JP7271594B2 - セジラニブの一定間欠投与を含む方法 - Google Patents

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Description

必要とする温血動物、例えばヒトにおいて血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすための方法が、本明細書で開示され、固定間欠投与計画に準じてセジラニブを含む組成物の投与サイクルを反復することを含む。さらに本明細書で開示されるのは、必要とする温血動物、例えばヒトにおいて血管新生に関連した少なくとも１つの病態を治療する方法であって、固定間欠投与計画に準じてセジラニブを含む組成物の投与サイクルを反復することを含む、方法である。固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む組成物が連続１日以上のサイクルで投与され、その後、前記組成物が投与されない連続１日以上の休止（残り：rest）を含む。これらの方法は、セジラニブを含む組成物の使用のみを含み、従って単独療法で用いられてもよく、または１つ以上のパートナー薬の投与をさらに含んでもよく、従って併用療法で用いられてもよい。
有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量を低減する新しい方法、ならびにセジラニブ投与に起因する有害事象および毒性を低減する方法であって、固定間欠投与計画に準じてセジラニブを含む組成物の投与サイクルを反復することを含む、方法が本明細書で開示される。
開示される方法は、セジラニブの総用量の減少に対するＶＥＧＦ経路に対するカバー（ｃｏｖｅｒ）を維持し得、それ故、セジラニブの治療指数全体を改善するための方法も提供し得る。さらに、これらの開示は、併用療法を用いるがん治療の間、健常な非がん組織の修復を増強する新しい方法を提供する。
血管新生、すなわち新しい血管形成の過程は、胚発生、創傷治癒および雌生殖機能の幾つかの要素を含む種々の過程において重要な役割を果たす。望ましくないかまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、がん、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含む病態に関連している（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：５７－６６；Ｆｏｌｋｍａｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２７－３１）。実際、血管新生は、腫瘍成長および転移に必須である（Ｆｏｌｋｍａｎ Ｊ．Ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９７１；２８５：１１８２－６；Ｃｕｌｌｉｎａｎ－Ｂｏｖｅ ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３：８２９－８３７；Ｓｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１２：３０３－３２４）。
したがって、血管新生の阻害は、がん治療において有望視されている。血管形成の破壊は、血管新生過程における幾つかのステージで生じ得る。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、重要な血管新生促進因子であることが知られていることから（Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９；７７：５２７－４３；Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ．ＶＥＧＦ ａｎｄ ｔｈｅ ｑｕｅｓｔ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２００２；２：７９５－８０３．）、ＶＥＧＦおよびその受容体（ＶＥＧＦＲ）は、血管新生の阻害における標的である（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：８４１－８４４）。
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を貫通する生化学的シグナルの
伝達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜内のセグメントを通じて細胞内チロシンキナーゼドメインに接続された細胞外リガンド結合ドメインからなる。リガンドの受容体への結合により、受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激がもたらされ、受容体および他の細胞内分子の双方に対するチロシン残基のリン酸化が生じる。チロシンリン酸化におけるこれらの変化は、シグナル伝達カスケードを開始させ、種々の細胞応答をもたらす。現在まで、アミノ酸配列相同性によって規定される、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つが現在、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ－１、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ－１とも称される）、および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ－４によって含まれる。これらの関連ＲＴＫの中の２つ、Ｆｌｔ－１およびＫＤＲは、ＶＥＧＦに高親和性で結合することが示されている（Ｄｅ Ｖｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５５：９８９－９９１；Ｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９２，１８７：１５７９－１５８６）。異種細胞において発現されるＶＥＧＦのこれら受容体への結合は、細胞タンパク質およびカルシウムフラックスのチロシンリン酸化状態における変化に関連している。
ＶＥＧＦの効果を阻害する化合物は、血管新生および／または血管透過性亢進に関連した病態、例えばがん（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、リンパ浮腫、機能障害性子宮出血および黄斑変性症を含む網膜血管増殖を伴う眼疾患の治療において有用である。
ヒト血管内皮上に、関連のチロシンキナーゼ活性を伴うＶＥＧＦにおける２つの高親和性受容体、すなわちＶＥＧＦＲ－１およびＶＥＧＦＲ－２が同定されている。ＶＥＧＦＲ遺伝子ファミリーの第３のメンバーＶＥＧＦＲ－３は、新しい血管の形成を開始させる内皮先端細胞の調節における主要な役割を果たし、リンパ脈管新生にとって重要であると考えられる。ＶＥＧＦＲ－３は、リガンドＶＥＧＦ－ＣおよびＶＥＧＦ－Ｄにより活性化され、ＶＥＧＦＲ－２とのクロストークの可能性を有する。腫瘍増殖の媒介におけるそれらの相対的寄与は解明されていないが、幾つかの研究では、ＶＥＧＦＲ－２が主要な役割を有し得ることが示唆される（Ｆｅｒｒａｒａ Ｎ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９；７７：５２７－４３）。
セジラニブは、本明細書で用いられるとき、ＡＺＤ２１７１マレイン酸塩とも称される、４－［（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリンマレイン酸塩のＩＵＰＡＣ名を有する化合物を指し、以下の構造：
Figure 0007271594000001
 を有する。
本明細書で用いられるとき、セジラニブは、その塩、エステル、プロドラッグ、水和物、および溶媒和化合物を含む。
遊離塩基４－［（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ］－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリンは、国際公開第００／４７２１２号パンフレット（および米国特許第７，０７４，８００号明細書）中の例えば実施例２４０に例示されている。そのマレイン酸塩のセジラニブは、米国特許第８，８５９，５７０号明細書に開示および例示されている。
セジラニブは、ＶＥＧＦ－Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに対する受容体として作用する、全部で３つのＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ－１、－２、－３）の経口的に活性なＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。３つ全部のＶＥＧＦＲを標的化することにより、ＶＥＧＦシグナル伝達経路の包括的阻害がもたらされる。ＶＥＧＦＲ－２を介するシグナル伝達の阻害は、血管新生、血管新生生存、および血管透過性を低減する。加えて、ＶＥＧＦＲ－３を介するシグナル伝達の阻害は、リンパ脈管新生を低減し、転移拡散の低下に寄与する。セジラニブは、微細血管密度および転移における低下に関連した前臨床モデルの範囲内で、用量依存的様式で腫瘍の成長を阻害することが報告されている。集合的に、これらの変化は、セジラニブがＶＥＧＦＲファミリーの阻害を介して腫瘍成長、転移、および血管透過性を阻害することを示す（Ｂｒａｖｅ ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｅｄｉｒａｎｉｂ，ａ ＶＥＧＦＲ－２／３
ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｇａｉｎｓｔ ＶＥＧＦＲ－１ ａｎｄ ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ＰＤＧＦＲ ｆａｍｉｌｙ．Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．２０１１；１０（５）：８６１－７３；Ｈｅｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｅｄｉｒａｎｉｂ ｂｌｏｃｋｓ ｌｉｇａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－３ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；６８（１２）：４７５４－６２；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＺＤ２１７１ ｉｎ Ｃａｌｕ－６ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００７；６（８）：２１９８－２０８；Ｗｅｄｇｅ ｅｔ ａｌ．ＡＺＤ２１７１：Ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ，Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－２ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５；６５：４３８９－４００．）。
セジラニブは、例えば結腸直腸がん、神経膠芽腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、腎細胞がん（ＲＣＣ）、胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）、および卵巣がんを含む複数の腫瘍タイプにおける単独療法および併用療法試験の双方、ならびに他の腫瘍タイプの範囲内の多数のシグナル探索試験を含む広範な臨床プログラムにおいて評価されている。セジラニブの実現可能性、活性、および薬物動態（ＰＫ）が、カルボプラチンおよびパクリタキセル（Ｌａｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｏｒａｌ ＡＺＤ２１７１，ａｎ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ
ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｎ ｐａｔｉ
ｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎａｄａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｇｒｏｕｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８；２６（１１）：１８７１－７８）ならびにシスプラチンおよびゲムシタビン（Ｇｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ｉ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｏｒａｌ ｃｅｄｉｒａｎｉｂ，ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｔｕｄｙ
ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎａｄａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００９；４５（５）：７８２－８）と組み合わせて探索されている。
必要とする温血動物、例えばヒトにおいて血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすための方法が、本明細書で開示され、固定間欠投与計画に準じてセジラニブを含む組成物の投与サイクルを反復することを含む。別の態様では、必要とする温血動物、例えばヒトにおいて血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすための方法であって、固定間欠投与計画に準じてセジラニブを含む組成物の少なくとも２回の投与サイクルを含む、方法が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、必要とする温血動物、例えばヒトにおいて血管新生に関連した少なくとも１つの病態を治療する方法であって、固定間欠投与計画に準じてセジラニブを含む組成物の投与サイクルを反復することを含む、方法である。さらに本明細書で開示されるのは、必要とする温血動物、例えばヒトにおいて血管新生に関連した少なくとも１つの病態を治療する方法であって、固定間欠投与計画に準じたセジラニブを含む組成物の少なくとも２回の投与サイクルを含む、方法である。固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む組成物が連続１日以上のサイクル、例えば少なくとも連続２日間投与され、その後、前記組成物が投与されない、連続１日以上の休止（rest）、例えば少なくとも連続２日間の休止、を含む方法を含む。これらの方法は、セジラニブを含む組成物の使用のみを含み、従って単独療法で用いられてもよく、または１つ以上のパートナー薬の投与をさらに含んでもよく、従って併用療法で用いられてもよい。
有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量を低減する新しい方法、ならびにセジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性を低減する方法であって、固定間欠投与計画に準じてセジラニブを含む組成物の投与のサイクル、例えば少なくとも２回のサイクルを反復することを含む、方法が本明細書で開示される。セジラニブにおけるリスクとして同定された有害事象および毒性の非限定例として、下痢、重篤な疲労、重篤な好中球減少症および熱性好中球減少症、高血圧、胃腸穿孔、瘻孔、動脈血栓塞栓症および可逆性後頭葉白質脳症（ＰＲＥＳ）が挙げられる。
開示される方法は、セジラニブの総用量の減少に対するＶＥＧＦ経路に対するカバーを維持し得、ひいてはセジラニブの治療指数全体を改善するための方法も提供し得る。さらに、これらの開示は、併用療法を用いるがん治療の間、健常な非がん組織の修復を増強する新しい方法を提供する。
固定間欠投与計画に準じたセジラニブを含む組成物の投与を含む新しい方法は、意外にも、セジラニブからの７ｄａｙｓ ｏｆｆを含む投与スケジュールと異なり、さらに患者における有害事象により要求される継続投与計画からの不定期の休薬（ｄｏｓｅ ｈｏｌｉｄａｙｓ）を含む先行試験と異なり、腫瘍制御の維持をもたらすことがある。それにより、新しい方法は、有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの減少した
総用量の投与を可能にする。したがって、新しい投与計画を用いることにより、セジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性を、ＶＥＧＦ経路に対するカバーを維持しながら低減する方法が提供される。さらにこれは、併用療法を用いるがん治療の間での健常な非がん組織の修復を増強する方法を提示する。
図１Ａ～Ｐは、１日１回継続（ＱＤＣｏｎｔ）、１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ（ＱＤ５ｏｎ２ｏｆｆ）、または１日１回で４日（ＱＤ４ｏｎ３ｏｆｆ）の投与計画に従い、ａ）０．６ｍｇ／ｋｇ（図１Ａ～１Ｄ）、ｂ）１．２ｍｇ／ｋｇ（図１Ｅ～１Ｈ）、ｃ）２．４ｍｇ／ｋｇ（図１Ｉ～Ｌ）、またはｄ）４．８ｍｇ／ｋｇ（図１Ｍ～１Ｐ）で投与された、各々の、前臨床モデルにおけるセジラニブのモデル化された経時的平均遊離血漿濃度を示す。水平線は、指示通り、ｐＶＥＧＦＲ、ｐＫｉｔ、ｐＰＤＧＦＲαおよびｐＰＤＧＦＲβの阻害についてインビトロで作成された細胞のＩＣ５０値を示す。ＶＥＧＦＲおよびＫｉｔのカバーを例示するプロットについては、Ｒ－Ｐは細胞に基づくアッセイにおける受容体リン酸化を表し；Ｃ－Ｐは細胞増殖を表し；ＶＥＧＦＲプロットについては、Ｔ－Ｇは内皮－線維芽細胞共培養アッセイにおける尿細管成長を表す。関連する細胞株が示される。ＰＤＧＦＲαおよびβのカバーを表すグラフでは、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβのリン酸化ならびにＰＤＧＦＢＢまたはＰＤＧＦＡＡの駆動性増殖の阻害が関連する細胞株と一緒に示される。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 図１Ａの説明と同じ。 セジラニブの２０ｍｇおよび１５ｍｇの投与における時間に対するヒトにおけるセジラニブへの遊離薬物曝露のモデル化された平均（ｍｏｄｅｌｌｅｄ ｍｅａｎ）（黒線）を示す。 （Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０腫瘍異種移植片において実施された）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ６（３回の７日サイクルで、１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で５日間、その後、溶媒を１日１回で２日間）を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。データは、平均（＋／－平均値の標準誤差）として示される。ｎは、関連日に最終処分された動物の数を示す。 （Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０腫瘍異種移植片における）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ７（３回の７日サイクルで、３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で５日間、その後、溶媒を１日１回で２日間）を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。データは、平均（＋／－平均値の標準誤差）として示される。ｎは、関連日に最終処分された動物の数を示す。 （Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０の）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ８（３回の７日サイクルで、１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で３日間、その後、溶媒を１日１回で４日間）を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。データは、平均（＋／－平均値の標準誤差）として示される。ｎは、関連日に最終処分された動物の数を示す。 （Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０の）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ９（３回の７日サイクルで、３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で３日間、その後、溶媒を１日１回で４日間）を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。データは、平均（＋／－平均値の標準誤差）として示される。ｎは、関連日に最終処分された動物の数を示す。 ＯＶ２０２２（卵巣がん）患者由来の腫瘍異種移植片モデルにて実施された有効性試験からの平均腫瘍体積対時間を示す。この試験では、セジラニブとオラパリブとの組み合わせが比較され、ここでセジラニブは、１日１回、または５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆスケジュールで１日１回投与された。グループ１－対照、グループ２－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ３－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ、グループ４－オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ５－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ６－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回。 試験における腫瘍保有動物の各群における体重変化を示す。この試験では、セジラニブとオラパリブとの組み合わせが比較され、ここでセジラニブは、１日１回、または５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆスケジュールで１日１回投与された。グループ１－対照、グループ２－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ３－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ、グループ４-オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ５－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ６－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回。 異なる投与計画コホート（実施例５に記載のようなＤＬ１、ＤＬ２およびＤＬ３）における各患者において試験中に認められた腫瘍サイズにおける（ベースラインからの）最大応答を示す（すなわち、認められた最大応答は試験中の任意の時点で認められていることがある）。黒十字は、データロック時に応じて治療を受ける患者を示す。 異なる投与計画コホート（実施例５に記載のようなＤＬ１、ＤＬ２およびＤＬ３）における各患者における患者の腫瘍サイズのベースラインからの経時的変化を示す。
本明細書で用いられるとき、「治療する」および「治療」は、病態、障害、血管新生および／もしくは血管透過性効果の進行、重症度および／もしくは持続期間の低減または寛解または前述のいずれかの少なくとも１つの症状の寛解を指す。一部の実施形態では、「治療する」は、進行のない生存の増加を指す。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法は、腫瘍制御の維持をもたらす。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法は、有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの減少した総用量の投与を可能にする。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法は、セジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性をＶＥＧＦ
経路に対するカバーを維持しながら低減する方法である。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、プラチナ感受性再発卵巣がんを有する温血動物が治療される。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、患者の進行のない生存が改善される。一部の実施形態では、患者の進行のない生存における改善は、統計学的に有意である。一部の実施形態では、患者の進行のない生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０５のときである。一部の実施形態では、患者の進行のない生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０１のときである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、患者の全生存が改善される。一部の実施形態では、患者の全生存における改善は、統計学的に有意である。一部の実施形態では、患者の全生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０５のときである。一部の実施形態では、患者の全生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０１のときである。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいて血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすために用いられるセジラニブを含む組成物であって、固定間欠投与計画に準じて投与される、組成物が開示される。別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいて血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすために用いられるセジラニブを含む組成物であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が固定間欠投与計画に準じて投与される、組成物が開示される。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおける血管新生に関連した少なくとも１つの病態の治療において用いられるセジラニブを含む組成物であって、一定投与計画に準じて投与される、組成物が本明細書で開示される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおける血管新生に関連した少なくとも１つの病態の治療において用いられるセジラニブを含む組成物であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、組成物である。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいて有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量の低減において用いられるセジラニブを含む組成物であって、一定投与計画に準じて投与される、組成物が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおいて有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量の低減において用いられるセジラニブを含む組成物であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、組成物である。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおけるセジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性の低減において用いられるセジラニブを含む組成物であって、一定投与計画に準じて投与される、組成物が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおけるセジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性の低減において用いられるセジラニブを含む組成物であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、組成物である。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおけるがんの併用療法治療の間、健常な非がん組織の修復の増強において用いられるセジラニブを含む組成物であって、一定投与計画に準じて投与される、組成物が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおけるがんの併用療法治療の間、健常な非がん組織の修復の増強において用いられるセジラニブを含む組成物であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、組成物である。
別の実施形態では、プラチナ感受性再発がんを有する温血動物、例えばヒトの治療において用いられるセジラニブを含む組成物であって、一定投与計画に準じて投与される、組成物が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、プラチナ感受性再発がんを有する温血動物、例えばヒトの治療において用いられるセジラニブを含む組成物であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、組成物である。
別の実施形態では、腫瘍制御の維持のための用いられるセジラニブを含む組成物が開示される。別の実施形態では、有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量の低減において用いられるセジラニブを含む組成物が開示される。別の実施形態では、セジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性をＶＥＧＦ経路に対するカバーを維持しながら低減することに用いられるセジラニブを含む組成物が開示される。別の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、患者の進行のない生存を改善する。一部の実施形態では、患者の進行のない生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０５のときである。一部の実施形態では、患者の進行のない生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０１のときである。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいて血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、セジラニブを含む組成物が固定間欠投与計画に準じて投与される、使用が開示される。別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいて血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が固定間欠投与計画に準じて投与される、使用が開示される。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいて血管新生に関連した少なくとも１つの病態を治療するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、セジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用が本明細書で開示される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおいて血管新生に関連した少なくとも１つの病態を治療するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用である。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいて有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量を低減するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、セジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用が開示される。一実施形態では、ＶＥＧＦ経路に対するカバーが維持される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおいて有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量を低減するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用である。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおいてセジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性を低減するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、セジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおいてセジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性を低減するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用である。
別の実施形態では、温血動物、例えばヒトにおけるがんの併用療法治療の間、健常な非がん組織の修復を増強するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、セジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、温血動物、例えばヒトにおけるがんの併用療法治療の間、健常な非がん組織の修復を増強するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用である。
別の実施形態では、プラチナ感受性再発がんを有する温血動物、例えばヒトを治療するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、セジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用が開示される。さらに本明細書で開示されるのは、プラチナ感受性再発がんを有する温血動物、例えばヒトを治療するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用であって、少なくとも２回のサイクルのセジラニブを含む組成物が一定投与計画に準じて投与される、使用である。
別の実施形態では、腫瘍制御の維持のための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用が開示される。別の実施形態では、有効なＶＥＧＦ阻害をもたらすのに要求されるセジラニブの総用量を低減するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用が開示される。別の実施形態では、セジラニブ投与に起因する有害事象および／または毒性をＶＥＧＦ経路に対するカバーを維持しながら低減するための薬剤の製造におけるセジラニブを含む組成物の使用が開示される。別の実施形態では、本明細書で開示される組成物は、患者の進行のない生存を改善する。一部の実施形態では、患者の進行のない生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０５のときである。一部の実施形態では、患者の進行のない生存における統計学的に有意な改善は、ｐ＜０．０１のときである。
本明細書で用いられるとき、「有効量」は、所望される生物学的応答を誘発するのに十分な量を意味する。当業者によって理解されるように、セジラニブの有効量は、様々な要素、例えば、治療されている病態、治療されている病態の重症度、治療の所望される効果、治療を必要とする温血動物、および投与経路に応じて変動してもよい。
本明細書で用いられるとき、「血管新生に関連した少なくとも１つの病態」は、以下の非限定例：がん、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫性疾患、急性炎症、過剰な瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、機能障害性子宮出血および加齢性黄斑変性症を含む網膜血管増殖を伴う眼疾患を含む。
本明細書で用いられるとき、用語「がん」は、異常細胞の制御されない成長によって特徴づけられる疾患クラスの任意のメンバーを含む。がんは、本明細書で用いられるとき、軟部組織または固形物を含む任意の組織を冒し得、白血病、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を含む。同用語は、悪性または良性として特徴づけられる場合、原発性または再発性の任意のステージまたはグレードである場合、また臨床病理、形態、および／または化学療法に対する感受性とは無関係である場合のすべての既知のがんおよび腫瘍性状態を含む。がんの非限定例として、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん（ＳＣＬＣ））；消化器がんおよび胃腸がん、例えば、結腸直腸がん、胃腸間質性腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、大腸がん、直腸がん、肛門がん、胆管がん、小腸がん、および胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん；食道がん；胆嚢がん；肝がん；膵がん；虫垂がん；乳がん；卵巣がん；腎がん（例えば、腎細胞がん）；前立腺がん；中枢神経系のがん；皮膚がん；リンパ腫；神経膠芽腫；中皮腫；絨毛がん；胆管細胞がん；胞状軟部肉腫（ＡＳＰＳ）；頭頚部がん（甲状腺がんを含む）；骨原性肉腫；および血液がんが挙げられる。卵巣がんの非限定例として、プラチナ感受性卵巣がん、プラチナ感受
性再発卵巣がん、プラチナ非感受性卵巣がん（抵抗性および難治性）、高グレード漿液性卵巣がん、高グレード子宮内膜・卵巣がん、明細胞卵巣がん、粘液性卵巣がん、およびその他が挙げられる。本明細書で用いられるとき、卵巣がんは、卵管がんおよび原発性腹膜がんを含む腹膜がんを含む。
本明細書で用いられるとき、「血管新生抑制および／または血管透過性低減効果」は、当業者に公知の種々のアッセイおよび試験、例えば、Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲなどのＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナーゼ活性の阻害を測定するものにより評価され得る。これらの特性は、例えば、（ａ）インビトロ受容体チロシンキナーゼ阻害試験、（ｂ）インビトロＨＵＶＥＣ増殖アッセイ、（ｃ）インビボ固形腫瘍疾患モデルの１つ以上により評価されてもよい。かかるアッセイの非限定例が下記に示されるが、当業者は他の手順が等しく好適であることを理解するであろう。
本明細書で用いられるとき、用語「固定間欠投与計画」は、予め計画された薬剤投与のサイクルを反復することを指し、該サイクルにおいて、連続１日以上薬剤が投与され（「ｄａｙｓ ｏｎ」）、次いで、薬剤が投与されない連続１日以上の休止（「ｄａｙｓ ｏｆｆ」）が続く。
一部の実施形態では、サイクルは、ｄａｙｓ ｏｎおよびｄａｙｓ ｏｆｆのパターンが各サイクルにおいて同じである場合、規則的である。一部の実施形態では、サイクルは、ｄａｙｓ ｏｎおよびｄａｙｓ ｏｆｆのパターンがあるサイクルと次のサイクルとで異なる場合、不規則的である。しかし、一部の実施形態では、反復サイクルの各々は、１つ以上の有害事象の出現に対する応答性だけで決定されないように予め計画される。
一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物の投与は、１～１０サイクル、例えば１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクルまたは１０サイクルにわたり反復される。
一部の実施形態では、サイクルは、３日～６０日を含む。一部の実施形態では、サイクルは、７～５０日、例えば７～３０日、７～２１日、または７～１４日を含む。一部の実施形態では、サイクルは、７日からなる。
一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む前記組成物の連続１～５日間、例えば連続２～５日間の投与、その後、６～２日の休止、例えば５～２日間の休止、となるサイクルを反復することを含む。一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む前記組成物の連続５日間の投与、その後、休止が２日であるサイクルを反復することを含む。一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む前記組成物の連続４日間の投与、その後、休止が３日であるサイクルを反復することを含む。一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む前記組成物の連続３日間の投与、その後、休止が４日であるサイクルを反復することを含む。
一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む前記組成物の連続１～５日間、例えば連続２～５日間の投与、その後、休止が６～２日、例えば休止が５～２日であるサイクルを反復することを含む。一部の実施形態では、休止の前記日数、プラセボが投与される。
一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、セジラニブの２０ｍｇ用量で１日１回、７日サイクル中５日の経口投与、その後の２日のプラセボ投与を含む。一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、セジラニブの２０ｍｇ用量で１日１回、７日サイクル中４日の経
口投与、その後の３日のプラセボ投与を含む。一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、セジラニブの３０ｍｇ用量で１日１回、７日サイクル中５日の経口投与、その後の２日のプラセボ投与を含む。一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、セジラニブの３０ｍｇ用量で１日１回、７日サイクル中４日の経口投与、その後の３日のプラセボ投与を含む。一部の実施形態では、投与のサイクルに続く休止のサイクルの選択は、治療されるべき温血動物の要件により決定されてもよい。例えば、任意の投与反復日数、その後の休止の日数は、１～１０サイクルに対して選択されてもよく、ここで各サイクルは３～６０日を含む。
本開示方法での使用に適したセジラニブを含む組成物は、経口投与（例えば、錠剤、トローチ剤、ハードまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、吸入による投与（例えば、微粉化散剤または液体エアロゾルとして）、ガス注入による投与（例えば、微粉化散剤として）、非経口注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入投与のための滅菌溶液、懸濁液または乳濁液として）、局所投与（例えば、クリーム、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、または直腸投与（例えば坐剤として）に適した形態であってもよい。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、経口投与される。
一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、少なくとも１つの通常の賦形剤を用いる通常の方法で調製されてもよい。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、セジラニブからなる。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤または担体をさらに含む。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、セジラニブを唯一の薬学的活性成分として含む。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、少なくとも１つの追加的な薬学的活性成分をさらに含む。
セジラニブの用量は、治療要件に準じて変動してもよい。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、単位剤形である。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、１～５０ｍｇ／ｍ２（動物の体面積）の範囲内の単位用量で温血動物に投与され、例えばヒトにおいて約０．０３ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇで投与される。一部の実施形態では、単位用量は、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、さらに例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．７５ｍｇ／ｋｇ、ひいては例えば０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、０．６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、１．２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、２．４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、セジラニブを含む組成物は、４．８ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、固体剤形は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを０．５ｍｇ～９０ｍｇの範囲の量で含む。一部の実施形態では、固体剤形は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを１ｍｇ～５０ｍｇの範囲の量で含む。一部の実施形態では、固体剤形は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば１０ｍｇ～４０ｍｇ、例えば１５ｍｇ～３５ｍｇ、さらに例えば２０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の量で含む。一部の実施形態では、固体剤形は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを３０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、固体剤形は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを２０ｍｇの量で含む。一部の実施形態では、固体剤形は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを１５ｍｇの量で含む。
一部の実施形態では、セジラニブの一日量は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば１５ｍｇ～３５ｍｇ、さらに例えば２０ｍｇ～３０ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、セジラニブの一日量は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して３０ｍｇである。一部の実施形態では、セジラニブの一日量は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して２０ｍｇである。一部の実施形態では、セジラニブの一日量は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して１５ｍｇである。一部の実施形態では、セジラニブの一日量は、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して１０ｍｇである。
一部の実施形態では、セジラニブは、３０ｍｇに相当する重量のセジラニブの遊離塩基（３７．８ｍｇのセジラニブマレイン酸塩）を含む、固体剤形、例えば錠剤で投与される。一部の実施形態では、セジラニブは、２０ｍｇに相当する重量のセジラニブの遊離塩基（２５．２ｍｇのセジラニブマレイン酸塩）を含む、固体剤形、例えば錠剤で投与される。一部の実施形態では、セジラニブは、１５ｍｇに相当する重量のセジラニブの遊離塩基（１８．９ｍｇのセジラニブマレイン酸塩）を含む、固体剤形で投与される。
一部の実施形態では、セジラニブは、１日１回投与される。一部の実施形態では、セジラニブは、１日２回投与される。一部の実施形態では、セジラニブは、１日３回投与される。一部の実施形態では、セジラニブは、１日４回投与される。一部の実施形態では、セジラニブは、１日５回投与される。
一部の実施形態では、セジラニブは、空の胃を有する温血動物、例えばヒトに、例えば食事の少なくとも１時間前または少なくとも２時間後に投与される。
一部の実施形態では、例えば温血動物が錠剤を飲み込むことが困難である場合、セジラニブの錠剤は非炭酸飲料水に分散される。一部の実施形態では、セジラニブの分散錠が経鼻胃管または胃瘻管を通じて投与される。
上に開示される通り、本方法では、セジラニブを、単独療法として、またはセジラニブに加えて、パートナー薬および他の治療薬から選択される少なくとも１つの他の成分を含み得る併用療法の一部として用いてもよい。かかる併用療法は、治療薬の個別成分（セジラニブ組成物および少なくとも１つの他の成分）の同時、逐次、および／または分離投与を通じて達成され得る。一部の実施形態では、個別成分は、同時に投与される。一部の実施形態では、個別成分は、別々に投与される。一部の実施形態では、個別成分は、逐次的に投与される。
血管新生および血管機能のＶＥＧＲ２媒介性維持ならびに高血圧の制御は、多数の正常組織にとって重要であり、ＶＥＧＦＲシグナル伝達の長期抑制は、疲労、甲状腺機能の修飾、および下痢などの臨床初見として顕在化され得る、正常組織におけるストレスをもたらし得る。正常組織に対して多大な影響を有し得る少なくとも１つの他の成分、例えば特に修復を必要とする損傷の原因であり得るものと組み合わせられるとき、セジラニブの継続投与により、正常組織の修復が遅延および／または阻止されることがある。したがって、スケジュール内での（単独療法または組み合わせのいずれかとしての）規則的な短い間欠中断を伴う、本明細書で開示される固定間欠投与計画を用いてセジラニブを投与することにより、腫瘍の回復を許容することがなく、正常組織の修復が可能になり得る。さらに、短い中断は、例えば降圧薬などの同時薬物療法に伴う課題が生じないことを保証し得る。
腫瘍内科学の分野では、がんを有する患者を治療するための治療の異なる形態の組み合わせを用いることは共通している。腫瘍内科学では、かかる併用療法治療の少なくとも１
つの他の要素は、セジラニブの投与に加えて、手術、放射線療法、および化学療法剤から選択されてもよい。かかる化学療法剤は、少なくとも１つのパートナー薬を含んでもよい。正常組織に対してより多大な影響を有するパートナー薬、例えば化学療法薬においては、同じ戦略が適用される。損傷が最大である時期の前後では、ややより長期の予め計画された投与介入、例えば４～５日の介入が適切であり得る。パートナー薬の非限定例として、以下が挙げられる。
ＤＮＡ損傷応答阻害剤（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ））、Ｗｅｅ－１阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、およびＤＮＡＰＫ阻害剤など）、
免疫チェックポイントモジュレーター（例えば、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）など）、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＴＬＲ７作動薬、ＣＤ４０作動薬、Ｌａｇ－３拮抗剤、およびＯＸ４０作動薬など）、
腫瘍細胞標的化治療剤（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＭＡＰＫ／ｒａｆ、Ｍｅｔ、Ｐｉ３Ｋ、ｍＴＯＲ、Ａｋｔ、エストロゲン拮抗剤、アンドロゲン標的化治療薬、ＦＧＦＲ、ＭＣＴ－１およびＭＣＴ－４阻害剤）、ならびに
化学療法薬（例えば、プラチナに基づく化学療法薬、タキサンに基づく化学療法薬、およびイリノテカン）、例えば、
（ｉ）他の血管形成阻害剤、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ベンダムスチン、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびチオテパ）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびプリン類似体、例えばフルダラビン、およびアデノシン類似体）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タクソールおよびタキソテールのようなタキソイド、およびポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン、およびイリノテカン）；酵素（例えばアスパラギナーゼ）；およびチミジル酸シンターゼ阻害剤（例えばラルチトレキセド）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン、）、アンドロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、アンドロゲン受容体の核移行およびＤＮＡまたは共活性化タンパク質のいずれかへのその結合を阻止する拮抗剤ＭＤＶ３１００またはＡＲＮ－５０９、アビラテロン［ＺＹＴＩＧＡ（商標）］などのＣＹＰ１７Ａ１の阻害剤、およびアンドロゲン受容体機能およびＴＯＫ－００１（ｇａｌｅｔｅｒｏｎｅ）などのＣＹＰ１７Ａ１の混合阻害剤、ＬＨＲＨ拮抗剤およびＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、および酢酸シプロテロン）、および５α－レダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願の国際公開第０１／９４３４１号パンフレット）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルア
ミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８－６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）のようなｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、およびヘパラナーゼに対する抗体）、
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば血小板由来増殖因子の阻害剤および肝細胞増殖因子の阻害剤、例えば増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］）ならびに任意の他の増殖因子抗体または他の増殖因子受容体抗体の阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐ．１１－２９により開示されたもの）；かかる阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ，ＡＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ，ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３））およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤（ラパチニブなど）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤というキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびＡＺＤ９２９１（タグリッソ）；ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ－６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ－５２８およびＡＸ３９４５９）およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤を含む；
（ｖ）他の血管形成阻害剤、例えば上で規定されたものとは異なる機構により作用するもの（例えば、Ａｎｇ－２（ＭＥＤＩ－３６１７など）およびＤＬＬ４（ＭＥＤＩ－０６３９など））、例えば、血管標的化剤（例えば、リン酸コンブレタスタチン（コンブレタスタチンＡ４）、および国際特許出願公開の国際公開第９９／０２１６６号パンフレット、国際公開第００／４０５２９号パンフレット、国際公開第００／４１６６９号パンフレット、国際公開第０１／９２２２４号パンフレット、国際公開第０２／０４４３４号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２１３号パンフレットに開示された化合物、および国際特許出願公開の国際公開第９９／０２１６６号パンフレットに記載の血管損傷剤（例えばＮ－アセチルコルヒノール－Ｏ－リン酸））；ならびに
（ｖｉ）エンドセリン受容体拮抗剤（例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）およびアトラセンタン）；
生物学的応答修飾因子（例えばインターフェロン）；
抗体（例えばエドレコロマブ）；
アンチセンス治療薬（例えば、上に列挙される標的に特異的であるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス）；
遺伝子療法手法、例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を交換するための手法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）手法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ
酵素を用いるもの、および化学療法または放射線療法、例えば多剤耐性遺伝子療法に対する患者の耐容性を高めるための手法など；ならびに
免疫療法手法、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増強するためのエクスビボおよびインビボ手法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの遺伝子導入、Ｔ細胞エネルギーを減少させるための手法、サイトカイン遺伝子導入樹状細胞などの遺伝子導入免疫細胞を用いる手法、サイトカイン遺伝子導入腫瘍細胞系を用いる手法および抗イディオタイプ抗体を用いる手法、ＣＴＬＡ４抗体、およびＣＤ１３７、ＰＤ－１もしくはＢ７－Ｈ１、ｔｏｌｌ様受容体作動薬に特異的な抗体；ＳＧＮ－４０（ダセツズマブ）などのＣＤ４０またはＰＤＬ－１９２などのＴｗｅａｋ受容体に対するアゴニスト抗体；ＦＡＳに対するアゴニスト抗体を含む、Ｔ細胞増強のための手法；腫瘍関連抗原に対する抗体、および標的細胞タイプを枯渇させる抗体（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブなどの非コンジュゲート抗ＣＤ２０抗体、ＭＥＤＩ－５５１などの抗ＣＤ１９抗体、アレムツズマブなどの抗ＣＤ５２抗体、ＴＲＵ－０１６などの抗ＣＤ３７抗体、イノツズマブなどの抗ＣＤ２２抗体、放射標識抗ＣＤ２０抗体ＢｅｘｘａｒおよびＺｅｖａｌｉｎ、および抗ＣＤ５４抗体Ｃａｍｐａｔｈ；モキセツモマブシュードトクスなどの免疫毒素）を用いる手法、抗イディオタイプ抗体を用いる手法、ナチュラルキラー細胞機能を増強する手法、および抗体－毒素コンジュゲート（例えば、抗ＣＤ３３抗体Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、およびＲｅｖｌｉｍｉｄ（レナリドミド）などの免疫調節剤を用いる手法。
特定の実施形態では、「抗ＰＤ－Ｌ１抗体」は、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合する抗体を意味する。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば米国特許第８，７７９，１０８号明細書および米国特許第９，４９３，５６５号明細書（参照により本明細書に援用される）に記載される。ＭＥＤＩ４７３６は、例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体として、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）が挙げられる。
ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ（配列番号１）
Figure 0007271594000002
 ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ（配列番号２）
Figure 0007271594000003
 ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ ＣＤＲ１（配列番号３）
ＲＹＷＭＳ
ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ ＣＤＲ２（配列番号４）
ＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧ
ＭＥＤＩ４７３６ ＶＨ ＣＤＲ３（配列番号５）
ＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ
ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ ＣＤＲ１（配列番号６）
ＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡ
ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ ＣＤＲ２（配列番号７）
ＤＡＳＳＲＡＴ
ＭＥＤＩ４７３６ ＶＬ ＣＤＲ３（配列番号８）
ＱＱＹＧＳＬＰＷＴ
少なくとも１つのパートナー薬は、推奨用量で推奨用法に従って投与されてもよい。例えば、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）は、静脈内に２周毎に３ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇの用量でまたは４周毎に１５００ｍｇの固定用量として投与されてもよい。さらに例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）は、１５０ｍｇまたは２００ｍｇまたは３００ｍｇの錠剤の形態で、ＢＩＤで経口投与されてもよい。
一部の実施形態では、温血動物は、再発卵巣がん、卵管がんまたは原発性腹膜がんを有するヒトである。一部の実施形態では、前記ヒトに、セジラニブが、（ａ）プラチナに基づく化学療法剤、（ｂ）オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）および（ｃ）デュルバルマブ（各々、任意選択的にはセジラニブ単独維持療法が後続する）から選択される少なくとも１つのパートナー薬と組み合わせた固定間欠投与計画に準じて投与される。一部の実施形態では、前記ヒトに、セジラニブが、（ａ）プラチナに基づく化学療法剤、（ｂ）オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）および（ｃ）デュルバルマブ（各々、任意選択的にはセジラニブ単独維持療法が後続する）から選択される少なくとも２つのパートナー薬と組み合わせた固定間欠投与計画に準じて投与される。一部の実施形態では、前記ヒトに、セジラニブが、プラチナに基づく化学療法剤、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）およびデュルバルマブ（各々、任意選択的にはセジラニブ単独維持療法が後続する）と組み合わせた固定間欠投与計画に準じて投与される。一部の実施形態では、前記ヒトに、セジラニブが、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）およびデュルバルマブ（各々、任意選択的にはセジラニブ単独維持療法が後続する）と組み合わせた固定間欠投与計画に準じて投与される。
一部の実施形態では、セジラニブは、（卵管、高グレード子宮内膜、明細胞、高グレード漿液性または原発性腹膜を含む）プラチナ感受性再発（ＰＳＲ）卵巣がんを有する成人患者の治療のため、プラチナに基づく化学療法剤と後続する単独維持療法とを組み合わせた固定間欠投与計画に準じて投与される。一部の実施形態では、セジラニブは、（卵管または原発性腹膜を含む）プラチナ感受性再発（ＰＳＲ）卵巣がんを有する成人患者の治療のため、プラチナに基づく化学療法と後続する単独維持療法とを組み合わせた固定間欠投与計画に準じて投与される。一部の実施形態では、プラチナ感受性再発卵巣がんを有する温血動物を治療する方法は、固定間欠投与計画に準じたセジラニブを含む組成物の少なくとも２回の投与サイクルを含み、ここで前記固定間欠投与計画は、有効量の前記組成物の投与の少なくとも連続２日間のサイクルと、その後の前記組成物が投与されない場合の少なくとも連続２日間のサイクルとを含み、かつプラチナに基づく化学療法剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、プラチナ感受性再発卵巣がんは、卵管がん、高グレード子宮内膜、明細胞、高グレード漿液性および原発性腹膜がんから選択される。一部の実施形態では、プラチナ感受性再発卵巣がんは、卵管がんおよび原発性腹膜がんから選択される。一部の実施形態では、本方法は、セジラニブの単独維持療法をさらに含む。一部の実施形態では、セジラニブの単独維持療法は、セジラニブを含む組成物の固定間欠投与計画に準じた投与を含む。
一部の実施形態では、セジラニブは連続投与計画に準じて投与され、その後、セジラニブは固定間欠投与計画に準じて投与される。連続投与計画は、有効量のセジラニブを含む組成物の連続１日以上の投与を含む。固定間欠投与計画は、有効量のセジラニブを含む組成物の連続１日以上のサイクル、例えば少なくとも連続２日間の投与と、その後の連続１日以上の休止、例えば少なくとも連続２日間は前記組成物が投与されない場合とを含む。これらの方法は、セジラニブを含む組成物の使用のみを含み、従って単独療法で用いられてもよく、または１つ以上のパートナー薬の投与をさらに含んでもよく、従って併用療法で用いられてもよい。
本明細書で開示される方法を用いる臨床試験が現在、計画されている
例えば、１つの計画された臨床試験は、プラチナ感受性再発上皮卵巣がん、原発性腹膜および／または卵管がんを有する患者における、プラチナに基づく化学療法剤と組み合わせたセジラニブの２つの投与計画の安全性、耐容性および有効性を評価するための無作為化、二重盲検、並行群間比較、国際試験である。提案されたプロトコルは、２つの段階、併用化学療法段階（最大６サイクル）および維持段階（進行まで）の間での２つの以下の治療計画：（１）セジラニブ２０ｍｇを経口的に１日１回（「継続」投与計画）、または（２）セジラニブ２０ｍｇを７日サイクルのうち連続５日間、固定間欠投与計画で経口的に１日１回の投与と、その後の連続２日間でのプラセボ投与、の中の１つを受けるような対象の無作為化を含む。すべての対象はまた、６サイクルのプラチナに基づく化学療法を同時に受けることになる。対象は、併用化学療法段階の間、カルボプラチン投与計画で治療されることになる。カルボプラチン投与計画の非限定例として、
・３週（１サイクル）毎１回で６サイクル（ｑ３ｗ×６）の、３時間にわたるパクリタキセル１７５ｍｇ／ｍ２と組み合わせた、３０～６０分にわたるカルボプラチンの濃度時間曲線下面積５（ＡＵＣ５；糸球体濾過率［ＧＦＲ］が測定された）
・４週（１サイクル）毎１回で６サイクル（ｑ４ｗ×６）の、３時間にわたるＰＬＤ３０ｍｇ／ｍ２と組み合わせた、３０～６０分にわたるカルボプラチンのＡＵＣ５（ＧＦＲが測定された）、および
・３週（１サイクル）毎１回で６サイクルの、（１および８日目の）３時間にわたるゲムシタビン１０００ｍｇ／ｍ２と組み合わせた、（１日目の）３０～６０分にわたるカルボプラチンのＡＵＣ４（ＧＦＲ）
が挙げられる。
継続投与計画と比べてのセジラニブ固定間欠投与計画の安全性および耐容性は、無作為化から６か月以内にセジラニブの中断をもたらす、任意の有害事象により規定される毒性または対象の意思決定に起因するセジラニブの中断率により評価されることになる。この試験における一次エンドポイントは、無作為化から６か月以内での有害事象または対象の意思決定に起因してセジラニブ治療を中断する対象の割合である。分析は、一旦すべての対象が治療の６か月に達するかまたは中断すると、すべての無作為化された対象からなる完全分析セットを用いて実施されることになる。すべての対象は、スクリーニング時（無作為化から２８日以内）および無作為化後の客観的な放射線学的疾患進行までの１２週（±１週）毎に、固形腫瘍効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１）の腫瘍評価を有することになる。
一部の実施形態では、固定間欠投与計画は、継続投与計画と比べての毒性に起因して中断率を低減する。継続投与計画と比べてのセジラニブ固定間欠投与計画の有効性は、以下のエンドポイント：進行のない生存、全生存、治療失敗までの時間、および客観的応答率の１つ以上を用いて評価されてもよい。
進行のない生存（ＰＦＳ）は、無作為化から独立放射線審査による判定としての客観的な疾患進行の初回記録または任意の原因による試験時の死亡までの時間でいずれか最初に生じる方と定義される。
全生存（ＯＳ）は、無作為化から任意の原因による死亡日までの時間と定義される。分析時に依然として生存する対象においては、ＯＳ時間は、対象の生存が知られた最終日に打ち切られることになる。
治療失敗までの時間（ＴＴＦ）は、無作為化から治療失敗までの時間と定義される。
客観的応答率（ＯＲＲ）は、すべての無作為化対象の集団全体に対して、（独立放射線審査による判定として）ＲＥＣＩＳＴに準じて完全応答（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）
を有する対象の百分率と定義される。
別の計画された臨床試験は、進行性固形腫瘍および進行性または再発性の卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、前立腺がんおよび結腸直腸がんに対する、セジラニブと組み合わせた、抗プログラム死リガンド１抗体ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）の第Ｉ／ＩＩ相試験である。投与スケジュールが表１および表２に示される。
Figure 0007271594000004
Figure 0007271594000005
デュルバルマブ＋セジラニブアームにおいては、適格患者は、進行性または再発性卵巣がん（コホート１）、ＮＳＣＬＣ（コホート２）、またはＣＲＣ（コホート３）と診断されていることになる。セジラニブの投与における継続投与計画を用いた第Ｉ相では、ＤＬ１での患者２名が、肺血栓塞栓症に起因し、セジラニブの早期中断を必要とし、ＤＬ１での患者１名が、サイクル２での再発グレード２の疲労に起因し、セジラニブの１日１５ｍｇへの用量低減を有した。ＤＬ２での患者４名中３名についても、サイクル２～３の間での再発グレード２の疲労、グレード２の腹痛およびグレード２の下痢に起因し、セジラニブの１日２０ｍｇへの用量低減を有した。
本開示の発明者は、前臨床インビボデータが、間欠セジラニブスケジュール（５ｄａｙｓ ｏｎ／２ｄａｙｓ ｏｆｆ）では、毎日のセジラニブスケジュールと比べて抗腫瘍活性における差異を示さないことを発見した。したがって、２８日毎に１５００ｍｇの固定用量でのデュルバルマブを伴う、本開示に従う間欠セジラニブスケジュール（５ｄａｙｓ
ｏｎ／２ｄａｙｓ ｏｆｆ）での新しいデュルバルマブ＋セジラニブ用量レベルが、例えば耐容性における改善があるか否かを判定するための臨床試験にて用いられることになる。詳細には、本開示に従う間欠セジラニブ投与スケジュールが検討され、卵巣がん、ＮＳＣＬＣ、およびＣＲＣにおけるデュルバルマブ＋セジラニブの第ＩＩ相試験が現在開かれている。
実施例１：インビボ固形腫瘍疾患モデルアッセイ。このアッセイでは、化合物が固形腫瘍成長を阻害する能力を測定することができる。
以下は、用いてもよい典型的な手順の例である。
ＣａＬｕ－６腫瘍異種移植片は、血清不含培地中のマトリゲルの５０％（ｖ／ｖ）溶液
１００ｐｕ中、１×１０個のＣａＬｕ－６細胞／マウスの皮下注射により、胸腺欠損雌Ｓｗｉｓｓ ｎｕ／ｎｕマウスの側腹部にて確立してもよい。同等の群の平均体積を得るため、細胞移植から１０日後、マウスを８～１０匹の群に割り当ててもよい。腫瘍はノギスを用いて測定してもよく、体積は（Ｉ×ｗ）×ｉ（ｌ×ｗ）×（ｚ／６）（式中、Ｉは最長直径であり、ｗは最長部に対して垂直な直径である）として算出してもよい。試験化合物は、１日１回で最低２１日間、経口的に投与してもよく、対照動物には希釈剤化合物を投与した。腫瘍は、週２回測定してもよい。成長阻害のレベルは、スチューデントｔ検定および／またはマン・ホイットニーの順位和検定を用いての対照群対治療群の平均腫瘍体積の比較により算出してもよい。化合物治療の阻害効果は、ｐ＜０．０５のとき、有意であるとみなしてもよい。
実施例２：ターゲットカバー（ｔａｒｇｅｔ ｃｏｖｅｒ）を評価すること。前臨床モデルにおいてセジラニブで達成されるターゲットカバーを確証するため、時間依存性ＰＫ特性を化合物用量の範囲で判定した。０．６、１．２、２．４および４．８ｍｇ／ｋｇでの複数回投与に基づいてモデル化したセジラニブの平均遊離薬物特性を算出し、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ｃ－ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲに対する効力としてのＩＣ５０に対して調節した。
図１Ａ～Ｐは、１日１回継続（ＱＤＣｏｎｔ）、１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ（ＱＤ５ｏｎ２ｏｆｆ）、または１日１回で４日（ＱＤ４ｏｎ３ｏｆｆ）の投与計画に従い、ａ）０．６ｍｇ／ｋｇ（図１Ａ～１Ｄ）、ｂ）１．２ｍｇ／ｋｇ（図１Ｅ～１Ｈ）、ｃ）２．４ｍｇ／ｋｇ（図１Ｉ～１Ｌ）、またはｄ）４．８ｍｇ／ｋｇ（図１Ｍ～１Ｐ）で投与した前臨床モデルにおけるセジラニブのモデル化された経時的平均遊離血漿濃度を示す。さらに、２または３日中断後の再投与後のセジラニブのＰＫを示す。ＰＫにおける減少が、薬剤の最終投与後（投与から４または５日目のいずれか）に示され、図示のように、各プロット上のオーバーレイ（水平線）は、ｐＶＥＧＦＲ－１、－２、ｐＫｉｔ、ｐＰＤＧＦＲαおよびｐＰＤＧＦＲβの阻害についてインビトロで作成した細胞のＩＣ５０値である。ＶＥＧＦＲおよびＫｉｔのカバーを例示するプロットについては、Ｒ－Ｐは細胞に基づくアッセイにおける受容体リン酸化を表し；Ｃ－Ｐは細胞増殖を表し；ＶＥＧＦＲプロットについては、Ｔ－Ｇは内皮－線維芽細胞共培養アッセイにおける尿細管成長を表す。関連する細胞株を示す。ＰＤＧＦＲαおよびβのカバーを表すグラフでは、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβのリン酸化ならびにＰＤＧＦＢＢまたはＰＤＧＦＡＡの駆動性増殖の阻害を、関連する細胞株と一緒に示す。図１Ａ～Ｐ中のプロットは、用量範囲でのセジラニブにおける前臨床ＰＫ特性を例示し、ターゲットカバーが最終投与後に迅速に失われ得ることを示す。これにより、最大２．４ｍｇ／ｋｇ用量のセジラニブでは、ＶＥＧＦＲおよびｃ－ｋｉｔに対するターゲットカバーを得ているが、ＰＤＧＦＲに対する十分なカバーを得ていないことも確証された。所与の治療サイクル内での最終投与後、投与中断により、ＶＥＧＦＲシグナル伝達の抑制が軽減され得ることも実証された。
ヒトにおいてセジラニブで得られるターゲットカバーを確証するため、集団ＰＫ分析からの平均時間依存性遊離薬物ＰＫ特性をプロットし、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２、ｃ－ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲに対する同じＩＣ５０値に対して同様に調節した。この分析によると、２０ｍｇおよび３０ｍｇが、臨床前に１．２～２．４ｍｇ／ｋｇの範囲内で得られた場合と同様のターゲットカバーを有することが示された。薬剤投与が中断されるとき、ＶＥＧＦＲおよびｃ－ｋｉｔに対するカバーが時間とともに失われ、また２日（以上）の中断により、ＶＥＧＦＲシグナル伝達の抑制が軽減され得ることも示された。
図２は、セジラニブの２０ｍｇおよび１５ｍｇの投与における時間に対するヒトにおけるセジラニブへの遊離薬物曝露のモデル化された平均（黒線）を示す。９５％信頼区間は
、灰色リボンによって表す。ＰＫ曲線は、化合物の最終投与後のセジラニブ濃度における減少を示す。プロット上のオーバーレイ（水平線）は、ｐＶＥＧＦＲ、ｐＫｉｔ、ｐＰＤＧＦＲの阻害についてインビトロで作成した細胞のＩＣ５０値である。このデータにより、診療所にて認められた遊離薬物濃度が、臨床前にセジラニブが１．２～２．４ｍｇ／ｋｇで投与されるときに認められる曝露の範囲内にあり、またＰＫ特性が臨床前に認められる場合に類似することが確認される。
実施例３：抗腫瘍利益の維持を評価すること。セジラニブの間欠投与によって抗腫瘍利益を維持できるか否かを判定するため、セジラニブに対する差次的感受性を表す、ヌードまたは重症複合免疫不全マウスに皮下的に移植される広範な腫瘍異種移植片モデルを用いた。腫瘍体積が約０．２ｃｍ３に達した時、腫瘍を選択し、数群に無作為化した。ＳＷ６２０（ＣＲＣモデル）、Ｃａｌｕ６（ＮＳＣＬＣモデル）およびＡ４９８（腎がんモデル）の腫瘍を、１．２ｍｇ／ｋｇおよび２．４ｍｇ／ｋｇ（１．５および３ｍｇ／ｋｇのセジラニブマレイン酸塩に相当）で１日１回経口投与した。間欠投与の影響を試験するため、セジラニブを１日１回、各７日サイクルの内の７日間、５日間または４日間経口投与した。動物１０匹の群を用いたが、最終サイクルにおいて動物５匹のコホートを、腫瘍における薬力学的バイオマーカーの評価を支持するため、投与群間にて除外した。このデータによると、５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆスケジュールが、ＶＥＧＦＲ抑制の軽減に反して、単独療法として抗腫瘍効果を維持することが示された。さらに、４ｄａｙｓ
ｏｎ、３ｄａｙｓ ｏｆｆスケジュールもまた、５／２スケジュールほどに効果的でないとはいえ、抗腫瘍効果を維持する。このデータにより、特定の間欠投与方法がセジラニブの抗腫瘍効果を維持し得ることが確認された。これは、単独療法または他の機序を標的化する薬剤（例えば、ＤＮＡ傷害剤、免疫療法剤、または腫瘍細胞標的化治療薬）との併用療法のいずれかとしてのセジラニブ治療において、短い構造化された中断をもたらすための機会を提示する（図３～６）。
図３は、（Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０腫瘍異種移植片において実施した）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ６（３回の７日サイクルで、１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で５日間、その後、溶媒を１日１回で２日間を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。このデータは、５／２スケジュールでのセジラニブ１．５ｍｇ／ｋｇの間欠投与が有効性を維持することを示す。
図４は、（Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０腫瘍異種移植片における）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ７（３回の７日サイクルで、３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で５日間、その後、溶媒を１日１回で２日間を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。このデータは、５／２スケジュールでのセジラニブ３ｍｇ／ｋｇの間欠投与が有効性を維持することを示す。
図５は、（Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０の）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ８（３回の７日サイクルで、１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で３日間、その後、溶媒を１日１回で４日間を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。このデータは、３つの内の２つのモデルで、４／３スケジュールでのセジラニブ１．５ｍｇ／ｋｇの間欠投与が有効性を維持することを示す。
図６は、（Ｃａｌｕ６、Ａ４９８、およびＳＷ６２０の）３つの有効性試験（各々、４つの経口投与計画群（グループ１（溶媒を１日１回で２１日間）、グループ２（１．５ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、グループ３（３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で２１日間）、およびグループ９（３回の７日サイクルで、３ｍｇ／ｋｇのセジラニブを１日１回で３日間、その後、溶媒を１日１回で４日間））を用いる）からの平均腫瘍体積対時間を示す。このデータは、４／３スケジュールでのセジラニブ３ｍｇ／ｋｇの間欠投与が有効性を維持することを示す。
実施例４：間欠スケジュールを用いてのオラパリブと組み合わせたセジラニブの有用性の試験すること：オラパリブと組み合わせたセジラニブの間欠（５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ）一日量はオラパリブと組み合わせたセジラニブの一定一日量と同様に有効である。
間欠用量のセジラニブを投与することにより、セジラニブの単独またはオラパリブとの組み合わせでの抗腫瘍有効性が低下しないことを確証するため、ＯＶ２０２２腫瘍（卵巣がん）異種移植片を、毎日または５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆスケジュールで、３ｍｇ／ｋｇのセジラニブの単独または１００ｍｇ／ｋｇのオラパリブとの組み合わせで治療した。セジラニブの間欠スケジュールは、一定用量のセジラニブに相当する有効性をもたらし、それ故、セジラニブの間欠用量を有効に用いてもよいことが示された。
図７は、ＯＶ２０２２（卵巣がん）患者由来の腫瘍異種移植片モデルにて実施した有効性試験からの平均腫瘍体積対時間を示す。この試験では、セジラニブとオラパリブとの組み合わせを比較し、ここでセジラニブは、１日１回、または５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆスケジュールで１日１回投与した。グループ１－対照、グループ２－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ３－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ、グループ４－オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ５－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ６－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回。
図８は、試験における腫瘍保有動物の各群における体重変化を示す。この試験では、セジラニブとオラパリブとの組み合わせを比較し、ここでセジラニブは、１日１回、または５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆスケジュールで１日１回投与した。グループ１－対照、グループ２－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ３－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ、グループ４-オラパリブ１
００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ５－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回、グループ６－セジラニブ３ｍｇ／ｋｇを１日１回で５ｄａｙｓ ｏｎ、２ｄａｙｓ ｏｆｆ＋オラパリブ１００ｍｇ／ｋｇを１日１回。
実施例５：第１相臨床試験結果－セジラニブのＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）と組み合わせての間欠投与
間欠スケジュールの利益を組み合わせ試験にて臨床的に試験し、ここでセジラニブをデュルバルマブと組み合わせる能力は、セジラニブの継続または間欠スケジュールを用いて試験した。この試験では、継続用量が耐容性不良である一方で、間欠スケジュールは耐容性を示し、観測可能な臨床的有用性をもたらすことが示された。データを下記に示す。
試験設計および患者
適格患者は、先行的な免疫チェックポイント阻害剤療法を伴わない再発性または転移性のＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で評価可能な固形悪性腫瘍、３つ以下の降圧薬で制御された高血圧、および良好な末端臓器機能を有し；エントリ時に生殖系列ＢＲＣＡ突然変異状態が要求された。すべての患者に、登録前に書面でのインフォームドコンセントを提供した。
試験は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２４８４４０４により認可された。
適格患者には、表３に記載の３＋３用量漸増形式でデュルバルマブ＋セジラニブを投与した。患者をコホートに同時に登録した。患者は、ＣＴＣＡＥｖ４を通じて毒性について評価した。臨床応答は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１基準を用いてのイメージングにより、２サイクル毎に評価した。試験治療は、疾患の進行、介入疾患、１４日以内に≦グレード１に回復していない有害事象、または患者の同意撤回において中断した。
Figure 0007271594000006
用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐容量（ＭＴＤ）の定義
この第１相試験の一次エンドポイントは、ＤＬＴの不在下でＭＴＤまたは最高プロトコル規定用量によって規定される、デュルバルマブ＋セジラニブの組み合わせの推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することであった。ＤＬＴは、第１サイクル（２８日）間に生じる試験薬に関連したグレード３または４の非血液学的有害事象およびグレード４の血液学的有害事象（ＡＥ）と定義した。以下、すなわち、グレード３以上の好中球減少症の不在下でのグレード３のリンパ球減少症もしくは白血球減少症、降圧薬で制御されるグレード３の高血圧、または３日以内にグレード１もしくはより良好な方に格下げする最適な充足を伴うグレード３の無症候性の電解質異常、事象の発症後７日以内にグレード１もしくはより良好な方に格下げするグレード３の無症候性のアミラーゼもしくはリパーゼの増加、または全身性コルチコステロイド療法および／もしくはホルモン交換療法の有無にかかわらず管理されるグレード３の無症候性内分泌疾患、は例外であった。ＭＴＤは、患者６名中１名または５名以下がＤＬＴを経験する最高用量レベルと定義した。認められたＡＥが特に薬剤の１つのみに起因した場合、その薬剤を保持しつつ、患者は認められたＡＥに関連しない薬剤の投与を継続した。試験薬の最終投与後９０日以上にわたって生じる治療に関連した重篤なＡＥが記録された。
結果
患者特性
女性１４名を登録した。表４は、ベースライン患者特性を示す。卵巣がんが最も一般的な腫瘍タイプであった（９／１４［６４％］）。
Figure 0007271594000007
用量最適化および毒性
推奨された第２相用量（ＲＰ２Ｄ）は、４週毎のデュルバルマブ１５００ｍｇとともに、セジラニブ２０ｍｇの５ｄａｙｓ ｏｎ／２ｄａｙｓ ｏｆｆと決定した。デュルバルマブを伴う毎日のセジラニブは、耐容性が不十分であったが、それは第１の治療サイクルの間、用量制限毒性（ＤＬＴ）の公式基準を満たさなかった。毎日のセジラニブは、患者７名／８名にて再発グレード２または非ＤＬＴグレード３もしくは４の有害事象（ＡＥ）に起因して中断または用量低減し；ＤＬ１での患者２名にて試験時の新しい肺血栓塞栓症（ＰＥ）に起因してセジラニブを中断し、ＤＬ１での患者１名にてサイクル２で用量低減するとともに、ＤＬ２での患者４名にて、後のサイクル（サイクル２、３、および５）で再発グレード２の腹痛、下痢、疲労に起因して用量を１レベル低下させた。患者２名は、グレード３の大腸炎（サイクル６）およびグレード３の肺高血圧（サイクル５）からなる治療により出現したＡＥ（ＴＥＡＥ）に起因して治療から除外した。患者は、全身性コルチコステロイドで治療したが、症状は改善しなかった。肺高血圧を有する患者はまた、ＰＥを有し、治療の中断後の約１か月で終了し；剖検所見では、心膜液貯留、ならびに肺、甲状腺、リンパ節、および他の臓器の浸潤を含む疾患進行を呈した。プロトコル修正として、セジラニブ２０ｍｇの５ｄａｙｓ ｏｎ／２ｄａｙｓ ｏｆｆによる新しい用量レベルを加えた。間欠スケジュールでの患者１名が、サイクル１でグレード４の高血圧のＤＬＴを有し、他の患者５名がすべての投与サイクルを通じて治療に耐容性を示した。表５にまとめるように、すべての患者が少なくとも１つの任意のグレードのＴＥＡＥを有した。
Figure 0007271594000008
臨床活性
デュルバルマブ＋セジラニブでの患者１４名中１２名は、腫瘍応答について評価し；２名は、進行を示すことなく、サイクル１の間での薬物毒性または同意撤回に起因して評価不能であった。患者１２名中６名がＰＲ（５＋ｌ～８＋月、５０％ＯＲＲ）を達成し、その３名をＤＬ３で治療し、応答が間欠セジラニブスケジュールで減弱しないことが示唆された。試験中に認められた患者の腫瘍サイズにおける（ベースラインからの）最大応答を図９に示す（すなわち、認められた最大応答は試験中の任意の時点で認められていることがある）。図１０は、各患者における腫瘍サイズのベースラインからの経時的変化を示す。
間欠セジラニブスケジュールは、毎日スケジュールで認められる耐容性の改善および臨床的有用性の維持をもたらす。
実施例６：第１相臨床試験－（ＭＥＤＩ４７３６）デュルバルマブおよびオラパリブと組み合わせたセジラニブの間欠投与
間欠スケジュールの利益は、セジラニブをデュルバルマブおよびオラパリブと組み合わせる能力をセジラニブの間欠スケジュール（５ｄａｙｓ ｏｎ／２ｄａｙｓ ｏｆｆ）を用いて試験する場合の組み合わせ試験にて臨床的にさらに試験した。試験の目標は、デュルバルマブ＋オラパリブ＋間欠セジラニブ（ＮＣＴ０２４８４４０４）の推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することであった。この試験では、デュルバルマブおよびオラパリブと組み合わせたセジラニブの間欠投与が再発性の女性がんにおいて耐容性および活性を示すことが示された。
試験設計：
０～１の活動状態（ＰＳ）および良好な末端臓器機能を有する適格患者に、デュルバルマブ＋オラパリブ＋間欠セジラニブを投与した。患者に、１５００ｍｇ、ＩＶ、２８日毎のデュルバルマブおよび３００ｍｇ錠剤のオラパリブＢＩＤとともに、１５または２０ｍｇ（５ｄａｙｓ ｏｎ／２ｄａｙｓ ｏｆｆ）のセジラニブを投与した。用量制限毒性期間は、１回の２８日サイクルであった。安全性は、ＣＴＣＡＥｖ４．０およびＲＥＣＩＳＴｖ１．１による応答により評価した。すべて患者に、登録前に書面でのインフォームドコンセントを提供した。
結果：
中央値５１歳［範囲４４～７３］および治療前の中央値２［範囲２～６］の女性９名は、デュルバルマブ＋オラパリブ＋間欠セジラニブで治療した。患者７名が卵巣がんを有し、患者１名が子宮内膜がんを有し、患者１名がトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有した。患者２名がグレード３／４の有害事象（リンパ球減少症）を経験した。毒性に関連した用量減少または中断はなかった。評価可能な患者５名にて、２つの部分応答（５＋、２＋月）および３つの安定疾患（２＋～７＋月）が認められた。

Claims (15)

  1. 必要とする温血動物において血管新生抑制および／または血管透過性低減効果をもたらすための方法における使用のための組成物であって、
    固定間欠投与計画に準じた少なくとも２回の投与サイクルでセジラニブを含む組成物が投与され、
    前記固定間欠投与計画が、
    （１）サイクルの連続５日間における有効量の前記組成物の投与、次いで、サイクルの連続２日間において前記組成物が投与されないこと、または
    （２）サイクルの連続４日間における有効量の前記組成物の投与、次いで、サイクルの連続３日間において前記組成物が投与されないこと
    を含む、組成物。
  2. 前記温血動物がヒトである、請求項１に記載の組成物。
  3. 固定間欠投与計画に準じたセジラニブを含む組成物の投与サイクルが７日からなる、請求項１に記載の組成物。
  4. 組成物が、連続５日間投与され、その後の休止が２日間である、請求項３に記載の組成物。
  5. 組成物が、連続４日間投与され、その後の休止が３日間である、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを３０ｍｇの量で含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記組成物が、セジラニブの遊離塩基の重量で測定して、セジラニブを２０ｍｇの量で含む、請求項１に記載の組成物。
  8. パートナー薬および他の治療薬から選択される少なくとも１つの他の成分を投与することをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記パートナー薬が、ＤＮＡ損傷応答阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、腫瘍細胞標的化治療剤、および化学療法剤から選択される、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記パートナー薬が、ＰＡＲＰ阻害剤から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブである、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記パートナー薬が、免疫チェックポイント阻害剤から選択される、請求項９に記載の組成物。
  13. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記パートナー薬が、化学療法剤から選択される、請求項９に記載の組成物。
  15. 前記化学療法剤が、プラチナに基づく化学療法剤、タキサンに基づく化学療法剤、およびイリノテカンから選択される、請求項１４に記載の組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200005662A (ko) 2017-05-18 2020-01-15 테사로, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 조합 요법
MX2020003770A (es) 2017-09-30 2020-07-29 Tesaro Inc Terapias de combinacion para tratar cancer.
SG11202002499TA (en) * 2017-10-06 2020-04-29 Tesaro Inc Combination therapies and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514576A (ja) 2004-09-27 2008-05-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ａｚｄ２１７１およびイマチニブを含む癌組合せ療法
US20090035317A1 (en) 2007-01-12 2009-02-05 Daugherty Patrick S Peptides binding to vascular endothelial growth factor

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
AU763618B2 (en) 1999-02-10 2003-07-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
BR0112224A (pt) 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
WO2002008213A1 (en) 2000-07-07 2002-01-31 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
CN100566711C (zh) * 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2715181A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
AR075239A1 (es) * 2009-02-04 2011-03-16 Bipar Sciences Inc Tratamiento del cancer de pulmon con un inhibidor de la parp en combinacion con un inhibidor de un factor de crecimiento. composicion farmaceutica. uso
MX359551B (es) 2009-11-24 2018-10-02 Medimmune Ltd Agentes de union diana contra b7-h1.
WO2013070976A1 (en) * 2011-11-08 2013-05-16 Intellikine, Llc Treatment regimens using multiple pharmaceutical agents
CN104302628B (zh) * 2012-05-18 2017-06-23 大日本住友制药株式会社 羧酸化合物
PE20171067A1 (es) * 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514576A (ja) 2004-09-27 2008-05-08 アストラゼネカ アクチボラグ Ａｚｄ２１７１およびイマチニブを含む癌組合せ療法
US20090035317A1 (en) 2007-01-12 2009-02-05 Daugherty Patrick S Peptides binding to vascular endothelial growth factor

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Childs Nerv Syst.，2015年，31(9)，pp.1433-1445
European Journal of Cancer，2013年，49，pp.2972-2978
Invest New Drugs，2007年，25，pp.445-451
The Lancet Oncology，2014年，15(11)，pp.1207-1214
伊藤正男 他，医学書院 医学大辞典，株式会社 医学書院，2003年03月01日，第４４８頁

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