, 헵탄(11.5 당량)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 60℃로 가열한 후, 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 30 분 후, 생성된 슬러리를 여과하고, 10:1 헵탄:애니솔 혼합물(2×1.4 당량)로 세정한 후, 헵탄(2×1.4 당량)으로 세정하였다. 그 다음, 고체를 진공 하에서 50℃ 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 깨끗한 형태로 남겼다.

f)

불활성 분위기 하에서 무수 디메틸 아세트아미드 중 적당한 디클로로 기질(1 당량)의 용액(0.2 M)에 디이소프로필에틸아민(1 당량)을 첨가한 후 적당한 아민(1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 CH₂Cl₂(1 반응 부피)로 희석시킨 후, 물(3×1 반응 부피)로 세정하였다. 유기 추출물을 진공 하에서 농축시켜 시럽을 얻고, 이를 EtOAc(1 반응 부피)에 용해시키고, 포화 염수 용액으로 세정한 후, 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 플래쉬 클로마토그래피[SiO₂, EtOAc:Hex(7:3)에서 (1:1)로 올림]로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었는데, 이는 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 깨끗하였다.

2,4-디아미노-7-클로로피리도피리미딘(중간체 7)

불활성 분위기 하에서 무수 디메틸 아세트아미드 중 적당한 디클로로 기질[중간체 6a, 6b, 6c(i) 또는 6c(ii)](1 당량)의 용액(0.2 M)에 디이소프로필에틸아민(1 당량)을 첨가한 후 적당한 아민(1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 CH₂Cl₂(1 반응 부피)로 희석시킨 후, 물(3×1 반응 부피)로 세정하였다. 유기 추출물을 진공 하에서 농축시켜 시럽을 얻고, 이를 EtOAc(1 반응 부피)에 용해시키고, 포화 염수 용액으로 세정한 후, 건조시키고(황산나트륨), 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었다. 미정제 잔류물을 플래쉬 클로마토그래피[SiO₂, EtOAc:Hex(7:3)에서 (1:1)로 올림]로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었는데, 이는 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 깨끗하였다.

중간체 7a: 7-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=모르폴린, R²=cis-디메틸모르폴린; (45% 수율, 85% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H]⁺ R/T = 4.16 분

중간체 7b: 7-클로로-4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=모르폴린, R²=2-메틸피페리딘; (57% 수율, 95% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 348.1 [M+H]⁺ R/T = 3.42 분

중간체 7c: 7-클로로-4-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)피리도[2,3-d]피리미딘(화합물 11k에 대한 중간체) R⁴=cis-디메틸모르폴린, R²=(S)-3-메틸-모르폴린; (48% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]⁺ R/T = 3.74 분

중간체 7d: 7-클로로-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘(화합물 11a에 대한 중간체): R⁴=모르폴린, R²=(S)-3-메틸-모르폴린; (70% 수율, 97% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]⁺ R/T = 3.44 분

중간체 7e: 7-클로로-2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘(화합물 11ay에 대한 중간체): R⁴=모르폴린, R²=2-에틸-피페리딘; (56% 수율, 95% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 362 [M+H]⁺ R/T = 3.78 분

중간체 7f: 7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=(S)-3-메틸-모르폴린, R²=(S)-3-메틸-모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (71% 수율, 90% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]⁺ R/T = 3.52 분

중간체 7g: 7-클로로-2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=(S)-3-메틸-모르폴린, R²=2-에틸-피페리딘, X=N, Y=C, Z=C: (51% 수율, 98% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 376 [M+H]⁺ R/T = 3.88 분

중간체 7h: 7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘, R⁴=(S)-3-메틸-모르폴린, R²=모르폴린, X=N, Y=C, Z=C: (72% 수율, 96% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 350 [M+H]⁺ R/T = 3.45 분

중간체 7i: 7-클로로-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=(S)-3-메틸-모르폴린, R²=cis-디메틸모르폴린: (33% 수율) m/z (LC-MS, ESP): 378 [M+H]⁺ R/T = 3.68 분

중간체 7j: 7-클로로-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘; R⁴=R²=(R)-3-메틸-모르폴린: (48% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 364 [M+H]⁺ R/T = 2.80 분

N,N-디메틸아세트아미드 중 2,7-디클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘(1 당량)의 0.33 M 용액에 후닉 염기(Hunig's base)(1 당량)를 첨가한 후 적당한 아민(1.1 당량)을 첨가하였다. 1 시간 동안 반응 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc(1 반응 부피)로 희석시킨 후, 물(1 반응 부피)로 세정하였다. 수성 분획을 제거하고, EtOAc(2×1 반응 부피)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 유성 잔류물을 얻고, 이를 용리액으로서 EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂)에 의해 정제하여 소정 생성물을 적절히 깨끗한 형태로 얻었다.

중간체 7k: 7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-티오모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘: (30% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 366.4[M+H]⁺ R/T = 3.00 분

중간체 7l: 7-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리도[2,3-d]피리미딘:(32% 수율, 95% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 363.4[M+H]⁺ R/T = 2.37 분

g)

적당한 클로로 기질(1 당량)을 톨루엔/에탄올(1:1) 용액(0.02 M)에 용해시켰다. 그 다음, 탄산나트륨(2 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1 당량)을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 자외선(140℃, 중간 흡수 세팅)에 30 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, EtOAc로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

4-아미노-7-아릴-2-클로로피리도피리미딘(중간체 8)

수(1 부피)중 적당한 보론산 또는 에스테르(1 당량)의 용액(0.09 M)에 적당한 2,7-디클로로-4-아미노 피리도피리미딘(1 당량)[중간체 6a, 6b, 6c(i) 또는 6c(ii)], 탄산칼륨(2.5 당량) 및 아세토니트릴(1 부피)을 첨가하였다. 용액을 통해 질소를 버블링시켜 혼합물을 탈기시키면서 15 분 동안 초음파 처리한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.03 당량)을 첨가하였다. 추가 5 분 동안 혼합물을 탈기시킨 후, 2 시간 동안 95℃에서 불활성 분위기 하에서 가열하였다. 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 고상 잔류물을 얻고, 이를 CH₂Cl₂(1 부피)에 용해시키고, 물(1 부피)로 세정하였다. 그 다음, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 무정질 고체를 얻고, 이를 Et₂O로 분쇄하여 소정 생성물을 미세 분말로 남겼다.

중간체 8a(R⁴=모르폴린, R⁷=4-클로로페닐)

2-클로로-7-(4-클로로-페닐)-4-모르폴린-4-일-피리도[2,3-d]피리미딘; ¹H NMR (300 MHz, 용매 CDCl₃ δppm 8.29-7.96 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 7.54-7.21 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (m, 8H).

실시예 1:

2,4,7-치환 피리도피리미딘 중간체의 제조:

2- 클로로 -4-((S)-3- 메틸 -모르폴린-4-일)-7-아릴- 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체의 합성 절차

MeCN/H₂O(1:1 혼합물) 중 2,7-디클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘(1 당량)의 0.1 M 용액에 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 탄산칼륨(3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 질소로 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페틸포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응물을 추가 5 분 동안 탈기시킨 후, 불활성 분위기 하에서 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 이를 진공 하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂/H₂O 사이에 분배하였다. 유기 분획을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오일을 얻었는데, 이를 용리액으로서 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂)에 의해 추가로 정제하였다.

{5-[2-클로로-4-((R)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올: (97% 수율, 93% 순도) m/z (LC-MS,ESP):401 [M+H]⁺, R/T = 3.42 분)

보론산 에스테르의 일반적인 합성 절차:

브로모-아릴 화합물(1 당량)을 디옥산(0.1 M)에 용해시켰다. 비스(피나콜레이트)이붕소(1.1 당량), 아세트산칼륨(3.5 당량) 및 dppf(0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 질소로 탈기시켰다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가 5 분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, Celite™을 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에서 농축시켜 암색 오일을 얻었다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 수층을 EtOAc으로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 재결정화에 의해 정제할 수 있거나, 또는 헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리하여 예컨대 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.

실시예 1a의 제조 절차

R⁴=(S)-3-메틸-모르폴린

R²=(S)-3-메틸-모르폴린 또는 cis-디메틸모르폴린 또는 2-에틸-피페리딘 또는 모르폴린 또는 티오모르폴린 또는 4-메틸피페라진

R⁷=아릴 또는 헤테로아릴

스즈키 커플링 절차:

적당한 클로로 기질의 합성은 중간체로서 본 명세서에 설명되어 있다. 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산을 (중간체로서) 본 명세서에 설명된 합성에 따라 제조하였거나, 또는 이는 통상적으로 하기 공급자로부터 상업적으로 구입 가능하다:

Sigma-Aldrich, Lancaster, Frontier Scientific, Boron Molecular, Interchim, Asymchem, Combi-blocks, Apollo Scientific, Fluorochem, ABCR, Digital Speciality Chemicals.

조건 A:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 톨루엔/에탄올(1:1) 용액(0.02 M)에 용해시켰다. 그 다음, 탄산나트륨(2 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1 당량)을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 자외선(140℃, 중간 흡수 세팅)에 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, EtOAc로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 B:

n-부탄올(0.03 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.4 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 C:

아세토니트릴/물(1:1)(0.041 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.4 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 질소 분위기 하에서 30 분 동안 마이크로파 자외선(150℃, 중간 흡수 세팅)에 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, CH₂Cl₂ 및 메탄올로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 D:

아세토니트릴/물(1:1)(0.083 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(1.2 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.2 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 질소 분위기 하에서 25 분 동안 마이크로파 자외선(130℃, 중간 흡수 세팅)에 노출시켰다. 완료 후, 구배 MeOH/CH₂Cl₂를 이용하여 샘플을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로부터 재결정화시켰다.

조건 E:

아세토니트릴/물(1:1)(0.041 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.4 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.3 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 16 시간 동안 95℃에서 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을수성 HCl과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하고, 수성 HCl로 세정하였다. 합한 수상을 CH₂Cl₂(2×)로 추출하고, 수성 NaOH(2 N)로 중화시켜 흐린 용액을 얻었고, 이를 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 0 내지 4% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 F:

아세토니트릴/물(1:1)(0.028 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.0 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.5 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 120℃에서 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 0 내지 4% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하였다.

조건 G:

아세토니트릴/물(1:1)(0.068 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(3.0 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.05 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 염수와 CH₂Cl₂ 사이에 분배하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 0 내지 4% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 헥산/CH₂Cl₂로부터 재결정화하였다.

조건 H:

아세토니트릴/물(1:1)(0.1 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(3.0 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 8 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 I:

조건 I는 가열 방법(2 시간 동안 100℃)을 제외하고는 조건 H와 유사하다.

조건 J:

아세토니트릴/물(1:1)(0.03 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(1.2 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 K:

조건 K는 가열 방법(16 시간 동안 100℃)을 제외하고는, 조건 G와 유사하다.

조건 L:

아세토니트릴/물(1:1)(0.041 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.5 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.10 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 90 분 동안 마이크로파 방사선(100℃, 중간 흡수 세팅)에 노출시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 부분 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 및 n-부탄올로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트 중 30 내지 10% 헥산으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 헥산/CH₂Cl₂로부터 재결정화하였다.

조건 M:

아세토니트릴/물(1:1)(0.09M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 불화세슘(3.0 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 48 시간 동안 115℃에서 가열하였다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 원래 부피의 1/2로 농축시켰다. 잔류물을 물과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 N:

적당한 클로로 기질(1 당량), 인산삼칼륨(1.5 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.05 당량) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0.05 당량)의 혼합물을 디옥산(0.16 M의 클로로 기질)에 현탁시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 방사선(170℃, 중간 흡수 세팅)에 45 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 CH₂Cl₂ 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 40 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 O:

n-부탄올(0.068 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.5 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 15 분 동안 95℃에서 교반하였다. 완료 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하였다.

조건 P:

아세토니트릴/물(1:1)(0.041 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.0 당량) 및 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(2.0 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 질소 분위기 하에서 마이크로파 방사선(120℃, 중간 흡수 세팅)에 10 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 세정하고, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 Q:

적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.5 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 n-부탄올(0.056 M의 클로로 기질)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 30 분 동안 마이크로파 자외선(150℃, 중간 흡수 세팅)에 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, CH₂Cl₂ 및 메탄올로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리한 후 CH₂Cl₂ 중 5% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 R:

아세토니트릴/물(1:1)(0.05 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.5 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 1.5 시간 동안 115℃에서 교반하였다. 완료 후, 미정제 반응물을 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 5 내지 20% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 S:

아세토니트릴/물(1:1)(0.1 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(10.0 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.2 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 0 내지 5% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 헥산/CH₂Cl₂로부터 재결정화하였다.

조건 T:

적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.0 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(2.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐0(0.05 당량)의 혼합물을 아세토니트릴/물(1:1)(0.02 M의 클로로 기질)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 세팅)에 30 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 0 내지 5% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 U:

아세토니트릴/물(1:1)(0.1 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(3.0 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 8 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 0 내지 2% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 헥산/CH₂Cl₂로부터 재결정화하였다.

조건 V:

아세토니트릴/물(1:1)(0.1 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 불화세슘(3.0 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 16 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 0 내지 5% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었고, 이를 헥산/CH₂Cl₂로부터 재결정화하였다.

조건 W:

적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.5 당량), 적당한 피나콜레이트 붕소 에스테르 또는 보론산(1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)의 혼합물을 아세토니트릴/물(0.04 M의 클로로 기질)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 마이크로파 방사선(110℃, 중간 흡수 세팅)에 10 분 동안 노출시켰다. 미정제 잔류물을 TBME 중 0 내지 2% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

실시예 2

클로로 기질을 실시예 1에 보고하였다.

아세토니트릴/물(1:1)(0.33 M의 클로로 기질) 중 적당한 클로로 기질(1 당량), 탄산나트륨(2.5 당량) 및 적당한 보론산(1.1 당량)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐⁰(0.05 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 질소로 탈기시키면서 초음파 처리한 후, 2 시간 동안 95℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에서 원래 부피의 1/2로 농축시켰다. 미정제 잔류물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 고체를 얻었다 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 초음파 처리하고, 진공 여과에 의해 수집하여 소정 생성물을 황색 분말로서 얻었다.

{5-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올: (78% 수율, 100% 순도) m/z (LC-MS, ESP): 401 [M+H]⁺ R/T = 3.47 분

대안적으로, 질소로 퍼징된 N-메틸피롤리딘(13.5 당량) 중 비스(피나콜레이토)이붕소(1.05 당량) 및 아세트산칼륨(3 당량)의 교반된 혼합물에 상당하는 브로모벤질알콜(1 당량)을 첨가한 후, PdCl₂(dppf)(0.02 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 10 분 동안 유지시킨 후, 70℃로 가열하고 15 분 동안 유지시키고, 마지막으로 80℃로 가열한 후 1 시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 적당한 클로로 기질(1 당량)을 첨가한 후, PdCl₂(dppf)(0.02 당량) 및 N-메틸피롤리딘(4.5 당량)을 첨가하였다. 그 다음, 온도를 75℃로 유지시킨 후, 4.3 M의 수성 탄산나트륨(3.5 당량)을 13 분에 걸쳐 첨가한 후, 물(12 당량)을 첨가하고, 반응물을 90 분 동안 75℃에서 교반하였다. 그 다음, 교반하면서 물(144 당량)을 70 분에 걸쳐 천천히 첨가하는 동안, 온도는 66℃로 감소하였다. 그 다음, 교반된 혼합물의 온도를 30 분 동안 64℃에서 유지시킨 후, 2.5 시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 밤새 20℃에서 유지시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 우선 3:1 물:N-메틸피롤리돈 혼합물(18 당량의 물)로 고체를 세정한 후, 물(24 당량)로 세정하고, 그 다음 에틸 아세테이트(4×4.4 당량)로 세정하였다. 그 다음, 고체를 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하기에 적절히 깨끗한 형태로 남겼다. 예컨대, {5-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시-페닐}-메탄올: (73% 수율)

(화합물 2a에서 2b로)

조건 A:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 DMA(0.04 M)에 용해시켰다. 그 다음, 인산삼칼륨(1.5 당량) 및 적당한 친핵체(2차 아민)(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(200℃, 중간 흡수 세팅)에 30 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, EtOAc로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 B:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 프로판-2-올 및 암모니아(1:3) 수용액(0.02 M)에 현탁시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(140℃, 중간 흡수 세팅)에 20 분 동안 노출시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 C:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 디옥산(0.04 M)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적당한 친핵체(2차 아민)(1.5 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 세팅)에 20 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 D:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 디옥산(0.04 M)에 용해시켰다. 인산삼칼륨(3.0 당량), 크산트포스(0.05 당량), 아세트산팔라듐(0.05 당량) 및 적당한 친핵체(아민)(1.5 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 세팅)에 20 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, EtOAc로 세정한 후, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 E:

적당한 클로로 기질(1.0 당량)을 디옥산(0.04 M)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적당한 친핵체(2차 아민, BOC 보호된 아미노 측쇄를 가짐)(1.5 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 세팅)에 20 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물에 디옥산(0.15 M) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 샘플을 2 N 수산화나트륨 용액으로 염기성화하였다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 F:

적당한 친핵체(치환된 이미다졸)(10.0 당량)를 DMF(0.4 M)에 용해시켰다. 그 다음, 수화나트륨(5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 10 분 동안 실온에서 교반하고, DMF(0.075 M) 중 적당한 클로로 기질(1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 30 분 동안 마이크로파 자외선(150℃, 중간 흡수 세팅)에 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 실리카 카트리지를 통해 여과하고, CH₂Cl₂로 용리하고, 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 G:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 디옥산(0.04 M)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적당한 친핵체(2차 아민)(4.5 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 세팅)에 40 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 H:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 디옥산(0.04 M)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적당한 친핵체(2차 아민)(10.0 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 세팅)에 60 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 I:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 디옥산(0.04 M) 중 1% DMA의 용액에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.0 당량) 및 적당한 친핵체(2차 아민)(10.0 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(180℃, 중간 흡수 세팅)에 60 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 J:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 디옥산(0.04 M) 중 1% DMA의 용액에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(7.0 당량) 및 적당한 친핵체(2차 아민)(3.0 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 세팅)에 60 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 K:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 DMF(0.075 M)에 용해시켰다. 탄산나트륨(5.0 당량) 및 적당한 친핵체(알콜)(10.0 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(120℃, 중간 흡수 세팅)에 20 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 L:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 DMF(0.075 M)에 용해시켰다. 탄산나트륨(5.0 당량) 및 적당한 친핵체(알콜)(20.0 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(150℃, 중간 흡수 세팅)에 40 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 샘플을 진공 하에서 농축시켰다. 그 다음, 미정제 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 M:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 DMA(0.13 M)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(2.0 당량) 및 적당한 친핵체(아민)(2.0 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 3 시간 동안 100℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 수층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻었는데, 이를 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제하였다.

조건 N:

5-[2-클로로-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일]-피리딘-2-일아민(1 당량)을 DMA(0.21 M)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(1.0 당량) 및 적당한 친핵체(아민)(1.1 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 방사선(130℃, 중간 흡수 세팅)에 10 분 동안 노출시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 수층을 CH₂Cl₂로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 황색 잔류물을 얻었는데, 이를 CH₂Cl₂ 중 0 내지 10% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 O:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 DMA(0.16 M)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(1.0 당량) 및 적당한 친핵체(아민)(1.2 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 48 시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하였다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었는데, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 소정 생성물을 얻었다.

조건 P:

적당한 클로로 기질(1 당량)을 애니솔(0.25 M)(10 부피)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(1.3 당량) 및 적당한 친핵체(아민)(1.3 당량)를 그 다음 첨가하였다. 반응 용기를 125℃로 가열하고, 11 시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 50℃로 냉각시켰다. 20% 시트르산 수용액(7 부피)을 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후, 개별 분배되도록 하였다. 수층을 제거하고, 계속 유지시켰다. 그 다음, 유기층을 추가 분취량의 20% 시트르산 수용액(3 부피)으로 추출하였다. 유기층을 버리고, 수층을 합하였다. 합한 수층을 우선 애니솔(5 부피)로 세정한 후, 50% 수산화나트륨 수용액(1.23 부피)을 천천히 첨가하였다. 생성된 수층을 에틸 아세테이트(10 부피)로 추출하였다. 수층을 버리고, 유기층을 우선 10% 수산화나트륨 수용액(5 부피)으로 세정한 후, 물(5 부피)로 세정하였다. 그 다음, 유기층을 2 시간 동안 50℃에서 실리사이클 Si-티오우레아 스캐빈저로 슬러리화한 후, 스캐빈저를 여과하고, 에틸 아세테이트(2×1 부피)로 세정하였다. 유기상을 20℃로 냉각시키고, 씨딩하여 결정화를 시작하게 하고, 슬러리가 얻어질 때까지 교반하였다. 진공 하에서 슬러리를 50℃로 가열하고, 에틸 아세테이트(3 부피)를 진공 증류에 의해 제거하였다. 2-메틸펜탄(3.4 부피)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열한 후, 2 시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 1:1 에틸 아세테이트:펜탄(2×0.5 부피)으로 세정하였다. 그 다음, 고체를 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 소정 생성물을 남겼다. 예컨대, 화합물 1a를 얻었다(50.4% 수율). 미정제 생성물(1 당량)을 50℃에서 DMSO(생성물 중량을 기준으로 5 부피)에 용해시켰다. 물(2 부피)을 첨가하고, 생성물이 결정화될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 슬러리를 60℃로 가열한 후, 물(3 부피)을 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하여 온도를 60℃에서 유지시켰다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시킨 후, 30 분 동안 20℃에서 유지시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 2:1 물:DMSO(0.5:1 부피)로 세정한 후, 물(3×2 부피)로 세정하였다. 그 다음, 고체를 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 소정 생성물을 남겼다.

실시예 2a에 대한 NMR 데이터

실시예 2b에 대한 NMR 데이터

실시예 3: AZD2171 과 NCI - H256 종양 모델에서 mTOR 선택적 키나아제 억제제 [5-[2,4-비스[(3S)-3- 메틸모르폴린-4 -일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2- 메톡시페닐 ]메탄올("화합물 A")의 생체내 조합 연구

세포를 NCI-H526(RPMI 10% FCS 1% 글루타민 10% M1)에서 성장시키고, 1×10⁷ 세포를 누드 마우스의 옆구리에 이식하였다(NCI-H526 + 50% 매트리겔).

평균 종양 크기가 약 0.2 ㎤에 도달하였을 때, 마우스를 대조군 및 치료군으로 무작위화하였다. 치료군은 경구 섭식에 의해 3 ㎎/㎏ AZD2171(밤새 분쇄한 비히클 1% 폴리소르베이트 80) 또는 20 ㎎/㎏ 화합물 A(비히클 10% DMSO, 90% 프로필렌 글리콜)을 받았다. 조합하여 투여시, 다른 화합물의 경구 투여 2 시간 후, 화합물 A를 제공하였다. 대조군은 경구 섭식에 의해 1 일 1 회 (10% DMSO 90% 프로필렌 글리콜) 비히클만을 받았다. 종양 부피(캘리퍼로 측정), 동물 체중 및 종양 상태를 연구 지속 기간 동안 주 2 회 기록하였다. 마우스를 C0₂ 안락사에 의해 죽였다. 종양 부피를 계산하였다[종양 전체에서 가장 긴 직경을 길이로 간주하고, 식 (길이×폭)×√(길이×폭)×(π/6)을 이용하여 상당하는 수직 직경을 폭으로 간주함]. 치료 시작으로부터의 성장 억제를 대조군과 치료군 사이의 종양 부피의 차이를 비교하여 평가하였다. 평균 종양 부피 데이터에서의 편차가 부피에 비례하여 증가(하고 이에 따라 군 사이에서 불균형이 발생)하므로, 데이터를 로그 변환하여 통계적 평가 전에 크기 의존성을 제거하였다. 통계적 편차를 단측 2 샘플 t 시험을 이용하여 평가하였다. 조합 연구로부터 나온 데이터를 분석하기 위해, 통계 툴 SigmaStat를 이용하였다. 인자 약물 A의 농도 및 약물 B의 농도를 이용하여 이원 분산 분석(two-way ANOVA) 시험을 수행하였다. 분석된 데이터는 연구 마지막에 각각의 개별 군에 대해 계산된 Log(최종 종양 부피)-Log(초기 종양 부피)였다. 이 툴을 이용하여 길항 작용, 가성성(additivity) 또는 상승 작용으로서 해석될 수 있는, 약물 A의 주효과, 약물 B의 주효과 + 화합물 A와 화합물 B 사이의 유의적인 기계적 상호 작용의 여부(예컨대 하나의 화합물이 다른 화합물의 효과에 영향을 미치는지의 여부)를 평가하였다.

NCI-H526 모델에서, 20 ㎎/㎏의 화합물 A는 기하학적 평균 델타 종양 부피에서 38%의 감소를 제공하였고(비히클 대조군에 비해 p=0.02), 3 ㎎/㎏ AZD2171은 기하학적 평균 델타 종양 부피에서 64%의 감소를 제공하였으며(p=0.005), 동일 용량의 이 2개 제제의 배합물은 기하학적 평균 델타 종양 부피에서 84%의 감소를 일으켰다(p<0.0001). 배합물의 투여는 종양 성장의 억제에 있어 단일 요법의 투여보다 유의적으로 더욱 효과적이었다(배합물 대 화합물 단일 요법 59% 효과, p<0.0001, 배합물 대 AZD2171 단일 요법 37% 효과, p = 0.01). 데이터를 도 1에서 그래프로 도시하였다.

AZD2171(3 ㎎/㎏) + 화합물 A(20 ㎎/㎏) 대 AZD2171(3 ㎎/㎏): p=0.01 (2 측 t 시험)

AZD2171(3 ㎎/㎏) + 화합물 A(20 ㎎/㎏) 대 화합물 A(3 ㎎/㎏): p<0.0001 (2측 t 시험).

3개 군 사이에 유의적인 체중 손실 차이가 없었다. 즉, 화합물 A 및 화합물 B의 배합물은 요법의 내성을 감소시키지 않았다.

실시예 4: A549 종양 모델에서 AZD2171 과 mTOR 선택적 키나아제 억제제 [5-[2,4-비 스[(3S)-3-메틸모르폴린-4 -일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2- 메톡시페닐 ]메탄올("화합물 A")의 생체내 조합 연구

왼손 옆구리에 5×10⁶/0.1 ㎖ A549a 세포를 피하 주입하여 인간 종양 이종 이식편을 암컷 누드 마우스에 이식하였다.

평균 종양 크기가 약 0.27 ㎤에 도달하였을 때, 마우스를 대조군 및 치료군으로 무작위화하였다. 치료군은 경구 섭식에 의해 3 ㎎/㎏ AZD2171(밤새 분쇄한 비히클 1% 폴리소르베이트 80) 또는 20 ㎎/㎏ 화합물 A(30% Captisol pH5), 또는 3 ㎎/㎏ AZD2171 및 20 ㎎/㎏ 화합물 A의 배합물을 받았다. 조합하여 투여시, AZD2171의 경구 투여 2 시간 전, 화합물 A를 제공하였다. 대조군은 경구 섭식에 의해 1 일 1 회 양쪽 비히클만을 받았다(순서는 상기와 동일). 종양 부피(캘리퍼로 측정), 동물 체중 및 종양 상태를 연구 지속 기간 동안 주 2 회 기록하였다. 마우스를 C0₂ 안락사에 의해 인도적으로 죽였다. 주 2 회 이상 양측 버니어 캘리퍼 측정을 이용하여 종양 부피를 측정하고, 식 (길이×폭)×√(길이×폭)×(π/6)을 이용하여 계산하였는데, 종양 전체에서 가장 긴 직경을 길이로 간주하고, 상당하는 수직 직경을 폭으로 간주하였다. 치료 시작으로부터의 성장 억제를 대조군과 치료군 사이의 종양 부피의 차이를 비교하여 평가하였다. 평균 종양 부피 데이터에서의 편차가 부피에 비례하여 증가(하고 이에 따라 군 사이에서 불균형이 발생)하므로, 데이터를 로그 변환하여 통계적 평가 전에 크기 의존성을 제거하였다. 통계적 편차를 단측 2 샘플 t 시험을 이용하여 평가하였다. 조합 연구로부터 나온 데이터를 분석하기 위해, 통계 툴 SigmaStat를 이용하였다. 인자 약물 A의 농도 및 약물 B의 농도를 이용하여 이원 분산 분석 시험을 수행하였다. 분석된 데이터는 연구 마지막에 각각의 개별 군에 대해 계산된 Log(최종 종양 부피)-Log(초기 종양 부피)였다. 이 툴을 이용하여 길항 작용, 가성성 또는 상승 작용으로서 해석될 수 있는, 약물 A의 주효과, 약물 B의 주효과 + 두 화합물 사이의 유의적인 기계적 상호 작용의 여부(예컨대 하나의 화합물이 다른 화합물의 효과에 영향을 미치는지의 여부)를 평가하였다. 투여 기간(21 일) 마지막에 통계학적 분석을 수행하였다.

A549 모델에서, 20 ㎎/㎏의 화합물 A는 종양 성장을 99.3% 억제하였고(대조군에 비해 p<0.0001), 3 ㎎/㎏/qd는 종양 성장을 81.6% 억제하였고(대조군에 비해 p<0.0001), AZD2171과 조합된 화합물 A는 종양 성장을 119.1% 억제하였다(대조군에 비해 p<0.0001). 두 화합물 사이에 통계적으로 유의적인 상호 작용이 있었다(p=0.05). 데이터를 도 2에 그래프로 도시하였다. 투여 기간 마지막의 개별적인 종양 부피를 고려시, 대조군 및 AZD21741 처리군의 모든 종양에서, 종양 부피는 치료 시작 때보다 컸다. 화합물 A 투여 후, 10개 종양 중 4개가 치료 시작 때보다 작았다. 조합 군에서, 10개 이종 이식편 중 10개가 치료 시작 때보다 작았다. 최대 체중 손실은 각각 대조군, AZD2171, 화합물 A 및 배합물에 대해 4.43%(0.8-15.4), 2.52%(0.8-4.7), 3.45%(0-17.1) 및 4.63%(0-8)였다.

약동학적 연구는 치료 4 일 후 생물 표지를 평가하였다. 동물에게 비히클, AZD2171(3 ㎎/㎏), 화합물 A(20 ㎎/㎏) 또는 배합물을 매일 투여하였다. 화합물 A를 AZD2171(또는 비히클) 2 시간 전에 투여하였다. 동물을 죽이고, 종양 이종 이식편 세포를 마지막 투여 2 시간 후 수집하였다. 약동학적 연구로부터의 데이터를 분석하기 위해, t 시험을 실시하여 대조군에서 관찰된 효과에 대한 각각의 치료군의 효과를 비교하였다. 또한, 이원 분산 분석 시험을 실시하여 배합물 군에서 화합물 사이의 상호 작용을 분석하였다.

(전체에 대해 정규화된) pAKT의 수준은 화합물 A를 사용한 대조군 수준에 비해 48% 감소하였고(p<0.005), AZD2171 투여 후에 95% 감소하였다(p=0.41). 배합물 군에서, pAKT의 수준은 대조군에 비해 화합물 A를 사용한 것과 유사하게 58% 감소하였다(p<0.005)(도 3). 병용 요법 종양에서 화합물 A와 AZD2171 사이에는 통계학적 상호 작용이 없었다(p=0.46).

(전체에 대해 정규화된) pS6의 수준은 화합물 A를 사용한 대조군 수준에 비해 37% 감소하였고(p<0.05), AZD2171 투여 후에 126% 증가하였다(p=0.17). 배합물 군에서, pS6의 수준은 대조군에 비해 51% 감소하였다(p<0.05)(도 3). 병용 요법 종양에서 화합물 A와 AZD2171 사이에는 통계학적 상호 작용이 없었다(p=0.67).

치료 4 일 후 2 시간 동안 면역 조직 화학에 의해 CD31 염색을 이용하여 미세 혈관 밀도(MVD)를 평가하였다. MVD 값은 비히클 처리 동물에서 26.6%였고, AZD2171 투여 후에 7.75%(p<0.0005), 화합물 A 투여 후에 19.39%(p<0.005), 그리고 배합물 투여 후에 10.24%(p<0.0005) 감소하였다(도 4). 화합물 A 및 AZD2171 모두 병용 요법 종양에 나타난 효과의 원인이 되고 있다(p=0.005).

분할된 카스파아제 3의 수준(양성 핵의 %)을 치료 4 일 후 2 시간 동안 면역 조직 화학에 의해 종양 이종 이식편에서 측정하였다. CC3 값은 대조군에서 0.94%, AZD2171 투여 후에 0.43%(p<0.05), 화합물 A 투여 후에 1.98%(p=0.06), 그리고 배합물 투여 후에 2.43%(p=0.12)였다(도 5). 병용 요법 종양에서 화합물 A와 AZD2171 사이에는 통계학적 상호 작용이 없었다(p=0.44).

실시예 5: U87 - MG 종양 모델에서 ZD6474 와 mTOR 선택적 키나아제 억제제 [5-[2,4-비스[(3S)-3- 메틸모르폴린-4 -일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2- 메톡시페닐 ]메탄올("화합물 A")의 생체내 조합 연구

왼손 옆구리에 2.3×10⁶/0.1 ㎖ U87MG 세포를 피하 주입하여 인간 종양 이종 이식편을 암컷 누드 마우스에 이식하였다. 평균 종양 크기가 약 0.18 ㎤에 도달하였을 때, 마우스를 대조군 및 치료군으로 무작위화하였다. 치료군은 경구 섭식에 의해 50 ㎎/㎏ ZD6474(밤새 분쇄한 비히클 1% 폴리소르베이트 80) 또는 10 ㎎/㎏ 화합물 A(30% Captisol pH5), 또는 50 ㎎/㎏ ZD6474 및 10 ㎎/㎏ 화합물 A의 배합물을 받았다. 조합하여 투여시, ZD6474의 경구 투여 2 시간 전, 화합물 A를 제공하였다. 대조군은 경구 섭식에 의해 1 일 1 회 양쪽 비히클을 받았다(순서는 상기와 동일). 종양 부피(캘리퍼로 측정), 동물 체중 및 종양 상태를 연구 지속 기간 동안 주 2 회 기록하였다. 마우스를 C0₂ 안락사에 의해 인도적으로 죽였다. 주 2 회 이상 양측 버니어 캘리퍼 측정을 이용하여 종양 부피를 측정하고, 식 (길이×폭)×√(길이×폭)×(π/6)을 이용하여 계산하였는데, 종양 전체에서 가장 긴 직경을 길이로 간주하고, 상당하는 수직 직경을 폭으로 간주하였다. 치료 시작으로부터의 성장 억제를 대조군과 치료군 사이의 종양 부피의 차이를 비교하여 평가하였다. 평균 종양 부피 데이터에서의 편차가 부피에 비례하여 증가(하고 이에 따라 군 사이에서 불균형이 발생)하므로, 데이터를 로그 변환하여 통계적 평가 전에 크기 의존성을 제거하였다. 통계적 편차를 단측 2 샘플 t 시험을 이용하여 평가하였다. 조합 연구로부터 나온 데이터를 분석하기 위해, 통계 툴 SigmaStat를 이용하였다. 인자 약물 A의 농도 및 약물 B의 농도를 이용하여 이원 분산 분석 시험을 수행하였다. 분석된 데이터는 연구 마지막에 각각의 개별 군에 대해 계산된 Log(최종 종양 부피)-Log(초기 종양 부피)였다. 이 툴을 이용하여 길항 작용, 가성성 또는 상승 작용으로서 해석될 수 있는, 약물 A의 주효과, 약물 B의 주효과 + 두 화합물 사이의 유의적인 기계적 상호 작용의 여부(예컨대 하나의 화합물이 다른 화합물의 효과에 영향을 미치는지의 여부)를 평가하였다. 투여 기간(7 일) 마지막에 통계학적 분석을 수행하였다.

10 ㎎/㎏/qd에서 화합물 A는 U87MG 종양 성장을 28.4% 억제하였다(대조군에 비해 p<0.0001). 50 ㎎/㎏/qd에서 ZD6474는 U87MG 이종 이식편의 성장을 유의적으로 억제하지 않았다(-14.6%; 대조군에 비해 NS). ZD6474와 조합된 화합물 A는 U87MG 이종 이식편 내 종양 성장을 63.6%(대조군에 비해 p=0.0004) 억제하였다. 두 화합물 사이에 통계적으로 유의적인 상호 작용은 없었다(p=0.15). 데이터를 도 6에 그래프로 도시하였다. 각각 대조군, ZD6474, 화합물 A 및 배합물에 대한 최대 체중 손실은 0.71%(0-2.5), 3.77%(0-11.2), 0.44%(0-2.8) 및 3.75%(0-11.1)였다.

약동학적 연구는 치료 4 일 후 생물 표지를 평가하였다. 동물에게 비히클, ZD6474(50 ㎎/㎏), 화합물 A(10 ㎎/㎏) 또는 배합물을 매일 투여하였다. 화합물 A를 ZD6474(또는 비히클) 2 시간 전에 투여하였다. 동물을 죽이고, 종양 이종 이식편 세포를 마지막 투여 2 시간 후 수집하였다. 약동학적 연구로부터의 데이터를 분석하기 위해, t 시험을 실시하여 대조군에서 관찰된 효과에 대한 각각의 치료군의 효과를 비교하였다. 또한, 이원 분산 분석 시험을 실시하여 배합물 군에서 화합물 사이의 상호 작용을 분석하였다.

(전체에 대해 정규화된) pAKT의 수준은 화합물 A를 사용한 대조군 수준에 비해 37% 감소하였고(p<0.005), ZD6474 투여 후에 87% 감소하였다(p<0.05). 배합물 군에서, pAKT의 수준은 대조군에 비해 화합물 A를 사용한 것과 유사하게 26% 감소하였다(p<0.005)(도 7). 화합물 A 및 ZD6474 모두는 조합 처리 종양에 나타난 효과의 원인이 되고 있다(p<0.05).

(전체에 대해 정규화된) pS6의 수준은 화합물 A를 사용한 대조군 수준에 비해 55% 감소하였고(p<0.05), ZD6474 투여 후에 대조군 수준과 유사하였다(108%; p=0.24). 배합물 군에서, pS6의 수준은 대조군에 비해 18% 감소하였다(p<0.0005)(도 7). 화합물 A 및 ZD6474 모두는 조합 처리 종양에 나타난 효과의 원인이 되고 있다(p<0.05).

치료 4 일 후 2 시간 동안 면역 조직 화학에 의해 CD31 염색을 이용하여 미세 혈관 밀도(MVD)를 평가하였다. MVD 값은 비히클 처리 동물에서 59%였고, ZD6474 투여 후에 22%(p<0.05), 화합물 A 투여 후에 50%(p=0.23), 그리고 배합물 투여 후에 28%(p<0.05) 감소하였다(도 8). 조합 처리 종양에서 화합물 A와 ZD6474 사이에는 통계적인 상호 작용이 없었다(p=0.27).

분할된 카스파아제 3의 수준(양성 핵의 %)을 치료 4 일 후 2 시간 동안 면역 조직 화학에 의해 종양 이종 이식편에서 측정하였다. CC3 값은 대조군에서 0.46%, ZD6474 투여 후에 0.73%(p=0.23), 화합물 A 투여 후에 1.64%(p=0.09), 그리고 배합물 투여 후에 0.99%(p=0.09)였다(도 9). 병용 요법 종양에서 화합물 A와 ZD6474 사이에는 통계학적 상호 작용이 없었다(p=0.31).

결론:

* 화합물 A와 VEGFR 억제제 AZD2171 또는 ZD6474의 배합물은 단일 요법으로서 사용된 제제의 항종양 활성을 증가시킨다.

* AZD2171-화합물 A 배합물에서, 화합물만을 포함하는 10개 동물 중 4개에 비해 배합물에서 10개 동물 중 10개에서 종양 부피가 초기 부피 이하로 감소되었는데, 이는 종양 퇴행을 시사한다.

* 배합물은 치료 과정 동안의 체중 손실에 의해 측정된 바의 치료의 인내도(tolerability)에 영향을 미치지 않는다.

약동학적 연구는 각각의 약동학을 발휘하는 화합물과 일치한다.

Claims

VEGFR 티로신 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 병용 제품(combination product).
제1항에 있어서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하며,
mTOR 선택적 키나아제 억제제는
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
8-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;
N-[3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
[5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;
N-[[4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및
[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올
중 어느 하나에서 선택되는 것인 병용 제품.
제1항에 있어서, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하며,
mTOR 선택적 키나아제 억제제는
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
8-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;
N-[3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
[5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;
N-[[4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및
[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올
중 어느 하나에서 선택되는 것인 병용 제품.
성분 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체; 및
성분 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체
를 포함하는 부분의 키트(kit of parts)를 포함하고, 상기 키트는 상기 성분들을 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여하라는 지시서를 더 포함하는 병용 제품으로서,
상기 성분들은 순차, 개별 및/또는 동시 투여에 적절한 형태로 제공되고,
상기 mTOR 선택적 키나아제 억제제는
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
8-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;
N-[3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
[5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;
N-[[4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및
[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올
중 어느 하나에서 선택되는 병용 제품.
성분 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체; 및
성분 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체
를 포함하는 부분의 키트를 포함하고, 상기 키트는 상기 성분들을 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여하라는 지시서를 더 포함하는 병용 제품으로서,
상기 성분들은 순차, 개별 및/또는 동시 투여에 적절한 형태로 제공되고,
상기 mTOR 선택적 키나아제 억제제는
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
8-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;
N-[3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
[5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;
N-[[4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및
[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올
중 어느 하나에서 선택되는 병용 제품.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
6-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
8-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;
N-[3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;
3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
[5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;
N-[[4-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
6-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
3-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
6-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및
[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올
중 어느 하나에서 선택되는 것인 병용 제품.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 선택적 키나아제 억제제는 [5-[2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올인 것인 병용 제품.
4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
제8항 또는 제9항에 있어서, 암은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 육종 및 두경부암, 위암, 중추 신경계의 종양 및 급성 골수성 백혈병에서 선택되는 것인 용도.
암을 앓거나 암이 의심되는 환자에게, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
암을 앓거나 암이 의심되는 환자에게, 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 암은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 육종 및 두경부암, 위암 및 중추 신경계의 종양에서 선택되는 것인 치료 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 것인 병용 제품.
제14항에 있어서, 암은 폐암, 전립선암, 흑색종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 신장암, 육종 및 두경부암, 위암 및 중추 신경계의 종양에서 선택되는 것인 암의 치료에 사용하기 위한 병용 제품.
4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 병용 제품으로서,
mTOR 선택적 키나아제 억제제는
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
8-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;
N-[3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
[5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;
N-[[4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및
[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올
중 어느 하나에서 선택되는 병용 제품.
4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 mTOR 선택적 키나아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 병용 제품으로서,
mTOR 선택적 키나아제 억제제는
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
8-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-벤조디아제핀-5-온;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]피리딘-2-아민;
N-[3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메탄설폰아미드;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]아닐린;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-에톡시벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1H-인다졸-3-아민;
[5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올;
N-[[4-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]페닐]메틸]메탄설폰아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-1,3-디히드로인돌-2-온;
3-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-N-메틸벤즈아미드;
5-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미드;
6-[2,4-비스[3-메틸모르폴린-4-일]피리도[5,6-e]피리미딘-7-일]-2,3-디히드로이소인돌-1-온;
[5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]-2-메톡시페닐]메탄올; 및
[2-메톡시-5-[2-(3-메틸모르폴린-4-일)-4-모르폴린-4-일피리도[6,5-d]피리미딘-7-일]페닐]메탄올
중 어느 하나에서 선택되는 병용 제품.