MX2007014087A

MX2007014087A - Combinaciones y procedimientos para usar un compuesto de indolinona.

Info

Publication number: MX2007014087A
Application number: MX2007014087A
Authority: MX
Inventors: Charles Michael Baum
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2005-05-12
Filing date: 2006-05-04
Publication date: 2008-02-07
Also published as: AU2006245421A1; TW200722083A; KR20070119745A; CA2603445A1; BRPI0609957A2; AR057295A1; IL186230A0; WO2006120557A1; JP2006316060A; RU2007141654A; EP1885355A1; US20080193448A1

Abstract

La invencion proporciona procedimientos para el tratamiento del cancer usando un compuesto de formula 1 (ver formula 1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, particularmente una sal malato, sola o en combinacion con diversos agentes terapeuticos adicionales. La invencion tambien proporciona terapias de combinacion para el tratamiento del cancer, y regimenes de dosificacion terapeuticos, usando el compuesto de formula 1.

Description

COMBINACIONES Y PROCEDIMIENTOS PARA USAR UN COMPUESTO DE INDOLINONA Esta solicitud reivindica el beneficio de las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos N° 60/680,837, presentada el 12 de mayo de 2005 y N° 60/753,797, presentada el 23 de diciembre de 2005, las descripciones de las cuales se incorporan como referencia en este documento en su totalidad.

CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a combinaciones y procedimientos para el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en mamíferos, particularmente en seres humanos. En particular, la invención proporciona terapias de combinación y regímenes de tratamiento para el tratamiento de, por ejemplo, cánceres usando un derivado de indolinona que inhibe múltiples receptores tirosina quinasa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto (2-dietilaminoetil)-amida del ácido 5-(5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenmetil)-2,4-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico, representado en la fórmula 1. es un nuevo fármaco oral contra el cáncer que ha mostrado tener eficacia en una diversidad de tipos de tumor sólido. El compuesto 1_ tiene como objetivo múltiples inhibidores del receptor tirosina quinasa, incluyendo PDGFR, KIT y VEGFR, y es un agente anti-angiogénesis potente y selectivo. El compuesto 1 o su sal de L-malato también se menciona como SU1 1248, SU011248, malato de sunitinib (designación USAN??/HO) o SUTENT™ (sal L-malato). El compuesto, su sintesis, y polimorfos particulares se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6,573,293, Publicaciones de Patente de Estados Unidos N° 2003-0229229, 2003-0069298 y 2005-0059824, y en J.M. Manley, M.J. Kalman, B.G. Conway, C.C. Ball, J.L. Havens y R. Vaidyanathan, "Early Amidation Approach to 3-[(4-amido)pyrrol-2-yl]-2-indolinones," J. Org. Chem. 68, 6447-6450 (2003). Las formulaciones preferidas del Compuesto 1 y su sal L-malato se describen en la Publicación PCT N° WO 2004/024127. Los regímenes de dosificación preferidos se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 10/991 ,244, presentada el 17 de noviembre de 2004, titulada "Method of Treating Abnormal Cell Growth Using Indolinone Compounds", publicada como Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2005-0182122. Las descripciones de estas referencias se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Varias referencias describen combinaciones del Compuesto 1 con otros agentes. Por ejemplo, la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2003-0216410 describe combinaciones del Compuesto 1 con inhibidores de ciclooxigenasa. La Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2004-0152759 describe combinaciones del Compuesto 1 con varios agentes, tales como CPT-11 (irinotecano, Camptosar™), docetaxel y 5-fluorouracilo (5-FU). La Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de serie 60/660,624, presentada el 11 de Marzo de 2005 y 60/664,653, ambas tituladas "Anti-CTLA-4 Antibody and Indolinone Combination Therapy for Treatment of Cáncer", describen combinaciones del Compuesto 1 con un anticuerpo anti-CTLA-4. Las descripciones de estas referencias se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Seria deseable tener terapias de combinación y regímenes de tratamiento adicionales que usan el Compuesto 1 , para el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como cánceres y trastornos oftálmicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día, en un programa de dosificación continuo. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer se selecciona del grupo constituido por un tumor del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, un tumor neuroendocrino, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, y cáncer pancreático En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular, la cantidad es 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular, la cantidad es 75 mg de equivalentes de base libre. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib como terapia adyuvante, en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfociticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer se selecciona del grupo constituido por un tumor del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, un tumor neuroendocrino, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma y cáncer pancreático. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg de equivalentes de base libre. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 75 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 75 mg de equivalentes de base libre. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib como terapia neoadyuvante en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer se selecciona del grupo constituido por un tumor del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, un tumor neuroendocrino, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma y cáncer pancreático.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg de equivalentes de base libre. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 75 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 75 mg de equivalentes de base libre. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre como dosis de carga, seguido por 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al dia, en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfociticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer se selecciona del grupo constituido por, un tumor del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, un tumor neuroendocrino, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, y cáncer pancreático. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular, la cantidad de la dosis de carga es 50 ó 100 ó 150 ó 200 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular, la cantidad de la dosis diaria es 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular, el programa de dosificación intermitente es un programa 2/1 ó 2/2, en el que la dosis del primer dia de cada ciclo de tratamiento es cualquiera de las dosis de carga descritas anteriormente, y la dosis de los días de dosificación restantes de cada ciclo de tratamiento es cualquiera de las dosis diarias descritas anteriormente. En un aspecto preferido de esta modalidad, la dosis de carga es de 150 mg, la dosis diaria es de 50 mg, y el programa de dosificación es un programa 2/1. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, que comprende la administración al paciente, como terapia después de una quimioterapia de primera línea, de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg de equivalentes de base libre. En un aspecto adicional, el malato de sunitinib se administra en una cantidad de 75 mg de equivalentes de base libre. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el malato de sunítinib se administra en una cantidad de 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg de equivalentes de base libre. En un aspecto adicional, el malato de sunitínib se administra en una cantidad de 75 mg de equivalentes de base libre.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno oftálmico relacionado con angiogénesis o VEGF en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el trastorno oftálmico es degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinopatía, retinitis, uveitis, oclusión de la vena retinal, neovascularizacíón del iris, neovascularización de la córnea, edema macular, o glaucoma neovascular. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día, y gefitinib en una cantidad de 250 mg al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día, y gefitinib en una cantidad de 250 mg al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto parlicular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de pulmón macrocitico en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y de erlotinib en una cantidad de 150 mg al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y erlotinib en una cantidad de 150 mg al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y erlotínib en una cantidad de 150 mg al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y cetuximab en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. En un aspecto adicional de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y cetuximab en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento.

En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y docetaxel en una infusión de 60 a 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de pulmón macrocitíco en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y docetaxel en una infusión de 60 a 100 mg/m2 una vez cada tres semanas.

En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y docetaxel en una infusión de 60 a 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y de gemcitabina en una infusión de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana en un programa de dosificación semanal de 4/1 , 3/1 , o 2/1. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunítinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítíco en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y gemcitabina en una infusión de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana en un programa de dosificación semanal de 4/1 , 3/1 ó 2/1 . En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/1 . En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de vejiga en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y gemcitabina en una infusión de 750 a 1250 mg/m2 una vez a la semana en un programa de dosificación semanal de 4/1 , 3/1 ó 2/1. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y capecitabina en una cantidad de 825 a 1250 mg/m2 dos veces al dia en un programa de dosificación 2/1. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y capecitabina en una cantidad de 825 a 1250 mg/m2 dos veces al dia en un programa de dosificación 2/1. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y oxaliplatino, 5-fluorouracilo y leucovorina, en un programa de dosificación FOLFOX 4. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, e irinotecano, 5-fluorouracilo y leucovorina en un programa de dosificación FOLFIRI. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, e imatiníb una vez al dia en una cantidad de 400 a 600 mg en un programa de dosificación continuo. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo.

En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitiníb en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y trastuzumab en un programa de dosificación de una vez por semana. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunítinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocitico en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y pemetrexed en una cantidad de 250 a 500 mg/m2 una vez cada tres semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y exemestano en una cantidad de 25 mg una vez al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunítinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y anastrozol en una cantidad de 1 mg una vez al día. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitiníb en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y letrozol en una cantidad de 2.5 mg una vez al dia. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de tumores cerebrales en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y temozolomída una vez al dia en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 en los primeros 5 dias de un programa de dosificación de 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento.

En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del melanoma en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y temozolomida una vez al dia en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 en los ppmeros 5 días de un programa de dosificación de 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y dacarbazina en una cantidad de 2 a 4.5 mg/kg/dia solamente en los primeros 10 días de un ciclo de tratamiento de 4 semanas ó en una cantidad de 250 mg/m2/dia en los primeros 5 dias de un ciclo de tratamiento de 3 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y bevacízumab en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el prímer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y bevacizumab en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunítinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y bevacizumab en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y bevacizumab en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y bevacizumab en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitiníb en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y de doxorrubicina en una cantidad de 40 a 75 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 3/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitiníb en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, y epirrubicina en una cantidad de 60 a 120 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 3/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada 3 semanas, y carboplatino en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de ovario en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunítiníb en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada tres semanas, y carboplatino en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunítinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitíníb en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg; y paclitaxel en una cantidad de 50 a 175 mg/m2 una vez por semana durante 3 semanas seguido por un periodo de descanso de paclitaxel de una semana (es decir, sin dosis de paclitaxel en la semana 4), preferiblemente 65 ó 90 mg/m2 una vez por semana durante 3 semanas seguido por un periodo de descanso de paclitaxel de una semana. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 3/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia; gemcitabina en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3, ó 4 semanas seguido por un periodo de descanso de una semana; y cisplatino en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento.

En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de vejiga en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunítinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día; gemcitabína en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3, ó 4 semanas seguido por un periodo de descanso de una semana; y cisplatíno en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunítiníb en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia; doxorrubicína en una cantidad de 40 a 75 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas; y ciciofosfamida en una cantidad de 400 a 800 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día; 5-fluorouracílo en un programa de dosificación intermitente; epirrubicina en una cantidad de 60 a 120 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas; y ciclofosfamída en una cantidad de 400 a 800 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunítinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día; paclítaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada 3 semanas; y trastuzumab en una cantidad de 2 mg/kg una vez por semana. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/2.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día; e irinotecano, 5-fluorouracilo, y leucovorina en un programa de dosificación IFL. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitiníb se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento.

En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitínib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día; y un inhibidor de MEK. En un aspecto particular de esta modalidad, el inhibidor de MEK es ?/-[(f.)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, el inhibidor de MEK se administra en la cantidad de 10 a 30 mg una o dos veces al día en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento.

En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de próstata en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día; docetaxel en una cantidad de 75 mg/m2 una vez cada tres semanas; y prednísona en una cantidad de 5 mg dos veces al dia en un programa de dosificación continuo. En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2 ó 2/1. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia; y de un anti-andrógeno en un programa de dosificación continuo.

En un aspecto particular de esta modalidad, el anti-andrógeno se selecciona del grupo constituido por: bicalutamida, flutamida, y nilutamida. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer dia de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunitinib en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día; y un agonista o antagonista de LHRH. En un aspecto particular de esta modalidad, el agonista de LHRH es leuprolida o goserelina.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el antagonista de LHRH es abarelix. En otro aspecto particular de esta modalidad, y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular, y en combinación con cualquier otro aspecto particular no contradictorio, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 4/2. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los dias restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, que comprende la administración al paciente de malato de sunítinib en una cantidad de 12.5 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, preferiblemente 12.5, 25, 37.5 o 50 mg; docetaxel en una cantidad de 60 mg/m2 cada tres semanas; y prednisona en una cantidad de 5 mg dos veces al dia en un programa de dosificación continuo.

En un aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitínib se administra en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente. En un aspecto adicional, el programa de dosificación intermitente es un programa de dosificación 2/1 . En otro aspecto particular de esta modalidad, el malato de sunitinib se administra en un programa de dosificación intermitente, particularmente un programa 2/1 ó 2/2, en una dosis de carga de 50 a 200 mg de equivalentes de base libre en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre en los días restantes de cada ciclo de tratamiento. En otra modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno ocular neovascular en un paciente en necesidad del mismo, mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto I. En un aspecto particular de esta modalidad, el trastorno ocular neovascular es degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización coroidal, una retinopatia, retinitis, uveítis, oclusión de la vena retinal, neovascularización del iris, neovascularizacíón de la córnea, edema macular, o glaucoma neovascular. En un aspecto adicional de esta modalidad, la retinopatía es retinopatia diabética, vitreorretínopatia o retinopatia del prematuro.

Una "composición farmacéutica" se refiere a la mezcla de uno o más de los compuestos descritos en este documento, o sales, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológicamente/farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Como se usa en este documento, un "vehículo fisiológicamente/farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no causa irritación significativa a un organismo y que no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte que se añade a una composición farmacéutica para facilitar adicionalmente la administración del compuesto. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto parental. Dichas sales incluyen sales de adición de ácidos, que se pueden obtener mediante la reacción de la base libre del compuesto parental con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido málico (D) o (L), ácido maleico, ácido metanosulfóníco, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succíníco, o ácido malónico y similares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, el término "Compuesto 1 " se refiere al compuesto de fórmula estructural también denominado como (2-dietilaminoetil)-amida del ácido 5- (5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenometil)-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, en su forma de base libre, asi como sales o solvatos (incluyendo hidratos) farmacéuticamente aceptables del mismo. Una sal particularmente preferida es sal malato, más preferiblemente la sal L-malato. Las referencias a las cantidades de Compuesto 1 se refieren a las cantidades de equivalentes de base libre. Por ejemplo, si se usa Compuesto 1 en forma de sal, la referencia a "50 mg de Compuesto 1 " o "50 mg de Compuesto 1 , equivalentes de base libre" quiere decir la cantidad de sal que sería necesaria para proporcionar 50 mg de base libre tras la disociación completa de la sal. Para el ejemplo especifico de la sal malato, 50 mg de Compuesto 1 , equivalentes de base libre, se proporcionan por 66.6 mg de la sal malato. La orientación de dosificación especifica se da para diversas indicaciones y combinaciones. Sin embargo, los siguientes comentarios generales se aplican a menos que se indique otra cosa. El Compuesto 1 se proporciona oportunamente como una forma de dosificación oral, tal como un comprimido o una cápsula, en cantidades de dosificación de 12.5, 25, ó 50 mg de equivalentes de base libre. Estas cantidades de dosificación permiten ajustar fácilmente la dosificación en incrementos de 12.5 mg. Aunque son posibles otras cantidades de dosificación, los intervalos de dosificación típicos son de 12.5 a 75 mg por día, y más típicamente 25, 37.5, 50 ó 62.5 mg por día, equivalentes de base libre. La dosis diaria se toma generalmente a una frecuencia de una vez al día, sin tener en cuenta la comida; es decir, en estado de alimentación o en ayunas. El Compuesto 1 se puede administrar en un régimen de dosificación continua, es decir, a diario durante el transcurso del periodo de tratamiento, o en un régimen de dosificación intermitente, es decir, administrado diariamente durante un período del tratamiento, seguido por un periodo de descanso o sin tratamiento durante el que no se administra Compuesto 1. En un régimen de dosificación intermitente, el periodo de tratamiento es típicamente de 10 a 30 dias, tal como 2, 3 ó 4 semanas, y el período de descanso es típicamente de 3 a 15 días, tal como 1 ó 2 semanas. Se contempla la combinación de cualquier periodo de tratamiento de 10 a 30 dias con cualquier periodo de descanso de 3 a 15 dias. Actualmente se prefieren varios regímenes intermitentes; expresados como periodos de tratamiento en semanas/períodos de descanso en semanas, incluyendo entre los regímenes preferidos 4/2, 4/1 , 3/2, 3/1 y 2/1. Otros regímenes intermitentes incluyen una dosis de carga en el primer día de cada ciclo de tratamiento, y una dosis diaria inferior en cada uno de los días de dosificación restantes de cada ciclo de tratamiento. Se debe apreciar adicionalmente, que los regímenes de dosificación pueden ajustarse por un especialista en la técnica para acomodar más oportunamente la coordinación de los regímenes de dosificación de Compuesto 1 y los agentes terapéuticos adicionales, si tales ajustes son terapéuticamente aceptables. Por ejemplo, si un agente terapéutico adicional fuera administrado en forma de una infusión una vez cada 4 semanas, un régimen de dosificación de Compuesto 1 de 3/1 ó 2/2, o un régimen de dosificación continuo, podría coordinar mejor con el régimen del agente terapéutico adicional. El Compuesto 1 es útil en el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cáncer, incluyendo, aunque sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer se selecciona de tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, aunque sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restenosis. El Compuesto 1 también es útil en el tratamiento de trastornos oftálmicos relacionados con angiogénesis o VEGF, o trastornos neovasculares oculares, tales como degeneración macular relacionada con la edad (ARMD), neovascularización coroidal (CNV), retinopatías (por ejemplo, retinopatía diabética, vitreorretinopatía, retinopatía del prematuro), retinitis (por ejemplo, retinitis por citomegalovirus (CMV)) uveítis, oclusión de la vena retinal, neovascularización del iris, neovascularización de la córnea, edema macular, y glaucoma neovascular. Se puede encontrar una descripción detallada de tales trastornos en A. Adamis y D. Shima, "The Role of Vascular Endothethial Growth Factor in Ocular Health and Disease", Retina, 25: 11 1 -1 18, 2005, la descripción del cual se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. En una modalidad particular, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cualquiera de los cánceres mencionados anteriormente en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente del Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 75 mg, preferiblemente 37.5, 50 ó 62.5 mg al día, en un programa de dosificación continuo (es decir, no intermitente). Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la dosificación óptima para un paciente particular en base al perfil de respuesta tumoral y acontecimientos adversos. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es un tumor del estroma gastrointestinal. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es carcinoma de células renales. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de mama. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer colorrectal.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón macrocitico. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es un tumor neuroendocrino. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de la tiroides. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón microcítico. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es mastocitosis. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es glioma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es sarcoma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es leucemia mieloide aguda. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de próstata. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es linfoma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer pancreático.

En una modalidad particular, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cualquiera de los cánceres mencionados anteriormente en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en forma de una terapia adyuvante en una cantidad de 25 a 75 mg, preferiblemente 37.5, 50 ó 62.5 mg, al dia, en un programa de dosificación continuo (es decir, no intermitente) o intermitente. Como se usa en este documento, la expresión "terapia adyuvante" se refiere al tratamiento después de la resección quirúrgica del tumor primario. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la dosificación óptima para un paciente particular en base al perfil de respuesta tumoral y acontecimientos adversos. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es un tumor del estroma gastrointestinal. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es carcinoma de células renales. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de mama. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer colorrectal. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón macrocítíco. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es un tumor neuroendocrino.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de la tiroides. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón mícrocitico. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es mastocitosis. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es glíoma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es sarcoma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es leucemia mieloide aguda. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de próstata. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es línfoma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer pancreático. En una modalidad particular, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cualquiera de los cánceres mencionados anteriormente en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en forma de una terapia neoadyuvante en una cantidad de 25 a 75 mg, preferiblemente 37.5, 50 ó 62.5 mg, al día, en un programa de dosificación continuo (es decir, no intermitente) o intermitente. Como se usa en este documento, la expresión "terapia neoadyuvante" se refiere al tratamiento anterior a la resección quirúrgica de un tumor primario maligno. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la dosificación óptima para un paciente particular en base al perfil de respuesta tumoral y acontecimientos adversos. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es un tumor del estroma gastrointestinal. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es carcinoma de células renales. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de mama, particularmente cáncer de mama en fase HA, fase IIB o fase lll. El cáncer de mama en fase HA o bien no es mayor de 2 cm y se ha extendido a los ganglios linfáticos axilares, o está entre 2 y 5 cm pero no se ha extendido a los ganglios linfáticos axilares. El cáncer de mama en fase II B o bien está entre 2 y 5 cm y se ha extendido a los ganglios linfáticos axilares, o es mayor de 5 cm pero no se ha extendido a los ganglios linfáticos axilares. El cáncer de mama en fase lll es un cáncer primario que mide menos de 5 cm de tamaño y provoca que los ganglios linfáticos axilares se unan entre sí o a otras estructuras; un cáncer primario que es mayor de 5 cm e implica a los ganglios linfáticos axilares; o un cáncer primario que está unido a las paredes o a la piel del pecho. La terapia neoadyuvante en cáncer de mama se describe de forma más completa en G.F. Schwartz y col., "Proceedings of the Consensus Conference on Neoadjuvant Chemotherapy in Carcinoma of the Breast, 26-28 de abril de 2003, Philadelphia, Pennsylvania," Cáncer, 1 5 de junio de 2004, vol. 100: 2512-2532. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer colorrectal. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón macrocitico. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es un tumor neuroendocrino. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de la tiroides. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón microcitico. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es mastocitosis. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es glioma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es sarcoma. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es leucemia mieloide aguda. En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de próstata.

En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es hnfoma En otro aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer pancreático En una modalidad particular, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocitico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente en forma de una terapia después de una quimioterapia de primera linea, de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 75 mg, preferiblemente 37 5, 50 ó 62 5 mg, al día, en un programa de dosificación continuo o intermitente Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la dosificación óptima para un paciente particular en base al perfil de respuesta y acontecimientos adversos En esta modalidad, la quimioterapia de primera linea puede ser cualquiera de los regímenes de quimioterapia de primera línea bien conocidos en la técnica para cáncer de pulmón macrocítico, tal como, por ejemplo, los regímenes descritos en C P Belaní y C Langer, "First-line chemotherapy for NSCLC an overview of relevant tpals," Lung Cáncer 38, S13-S19 (2002) En una modalidad particular, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades proliferativas benignas mencionadas anteriormente en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 75 mg, preferiblemente 37 5, 50 ó 62 5 mg, al día, en un programa de dosificación continuo (es decir, no intermitente) Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la dosificación óptima para un paciente particular en base al perfil de respuesta y acontecimientos adversos. En una modalidad particular, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cualquiera de los trastornos oftálmicos relacionados con angiogénesis o VEGF mencionados anteriormente, o trastornos neovasculares oculares, en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 75 mg, preferiblemente 37.5, 50 ó 62.5 mg, al dia, en un programa de dosificación continuo o intermitente. Un especialista en la técnica puede determinar fácilmente la dosificación óptima para un paciente particular en base al perfil de respuesta y acontecimientos adversos.

Terapias de Combinación La invención también proporciona combinaciones, procedimientos para el uso de combinaciones y kits para su uso en terapias de combinación, usando el Compuesto 1 y una diversidad de agentes diferentes. En una modalidad, la invención se refiere a tratamientos de combinación que usan el Compuesto 1 y un inhibidor de EGFR. El Compuesto 1 se puede administrar en las cantidades y programas de dosificación descritos en este documento. Los inhibidores de EGFR adecuados incluyen gefitinib (Iressa™, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva™ ó OSI-774, OSI Pharmaceuticals Inc.), cetuximab (Erbitux™, Imclone Pharmaceuticals Inc.), EMD-7200 (Merck AG), ABX-EGF (Amgen Inc. y Abgenix Inc.), HR3 (Gobierno Cubano), anticuerpos IgA (Universidad de Erlangen-Nuremberg), TP-38 (IVAX), proteina de fusión de EGFR, vacuna-EGF, inmunoliposomas anti-EGFr (Hermes Biosciences Inc.) y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de EGFR preferidos incluyen gefitinib, erlotinib y cetuximab, y combinaciones de los mismos (1) Iressa™ / gefitinib: En una modalidad, el inhibidor de EGFR es gefitinib, disponible en AstraZeneca en forma de un comprimido de 250 mg con el nombre comercial Iressa™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y gefitinib en cantidades que en combinación son farmacéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferíblemente 25, 37.5, 50, 62.5, o 75 mg una vez al día, preferiblemente por vía oral. El gefitinib se puede administrar en una dosificación de 250 a 500 mg una vez al día, preferiblemente 250 mg una vez al día por vía oral. El Compuesto 1 y gefitinib se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 y gefitinib se pueden administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, y tanto el gefitinib como el Compuesto 1 se administran de forma continua durante el pepodo de tratamiento con Compuesto 1 , y solamente se administra gefitinib en el periodo de descanso de Compuesto 1. Ambos compuestos se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, se administra el Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, o 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el gefitinib se administra una vez al día en una cantidad de 250 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferíblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el gefitinib se administra una vez al día en una cantidad de 250 mg. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocitico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y gefitinib en una cantidad de 250 mg al día en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y gefitinib en una cantidad de 250 mg al día en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y gefitinib en una cantidad de 250 mg al día en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, o 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y gefitinib en una cantidad de 250 mg al día en un programa continuo. (2) Tarceva™ / erlotinib: En otra modalidad, el inhibidor de EGFR es erlotinib, disponible en OSI Pharmaceuticals en forma de un comprimido de 25, 100 ó 150 mg con el nombre comercial Tarceva™. Preferíblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer medíante la administración a un paciente de Compuesto 1 y erlotinib en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por vía oral. El erlotinib se puede administrar en una dosificación de 100 a 200 mg una vez al día, preferiblemente 150 mg una vez al día por via oral. El Compuesto 1 y el erlotinib se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 y el erlotinib se pueden administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, y tanto el erlotinib como el Compuesto 1 se administran de forma continua durante el periodo de tratamiento con Compuesto 1 , y solamente se administra erlotinib en el período de descanso del Compuesto 1. El Compuesto 1 se puede administrar en un estado de alimentación o en ayunas, pero el erlotiníb se administra preferiblemente en un estado en ayunas, es decir, entre comidas, al menos 1 hora antes, o al menos 2 horas después, de una comida. En una modalidad particularmente preferida, se administra el Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y el erlotinib se administra una vez al día en una cantidad de 150 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el erlotinib se administra una vez al día en una cantidad de 150 mg. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos.

En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y erlotiníb en una cantidad de 150 mg al dia en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferíblemente 25, 37.5, ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y erlotinib en una cantidad de 150 mg al día en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, o 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y erlotinib en una cantidad de 150 mg al día en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y erlotinib en una cantidad de 150 mg al dia en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer pancreático en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y erlotinib en una cantidad de 150 mg al día en un programa continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer pancreático en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y erlotinib en una cantidad de 150 mg al dia en un programa continuo. (3) Erbitux™ / cetuximab: En otra modalidad, el inhibidor de EGFR es cetuximab, disponible en ImClone Systems Inc. en un vial de 50 ml de un solo uso, que contiene 100 mg del compuesto en un líquido estéril inyectable, con el nombre comercial Erbitux™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración al paciente de Compuesto 1 y cetuximab en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, prefepblemente 25, 37.5, 50, 62.5, ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por via oral. El cetuximab se puede administrar en una dosis de carga inicial de 400 mg/m2 en forma de una infusión intravenosa de 120 minutos, seguido por dosis semanales de mantenimiento de 150 a 250 mg/m2, preferiblemente 250 mg/m2, infundidas durante 60 minutos. El Compuesto 1 y el cetuximab se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), ó más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, y el cetuximab se puede administrar una vez a la semana independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Tanto el Compuesto 1 como el cetuximab se pueden administrar en estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el cetuximab se administra en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el cetuximab se administra en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkín, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos.

En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferíblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el cetuximab en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y cetuxímab en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el cetuximab en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y cetuximab en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2. (4) Taxotere™ / docetaxel: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y docetaxel, un agente antineoplásico disponible en Aventis Pharmaceuticals en forma de un concentrado inyectable en víales de un solo uso que contienen 20 mg (0.5 ml) ó 80 mg (2 ml) de docetaxel (anhidro), con el nombre comercial Taxotere™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferíblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y docetaxel en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por vía oral. El docetaxel, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 60 a 100 mg/m2, prefepblemente 60, 75 ó 100 mg/m2, en forma de una infusión intravenosa de 60 minutos una vez cada tres semanas. El Compuesto 1 y el docetaxel se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, y el docetaxel se puede administrar una vez cada tres semanas independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Tanto el Compuesto 1 como el docetaxel se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y el docetaxel se administra en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, o 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el docetaxel se administra en una infusión de 60 a 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkín, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón r?acrocitíco, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y docetaxel en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y de docetaxel en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y docetaxel en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y docetaxel en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y docetaxel en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas.

En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y docetaxel en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas. (5) Gemzar™ / qemcitabina: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación del Compuesto 1 y gemcitabina, un compuesto disponible en Eli Lilly and Company en forma de un liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 200 mg o 1 g (equivalentes de base libre) de HCl de gemcitabina, con el nombre comercial Gemzar™. Prefepblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y gemcitabina en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por vía oral. La gemcitabina, diluida para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 750 a 1250 mg/m2, preferiblemente 750, 1000 ó 1250 mg/m2, en forma de una infusión en embolada durante 30 minutos una vez a la semana durante 2, 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de una semana. El Compuesto 1 y la gemcitabina se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente en un régimen de dosificación intermitente, y la gemcitabina se puede administrar una vez por semana en un programa de dosificación intermitente independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Como alternativa, los regímenes de dosificación se pueden elegir de tal modo que los periodos de descanso del Compuesto 1 y de la gemcitabina coincidan. Tanto el Compuesto 1 como la gemcitabina se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y la gemcitabína se administra en una infusión de 750, 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de gemcitabina de una semana. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y la gemcitabina se administra en una infusión de 750 ó 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguido por un periodo de descanso de gemcitabina de una semana.

En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkín, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosís, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer pancreático en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y gemcitabina en una infusión de 750 ó 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de gemcitabina de una semana. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer pancreático en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y gemcítabina en una infusión de 750 ó 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguido por un periodo de descanso de gemcitabina de una semana. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y gemcitabina en una infusión de 750 ó 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguido por un periodo de descanso de gemcitabína de una semana.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y gemcitabina en una infusión de 750 ó 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de gemcitabina de una semana. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de vejiga en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y gemcitabina en una infusión de 750 ó 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguido por un periodo de descanso de gemcitabina de una semana. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de vejiga en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, prefepblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y gemcitabina en una infusión de 750 ó 1000 ó 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2 ó 3 ó 4 semanas, seguidas por un período de descanso de gemcitabina de una semana. (6) Xeloda™ / capecitabina: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación del Compuesto 1 y capecitabina, un compuesto disponible en Roche en forma de un comprimido de 150 ó 500 mg con el nombre comercial Xeloda™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, prefepblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y capecitabina en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferíblemente por vía oral. La capecitabina se puede administrar en una dosificación de 675 a 1250 mg/m2 dos veces al día, preferiblemente 825 ó 1000 ó 1250 mg/m2 dos veces al día por vía oral. El Compuesto 1 y una de las dos dosis diarias de capecitabina se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 y la capecitabina se pueden administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2 ó 2/1 , y la capecitabína se administra en un régimen de dosificación intermitente, tal como un régimen de dosificación 2/1. Si tanto el Compuesto 1 como la capecitabina se administran en regímenes de dosificación 2/1 , preferiblemente se sincronizan los regímenes de tal manera que los períodos de tratamiento de los dos compuestos coincidan y los períodos de descanso de los dos compuestos coincidan. El Compuesto 1 se puede administrar en estado de alimentación o en ayunas, pero la capecitabina se administra preferiblemente en estado de alimentación, preferiblemente dentro de los 30 minutos después de una comida. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y la capecitabina se administra dos veces al dia en una cantidad de 825 ó 1000 ó 1250 mg/m2 en un programa de dosificación 2/1 . En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y la capecitabína se administra dos veces al día en una cantidad de 825 ó 1000 ó 1250 mg/m2 en un programa de dosificación 2/1. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkín, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, hnfomas nfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocpnos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, g oma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37 5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y capecitabina en una cantidad de 825 ó 1000 ó 1250 mg/m2 dos veces al dia en un programa de dosificación 2/1 En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente del Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, o 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y capecitabina en una cantidad de 825 ó 1000 ó 1250 mg/m2 dos veces al día en un programa de dosificación 2/1. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y capecitabina en una cantidad de 825 ó 1000 ó 1250 mg/m2 dos veces al dia en un programa de dosificación 2/1. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente del Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y capecitabína en una cantidad de 825 ó 1000 ó 1250 mg/m2 dos veces al día en un programa de dosificación 2/1. (7) Folfox En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación del Compuesto 1 y FOLFOX, una combinación de oxaliplatino, 5-fluorouracílo ("5-FU") y leucovorina, descrita en R.M. Goldberg y col., "N9741 : FOLFOX (oxaliplatin(Oxal)/ 5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin (LV) or reduced dose R-IFL (CPT-11 + 5-FU/LV) in advanced colorectal cáncer (CRC): Final efficacy data from an intergroup study", Journal of Címical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition), Vol. 22, N° 14S (Suplemento del 15 de julio), 2004: 362, la descripción del cual se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. El oxaliplatino está disponible en forma de un liofilizado para reconstitución en viales de 50 y 100 mg, en Sanofi-Synthelabo con el nombre comercial Eloxatin™. El 5-fluorouracílo está disponible en forma de una solución para inyección en viales de 500 mg (50 mg/ml, 10 ml) en Pfizer, Inc., con el nombre comercial Adrucil™. La leucovorina, también conocida como LV, leucovorina calcica, ácido folínico, folinato calcico o factor citrovorum está disponible en varias fuentes, incluyendo Wyeth Pharmaceuticals (Lederle Leucovorin™ Calcium). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración al paciente de Compuesto 1 y FOLFOX en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por via oral. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, en un estado de alimentación o en ayunas. El FOLFOX se puede administrar de acuerdo con el programa de dosificación de FOLFOX4 convencional bien conocido en la técnica. En particular, se puede administrar FOLFOX4 los dias 1 y 2 de cada ciclo de dos semanas, del siguiente modo. En el Dia 1 , se administran 85 mg/m2 de oxaliplatíno y 200 mg/m2 de leucovorina de forma simultánea en una infusión de dos horas, seguido por un bolo intravenoso de 400 mg/m2 de 5-FU y 600 mg/m2 de 5-FU en una infusión de 22 horas. En el Dia 2, se administran 200 mg/m2 de leucovorina en una infusión de dos horas, seguido por un bolo intravenoso de 400 mg/m2 de 5-FU y 600 mg/m2 de 5-FU en una infusión de 22 horas. Los Dias 3-14 del régimen FOLFOX son un período de descanso de FOLFOX. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/2, y el FOLFOX4 se administra como se ha descrito en este documento. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y el FOLFOX4 se administra como se ha descrito en este documento.

En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferíblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/2, y de FOLFOX en un régimen de dosificación de FOLFOX4 convencional como se ha descrito anteriormente. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y de FOLFOX en un régimen de dosificación de FOLFOX4 convencional como se ha descrito anteriormente. (8) Folfiri: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y FOLFIRI, una combinación de irinotecano, 5-fluorouracilo ("5-FU") y leucovorina. El irinotecano, también conocido como CPT-11 está disponible en Pfizer, Inc. en forma de una solución para dilución e inyección en viales de 2 y 5 ml (40 y 100 mg de clorhidrato de irinotecano, respectivamente) con el nombre comercial Camptosar™ (inyección de clorhidrato de irinotecano). El 5-fluorouracilo está disponible en forma de una solución para inyección en viales de 500 mg (50 mg/ml, 10 ml) en Pfizer, Inc., con el nombre comercial Adrucil™. La leucovorina, también conocida como LV, leucovorina calcica, ácido folínico, folinato calcico o factor citrovorum, está disponible en varias fuentes, incluyendo Wyeth Pharmaceuticals (Lederle Leucovorin™ Calcium). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y FOLFIRI en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferíblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, prefepblemente por via oral. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferíblemente, en un régimen de dosificación intermitente, en un estado de alimentación o en ayunas. El FOLFIRI se puede administrar de acuerdo con el programa de dosificación convencional bien conocido en la técnica. En particular, el FOLFIRI se puede administrar cada dos semanas, del siguiente modo. En el Día 1 de cada ciclo de dos semanas, se administran 180 mg/m2 de irinotecano en una infusión de 90 minutos, y se administran 200 mg/m2 de leucovorina de forma concurrente con el irinotecano en una infusión de dos horas, seguido por un bolo intravenoso de 400-500 mg/m2 de 5-FU. Después, se administran 2400-3000 mg/m2 de 5-FU en una infusión de 46 horas. Los Días 3-14 del régimen FOLFIRI son un período de descanso de FOLFIRI. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/2, y el FOLFIRI se administra como se ha descrito en este documento. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el FOLFIRI se administra como se ha descrito en este documento. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocitico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosís, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación de 4/2 ó 2/2, y FOLFIRI en un régimen de dosificación de FOLFIRI convencional como se ha descrito anteriormente. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y FOLFIRI en un régimen de dosificación de FOLFIRI convencional como se ha descrito anteriormente. (9) Gleevec™ / imatinib: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación del Compuesto 1 e imatinib, un compuesto disponible en Novartis en forma de un comprimido que contiene mesilato de ¡matiníb en 100 ó 400 mg de equivalentes de base libre con el nombre comercial Gleevec™. Preferíblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferíblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 e imatinib en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferíblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por vía oral. El imatínib se puede administrar en una dosificación de 400 ó 600 mg una vez al día. El Compuesto 1 y el imatinib se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 y la capecitabina se pueden administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente tal como un régimen de dosificación 4/2, y el imatinib se administra en un régimen de dosificación continuo (una vez al dia). El Compuesto 1 se puede administrar en un estado de alimentación o en ayunas, pero el imatínib se administra preferiblemente con comida y agua para minimizar los efectos gastrointestinales adversos potenciales. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el imatinib se administra una vez al día en una cantidad de 400 a 600 mg en un programa de dosificación continuo. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el imatinib se administra una vez al día en una cantidad de 400 a 600 mg en un programa de dosificación continuo. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítíco, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitíco, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, e imatinib una vez al día en una cantidad de 400 a 600 mg en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, e imatinib una vez al dia en una cantidad de 400 a 600 mg en un programa de dosificación continuo. (10) Herceptin™ / trastuzumab: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y trastuzumab, un anticuerpo monoclonal disponible en Genentech en forma de liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 440 mg de trastuzumab, con el nombre comercial Herceptin™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer medíante la administración a un paciente de Compuesto 1 y trastuzumab en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferíblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por vía oral. El trastuzumab, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosis de carga inicial de 4 mg/kg en forma de una infusión de 90 minutos, seguido por dosis de mantenimiento una vez a la semana de 2 mg/kg en forma de una infusión de 30 minutos mientras dure el tratamiento. El Compuesto 1 y el trastuzumab se pueden administrar independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferíblemente, en un régimen de dosificación intermitente, y el trastuzumab se puede administrar una vez a la semana independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Tanto el Compuesto 1 como el trastuzumab se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el trastuzumab se administra una vez a la semana como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y el trastuzumab se administra una vez a la semana como se ha descrito anteriormente. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de mama, particularmente cáncer de mama positivo a HER2. Como se usa en este documento, el término "positivo a HER2", quiere decir caracterizado por la sobre-expresión de la proteína HER2, y dicha sobre-expresión se puede determinar por procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como por inmunohistoquimica (IHC) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH). En el mercado está disponible un ensayo IHC de HER2 en DakoCytomation, Carpintería, California, Estados Unidos, con el nombre comercial HercepTest™. En el mercado está disponible un ensayo FISH de HER2 en Vysis Inc., Downers Grove, Illinois, Estados Unidos, con el nombre comercial PathVysion™. Los ensayos de HER2 se describen en la bibliografía en, por ejemplo, M.F. Press y col., "Her-2/neu expression in noe-negative breast cáncer: dírect tissue quantitation by computerized image analysis and association of overexpression with increased risk of recurrent disease," Cáncer Res. 1993, 53, 4960-4970, la descripción de la cual se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferíblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y trastuzumab en una dosis de carga inicial de 4 mg/kg, seguido por dosis semanales de 2 mg/kg. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y trastuzumab en una dosis de carga inicial de 4 mg/kg, seguido por dosis semanales de 2mg/kg. (11) Alimta™ / pemetrexed: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y pemetrexed, un compuesto disponible en Eli Lilly and Company en forma de un liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 500 mg de pemetrexed, con el nombre comercial Alimta™ (pemetrexed para inyección). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y pemetrexed en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferíblemente por vía oral. El pemetrexed, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 250 a 500 mg/m2, preferiblemente 250, 375 ó 500 mg/m2, más preferiblemente 500 mg/m2, en forma de una infusión durante 30 minutos, una vez cada 3 semanas. El Compuesto 1 y el pemetrexed se pueden administrar independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2 o 2/1 , y el pemetrexed se puede administrar una vez cada 3 semanas independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Como alternativa, los regímenes de dosificación se pueden elegir de modo que el tratamiento con pemetrexed suceda en el primer día de cada ciclo de tratamiento 2/1 de Compuesto 1. Tanto el Compuesto 1 como el pemetrexed se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 o 2/1 , y el pemetrexed se administra en una infusión de 250 a 500 mg/m2, preferiblemente 250 ó 375 ó 500 mg/m2 una vez cada tres semanas. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y el pemetrexed se administra en una infusión de 250 a 500 mg/m2, preferiblemente 250 ó 375 ó 500 mg/m2 una vez cada tres semanas. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfociticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos.

En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y pemetrexed en una infusión de 250 a 500 mg/m2, preferiblemente 250 ó 375 ó 500 mg/m2 una vez cada tres semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y pemetrexed en una infusión de 250 a 500 mg/m2, preferiblemente 250 ó 375 ó 500 mg/m2 una vez cada tres semanas. (12) Inhibidores de Aromatasa: En otra modalidad, la invención se refiere a tratamientos de combinación que usan Compuesto 1 y un inhibidor de aromatasa. El Compuesto 1 se puede administrar en las cantidades y programas de dosificación descritos en este documento. Los inhibidores de aromatasa adecuados incluyen inhibidores de aromatasa esteroideos, tales como exemestano (Aromasin™, Pfizer, Inc.), e inhibidores de aromatasa no esteroideos, tal como anastrozol (Arimidex™, AstraZeneca) y letrozol (Femara™, Novartis). (12a) Aromasin™ /exemestano: En un aspecto de esta modalidad, el inhibidor de aromatasa es exemestano, disponible en Pfizer, Inc. en forma de un comprimido de 25 mg con el nombre comercial Aromasin™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer de mama. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama mediante la administración al paciente de Compuesto 1 y exemestano en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferíblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por vía oral. El exemestano se puede administrar en una dosificación de 25 mg una vez al día, preferíblemente por vía oral. El Compuesto 1 y el exemestano se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencíal, independientemente del orden. El Compuesto 1 y el exemestano se pueden administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, preferiblemente un régimen de dosificación 4/2, y el exemestano se administra de forma continua (una vez al día). El Compuesto 1 se puede administrar en un estado de alimentación o en ayunas, pero el exemestano se administra con comida (después de una comida). En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el exemestano se administra una vez al dia en una cantidad de 25 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y el exemestano se administra una vez al día en una cantidad de 25 mg. (12b) Arimidex™ / anastrozol: En otro aspecto de esta modalidad, el inhibidor de la aromatasa es anastrozol, disponible en AstraZeneca, en forma de un comprimido de 1 mg con el nombre comercial de Arimidex™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer de mama. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de mama mediante la administración al paciente de Compuesto 1 y anastrozol en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferíblemente por vía oral. El anastrozol se puede administrar en una dosificación de 1 mg una vez al dia, preferiblemente por vía oral. El Compuesto 1 y el anastrozol se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 y el anastrozol se pueden administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, preferiblemente un régimen de dosificación 4/2, y el anastrozol se administra de forma continua (una vez al dia). Tanto el Compuesto 1 como el anastrozol se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el anastrozol se administra una vez al día en una cantidad de 1 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el anastrozol se administra una vez al día en una cantidad de 1 mg. (12c) Femara™ / letrozol: En otro aspecto de esta modalidad, el inhibidor de aromatasa es letrozol, disponible en Novartis, en forma de un comprimido de 2.5 mg con el nombre comercial Femara™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer de mama. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y letrozol en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por via oral. El letrozol se puede administrar en una dosificación de 2.5 mg una vez al dia, prefepblemente por via oral. El Compuesto 1 y el letrozol se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 y el letrozol se pueden administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más prefepblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, preferiblemente un régimen de dosificación 4/2, y el letrozol se administra de forma continua (una vez al día). Tanto el Compuesto 1 como el letrozol se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y el letrozol se administra una vez al día en una cantidad de 2.5 mg. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y el letrozol se administra una vez al día en una cantidad de 2.5 mg. (13) Temodar™ / temozolomida: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y temozolomida, un compuesto disponible en Schering Corporation en forma de una cápsula de 5, 20, 100 ó 250 mg con el nombre comercial Temodar™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer medíante la administración a un paciente de Compuesto 1 y temozolomida en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, prefepblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por vía oral. La temozolomida se puede administrar en una dosificación de 75 a 200 mg/m2 una vez al dia, prefepblemente 75, 150 ó 200 mg/m2 una vez al día por vía oral. El Compuesto 1 y la temozolomida se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, tal como un régimen de dosificación 4/2, 3/1 ó 2/2. La temozolomida se administra en un régimen de dosificación intermitente. En general, la temozolomida se administra en una dosis de 150 ó 200 mg/m2 en los primeros 5 dias de un ciclo de tratamiento de 4 semanas, siendo del dia 6 al 28 de cada ciclo un período de descanso de temozolomida. Si se desea, particularmente para gliomas de alto grado recién diagnosticados, este régimen de temozolomida puede estar precedido por un régimen de 6 semanas de temozolomida con una dosis de 75 mg/m2 al día. Si el Compuesto 1 se administra en un programa 3/1 ó 2/2, preferiblemente los programas se sincronizan de modo que el período de tratamiento de 5 días con temozolomída de cada ciclo de temozolomida de 4 semanas coincida con los primeros 5 días de tratamiento con Compuesto 1 en el ciclo de tratamiento 3/1 ó 2/2. El Compuesto 1 se puede administrar en un estado de alimentación o en ayunas, pero la temozolomida se administra preferiblemente con el estomago vacío. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/1 , y la temozolomida se administra una vez al día en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 sólo en los primeros 5 dias de un programa de dosificación de 4 semanas. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y la temozolomida se administra una vez al día en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 sólo en los primeros 5 dias de un programa de dosificación de 4 semanas. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocpno, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferíblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloíde aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de tumores cerebrales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/1 , y temozolomida una vez al dia en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 sólo en los primeros 5 días de un programa de dosificación de 4 semanas. En un aspecto más particularmente preferido de esta modalidad, el tumor cerebral es astrocitoma anaplásico. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, el tumor cerebral es glioblastoma. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de tumores cerebrales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y temozolomida una vez al día en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 sólo en los primeros 5 dias de un programa de dosificación de 4 semanas. En un aspecto más particularmente preferido de esta modalidad, el tumor cerebral es astrocitoma anaplásico. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, el tumor cerebral es glioblastoma. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 3/1 ó 2/1 , y temozolomida una vez al día en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 sólo en los primeros 5 días de un programa de dosificación de 4 semanas.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y temozolomida una vez al día en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 sólo en los primeros 5 días de un programa de dosificación de 4 semanas. (14) DTIC™-Dome/ dacarbazina: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y dacarbazina, un compuesto disponible en Bayer en forma de un liofilizado para inyección en viales de 100 ó 200 mg con el nombre comercial DTIC™-Dome. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y dacarbazina en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por vía oral. La dacarbazina se puede administrar por via intravenosa en una dosificación de 2 a 4.5 mg/kg/día o como alternativa 250 mg/m2/dia. El Compuesto 1 y la dacarbazina se pueden administrar independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento). Más preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un régimen de dosificación intermitente, tal como un régimen de dosificación 4/2, 3/1 , 2/2 ó 2/1 . La dacarbazina se administra en un régimen de dosificación intermitente. En un régimen, la dacarbazina se administra por via intravenosa a una dosis de 2 a 4.5 mg/kg/día en los primeros 10 dias de un ciclo de tratamiento de 4 semanas, siendo del día 1 1 al 28 de cada ciclo un período de descanso de dacarbazina. En otro régimen, la dacarbazina se administra por vía intravenosa en una dosis de 250 mg/m2/día en los primeros 5 días de un ciclo de tratamiento de 3 semanas, siendo del día 6 al 21 de cada ciclo un período de descanso de dacarbazina. Si el Compuesto 1 se administra en un programa de 3/1 ó 2/2 y la dacarbazina se administra en un ciclo de 4 semanas como se ha descrito anteriormente, preferíblemente se sincronizan los programas de modo que el período de tratamiento de dacarbazina de 10 días de cada ciclo de dacarbazína de 4 semanas coincida con los primeros 10 dias del tratamiento con Compuesto 1 en el ciclo de tratamiento 3/1 ó 2/2. Si el Compuesto 1 se administra en un programa 2/1 y la dacarbazina se administra en un ciclo de 3 semanas como se ha descrito anteriormente, preferiblemente se sincronizan los programas de modo que el periodo de tratamiento de 5 dias con dacarbazina de cada ciclo de dacarbazina de 3 semanas coincida con los 5 primeros días de tratamiento con Compuesto 1 en el ciclo de tratamiento 2/1. Tanto el Compuesto 1 como la dacarbazina se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y la dacarbazina se administra en un ciclo de 4 semanas o 3 semanas como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 3/1 ó 2/2, y la dacarbazina se administra por via intravenosa en una dosis de 2 a 4.5 mg/kg/día sólo en los prímeros 10 días de un ciclo de tratamiento de 4 semanas. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferíblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 2/1 , y la dacarbazina se administra por via intravenosa en una dosis de 250 mg/m2/día sólo en los primeros 5 días de un ciclo de tratamiento de 3 semanas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, prefepblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y la dacarbazina se administra en un ciclo de 4 semanas ó 3 semanas como se ha descrito anteriormente. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), línfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferíblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítíco, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, línfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y dacarbazina en un ciclo de 4 semanas o 3 semanas como se ha descrito anteriormente. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 3/1 ó 2/2, y dacarbazina por vía intravenosa en una dosis de 2 a 4.5 mg/kg/día sólo en los primeros 10 días de un ciclo de tratamiento de 4 semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 2/1 , y dacarbazina por vía intravenosa en una dosis de 250 mg/m2/día sólo en los primeros 5 días de un ciclo de tratamiento de 3 semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y dacarbazina en un ciclo de 4 semanas o 3 semanas como se ha descrito anteriormente. (15) Avastin™ / bevacizumab: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y bevacizumab, un anticuerpo monoclonal disponible en Genentech en forma de un liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 100 ó 400 mg de bevacizumab, con el nombre comercial Avastin™. Preferíblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración al paciente de Compuesto 1 y bevacizumab en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por vía oral. El bevacízumab, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 5 mg/kg, en forma de una infusión durante, 30, 60 ó 90 minutos, una vez cada 2 semanas. El Compuesto 1 y bevacizumab pueden administrarse independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2, y el bevacizumab se puede administrar una vez cada 2 semanas independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 4/2, y los regímenes de dosificación se sincronizan de tal modo que el tratamiento con bevacizumab suceda en los días 1 , 15 y 29 del ciclo de tratamiento 4/2 del Compuesto 1. Tanto el Compuesto 1 como el bevacizumab se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y el bevacizumab se administra en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y el bevacizumab se administra en una infusión de 3 a 10 mg/kg preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocitico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, medíante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítíco en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y bevacízumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, medíante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y bevacizumab en una infusión de 3 a 10 mg/kg, preferiblemente 3, 5 ó 10 mg/kg, una vez cada dos semanas. (16) Antraciclinas: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y una antraciclina. El Compuesto 1 se puede administrar en las cantidades y programas de dosificación descritos en este documento. Las antraciclinas adecuadas incluyen daunorrubicina (Cerubidine™, Bedford Laboratories), idarrubicina (Idamycin™, Pharmacia & Upjohn Co.), doxorrubicina (Adriamycin™, Pharmacia & Upjohn Co.) y epirrubicina (Ellence™, Pharmacia & Upjohn Co.). (16a) Adriamvcin™ / doxorrubicina: En un aspecto de esta modalidad, la antraciclina es doxorrubicina, un compuesto disponible en Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) en forma de un liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 10, 20 ó 50 mg, y en un vial de múltiples usos que contiene 150 mg de clorhidrato de doxorrubícina, con el nombre comercial Adriamycin RDF™ (clorhidrato de doxorrubicina para inyección). La doxorrubicina también está disponible en Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) en forma de una solución isotónica, parenteral, estéril para su uso IV en viales de una sola dosis de 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) y 37.5 ml (75 mg) y en un vial de multidosis de 100 ml (200 mg), con el nombre comercial Adriamycin PFS™ (clorhidrato de doxorrubicina para inyección). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer medíante la administración a un paciente de Compuesto 1 y doxorrubicina en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por vía oral. La doxorrubicina se puede administrar en una dosificación de 40 a 75 mg/m2, preferiblemente 40, 60 ó 75 mg/m2 en forma de una sola inyección intravenosa, una vez cada 3 ó 4 semanas. El Compuesto 1 y la doxorrubicina se pueden administrar independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2, 3/1 ó 2/1 , y la doxorrubicína se puede administrar una vez cada 3 semanas o una vez cada 4 semanas independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Preferiblemente, si la doxorrubicina se administra una vez cada 3 semanas, el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 4/2, y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con doxorrubicina suceda en los días 1 y 22 de cada ciclo de tratamiento 4/2 de Compuesto 1 , o el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 2/1 , y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con doxorrubicina suceda en el dia 1 de cada ciclo de tratamiento 2/1 de Compuesto 1 , o el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación continuo. Preferiblemente, si la doxorrubicina se administra una vez cada 4 semanas, el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 3/1 , y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con doxorrubícina suceda en el dia 1 de cada ciclo de tratamiento 3/1 de Compuesto 1 , o el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación continuo. Tanto el Compuesto 1 como la doxorrubicina se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferíblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocitico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sarcoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, prefepblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y doxorrubicina en una cantidad de 40 a 75 mg/m2, preferiblemente 40, 60 ó 75 mg/m2, en forma de una sola inyección intravenosa, una vez cada 3 ó 4 semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sarcoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 3/1 , y doxorrubicina en una cantidad de 40 a 75 mg/m2, preferiblemente 40, 60 ó 75 mg/m2, en forma de una sola inyección intravenosa, una vez cada 3 ó 4 semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sarcoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y doxorrubicina en una cantidad de 40 a 75 mg/m2, preferiblemente 40, 60 ó 75 mg/m2, en forma de una sola inyección intravenosa, una vez cada 3 ó 4 semanas. (16b) Ellence™ / epirrubicina: En otro aspecto de esta modalidad, la antraciclina es epirrubicina, un compuesto disponible en Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) en forma de una solución estéril para su uso IV en viales que contienen 50 ó 200 mg de clorhidrato de epirrubicina con el nombre comercial Ellence™ (inyección de clorhidrato de epirrubicina). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y epirrubícina en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por via oral. La epirrubicina se puede administrar en una dosificación de 60 a 120 mg/m2, preferiblemente 60, 75, 90, 100 ó 120 mg/m2, preferiblemente por inyección en una infusión intravenosa de flujo libre (cloruro sódico al 0.9% ó solución de glucosa al 5%) durante un período de 3 a 5 minutos, una vez cada 3 ó 4 semanas. Opcionalmente, la dosis total de epirrubicina en cada ciclo de 3 ó 4 semanas se puede dividir en partes iguales y se puede dar en los días 1 y 8 de cada ciclo. El Compuesto 1 y la epirrubícina se pueden administrar independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más prefepblemente, en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2, 3/1 ó 2/1 , y la epirrubicina se puede administrar una vez cada 3 semanas o una vez cada 4 semanas, o se puede dividir y dar en los dias 1 y 8 de cada ciclo de 3 ó 4 semanas, independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1 . Preferiblemente, si la epirrubicina se administra una vez cada 3 semanas (o se divide y da en los días 1 y 8 del ciclo de 3 semanas), el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 4/2, y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con epírrubicina suceda en los dias 1 (o dividido en los días 1 y 8) y 22 (o dividido en los dias 22 y 29) de cada ciclo de tratamiento 4/2 de Compuesto 1 , o el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 2/1 , y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con epirrubicina suceda en el día 1 (o dividido en los días 1 y 8) de cada ciclo de tratamiento 2/1 del Compuesto 1 , ó el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación continuo. Preferiblemente, si la epirrubicína se administra una vez cada 4 semanas (o se divide y da en los dias 1 y 8 del ciclo de 4 semanas), el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 3/1 , y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con epírrubicina suceda en el día 1 (o dividido en los dias 1 y 8) de cada ciclo de tratamiento 3/1 del Compuesto 1 , o el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación continuo. Tanto el Compuesto 1 como la epirrubicina se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopío, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocitico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sarcoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y epirrubicína en una cantidad de 60 a 120 mg/m2, preferiblemente 60, 75, 90, 100 ó 120 mg/m2 cada 3 ó 4 semanas.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sarcoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 3/1 , y epirrubicina en una cantidad de 60 a 120 mg/m2, preferiblemente 60, 75, 90, 100 ó 120 mg/m2 cada 3 ó 4 semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sarcoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y epirrubicina en una cantidad de 60 a 120 mg/m2, preferiblemente 60, 75, 90, 100 ó 120 mg/m2 cada 3 ó 4 semanas. (17) Carboplatino-Paclitaxel: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 , carboplatino, y paclitaxel. El carboplatino es un compuesto disponible en Bristol-Meyers Squibb Co. en forma de una solución acuosa en viales de multidosis de 50, 150, 450 y 600 mg con el nombre comercial Paraplatin™ (solución acuosa de carboplatino). El paclítaxel es un compuesto disponible en Mead Johnson en forma de una solución no acuosa para dilución en viales multidosis de 30, 100 y 300 ml con el nombre comercial Taxol™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 , carboplatino y paclitaxel en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferíblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por via oral. El paclitaxel, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 135 a 175 mg/m2 en forma de una infusión durante 3 horas, una vez cada 3 semanas. Las dosificaciones del carboplatino, se determinan como una función de un área diana bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC en mg/ml/min) y la tasa de filtración glomerular del paciente (GFR en ml/min), una medida de la función renal del paciente, usando la "fórmula de Calvert", una fórmula empírica para la dosificación de carboplatino descrita en A.H. Calvert y col., "Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function," J. Clin. Oncol., 1989, vol. 7, 1748-1756, descripción del cual se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. En particular, la dosis de carboplatino se calcula como: Dosis = AUC diana x (GFR + 25) donde AUC diana se expresa en mg/ml/min, GFR se expresa en ml/min, y la dosis se da en mg. La GFR se puede determinar por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como por medida de la eliminación de creatinina o por estimación de los valores de creatinina en suero; véase, por ejemplo, R.W. Jelliffe, "Creatinine clearance: bedside estímate, " Annals of Infernal Medicine, 79, 4:604, 1973, la descripción del cual se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Las AUC diana pueden ser de 4 a 7 mg/ml/mín, preferiblemente de 5 a 6 mg/ml/min. La dosis de carboplatino se puede administrar por infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez cada 3 semanas, pero debe darse después de la infusión de paclitaxel. El Compuesto 1 se puede administrar independientemente del orden con relación al paclitaxel y carboplatino. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más prefepblemente en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2 ó 2/1 , y el paclitaxel y el carboplatino se pueden administrar una vez cada 3 semanas como se ha descrito anteriormente independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. Preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 4/2, y los regímenes de dosificación se sincronizan de tal modo que el tratamiento con paclitaxel, seguido por carboplatino, sucede en los días 1 y 22 de cada ciclo de tratamiento 4/2 de Compuesto 1. Como alternativa, el Compuesto 1 se puede administrar en un programa de dosificación 2/1 , y los regímenes de dosificación se sincronizan de tal modo que el tratamiento con paclitaxel, seguido por carboplatino, sucede en el dia 1 de cada ciclo de tratamiento con Compuesto 1. El Compuesto 1 , el paclítaxel y el carboplatino se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, el paclitaxel se administra en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada tres semanas, y el carboplatino se administra en una cantidad calculada a partir de la fórmula de Calvert como se ha descrito anteriormente en base a una AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min, una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, el pactitaxel se administra en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada tres semanas, y el carboplatino se administra en una cantidad calculada a partir de la fórmula de Calvert como se ha descrito anteriormente en base a una AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min, una vez cada 3 semanas después de la dosis de paclitaxel. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrío, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitíco, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada tres semanas, y de carboplatino en una cantidad calculada a partir de la fórmula de Calvert como se ha descrito anteriormente en base a una AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min, una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada tres semanas, y carboplatíno en una cantidad calculada a partir de la fórmula de Calvert como se ha descrito anteriormente en base a una AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min, una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de ovario en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada tres semanas, y carboplatino en una cantidad calculada a partir de la fórmula de Calvert como se ha descrito anteriormente en base a una AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min, una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de ovario en un paciente, tal como un ser humano, medíante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada tres semanas, y carboplatino en una cantidad calculada a partir de la fórmula de Calvert como se ha descrito anteriormente en base a una AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min, una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel. (18) Gemcitabina-Cisplatino: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 , gemcitabina, y cisplatino. La gemcitabina es un compuesto disponible en Eli Lilly and Company en forma de un liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 200 mg o 1 g (equivalentes de base libre) de HCl de gemcitabina, con el nombre comercial Gemzar™. El cisplatino es un compuesto disponible en Bristol Meyers-Squib en viales multidosis que contienen 50 ó 100 mg de cisplatino con el nombre comercial Plaf?nol™-AQ (inyección de cisplatino). La gemcitabina, diluida para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 750 a 1250 mg/m2, preferiblemente 750, 1000 ó 1250 mg/m2, en forma de una infusión en embolada de 30 minutos una vez a la semana durante 2, 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de una semana. El cisplatino se puede administrar en una dosificación de 50 a 100 mg/m2 en forma de una infusión intravenosa de 1 a 4 horas, una vez cada 3 ó 4 semanas. Se conocen diversos regímenes de combinación de gemcitabina-císplatino, y un especialista en la técnica puede elegir una dosis y un programa apropiados dependiendo del paciente individual y de los factores de la enfermedad. Los regímenes de dosificación adecuados se describen, por ejemplo en H.S. Parra y col., "Three-week versus four-week schedule of cisplatín and gemcitabine: results of a randomized phase II study," Annals of Oncology 13: 1080-1086, 2002; D. Castellano y col., "A phase II study of a novel gemcitabine plus cisplatin régimen administered every three weeks for advanced non-small-cell lung cáncer," Annals of Oncology 9: 457-459, 1998; y J. R. Kroep y col., "Gemcitabine-cisplatin: a schedule findíng study," Annals of Oncology 10:1503-1510, 1999, las descripciones de los cuales se incluyen en este documento como referencia en su totalidad. El Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por via oral. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2, 4/1 , 3/1 ó 2/1. La gemcitabina y el cisplatino se pueden administrar como se ha descrito anteriormente independientemente del programa de dosificación de Compuesto 1 . Más preferiblemente, los programas de dosificación de Compuesto 1 , gemcitabina y cisplatino se eligen para proporcionar la mayor sincronización posible de los ciclos de tratamiento. El Compuesto 1 , el paclítaxel y el carboplatíno se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y la gemcitabina y el cisplatino son como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y la gemcitabína y el cisplatino son como se ha descrito anteriormente. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más prefepblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocítico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2; de gemcitabina en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de una semana; y cisplatino en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de pulmón macrocitico en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo; gemcitabina en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de una semana; y cisplatino en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de vejiga en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2; gemcitabina en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3 ó 4 semanas, seguido por un periodo de descanso de una semana; y cisplatíno en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de vejiga en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo; gemcítabina en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3 ó 4 semanas, seguido por un período de descanso de una semana; y císplatino en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. (19) Adriamycin™ / doxorrubicina - ciciofosfamida: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 , doxorrubicina y ciciofosfamida. La doxorrubicina es un compuesto disponible en Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) en forma de un liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 10, 20 ó 50 mg y en un vial de múltiples usos que contiene 150 mg de clorhidrato de doxorrubícina, con el nombre comercial Adriamycin RDF™ (clorhidrato de doxorrubicina para inyección). La doxorrubicina también está disponible en Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) en forma de una solución isotónica, parenteral, estéril para su uso IV en víales de una sola dosis de 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) y 37.5 ml (75 mg), y en un vial multidosis de 100 ml (200 mg), con el nombre comercial Adriamycin PFS™ (clorhidrato de doxorrubicina para inyección). La ciciofosfamida es un compuesto disponible en Bristol-Myers Squibb en forma de un liofilizado para inyección en diversas potencias (por ejemplo, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g y 2 g) con el nombre comercial Cytoxan™ (ciciofosfamida para inyección), para inyección o infusión intravenosa. La cíclofosfamida también está disponible en comprimidos de 25 y 50 mg (anhidros) para uso oral con el nombre comercial Cytoxan™ (comprimidos de ciclofosfamída). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 , doxorrubicina y ciclofosfamída en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferíblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, prefepblemente por vía oral. La doxorrubícina se puede administrar en una dosificación de 40 a 75 mg/m2, prefepblemente 40, 60 ó 75 mg/m2, en forma de una sola inyección intravenosa, una vez cada 3 ó 4 semanas. La ciciofosfamida se puede administrar en una diversidad de cantidades y de programas de dosis bien conocidos en la técnica, preferiblemente en una dosificación de 400 a 800 mg/m2, preferiblemente 600 mg/m2, en forma de una sola inyección intravenosa, una vez cada 3 ó 4 semanas. El Compuesto 1 , la doxorrubicina y la ciciofosfamida se pueden administrar independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), ó más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2, 3/1 ó 2/1. La doxorrubicina se puede administrar una vez cada 3 semanas o una vez cada 4 semanas independientemente del programa de dosificación de Compuesto 1 o ciclofosfamída, pero preferiblemente en el mismo programa de dosificación que la ciciofosfamida. La ciciofosfamida se puede administrar una vez cada 3 semanas o una vez cada 4 semanas independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1 o doxorrubicina, pero preferiblemente en el mismo programa de dosificación que la doxorrubicina. Preferiblemente, la doxorrubicina se administra una vez cada 3 semanas, la ciciofosfamida se administra una vez cada 3 semanas, y el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 4/2, con los regímenes de dosificación sincronizados de modo que los tratamientos con ciclofosfamída y doxorrubicina suceden en los días 1 y 22 de cada ciclo de tratamiento 4/2 con Compuesto 1 . Como alternativa, el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 2/1 , y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que los tratamientos con doxorrubicina y ciclofosfamída suceden en el dia 1 de cada ciclo de tratamiento 2/1 con Compuesto 1 . El Compuesto 1 , la doxorrubicina y la ciciofosfamida se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkín, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocítícos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, doxorrubícina en una cantidad de 40 a 75 mg/m2, prefepblemente 40, 60 ó 75 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas, y ciclofosfamída en una cantidad de 400 a 800 mg/m2, preferiblemente 400, 600 ó 800 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, doxorrubicina en una cantidad de 40 a 75 mg/m2, preferiblemente 40, 60 ó 75 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas, y ciciofosfamida en una cantidad de 400 a 800 mg/m2, preferiblemente 400, 600 ó 800 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. (20) 5-Fluorouracilo - epirrubicina - ciciofosfamida: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y 5-fluorouracilo ("5-FU"), epirrubicína y ciciofosfamida. El 5-fluorouracilo está disponible en forma de una solución para inyección en viales de 500 mg (50 mg/ml, 10 ml) en Pfizer, Inc. con el nombre comercial Adrucil™. La epirrubicina es un compuesto disponible en Pharmacia & Upjohn Co. (Pfizer, Inc.) en forma de una solución estéril para su uso IV en viales que contienen 50 ó 200 mg de clorhidrato de epirrubicina con el nombre comercial Ellence™ (inyección de clorhidrato de epirrubicina). La ciclofosfamída es un compuesto disponible en Bristol-Myers Squibb en forma de un liofilizado para inyección en diversas potencias (por ejemplo, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g y 2 g) con el nombre comercial Cytoxan™ (ciclofosfamída para inyección), para inyección o infusión intravenosa. La ciclofosfamída también está disponible en comprimidos de 25 y 50 mg (anhidros) para uso oral con el nombre comercial Cytoxan™ (comprimidos de ciciofosfamida). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 , 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciciofosfamida en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, prefepblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, prefepblemente por via oral. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, en un estado de alimentación o en ayunas. El 5-FU se puede administrar de acuerdo con programas de dosificación bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el 5-FU se puede administrar en los dias 1 y 2 de cada ciclo de dos semanas, en forma de un bolo intravenoso de 400 mg/m2 de 5-FU y 600 mg/m2 de 5-FU en una infusión de 22 horas. La epirrubicina se puede administrar en una dosificación de 60 a 120 mg/m2, preferiblemente 60, 75, 90, 100 ó 120 mg/m2, preferiblemente por inyección en una infusión intravenosa de flujo libre (cloruro sódico al 0.9% ó solución de glucosa al 5%) durante un período de 3 a 5 minutos, una vez cada 3 ó 4 semanas. Opcionalmente, la dosis total de epirrubicina en cada ciclo de 3 ó 4 semanas se puede dividir en partes iguales y se puede dar en los dias 1 y 8 de cada ciclo. La ciciofosfamida se puede administrar en una diversidad de cantidades y programas de dosis bien conocidos en la técnica, preferiblemente en una dosificación de 400 a 800 mg/m2, preferiblemente 600 mg/m2, en forma de una sola inyección intravenosa, una vez cada 3 ó 4 semanas. El Compuesto 1 , el 5-FU, la epirrubicina y la ciciofosfamida se pueden administrar independientemente del orden. Preferiblemente, los programas de tratamiento de los diversos agentes se sincronizan de tal modo que los días de tratamiento para 5-FU, epirrubicina y ciclofosfamída coincidan tanto como sea posible. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopío, carcinoma del endometrío, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferíblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/2, y 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciciofosfamida en programas de dosificación como se ha descrito anteriormente.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día en un programa de dosificación continuo, y 5-fluorouracilo, epirrubicina y ciciofosfamida en programas de dosificación como se ha descrito anteriormente. (21 ) Herceptin™ / trastuzumab - paclitaxel: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 , trastuzumab y paclitaxel. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal disponible en Genentech en forma de un liofilizado para inyección en viales de un solo uso que contienen 440 mg de trastuzumab, con el nombre comercial Herceptin™. El paclitaxel es un compuesto disponible en Mead Johnson en forma de una solución no acuosa para su dilución en viales multidosis de 30, 100 y 300 ml con el nombre comercial Taxol™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración al paciente de Compuesto 1 , trastuzumab y paclitaxel en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por via oral. El trastuzumab, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosis de carga inicial de 4 mg/kg en forma de una infusión de 90 minutos, seguido por dosis de mantenimiento una vez a la semana de 2 mg/kg en forma de una infusión de 30 minutos mientras dure el tratamiento. El paclitaxel, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 135 a 175 mg/m2, en forma de una infusión durante 3 horas, una vez cada 3 semanas. El Compuesto 1 , el trastuzumab y el paclitaxel se pueden administrar independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, tal como 4/2 ó 2/1 , el paclitaxel se puede administrar una vez cada 3 semanas como se ha descrito anteriormente independientemente de los programas de dosificación del Compuesto 1 y trastuzumab, y el trastuzumab se puede administrar una vez por semana independientemente de los programas de dosificación del Compuesto 1 y paclitaxel. Preferiblemente, el Compuesto 1 se administra en un programa de dosificación 4/2, y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con paclitaxel sucede en los días 1 y 22 de cada ciclo de tratamiento 4/2 con Compuesto 1 , con trastuzumab una vez a la semana. Como alternativa, el Compuesto 1 se puede administrar en un programa de dosificación 2/1 , y los regímenes de dosificación se sincronizan de modo que el tratamiento con paclitaxel sucede en el dia 1 de cada ciclo de tratamiento con Compuesto 1 , con trastuzumab una vez a la semana. El Compuesto 1 , el trastuzumab y el paclítaxel se pueden administrar en un estado de alimentación o en ayunas. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, el trastuzumab se administra una vez a la semana, y el paclitaxel se administra una vez cada 3 semanas, como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, el trastuzumab se administra una vez a la semana, y el paclitaxel se administra una vez cada 3 semanas, como se ha descrito anteriormente. En un aspecto particular de esta modalidad, el cáncer es cáncer de mama, particularmente cáncer de mama positivo a HER2. Como se usa en este documento, la expresión "positivo a HER2" quiere decir caracterizado por la sobreexpresión de la proteína HER2, y dicha sobreexpresión se puede determinar por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como por inmunohístoquímica (IHC) o hibridación in sítu con fluorescencia (FISH). En el mercado está disponible un ensayo IHC de HER2 en DakoCytomation, Carpintería, California, Estados Unidos, con el nombre comercial HercepTest™, En el mercado está disponible un ensayo FISH de HER2 en Vysis, Inc., Downers Grove, Illinois, Estados Unidos, con el nombre comercial PathVysion™. Los ensayos de HER2 se describen en la bibliografía en, por ejemplo, M. F. Press y col., "Her-2/neu expression in noe-negative breast cáncer: direct tissue quantitatíon by computerized image analysis and association of overexpression with increased risk of recurrent disease," Cáncer Res. 1993, 53, 4960-4970, la descripción del cual se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 en un paciente, tal como un ser humano, medíante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 por infusión una vez cada 3 semanas, y trastuzumab en una dosis de carga inicial de 4 mg/kg seguido por dosis una vez a la semana de 2 mg/kg por infusión. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama positivo a HER2 en un paciente, tal como un ser humano, medíante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferíblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, paclitaxel en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 por infusión una vez cada 3 semanas, y trastuzumab en una dosis de carga inicial de 4 mg/kg seguido por dosis una vez a la semana de 2 mg/kg por infusión. (22) IFL: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 e IFL, una combinación de irinotecano, 5-fluorouracilo ("5-FU") y leucovorina. El irínotecano, también conocido como CPT-11 , está disponible en Pfizer, Inc. en forma de una solución para dilución e inyección en viales de 2 y 5 ml (40 y 100 mg de clorhidrato de irinotecano, respectivamente) con el nombre comercial Camptosar™ (inyección de clorhidrato de ¡rinotecano). El 5-fluorouracilo está disponible en forma de una solución para inyección en viales de 500 mg (50 mg/ml, 10 ml) en Pfizer, Inc. con el nombre comercial Adrucil™. La leucovorina, también conocida como LV, leucovorina calcica, ácido folínico, folinato calcico o factor citrovorum, está disponible en varias fuentes, incluyendo Wyeth Pharmaceuticals (Lederle Leucovorin™ Calcíum). Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 e IFL en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferíblemente por vía oral. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, en un estado de alimentación o en ayunas. El irinotecano, el 5-FU y la leucovorina se pueden administrar de acuerdo con el programa de dosificación de IFL convencional bien conocido en la técnica. En particular, el IFL se puede administrar en ciclos de 6 semanas (4/2), del siguiente modo. Una vez por semana durante 4 semanas, se administran 100-125 mg/m2 de irinotecano en una infusión de 90 minutos, seguido por 20 mg/m2 de leucovorina y después 400-500 mg/m2 de 5-FU. Las 4 semanas de tratamiento con IFL vienen seguidas por un periodo de descanso de IFL de 2 semanas. En una modalidad preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5, ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 (diario), y el IFL se administra en un programa de dosificación 4/2 (semanal) como se ha descrito en este documento. Preferiblemente, los ciclos de Compuesto 1 e IFL se sincronizan de modo que los periodos de tratamiento del Compuesto 1 e IFL coincidan, y los períodos de descanso del Compuesto 1 e IFL coincidan. En otra modalidad preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo (diario), y el IFL se administra en un programa de dosificación 4/2 (semanal) como se ha descrito en este documento. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítico, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloíde aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, e IFL en un régimen de dosificación de IFL convencional como se ha descrito anteriormente.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, e IFL en un régimen de dosificación de IFL convencional como se ha descrito anteriormente. (23) Inhibidores de MEK: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y un inhibidor de MEK. Los inhibidores de MEK preferidos incluyen los descritos en la Publicación PCT N° WO 02/06213. Un inhibidor de MEK particularmente preferido es ?/-[(/?)-2,3-dihidroxi-propoxi]-3,4-dífluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzamida, también conocida como PD325901 , un inhibidor de MEK actualmente en desarrollo clínico por Pfizer. PD325901 se puede preparar como se describe en el documento WO 02/02613. Prefepblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y un inhibidor de MEK, preferiblemente PD325901 , en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferíblemente por vía oral. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente, en estado de alimentación o en ayunas. Los regímenes de dosificación preferidos de PD325901 se describen en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/648,972 presentada el 31 de enero de 2005. Por ejemplo, PD325901 se puede administrar en una dosificación de 10 a 30 mg por via oral una o dos veces al día, preferiblemente por vía oral. PD325901 se puede administrar de forma continua (es decir, una o dos veces al día mientras dure el tratamiento), o en un régimen de dosificación intermitente, tal como un régimen de dosificación 4/2, 4/1 ó 3/1. En una modalidad preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 (diario), y PD325901 se administra en una cantidad de 10 ó 15 ó 20 ó 25 ó 30 mg dos veces al dia en un programa de dosificación continuo. Preferiblemente, los ciclos del Compuesto 1 y del inhibidor de MEK se sincronizan de modo que los periodos de tratamiento de Compuesto 1 y el inhibidor de MEK, y los periodos de descanso de Compuesto 1 y el inhibidor de MEK coincidan tanto como sea posible. En otra modalidad preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo (diario), y PD325901 se administra en una cantidad de 10 ó 15 ó 20 ó 25 ó 30 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo.

En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, línfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcitíco, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 y PD325901 en una cantidad de 10 ó 15 ó 20 ó 25 ó 30 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de melanoma en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo y PD325901 en una cantidad de 10 ó 15 ó 20 ó 25 ó 30 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo. (24) Taxotere™ / docetaxel - prednisona: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 , docetaxel, un agente antineoplásico disponible en Aventis Pharmaceutícals en forma de un concentrado inyectable en viales de un solo uso que contienen 20 mg (0.5 ml) ó 80 mg (2 ml) de docetaxel (anhidro), con el nombre comercial Taxotere™; y un glucocorticoesteroíde, tal como prednisona o prednisolona. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer, particularmente cáncer de próstata. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata mediante la administración al paciente de Compuesto 1 , docetaxel y prednísona o prednisolona en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 12.5 ó 25 a 75 mg una vez al día, prefepblemente 12.5, 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, preferiblemente por vía oral. El docetaxel, diluido para su infusión como se indica por el fabricante, se puede administrar en una dosificación de 60 a 100 mg/m2, preferiblemente 60, 75 ó 100 mg/m2, en forma de una infusión intravenosa de 60 minutos una vez cada tres semanas. La prednisona se puede administrar en una cantidad de 5 mg dos veces al dia, en un programa de dosificación continuo. El Compuesto 1 , el docetaxel y la prednísona se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más preferiblemente, en un régimen de dosificación intermitente. El docetaxel se puede administrar una vez cada tres semanas independientemente del programa de dosificación del Compuesto 1. En una modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , el docetaxel se administra en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2, una vez cada tres semanas, y la prednisona se administra en una cantidad de 5 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo. En otra modalidad particularmente preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, prefepblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, el docetaxel se administra en una infusión de 60, 75 ó 100 mg/m2 una vez cada tres semanas, y la prednisona se administra en una cantidad de 5 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , docetaxel en una infusión de 75 mg/m2 una vez cada tres semanas, y prednisona en una cantidad de 5 mg dos veces al dia en un programa de dosificación continuo. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 12.5 a 50, preferiblemente 12.5, 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , docetaxel en una infusión de 60 mg/m2 una vez cada tres semanas, y prednisona en una cantidad de 5 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, docetaxel en una infusión de 75 mg/m2 una vez cada tres semanas, y prednisona en una cantidad de 5 mg dos veces al dia en un programa de dosificación continuo. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 12.5 a 50, preferiblemente 12.5, 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, docetaxel en una infusión de 60 mg/m2 una vez cada tres semanas, y prednisona en una cantidad de 5 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo. (25) Anti-andróqenos: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación del Compuesto 1 y un anti-andrógeno. Los anti-andrógenos adecuados incluyen bicalutamida, un compuesto disponible en forma de un comprimido de 150 mg en AstraZeneca con el nombre comercial Casodex™; flutamida, un compuesto disponible en forma de una cápsula de 125 mg en Schering con el nombre comercial Eulexin™; y nilutamida, un compuesto disponible en forma de un comprimido de 150 mg en Aventis, con el nombre comercial Nilandron™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferíblemente un ser humano, que padece de cáncer, particularmente cáncer de próstata. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y un anti-andrógeno, tal como bicalutamida, flutamida o nilutamída, en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al día, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferíblemente por vía oral. La bicalutamida se puede administrar una vez al dia en una cantidad de 150 mg en un programa de dosificación continuo. La flutamida se puede administrar en una cantidad de 250 mg tres veces al día en un programa de dosificación continuo. La nilutamida se puede administrar una vez al dia en una cantidad de 150 a 300 mg en un programa de dosificación continuo. El Compuesto 1 y el anti-andrógeno se pueden administrar al mismo tiempo, o de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más prefepblemente, en un régimen de dosificación intermitente. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y un anti-andrógeno en un programa de dosificación continuo.

En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación continuo, y un anti-andrógeno en un programa de dosificación continuo. (26) Agonistas o antagonistas de la LHRH: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y un agonista o antagonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). Los agonistas de la LHRH adecuados ¡ncluyen leuprolida, un compuesto disponible en forma de una sal acetato en dosificaciones de 7.5, 22.5 y 30 mg en TAP Pharmaceuticals con el nombre comercial LupronDepot™; y goserelina, un compuesto disponible en forma de una sal acetato en una preparación de liberación prolongada de 10.8 mg en AstraZeneca con el nombre comercial Zoladex™. Los antagonistas de la LHRH adecuados incluyen abarelix, un compuesto disponible en Praecix con el nombre comercial Plenaxis™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer, particularmente cáncer de próstata. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata medíante la administración al paciente de Compuesto 1 y un agonista o antagonista de la LHRH tal como leuprolida, goserelina o abarelix, en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al día, prefepblemente por vía oral. La leuprolida se puede administrar una vez al mes en una cantidad de 7.5 mg (LupronDepot™ 7.5 mg), o una vez cada 3 meses en una cantidad de 22.5 mg (LupronDepot™ 22.5 mg) o una vez cada 4 meses en una cantidad de 30 mg (LupronDepot™ 30 mg). La goserelina se puede administrar en una cantidad de 10.8 mg una vez cada 3 meses. El abarelix se puede administrar una vez cada 4 semanas en una cantidad de 100 mg. El Compuesto 1 y el agonista o antagonista de la LHRH se pueden administrar al mismo tiempo, ó de forma secuencial, independientemente del orden. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento), o más prefepblemente en un régimen de dosificación intermitente. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2, y un agonista o antagonista de la LHRH. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de cáncer de próstata en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y un agonista ó antagonista de la LHRH. (27) Nexavar™ / sorafenib: En otra modalidad, la invención proporciona terapias de combinación de Compuesto 1 y sorafenib, un inhibidor de multiquinasa disponible en Onyx Pharmaceuticals en forma de un comprimido de 200 mg (equivalentes de base libre) de la sal tosilato con el nombre comercial Nexavar™. Preferiblemente, la combinación se usa para tratar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que padece de cáncer. Por tanto, en un aspecto particular de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento del cáncer mediante la administración a un paciente de Compuesto 1 y sorafenib en cantidades que en combinación son terapéuticamente eficaces. En esta modalidad, el Compuesto 1 se puede administrar en una dosificación de 25 a 75 mg una vez al dia, preferiblemente 25, 37.5, 50, 62.5 ó 75 mg una vez al dia, preferiblemente por vía oral. El Compuesto 1 se puede administrar de forma continua (es decir, diariamente mientras dure el tratamiento) o en un régimen de dosificación intermitente, en un estado de alimentación o en ayunas. El sorafenib se puede administrar en una cantidad de 200 mg a 400 mg, dos veces al dia o una vez al dia o una vez cada dos días, en un estado en ayunas. En una modalidad preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al dia, en un programa de dosificación 4/2 ó 2/1 , y el sorafenib se administra en un programa de dosificación continuo, preferiblemente 400 mg dos veces al dia. En otra modalidad preferida, el Compuesto 1 se administra en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo (diario), y el sorafenib se administra en un programa de dosificación continuo, preferiblemente 400 mg dos veces al día. En aspectos particulares de esta modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje medular, glioma del tallo encefálico, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los anteriores cánceres. Más preferiblemente, el cáncer es tumores del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón macrocítico, tumores neuroendocrinos, cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón microcítíco, mastocitosis, glioma, sarcoma, leucemia mieloíde aguda, cáncer de próstata, linfoma, cáncer pancreático, o una combinación de los mismos. En un aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación 4/2, y sorafenib en una cantidad de 200 mg o 400 mg, dos veces al dia o una vez al día o una vez cada dos días. En otro aspecto particularmente preferido de esta modalidad, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de carcinoma de células renales en un paciente, tal como un ser humano, mediante la administración al paciente de Compuesto 1 en una cantidad de 25 a 50, preferiblemente 25, 37.5 ó 50 mg al día, en un programa de dosificación continuo, y sorafenib en una cantidad de 200 mg o 400 mg, dos veces al día o una vez al día o una vez cada dos días. Para administración al ojo, el Compuesto 1 se suministra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de modo que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo suficiente para permitir que el compuesto penetre en la córnea y/o esclerótica y las regiones internas del ojo, incluyendo, por ejemplo la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vitreo, el humor acuoso, el humor vitreo, la córnea, el iris/ciliar, el crístalino, coroides/retina y la esclerótica. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, un aceite vegetal, o un material de encapsulación. El Compuesto 1 se puede inyectar alternativamente directamente en el humor vitreo o humor acuoso. El Compuesto 1 se puede administrar al ojo por cualquiera de una diversidad de procedimientos bien conocidos, tales como inyección subtenoniana y/o subconjuntival. Como se sabe bien en la técnica oftálmica, la mácula está formada principalmente de conos de la retina y es la región de mayor agudeza visual en la retina. Una cápsula de Tenon o membrana de Tenon está dispuesta en la esclerótica. Una conjuntiva cubre una pequeña área del globo ocular en la parte posterior del limbo (la conjuntiva bulbar) y se dobla hacia arriba (el fondo de saco supepor) o hacia abajo (el fondo de saco inferior) para cubrir las áreas internas del párpado superior y del párpado inferior, respectivamente. La conjuntiva está dispuesta en la parte superior de la cápsula de Tenon. La esclerótica y la cápsula de Tenon definen la superficie extepor del globo ocular. Para el tratamiento de ARMD, CNV, retinopatías, retinitis, uveítis, edema macular cistoide (CME) y otras enfermedades o afecciones del segmento posterior del ojo, es preferible colocar un depósito de una cantidad específica de un agente oftálmico aceptable farmacéuticamente activo directamente en la superficie exterior de la esclerótica y por debajo de la cápsula de Tenon. Además, en casos de ARMD y CME es más preferible colocar el depósito directamente en la superficie exterior de la esclerótica, por debajo de la cápsula de Tenon (sub-Tenon), y generalmente por encima de la mácula. Además de las formulaciones descritas anteriormente, el Compuesto 1 también se puede formular en forma de una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular), inyección intramuscular o por la inyección subtenoniana o ¡ntravitreal mencionada anteriormente. El Compuesto 1 se puede preparar para administración tópica en solución salina (combinada con cualquiera de los agentes conservantes y antimicrobíanos habitualmente usados en las preparaciones oculares), y se administra en forma de gotas oculares. Las composiciones adecuadas también se pueden administrar directamente a la córnea. Una composición oftálmica adecuada se puede preparar también con un polímero mucoadhesívo que se une a la córnea. De este modo, por ejemplo, el Compuesto 1 se puede formular con materiales poliméricos ó hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ¡ónico, o en forma de derivados moderadamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal moderadamente soluble.

Todas las patentes, solicitudes y publicaciones de patente a las que se hace referencia, se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1 - El uso de malato de sunitiníb para preparar un medicamento útil para el tratamiento de un cáncer en un paciente, en donde el medicamento está formulado para ser adminístrable en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al dia con al menos un agente terapéutico adicional.

2 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de pulmón macrocítico y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) gefitinib formulado para ser administrable en una cantidad de 250 mg; o (b) erlotinib formulado para ser administrable en una cantidad de 150 mg; o (c) docetaxel formulado para ser admínistrable en una infusión de 60 a 100 mg/m2 una vez cada tres semanas; o (d) gemcitabina formulada para ser adminístrable en una infusión de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana en un programa de dosificación semanal 4/1 , 3/1 ó 2/1 ; o (e) pemetrexed formulado para ser administrable en una cantidad de 250 a 500 mg/m2 una vez cada tres semanas; o (f) bevacizumab formulado para ser administrable en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas; o (g) paclitaxel formulado para ser administrable en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada 3 semanas, y carboplatino formulado para ser administrable en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min una vez cada tres semanas después de la dosis de paclítaxel; o (h) gemcitabina formulada para ser administrable en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3 ó 4 semanas seguido por un periodo de descanso de una semana; y cisplatino formulado para ser administrable en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. 3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer colorrectal y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) cetuximab formulado para ser administrable en una infusión inicial de 400 mg/m2 seguido por infusiones semanales de 250 mg/m2; o (b) capecitabína formulada para ser administrable en una cantidad de 825 a 1250 mg/m2 dos veces al dia en un programa de dosificación 2/1 ; o (c) oxaliplatino, 5-fluorouracilo y leucovorina formulados para ser adminístrables en un programa de dosificación FOLFOX4; o (d) irinotecano, 5-fluorouracilo y leucovorína formulados para ser administrables en un programa de dosificación FOLFIRI; o (e) bevacizumab formulado para ser administrable en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas; o (f) irinotecano, 5-fluorouracilo y leucovorina formulados para ser administrables en un programa de dosificación IFL; o (g) un inhibidor de MEK. 4.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de mama y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) docetaxel formulado para ser administrable en una infusión de 60 a 100 mg/m2 una vez cada tres semanas; o (b) capecitabina formulada para ser administrable en una cantidad de 825 a 1250 mg/m2 dos veces al día en un programa de dosificación 2/1 ; o (c) exemestano formulado para ser administrable en una cantidad de 25 mg una vez al día; o (d) trastuzumab formulado para ser administrable en un programa de dosificación de una vez por semana; o (e) anastrozol formulado para ser administrable en una cantidad de 1 mg una vez al día; o (f) letrozol formulado para ser admínistrable en una cantidad de 2.5 mg una vez al día; o (g) bevacizumab formulado para ser adminístrable en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas; o (h) doxorrubicina formulada para ser administrable en una cantidad de 40 a 75 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas; y ciciofosfamida formulada para ser adminístrable en una cantidad de 400 a 800 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas; o (i) 5-fluorouracilo formulado para ser admínistrable en un programa de dosificación intermitente; epirrubicina formulada para ser administrable en una cantidad de 60 a 120 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas; y ciciofosfamida formulada para ser adminístrable en una cantidad de 400 a 800 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas; o (j) paclitaxel formulado para ser administrable en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada 3 semanas; y trastuzumab formulado para ser administrable en una cantidad de 2 mg/kg una vez por semana. 5.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de próstata y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) docetaxel formulado para ser adminístrable en una infusión de 60 a 100 mg/m2 una vez cada tres semanas; o (b) dócetaxel formulado para ser adminístrable en una cantidad de 75 mg/m2 una vez cada tres semanas; y prednisona formulada para ser administrable en una cantidad de 5 mg dos veces al día en un programa de dosificación continuo; o (c) un antí-andrógeno formulado para ser administrable en un programa de dosificación continuo; o (d) un agonista o antagonista de la LHRH; o (e) bevacizumab formulado para ser administrable en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas. 6.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es carcinoma de células renales y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) malato de sunitinib formulado para ser administrable en una cantidad de 25 a 75 mg de equivalentes de base libre al día, y gefitinib formulado para ser diariamente administrable en una cantidad de 250 mg; o (b) malato de sunítinib formulado para ser administrable en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y erlotinib formulado para ser diariamente administrable en una cantidad de 150 mg; o (c) malato de sunitinib formulado para ser adminístrable en una cantidad de 25 a 50 mg de equivalentes de base libre al día, y bevacizumab formulado para ser adminístrable en una cantidad de 3 a 10 mg/kg una vez cada dos semanas. 7.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer pancreático y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) erlotinib formulado para ser diariamente adminístrable en una cantidad de 150 mg; o (b) gemcitabina formulada para ser admínistrable en una infusión de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana en un programa de dosificación semanal 4/1 , 3/1 ó 2/1. 8.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de vejiga y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) gemcitabina formulada para ser admínistrable en una infusión de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana en un programa de dosificación semanal 4/1 , 3/1 ó 2/1 ; o (b) gemcitabina formulada para ser administrable en una cantidad de 750 a 1250 mg/m2 una vez por semana durante 2, 3 ó 4 semanas seguido por un periodo de descanso de una semana; y cisplatíno formulado para ser administrable en una cantidad de 50 a 100 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. 9.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es tumor del estroma gastrointestinal y el al menos un agente terapéutico adicional es imatinib formulado para ser diariamente administrable en una cantidad de 400 a 600 mg en un programa de dosificación continuo. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es melanoma y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) temozolomida formulada para ser diariamente administrable en una cantidad de 150 a 200 mg/m2 en los primeros 5 días de un programa de dosificación de 4 semanas; o (b) dacarbazina formulada para ser administrable en una cantidad de 2 a 4.5 mg/kg/día sólo en los prímeros 10 días de un ciclo de tratamiento de 4 semanas o en una cantidad de 250 mg/m2/día en los prímeros 5 dias de un ciclo de tratamiento de 3 semanas. 11 - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es un sarcoma y el al menos un agente terapéutico adicional es: (a) doxorrubicina formulada para ser administrable en una cantidad de 40 a 75 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas; o (b) epirrubicina formulada para ser administrable en una cantidad de 60 a 120 mg/m2 una vez cada 3 ó 4 semanas. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el cáncer es cáncer de ovario y el al menos un agente terapéutico adicional es paclitaxel formulado para ser administrable en una cantidad de 135 a 175 mg/m2 una vez cada 3 semanas, y carboplatino formulado para ser administrable en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración AUC diana de 4 a 7 mg/ml/min una vez cada tres semanas después de la dosis de paclitaxel.