JP2006316060A - インドリノン化合物を用いた組合せ及びその方法 - Google Patents

インドリノン化合物を用いた組合せ及びその方法 Download PDF

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Abstract

【課題】哺乳動物特にヒトにおける癌の如き異常な細胞成長を治療するための新規組合せ及び方法の提供。
【解決手段】本発明は、単独で又はさまざまな付加的治療剤と組合せた形での、
Figure 2006316060

という構造式１の化合物又はその医薬として許容される塩を用いた癌治療方法を提供する。本発明は、構造式１の化合物を用いた癌治療のための組合せ療法及び治療的投薬レジメンをも提供する。
【選択図】なし

Description

本出願は、本書にその開示全体が参考として内含されている２００５年５月１２日付けの米国仮出願第６０／６８０，８３７号及び２００５年１２月２３日付け第６０／７５３，７９７号の利益を請求するものである。
発明の分野
本発明は、哺乳動物特にヒトにおける癌の如き異常な細胞成長を治療する組合せ及び方法に関する。特に該発明は、多数のレセプタチロシンキナーゼを阻害するインドリノン誘導体を用いて、例えば癌などを治療するための組合せ療法及び治療レジメンを提供している。
背景技術
Figure 2006316060
 という構造式１で表わされる化合物５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミドは、さまざまな中実腫瘍型において効能を有することが示された新規の経口抗癌剤である。化合物１は、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ及びＶＥＧＦＲを含む数多くのレセプタチロシンキナーゼ阻害物質をターゲティングし、効力のある選択的な抗血管形成作用物質である。化合物１又はそのＬ−リンゴ酸塩は同様にＳＵ１１２４８、ＳＵ０１１２４８、リンゴ酸スニチニブ（ＵＳＡＮ／ＷＨＯ呼称）又はＳＵＴＥＮＴTM（Ｌ−リンゴ酸塩）とも呼ばれている。
化合物、その合成及び特定の多形体は米国特許第６，５７３，２９３号、米国特許公開第２００３−０２２９２２９号、第２００３−００６９２９８号及び第２００５−００５９８２４号内及びJ.M. Manley, M.J. Kalman, B.G. Conway, C.C. Ball, J.L. Havens及びR. Vaidyanathan、「３−［（４−アミド）ピロール−２−イル］−２−インドリノンに対する早期アミド化アプローチ」J. Org. Chem, ６８，６４４７−６４５０（２００３）の中で記述されている。化合物１及びそのＬ−リンゴ酸塩の好ましい処方については、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００４／０２４１２７号の中で記述されている。好ましい投薬計画については、米国特許公開第２００５−０１８２１２２号として公示されている「インドリノン化合物を用いて異常な細胞成長を治療する方法」という題の２００４年１１月１７日出願の米国特許出願第１０／９９１，２４４号の中で記述されている。これらの参考文献の開示は、その全体が参考として本書に内含されている。
複数の参考文献が、化合物１とその他の作用物質の組合せについて記述している。例えば米国特許公開第２００３−０２１６４１０号は、化合物１とシクロオキシゲナーゼ阻害物質の組合せについて記述している。米国特許公開第２００４−０１５２７５９号は、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、CamptosarTM）、ドセタキセル及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）といったような複数の作用物質と化合物１の組合せについて記述している。共に「癌治療用の抗ＣＴＬＡ−４抗体及びインドリノン組合せ療法」という題の２００５年３月１１日出願の米国仮出願第６０／６６０，６２４号及び６０／６６４，６５３号は、抗−ＣＴＬＡ−４抗体と化合物１の組合せについて記述している。これらの参考文献の開示は本書にその全体が参考として内含されている。
癌及び眼科障害といったような異常細胞成長の治療のためには、化合物１を用いた付加的な組合せ療法及び治療レジメンを有することが望ましいと思われる。
要約
１つの実施形態においては、該発明は、連続的投薬計画で毎日２５〜７５ｍｇの遊離塩基当量という量のリンゴ酸スニチニブを患者に投与する段階を含む、患者の体内で癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌から成る群から選択される。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、かつ任意のその他の特定の態様と組合せた形で、量は２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量である。この実施形態のもう１つの特定の態様においてかつ任意のその他の特定の態様と組合せた形で、量は７５ｍｇ遊離塩基当量である。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の量でアジュバント療法としてリンゴ酸スニチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌から成る群から選択される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。さらなる態様では、リンゴ酸スニチニブは２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量で投与される。さらなる態様においては、リンゴ酸スニチニブは７５ｍｇ遊離塩基当量の量で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、リンゴ酸スニチニブは２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量で投与される。さらなる態様においては、リンゴ酸スニチニブは７５ｍｇ遊離塩基当量の量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の量で新補助療法としてリンゴ酸スニチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌から成る群から選択される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。さらなる態様では、リンゴ酸スニチニブは２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量で投与される。さらなる態様においては、リンゴ酸スニチニブは７５ｍｇ遊離塩基当量の量で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、リンゴ酸スニチニブは２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量で投与される。さらなる態様においては、リンゴ酸スニチニブは７５ｍｇ遊離塩基当量の量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、負荷用量として５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量とそれに続く毎日２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の量で間欠的投薬計画でリンゴ酸スニチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌から成る群から選択される。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、かつ任意のその他の特定の態様と組合せた形で、負荷用量の量は５０又は１００又は１５０又は２００ｍｇ遊離塩基当量である。この実施形態のもう１つの特定の態様においてかつ任意のその他の特定の態様と組合せた形で、日用量の量は２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇ遊離塩基当量である。この実施形態のもう１つの特定の態様において、かつ任意のその他の特定の態様と組合わせた形で、間欠的投薬計画は２／１又は２／２計画であり、ここで各治療サイクルの最初の日の用量は上述の負荷用量のいずれかであり、各治療サイクルの残りの投薬日の用量は上述の日用量のいずれかである。この実施形態の好ましい態様においては、負荷用量は１５０ｍｇであり、日用量は５０ｍｇであり投薬計画は２／１計画である。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の量で一次化学療法に続く療法としてリンゴ酸スニチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。さらなる態様では、リンゴ酸スニチニブは２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量で投与される。さらなる態様においては、リンゴ酸スニチニブは７５ｍｇ遊離塩基当量の量で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、リンゴ酸スニチニブは２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量で投与される。さらなる態様においては、リンゴ酸スニチニブは７５ｍｇ遊離塩基当量の量で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の血管形成又はＶＥＧＦ関連眼科障害を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様では、眼科障害は、加齢性黄斑変性、脈絡膜新血管形成、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、虹彩新血管形成、角膜新血管形成、黄斑浮腫、又は血管新生緑内障である。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日２５０ｍｇの量でゲフィチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日２５０ｍｇの量でゲフィチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の腎細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の腎細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の膵臓癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４００ｍｇ／ｍ2の初期輸液とそれに続く毎週２５０ｍｇ／ｍ2の輸液でセツキシマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のさらなる態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４００ｍｇ／ｍ2の初期輸液とそれに続く毎週２５０ｍｇ／ｍ2の輸液でセツキシマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の頭部及び頚部癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして３週間に１回６０〜１００ｍｇ／ｍ2の輸液でドセタキセルを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして３週間に１回６０〜１００ｍｇ／ｍ2の輸液でドセタキセルを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして３週間に１回６０〜１００ｍｇ／ｍ2の輸液でドセタキセルを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４／１、３／１又は２／１の週間投薬計画で1週間１回につき７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の輸液の形でゲムシタビンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の膵臓癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４／１、３／１又は２／１の週間投薬計画で1週間１回につき７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の輸液の形でゲムシタビンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は３／１又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４／１、３／１又は２／１の週間投薬計画で1週間１回につき７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の輸液の形でゲムシタビンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の膀胱癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は３／１又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして２／１投薬計画で１日２回８２５〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でカペシタビンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして２／１投薬計画で１日２回８２５〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でカペシタビンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそしてＦＬＯＦＯＸ４投薬計画でオキサリプラチン、５−フルオロウラシル及びロイコポリンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそしてＦＬＯＦＩＲＩ投薬計画でイリノテカン、５−フルオロウラシル及びロイコポリンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして連続的投薬計画で４００〜６００ｍｇ／ｍ2の量で毎日１回イマチニブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして週１回の投薬計画でトラスツズマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして３週間に１回２５０〜５００ｍｇ／ｍ2の量でペメトレキセドを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日１回２５ｍｇの量でエクセメスタンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日１回１ｍｇの量でアナストロゾルを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして毎日１回２．５ｍｇの量でレトロゾルを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４週間投薬計画の最初の５日間１日１回１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量でテモゾロシドを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の脳腫瘍を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は３／１又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４週間投薬計画の最初の５日間１日１回１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量でテモゾロミドを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は３／１又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして４週間の治療サイクルの最初の１０日間２〜４．５ｍｇ／ｋｇ／日の量で又は３週間の治療サイクルの最初の５日間２５０ｍｇ／ｍ2／日の量でダカルバジンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は３／１又は２／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇの量でベバシズマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の膀胱細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇの量ベバシツマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇの量でベバンズマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇの量でベバシツマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇの量でベバシツマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを、そして３又は４週間に１回４０〜７５ｍｇ／ｍ2の量でドキソルビシンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は３／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして３又は４週間に１回６０〜１２０ｍｇ／ｍ2の量でエピルビシンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は３／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを３週間に１回１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルをそしてパクリタキセルの用量の後３週間に１回４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣ濃度を達成するのに充分な量でカルボプラスチンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを３週間に１回１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルをそしてパクリタキセルの用量の後３週間に１回４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣ濃度を達成するのに充分な量でカルボプラスチンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の卵巣癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０好ましくは、２５、３７．５又は５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして３週間に１回５０〜１７５ｍｇ／ｍ2のパクリタキセルを患者に投与し、その後１週間パクリタキセルを休止（すなわち４週間目はパクリタキセルの用量無し）、好ましくは３週間１週１回６５又は９０ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルを投与しその後１週間パクリタキセルを休止する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は３／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを２、３又は４週間１週１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でゲムシタビンを患者に投与し、その後１週間休止し、次に３又は４週間に１回５０〜１００ｍｇ／ｍ2の量でシスプラチンを投与する段階を含んで成る、患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを、２、３又は４週間１週１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でゲムシタビンを患者に投与し、その後１週間休止し、次に３又は４週間に１回５０〜１００ｍｇ／ｍ2の量でシスプラチンを投与する段階を含んで成る、患者の体内の膀胱癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを、３又は４週間に１回４０〜７５ｍｇ／ｍ2の量でドキソルビシンを；そして３又は４週間に１回４００〜８００ｍｇ／ｍ2の量でシクロホスファミドを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを；間欠的投薬計画で５−フルオロフラシルを；３又は４週間に１回６０〜１２０ｍｇ／ｍ2の量でエピルビシンを；そして３又は４週間に１回４００〜８００ｍｇ／ｍ2の量でシクロホスファミドを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを；３週間に１回１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量のパクリタキセルを；そして1週間に１回２ｍｇ／ｋｇの量でトラツズマブを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそしてＩＦＬ投薬計画でイリノテカン、５−フルオロフラシル及びロイコボリンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそしてＭＥＫ阻害物質を患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の一態様においては、ＭＥＫ阻害物質はＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）ベンズアミド又はその薬学的に受容可能な塩である。さらなる態様においては、ＭＥＫ阻害物質は、連続的投薬計画で毎日１回か２回、１０〜３０ｍｇの量で投与される。
この実施形態の特定の態様において、かつ一貫性あるその他の任意の特定の態様と組み合わせた形で、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、かつ一貫性あるその他の任意の特定の態様と組み合わせた形で、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを；３週間に１回７５ｍｇ／ｍ2の量でドセタキセルを；そして連続的投薬計画で１日２回５ｍｇの量でプレドニゾンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２又は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブをそして連続的投薬計画で抗アンドロゲンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、抗アンドロゲンはヒカルタミド、フルタシド及びニルタシドから成る群から選択される。
この実施形態の特定の態様において、かつ一貫性あるその他の任意の特定の態様と組み合わせた形で、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、かつ一貫性あるその他の任意の特定の態様と組み合わせた形で、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日２５〜５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを；そしてＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、ＬＨＲＨアゴニストはロイプロリド又はゴセレリンである。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、ＬＨＲＨアンタゴニストはアバレリクスである。
この実施形態の特定の態様において、かつ一貫性のあるその他の任意の特定の態様と組み合わせた形で、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
もう１つの特定の実施形態において、かつ一貫性のあるその他の任意の特定の態様と組み合わせた形で、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は４／２投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態では、該発明は、毎日１２．５〜５０ｍｇ好ましくは、１２．５、２５、３７．５又は５０ｍｇ遊離塩基当量の量でリンゴ酸スニチニブを；３週間に１回６０ｍｇ／ｍ2の量でドセタキセルを；そして連続的投薬計画で１日２回５ｍｇの量でプレドニゾンを患者に投与する段階を含んで成る、患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは連続的投薬計画で投与される。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは間欠的投薬計画で投与される。さらなる態様では、この間欠的投薬計画は２／１投薬計画である。
この実施形態のもう１つの特定の態様においては、リンゴ酸スニチニブは、間欠的投薬計画特に２／１又は２／２計画で、各治療サイクルの最初の日には５０〜２００ｍｇ遊離塩基当量の負荷用量そして各治療サイクルの残りの日には２５〜７５ｍｇ遊離塩基当量の日用量で投与される。
もう１つの実施形態においては、該発明は、化合物Ｉを治療上有効な量だけ患者に投与することにより、それを必要としている患者の体内の眼の新生血管障害を治療する方法を提供している。この実施形態の特定の態様においては、眼の新生血管障害は、加齢性黄斑変性、脈絡膜新血管形成、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、虹彩新血管形成、角膜新血管形成、黄斑浮腫、又は血管新生緑内障である。この実施形態のさらなる態様においては、網膜症は糖尿病性網膜症、硝子体網膜症又は未熟児網膜症である。
「医薬（薬学）組成物」は、本書で記述されている化合物のうちの単数又は複数のもの又はその生理学的／薬学的に許容（受容）可能な塩、溶媒和物、水和物又はプロドラッグと、生理学的／薬学的に受容可能な担体及び賦形物といったその他の化学的成分の混合物を意味する。薬学組成物の目的は、化合物の生体に対する投与を容易にすることにある。
本書で使用される「生理学的／薬学的に受容可能な担体」という用語は、生体に対する有意な刺激をひき起こさず、投与された化合物の生物学的活性及び特性を排除しない担体又は希釈剤を意味する。
「薬学的に受容可能な賦形剤」という用語は、１つの化合物の投与をさらに容易にするべく薬学組成物に添加される不活性物質を意味する。賦形剤の制限のない例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖及びでんぷんタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。
本書に使用されている「薬学的に受容可能な塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持するような塩を意味する。かかる塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸そして過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などといった有機酸と、親化合物の遊離基の反応により得ることのできる酸付加塩が含まれる。
詳細な説明
別段の指示のないかぎり、本書で使用される「化合物１」という用語は、その遊離塩基形態での、５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピルール−３カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）−アミドとも呼ばれる、
Figure 2006316060
 という構造式１の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩又は溶媒和物（水和物を含む）を意味する。特に好ましい塩は、リンゴ酸塩であり、より好ましくはＬ−マレイン酸塩である。
化合物１の量に対する言及は、遊離塩基同等量を意味する。例えば化合物１が塩の形で使用されている場合、「５０ｍｇの化合物１」又は「５０ｍｇの化合物１、遊離塩基当量」に対する言及は、塩の完全な解離時点で遊離塩基５０ｍｇを提供するのに必要とされることになる塩の量を意味する。リンゴ酸塩という特定的な例については、５０ｍｇの化合物、遊離塩基当量は、リンゴ酸塩６６．６ｍｇによって提供される。
さまざまな適応及び組合せについて、特定的投薬指針が与えられる。しかしながら、別段の標示のないかぎり、以下の一般的解説が適用される。
化合物１は、１２．５、２５又は５０ｍｇ遊離塩基当量という投薬量で錠剤又はカプセルといったような経口剤形として適切に提供される。その他の投薬量も可能であるが、標準的な投薬範囲は、一日あたり１２．５〜７５ｍｇ、より標準的には２５、３７．５、５０又は６２．５ｍｇ遊離塩基当量である。日用量は一般に、食物とは無関係につまり満腹時又は空腹時に１日１回の頻度で摂取される。化合物１は、連続的な投薬レジメンすなわち治療期間中毎日又は間欠的投薬レジメンすなわち治療期間中毎日投与しその後化合物１が全く投与されない休止又は非治療期間が続く形で投与可能である。間欠的投薬レジメンでは、治療期間は標準的に１０〜３０日例えば２、３又は４週間であり、休止期間は標準的は３〜１５日、例えば１又は２週間である。１０から３０日までの任意の治療期化と３〜１５日の任意の休止期間の組合せが考慮されている。現在複数の間欠的投薬レジメンが好まれている；週数で表わした治療期間／週数で表わした休止期間として表現される好ましい投薬レジメンには４／２、４／１、３／２、３／１及び２／１が含まれる。その他の間欠的投薬レジメンには、各々の治療サイクルの最初の日の負荷用量及び各治療サイクルの各々の残りの投薬日のより少ない日用量が含まれる。それが治療上受容可能である場合、化合物１及び付加的な治療剤の投薬レジメンの調和により適切に対処するべく、当業者が投薬レジメンを調整することも可能である、ということがさらに認識されるべきである。例えば、４週間に１回の輸液として付加的な治療剤が投与される場合、３／１又は２／２の化合物１投薬レジメン又は連続的投薬レジメンが、付加的な治療剤の投薬レジメンと最もうまく調和することになる。
化合物１は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せを含めた（ただしこれらに制限されるわけではない）癌といった異常な細胞成長の治療において有用である。この実施形態のもう１つの特定の態様においては、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫、膵臓癌及びその組み合わせから選択される。
もう１つの実施形態においては、異常な細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大又はvestinosisを含む（ただしこれらに制限されるわけではない）良性増殖性疾患である。
化合物１は同様に、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜新血管形成（ＣＮＶ）、網膜症（例えば糖尿病性網膜症、硝子体網膜症又は未熟児網膜症、網膜炎（例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎）ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、虹彩新血管形成、角膜新血管形成、黄斑浮腫、又は血管新生緑内障といったような血管形成又はＶＥＧＦ関連性眼科障害又は眼の血管新生障害の治療においても有用である。かかる障害の詳細説明は、その全体が本書に参考として内含されているA.Adamis 及びD.Shima,「眼の健康及び疾病における血管内皮成長因子の役割」、Retina, ２５；１１１−１１８、２００５の中に見い出すことができる。
特定の実施形態において、該発明は連続的（すなわち間欠的でない）投薬計画で毎日２５〜７５ｍｇ、好ましくは３７．５、５０又は６２．５ｍｇの量で化合物１を患者に投与することにより、ヒトといったような患者の体内の上述の癌のうちのいずれかを治療する方法を提供している。当業者であれば、腫瘍の応答及び有害事象プロファイルに基づいて特定の患者についての最適な投薬量を容易に決定することができる。
この実施形態の特定の態様においては、癌は消化器間質腫瘍である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は腎細胞癌腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は乳癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は結腸直腸癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は非小細胞肺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は神経内分泌性癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は甲状腺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は小細胞肺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は肥満細胞症である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は神経膠腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は肉腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は急性骨髄性白血病である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は前立腺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌はリンパ腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は膵臓癌である。
特定の実施形態において、該発明はアジュバント療法として連続的（すなわち間欠的でない）投薬計画又は間欠的投薬計画で毎日２５〜７５ｍｇ、好ましくは３７．５、５０又は６２．５ｍｇの量で化合物１を患者に投与することにより、ヒトといったような患者の体内の上述の癌のうちのいずれかを治療する方法を提供している。本書で使用される「アジュバント療法」という用語は、原発性腫瘍の外科的切除後の治療を意味する。当業者であれば、腫瘍の応答及び有害事象プロファイルに基づいて特定の患者についての最適な投薬量を容易に決定することができる。
この実施形態の特定の態様においては、癌は消化器間質腫瘍である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は腎細胞癌腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は乳癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は結腸直腸癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は非小細胞肺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は神経内分泌性癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は甲状腺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は小細胞肺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は肥満細胞症である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は神経膠腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は肉腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は急性骨髄性白血病である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は前立腺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌はリンパ腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は膵臓癌である。
特定の実施形態において、該発明は新補助療法として連続的（すなわち間欠的でない）投薬計画又は間欠的投薬計画で毎日２５〜７５ｍｇ、好ましくは３７．５、５０又は６２．５ｍｇの量で化合物１を患者に投与することにより、ヒトといったような患者の体内の上述の癌のうちのいずれかを治療する方法を提供している。本書で使用される「新補助療法」という用語は、原発性悪性腫瘍の外科的切除前の治療を意味する。当業者であれば、腫瘍の応答及び有害事象プロファイルに基づいて特定の患者についての最適な投薬量を容易に決定することができる。
この実施形態の特定の態様においては、癌は消化器間質腫瘍である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は腎細胞癌腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は乳癌、特に第ＩＩＡ病期、第ＩＩＢ病期、第ＩＶ病期の乳癌である。第ＩＩＡ病期の乳癌は、２ｃｍ以下であって、腋窩リンパ節まで広がっているか又は、２ｃｍ〜５ｃｍの間であるが腋窩リンパ節まで広がっていないかのいずれかである。第ＩＩＢ病期の乳癌は、２〜５ｃｍの間で腋窩リンパ節まで広がっているか、又は５ｃｍより大きいものの腋窩リンパ節まで広がっていないかのいずれかである。第ＩＩＩ病期の乳癌は、サイズが５ｃｍ未満で腋窩リンパ節を互いに又はその他の構造に付着させている原発性癌；５ｃｍより大きく腋窩リンパ節が関与する原発性癌；又は胸壁又は皮膚に付着した原発性癌である。乳癌における新補助療法は、Ｇ.Ｆ. Schwartz et al.,「乳癌腫における新補助化学療法についてのコンセンサス会議議事録」、２００３年４月２６〜２８日、ペンシルバニア州フィラデルフィア、Cancer, ２００４年６月１５日、第１００巻；２５１２−２５３２頁。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は結腸直腸癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は非小細胞肺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は神経内分泌性癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は甲状腺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は小細胞肺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は肥満細胞症である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は神経膠腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は肉腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は急性骨髄性白血病である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は前立腺癌である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌はリンパ腫である。
この実施形態のもう１つの特定の態様において、癌は膵臓癌である。
特定の実施形態において、該発明は初回化学療法後の療法として連続的投薬計画又は間欠的投薬計画で毎日２５〜７５ｍｇ、好ましくは３７．５、５０又は６２．５ｍｇの量で化合物１を患者に投与することにより、ヒトといったような患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。当業者であれば、応答及び有害事象プロファイルに基づいて特定の患者についての最適な投薬量を容易に決定することができる。この実施形態においては、初回化学療法は、例えば、C.P. Belani及びC.Langer,「ＮＳＣＬＣのための初回化学療法：適切な試用の概要」Lung Cancer３８，Ｓ１３〜Ｓ１９（２００２）の中で記述されている投薬レジメンといったような非小細胞肺癌について当該技術分野で周知の初回化学療法投薬レジメンのいずれでもあり得る。
特定の実施形態において、該発明は連続的（すなわち間欠的でない）投薬計画で毎日２５〜７５ｍｇ、好ましくは３７．５、５０又は６２．５ｍｇの量で化合物１を患者に投与することにより、ヒトといったような患者の体内の上述の良性増殖性疾患のうちのいずれかを治療する方法を提供している。当業者であれば、応答及び有害事象プロファイルに基づいて特定の患者についての最適な投薬量を容易に決定することができる。
特定の実施形態において、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜７５ｍｇ、好ましくは３７．５、５０又は６２．５ｍｇの量で化合物１を患者に投与することにより、ヒトといったような患者の体内の上述の血管形成又はＶＥＧＦ関連性眼科障害のうちのいずれかを治療する方法を提供している。当業者であれば、応答及び有害事象プロファイルに基づいて特定の患者についての最適な投薬量を容易に決定することができる。
組合せ療法
本発明は同様に、化合物１及びさまざまなその他の作用物質を用いた組合せ、組合せの使用方法及び組合せ療法で使用するためのキットをも提供している。
１つの実施形態においては、該発明は化合物１及びＥＧＦＲ 阻害物質を用いた組合せ治療に向けられている。化合物１は、本書で記述されている投薬量及び投薬計画で投与することができる。適切なＥＧＦＲ阻害物質には、ゲフィチニブ（IressaTM，Astra Zeneca）、エルロチニブ（TarcevaTM又はＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Pharmaceuticals Inc.）、セツキシマブ（ErbituxTM、Imclone Pharmaceuticals, Inc.）、ＥＭＤ−７２００（Merck AG）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Aｍｇen Inc. 及びAbgenix Inc.）、ＨＲ３（Cuban Government）、ｌｇＡ抗体（University of Erlangen-Nuremberg）、 ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗−ＥＧＦｒ免疫リボソーム（Hermes Biosciences Inc.）及びその組合せが含まれる。好ましいＥＧＦＲ阻害物質には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びセツキシマブ及びその組合せが含まれる。
（１）Iressa TM ／ゲフィチニブ：１つの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害物質は、IressaTMの商標名で２５０ｍｇの錠剤としてAstra Zenecaから入手可能であるゲフィチニブである。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びゲフィチニブを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。ゲフィチニブは、経口で１日１回２５０〜５００ｍｇ、好ましくは１日１回２５０ｍｇの投薬量で投与可能である。化合物１とゲフィチニブは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１及びゲフィチニブは連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１が間欠的投薬レジメンで投与され、化合物１治療期間中ゲフィチニブ及び化合物１の両方が連続的に投与され、化合物１休止期間ではゲフィチニブのみが投与される。両方の化合物共、満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ゲフィチニブは２５０ｍｇの量で１日１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ゲフィチニブは２５０ｍｇの量で１日１回投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日２５０ｍｇの量でゲフィチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日２５０ｍｇの量でゲフィチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日２５０ｍｇの量でゲフィチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の腎臓細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日２５０ｍｇの量でゲフィチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の腎臓細胞癌腫を治療する方法を提供している。
（２）Tarceva TM ／エルロチニブ：もう１つの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害物質は、TarcevaTMの商標名で２５、１００又は１５０ｍｇの錠剤としてOSI Pharmaceuticalsから入手可能であるエルロチニブである。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びエルロチニブを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。エルロチニブは、経口で１日１回１００〜２００ｍｇ、好ましくは１日１回１５０ｍｇの投薬量で投与可能である。化合物１とエルロチニブは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１及びエルロチニブは連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１が間欠的投薬レジメンで投与され、化合物１治療期間中エルロチニブ及び化合物１の両方が連続的に投与され、化合物１休止期間ではエルロチニブのみが投与される。化合物１は、満腹時又は空腹時に投与可能であるが、エルロチニブは好ましくは空腹時、すなわち２回の食事の間、食事の１時間以上前、又はその２時間以上後に投与される。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、エルロチニブは１５０ｍｇの量で１日１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、エルロチニブは１５０ｍｇの量で１日１回投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の腎臓細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の腎臓細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内のすい臓癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、又連続的計画で毎日１５０ｍｇの量でエルロチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の膵臓癌を治療する方法を提供している。
（３）Erbitux TM ／セツキシマブ：もう１つの実施形態において、ＥＧＦＲ阻害物質は、ErtituxTMの商標名で無菌の注射液の形で１００ｇｍの化合物を含有する使い捨ての５０mＬバイアルに入ってImClone Systems Incから入手可能であるセツキシマブである。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びセツキシマブを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。セツキシマブは、１２０分の静脈内輸液としての４００ｍｇ／ｍ2の初期負荷用量とそれに続いて６０分間輸注される１５０〜２５０ｍｇ／ｍ2の週間維持用量の形で投与可能である。化合物１とセツキシマブは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましく間欠的投薬レジメンで投与され、セツキシマブは化合物１の投薬計画とは無関係に一週間に１回投与され得る。化合物１及びセツキシマブ共に、満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、セツキシマブは４００ｍｇ／ｍ2の初期輸液とそれに続いて２５０ｍｇ／ｍ2の週間輸液の形で投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、セツキシマブは４００ｍｇ／ｍ2の量の初期輸液とそれに続く２５０ｍｇ／ｍ2の週間輸液の形で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４００ｍｇ／ｍ2の初期輸液とそれに続く２５０ｍｇ／ｍ2の週間輸液の形でセツキシマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４００ｍｇ／ｍ2の量の初期輸液とそれに続く２５０ｍｇ／ｍ2の週間輸液の形でセツキシマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４００ｍｇ／ｍ2の量の初期輸液とそれに続く２５０ｍｇ／ｍ2の週間輸液の形でセツキシマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の頭部及び頚部癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４００ｍｇ／ｍ2の量の初期輸液とそれに続く２５０ｍｇ／ｍ2の週間輸液の形でセツキシマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の頭部及び頚部癌を治療する方法を提供している。
（４）Taxotere TM ／ドセタキセル：もう１つの実施形態において、本発明は、TaxotereTMの商標名で２０ｍｇ（０．５ｍＬ）又は８０ｍｇ（２ｍＬ）のドセタキセル（無水）を含む使い捨てのバイアルに入った注射用濃縮液としてAventis Pharmaceutiscから入手可能な坑新生物薬であるドセタキセルと化合物１の組合せ療法を提供している。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びドセタキセルを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示されるように輸注のために希釈されるドセタキセルは、３週間に１回６０分の静脈輸液として６０〜１００ｍｇ／ｍ2、好ましくは６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。化合物１とドセタキセルは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましく間欠的投薬レジメンで投与され、ドセタキセルは化合物１の投薬計画とは無関係に３週間に１回投与され得る。化合物１及びドセタキセル共に、満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ドセタキセルは６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸液の形で投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ドセタキセルは３週間に１回６０〜１００ｍｇ／ｍ2の輸液の形で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
（５）Gemzar TM ゲムシタビン：もう１つの実施形態において、本発明は、GemzarTMという商標で２００ｍｇ又は１ｇ（遊離塩基当量）のゲムシタビンＨＣｌを含む使い捨てのバイアルに入った注射用凍結乾燥物としてEli Lilly and Companyから入手可能な化合物であるゲムシタビンと化合物１の組合せ療法を提供している。好ましくは、該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びゲムシタビンを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示されるように輸注のために希釈されるゲムシタビン、２、３又は４週間に１回３０分のボーラス輸注として７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能でき、その後一週間の休止期間が続く。化合物１とゲムシタビンは同時に、又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで投与され、ゲムシタビンは、化合物１の投薬計画とは無関係に間欠的投薬計画で一週間に１回投与され得る。代替的には、投薬レジメンを、化合物１とゲムシタビンの休止期間が一致するような形で選択することもできる。化合物１及びゲムシタビン共、満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物は４／２又は２／１の投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ゲムシタビンは、２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注の形で投与され、その後一週間の休止期間が続く。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｇ好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ゲムシタビンは、２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注の形で投与され、その後に１週間のゲムシタビン休止期間が続く。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注を患者に投与しその後に１週間のＧＥＭ休止期間が続くことにより、ヒトといった患者の体内の膵臓癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的な投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注を患者に投与しその後に１週間のＧＥＭ休止期間が続くことにより、ヒトといった患者の体内の膵臓癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注を患者に投与しその後に１週間のゲムシタビン休止期間が続くことにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注を患者に投与しその後に１週間のゲムシタビン休止期間が続くことにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注を患者に投与しその後に１週間のゲムシタビン休止期間が続くことにより、ヒトといった患者の体内の膀胱癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２又は３又は４週間、週に１回７５０又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の輸注を患者に投与しその後に１週間のゲムシタビン休止期間が続くことにより、ヒトといった患者の体内の膀胱癌を治療する方法を提供している。
（６）Xeloda TM ／カペンタビン：もう１つの実施形態において、本発明は、XelodaTMという商標で１５０又は５００ｍｇの錠剤としてRocheから入手可能な化合物であるカペンタビンと化合物１の組合せ治療を提供している。好ましくは、該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びカペシタピンを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１を、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。カペシタビンは、経口で一日２回、６７５〜１２５０ｍｇ／ｍ2、好ましくは一日２回８２５又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。化合物１及びカペンタビンの２回の日用量のうちの一方は、同時に、又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１及びカペシタビンは連続的に投与することができる（すなわち治療の持続期間中毎日）。より好ましくは、化合物１は４／２又は２／１投薬レジメンといったような間欠的投薬レジメンで投与され、カペシタビンは２／１投薬レジメンといった間欠的投薬レジメンで投与される。化合物１及びカペシタビンの両方が２／１投薬レジメンで投与される場合には、好ましくはこの投薬レジメンは、２つの化合物の治療期間が一致し、２つの化合物の休止期間が一致するような形で同期化される。化合物１は、満腹時又は断食状態で投与可能であるが、カペシタビンは好ましくは、満腹時、好ましくは食後３０分以内で投与される。特に好ましい実施形態においては、化合物１は、４／２又は２／１の投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５、又は５０ｍｇの量で投与され、カペシタビンは、２／１投薬計画で一日２回、８２５又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の量で投与される。もう１つの特に好ましい実施形態においては、化合物１は連続的投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、カペシタビンは、２／１投薬計画で１日２回８２５又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の量で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２／１投薬計画で一日２回、８２５又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の量でカペシタビンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２／１投薬計画で一日２回、８２５又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の量でカペシタビンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つ特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２／１投薬計画で一日２回、８２５又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の量でカペシタビンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２／１投薬計画で一日２回、８２５又は１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の量でカペシタビンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
（７）Folfox： もう１つの実施形態においては、本発明は、その開示全体が本書に参考として内含されている、R.ＭＧoldberg et al.,「Ｎ９７４１：進行結腸直腸癌（ＣＲＣ）におけるＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン（Oxal）／５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）／ロイコボリン（ＬＶ）又は低用量Ｒ−ＩＦＬ（ＣＰＴ−１１＋５−ＦＵ／ＬＶ）：グループ間研究からの最終的効能データ」、Journal of Clinical Oncology, ２００４ＡＳＣＯ年次会議議事録（会議後版）、第２２巻、No.１４５（７月１５日補遺）２００４年：３６２頁の中で記述されているオキサリプラチン、５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」）及びロイコボリンの組合せである化合物１及びＦＯＬＦＯＸの組合せ療法を提供する。オキサリプラチンは、EloxatinTMという商標でSanofi-Synthelaboから５０及び１００ｍｇバイアルに入った再構成用凍結乾燥物として入手可能である。５−フルオロウラシルは、AdrucilTMという商標でPfizer Inc.,から５００ｍｇバイアルに入った注射溶液として（５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ）入手可能である。ＬＶとしても知られるロイコボリン、カルシウムロイコボリン、フォリン酸、フォリン酸カルシウム又はシトロボラム因子は、Wyeth Pharmaceuticals（Lederle LeucovorinTMカルシウム）を含めた複数の供給源から入手可能である。好ましくは、該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びＦＯＬＦＯＸを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１を、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。化合物１は、連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで、満腹時又は空腹時に投与され得る。ＦＯＬＦＯＸは、当該技術分野において周知の標準的なＦＯＬＦＯＸ投薬計画に従って投与され得る。特に、ＦＯＬＦＯＸ４は、次のように、各２週間サイクルの１日目と２日目に投与可能である。１日目は、２時間の輸注にて８５ｍｇ／ｍ2のオキサリプラチン及び２００ｍｇ／ｍ2のロイコポリンが同時に投与され、その後２２時間の輸注にて４００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵと６００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵが静脈内ボーラス投与される。２日目は、２時間の輸注にて２００ｍｇ／ｍ2のロイコボリンが投与され、その後２２時間の輸注で４００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵと６００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵが静脈内ボーラス投与される。ＦＯＬＦＯＸレジメンの３日目から１４日目まではＦＯＬＦＯＸ休止期間である。特に好ましい実施形態では、化合物１は、４／２又は２／２投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ＦＯＬＦＯＸ４は本書で記述されている通りに投与される。もう１つの特に好ましい実施形態においては、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの用量で投与され、ＦＯＬＦＯＸ４は本書に記述されている通りに投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通りの標準的ＦＯＬＦＯＸ４投薬レジメンでＦＯＬＦＯＸを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通りの標準的ＦＯＬＦＯＸ４投薬レジメンでＦＯＬＦＯＸを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
（８）Folfiri： もう１つの実施形態においては、該発明はイリノテカン、５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」）及びロイコボリンの組合せであるＦＯＬＦＩＲＩと化合物１の組合せ療法を提供している。ＣＰＴ−１１としても知られているイリノテカンは、CamptosarTM（塩酸イリノテカン注）という商標で２及び５ｍＬバイアル（それぞれ４０及び１００ｍｇの塩酸イリノテカン）に入った希釈及び注射用溶液としてPfizer Inc.から入手可能である。５−フルオロウラシルは、AdrucilTMという商標でPfizer Inc.,から５００ｍｇバイアルに入った注射溶液として（５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ）入手可能である。ＬＶとしても知られるロイコボリン、カルシウムロイコボリン、フォリン酸、フォリン酸カルシウム又はシトラボラム因子は、Wyeth Pharmaceuticals（Lederle LeucovorinTMカルシウム）を含めた複数の供給源から入手可能である。好ましくは、該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該説明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びＦＯＬＦＩＲＩを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１を、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。化合物１は、連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで、満腹時又は空腹時に投与され得る。ＦＯＬＦＩＲＩは、当該技術分野において周知の標準的な投薬計画に従って投与され得る。特に、ＦＯＬＦＩＲＩは、次のように、２週間に１回投与可能である。各２週サイクルの１日目は、９０分の輸注にて１８０ｍｇ／ｍ2のイリノテカンが投与され、２時間輸注でイリノテカンと同時に２００ｍｇ／ｍ2のロイコポリンが投与され、その後４００〜５００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵが静脈内ボーラス投与される。その後、４６時間の輸注にて２４００〜３０００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵが投与される。ＦＯＬＦＩＲＩレジメンの３日目から１４日目まではＦＯＬＦＩＲＩ休止期間である。特に好ましい実施形態では、化合物１は、４／２又は２／２投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは本書で記述されている通りに投与される。もう１つの特に好ましい実施形態においては、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの用量で投与され、ＦＯＬＦＩＲＩは本書に記述されている通りに投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通りの標準的ＦＯＬＦＩＲＩ投薬レジメンでＦＯＬＦＩＲＩを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通りの標準的ＦＯＬＦＩＲＩ投薬レジメンでＦＯＬＦＩＲＩを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
（９）Gleevec TM ／イマチニブ： もう１つの実施形態において、該発明は、GreevecTMという商標で１００又は４００ｍｇ遊離塩基当量でメシル酸イマチニブを含有する錠剤としてNovartisから入手可能な化合物であるイマチニブ及び化合物Ｉの組合せ療法を提供している。好ましくは、該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びイマチニブを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。イマチニブは、１日１回４００〜６００ｍｇの投薬量で投与可能である。化合物１とイマチニブは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１及びイマチニブは連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１は４／２投薬レジメンといったように間欠的投薬レジメンで投与される。化合物１は、満腹時又は空腹時に投与可能であるが、イマチニブは、潜在的な不利な消化管効果を最小限に抑えるべく好ましくは食物及び水と共に投与される。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、イマチニブは連続的投薬計画で４００〜６００ｍｇの量で１日１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、イマチニブは連続的投薬計画で４００〜６００ｍｇの量で１日１回投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして連続的投薬計画で１日１回４００〜６００ｍｇの量でイマチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして連続的投薬計画で１日１回４００〜６００ｍｇの量でイマチニブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療する方法を提供している。
（１０）Herceptin TM ／トラスツズマブ： もう１つの実施形態において、該発明は、HerceptinTMという商標で４４０ｍｇのトラスツズマブを含有する使い捨てバイアルに入った注射用の凍結乾燥物としてGenentechから入手可能なモノクローナル抗体であるトラスツズマブ及び化合物の組合せ療法を提供している。好ましくは該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びトラスツズマブを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１を、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示されているように輸注用に希釈されたトラスツズマブは、９０分輸液としての４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量とそれに続いて治療の持続期間中３０分輸液として２ｍｇ／ｋｇの週１回の維持用量の形で投与可能である。化合物１及びトラスツズマブは、順番に関わりなく投与され得る。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）か、又はより好ましくは、間欠的投薬レジメンで投与可能であり、トラスツズマブは、化合物１の投薬計画と無関係に一週間に１回投与され得る。化合物１及びトラスツズマブの両方が満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、トラスツズマブは上述の通りに一週間に１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、トラスツズマブは上述の通り一週間に１回投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は、乳癌、特にＨＥＲ２陽性乳癌である。本書で用いられる「ＨＥＲ２陽性」という用語は、ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現によって特徴づけされることを意味し、かかる過剰発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）又は螢光インサイチェハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などによる当該技術分野において周知の方法によって決定可能である。ＨＥＲ２ＦＩＨＣは、Hercep TestTMという商標で米国カリフォルニア州カーピンテリアのDakoCyfomationから市販されている。ＨＥＲ２ ＦＩＳＨ検定は、Path VysionTMという商標で米国イリノイ州ダウナーズグローブのVysis Incから市販されている。ＨＥＲ２検定については、例えばその開示全体が本書に参考として内含されているＭ.Ｆ. Press et al.,「リンパ節転移性乳癌におけるＨｅｒ−２／ｎｅｕの発現：コンピュータ画像解析による直接的組織定量及び再発性疾患のリスク増大と過剰発現の関連付け」、Cancer Res. １９９３、５３、４９６０−４９７０といった文献中で記述されている。
この実施形態の特に好ましい態様において、該発明は、４／２投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そして４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量とそれに続く２ｍｇ／ｋｇの一週１回の用量でトラスツズマブを患者に対し投与することにより、ヒトといったような患者の体内のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい実施形態において、該発明は、連続的投薬計画で、毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そして４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量とそれに続く２ｍｇ／ｋｇの一週１回の用量でトラスツズマブを患者に対し投与することにより、ヒトといったような患者の体内のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法を提供している。
（１１）Alimta TM ／ペメトレキセド： もう１つの実施形態においては、該発明は、AlimtaTM（注射用ペメトレキセド）という商標で５００ｍｇのペメトレキセドを含む使い捨てバイアルに入った注射用凍結乾燥物としてEli Lilly and Companyから入手可能な化合物であるペメトレキセドと化合物１の組合せ療法を提供している。好ましくは該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びペメトレキセドを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１を、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示されているように輸注用に希釈されたペメトレキセドは、３週間に１回３０分間の輸液として２５０〜５００ｍｇ／ｍ2、好ましくは２５０、３７５又は５００ｍｇ／ｍ2より好ましくは５００ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。化合物１及びペメトレキセドは、順番に関わりなく投与され得る。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）か、又はより好ましくは、４／２又は２／１といった間欠的投薬レジメンで投与可能であり、ペメトレキセドは、化合物１の投薬計画と無関係に３週間に１回投与され得る。代替的には投薬レジメンは、ペメトレキセド処理が各々の化合物１の２／１治療サイクルの第１日目に起こるような形で選択可能である。化合物１及びペメトレキセドの両方が満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ペメトレキセドは２５０〜５００ｍｇ／ｍ2、好ましくは２５０又は３７５又は５００ｍｇ／ｍ2の輸液の形で３週間に１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ペメトレキセドは上述の通り３週間に１回２５０〜５００ｍｇ／ｍ2、好ましくは２５０又は３７５又は５００ｍｇ／ｍ2の輸液の形で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回、２５０〜５００ｍｇ／ｍ2、好ましくは２５０又は３７５又は５００ｍｇ／ｍ2の輸液の形でペメトレキセドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回、２５０〜５００ｍｇ／ｍ2、好ましくは２５０又は３７５又は５００ｍｇ／ｍ2の輸液の形でペメトレキセドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
（１２）アロマターゼ阻害物質：もう１つの実施形態において、該発明は、化合物１とアロマターゼ阻害物質を用いた組合せ治療に向けられている。化合物１は、本書で記述されている投薬量及び計画で投与される。適切なアロマターゼ阻害物質には、エグゼメスタン（AromasinTM、Pfizer, Inc.）といったステロイド系アロマターゼ阻害物質及びアナストロゾル（ArimidexTM、AstraZeneca）及びレトロゾル（FemaraTM、Novartis）といった非ステロイド系アロマターゼ阻害物質が含まれる。
（１２ａ）Aromasin TM ／エグゼメスタン： この実施形態の１つの態様においては、アロマターゼ阻害物質は、AromasinTMという商標で２５ｍｇの錠剤としてPfizer Inc. から入手可能なエグゼメスタンである。好ましくは、該組合せは、乳癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びエグゼメスタンを患者に投与することによって乳癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。エグゼメスタンは、好ましくは経口で１日１回２５ｍｇの投薬量で投与可能である。化合物１とエグゼメスタンは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１及びエグゼメスタンは連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１は間欠的投薬レジメン好ましくは４／２投薬レジメンで投与され、エグゼメスタンは連続的に（１日１回）投与される。化合物１は、満腹時又は空腹時に投与可能であるがエグゼメスタンは食物と共に（食後）投与される。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、エグゼメスタンは２５ｍｇの量で１日１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、エグゼメスタンは２５ｍｇの量で１日１回投与される。
（１２ｂ）Arimidex TM ／アナストロゾル：この実施形態のもう１つの態様では、アロマターゼ阻害物質は、ArimidexTMの商標名で１ｍｇの錠剤としてAstraZenecaから入手可能であるアナストロゾルである。好ましくは該組合せは乳癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びアナストロゾルを患者に投与することによって乳癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。アナストロゾルは、好ましくは経口で１日１回１ｍｇの投薬量で投与可能である。化合物１とアナストロゾルは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１及びアナストロゾルは連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１は間欠的投薬レジメン好ましくは４／２投薬レジメンで投与され、アナストロゾルは連続的に（１日１回）投与される。化合物１およびアナストロゾルは両方共、満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、アナストロゾルは１ｍｇの量で１日１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、アナストロゾルは１ｍｇの量で１日１回投与される。
（１２ｃ）Femara TM ／レトロゾル： この実施形態のもう１つの態様では、アロマターゼ阻害物質は、FemaraTMの商標名で２．５ｍｇの錠剤としてNovartisから入手可能であるレトロゾルである。好ましくは該組合せは乳癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びレトロゾルを患者に投与することによって乳癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。レトロゾルは、好ましくは経口で１日１回２．５ｍｇの投薬量で投与可能である。化合物１とレトロゾルは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１及びレトロゾルは連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１は間欠的投薬レジメン好ましくは４／２投薬レジメンで投与され、レトロゾルは連続的に（１日１回）投与される。化合物１およびレトロゾルは両方共、満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、レトロゾルは２．５ｍｇの量で１日１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、レトロゾルは２．５ｍｇの量で１日１回投与される。
（１３）Temodar TM ／テモゾロミド： もう１つの実施形態において、該発明は、TemodarTMの商標名で５、２０、１００又は２５０ｍｇのカプセルとしてSchering Corporationから入手可能な化合物であるテモゾロミドと化合物１の組合せ療法を提供している。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びテモゾロミドを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。テモゾロミドは、経口で１日１回７０〜２００ｍｇ、好ましくは１日１回７５、１５０又は２００ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。化合物１とテモゾロミドは、同時に又は順番に関わりなく逐次的に投与できる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１は、４／２、３／１又は２／２投薬レジメンといったような間欠的投薬レジメンで投与される。テモゾロミドは間欠的投薬レジメンで投与される。一般に、テモゾロミドは、４週間の治療サイクルのうち最初の５日間は１５０又は２００ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、各サイクルの６日目から２８日目まではテモゾロミド休止期間である。望まれる場合、特に新たに診断された重症神経膠腫については、このテモゾロミドレジメンの前に１日７５ｍｇ／ｍ2の用量での６週間のテモゾロミドレジメンが先行し得る。化合物１が３／１又は２／２計画で投与される場合には、好ましくはその計画は、各４週間テモゾロミドサイクルの５日間のテモゾロミド治療期間が３／１又は２／２治療サイクル内の化合物１治療の最初の５日間と一致するような形で同期化される。化合物は、満腹時又は空腹時に投与可能であるが、テモゾロミドは好ましくは胃が空からの状態で投与される。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２又は３／１又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、テモゾロミドは４週間の投薬計画のうちの最初の５日間だけ１５０〜２００ｍｇの量で１日１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、テモゾロミドは４日間の投薬計画のうち最初の５日間だけ１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量で１日１回投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は３／１又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４週間の投薬レジメンのうち最初の５日間だけ１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量で毎日１回テモゾロミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の脳腫瘍を治療する方法を提供している。この実施形態のさらに一層好ましい態様では、脳腫瘍は未分化星状細胞腫である。この実施形態のもう１つの特に好ましい態様では、脳腫瘍は、グリア芽腫である。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的な投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４週間の投薬レジメンのうち最初の５日間だけ１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量で毎日１回テモゾロミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の脳腫瘍を治療する方法を提供している。この実施形態のさらに一層好ましい態様では、脳腫瘍は未分化星状細胞腫である。この実施形態のもう１つの特に好ましい態様では、脳腫瘍は、グリア芽腫である。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は３／１又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４週間の投薬レジメンのうち最初の５日間だけ１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量で毎日１回テモゾロミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４週間の投薬レジメンのうち最初の５日間だけ１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量で毎日１回テモゾロミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
（１４）DTIC TM −Dome／ダカルバジン： もう１つの実施形態において、該発明は、 DTICTM−Domeの商標名で１００又は２００ｍｇバイアルに入った凍結乾燥物としてBayerから入手可能な化合物であるダカルバジンと化合物１の組合せ療法を提供している。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びダカルバジンを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。ダカルバジンは、２〜４．５ｍｇ／ｋｇ／日又は代替的には２５０ｍｇ／ｍ2／日の投薬量で静脈内投与可能である。化合物１とダカルバジンは、順番に関わりなく投与できる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）投与できる。より好ましくは、化合物１は、４／２、３／１又は２／２投薬レジメンといったような間欠的投薬レジメンで投与される。ダカルバジンは間欠的投薬レジメンで投与される。１つのレジメンでは、ダカルバジンは、４週間の治療サイクルのうち最初の１０日間は２〜４．５ｍｇ／ｋｇ／日2の用量で静脈内投与され、各サイクルの１１日目から２８日目まではダカルバジン休止期間である。もう１つのレジメンでは、ダカルバジンは３週間の治療サイクルのうち最初の５日間に２５０ｍｇ／ｍ2／日の用量で静脈内投与され、各サイクルの６日目〜２１日目まではダカルバジン休止期間である。化合物１が３／１又は２／２計画で投与され、ダカルバジンが上述のように４週サイクルで投与される場合には、好ましくはその計画は、各４週間ダカルバジンサイクルの１０日間のダカルバジン治療期間が３／１又は２／２治療サイクル内の化合物１治療の最初の１０日間と一致するような形で同期化される。化合物１が２／１計画で投与されダカルバジンが上述のとおり３週サイクルで投与される場合、好ましくは、該計画は、各３週ダカルバジンサイクルの５日間のダカルバジン治療期間が２／１治療サイクル内の化合物１治療期間の最初の５日間と一致するような形で同期化される。化合物１及びダカルバジンは両方共、満腹時又は空腹時に投与可能である。
特に好ましい実施形態において、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ダカルバジンは上述の通り４週又は３週サイクルで投与される。
もう１つの特に好ましい実施形態においては、化合物１は、３／１又は２／２投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ダカルバジンは、４週間の治療サイクルのうち最初の１０日間のみ２〜４．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で静脈内投与される。
もう１つの特に好ましい実施形態においては、化合物１は、２／１投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ダカルバジンは、３週間の治療サイクルのうちの５日間のみ２５０ｍｇ／ｍ2／日の用量で静脈内投与される。
特に好ましい実施形態においては、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ダカルバジンは上述の通り４週又は３週サイクルで投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通り４週又は３週サイクルでダカルバジンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は３／１又は２／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして４週間の治療サイクルのうち最初の１０日間のみ４．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で静脈内でダカルバジンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間の治療サイクルのうち最初の５日間のみ２５０ｍｇ／ｍ2／日の用量で静脈内でダカルバジンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通り４週又は３週サイクルでダカルバジンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
（１５）Avastin TM ／ベバシズブグ： もう１つの実施形態においては、該発明は、AvasitinTMという商標で１００又は４００ｍｇのベバシツマブを含む使い捨てバイアルに入った注射用凍結乾燥物としてGenetechから入手可能なモノクローナル抗体であるベバシツマブと化合物１の組合せ療法を提供している。好ましくは、該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びベバシツマブを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示された通りに輸注のために希釈されたベバシツマブは、２週間に１回３０、６０又は９０分にわたる輸液として３〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与可能である。化合物１及びベバシツマブは、順番に関わりなく投与され得る。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましくは４／２といったような間欠的投薬レジメンで投与され得、ベバシツマブは、化合物１の投薬計画とは無関係に２週間に１回投与され得る。好ましくは、化合物１は４／２投薬計画で投与され、投薬レジメンは、ベバシツマブ治療が化合物１の４／２治療サイクルの１日目、１５日目及び２９日目に起こるような形で同期化される。化合物Ｉ及びベバシツマブは両方共満腹時又は空腹時に投与され得る。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ベバシツマブは２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形で投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ベバシツマブは、２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の腎臓細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の腎臓細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして２週間に１回３〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの輸液の形でベバシツマブを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
（１６）アントラサイクリン： もう１つの実施形態においては、該発明は、化合物１とアントラサイクリンの組合せ療法を提供している。化合物１は、本書に記述されている投薬量及び計画で投与可能である。適切なアントラサイクリンにはダウノルビシン（CerubidineTM、Bedford Laboratories）、イダルビシン（IdamycinTM、Pharmacia & Upjohn Co.）、ドキソルビシン（AdriamycinTM、Pharmacia & Upjohn Co.）及びエピルビシン（EllenceTM、 Pharmacia & Upjohn Co.）が含まれる。
（１６ａ）Adriamycin TM ／ドキソルビシン： この実施形態の１つの態様においては、アントラサイクリンは、Adriamycin ＲＤＦTM（注射用塩酸ドキソルビシン）という商標で塩酸ドキソルビシン１５０ｍｇを含む多数回使用のバイアル及び１０．２０又は５０ｍｇを含む使い捨てバイアルに入った注射用の凍結乾燥物としてPharmacia & Upjohn Co.（Pfizer. Inc）から入手可能な化合物であるドキソルビシンである。ドキソルビシンは同様に、Adriamycin ＰＭＳTM（注射用塩酸ドキソルビシン）という商標で１００ｍＬ（２００ｍｇ）入り複数回用量バイアル及び５ｍＬ（１０ｍｇ）、１０ｍＬ（２０ｍｇ）、２５ｍＬ（５０ｍｇ）及び３７．５ｍＬ（７５ｍｇ）単回用量バイアルの形で静脈内（ＩＶ）使用のための無菌で非経口の等張液として、Pharmacia & Upjohn Co.（Pfzer. Inc）からも入手可能である。好ましくは該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びドキソルビシンを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。ドキソルビシンは、３又は４週間に１回単回静脈内注射として４０〜７５ｍｇ／ｍ2、好ましくは４０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の用量で投与可能である。化合物１及びドキソルビシンは、順番に関わりなく投与可能である。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又より好ましくは４／２、３／１又は２／１といったような間欠的投薬レジメンで投与され得、ドキソルビシンは化合物１の投薬計画とは無関係に３週間に１回又は４週間に１回投与可能である。好ましくは、ドキソルビシンが３週間に１回投与される場合、化合物１は４／２投薬計画で投与され、該投薬レジメンはドキソルビシン治療が各々の化合物１の４／２治療サイクルの１日目及び２２日目に起こるような形で同期化され、そうでなければ化合物は２／１投薬計画で投与され、該投薬レジメンは、ドキソルビシン治療が各々の化合物１の２／１治療サイクルの１日目に起こるような形で同期化され、そうでなければ化合物１は連続的投薬計画で投与される。好ましくは、ドキソルビシンが４週間に１回投与される場合、化合物１は３／１投薬計画で投与され、該投薬レジメンは、ドキソルビシン治療が各々の化合物１の３／１治療サイクルの１日目に起こるような形で同期化され、そうでなければ化合物１は連続的投薬計画で投与される。化合物１及びドキソルビシンは満腹時又は空腹時に投与可能である。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間又は４週間に１回、単回の静脈内注射として４０〜７５ｍｇ／ｍ2好ましくは４０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の量でドキソルビシンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は３／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間又は４週間に１回、単回の静脈内注射として４０〜７５ｍｇ／ｍ2好ましくは４０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の量でドキソルビシンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間又は４週間に１回、単回の静脈内注射として４０〜７５ｍｇ／ｍ2好ましくは４０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の量でドキソルビシンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
（１６ｂ）Ellence TM ／エピルビシン： この実施形態のもう１つの態様においては、アントラサイクリンは、EllenceTM（塩酸エピルビシン注）という商標で５０又は２００ｍｇの塩酸エピルビシンを含むバイアルに入ったＩＶ使用のための無菌溶液としてPharmacia & Upjohn Co,（Pfizer, Inc.）から入手可能な化合物であるエピルビシンである。好ましくは該組合せは、癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びエピルビシンを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。エピルビシンは、好ましくは３又は４週間に１回３〜５分間にわたり自由に流れる静脈内輸注（０．９％の塩化ナトリウム又は５％のグルコース溶液）内への注入により、６０〜１２０ｍｇ／ｍ2、好ましくは６０、７５、９０、１００又は１２０ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。任意には、各々３週間又は４週間サイクルにおけるエピルビシンの合計用量を等分して各サイクルの１日目及び８日目に投与することができる。化合物１及びエピルビシンは、順番に関わりなく投与可能である。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又より好ましくは４／２、３／１又は２／１といったような間欠的投薬レジメンで投与され得、エピルビシンは化合物１の投薬計画とは無関係に３週間に１回又は４週間に１回投与するか又は分割して各３週間又は４週間サイクルの１日目及び８日目に投与することができる。好ましくは、エピルビシンが３週間に１回投与される（又は分割して３週間サイクルの１日目及び８日目に投与される）場合、化合物１は４／２投薬計画で投与され、該投薬レジメンはエピルビシン治療が各々の化合物１の４／２治療サイクルの１日目（又は１日目と８日目で分割）及び２２日目（又は２２日目と２９日目で分割）に起こるような形で同期化され、そうでなければ化合物は２／１投薬計画で投与され、投薬レジメンは、エピルビシン治療が各々の化合物１の２／１治療サイクルの１日目（又は１日目と８日目で分割）に起こるような形で同期化され、そうでなければ化合物１は連続的投薬計画で投与される。好ましくは、エピルビシンが４週間に１回投与される（又は分割して４週間サイクルの１日目及び８日目に投与される）場合、化合物１は３／１投薬計画で投与され、投薬レジメンは、エピルビシン治療が各々の化合物１の３／１治療サイクルの１日目（又は１日目と８日目で分割）に起こるような形で合成され、そうでなければ化合物１は連続的投薬計画で投与される。化合物１及びエピルビシンは両方とも、満腹時又は空腹時に投与可能である。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間又は４週間に１回、６０〜１２０ｍｇ／ｍ2好ましくは６０、７５、９０、１００又は１２０ｍｇ／ｍ2の量でエピルビシンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は３／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間又は４週間に１回、６０〜１２０ｍｇ／ｍ2好ましくは６０、７５、９０、１００又は１２０ｍｇ／ｍ2の量でエピルビシンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間又は４週間に１回、６０〜１２０ｍｇ／ｍ2好ましくは６０、７５、９０、１００又は１２０ｍｇ／ｍ2の量でエピルビシンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の肉腫を治療する方法を提供している。
（１７）カルボプラスチン−パクリタキセル：もう１つの実施形態においては、該発明は化合物１、カルボプラスチン及びパクリタキセルの組合せ療法を提供する。カルボプラスチンは、ParaplatinTM（カルボプラスチン水溶液）という商標で５０、１５０、４５０及び６００ｍｇの複数回用量バイアルに入った水溶液としてBristol-Meyers Squibbo Co.から入手可能な化合物である。パクリタキセルは、TaxolTMという商標で３０、１００及び３００ｍＬの複数回用量バイアルに入った希釈用非水性溶液としてMead Johnsonから入手可能な化合物である。好ましくは、該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１、カルボプラスチン及びパクリタキセルを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示された通り輸注のために希釈されたパクリタキセルは、３週間に１回３時間にわたり輸液として１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。
カルボプラスチン投薬量は、その開示全体が本書に参考として内含されているＡ．Ｈ．Calvert et al「カルボプラスチン投薬量：腎機能に基づく単純公式の予想評価」J. Clin. Oncol., １９８９、第７巻、１７４８〜１７５６、の中で記述されている経験的カルボプラスチン用量決定公式である「カルバート公式」を用いて患者の腎機能の尺度である患者の糸球体ろ過率（ｍＬ／分単位のＧＦＲ）及び濃度対時間曲線（ｍｇ／ｍＬ／分で表わされたＡＵＣ）の下の標的面積の１関数として決定される。特に、カルボプラスチン用量は、targetＡＵＣがｍｇ／ｍＬ／分単位、ＧＦＲがｍＬ／分単位そして用量がｍｇ単位で示されているものとして、
用量＝target ＡＵＣ×（ＧＦＲ＋２５）
として求められる。ＧＦＲは、クレアチンクリアランスの測定又は血清クレアチン値といったような当該技術分野において周知の方法によって決定可能である。例えば、その開示全体が本書に参考として内含されている R.W. Jelliffe、「クレアチンクリアランス：臨床推定値」、内科学年報、７９、４：６０４、１９７３年を参照のこと。標的ＡＵＣは４〜７ｍｇ／ｍＬ／分、好ましくは５〜６ｍｇ／ｍＬ／分であり得る。カルボプラスチン用量は３週間に１回３０分間にわたる静脈内輸注により投与できるが、パクリタキセル輸注の後に投与すべきである。
化合物１は、パクリタキセル及びカルボプラスチンとの関係における順番に関わりなく投与可能である。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又はより好ましくは例えば４／２又は２／１といった間欠的投薬レジメンで投与され得、パクリタキセル及びカルボプラスチンは、化合物１の投薬計画とは無関係に上述の通り３週間に１回投与され得る。好ましくは化合物１は、４／２投薬計画で投与され、該投薬レジメンは、パクリタキセルとそれに続くカルボプラスチンの治療が、各々の化合物１の４／２治療サイクルの１日目と２２日目に起こるような形で同期化される。代替的には、化合物１は、２／１投薬計画で投与され得、該投薬レジメンは、パクリタキセルとそれに続くカルボプラスチンの治療の各々の化合物１治療サイクルの１日目に起こるような形で同期化される。化合物１、パクリタキセル及びカルボプラスチンは、満腹時又は空腹時に投与可能である。
特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、パクリタキセルは３週間に１回１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量で投与され、カルボプラスチンは、パクリタキセル用量の後３週間に１回、４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣに基づき上述の通りのカルバート公式から計算された量で投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、パクリタキセルは３週間に１回１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量で投与され、カルボプラスチンはパクリタキセルの用量の後３週間に１回、４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣに基づき上述の通りのカルバート公式から計算された量で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルを、又はパクリタキセルの用量の後３週間に１回の割合で４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣに基づいて上述の通りのカルバート公式から計算された量でカルボプラスチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルを、又はパクリタキセルの用量の後３週間に１回の割合で４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣに基づいて上述の通りのカルバート公式から計算された量でカルボプラスチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルを、又はパクリタキセルの用量の後３週間に１回の割合で４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣに基づいて上述の通りのカルバート公式から計算された量でカルボプラスチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の卵巣癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして３週間に１回、１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルを、又はパクリタキセルの用量の後３週間に１回の割合で４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣに基づいて上述の通りのカルバート公式から計算された量でカルボプラスチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の卵巣癌を治療する方法を提供している。
（１８）ゲムシタビン−シスプラチン： もう１つの実施形態において、該発明は化合物１、ゲムシタビン及びシスプラチンの組合せ療法を提供している。ゲムシタビンは、GemzarTMという商標で２００ｍｇ又は１ｇ（遊離塩基当量）のゲムシタビンＨＣｌを含む使い捨てバイアルに入った注射用凍結乾燥物としてEli Lilly and Companyから入手可能な化合物である。シスプラチンは、PlatinolTM−ＡＱ（シスプラチン注射）という商標で５０又は１００ｍｇのシスプラチンを含む複数回用量バイアルに入ってBristol Meyers−Squibから入手可能な化合物である。メーカーにより指示された通りに希釈されたゲムシタビンは、２、３又は４週間、１週間に１回３０分のボーラス輸注として７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2、好ましくは７５０、１０００又は１２５０ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与され得、その後一週間の休止期間が続く。シスプラチンは、３又は４週間に１回１〜４時間の静脈内輸注として５０〜１００ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。さまざまなゲムシタビン・シスプラチン組合せレジメンが既知であり、当業者は個々の患者及び疾病の因子に応じて適切な用量及び計画を選択することができる。適切な投薬レジメンは、例えばその開示全体が本書に参考として内含されている H.S. Parra et al.,「シスプラチンとゲムシタビンの３週間と４週間計画の比較；無作為化第ＩＩ相研究の結果」、腫瘍学年報１３：１０８０−１０８６、２００２年；D.Castellano et al.,「進行非小細胞肺癌のための３週間に１回投与される新規ゲムシタビンプラスシスプラチンレジメンの第ＩＩ相研究」腫瘍学年報９；４５７−４５９、１９９８年；及びJ.R. Keep et al.,「ゲムシタビン−シスプラチン：計画発見研究」、Annals of Oncology、１０：１５０３−１５１０、１９９９年、の中で記述されている。化合物１は１日１回、好ましくは経口で２５〜７５ｍｇ、好ましくは２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与され得る。化合物は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又はより好ましくは４／２、４／１、３／１又は２／１といったように間欠的投薬レジメンで投与され得る。ゲムシタビン及びシスプラチンは、化合物１の投薬計画とは無関係に上述の通りに投与可能である。より好ましくは、化合物１、ゲムシタビン及びシスプラチン投薬計画は、可能なかぎり多くの治療サイクル同期化を提供するように選択される。化合物１、パクリタキセル及びカルボプラスチンは満腹時又は空腹時に投与可能である。
特に好ましい実施形態のおいては、化合物１は、４／２投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ゲムシタビン及びシスプラチンは上述の通りである。
もう１つの特定の好ましい実施形態においては、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ゲムシタビン及びシスプラチンは上述の通りである。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は、患者に対し４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を投与し；２、３又は４週間、１週間に１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でゲムシタビンを投与し、その後１週間の休止期間が続き；そして３又は４週間に１回５０〜１００ｍｇ／ｍ2の量でシスプラチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は、患者に対し連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を投与し；２、３又は４週間、１週間に１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でゲムシタビンを投与し、その後１週間の休止期間が続き；そして３又は４週間に１回５０〜１００ｍｇ／ｍ2の量でシスプラチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の非小細胞肺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は、患者に対し４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を投与し；２、３又は４週間、１週間に１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でゲムシタビンを投与し、その後１週間の休止期間が続き；そして３又は４週間に１回５０〜１００ｍｇ／ｍ2の量でシスプラチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の膀胱癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は、患者に対し連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を投与し；２、３又は４週間、１週間に１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でゲムシタビンを投与し、その後１週間の休止期間が続き；そして３又は４週間に１回５０〜１００ｍｇ／ｍ2の量でシスプラチンを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の膀胱癌を治療する方法を提供している。
（１９）Adriamycin TM ／ドキソルビシン−シクロホスファミド：もう１つの実施形態においては、該発明は化合物１、ドキソルビシン及びシクロホスファミドの組合せ療法を提供する。ドキソルビシンは、Adriamysin ＲＤＦTM（注射用塩酸ドキソルビシン）という商標で塩酸ドキソルビシン１５０ｍｇを含む多数回使用のバイアル及び１０、２０又は５０ｍｇを含む使い捨てバイアルに入った注射用の凍結乾燥物としてPharmacia & Upjohn Co.（Pfizer. Inc）から入手可能な化合物である。ドキソルビシンは同様に、Adriamycin ＰＭＳTM（注射用塩酸ドキソルビシン）という商標で１００ｍＬ（２００ｍｇ）入り複数回用量バイアル及び５ｍＬ（１０ｍｇ）、１０ｍＬ（２０ｍｇ）、２５ｍＬ（５０ｍｇ）及び３７．５ｍＬ（７５ｍｇ）単回用量バイアルの形で静脈内（ＩＶ）使用のための非経口で無菌の等張液として、Pharmacia & Upjohn Co.（Pfizer. Inc）からも入手可能である。シスプラチンは、注射又は静脈内輸注のため、CytoxanTM（注射用シクロホスファミド）という商標でさまざまな強度（例えば１００ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ及び２ｇ）の注射用凍結乾燥物としてBristol-Myers Squibbから入手可能な化合物である。シクロホスファミドは同様に、CytoxanTM（シクロホスファミド錠）の商標で経口用の２５及び５０ｍｇ（無水）錠剤の形でも入手可能である。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。ドキソルビシンは、３又は４週間に１回単回静脈内注射として４０〜７５ｍｇ／ｍ2、好ましくは４０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の用量で投与可能である。シクロホスファミドは当該技術分野において周知のさまざまな用量及び計画、好ましくは３又は４週間に１回単一の静脈内注射として、４００〜８００ｍｇ／ｍ2、好ましくは６００ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。化合物１、ドキソルビシン及びシクロホスファミドは、順番に関わりなく投与可能である。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又より好ましくは４／２、３／１又は２／１といったような間欠的投薬レジメンで投与され得る。ドキソルビシンは化合物１又はシクロホスファミドの投薬計画とは無関係に３週間に１回又は４週間に１回投与可能であるが、好ましくはシクロホスファミドと同じ投薬計画で投与可能である。シクロホスファミドは、化合物１又はドキソルビシンの投薬計画とは無関係に３週間に１回又は４週間に１回投与可能であるが、好ましくはドキソルビシンと同じ投薬計画で投与可能である。好ましくは、ドキソルビシンは３週間に１回投与され、シクロホスファミドは３週間に１回投与され、化合物１は４／２投薬計画で投与され、投薬レジメンはドキソルビシン及びシクロホスファミド治療が各々の化合物１の４／２治療サイクルの１日目及び２２日目に起こるような形で同期化されている。代替的には、化合物１は、２／１投薬計画で投与され、投薬レジメンはドキソルビシン及びシクロホスファミド治療が各々の化合物１の２／１治療サイクルの１日目に起こるような形で合成される。化合物１、ドキソルビシン及びシクロホスファミドは、満腹時又は空腹時に投与可能である。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を；３又は４週間に１回４０〜７５ｍｇ／ｍ2、好ましくは４０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の量でドキソルビシンを；そして３又は４週間に１回４００〜８００ｍｇ／ｍ2、好ましくは４００、６００又は８００ｍｇ／ｍ2の量でシクロホスファミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を；３又は４週間に１回４０〜７５ｍｇ／ｍ2、好ましくは４０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の量でドキソルビシンを；そして３又は４週間に１回４００〜８００ｍｇ／ｍ2、好ましくは４００、６００又は８００ｍｇ／ｍ2の量でシクロホスファミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
（２０）５−フルオロウラシル−エピルビシン−シクロホスファミド： もう１つの実施形態においては、該発明は化合物１及び５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」）、エピルビシン及びシクロホスファミドの組合せ治療を提供している。５−フルオロウラシルは、AdrucilTMという商標でPfizer Inc.から５００ｍｇバイアル（５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ）に入った注射用溶液として入手可能である。エピルビシンは、EllenceTM（塩酸エピルビシン注射）という商標で５０又は２００ｍｇの塩酸エピルビシンを含むバイアルに入ったＩＶ使用のための無菌溶液としてPharmacia & Upjohn Co,（Pfizer, Inc.）から入手可能な化合物である。シクロホスファミドは、注射又は静脈内輸注のため、CytoxanTM（注射用シクロホスファミド）という商標でさまざまな強度（例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ及び２ｇ）の注射用凍結乾燥物としてBristol-Myers Squibbから入手可能な化合物である。シクロホスファミドは同様に、CytoxanTM（シクロホスファミド錠）の商標で経口用の２５及び５０ｍｇ（無水）錠剤の形でも入手可能である。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１，５−フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロホスファミドを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで満腹時又は空腹時に投与され得る。５−ＦＵは、当該技術分野において周知の投薬計画に従って投与され得る。例えば、５−ＦＵは、２２時間の輸液の形で４００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵ及び６００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵの静脈内ボーラス注入として各々の２週間サイクルの１日目及び２日目に投与され得る。エピルビシンは、好ましくは３又は４週間に１回３〜５分間にわたり自由に流れる静脈内輸液（０．９％の塩化ナトリウム又は５％のグルコース溶液）内への注入により６０〜１２０ｍｇ／ｍ2、好ましくは６０、７５、９０、１００又は１２０ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与され得る。任意には、各３又は４週間サイクル内のエピルビシンの合計用量を等分して各サイクルの１日目と８日目に投与することもできる。シクロホスファミドは、当該技術分野において周知のさまざまな用量及び計画、好ましくは、３又は４週間に１回単一の静脈内注射として４００〜８００ｍｇ／ｍ2、好ましくは６００ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。化合物１，５−ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミドは、順番に関わりなく投与可能である。好ましくは、さまざまな作用物質の治療計画は、５−ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミドについての治療日ができるかぎり一致するような形で同期化される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２又は２／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通りの投薬計画で５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量の化合物１を、そして上述の通りの投薬計画で５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミドを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の乳癌を治療する方法を提供している。
（２１）Herceptin TM ／トラスツズマブ−パクリタキセル： もう１つの実施形態において、該発明は化合物１、トラスツズマブ及びパクリタキセルの組合せ療法を提供している。トラスツズマブは、HerceptinTMという商標で４４０ｍｇのトラスツズマブを含む使い捨てバイアルに入った注射用凍結乾燥物としてGenentechから入手可能なモノクローナル抗体である。パクリタキセルは、TaxolTMの商標で３０、１００及び３００ｍＬ入り複数回用量のバイアルに入った希釈用非水性溶液としてMead Johnsonから入手可能な化合物である。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１、トラスツズマブ及びパクリタキセルを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示されているように輸注用に希釈されたトラスツズマブは、９０分輸液としての４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量とそれに続いて治療の持続期間中３０分輸液として２ｍｇ／ｋｇの週１回の維持用量の形で投与可能である。メーカーの指示通りに輸注用に希釈されたパクリタキセルは、３週間に１回３時間にわたる輸液として１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与可能である。化合物１、トラスツズマブ及びパクリタキセルは順番に関わりなく投与され得る。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又はより好ましくは４／２又は２／１といった間欠的投薬レジメンで投与され得、パクリタキセルは化合物１及びトラスツズマブの投薬計画とは無関係に上述の通りに３週間に１回投与され得、トラスツズマブは化合物１及びパクリタキセルの投薬計画とは無関係に一週間に１回投与され得る。好ましくは、化合物１は、４／２投薬計画で投与され、投薬レジメンはパクリタキセル治療が各々の化合物１の４／２治療サイクルの１日目及び２２日目に起こるような形で同期化され、トラスツズマブは一週間に１回である。代替的には、化合物１は、２／１投薬計画で投与され得、投薬レジメンは、パクリタキセル治療が各々の化合物１治療サイクルの１日目に起こるような形で同期化され、トラスツズマブは週１回である。化合物１、トッラスツマブ及びパクリタキセルは、満腹時又は空腹時に投与可能である。特に好ましい実施形態においては、化合物１は４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、上述の通りトラスツズマブは週１回投与され、パクリタキセルは３週間に１回投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、上述のトラスツズマブは週１回投与され、パクリタキセルは３週間に１回投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は、乳癌、特にＨＥＲ２陽性乳癌である。本書で用いられる「ＨＥＲ２陽性」という用語は、ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現によって特徴づけされることを意味し、かかる過剰発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）又は螢光インサイチェハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などによる当該技術分野において周知の方法によって決定可能である。ＨＥＲ２ ＩＨＣは、Hercep TestTMという商標で米国カリフォルニア州カーピンテリアのDakoCyfomationから市販されている。ＨＥＲ２ ＦＩＳＨ検定は、Path VysionTMという商標で米国イリノイ州ダウナーズグローブのVysis Incから市販されている。ＨＥＲ２検定については、例えばその開示全体が本書に参考として内含されているＭ.Ｆ. Press et al.,「リンパ節転移性乳癌におけるＨｅｒ−２／ｎｅｕの発現：コンピュータ画像解析による直接的組織定量及び再発性疾患のリスク増大と過剰発現の関連付け」、Cancer Res. １９９３、５３、４９６０−４９７０といった文献中で記述されている。
この実施形態の特に好ましい態様において、該発明は、４／２投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、３週間に１回輸注により１３５〜１７５ｍｇ／ｋｇの量でパクリタキセルを、そして４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量とそれに続く２ｍｇ／ｋｇの週１回用量で輸注によりトラスツズマブを患者に対し投与することにより、ヒトといったような患者の体内のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい実施形態において、該発明は、連続的投薬計画で、毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、３週間に１回輸注により１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でパクリタキセルを、そして４ｍｇ／ｋｇの初期負荷用量とそれに続く２ｍｇ／ｋｇの一週１回の用量で輸注によりトラスツズマブを患者に対し投与することにより、ヒトといったような患者の体内のＨＥＲ２陽性乳癌を治療する方法を提供している。
（２２）ＩＦＬ： もう１つの実施形態においては、該発明は、イリノテカン、５−フルオロウラシル（「５−ＦＵ」）及びロイコポリンの組合せであるＩＦＬと化合物１の組合せ療法を提供する。ＣＰＴ−１１としても知られているイリノテカンは、CamptosarTM（塩酸イリノテカン注射）という商標で２及び５ｍＬバイアル（それぞれ４０及び１００ｍｇの塩酸イリノテカン）に入った希釈及び注射用溶液としてPfizer Incから入手可能である。５−フルオロウラシルは、AdrucilTMという商標でPfizer Incから５００ｍｇバイアル（５０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍＬ）に入った溶液として入手可能である。ＬＶ、カルシウムロイコボリン、フォリン酸、フォリン酸カルシウム又はシトロボラム因子としても知られているロイコボリンは、Wyeth Pharmaceuticals（Lederle LeucovorinTMカルシウム）を含めた複数の供給源から入手可能である。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びＩＦＬを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましくは、間欠的投薬レジメンで、満腹時又は空腹時に投与可能である。イリノテカン、５−ＦＵ及びロイコボリンは、当該技術分野において周知の標準的なＩＦＬ 投薬計画に従って投与され得る。特にＩＦＬは、以下のように、６週間のサイクル（４／２）で投与可能である。４週間、１週間に１回、１００〜１２５ｍｇ／ｍ2のイリノテカンが９０分の輸注で投与され、その後２０ｍｇ／ｍ2のロイコボリン、そして次に４００〜５００ｍｇ／ｍ2の５−ＦＵが続く。４週間のＩＦＬ治療の後には２週間のＩＦＬ休止期間が続く。好ましい実施形態では、化合物１は、４／２投薬計画（１日１回）で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ＩＦＬは本書で記述されているように、４／２投薬計画（週１回）で投与される。好ましくは、化合物１とＩＦＬのサイクルは、化合物１とＩＦＬの治療期間が一致しかつ化合物１及びＩＦＬの休止期間が一致するような形で同期化される。もう１つの好ましい実施形態では、化合物１は連続的投薬計画（１日１回）で、毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ＩＦＬは、本書で記述されている通り４／２投薬計画（週１回）で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０mg、好ましくは２５、３７．５又は５０mgの量の化合物１を、そして上述の通りの標準駅ＩＦＬ投薬レジメンでＩＦＬを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０mg、好ましくは２５、３７．５又は５０mgの量の化合物１を、そして上述の通りの標準駅ＩＦＬ投薬レジメンでＩＦＬを患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の結腸直腸癌を治療する方法を提供している。
（２３）ＭＥＫ阻害物質： もう１つの実施形態において、該発明は、化合物１とＭＥＫ阻害物質の組合せ療法を提供している。好ましいＭＥＫ阻害物質には、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０６２１３号で開示されているものが含まれる。特に好ましいＭＥＫ阻害物質は、現在Pfizerが臨床開発中のＭＥＫ阻害物質である、ＰＤ３２５９０１としても知られているＮ−〔（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−３，４−ジフルオロ−２（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドである。ＰＤ３２５９０１は、ＷＯ０２／０２６１３に記述されている通りに調製可能である。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びＭＥＫ阻害物質好ましくはＰＤ３２５９０１を患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで、満腹時又は空腹時に投与可能である。ＰＤ３２５９０１の好ましい投薬レジメンは、２００５年１月３１日付けの米国仮特許出願第６０／６４８，９７２号の中で記述されている。例えばＰＤ３２５９０１は、経口で１日１回又は好ましくは経口で１日１回１０〜３０ｍｇの投薬量で投与可能である。ＰＤ３２５９０１は、連続的に（すなわち、治療の持続期間中毎日１回又は２回）又は４／２、４／１又は３／１投薬レジメンといった間欠的投薬レジメンで投与することができる。好ましい実施形態では、化合物１は、４／２投薬計画（１日１回）で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ＰＤ３２５９０１は連続的投薬計画で一日２回１０又は１５又は２０又は２５又は３０ｍｇの量で投与される。好ましくは、化合物１とＭＥＫ阻害物質のサイクルは、化合物１とＭＥＫ阻害物質の治療期間及び化合物１とＭＥＫ阻害物質の休止期間ができるかぎり一致するような形で同期化される。もう１つの好ましい実施形態では、化合物１は連続的投薬計画（１日１回）で、毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ＰＤ３２５９１は、連続的投薬計画で一日２回、１０又は１５又は２０又は２５又は３０ｍｇの量で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は４／２投薬計画で毎日２５〜５０mg、好ましくは２５、３７．５又は５０mgの量の化合物１を、そして連続的投薬計画で１日２回１０又は１５又は２０又は２５又は３０mgの量でＰＤ３２５９０１を患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は連続的投薬計画で毎日２５〜５０mg、好ましくは２５、３７．５又は５０mgの量の化合物１を、そして連続的投薬計画で１日２回１０又は１５又は２０又は２５又は３０mgの量でＰＤ３２５９０１を患者に投与することにより、ヒトといった患者の体内の黒色腫を治療する方法を提供している。
（２４）Taxotere TM ／ドセタキセル−プレドニゾン： もう１つの実施形態において、該発明は、化合物１、TaxotereTMという商標で２０ｍｇ（０．５ｍＬ）又は８０ｍｇ（２ｍＬ）のドセタキセル（無水）を含む使い捨てのバイアルに入った注射濃縮物としてAventis Pharmaceuticalsから入手可能な抗新生物薬であるドセタキセル、及びプレドニゾン又はプレドニゾロンといったようなグルココルチコステロイドの組合せ療法を提供している。好ましくは該組合せは癌患者特に前立腺癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１、ドセタキセル及びプレドニゾン又はプレトニゾロンを患者に投与することによって前立腺癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回１２．５又は２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回１２．５、２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。メーカーにより指示された通りに輸注のために希釈されたドセタキセルは、３週間に１回６０分の静脈内輸注として６０〜１００ｍｇ／ｍ2、好ましくは６０．７５又は１００ｍｇ／ｍ2の投薬量で投与され得る。プレドニゾンは、連続的投薬計画で一日２回５ｍｇの量で投与され得る。化合物１、ドセタキセル及びプレドニゾンは、同時に又は逐次的に、順番に関わりなく投与可能である。化合物１は、連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで投与可能である。ドセタキセルは化合物１の投薬計画とは無関係に３週間に１回投与可能である。特に好ましい実施形態では、化合物１は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ドセタキセルは３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形で投与され、プレドニゾンは連続的投薬計画で１日２回５ｍｇの量で投与される。もう１つの特に好ましい実施形態では、化合物１は連続的投薬計画で、毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ドセタキセルは３週間に１回６０、７５又は１００ｍｇ／ｍ2の輸注の形で投与され、プレドニゾンは連続的投薬計画で一日２回５ｍｇの量で投与される。
この実施形態の特に好ましい態様において、該発明は、４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、３週間に１回７５ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを、そして連続的投薬計画で一日２回５ｍｇの量でプレドニゾンを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態の特に好ましい態様において、該発明は、４／２又は２／１投薬計画で毎日１２．５〜５０、好ましくは１２．５、２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、３週間に１回６０ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを、そして連続的投薬計画で一日２回５ｍｇの量でプレドニゾンを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様において、該発明は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、３週間に１回７５ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを、そして連続的投薬計画で一日２回５ｍｇの量でプレドニゾンを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様において、該発明は、連続的投薬計画で毎日１２．５〜５０、好ましくは１２．５、２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、３週間に１回６０ｍｇ／ｍ2の輸注の形でドセタキセルを、そして連続的投薬計画で一日２回５ｍｇの量でプレドニゾンを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
（２５）抗男性ホルモン物質： もう１つの実施形態においては、該発明は、化合物１と抗男性ホルモン物質の組合せ療法を提供している。適切な抗男性ホルモン物質には、CasodexTMという商標でAztra-Zenecaから１５０ｍｇ錠として入手可能な化合物であるビカルタミド；EulexinTMという商標でScheringから１２５ｍｇカプセルとして入手可能な化合物であるフルタミド；及びNilandronTMという商標でAventisから１５０ｍｇ錠として入手可能な化合物であるニルタミドが含まれる。好ましくは該組合せは癌患者特に前立腺癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及び、ビカルタミド、フルタミド又はニルタミドのような抗男性ホルモン物質を患者に投与することによって、前立腺癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。ビカルタミドは連続的投薬計画で１５０ｍｇの量で１日１回投与可能である。フルタミドは、連続的投薬計画で一日３回２５０ｍｇの量で投与可能である。ニルタミドは連続的投薬計画で１５０〜３００ｍｇの量で１日１回投与可能である。化合物１及び抗男性ホルモン物質は同時に、又は逐次的に、順番には関わりなく投与可能である。化合物１は、連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）、又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで投与可能である。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は、４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そして連続的投薬計画で抗男性ホルモン物質を患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そして連続的投薬計画で抗男性ホルモン物質を患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
（２６）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト： もう１つの実施形態において、該発明は、化合物１及び黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト又はアンタゴニストの組合せ療法を提供している。適切なＬＨＲＨアゴニストには、Lupron DepotTMという商標でＴＡＰPharmaceuticalsから７．５、２２．５及び３０ｍｇの投薬量で酢酸塩として入手可能な化合物であるロイプロリド、そしてZoladexTMという商標でAstraZenecaから１０．８ｍｇデポー剤の形をした酢酸塩として入手可能な化合物であるゴセレリンが含まれる。適切なＬＨＲＨアンタゴニストには、PlenaxisTMという商標でPraecixから入手可能な化合物であるアバレリクスが含まれる。好ましくは、該組合せは、癌患者、特に前立腺患者、特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びロイプロリド、ゴセレリン又はアバレリクスといったＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストを患者に投与することによって前立腺癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。ロイプロリドは７．５ｍｇの量（Lupron DepotTM７．５ｍｇ）で１ヵ月に１回、又は２２．５ｍｇの量（Lupron DepotTM２２．５ｍｇ）で３ヵ月に１回、又は３０ｍｇの量（Lupron DepotTM３０ｍｇ）で４ヵ月に１回投与可能である。ゴセリリンは、３ヵ月に１回、１０．８ｍｇの量で投与可能である。アバレリクスは１００ｍｇの量で４週間に１回投与可能である。化合物及びＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストは、同時に、又は順番に関わりなく逐次的に投与可能である。化合物１は連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又はより好ましくは間欠的投薬レジメンで投与可能である。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は、４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そしてＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そしてＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の前立腺癌を治療する方法を提供している。
（２７）Nexavar TM ／ソラフェニブ：もう１つの実施形態においては、該発明は、NexavarTMという商標でトシレート塩の２００ｍｇ錠剤（遊離塩基当量）としてOnyx Pharmaceuticalsから入手可能なマルチ−キナーゼ阻害物質であるソラフェニブと化合物１の組合せ療法を提供している。好ましくは該組合せは癌患者特にヒトの患者を治療するために使用される。かくして、この実施形態の特定の態様において、該発明は、組合せた形で治療上有効である量で化合物１及びソラフェニブを患者に投与することによって癌を治療する方法を提供する。この実施形態では、化合物１は、好ましくは経口で、１日１回２５〜７５ｍｇ、好ましくは１日１回２５、３７．５、５０、６２．５又は７５ｍｇの投薬量で投与することができる。化合物１は、連続的に（すなわち治療の持続期間中毎日）又は間欠的投薬レジメンで満腹時又は空腹時に投与され得る。ソラフェニブは、空腹時に２日に１回又は一日２回又は一日１回、２００ｍｇ〜４００ｍｇの量で投与可能である。好ましい実施形態では、化合物１は４／２又は２／１投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ソラフェニブは連続的投薬計画で、好ましくは一日２回４００ｍｇの量で投与される。もう１つの好ましい実施形態では、化合物１は、連続的投薬計画（１日１回）で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で投与され、ソラフェニブは連続的投薬計画で好ましくは一日２回４００ｍｇの量で投与される。
この実施形態の特定の態様においては、癌は肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロビウス管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫、外陰癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌腫、腎盂癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫又は前述の癌のうちの単数又は複数のものの組合せである。より好ましくは、癌は、消化管間質腫瘍、腎細胞癌腫、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌、小細胞肺癌、肥満細胞症、神経膠腫、肉腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、リンパ腫及び膵臓癌又はその組合せである。
この実施形態の特に好ましい態様においては、該発明は、４／２投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そして１日２回又は１日１回又は２日に１回２００ｍｇ又は４００ｍｇの量でソラフェニブを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の腎細胞癌腫を治療する方法を提供している。
この実施形態のもう１つの特に好ましい態様においては、該発明は、連続的投薬計画で毎日２５〜５０ｍｇ、好ましくは２５、３７．５又は５０ｍｇの量で化合物１を、そして１日２回又は１日１回又は２日に１回２００ｍｇ又は４００ｍｇの量でソラフェニブを患者に投与することによって、ヒトといったような患者の体内の腎細胞癌腫を治療する方法を提供している。
眼に対する投与のためには、化合物Ｉは、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜及び強膜を含めた眼の角膜及び／又は強膜及び内部領域に該化合物が進入できるために充分な時間眼の表面と該化合物で接触している状態に維持されるような形で薬学的に受容可能な眼科用ビヒクルの中に入って送達される。該薬学的に受容可能な眼科用ビヒクルに軟こう、植物油又はカプセル封入材料であり得る。化合物Ｉは代替的には硝子体液又は房水内に直接注入することもできる。
化合物Ｉはテノン下及び／又は結膜下注射などのさまざまな周知の方法のうちのいずれかによって眼に投与することができる。眼科技術では周知であるように、黄斑は主として網膜錐体で形成され、網膜内の最大視力領域である。テノン嚢又はテノン膜は強膜上に配置されている。結膜は角膜輪部（眼球結膜）の前方の眼球の短部域を覆い、上（上部盲管）又は下（下部盲管）へと折り畳まれて上瞼及び下瞼の内部部域をそれぞれ覆う。結膜はテノン嚢の上部に配置されている。
強膜及びテノン嚢は眼球の外部表面を画定する。ＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）及び眼の後区のその他の疾患又は身体条件を治療するためには、強膜の外部表面上又はテノン嚢の下に直接特定的量の眼科的に受容可能で薬学的に活性な作用物質のデポー剤を配置することが好ましい。さらに、ＡＲＭＤ及びＣＭＥの場合、強膜の外部表面上、テノン嚢の下（テノンＦ）及び一般には黄斑の上に直接デポー剤を配置するのが最も好ましい。
上述の処方に加えて、化合物Ｉは同様にデポー調製物としても処方可能である。このような長時間作用する処方は、移植（例えば皮下又は筋内）、筋内注射又は上述のテノンＦ又は硝子体内注射により投与され得る。
化合物Ｉは、生理食塩水（眼科用調製物中で一般に用いられる防腐剤及び抗菌剤のいずれかと組合わされたもの）中に入って局所投与されるべく調製可能であり、点眼薬形態で投与される。適切な組成物を角膜に直接投与することもできる。
適切な眼科用組成物を、角膜に結合する粘膜接着性重合体と共に調製することが可能である。かくして例えば、化合物Ｉを適切な重合体又は疎水性材料（例えば受容可能な油中のエマルジョンとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は例えばやや溶けにくい塩などのやや溶けにくい誘導体として処方することが可能である。
言及された全ての特許、特許出願及び刊行物は、その全体が本書に参考として内含されている。

Claims (12)

  1. 毎日２５〜５０ｍｇの遊離塩基当量のリンゴ酸スニチニブと少なくとも１つの付加的治療剤を患者に投与する段階を含む、患者の体内の癌を治療する方法。
  2. 癌が非小細胞肺癌であり少なくとも１つの付加的な治療剤が、
    （ａ）毎日２５０ｍｇの量のゲフィチニブ；又は
    （ｂ）毎日１５０ｍｇの量のエルロチニブ；又は
    （ｃ）３週間に１回の６０〜１００ｍｇ／ｍ2の輸液の形でのドセタキセル；又は
    （ｄ）４／１、３／１又は２／１の週間投薬計画で週１回の７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の輸液の形でのゲムシタビン；又は
    （ｅ）３週間に１回の２５０〜５００ｍｇ／ｍ2の量のペメトレキシド；又は
    （ｆ）２週間に１回の３〜１０ｍｇ／ｋｇの量のベバシツマブ；又は
    （ｇ）３週間に１回の１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量でのパクリタキセル；及びパクリタキセル用量の後３週間に１回の割合で４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣ濃度を達成するのに充分な量でのカルボプラチン；又は
    （ｈ）２、３又は４週間、週１回の割合の７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でのゲムシタビンとそれに続く１週間の休止期間；そして３又は４週間に１回の５０〜１００ｍｇ／ｍ2の量のシスプラチン
    である、請求項１に記載の方法。
  3. 癌が結腸直腸癌であり少なくとも１つの付加的な治療剤が
    （ａ）４００ｍｇ／ｍ2の初期輸液とそれに続く２５０ｍｇ／ｍ2の週１回の輸液でのセツキシマブ；又は
    （ｂ）２／１投薬計画で一日２回８２５〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でのカペシタビン；又は
    （ｃ）ＦＯＬＦＯＸ４投薬計画でのオキサリプラチン、５−フルオロウラシル及びロイコボリン；又は
    （ｄ）ＦＯＬＦＩＲＩ投薬計画でのイリノテカン、５−フルオロウラシル及びロイコボリン；又は
    （ｅ）２週間に１回の３〜１０ｍｇ／ｋｇの量のベバシツマブ；又は
    （ｆ）ＩＦＬ投薬計画でのイリノテカン、５−フルオロウラシル及びロイコボリン；又は
    （ｇ）ＭＥＫ阻害物質、
    である、請求項１に記載の方法。
  4. 癌が乳癌であり、少なくとも１つの付加的治療剤が、
    （ａ）３週間に一度の６０〜１００ｍｇ／ｍ2の輸液の形でのドセタキセル；又は
    （ｂ）２／１の投薬計画で毎日２回 ８２５〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量でのカペシタピン；又は
    （ｃ）毎日１回の２５ｍｇの量でのエクセメスタン；又は
    （ｄ）一週間に一度の投薬計画でのトラスツズマブ；又は
    （ｅ）毎日１回１ｍｇの量でのアナストロゾル；又は
    （ｆ）毎日１回２．５ｍｇの量でのレトロゾル；又は
    （ｇ）２週間に一度３〜１０ｍｇ／ｋｇの量でのベバシツマブ；又は
    （ｈ）３又は４週間に一度４０〜７５ｍｇ／ｍ2の量のドキソルビシン；及び３又は４週間に一度４００〜８００ｍｇ／ｍ2の量のシクロホスファミド；又は
    （ｇ）間欠的投薬計画での５−フルオロウラシル；３又は４週間に一度６０〜１２０ｍｇ／ｍ2の量のエピルビシン；及び３又は４週間に一度の４００〜８００ｍｇ／ｍ2の量のシクロホスファミド；又は
    （ｈ）３週間に一度１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量のパクリタキセル；及び週１回の２ｍｇ／ｋｇの量のトラスツズマブ、
    である、請求項１に記載の方法。
  5. 癌が前立腺癌であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、
    （ａ）３週間に１回の６０〜１００ｍｇ／ｍ2の輸液の形でのドセタキセル；又は
    （ｂ）３週間に１回の７５ｍｇ／ｍ2の量でのドセタキセル；及び連続的投薬計画で一日２回５ｍｇの量でのプレドニゾン；又は
    （ｃ）連続的投薬計画での抗アンドロゲン；又は
    （ｄ）ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト；又は
    （ｅ）２週間に１回の３〜１０ｍｇ／ｋｇの量でのベバシツマブ、
    である、請求項１に記載の方法。
  6. 癌は腎細胞癌腫であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、
    （ａ）毎日２５〜７５ｍｇの遊離塩基当量という量でのリンゴ酸スニチニブ、及び２５０ｍｇの量で毎日のゲフィチニブ；又は
    （ｂ）毎日２５〜５０ｍｇの遊離塩基当量という量でのリンゴ酸スニチニブ、及び１５０ｍｇの量で毎日のエルロチニブ；又は
    （ｃ）毎日２５〜５０ｍｇの遊離塩基当量という量でのリンゴ酸スニチニブ及び２週間に１回の３〜１０ｍｇ／ｋｇの量のベバシツマブ、
    である、請求項１に記載の方法。
  7. 癌が膵臓癌であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、（ａ）１５０ｍｇの量で毎日のエルロチニブ又は（ｂ）４／１、３／１又は２／１の週間投薬計画で週１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の輸液の形でのゲムシタビンである、請求項１に記載の方法。
  8. 癌が膀胱癌であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、（ａ）４／１、３／１又は２／１の週間投薬計画で一週間に１回７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の輸液の形でのゲムシタビン；又は２、３又は４週間、週１回で７５０〜１２５０ｍｇ／ｍ2の量のゲムシタビンとそれに続く１週間の休止期間；及び３又は４週間に１回の５０〜１００ｍｇ／ｍ2量のシスプラチンである、請求項１に記載の方法。
  9. 癌が消化管間質腫瘍であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、連続的投薬計画で４００〜６００ｍｇの量で毎日１回のイマチニブである、請求項１に記載の方法。
  10. 癌が黒色腫であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、（ａ）４週間の投薬計画の最初の５日間の１５０〜２００ｍｇ／ｍ2の量で１日１回のテモゾロミド；又は（ｂ）４週間の治療サイクルのうちの最初の１０日間のみの２〜４．５ｍｇ／ｋｇ／日の量又は３週間治療サイクルの最初の５日間の２５０ｍｇ／ｍ2／日の量でのダカルバジンである、請求項１に記載の方法。
  11. 癌が肉腫であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、（ａ）３又は４週間に１回の４０〜７５ｍｇ／ｍ2の量のドキソルビシン又は（ｂ）３又は４週間に１回の６０〜１２０ｍｇ／ｍ2の量のエピルビシンである、請求項１に記載の方法。
  12. 癌が卵巣癌であり、少なくとも１つの付加的な治療剤が、３週間に１回の１３５〜１７５ｍｇ／ｍ2の量のパクリタキセル、及びパクリタキセルの用量の後３週間に１回で４〜７ｍｇ／ｍＬ／分の標的ＡＵＣ濃度を達成するのに充分な量のカルボプラスチンである、請求項１に記載の方法。
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