ES2906813T3 - Métodos que comprenden una dosificación intermitente fija de cediranib - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende cediranib para su uso en un método de tratamiento de al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis en un ser humano, donde dicha composición se administra durante al menos dos ciclos de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo, donde dicho patrón posológico intermitente fijo está constituido por la administración de una cantidad eficaz de dicha composición durante 7 días, donde dicha composición se administra en 5 días consecutivos seguidos por 2 días de descanso, y donde el al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis se escoge entre cánceres de pulmón; cánceres digestivos y gastrointestinales; cánceres esofágicos; cánceres de la vesícula biliar; cánceres de hígado; cánceres pancreáticos; cánceres del apéndice; cánceres de mama; cánceres de ovario; cánceres renales; cánceres del sistema nervioso central; cánceres de piel; linfomas; glioblastomas; coriocarcinomas; sarcomas de partes blandas alveolares; cánceres de las vías digestivas y respiratorias altas; sarcomas osteogénicos; y cánceres sanguíneos.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos que comprenden una dosificación intermitente fija de cediranib

En la presente se divulgan ciclos de administración repetidos de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo para su uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que lo necesite. También se divulgan en la presente composiciones que comprenden cediranib para su uso en el tratamiento de al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis en un ser humano, que lo necesite que comprende ciclos de administración repetidos de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo. Los patrones posológicos intermitentes fijos comprenden la administración de una cantidad eficaz de la composición que comprende cediranib en uno o más días consecutivos de un ciclo seguidos por uno o más días consecutivos de descanso en los cuales no se administra dicha composición. Las composiciones que comprenden cediranib se pueden utilizar en la monoterapia o se pueden utilizar además en la terapia combinada con uno o más fármacos asociados.

Se proporcionan ciclos de administración repetidos de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo para su uso en la reducción de la dosis total de cediranib requerida para proporcionar una inhibición de VEGF eficaz así como también maneras de reducir los eventos adversos y la toxicidad debidos a la administración de cediranib.

Los usos divulgados pueden mantener la actuación sobre la ruta de VEGF a pesar de la reducción de dosis totales de cediranib y, por lo tanto, también pueden proporcionar usos para mejorar el índice terapéutico global de cediranib. Además, estas divulgaciones proporcionan nuevas maneras de incrementar la reparación de tejido sano, no canceroso durante el tratamiento del cáncer utilizando terapias combinadas.

La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, desempeña una función importante en varios procesos incluidos el desarrollo embrionario, la curación de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con estados patológicos incluidos la retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Ciertamente, la angiogénesis es esencial para el crecimiento tumoral y la metástasis. (Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N. Engl. J. Med.

1971;285:1182-6; Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12: 303-324).

Por lo tanto, la inhibición de la angiogénesis es una posibilidad para el tratamiento del cáncer. La alteración de la formación de vasos sanguíneos puede ser posible en varias etapas del proceso angiogénico. Ya que se sabe que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) es un factor proangiogénico importante (Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J. Mol. Med. 1999;77:527-43; Ferrara N. VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors. Nature Reviews Cancer 2002;2:795-803.), VEGF y su receptor (VEGFR) son dianas para la inhibición de la angiogénesis (Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844).

Los receptores tirona cinasa (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana están constituidas característicamente por un dominio de unión al ligando extracelular conectado mediante un segmento en la membrana plasmática a un dominio tirosina cinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad tirosina cinasa asociada al receptor que conlleva la fosforilación de los residuos de tirosina tanto del receptor como de otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conlleva varias respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante la homología de la secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias comprende en la actualidad el receptor tirosina cinasa de tipo fms, Flt-1, el receptor que contiene el dominio de inserto cinasa, KDR (también denominado Fkl-1), y otro receptor tirosina cinasa de tipo fms, Flt-4. Se ha mostrado que dos de estos RTK relacionados, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado a cambios en el estado de fosforilación de proteínas celulares y flujos de calcio.

Los compuestos que inhiben los efectos de VEGF tienen valor en el tratamiento de estados patológicos asociados con la angiogénesis y/o aumento de la permeabilidad vascular tales como el cáncer (incluidos la leucemia, mieloma múltiple y linfoma), diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías aguda y crónica, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación de cicatrices excesiva y adhesiones, endometriosis, linfoedema, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos de la retina incluida la degeneración macular.

Se han identificado dos receptores de afinidad elevada por VEGF con actividad tirosina cinasa asociada en el endotelio vascular humano: VEGFR-1 y VEGFR-2. VEGFR-3, un tercer miembro de la familia génica de VEGFR, desempeña una función crucial en la regulación de las células punta endoteliales que inician la formación de nuevos vasos sanguíneos y se cree que son importantes para la linfangiogénesis. VEGFR-3 es activado por el ligando VEGF-C y VEGF-D y es posible que haya comunicación cruzada con VEGFR-2. Aunque sus contribuciones relativas en la mediación del avance tumoral aún no se han resuelto, algunos estudios sugieren que VEGFR-2 puede tener una función predominante (Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J. Mol. Med. 1999;77:527-43).

Liu et. al., Lancet Oncol., 2014, 15(11), 1207-1214 divulga un estudio aleatorizado de fase 2 de la combinación de cediranib y olaparib frente a olaparib solo como terapia de recidiva en el cáncer de ovario sensible al platino.

Cediranib, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que tiene el nombre IUPAC de maleato de 4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina también denominado maleato de AZD2171 y tiene la siguiente estructura:

Tal como se utiliza en la presente, cediranib incluye sus sales, ésteres, profármacos, hidratos y solvatos.

La base libre 4-[(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)oxi]-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propoxi]quinazolina está ejemplificada en el documento WO 00/47212 (y en la patente de EE. UU. N.° 7 o74800), por ejemplo, como el Ejemplo 24o. Su sal de maleato, cediranib, se divulga y ejemplifica en la patente de EE. UU. N.° 8859570.

Cediranib es un inhibidor del receptor tirosina cinasa (RTK) de VEGF activo por vía oral de todos los receptores de VEGF (VEGFR-1,-2,-3), que actúan como receptores de VEGF-A, B, C y D. La actuación sobre los tres VEGFR da como resultado una inhibición completa de la ruta de señalización de VEGF. La inhibición de la señalización mediante VEGFR-2 reduce la angiogénesis, supervivencia neovascular y permeabilidad vascular. La inhibición de la señalización mediante VEGFR-3 reduce adicionalmente la linfangiogénesis, y contribuye a una reducción en la diseminación metastásica. Se ha informado de que cediranib inhibe el crecimiento de tumores de manera dependiente de la dosis en un conjunto de modelos preclínicos, asociados con la reducción de densidad de microvasos y metástasis. De manera colectiva, estos cambios indican que cediranib inhibe el crecimiento tumoral, metástasis y permeabilidad vascular mediante la inhibición de la familia VEGFR (Brave et al. Assessing the activity of cediranib, a VEGFR-2/3 tyrosine kinase inhibitor, against VEGFR-1 and members of the structurally related PDGFR family. Mol. Cáncer Ther. 2011;10(5):861-73; Heckman et al. The tyrosine kinase inhibitor cediranib blocks ligand-induced vascular endothelial growth factor receptor-3 activity and lymphangiogenesis. Cáncer Res. 2008;68(12):4754-62; Smith et al. Acute pharmacodynamic and antivascular effects of the vascular endothelial growth factor signaling inhibitor AZD2171 in Calu-6 human lung tumor xenografts. Mol. Cancer Ther. 2007;6(8):2198-208; Wedge et al. AZD2171: A Highly Potent, Orally Bioavailable, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Tyrosine Kinase Inhibitor for the Treatment of Cancer. Cancer Res. 2005; 65:4389-400.)

Se ha evaluado cediranib en un amplio programa clínico que incluye estudios tanto de monoterapia como de terapia combinada, en múltiples tipos de tumores, incluidos, por ejemplo, cáncer colorrectar, glioblastoma, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés), carcinoma de células renales (RCC, por sus siglas en inglés), sarcoma de partes blandas alveolar (ASPS, por sus siglas en inglés) y cáncer de ovario, así como también un gran número de estudios de búsqueda de señales en un conjunto de otros tipos de tumores. Se han explorado la viabilidad, actividad y farmacocinética (PK, por sus siglas en inglés) de cediranib combinado con carboplatino y paclitaxel (Laurie et al. Phase I pharmacokinetic study of daily oral AZD2171, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with carboplatin and paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer: the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J. Clin. Oncol. 2008;26(11):1871 -78) y cisplatino y gemcitabina (Goss et al. Phase I pharmacokinetic study of daily oral cediranib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor tyrosine kinases, in combination with cisplatin and gemcitabine in patients with advanced nonsmall cell lung cancer: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Eur. J. Cancer 2009;45(5):782-8).

En la presente se divulgan al menos dos ciclos de administración repetidos de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo para su uso en la producción en un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. También se divulgan en la presente al menos dos ciclos de administración repetidos de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo para su uso en métodos de tratamiento de al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis en un ser humano. Los patrones posológicos intermitentes fijos comprenden la administración de una cantidad eficaz de la composición que comprende cediranib en cinco días consecutivos de un ciclo, seguidos por dos días consecutivos de descanso, en los cuales no se administra dicha composición. Estos usos comprenden únicamente el uso de composiciones que comprenden cediranib y por lo tanto se pueden utilizar en la monoterapia o pueden comprender además la administración de uno o más fármacos asociados y por lo tanto se pueden utilizar en la terapia combinada.

Los ciclos repetidos, tales como al menos dos ciclos, de administración de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo son útiles para reducir la dosis total de cediranib requerida para proporcionar una inhibición de VEGF eficaz así como también para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib. Los ejemplos no limitantes de eventos adversos y riesgos identificados por toxicidad de cediranib incluyen diarrea, fatiga grave, neutropenia grave y neutropenia febril, hipertensión, perforación del tubo digestivo, fístulas, tromboembolismo arterial y síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES, por sus siglas en inglés).

Los usos divulgados pueden mantener la actuación sobre la ruta de VEGF a pesar de la reducción de dosis totales de cediranib y, por lo tanto, también pueden proporcionar maneras de mejorar el índice terapéutico global de cediranib. Además, estas divulgaciones proporcionan nuevas maneras de incrementar la reparación de tejido sano, no canceroso durante el tratamiento del cáncer utilizando terapias combinadas.

Los nuevos usos que comprenden la administración de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo pueden dar como resultado sorprendentemente el mantenimiento del control tumoral, a diferencia de los programas posológicos que conllevan 7 días sin cediranib y también a diferencia de estudios previos que conllevan periodos de descanso de la dosis no programados en un patrón posológico continuo debido a los eventos adversos en los pacientes. Por lo tanto, los nuevos usos permiten la administración de una dosis total reducida de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición de VEGF eficaz. En consecuencia, el uso del nuevo patrón posológico también proporciona un medio para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib a la vez que se mantiene la actuación sobre la ruta de VEGF. Además, esto presenta una manera de incrementar la reparación de tejido sano, no canceroso durante el tratamiento del cáncer utilizando terapias combinadas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Las figuras que se encuentran fuera del alcance de las reivindicaciones adjuntas se proporcionan solo a efectos de referencia.

Las Figuras 1(A)-(P) muestran concentraciones plasmáticas libres medias modeladas de cediranib respecto al tiempo en los modelos preclínicos a los que se les administraron dosis en a). 0.6 mg/kg (Figuras 1A-1D), b). 1.2 mg/kg (Figuras 1E-1H), c). 2.4 mg/kg (Figuras 1I-L), o d). 4.8 mg/kg (Figuras 1M-1P), respectivamente, siguiendo patrones posológicos continuos de una vez al día (QDCont), una vez al día con 5 días de administración 2 días de descanso (QD5administración2descanso), o una vez al día durante 4 días (QD4administración3descanso), donde las líneas horizontales muestran los valores CIso celulares generados para la inhibición in vitro de pVEGFR, pKit, pPDGFRQQ y pPDGFRQQtal como se indica. Para los gráficos que ejemplifican la actuación sobre VEGFR y Kit, F-R significa fosforilación del receptor en un ensayo con células; P-C significa proliferación celular; para los gráficos de VEGFR, C-T significa crecimiento de túbulos en un ensayo de cocultivo de fibrobastos endoteliales. Se indican las líneas celulares relevantes. Para los gráficos que representan la atuación sobre PDGFRQQy Q, la inhibición de la fosforilación de PDGFRQ y PDGFRQ y la proliferación impulsada por PDGFBB o PDGFAA se muestran junto con las líneas celulares relevantes.

La Figura 2 muestra la media modelada de la exposición del fármaco libre en seres humanos para cediranib (línea negra) respecto al tiempo para dosis de 20 mg y 15 mg de cediranib.

La Figura 3 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (realizados en xenoinjertos de tumores Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 6 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos por vehículo una vez al día durante 2 días). Los datos se muestran como la media (+/- el error estándar de la media). n muestra el número de animales que se sacrificaron en el día relevante.

La Figura 4 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (en xenoinjertos de tumores Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 7 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos por vehículo una vez al día durante 2 días). Los datos se muestran como la media (+/- el error estándar de la media). n muestra el número de animales que se sacrificaron en el día relevante.

La Figura 5 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 8 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos por vehículo una vez al día durante 4 días). Los datos se muestran como la media (+/- el error estándar de la media). n muestra el número de animales que se sacrificaron en el día relevante.

La Figura 6 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 9 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos por vehículo una vez al día durante 4 días). Los datos se muestran como la media (+/- el error estándar de la media). n muestra el número de animales que se sacrificaron en el día relevante.

La Figura 7 muestra el volumen tumoral respecto al tiempo para un estudio de eficacia realizado en el modelo de xenoinjerto de tumor derivado de un paciente OV2022 (cáncer de ovario). El estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib donde se administró cediranib una vez al día o una vez al día en un programa con 5 días de administración y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día, Grupo 3 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso, Grupo 4 - 100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 5 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día más 100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 6 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso más 100 mg/kg de olaparib una vez al día.

La Figura 8 muestra el cambio del peso corporal para cada grupo de animales portadores de tumores en el estudio. El estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib donde se administró cediranib una vez al día o una vez al día en un programa con 5 días de administración y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día, Grupo 3 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de adminisración y 2 días de descanso, Grupo 4 - 100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 5 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día más 100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 6 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso más 100 mg/kg de olaparib una vez al día.

La Figura 9 muestra la respuesta mayor en el tamaño tumoral (respecto a la situación inicial) observada durante el ensayo (es decir, la respuesta mayor observada se puede haber observado en cualquier punto temporal durante el ensayo) para cada paciente en las diferentes cohortes de patrones posológicos (NP1, NP2 y NP3 tal como se describe en el Ejemplo 5). Las cruces negras indican los pacientes que recibieron tratamiento de acuerdo con el cierre de la base de datos.

La Figura 10 muestra los cambios respecto a la situación inicial en el tamaño tumoral de los pacientes respecto al tiempo para cada paciente en las diferentes cohortes de patrones posológicos (NP1, NP2 y NP3 tal como se describe en el Ejemplo 5).

Tal como se utiliza en la presente, los términos “tratar” y “tratamiento” se refieren a la reducción o mejora del avance, gravedad y/o duración de un estado patológico, trastorno, angiogénesis y/o efecto de permeabilidad vascular o a la mejora de al menos un síntoma de cualquiera de los anteriores. En algunas realizaciones, el término “tratar” se refiere a un incremento en la supervivencia sin avance.

En algunos aspectos, los métodos divulgados en la presente dan como resultado el mantenimiento del control tumoral. En algunos aspectos, los métodos divulgados en la presente permiten la administración de una dosis total reducida de cediranib necesaria para proporcionar una inhibición de VEGF eficaz. En algunos aspectos, los métodos divulgados en la presente son métodos para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib a la vez que se mantiene la actuación sobre la ruta de VEGF. En algunos aspectos, los métodos divulgados en la presente tratan a un animal de sangre caliente con un cáncer de ovario recurrente sensible al platino. En algunos aspectos, los métodos divulgados en la presente mejoran la supervivencia sin avance de los pacientes. En algunos aspectos, la mejora en la supervivencia sin avance de los pacientes es estadísticamente significativa. En algunos aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin avance de los pacientes cuando p < 0.05. En algunos aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin avance de los pacientes cuando p < 0.01.

En algunos aspectos, los métodos divulgados en la presente mejoran la supervivencia global de los pacientes. En algunos aspectos, la mejora en la supervivencia global de los pacientes es estadísticamente significativa. En aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global de los pacientes cuando p < 0.05. En algunos aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global de los pacientes cuando p < 0.01.

También se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo. En otro aspecto, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo.

En otra realización, se divulga en la presente una composición que comprende cediranib para su uso en el tratamiento de al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis en un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.

También se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de la dosis total de cediranib requerida para proporcionar una inhibición de VEGF eficaz en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presente una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de la dosis total de cediranib requerida para proporcionar una inhibición de VEGF eficaz en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

También se divulga una composición que comprende cediranib para los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presente el uso de una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

También se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el incremento de la reparación de tejido sano, no canceroso durante el tratamiento mediante terapia combinada de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presente una composición que comprende cediranib para su uso en el incremento de la reparación de tejido sano, no canceroso durante el tratamiento mediante terapia combinada de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

También se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con un cáncer recurrente sensible al platino donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presente una composición que comprende cediranib para su uso en el tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con un cáncer recurrente sensible al platino donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

También se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en el mantenimiento del control tumoral. En otro aspecto, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de la dosis total de cediranib requerida para proporcionar una inhibición eficaz de VEGF. En otro aspecto, se divulga una composición que comprende cediranib para su uso en la reducción de los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib a la vez que se mantiene la actuación sobre la ruta de VEGF. En otro aspecto, las composiciones divulgadas en la presente mejoran la supervivencia sin avance de los pacientes. En algunos aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin avance de los pacientes cuando p < 0.05. En algunos aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin avance de los pacientes cuando p < 0.01.

En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo. En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo.

En otro aspecto, se divulga en la presente el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para tratar al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presente el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para tratar al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para reducir la dosis total de cediranib requerida con el fin de proporcionar una inhibición de VEGF eficaz en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. En un aspecto, se mantiene la actuación sobre la ruta de VEGF. También se divulga en la presente el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para reducir la dosis total de cediranib requerida para proporcionar una inhibición de VEGF eficaz en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presente el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para incrementar la reparación de tejido sano, no canceroso durante el tratamiento mediante terapia combinada de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presente el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para incrementar la reparación de tejido sano, no canceroso durante el tratamiento mediante terapia combinada de un cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para tratar un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con un cáncer recurrente sensible al platino donde se administra la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo. También se divulga en la presenta el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para tratar un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con un cáncer recurrente sensible al platino donde se administran al menos dos ciclos de la composición que comprende cediranib de acuerdo con un patrón posológico fijo.

En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para mantener el control tumoral. En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para reducir la dosis total de cediranib requerida para proporcionar una inhibición eficaz de VEGF. En otro aspecto, se divulga el uso de una composición que comprende cediranib para obtener un medicamento para reducir los eventos adversos y/o la toxicidad debidos a la administración de cediranib a la vez que se mantiene la actuación sobre la ruta de VEGF. En otro aspecto, las composiciones divulgadas en la presente mejoran la supervivencia sin avance de los pacientes. En algunos aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin avance de los pacientes cuando p < 0.05. En algunos aspectos, hay una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia sin avance de los pacientes cuando p < 0.01.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para suscitar una respuesta biológica deseada. Tal como reconocerá un experto en la técnica, la cantidad eficaz de cediranib puede variar dependiendo de varios factores, tales como el estado patológico que se está tratando, la gravedad del estado patológico que se está tratando, el efecto deseado del tratamiento, el animal de sangre caliente que necesita el tratamiento y la vía de administración.

Tal como se utiliza en la presente, “al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis” se escoge entre cánceres de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y cáncer de pulmón microcítico (SCLC)); cánceres digestivos y gastrointestinales tales como el cáncer colorrectal, tumores estromales gastrointestinales, tumores carcinoides gastrointestinales, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal, cáncer de los conductos biliares, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago (gástrico); cáncer esofágico; cáncer de la vesícula biliar; cáncer de hígado; cáncer pancreático; cáncer del apéndice; cáncer de mama; cáncer de ovario; cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales); cánceres del sistema nervioso central; cánceres de piel; linfomas; glioblastomas; coriocarcinomas; sarcoma de las partes blandas alveolares (ASPS); cánceres de las vías digestivas y respiratorias altas (incluidos los cánceres de tiroides); sarcomas osteogénicos y cánceres sanguíneos. Los ejemplos no limitantes de cáncer de ovario incluyen cánceres de ovario sensibles al platino, cánceres de ovario recurrentes sensibles al platino, cánceres de ovario insensibles al platino (resistentes y refractarios), cánceres de ovario seroso de grado elevado, cáncer de ovario endometrial de grado elevado, cánceres de ovario de células claras, cánceres de ovario mucinosos y otros. Tal como se utiliza en la presente, la expresión “cáncer de ovario” incluye los cánceres de las trompas de Falopio y peritoneales, incluidos los cánceres peritoneales primarios.

Tal como se utiliza en la presente, “un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular” se puede evaluar mediante diversos ensayos y pruebas conocidos por el experto en la técnica incluidos, por ejemplo, los que miden la inhibición de la actividad tirosina cinasa asociada con los receptores de VEGF tales como Flt y/o KDR. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, mediante uno o más de: (a) una prueba de inhibición del receptor tirosina cinasa in vitro, (b) un ensayo de proliferación de HUVEC in vitro, (c) un modelo de la enfermedad del tumor sólido in vivo. A continuación se exponen ejemplos no limitantes de tales ensayos pero un experto en la técnica reconocerá que otros procedimientos son igual de adecuados.

Tal como se utiliza en la presente, la expresión “régimen posológico intermitente fijo” se refiere a ciclos repetidos de administración planificados previamente del fármaco en los cuales se administra el fármaco uno o más días consecutivos (“días de administración”) seguidos por uno o más días consecutivos de descanso en los cuales no se administra el fármaco (“días de descanso”).

Los ciclos son regulares, ya que el patrón de días de administración y días de descanso es el mismo en cada ciclo. En algunas realizaciones, sin embargo, cada uno de los ciclos repetidos está planificado previamente ya que no está determinado únicamente en respuesta a la aparición de uno o más eventos adversos.

En algunas realizaciones, la administración de la composición que comprende cediranib se repite durante de dos a diez ciclos, tal como, por ejemplo, dos ciclos, tres ciclos, cuatro ciclos, cinco ciclos, seis ciclos, siete ciclos, ocho ciclos, nueve ciclos o diez ciclos.

Un ciclo está constituido por 7 días.

El patrón posológico intermitente fijo comprende un ciclo repetido de administración de una cantidad eficaz de dicha composición que comprende cediranib en 5 días consecutivos seguidos por 2 días de descanso.

En algunas realizaciones, se administra placebo en dichos días de descanso.

En algunas realizaciones, el patrón posológico intermitente fijo comprende administrar cediranib por vía oral con una dosis de 20 mg una vez al día durante cinco días de un ciclo de siete días seguidos por dos días de dosis de placebo. En algunas realizaciones, el patrón posológico intermitente fijo comprende administrar cediranib por vía oral con una dosis de 30 mg una vez al día durante cinco días de un ciclo de siete días seguidos por dos días de dosis de placebo.

Las composiciones que comprenden cediranib adecuadas para su uso en la presente invención pueden estar en una forma adecuada para la administración oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para la administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido), para la inyección parenteral (por ejemplo, como una solución, suspensión o emulsión estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión), para la administración tópica (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o suspensiones o soluciones acuosas u oleosas) o para la administración rectal (por ejemplo, como un supositorio). En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se administran por vía oral.

En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se pueden preparar de una manera convencional utilizando al menos un excipiente convencional. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib están constituidas por cediranib. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib comprenden además al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib comprenden cediranib como el único principio farmacéuticamente activo. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib comprenden además un principio farmacéuticamente activo adicional.

Las dosis de cediranib pueden variar de acuerdo con las necesidades terapéuticas. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib están en una forma farmacéutica unitaria. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se administran a un animal de sangre caliente con una dosis unitaria en un intervalo de 1-50 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, por ejemplo, de aproximadamente 0.03 mg/kg a 1.5 mg/kg en un ser humano. En algunas realizaciones, las dosis unitarias varían, por ejemplo, de 0.01 mg/kg a 1.5 mg/kg, adicionalmente, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 0.75 mg/kg, y adicionalmente, por ejemplo, de 0.03 mg/kg a 0.5 mg/kg.

En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se administran con una dosis de 0.6 mg/kg. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se administran con una dosis de 1.2 mg/kg. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se administran con una dosis de 2.4 mg/kg. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden cediranib se administran con una dosis de 4.8 mg/kg.

En algunas realizaciones, una forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad comprendida entre 0.5 mg y 90 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, una forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad comprendida entre 1 mg y 50 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad comprendida entre 5 mg y 50 mg, tal como entre 10 mg y 40 mg, tal como entre 15 mg y 35 mg, y adicionalmente tal como entre 20 mg y 30 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad de 30 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad de 20 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la forma farmacéutica sólida comprende cediranib en una cantidad de 15 mg medida según el peso de la base libre de cediranib.

En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib está comprendida entre 5 mg y 50 mg, tal como entre 15 mg y 35 mg, y adicionalmente tal como entre 20 mg y 30 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 30 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 20 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 15 mg medida según el peso de la base libre de cediranib. En algunas realizaciones, la dosis diaria de cediranib es de 10 mg medida según el peso de la base libre de cediranib.

En algunas realizaciones, se administra cediranib en una forma farmacéutica sólida, tal como un comprimido, que comprende el peso equivalente a 30 mg de la base libre de cediranib, que es 37.8 mg de cediranib, la sal de maleato. En algunas realizaciones, se administra cediranib en una forma farmacéutica sólida, tal como un comprimido, que comprende el peso equivalente a 20 mg de la base libre de cediranib, que es 25.2 mg de cediranib, la sal de maleato. En algunas realizaciones, se administra cediranib en una forma farmacéutica sólida que comprende el peso equivalente a 15 mg de la base libre de cediranib, que es 18.9 mg de cediranib, la sal de maleato.

En algunas realizaciones, se administra cediranib una vez al día. En algunas realizaciones, se administra cediranib dos veces al día. En algunas realizaciones, se administra cediranib tres veces al día. En algunas realizaciones, se administra cediranib cuatro veces al día. En algunas realizaciones, se administra cediranib cinco veces al día.

En algunas realizaciones, se administra cediranib a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, con el estómago vacío tal como, por ejemplo, al menos 1 horas antes o al menos 2 horas después de una comida.

En algunas realizaciones, tales como cuando un animal de sangre caliente tiene dificultad para deglutir comprimidos, los comprimidos de cediranib se dispersan en agua de bebida no carbonatada. En algunas realizaciones, se administra una dispersión de cediranib a través de tubos nasogástricos o de gastrostomía.

Tal como se ha divulgado anteriormente, se puede utilizar cediranib como una monoterapia o como parte de una terapia combinada que puede conllevar, además de cediranib, al menos otro componente elegido entre fármacos asociados y otros tratamientos. Tal terapia combinada se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial y/o independiente de los componentes individuales (composiciones de cediranib y al menos otro componente) del tratamiento. En algunas realizaciones, los componentes individuales se administran simultáneamente. En algunas realizaciones, los componentes individuales se administran por separado. En algunas realizaciones, los componentes individuales se administran secuencialmente.

La angiogénesis y el mantenimiento mediado por VEGR-2 de la función vascular así como también el control de la hipertensión son importantes para muchos tejidos normales, y la supresión a largo plazo de la señalización de VEGFR puede conllevar estrés en los tejidos normales que se puede manifestar como observaciones clínicas tales como la fatiga, modificación de la función tiroidea y diarrea. Cuando se combina con al menos otro componente que también puede tener un impacto significativo en los tejidos normales, por ejemplo, en particular los que provocan daño que requiere reparación, entonces la dosificación continua de cediranib puede retrasar y/o prevenir la reparación de tejidos normales. En consecuencia, la administración de cediranib utilizando el patrón posológico intermitente fijo divulgado en la presente con interrupciones intermitentes cortas, regulares (ya sea como monoterapia o combinado) en un programa puede permitir la reparación del tejido normal pero sin permitir que el tumor se recupere. Además, las interrupciones cortas pueden garantizar que no haya problemas con los medicamentos concomitantes tales como, por ejemplo, los antihipertensivos.

En el campo de la oncología médica es habitual usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a los pacientes con cáncer. En la oncología médica, el(los) al menos otro(s) componente(s) de tal tratamiento mediante terapia combinada que se suma a la administración de cediranib se puede(n) escoger entre cirugía, radioterapia y quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir al menos un fármaco asociado. Para los fármacos asociados que tienen un impacto más grande en los tejidos normales, tales como, por ejemplo, las quimioterapias, se aplica la misma estrategia. Cerca de los momentos en los que el daño es máximo pueden ser apropiadas interrupciones de la dosis planificadas previamente ligeramente más largas, por ejemplo, interrupciones de 4-5 días. Los ejemplos no limitantes de fármacos asociados incluyen:

inhibidores de la respuesta al daño del ADN (tales como, por ejemplo, inhibidores de PARP (tales como, por ejemplo, olaparib (Lynparza)), inhibidores de Wee-1, inhibidores de ATR, inhibidores de ATM e inhibidores de DNAPK),

moduladores de puntos de control inmunitario (tales como, por ejemplo, anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-LI (tales como, por ejemplo, MEDI4736 (durvalumab)), anticuerpos anti-CTLA4, agonistas de TLR7, agonistas de CD40, antagonistas de Lag-3 y agonistas de OX40),

agentes terapéuticos que tienen como diana células tumorales (tales como, por ejemplo, EGFR, Her2, MAPK/raf, Met, Pi3K, mTOR, Akt, antagonistas de estrógeno, agentes terapéuticos que tienen como diana el andrógeno, inhibidores de FGFR, MCT-1 y MCT-4), y

agentes quimioterápicos (tales como, por ejemplo, quimioterapia con platino, quimioterapia con taxano e irinotecán), incluidos:

(i) agentes antiangiogénicos tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucil, busulfán, bendamustina, temozolamida, nitrosoureas y tiotepa); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea y análogos de purina tales como fludarabina, y análogos de adenosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, taxoides como taxol y taxotere, e inhibidores de polocinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, camptotecina e irinotecán); enzimas (por ejemplo, asparaginasa); e inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed);

(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores negativos del receptor de andrógenos (por ejemplo, fulvestrant), antagonistas MDV3100 o ARN-509 que evitan la traslocación nuclear del receptor de andrógenos y su unión a ADN o proteínas coactivadoras, inhibidores de CYP17A1 tales como abiraterona [ZYTIGA™] e inhibidores mixtos de la función del receptor de andrógenos y CYP17A1 tales como TOK-001 (galeterona), antagonistas de LHRH y agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, acetato de goserelina, luprolida, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona) e inhibidores de la 5a-reductasa (por ejemplo, finasterida),

(iii) agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de la familia de las c-Src cinasas como 4-(6-cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional WO 01/94341), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) y bosutinib (SKI-606), inhibidores de metaloproteinasas tales como marimastat, inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de urocinasa y anticuerpos frente a Heparanasa),

(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, tales como inhibidores del factor de crecimiento derivado de plaquetas e inhibidores del factor de crecimiento de hepatocitos, tales como anticuerpos frente al factor de crecimiento y anticuerpos frente al receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbB1 cetuximab [Erbitux, C225]) e inhibidores de cualesquiera otros anticuerpos frente al factor de crecimiento u otros anticuerpos frente al receptor del factor de crecimiento, tales como inhibidores de la farnesil transferasa (por ejemplo, los divulgados por Stern et al., Critical reviews in oncology/haematology, 2005, vol. 54, págs. 11-29; tales inhibidores también incluyen los inhibidores de la tirosina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasas de la familia EGFR tales como W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), W-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-W-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)) e inhibidores de serina/treonina cinasa), inhibidores de la tirosina cinasa erbB2 (tales como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento insulínico; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina cinasas inhibidores cinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo, sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (R115777) y AZD9291 (tagrisso); lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de cinasas MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de cinasas abl, inhibidores de PI3 cinasas; inhibidores de cinasas Plt3; inhibidores de cinasa CSF-1R; inhibidores del receptor de la IGF (factor de crecimiento similar a la insulina) cinasa; inhibidores de aurora cinasa (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de cinasa dependiente de ciclinas tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;

(v) otros agentes antiangiogénicos tales como los que funcionan mediante mecanismos diferentes a los descritos anteriormente en la presente (por ejemplo, Ang-2 (tal como MEDI-3617) y DLL4 (tal como MEDI-0639)), e incluidos los agentes con dianas vasculares (por ejemplo, combretastatina fosfato (Combretastatina A4) y compuestos divulgados en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional N.os WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213 y los agentes de daño vascular descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N.° WO 99/02166 (por ejemplo, W-acetilcolchinol-O-fosfato)); y

(vi) antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, zibotentán (ZD4054) y atrasentán);

modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferón);

anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab);

terapias antisentido (por ejemplo, las que se dirigen a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras);

estrategias de terapia génica, incluidas, por ejemplo, las estrategias para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, estrategias de Gd EPT (siglas en inglés de terapia con profármacos enzimáticos dirigida a genes) tales como las que utilizan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y estrategias para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tales como la terapia génica para la resistencia a múltiples fármacos; y

estrategias de inmunoterapia, incluidos, por ejemplo, estrategias ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, como la transfección con citocinas tales como la interleucina 2, interleucina 4 o el factor de estimulación de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de los linfocitos T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, estrategias que emplean líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y estrategias que emplean anticuerpos anti-idiotípicos, estrategias para potenciar los linfocitos T incluidos anticuerpos frente a CTLA4 y anticuerpos dirigidos a CD137, PD-1 o B7-H1, agonistas de receptores toll; anticuerpos agonistas de CD40 tales como SGN-40 (Dacetuzumab) o del receptor de Tweak tales como PDL-192; anticuerpos agonistas frente a FAS; estrategias que utilizan anticuerpos frente a antígenos asociados a tumores y anticuerpos que provocan la reducción de los tipos celulares diana (por ejemplo, anticuerpos anti-CD20 no conjugados tales como Rituximab, ofatumumab, Obinutuzumab, anticuerpos anti-CD19 tales como MEDI-551, anticuerpos anti-CD52 tales como Alemtuzumab, anticuerpos anti-CD37 tales como TRU-016, anticuerpos anti-CD22 como Inotuzumab, anticuerpos anti-CD20 radiomarcados Bexxar y Zevalin, y el anticuerpo anti-CD54 Campath; inmunotoxinas tales como moxetumumab pasudotox), estrategias que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos, estrategias que potencian la función de los linfocitos citolíticos naturales y estrategias que utilizan conjugados de anticuerpo-toxina (por ejemplo, el anticuerpo anti-CD33 Mylotarg) y modificadores inmunitarios tales como Revlimid (Lenalidomida).

Tal como se utiliza en la presente, un “anticuerpo anti-PD-LI" se refiere a un anticuerpo que se une selectivamente a un polipéptido PD-L1. Se describen anticuerpos anti-PD-LI ejemplares, por ejemplo, en los documentos US 8779 108 y US 9 493565. MEDI4736 es un anticuerpo anti-PD-LI ejemplar. Otros anticuerpos anti-PD-LI incluyen BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb) y MPDL3280A (Roche).

VL de MEDI4736 (SEQ ID NO: 1)

EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSG SGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK

VH de MEDI4736 (SEQ ID NO: 2)

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGR FTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS CDR1 de VH de MEDI4736 (SEQ ID NO: 3)

RYWMS CDR2 de VH de MEDI4736 (SEQ ID NO: 4)

NIKQDGSEKYYVDSVKG CDR3 de VH de MEDI4736 (SEQ ID NO: 5)

EGGWFGELAFDY CDR1 de VL de MEDI4736 (SEQ ID NO: 6)

RASQRVSSSYLA CDR2 de VL de MEDI4736 (SEQ ID NO: 7)

DASSRAT

CDR3 de VL de MEDI4736 (SEQ ID NO: 8)

QQYGSLPWT

Se puede administrar el al menos un fármaco asociado con la(s) dosis recomendada(s) y de acuerdo con el(los) patrón(patrones) posológico(s) recomendado(s). Por ejemplo, se puede administrar MEDI4736 (durvalumab) con una dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg IV cada 2 semanas o como una dosis fija de 1500 mg cada 4 semanas. Además, por ejemplo, se puede administrar por vía oral olaparib (Lynparza) en forma de un comprimido de 150 mg o 200 mg o 300 mg BID.

En algunas realizaciones, el ser humano tiene cánceres de ovario, de las trompas de Falopio o cánceres peritoneales primarios recurrentes. En algunas realizaciones, se administra a dicho ser humano cediranib de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1 combinado con al menos un fármaco asociado escogido entre (a) quimioterapia con platino, (b) olaparib (Lynparza) y (c) durvalumab, cada uno seguido opcionalmente por monoterapia con cediranib de mantenimiento de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1. En algunas realizaciones, se administra a dicho ser humano cediranib de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1 combinado con al menos dos fármacos asociados escogidos entre (a) quimioterapia con platino, (b) olaparib (Lynparza) y (c) durvalumab, cada uno seguido opcionalmente por monoterapia con cediranib de mantenimiento de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1. En algunas realizaciones, se administra a dicho ser humano cediranib de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1 combinado con quimioterapia con platino, olaparib (Lynparza) y durvalumab, cada uno seguido opcionalmente por monoterapia con cediranib de mantenimiento de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1. En algunas realizaciones, se administra a dicho ser humano cediranib de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1 combinado con olaparib (Lynparza) y durvalumab, cada uno seguido opcionalmente por monoterapia con cediranib de mantenimiento de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1.

En algunas realizaciones, se administra cediranib de acuerdo con el régimen posológico intermitente fijo de acuerdo con la reivindicación 1 combinado con quimioterapia con platino y seguido por monoterapia de mantenimiento de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de ovario recurrente sensible al platino (PSR, por sus siglas en inglés) (incluidos de las trompas de Falopio, endometrial de grado elevado, de células claras, seroso de grado elevado o peritoneal primario). En algunas realizaciones, se administra cediranib de acuerdo con el régimen posológico intermitente fijo de la reivindicación 1 combinado con quimioterapia con platino y seguido por monoterapia de mantenimiento de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de la reivindicación 1, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de ovario recurrente sensible al platino (PSR) (incluidos de las trompas de Falopio o peritoneal primario). Se proporciona una composición que comprende cediranib para su uso en un método para tratar a un animal de sangre caliente con cáncer de ovario recurrente sensible al platino, donde dicho método comprende al menos dos ciclos de administración de una composición que comprende cediranib de acuerdo con un régimen posológico intermitente fijo, comprendiendo dicho régimen posológico intermitente fijo la administración de una cantidad eficaz de dicha composición en al menos dos días consecutivos de un ciclo seguidos por al menos dos días consecutivos de un ciclo en los cuales no se administra dicha composición, y que además comprende administrar quimioterapia con platino. El cáncer de ovario recurrente sensible al platino se puede escoger entre cánceres de las trompas de Falopio, cánceres endometrial de grado elevado, de células claras, seroso de grado elevado y peritoneal primario. El cáncer de ovario recurrente sensible al platino se puede escoger entre cánceres de las trompas de Falopio y peritoneal primario. El método puede comprender además monoterapia de mantenimiento de cediranib. La monoterapia de mantenimiento de cediranib comprende la administración de una composición que comprende cediranib de acuerdo con el patrón posológico intermitente fijo de acuerdo con la reivindicación 1.

En algunas realizaciones, se administra cediranib de acuerdo con un patrón posológico continuo y seguido por cediranib que se administra de acuerdo con un régimen posológico intermitente fijo. Los patrones posológicos continuos comprenden la administración de una cantidad eficaz de una composición que comprende cediranib en uno o más días consecutivos. Los patrones posológicos intermitentes fijos comprenden la administración de una cantidad eficaz de una composición que comprende cediranib en dos o más días consecutivos de un ciclo seguidos por dos días consecutivos de descanso, en los cuales no se administra dicha composición. Estos comprenden únicamente el uso de composiciones que comprenden cediranib y por lo tanto se pueden utilizar en la monoterapia o pueden comprender además la administración de uno o más fármacos asociados y por lo tanto se pueden utilizar en la terapia combinada.

En la actualidad, se están planeando ensayos clínicos utilizando las composiciones divulgadas en la presente.

Por ejemplo, un ensayo clínico planeado es un estudio internacional, con grupos paralelos, con doble enmascaramiento, aleatorio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 2 patrones de cediranib combinados con quimioterapia con platino en pacientes con cáncer de ovario epitelial, cáncer de las trompas de Falopio y/o peritoneal primario recurrente sensible al platino. Los protocolos propuestos conllevan la distribución aleatoria de los sujetos para que reciban 1 de los 2 siguientes patrones de tratamiento durante 2 fases, una fase de quimioterapia combinada (hasta 6 ciclos) y una fase de mantenimiento (hasta que haya avance): (1) 20 mg de cediranib por vía oral una vez al día (patrón “continuo”) o (2) 20 mg de cediranib por vía oral una vez al día que se administran en un patrón intermitente fijo durante cinco días consecutivos de un ciclo de siete días seguidos por 2 días consecutivos de dosis de placebo. Todos los sujetos también recibirán simultáneamente 6 ciclos de quimioterapia con platino. Los sujetos se tratarán durante la fase de quimioterapia combinada en un patrón de carboplatino. Los ejemplos no limitantes de patrones de carboplatino incluyen:

• área bajo la curva de concentración-tiempo de carboplatino 5 (ABC 5; velocidad de filtración glomerular [GFR] medida) durante de 30 a 60 minutos combinado con 175 mg/m2 de paclitaxel durante 3 horas, una vez cada 3 semanas (1 ciclo) durante 6 ciclos (q3w x 6),

• ABC de carboplatino 5 (GFR medida) durante de 30 a 60 minutos combinado con 30 mg/m2 de PDL durante 3 horas, una vez cada 4 semanas (1 ciclo) durante 6 ciclos (q4w x 6), y

• ABC de carboplatino 4 (GFR) durante de 30 a 60 minutos (en el Día 1) combinado con 1000 mg/m2 de gemcitabina (en los Días 1 y 8) durante 3 horas, una vez cada 3 semanas (1 ciclo) durante 6 ciclos. Se medirán la seguridad y tolerabilidad de un patrón de cediranib intermitente fijo en comparación con un patrón continuo mediante la tasa de suspensión de ceditranib debido a la toxicidad definida por cualquier evento adverso o la decisión del sujeto que conlleve la suspensión de cediranib en los 6 meses siguientes a la distribución aleatoria. El criterio de valoración principal para este estudio es la proporción de sujetos que suspenderán el tratamiento con cediranib debido a un evento adverso o a la decisión del sujeto en los 6 meses siguientes a la distribución aleatoria. El análisis se llevará a cabo una vez todos los sujetos alcancen los 6 meses de tratamiento o suspendan, utilizando el conjunto de análisis completo constituido por todos los sujetos distribuidos aleatoriamente. Todos los sujetos tendrán evaluaciones tumorales según el Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST Versión 1.1) en el cribado (en los 28 días posteriores a la distribución aleatoria) y cada 12 semanas (±1 semana) después de la distribución aleatoria hasta el avance radiológico objetivo de la enfermedad.

En algunas realizaciones, el patrón intermitente fijo disminuye la tasa de suspensión debida a la toxicidad en comparación con el patrón continuo. Se puede medir la eficacia de un patrón de cediranib intermitente fijo en comparación con un patrón continuo utilizando uno o más de los siguientes criterios de valoración: supervivencia sin avance, supervivencia global, tiempo hasta el fracaso del tratamiento y tasa de respuesta objetiva.

Se define la supervivencia sin avance (SSA) como el tiempo desde la distribución aleatoria hasta el primer registro de un avance objetivo de la enfermedad determinado mediante una revisión radiológica independiente o la muerte en el estudio debido a cualquier causa, lo que ocurra primero.

Se define la supervivencia global (SG) como el tiempo desde la distribución aleatoria hasta la fecha de la muerte debida a cualquier causa. Para los sujetos que aún estén vivos en el momento del análisis, se considerará que el tiempo de SG es la última fecha en la que hubo constancia de que los sujetos estaban vivos.

El tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) se define como el tiempo desde la distribución aleatoria hasta el fracaso del tratamiento.

La tasa de respuesta objetiva (TRO) se define como el porcentaje de sujetos con una respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) de acuerdo con RECIST (determinada según una revisión radiológica independiente), respecto a la población total de todos los sujetos distribuidos aleatoriamente.

Otro ensayo clínico planeado es un estudio de Fase I/II del anticuerpo anti-ligando 1 de la muerte programada MEDI4736 (durvalumab) combinado con cediranib para tumores sólidos avanzados y cánceres de ovario, de mama triple negativo, de pulmón, de próstata y colorrectal avanzados o recurrentes. Los programas posológicos se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2.

Tabla 1: Tabla de cambio de escala de la dosis de programación diaria de Durvalumab Cediranib

Tabla 2: Tabla de cambio de escala de la dosis intermitente de Durvalumab Cediranib

Para el grupo de durvalumab cediranib, los pacientes apropiados habrán sido diagnosticados con cáncer de ovario recurrente (Cohorte 1), NSCLC (Cohorte 2) o CRC (Cohorte 3). En la Fase I, que utilizó un patrón posológico continuo para la administración de cediranib, 2 pacientes en NP1 necesitaron una suspensión temprana de cediranib debida a un tromboembolismo pulmonar y 1 paciente en NP1 tuvo una reducción de la dosis hasta 15 mg de cediranib diarios debido a una fatiga de grado 2 recurrente en el ciclo 2. Tres de los 4 pacientes en NP2 también tuvieron una reducción de la dosis de cediranib hasta 20 mg diarios debido a una fatiga de grado 2, dolor abdominal de grado 2 y diarrea de grado 2 recurrentes durante los ciclos 2-3.

El inventor de la presente divulgación descubrió que los datos preclínicos in vivo no mostraban diferencia en la actividad anti-tumoral con los programas de cediranib intermitentes (5 días de administración/2 días de descanso) en comparación con un programa de cediranib diario. Por lo tanto, se utilizarán nuevos niveles posológicos de durvalumab cediranib con un programa de cediranib intermitente (5 días de administración/2 días de descanso) de acuerdo con la presente divulgación con una dosis fija de durvalumab de 1500 mg cada 28 días en los ensayos clínicos para determinar si existe, por ejemplo, una mejora de la tolerabilidad. Específicamente, se investigó un programa posológico de cediranib intermitente de la presene divulgación y en la actualidad se encuentra en curso un estudio de Fase II de durvalumab+cediranib en cáncer de ovario, NSCLC y CRC.

EJEMPLOS

Los ejemplos que se encuentran fuera del alcance de las reivindicaciones adjuntas se proporcionan solo a efectos de referencia.

Ejemplo 1: Ensayo en un modelo de la enfermedad de tumores sólidos in vivo . Este ensayo puede medir la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.

El siguiente es un ejemplo de un procedimiento típico que se puede utilizar.

Se pueden establecer xenoinjertos de tumores CaLu-6 en el lateral de un ratón hembra atímico suizo nulnu, mediante la inyección subcutánea de 1x10 células de CaLu-6/ratón en 100 pu de una solución al 50% (v/v) de Matrigel en medio de cultivo exento de suero. Diez días después del implante celular, se distribuyen los ratones en grupos de 8-10, de manera que se consigan volúmenes medios del grupo comparables. Los tumores se pueden medir utilizando calibradores de vernier y los volúmenes se pueden calcular como: (I x w) x i (l x w) x (z/6), donde I es el diámetro más largo y w es el diámetro perpendicular al más largo. Los compuestos de prueba se pueden administrar por vía oral una vez al día durante 21 días como mínimo, y los animales de control recibir diluyente del compuesto. Los tumores se pueden medir dos veces a la semana. El nivel de inhibición del crecimiento se puede calcular por comparación del volumen tumoral medio del grupo de control respecto al grupo de tratamiento utilizando una prueba de la T de Student y/o una Prueba de la Suma de Rangos de Mann-Whitney. El efecto inhibidor del tratamiento para el compuesto se puede considerar significativo cuando p < 0.05.

Ejemplo 2: Evaluación de la actuación en la diana. Para establecer la actuación en la diana conseguida con cediranib en los modelos preclínicos, se determinó el perfil PK dependiente del tiempo en un intervalo de dosis del compuesto. Se calculó el perfil del fármaco libre medio de cediranib modelado en función de la dosificación múltiple con 0.6, 1.2, 2.4 y 4.8 mg/kg y se alineó frente a la CI^so para determinar la potencia frente a VEGFR-1, VEGFR-2, c-kit y PDGFR.

Las Figuras 1A-P muestran concentraciones plasmáticas libres medias modeladas de cediranib respecto al tiempo en los modelos preclínicos a los que se les administraron dosis en a). 0.6 mg/kg (Figuras 1A-1D), b). 1.2 mg/kg (Figuras 1E-1H), c). 2.4 mg/kg (Figuras 11-1L), o d). 4.8 mg/kg (Figuras 1M-1P) siguiendo patrones posológicos continuos de una vez al día (QDCont), una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso (QD5administración2descanso), o una vez al día durante 4 días (QD4administración3descanso). Además, se muestra la PK de cediranib tras una nueva dosis después de un descanso de 2 o 3 días. Se muestra la reducción en la PK tras la última dosis del fármaco (ya sea una dosificación de 4 o 5 días) y la superposición en cada gráfico (líneas horizontales) son los valores de CI^so celulares generados in vitro para la inhibición de pVEGFR-1,-2, pKit, pPDGFRQ y pPDGFRQ, tal como se indica. Para los gráficos que ejemplifican la actuación sobre VEGFR y Kit, F-R significa fosforilación del receptor en un ensayo con células; P-C significa proliferación celular; para los gráficos de VEGFR, C-T significa crecimiento de túbulos en un ensayo de cocultivo de fibrobastos endoteliales. Se indican las líneas celulares relevantes. Para los gráficos que representan la actuación sobre PDGFRQQy Q, la inhibición de la fosforilación de PDGFRQ y PDGFRQ y la proliferación impulsada por PDGFBB o PDGFAA se muestran junto con las líneas celulares relevantes. Los gráficos en la Figura 1A-P ejemplifican el perfil PK preclínico para cediranib en un intervalo de dosis y muestra que se puede perder rápidamente la actuación sobre la diana tras la última dosis. Esto también estableció que con dosis de hasta 2.4 mg/kg de cediranib se consigue la actuación sobre la diana frente a VEGFR y c-kit pero se produce una actuación insuficiente frente a PDGFR. También se demostró que, tras la dosis final en un ciclo de tratamiento concreto, la interrupción de la dosis puede aliviar la supresión de la señalización de VEGFR.

Para establecer actuación sobre la diana conseguida con cediranib en seres humanos, se representó gráficamente el perfil PK del fármaco libre dependiente del tiempo medio a partir de los análisis PK de la población y similarmente se alineó frente a los mismos valores de CI⁵⁰ frente a VEGFR-1 ,VEGFR-2, c-kit y PDGFR. El análisis demostró que los 20 mg y los 30 mg tienen una actuación similar sobre la diana a la conseguida en el intervalo de 1.2-2.4 mg/kg preclínicamente. También se mostró que, cuando se interrumpe la dosificación del fármaco, se pierde la actuación frente a VEGFR y c-kit en unas horas y que una interrupción de 2 días (o más) puede aliviar la supresión de la señalización de VEGFR.

La Figura 2 muestra la media modelada de la exposición del fármaco libre en seres humanos para cediranib (línea negra) respecto al tiempo para dosis de 20 mg y 15 mg de cediranib. Los intervalos de confianza de un 95% están representados por el bucle gris. La curva PK muestra la reducción de la concentración de cediranib tras la dosis final del compuesto. La superposición en el gráfico (líneas horizontales) son los valores de CI⁵⁰ celulares generados para la inhibición in vitro de pVEGFR, pKit, pPDGFR. Este dato confirma que los niveles de fármaco libre observados clínicamente están en el intervalo de exposiciones observado cuando se administra una dosis de cediranib de 1.2 - 2.4 mg/kg preclínicamente, y que el perfil PK es similar al observado preclínicamente.

Ejemplo 3: Para evaluar el mantenimiento del beneficio antitumoral. Para determinar si la dosificación intermitente de cediranib es capaz de mantener el beneficio antitumoral, se utilizaron una gama de modelos de xenoinjertos de tumores implantados subcutáneamente en ratones desnudos o scid que representa una sensibilidad diferencial a cediranib. Los tumores se seleccionaron y distribuyeron aleatoriamente en grupos cuando el volumen tumoral alcanzó aproximadamente 0.2 cm³. A los tumores SW620 (modelo de CRC), Calu6 (modelo de NSCLC) y A498 (modelo de cáncer renal) se les administraron dosis una vez al día por vía oral de 1.2 mg/kg y 2.4 mg/kg (equivalentes a 1.5 y 3 mg/kg de la sal de maleato de cediranib). Para estudiar el impacto de la dosificación intermitente, se administraron dosis de cediranib una vez al día por vía oral durante 7 días, 5 días o 4 días de cada ciclo de 7 días. Se utilizaron grupos de 10 animales, sin embargo en el ciclo final se eliminaron cohortes de 5 animales entre el grupo de dosificación para ayudar en la evaluación de los biomarcadores farmacodinámicos en el tumor. Este dato demostró que el programa de 5 días de administración y 2 días de descanso mantiene los efectos antitumorales como monoterapia a pesar del alivio de la supresión de VEGFR. Además, el programa de 4 días de administración y 3 días de descanso también mantiene los efectos antitumorales aunque no de manera tan eficaz como el programa 5/2. Este dato estableció que una estrategia de dosificación intermitente específica puede mantener los efectos antitumorales de cediranib. Esto presenta la oportunidad de proporcionar cortes estructurados cortos en el tratamiento con cediranib ya sea como una monoterapia o una terapia combinada con fármacos que tienen como diana otro mecanismo (por ejemplo, agentes que dañan el ADN, inmunoterapia o terapia que tiene como diana células tumorales). (Figuras 3-6).

La Figura 3 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (realizados en xenoinjertos de tumores Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 6 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos por vehículo una vez al día durante 2 días). Este dato muestra que la dosificación intermitente de cediranib con 1.5 mg/kg en un programa 5/2 mantiene la eficacia.

La Figura 4 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (en xenoinjertos de tumores Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 7 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 5 días seguidos por vehículo una vez al día durante 2 días). Este dato muestra que la dosificación intermitente de cediranib con 3 mg/kg en un programa 5/2 mantiene la eficacia.

La Figura 5 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 8 (tres ciclos de 7 días de 1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos por vehículo una vez al día durante 4 días). Este dato muestra que 2 de los tres modelos de dosificación intermitente de cediranib con 1.5 mg/kg en un programa 4/3 mantienen la eficacia.

La Figura 6 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para tres estudios de la eficacia (Calu6, A498 y SW620) utilizando cada uno cuatro grupos de patrones posológicos orales (Grupo 1 (Vehículo una vez al día durante 21 días), Grupo 2 (1.5 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días), Grupo 3 (3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 21 días) y Grupo 9 (tres ciclos de 7 días de 3 mg/kg de cediranib una vez al día durante 3 días seguidos por vehículo una vez al día durante 4 días)). Este dato muestra que la dosificación intermitente de cediranib con 3 mg/kg en un programa 4/3 mantiene la eficacia.

Ejemplo 4: Para evaluar el beneficio de cediranib combinado con olaparib utilizando un programa intermitente, una dosis diaria intermitente (5 días de administración y 2 días de descanso) de cediranib combinado con olaparib es igual de eficaz que una dosis diaria constante de cediranib combinado con olaparib.

Para establecer que administrar una dosis intermitente de cediranib no reduce la eficacia antitumoral de cediranib solo o combinado con olaparib, se trataron xenoinjertos del tumor OV2022 (cáncer de ovario) con 3 mg/kg de cediranib diarios en un programa de 5 días de administración, 2 días de descanso, solo o combinado con 100 mg/kg de olaparib. El programa intermitente de cediranib proporcionó una eficacia equivalente a la dosis constante de cediranib, y de esta manera mostró que se puede utilizar eficazmente la dosis intermitente de cediranib.

La Figura 7 muestra el volumen tumoral medio respecto al tiempo para un estudio de eficacia realizado en el modelo de xenoinjerto de tumor derivado de un paciente OV2022 (cáncer de ovario). El estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib donde se administró cediranib una vez al día o una vez al día en un programa con 5 días de administración y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día, Grupo 3 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso, Grupo 4 - 100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 5 -3 mg/kg de cediranib una vez al día más 100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 6 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso más 100 mg/kg de olaparib una vez al día.

La Figura 8 muestra el cambio del peso corporal para cada grupo de animales portadores de tumores en el estudio. El estudio comparó combinaciones de cediranib y olaparib donde se administró cediranib una vez al día o una vez al día en un programa con 5 días de administración y 2 días de descanso. Grupo 1 - control, Grupo 2 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día, Grupo 3 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso, Grupo 4 -100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 5 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día más 100 mg/kg de olaparib una vez al día, Grupo 6 - 3 mg/kg de cediranib una vez al día con 5 días de administración y 2 días de descanso más 100 mg/kg de olaparib una vez al día.

5: Resultados del ensayo clínico de Fase 1-dosificación intermitente de cediranib combinado con

36 (durvalumab).

Se estudió el beneficio del programa intermitente clínicamente en un ensayo combinado donde se examinó la capacidad para combinar cediranib con durvalumab utilizando un programa continuo o intermitente de cediranib. El ensayo mostró que, mientras que la dosis continua se toleró mal, el programa intermitente se toleró y conllevó un beneficio clínico observable. Los datos se presentan a continuación.

Diseño del estudio y pacientes

Los pacientes apropiados tuvieron neoplasias malignas sólidas medibles por RECIST v1.1 recurrentes o metastásicas sin terapia anterior con inhibidores de puntos de control inmunitario, hipertensión controlada con no más de 3 antihipertensivos, y una buena función del órgano blanco; para la entrada fue necesaria la condición de mutación de BRCA de la línea germinal. Todos los pacientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito antes de su admisión. El ensayo fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional del Centro para la Investigación del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT02484404.

Los pacientes apropiados recibieron durvalumab+cediranib en un formato de cambio de escala de la dosis 3+3 de acuerdo con la Tabla 3. Las cohortes admitieron a los pacientes simultáneamente. Se evaluó la toxicidad en los pacientes según CTCAEv4. Se evaluó la respuesta clínica cada dos ciclos mediante la obtención de imágenes utilizando el criterio RECISTv1.1. Se suspendió el tratamiento del estudio por avance de la enfermedad, enfermedad intercurrente, eventos adversos que no se recuperaron hasta un grado <1 en 14 días o menos, o paciente que retiró el consentimiento.

Tabla 3: Niveles posológicos (NP)

Definiciones de toxicidad limitante de la dosis (TLD) y dosis tolerada máxima (DMT)

El criterio de valoración principal de este estudio de fase 1 fue determinar la dosis recomendada de fase 2 (DRF2) de la combinación durvalumab+cediranib definida por la DMT o la dosis definida por el protocolo más elevada en ausencia de TLD. Se definió la TLD como eventos adversos (EA) no hematológicos de grado 3 o 4 o hematológicos de grado 4 relacionados con los medicamentos del estudio que ocurrieron durante el primer ciclo (28 días). Los siguientes fueron excepciones: linfopenia o leucopenia de grado 3 en ausencia de neutropenia de grado 3 o superior, hipertensión de grado 3 controlada con terapia antihipertensiva, o desequilibrio electrolítico asintomático de grado 3 con repleción óptima que lo reduce hasta el grado 1 o mejor en 3 días, aumento asintomático de la amilasa o lipasa de grado 3 que se reduce hasta el grado 1 o mejor en los 7 días posteriores al inicio del evento, o endocrinopatía asintomática de grado 3 que se trata con o sin terapia de corticosteroides sistémica y/o terapia de reemplazo hormonal. Se definió la DMT como el nivel posológico más elevado en el cual uno o menos de seis pacientes experimentaron una TLD. Si el EA se atribuyó específicamente a solo uno de los fármacos, se suspendió el fármaco a la vez que el paciente siguió recibiendo el fármaco no asociado con el EA observado. Se notificaron los EA graves relacionados con el tratamiento que ocurrieron 90 días o más después de la última dosis de los fármacos del estudio.

RESULTADOS

Características de las pacientes

Se admitieron 14 mujeres. La Tabla 4 muestras las características iniciales de las pacientes. El carcinoma de ovario fue el tipo tumoral más común (9/14 [64%]).

Tabla 4: Características iniciales

Optimización de la dosis y toxicidades

Se determinó que la dosis recomendada de fase 2 (DRF2) fue de 20 mg de cediranib, 5 días de administración/2 días de descanso, con 1500 mg de durvalumab cada 4 semanas. Cediranib diario con durvalumab no se toleró bien, aunque no alcanzó la marca formal de toxicidad limitante de la dosis (TLD) durante el primer ciclo de tratamiento. Se suspendió el cediranib diario o se redujo la dosis debido a eventos adversos (EA) de grado 2 recurrentes o de grado 3 o 4 no TLD en 7/8 pacientes; dos pacientes en NP1 suspendieron cediranib debido a un nuevo tromboembolismo pulmonar (TEP) en el estudio, y a una paciente en NP1 se le redujo la dosis en el ciclo dos, a cuatro pacientes en NP2 se les redujo la dosis un nivel debido a diarrea, fatiga, dolor abdominal de grado 2 recurrente en ciclos posteriores (ciclos dos, tres y cinco). Se eliminaron dos pacientes del tratamiento debido a EA derivados del tratamiento (EADT) constituidos por colitis de grado 3 (ciclo seis) e hipertensión pulmonar de grado 3 (ciclo cinco). No hubo mejora de los síntomas en las pacientes tratadas con corticosteroides sistémicos. La paciente con hipertensión pulmonar también tuvo un TEP y falleció aproximadamente un mes después de suspender el tratamiento; los hallazgos de la autopsia revelaron avance de la enfermedad incluidas efusión pericárdica e infiltración de pulmones, tiroides, ganglios linfáticos y otros órganos. Una modificación del protocolo añadió un nuevo nivel de dosis con 20 mg de cediranib, 5 días de administración/2 días de descanso. Una paciente en el programa intermitente tuvo TLD por hipertensión de grado 4 en el ciclo uno, y otras cinco pacientes toleraron el tratamiento en todos los ciclos administrados. Todas las pacientes tuvieron al menos un EADT de cualquier grado, que se resume en la Tabla 5.

Tabla 5: Eventos adversos relacionados con el tratamiento con durvalumab+olaparib y durvalumab+cediranib según el grado máximo por paciente

Los datos son números. Se podría contar un paciente en más de un término preferido. ALT = alanina aminotransferasa. AST = aspartato aminotransferasa. Una paciente en NP1 de durvalumab+cediranib diario retiró su consentimiento en el día 15 del ciclo uno y no refirió ningún EA. A una paciente en NP1 de durvalumab+cediranib diario se le redujo la dosis a 15 mg diarios de cediranib en el ciclo dos, a la totalidad de las cuatro pacientes en NP2 de durvalumab+cediranib diario se les redujo la dosis a 20 mg de cediranib diario debido a fatiga, diarrea, dolor abdominal de grado 2 recurrente en el ciclo dos (2 pacientes), ciclo tres (1 paciente) y ciclo cinco (1 paciente). *Dos pacientes con durvalumab+cediranib a diario recibieron una transfusión de eritrocitos concentrados en el ciclo uno (NP1) y ciclo cinco (NP2). fSe suspendió el cediranib diario en dos pacientes en NP1 debido a un tromoboembolismo pulmonar (TEP) en el ciclo tres y ciclo cinco. Una con TEP desarrolló hipertensión pulmonar en el ciclo cinco. Una paciente suspendió el cediranib diario y durvalumab debido a colitis de grado 3 en el ciclo seis.

Actividad clínica

Se evaluó la respuesta tumoral en doce de las 14 pacientes con durvalumab+cediranib; en dos no fue posible la evaluación debido a la toxicidad farmacológica o la retirada del consentimiento durante el ciclo uno, sin un avance demostrado. Seis de las 12 pacientes lograron una RP (5+-8+ meses, 50% de TRO), tres de estas se trataron en NP3, lo que sugiere que la respuesta no se vio atenuada por el programa intermitente de cediranib. La respuesta mayor en el tamaño tumoral de la paciente (respecto a la situación inicial) observada durante el ensayo se muestra en la Figura 9 (es decir, la respuesta mayor observada se puede haber observado en cualquier punto temporal durante el ensayo). La Figura 10 muestra los cambios respecto a la situación inicial respecto al tamaño tumoral con el tiempo para cada paciente.

El programa intermitente de cediranib conlleva una mejora de la tolerabilidad y mantiene el beneficio clínico observado en el programa diario.

Ejemplo 6: Ensayo clínico de Fase 1-dosificación intermitente de cediranib combinado con (MEDI4736) durvalumab y olaparib

Se estudió adicionalmente el beneficio del programa intermitente clínicamente en un ensayo combinado donde se examinó la capacidad para combinar cediranib con durvalumab y olaparib utilizando un programa intermitente de cediranib (5 días de administración/2 días de descanso). El objetivo del estudio fue determinar la dosis recomendad de fase 2 (DRF2) de durvalumab olaparib cediranib intermitente (NCT02484404). Este ensayo mostró que la dosificación de cediranib intermitente combinado con durvalumab y olaparib es tolerable y activo en los cánceres femeninos recurrentes.

Diseño del estudio:

Las pacientes apropiadas con estado funcional (EF) de 0 a 1 y una buena función del órgano blanco recibieron durvalumab+olaparib+cediranib intermitente. Las pacientes recibieron 15 o 20 mg (5 días de administración/2 días de descanso) de cediranib con 1500 mg IV cada 28 días de durvalumab y con 300 mg de comprimidos de olaparib BID. El periodo de toxicidad limitante de la dosis fue un ciclo de 28 días. La seguridad se evaluó según CTCAEv4.0 y la respuesta según RECISTv1.1. Todas las pacientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito antes de su admisión.

Resultados:

Se trataron 9 mujeres de edad mediana de 51 [intervalo 44-73] y mediana de 2 de terapias anteriores [intervalo 2-6] con durvalumab+olaparib+cediranib intermitente. 7 pacientes tenían cáncer de ovario, 1 paciente tenía cáncer endometrial y 1 paciente tenía cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés). Dos pacientes experimentaron eventos adversos de grado 3/4 (linfopenia). No hubo suspensión o reducción de la dosis relacionada con la toxicidad. En las 5 pacientes evaluables, se observaron dos respuestas parciales (5+, 2+ meses) y tres enfermedades estables (2+-7+ meses).

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende cediranib para su uso en un método de tratamiento de al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis en un ser humano,

donde dicha composición se administra durante al menos dos ciclos de acuerdo con un patrón posológico intermitente fijo,

donde dicho patrón posológico intermitente fijo está constituido por la administración de una cantidad eficaz de dicha composición durante 7 días, donde dicha composición se administra en 5 días consecutivos seguidos por 2 días de descanso, y

donde el al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis se escoge entre cánceres de pulmón; cánceres digestivos y gastrointestinales; cánceres esofágicos; cánceres de la vesícula biliar; cánceres de hígado; cánceres pancreáticos; cánceres del apéndice; cánceres de mama; cánceres de ovario; cánceres renales; cánceres del sistema nervioso central; cánceres de piel; linfomas; glioblastomas; coriocarcinomas; sarcomas de partes blandas alveolares; cánceres de las vías digestivas y respiratorias altas; sarcomas osteogénicos; y cánceres sanguíneos.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el al menos un estado patológico asociado con la angiogénesis se escoge entre cánceres de ovario recurrentes sensibles al platino.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde los cánceres de ovario recurrentes sensibles al platino se escogen entre cánceres de las trompas de Falopio, cánceres endometriales de grado elevado y cánceres peritoneales primarios.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición comprende cediranib en una cantidad de 30 mg o 20 mg medida según el peso de la base libre de cediranib.

5. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar al menos otro componente escogido entre fármacos asociados y otros tratamientos.

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde dichos fármacos asociados se escogen entre inhibidores de la respuesta al daño del ADN, inhibidores de puntos de control inmunitario, agentes terapéuticos que tienen como diana células tumorales y agentes quimioterápicos.

7. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dichos fármacos asociados se escogen entre inhibidores de PARP.

8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde dicho inhibidor de PARP es olaparib.

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dichos fármacos asociados se escogen entre inhibidores de puntos de control inmunitario.

10. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde dicho inhibidor de puntos de control inmunitario es MEDI4736 (durvalumab).

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde dichos fármacos asociados se escogen entre agentes quimioterápicos.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde dichos agentes quimioterápicos se escogen entre agentes quimioterápicos con platino, agentes quimioterápicos con taxano e irinotecán.