JP2022509917A - がんを処置するための組合せ - Google Patents

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Abstract

がんを有する対象を処置するための方法および組合せであって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸阻害剤、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲンまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによる方法および組合せが本明細書で提供される。

Description

本出願は、がん療法に関する。ある特定の態様は、がんを有する個体の処置であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の組合せを個体に投与することによる処置に関する。
ＰＤ－Ｌ１は、多くのがんにおいて過剰発現され、多くの場合、予後不良に関連する（Ｏｋａｚａｋｉ Ｔら、Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．２００７ １９（７）：８１３）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６、６６（７）：３３８１）。興味深いことに、腫瘍浸潤Ｔリンパ球の大部分は、正常組織および末梢血中のＴリンパ球とは対照的に、ＰＤ－１を優勢に発現する。腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ－１は、抗腫瘍免疫応答の機能障害に寄与し得る（Ａｈｍａｄｚａｄｅｈら、Ｂｌｏｏｄ ２００９ １ １４（８）：１５３７）。これは、ＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用してＴ細胞活性化の減弱および免疫監視の回避をもたらす、ＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞により媒介されるＰＤ－Ｌ１シグナリングの利用に起因し得る（Ｓｈａｒｐｅら、Ｎａｔ Ｒｅｖ ２００２）（Ｋｅｉｒ ＭＥら、２００８ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７）。したがって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用の阻害は、腫瘍のＣＤ８＋ Ｔ細胞媒介性の死滅を増強し得る。
その直接的リガンド（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）を介したＰＤ－１軸シグナリングの阻害は、がんの処置のためのＴ細胞免疫（例えば、腫瘍免疫）を増強するための手段として提案されている。さらに、ＰＤ－Ｌ１の結合パートナーＢ７－１への結合を阻害することにより、Ｔ細胞免疫に対する同様の増強が観察されている。現在、少なくとも５種のＰＤ－１軸結合アンタゴニストが１０種を超えるがん適応症においてＦＤＡにより承認されている（Ａ Ｒｉｂａｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３５９、１３５０～１３５５、２０１８）。これらのうち、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、およびペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））は、各々抗ＰＤ－１抗体である一方、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）））およびデュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）））は、各々抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
インターロイキン－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）は、ある特定の免疫細胞、例えばリンパ球の表面に発現され、ＩＬ－２サイトカインに結合し、応答するヘテロ三量体タンパク質である。ＩＬ－２受容体は、３つのサブユニット－ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２Ｒβ、およびＩＬ－２Ｒγから構成され、ＩＬ－２ＲαおよびＩＬ－２Ｒβの各々は、ＩＬ－２に対して結合親和性を有する一方、ＩＬ－２Ｒγのみは、測定可能な親和性を有さない。Ｔｈｅｚｅら（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １７（１０）：４８１～４８６。さらに、ＩＬ－２Ｒαβヘテロ二量体は、いずれかの鎖単独に比べて、ＩＬ－２に結合する場合により速い会合速度およびより遅い解離速度を有する。Ｌｉｐａｒｏｔｏら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．１２（５）：３１６～３２１。
ＣＤ８＋メモリーＴ細胞は、免疫応答の増強に関与し、ＩＬ－２Ｒβ形態のＩＬ－２Ｒを優先的に発現する（この形態のＩＬ－２Ｒは、ＣＤ－１２２としても公知である）。したがって、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストである化合物の投与は、（例えば、ＣＤ８＋メモリーＴ細胞の増殖を増加させることにより）免疫応答を増強すると予想され得る。
したがって、がんに罹患している患者の処置におけるＩＬ－２Ｒβ選択的アゴニスト（ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストとしても公知である）の投与の可能性が当技術分野で認識されている。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンにより活性化される核ホルモン受容体ファミリーのメンバーである。ＡＲは、前立腺がんを処置するための最も重要な治療標的である。いくつかの化合物が前立腺がんに対する化学療法として開発されている。しかしながら、これらの化合物は、内因性ホルモンと同等以下の親和性でＡＲに結合し、経時的に、患者はこれらの薬物に対する抵抗性を生じる。より有効な療法を提供するために、より高い親和性および／またはより遅いオフレートのリガンド（例えば、共有結合性リガンド）が必要である。
抗アンドロゲンは、いくつかの異なる機序によりアンドロゲン活性を抑制すると考えられる。転移性去勢抵抗性前立腺がんおよび転移性高リスク去勢感受性前立腺がんの処置のために承認された抗アンドロゲンの一例は、プレドニゾンと併せて投薬されるステロイド性ＣＹ１７Ａ１阻害剤である酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（商標）として市販されている）である。１つの具体的なクラスの抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体阻害剤（アンドロゲン受容体アンタゴニストとしても公知である）であり、これは、アンドロゲン受容体をめぐって、内因性リガンドであるアンドロゲンと競合すると考えられる。アンタゴニストは、アンドロゲン受容体に結合すると、主要なアンドロゲン調節遺伝子の転写を妨げ、したがって、アンドロゲン自体、例えばテストステロンおよびジヒドロテストステロンの生物学的作用を阻害する、受容体自体の立体配座変化を誘導すると考えられる。前立腺がんのための現在の薬物は、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミドおよびアパルタミドを含む。しかしながら、抗アンドロゲンによる処置にもかかわらず、一部の対象については、そのがんが再燃し、または対象が治療抵抗性を生じ得る。そのような抵抗性の根底にある機序は、現在のところ、まだ完全には理解されていない。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストと１種または複数の抗がん剤の組合せ療法が調査されており、最初の、かつ唯一の、新たな臨床治験が２００９年に開始した。そのような組合せを対象とする新たな臨床治験は、それ以来劇的に増加しており、４６７件の新たな治験が２０１７年に登録された（Ｃ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｎａｔｕｒｅ、第５５２巻、２０１７年１２月２１／２８日）。黒色腫を処置するためのニボルマブおよびイピリムマブの組合せ療法、ならびに非小細胞肺がんを処置するためのペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｏｒｌｉｚｕｍａｂ）と化学療法の組合せ療法が、それぞれ２０１５年および２０１７年にＦＤＡにより承認されたが、様々ながんを処置し、安定化し、予防し、および／またはその発症を遅延させるために、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストを１種または複数の他の抗がん剤と組み合わせる最適な療法を見出すことが引き続き必要とされている。
下に記載される態様の各々は、それが組み合わされる態様と矛盾しない本明細書に記載された他の任意の態様と組み合わされ得る。さらに、本明細書に記載された態様の各々は、その範囲内に、本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を想定する。したがって、「またはその薬学的に許容される塩」という句は、本明細書に記載されたすべての化合物の記載において黙示される。下に記載される側面内の態様は、同じ側面内の矛盾しない他の任意の態様と組み合わされ得る。
一態様では、がんを有する対象を処置する方法であって、
（ｉ）ある量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト；
（ｉｉ）ある量のＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト；および
（ｉｉｉ）ある量の抗アンドロゲンまたはその薬学的に許容される塩
ここにおいて、前記量の合計はがんの処置において有効である、
を対象に投与することによる、前記方法が本明細書で提供される。
この態様の一側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、対象は、哺乳動物である。一部の態様では、対象は、ヒトである。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、がんは、前立腺がんである。一部の態様では、前立腺がんは、転移性である。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、抗アンドロゲンは、アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは酢酸アビラテロンである。この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩は、アンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体阻害剤である。一部の態様では、アンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミド、Ｎ－デスメチルエンザルタミド、ダロルタミド、およびアパルタミド、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、抗アンドロゲンは、エンザルタミド、またはその薬学的に許容される塩である。一部の態様では、抗アンドロゲンは、エンザルタミドである。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、抗アンドロゲンは、アパルタミド、またはその薬学的に許容される塩である。一部の態様では、抗アンドロゲンは、アパルタミドである。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022509917000001
（式中、ＩＬ－２は、インターロイキン－２であり、「－ＮＨ－ＩＬ－２」は、インターロイキン－２のアミノ基を表し、各整数（ｎ）は、約３～４０００、または約２００～３００の値を有する）、またはその薬学的に許容される塩を含む、長時間作用型ＩＬ－２Ｒβ選択的アゴニスト組成物（本明細書では（２，７－（ビス－メトキシＰＥＧ－カルボキシアミド）（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルＮ－カルバメート）４～６インターロイキン－２または「ＲＳＬＡＩＬ－２」と称される）である。一部の態様では、ＲＳＬＡＩＬ－２組成物は、約１０パーセント（モル）以下の、以下の式：
Figure 2022509917000002
（式中、（ｍ）は、１、２、３、７および＞７からなる群から選択される整数である）により包含される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有し、各整数（ｎ）は、約２００～３００の値を有する。一部の態様では、ＲＳＬＡＩＬ－２について、式（Ｉ）の「ｍ」個の分枝状ポリエチレングリコール部分の各々は、約２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＣＤ１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンである。一部の態様では、ベムペガルデスロイキンは、約０．００３ｍｇ／ｋｇから約０．００６ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗの量の静脈内（ＩＶ）用量として投与される。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アテゾリズマブ（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈからＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）として入手可能）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡおよびＰｆｉｚｅｒからＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）として入手可能）、デュルバルマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）として入手可能）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからＯＰＤＩＶＯ（登録商標）として入手可能）、ペムブロリズマブ（ＭｅｒｃｋからＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）として入手可能）、またはチスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ ＢＧＢ－Ａ３１７）からなる群から選択される。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブである。一部の態様では、アベルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ（２週間ごとに１回用量）の静脈内（ＩＶ）用量として投与される。一部の態様では、アベルマブは、約８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与される。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストおよび抗アンドロゲンの組合せは、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、同じおよび／または異なる投与経路によって投与され得る。
方法の一部のさらなる態様では、がんは、例えば、頭頸部がん（転移性および再発性を含む）、乳がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、骨がん、結腸直腸がん、胃がん、リンパ腫、悪性黒色腫、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓がん、胆管のがん、脳がん、子宮頸がん、上顎洞がん、膀胱がん、食道がん、ホジキン病および副腎皮質がんからなる群から選択される。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、がんは、固形腫瘍である。一部の態様では、がんは、前立腺がんである。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、高リスク前立腺がんである。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、局所進行前立腺がんである。
一部の態様では、がんは、高リスク局所進行前立腺がんである。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、去勢感受性前立腺がんである。去勢感受性前立腺がんは、ホルモン感受性前立腺がんとしても公知である。ホルモン感受性前立腺がんは、通常、アンドロゲン枯渇療法に依然として応答する組織学的または細胞学的に確認された前立腺の腺癌により特徴付けられる。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、前立腺がんは、非転移性去勢感受性前立腺がんである。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、転移性去勢感受性前立腺がんである。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、去勢抵抗性前立腺がんである。去勢抵抗性前立腺がんは、ホルモン不応性前立腺がんまたはアンドロゲン非依存性前立腺がんとしても公知である。去勢抵抗性前立腺がんは、通常、アンドロゲン枯渇療法および／または後の精巣摘除により達成される去勢レベルのテストステロン（例えば、≦１．７ｎｍｏｌ／Ｌレベルのテストステロンまたは≦５０ｎｇ／ｄＬレベルのテストステロン）の設定で、去勢抵抗性（例えば、各判定間に≧１週間で、ＰＳＡが２回以上連続して上昇し、任意選択で２回以上の最低値からの５０％以上の増加をもたらし、ＰＳＡレベルが≧２ｎｇ／ｍＬであるとして定義される）である組織学的または細胞学的に確認された前立腺の腺癌により特徴付けられる。一部の態様では、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、非転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、がんは、前立腺がんであり、この前立腺がんは、転移性去勢抵抗性前立腺がんである。一部の態様では、がんを有する対象は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪している（ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ）。一部の態様では、がんを有する対象は、両側精巣摘除（外科的去勢）を受けている。一部の態様では、がんを有する対象は、アンドロゲン枯渇療法で、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニスト（内科的去勢）で処置中である。一部の態様では、対象は、ｍＣＲＰＣのためのいかなる前化学療法も受けておらず、この場合、ラジウム２２３による前処置が認められ、これは前化学療法のラインに数えない。一部の態様では、がんを有する対象は、エンザルタミドによる前処置を受けていない。一部の態様では、がんを有する対象は、アパルタミドによる前処置を受けていない。一部の態様では、がんを有する対象は、ダロルタミドによる前処置を受けていない。一部の態様では、がんを有する対象は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪しており、両側精巣摘除（外科的去勢）を受けている。一部の態様では、がんを有する対象は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪しており、アンドロゲン枯渇療法で、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニスト（内科的去勢）で処置中である。一部の態様では、がんを有する対象は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪しており、両側精巣摘除（外科的去勢）を受けており、ｍＣＲＰＣのためのいかなる前化学療法も受けておらず、この場合、ラジウム２２３による前処置が認められ、これは前化学療法のラインに数えない。一部の態様では、がんを有する対象は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪しており、アンドロゲン枯渇療法で、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニスト（内科的去勢）で処置中であり、ｍＣＲＰＣのためのいかなる前化学療法も受けておらず、この場合、ラジウム２２３による前処置が認められ、これは前化学療法のラインに数えない。一部の態様では、がんを有する対象は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪しており、両側精巣摘除（外科的去勢）を受けており、ｍＣＲＰＣのためのいかなる前化学療法も受けておらず、この場合、ラジウム２２３による前処置が認められ、これは前化学療法のラインに数えず、エンザルタミド、アパルタミドまたはダロルタミドによる前処置を受けていない。一部の態様では、がんを有する対象は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪しており、アンドロゲン枯渇療法で、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト／アンタゴニスト（内科的去勢）で処置中であり、ｍＣＲＰＣのためのいかなる前化学療法も受けておらず、この場合、ラジウム２２３による前処置が認められ、これは前化学療法のラインに数えず、エンザルタミド、アパルタミドまたはダロルタミドによる前処置を受けていない。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト（例えばＲＳＬＡＩＬ－２）を投与する前に対象に投与される。一部の特定の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよびＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト（例えばＲＳＬＡＩＬ－２）は、ともに処置の１日目に投与される。なお一部の追加の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、処置の１日目に投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト（例えばＲＳＬＡＩＬ－２）は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与後５日より後の日に（例えば、処置の６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日目またはそれより後に）投与される。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ＲＳＬＡＩＬ－２である。一部の態様では、ＲＳＬＡＩＬ－２は、ベムペガルデスロイキンである。一部の態様では、ベムペガルデスロイキンの量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇ体重Ｑ２ＷのＩＶ用量である。
この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、１６０ｍｇ ＱＤ、１２０ｍｇ ＱＤまたは８０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００３ｍｇ／ｋｇから０．００６ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与され、がんは、ｍＣＲＰＣである。この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、１６０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量として投与され、がんは、ｍＣＲＰＣである。この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、１２０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与され、がんは、ｍＣＲＰＣである。この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、８０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００３ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与され、がんは、ｍＣＲＰＣである。この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、１６０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００６ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与され、がんは、ｍＣＲＰＣである。この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、１２０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００６ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与され、がんは、ｍＣＲＰＣである。この態様の別の側面では、および矛盾しない他の任意の側面との組合せでは、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、８０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストは、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００６ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与され、がんは、ｍＣＲＰＣである。一部の態様では、アベルマブおよびベムペガルデスロイキンは、同日に投与される。一部の態様では、ベムペガルデスロイキンは、アベルマブの投与と同日に、およびその前に投与される。一部の態様では、ベムペガルデスロイキンは、アベルマブの投与と同日に、およびその後に投与される。一部の態様では、アベルマブの初回、最初の２回、最初の３回または最初の４回の投与の前に、患者は、抗ヒスタミン薬および／またはアセトアミノフェンを前投薬される。一部の態様では、エンザルタミドは、アベルマブおよびベムペガルデスロイキンの前に投与される。一部の態様では、エンザルタミドは、アベルマブおよびベムペガルデスロイキンの後に投与される。
方法の一部の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストおよびＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、ならびに抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の各々は、別々の組成物として投与される。
なお追加の態様では、がんは、がん性腫瘍を含み、方法は、投与するステップの前の腫瘍のサイズと比較された場合にがん性腫瘍のサイズを低減するのに有効である。または一部のより特定の態様では、がんは、がん性腫瘍を含み、方法は、投与するステップの前の腫瘍のサイズと比較された場合に、がん性腫瘍のサイズを少なくとも約３０％（部分応答）、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％低減するのに、または完全な腫瘍退縮をもたらすのに有効である。方法のなお一部のさらなる態様では、がんは、がん性腫瘍を含み、方法は、完全な腫瘍退縮をもたらすのに有効である。
前述の側面のいずれか１つまたは複数に関する一部の態様では、固形がん性腫瘍を処置する場合、方法は、１サイクルの処置後に評価された場合に少なくとも約２５％の固形腫瘍サイズの低減をもたらすのに有効である。
前述の側面のいずれか１つまたは複数に関する一部の態様では、前立腺がんを処置する場合、方法は、ベースラインからの前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）の減少をもたらすのに有効である。一部の態様では、前立腺がんを処置する場合、方法は、ベースラインからの５０％以上のＰＳＡの減少をもたらすのに有効である。一部の態様では、前立腺がんを処置する場合、方法は、ベースライン判定から少なくとも３週間後の２回連続の判定により確認される、ベースラインからの５０％以上のＰＳＡの減少をもたらすのに有効である。一部の態様では、前立腺がんを処置する場合、方法は、ベースライン判定から少なくとも６週間後の反復骨スキャンでの確認されたベースラインからの骨疾患増悪（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）の証拠の不在をもたらすのに有効である。一部の態様では、前立腺がんを処置する場合、方法は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）計数の、ベースライン時の血液７．５ｍＬ当たり５個以上のＣＴＣから判定時の血液７．５ｍＬ当たり５個未満のＣＴＣへの減少をもたらすのに有効である。一部の態様では、前立腺がんを処置する場合、方法は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）計数の、ベースライン時の血液７．５ｍＬ当たり１個以上のＣＴＣから判定時の血液７．５ｍＬ当たり０個のＣＴＣへの減少をもたらすのに有効である。
なお追加の態様では、去勢抵抗性前立腺がんに罹患している患者の処置に関連して、処置方法は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の組合せを個体に投与するステップを含む。
追加の側面および態様は、以下の説明および特許請求の範囲に記載されている。
本出願は、がん療法に関する。ある特定の態様は、がんを有する個体の処置であって、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の組合せを個体に投与することによる処置に関する。
定義
本開示のある特定の特徴の説明および特許請求において、以下の用語は、別段の指示がない限り、下に記載される定義に従って使用される。
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。
同様に、「約」は、数値的に定義されたパラメーター（例えば、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの用量、または本明細書に記載された組合せ療法による処置時間の長さ）を修飾するために使用される場合、パラメーターがそのパラメーターについて記述された数値の上下１０％の量だけ変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用量は、４．５ｍｇ／ｋｇから５．５ｍｇ／ｋｇの間で変動し得る。「約」は、パラメーターの一覧の冒頭で使用される場合、各パラメーターを修飾することを意味する。例えば、約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１．０ｍｇとは、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１．０ｍｇを意味する。同じく、約５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、および２５％以上とは、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、および約２５％以上を意味する。
「投与する」とは、当業者に公知の様々な方法および送達系のいずれかを使用する、対象への治療剤の送達を指す。例示的な投与経路は、例えば、注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路を含む。本明細書で使用される「非経口投与」という句は、通常注射による、経腸および局部投与以外の投与方式を意味し、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏエレクトロポレーションを含む。治療剤は、非経口でない経路によって、または経口的に投与され得る。他の非経口でない経路は、局部、表皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経膣、直腸、舌下または局部を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１つもしくは複数の延長期間にわたって実施され得る。
「化学療法剤」とは、がんの処置において有用な化合物である。化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例としてアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（とりわけブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ－１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９－アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ－２８６；ＣＤＰ３２３、経口アルファ－４インテグリン阻害剤；サルコジクチイン；スポンギスタチン；窒素マスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、とりわけカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンオメガＩＩ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３～１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネマイシン、例としてダイネマイシンＡ；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、ならびにイマチニブ（２－フェニルアミノピリミジン誘導体）、および他のｃ－Ｋｉｔ阻害剤；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけＴ－２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｂｕｃｉｌ）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の２種以上の組合せ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組合せ療法の略語であるＣＨＯＰ、および５－ＦＵおよびロイコボビンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略語であるＦＯＬＦＯＸを含む。
本明細書で使用される「化学療法」とは、がんの処置のための、上に定義された化学療法剤、または２、３もしくは４種の化学療法剤の組合せを指す。化学療法が２種以上の化学療法剤からなる場合、それらの化学療法剤は、同日にまたは同じ処置サイクルにおける異なる日に患者に投与され得る。
側面が「含む」という文言とともに本明細書に記載されている場合は常に、「からなる」および／または「から本質的になる」という用語で記載された他の点では類似の側面もまた提供されると理解される。
本明細書で使用される場合、「抗アンドロゲン（ａｎｔｉ－ａｎｄｒｏｇｅｎ）」、および「抗アンドロゲン（ａｎｔｉ－ａｎｄｒｏｇｅｎｓ）」という用語は、アンドロゲン、例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などが体内でその生物学的作用を媒介することを防止する化合物を意味すると解されるものとする。抗アンドロゲンは、以下のホルモン作用機序、例えばアンドロゲン受容体（ＡＲ）の遮断および／または阻害および／またはモジュレート；アンドロゲン産生の阻害；アンドロゲン産生の抑制；ＡＲの分解、核転座の阻害、ＡＲの核ＤＮＡへの結合の阻害などの１つまたは複数により作用し得る。抗アンドロゲンは、ステロイド性アンドロゲン受容体阻害剤（例えば、酢酸シプロテロン、スピロノラクトン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、オキセンドロン、および酢酸オサテロン）、非ステロイド性アンドロゲン受容体阻害剤（例えば、エンザルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、トピルタミド、アパルタミド）、アンドロゲン合成阻害剤、アンドロゲン受容体分解剤などを含むがこれらに限定されない。
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して標的、例えば炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド等に特異的に結合することが可能な免疫グロブリン分子である。本明細書で使用される場合、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合断片（例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）およびドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ抗体を含む）、ならびに抗体を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の任意の修飾された立体配置も包含する。抗体は、任意のクラス、例えばＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはそのサブクラス）の抗体を含み、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられ得る。５つの主なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分割され得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
ポリマーの形状または全体構造に関して「分枝状」とは、分岐点または中心構造特徴から伸びる２つ以上のポリマー「アーム」または「鎖」を有するポリマーを指す。
「がん」とは、体内の異常細胞の制御されない成長により特徴付けられる様々な疾患の広範な群を指す。「がん」または「がん組織」は、腫瘍を含み得る。調節されない細胞の分裂および成長は、隣接組織に侵入し、リンパ系または血流を介して身体の遠隔部分にも転移し得る悪性腫瘍の形成をもたらす。転移の後、遠位腫瘍は、転移前の腫瘍「に由来する」と言われ得る。がんの例は、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、および肉腫を含むがこれらに限定されない。そのようながんのより特定の例は、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、消化器（消化管）がん、腎がん、卵巣がん、肝がん、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽腫、膵がん、多形性神経膠芽細胞腫、子宮頸がん、脳がん、胃がん、膀胱がん、肝細胞癌、乳がん、結腸癌、および頭頸部がんを含む。がんの別の特定の例は、腎細胞癌を含む。
本明細書で使用される「ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト」（インターロイキン－２受容体ベータ（ＩＬｒＲβ）選択的アゴニストとも称される）という用語は、ＩＬ－２Ｒαβに対してよりもＩＬ－２Ｒβに対してより大きい結合親和性を有するアゴニストを指す。例として、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）Ｔ１００などのシステムを使用する）を使用して、標準としてのＩＬ－２に対する結合親和性を測定することが可能である。一般に、ＣＤ１２２バイアスアゴニストは、同じｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおけるＩＬ－２Ｒαβに対する結合親和性よりも少なくとも５倍大きい（より好ましくは少なくとも１０倍大きい）ＩＬ－２Ｒβに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ結合親和性を有する。これに関連して、ベムペガルデスロイキンは、ＩＬ－２と比べてＩＬ－２Ｒαβに対する親和性の約６０分の１への減少を示すが、ＩＬ－２と比べてＩＬ－２Ｒβに対する親和性の約５分の１への減少しか示さない。
本明細書で使用される場合、薬物、化合物、または医薬組成物の「有効投与量」または「有効量」とは、いずれか１つまたは複数の有益なまたは所望の結果を実現するのに十分な量である。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果は、疾患、その合併症および疾患の発症中に現れる中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動的症状を含め、疾患のリスクの排除もしくは低減、重症度の低下、または発生の遅延を含む。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果は、様々な疾患もしくは状態（例えば、がんなど）の１つもしくは複数の症状の発生率の低減もしくは軽快、疾患を処置するために必要とされる他の薬物療法の用量の減少、別の薬物療法の効果の増強、および／または疾患の増悪の遅延などの臨床結果を含む。有効投与量は、１回または複数回の投与で投与され得る。本発明の目的では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、直接的にまたは間接的に予防的または治療的処置を遂行するのに十分な量である。臨床状況において理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効投与量」は、１種または複数の治療剤の投与との関連で考えられてもよく、単剤は、１種または複数の他の薬剤と併せて、望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合、有効量で与えられるとみなされ得る。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、または他の様式で改変するステップを含む方法による対象の処置を指す。
本明細書で使用される「患者」、または「対象」という用語は、本明細書で提供される化合物または組成物または組合せの投与により予防または処置され得る状態、例えばがんに罹患しているまたは罹りやすい生物を指し、ヒトおよび動物の両方を含む。対象は、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を含むがこれらに限定されず、好ましくはヒトである。
本明細書で使用される「ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１シグナリング軸上のシグナリングから生じるＴ細胞機能不全を除去するように、ＰＤ－１軸結合パートナーとその結合パートナーのいずれか１つまたは複数との相互作用を阻害し、その結果、Ｔ細胞機能を回復または増強する分子を指す。本明細書で使用される場合、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストおよびＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストを含む。
本明細書で使用される「ＰＤ－１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－１とその結合パートナー、例えばＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２の１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、無効にするまたは妨害する分子を指す。一部の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な側面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。例えば、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、ならびにＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、無効にするまたは妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ＰＤ－１を介したＴリンパ球媒介性シグナリングの際に発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、その結果、機能不全Ｔ細胞の機能不全性を低下させる。一部の態様では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体である。具体的な側面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ニボルマブである。別の具体的な側面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ペムブロリズマブである。別の具体的な側面では、ＰＤ－１結合アンタゴニストは、ピジリズマブである。
本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ１とその結合パートナー、例えばＰＤ－１、Ｂ７－１のいずれか１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、無効にするまたは妨害する分子を指す。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な側面では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１および／またはＢ７－１への結合を阻害する。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－Ｌ１とその結合パートナー、例えばＰＤ－１、Ｂ７－１の１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、無効にするまたは妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ１を介したＴリンパ球媒介性シグナリングの際に発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、その結果、機能不全Ｔ細胞の非機能不全性を低下させる。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。具体的な側面では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブである。別の具体的な側面では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。別の具体的な側面では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。別の具体的な側面では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９（ＭＤＸ－１１０５）である。
本明細書で使用される場合、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体とは、成熟ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体を指す。成熟ヒトＰＤ－Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９～２９０からなる：配列番号１：
Figure 2022509917000003
本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニスト」という用語は、ＰＤ－Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ－１のいずれか１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、無効にするまたは妨害する分子を指す。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のその結合パートナーへの結合を阻害する分子である。具体的な側面では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ２アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、およびＰＤ－Ｌ２とその結合パートナー、例えばＰＤ－１のいずれか１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を減少させる、遮断する、阻害する、無効にするまたは妨害する他の分子を含む。一態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２を介したＴリンパ球媒介性シグナリングの際に発現される細胞表面タンパク質によりまたはそれを介して媒介される負の共刺激シグナルを低減し、その結果、機能不全Ｔ細胞の非機能不全性を低下させる。一部の態様では、ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、ＰＤ－Ｌ２イムノアドヘシンである。
本明細書で使用される「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、任意の水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することが意図される。別段の指示がない限り、「ＰＥＧポリマー」またはポリエチレングリコールとは、実質的にすべての（好ましくはすべての）モノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、ポリマーは、例えば、コンジュゲーションのための、別個の末端キャッピング部分または官能基を含有し得る。本発明における使用のためのＰＥＧポリマーは、例えば、合成変換中に、末端酸素が置き換えられているか否かに応じて、以下の２つの構造：「－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－」または「－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－１ＣＨ２ＣＨ２－」の１つを含む。上に記述されたように、ＰＥＧポリマーについて、変数（ｎ）は、約３から４０００の範囲であり得るが、そのような範囲のサブセット内に入ることもあり、全ＰＥＧの末端基および構成は変動し得る。
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」とは、本明細書に記載された組成物に含まれてもよく、かつ対象に有意な有害な毒性学的作用を引き起こさない成分を指す。
「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、長さ、共翻訳または翻訳後修飾にかかわらず、アミノ酸の任意のペプチド連結鎖を指す。
例えば、インターロイキン－２などの活性部分に共有結合的に付加されているポリエチレングリコールとの関連における、「放出可能な」共有結合的連結とは、生理学的条件下で任意の好適な放出機序により放出して、それにより、ポリエチレングリコールポリマーを活性部分から放出するまたは脱離させるものである。
「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼ全体的にまたは完全に、例として、所与の分量の９５％以上を意味する。
「実質的に相同」または「実質的に同一」という用語は、特定の対象配列、例えば、変異配列が、１つまたは複数の置換、欠失、または付加により参照配列と異なり、その正味の効果が参照配列と対象配列との間の不利な機能的相違をもたらさないことを意味する。本明細書における目的では、所与の配列に対して９５パーセント超の相同性（同一性）、同等の生物学的活性（ただし、必ずしも同等の強度の生物学的活性とは限らない）、および同等の発現特徴を有する配列は、実質的に相同（同一）であるとみなされる。相同性を決定する目的では、成熟配列の切断は無視されるべきである。
「相乗作用」または「相乗的」という用語は、２種以上の化合物、成分または標的化薬剤の組合せの結果が、各薬剤を合わせた総和よりも大きいことを意味するために使用される。「相乗作用」または「相乗的」という用語はまた、各化合物、成分または標的化薬剤が個々に使用される場合の２種以上の化合物、成分または標的化薬剤の使用に対して、処置中の疾患状態または障害の改善が存在することを意味する。処置中の疾患状態または障害のこの改善は、「相乗効果」である。「相乗的量」とは、相乗効果をもたらす２種の化合物、成分または標的化薬剤の組合せの量であり、「相乗的」は本明細書に定義されたとおりである。１種または２種の成分間の相乗的相互作用、効果のための最適な範囲および効果のための各成分の絶対用量範囲の決定は、それらの成分を異なるｗ／ｗ（重量当たりの重量）比範囲および用量にわたって処置を必要とする患者に投与することにより確定的に測定され得る。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける相乗作用の観察により、ヒトおよび他の種における効果を予測することができ、本明細書に記載されたように、相乗効果を測定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ ｖｉｖｏモデルが存在し、そのような研究の結果はまた、薬物動態／薬力学的方法の適用により、有効用量および血漿濃度比範囲ならびにヒトおよび他の種において必要とされる絶対用量および血漿濃度を予測するために使用され得る。
本明細書で使用されるがんを「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、例えば、がん細胞の数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢器官へのがん細胞浸潤の速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低減、そのような用語が適用される障害もしくは状態、もしくはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の好転、緩和、その増悪の阻害、もしくは予防などの少なくとも１つの正の治療効果を達成するために、本発明による組合せ療法をがんを有する、またはがんと診断された対象に投与することを意味する。本明細書で使用される「処置」という用語は、別段の指示がない限り、処置する行為を指し、「処置する」はすぐ上に定義されたとおりである。「処置する」という用語はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置を含む。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含むがこれらに限定されない：新生もしくはがん性細胞の増殖の低減（もしくは破壊）；転移もしくは新生細胞の阻害；腫瘍のサイズの縮小もしくは減少；がんの寛解；がんから生じる症状の減少；がんに罹患している者の生活の質の向上；がんを処置するために必要とされる他の薬物療法の用量の減少；がんの増悪の遅延；がんの治癒；がんの１つもしくは複数の抵抗性機序の克服；および／またはがんを有する患者の生存期間の延長。がんにおける正の治療効果は、いくつかの様式で測定され得る（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ～１０Ｓ（２００）を参照されたい）。一部の態様では、本発明の組合せにより達成される処置は、部分応答（ＰＲ）、完全応答（ＣＲ）、全応答（ＯＲ）、客観的応答率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、放射線学的ＰＦＳ、無病生存期間（ＤＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）のいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍増悪までの時間」とも称され、がんが成長しない処置中および処置後の時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験する時間の量、および患者が安定疾患（ＳＤ）を経験する時間の量を含む。ＤＦＳとは、患者が無病のままである処置中および処置後の時間の長さを指す。ＯＳとは、未処置または無処置の対象または患者と比較された場合の平均余命の延長を指す。一部の態様では、本発明の組合せに対する応答は、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲＲ、ＯＲまたはＯＳのいずれかである。軟部組織応答の持続期間を含め、本発明の組合せに対する応答は、固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）応答基準を使用して判定される。一部の態様では、本発明の組合せにより達成される処置は、ＰＳＡ増悪までの時間、細胞毒性化学療法の開始までの時間および５０％以上のＰＳＡ応答を有する患者の割合により測定される。がん患者を処置するのに有効な本発明の組合せのための処置レジメンは、患者の疾患状態、年齢、および体重、ならびに療法が対象における抗がん応答を誘発する能力などの因子によって変動し得る。本発明の側面のいずれかの態様は、すべての対象における正の治療効果の達成において有効ではない場合があるが、これは、コックスログランク検定、コクラン－マンテル－ヘンツェルログランク検定、スチューデントｔ検定、カイ二乗検定、マンおよびホイットニーによるＵ検定、クラスカル－ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール－タプストラ（Ｔｅｒｐｓｔｒａｔ）検定およびウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｎ ｏｎ）検定などであるがこれらに限定されない当技術分野で公知の任意の統計的検定により決定される統計的に有意な数の対象において正の治療効果を達成すべきである。「処置」という用語はまた、例えば、細胞の、試薬、診断薬、結合化合物による、または別の細胞によるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｅｘ ｖｉｖｏ処置を包含する。
水溶性ポリマー、例えばＰＥＧとの関連における分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表され得る。別段の指示がない限り、本明細書における分子量へのすべての言及は、重量平均分子量を指す。両方の分子量決定、数平均および重量平均は、ゲル浸透クロマトグラフィーまたは他の液体クロマトグラフィー技法を使用して測定され得る。分子量値を測定するための他の方法、例えば数平均分子量を決定するための末端基分析の使用もしくは束一的特性（例えば、凝固点降下、沸点上昇、もしくは浸透圧）の測定または重量平均分子量を決定するための光散乱技法、超遠心分離、もしくは粘度測定の使用もまた使用され得る。ＰＥＧポリマーは、典型的には、多分散性（すなわち、ポリマーの数平均分子量および重量平均分子量が等しくない）であり、好ましくは約１．２未満、より好ましくは約１．１５未満、一層より好ましくは約１．１０未満、なお一層より好ましくは約１．０５未満、最も好ましくは約１．０３未満の低い多分散性値を有する。
方法、使用および医薬
ＰＤ－１軸結合アンタゴニストとＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の組合せの投与に基づく組合せ方法が本明細書で提供される。
ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト
本明細書で提供される組合せおよび方法は、少なくとも１種のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含む。ＰＤ－１軸結合アンタゴニストの投与は、例えば、Ｔ細胞の細胞溶解活性を増強するのに有効である。
実例となるＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、例えば、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、Ｒｏｃｈｅ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ）、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７５、ラムブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、ＢＣＤ１００（ＢＩＯＣＡＤ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．／Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＢＴ－５０１（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＬＳ－０１０（Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＩＢＩ３０８（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＢＰ３１５５（ＣＳｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＡＭＰ－２２４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ）、ＢＩ ７５４０９１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＧｍｂＨ）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＣＡ－１７０（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、ＰＦ－０６８０１５９１（別名ＲＮ８８８）（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）（ｍＡｂ７として国際特許公開第ＷＯ２０１６／０９２４１９号に記載されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＳＨＲ－１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ，Ｉｎｃ．）、ＡＧＥＮ２０３４（Ａｇｅｎｕｓ Ｉｎｃ．）、ＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＪＮＪ－６３７２３２８３（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＡＮ－２００５（Ａｄｌａｉ Ｎｏｒｔｙｅ）、ＡＮＡ０１１（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｉｎｃ．）、ＡＮＢ０１１（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ，Ｉｎｃ．）、ＡＵＮＰ－１２（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ Ｓ．Ａ．）、ＢＢＩ－８０１（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＢＩＯＮ－００４（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＣＡ－３２７（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＣＫ－３０１（Ｆｏｒｔｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ＥＮＵＭ ２４４Ｃ８（Ｅｎｕｍｅｒａｌ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．）、ＦＰＴ１５５（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＦＳ１１８（Ｆ－ｓｔａｒ Ａｌｐｈａ Ｌｔｄ．）、ｈＡｂ２１（Ｓｔａｉｎｗｅｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、Ｊ４３（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｓ．Ａ．）、ＪＴＸ－４０１４（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＫＤ０３３（Ｋａｄｍｏｎ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．）、ＫＹ－１００３（Ｋｙｍａｂ Ｌｔｄ．）、ＭＣＬＡ－１３４（Ｍｅｒｕｓ Ｂ．Ｖ．）、ＭＣＬＡ－１４５（Ｍｅｒｕｓ Ｂ．Ｖ．）、ＰＲＳ－３３２（Ｐｉｅｒｉｓ ＡＧ）、ＳＨＲ－１３１６（Ａｔｒｉｄｉａ Ｐｔｙ Ｌｔｄ．）、ＳＴＩ－Ａ１０１０（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＳＴＩ－Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＳＴＩ－Ａ１１１０（Ｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ Ｓｅｒｖｉｅｒ）、およびＸｍＡｂ２０７１７（Ｘｅｎｃｏｒ，Ｉｎｃ．）を含むがこれらに限定されない。
ＢＧＢ－Ａ３１７（チスレリズマブ）は、ＢｅｉＧｅｎｅ Ｌｔｄ．により開発中であり、操作されたＦｃ領域（すなわち、Ｆｃガンマ受容体Ｉに結合する能力が特異的に除去されている）を有するヒト化ＩｇＧ４、モノクローナル抗体である。ＢＧＢ－Ａ３１７は、ＰＤ－１に結合し、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２への結合を阻害する。
アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）は、Ａ０９－２４６－２として国際特許公開第ＷＯ２０１３／０７９１７４号に開示されており、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１つまたは複数の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびＢＧＢ－Ａ３１７から選択される。
本明細書に記載された方法によれば、有効量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストが投与され得る。当業者は、どの程度の量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストが臨床的に意義のある阻害を提供するのに十分であるかを決定することができる。例えば、当業者は、文献を参照し、かつ／または一連の増加量のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸阻害剤を投与して、いずれの量が臨床的に意義のある活性を提供するかを決定することができる。
これらの態様の一部では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、毎週、隔週、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、またはＱ６ＷのＩＶまたは皮下投薬スケジュールで、約１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ；約２ｍｇ／ｋｇから約９００ｍｇ／ｋｇ；約３ｍｇ／ｋｇから約８００ｍｇ／ｋｇ；約４ｍｇ／ｋｇから約７００ｍｇ／ｋｇ；約５ｍｇ／ｋｇから約６００ｍｇ／ｋｇ；約６ｍｇ／ｋｇから約５５０ｍｇ／ｋｇ；約７ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ；約８ｍｇ／ｋｇから約４５０ｍｇ／ｋｇ；約９ｍｇ／ｋｇから約４００ｍｇ／ｋｇ；約５ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ；約２ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ；約５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ；約１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ；および約１０ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一部の態様では、ＰＤ－１軸結合アンタゴニストは、毎週、隔週、Ｑ３Ｗ、Ｑ４Ｗ、またはＱ６ＷのＩＶまたは皮下投薬スケジュールで、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇから約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇの量で投与される。
長時間作用型ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニスト、ＲＳＬＡＩＬ－２
本明細書に記載された組合せおよび方法は、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、例えば長時間作用型ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニスト、ＲＳＬＡＩＬ－２（その薬学的に許容される塩形態を包含する）を含み、その調製は、米国特許第１０，０１０，５８７号の実施例１に記載されている。ＲＳＬＡＩＬ－２は、ＩＬ－２と比べてＩＬ－２Ｒαβに対する親和性の約６０分の１への減少を示すが、ＩＬ－２と比べてＩＬ－２Ｒβに対する親和性の約５分の１への減少しか示さない。
ＲＳＬＡＩＬ－２に含まれる放出可能なＰＥＧは、下に示される２，７，９－置換フルオレンをベースとし、ポリ（エチレングリコール）鎖は、アミド連結（フルオレン－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ～）を介してフルオレン環の２位および７位から伸び、フルオレン環の９位にメチレン基（－ＣＨ２－）を介して付加されたカルバメート窒素原子への付加によるＩＬ－２への放出可能な共有結合的付加を有する。これに関連して、ＲＳＬＡＩＬ－２は、以下の式：
Figure 2022509917000004
（式中、ＩＬ－２は、インターロイキン－２である）により包含される化合物、およびその薬学的に許容される塩を含む組成物であり、ここで、各「ｎ」は、約３から約４０００の整数であり、またはより好ましくは、約２００～３００の整数である。一部の好ましい態様では、各「ｎ」は、おおよそ同じである。つまり、フルオレニルコアに共有結合的に付加された各ポリエチレングリコール「アーム」の重量平均分子量は、ほぼ同じである。一部の好ましい態様では、全分枝状ポリマー部分の重量平均分子量が約２０，０００ダルトンとなるように、各ＰＥＧアームの重量平均分子量は、約１０，０００ダルトンである。１つまたは複数の態様では、組成物は、（モル量を基準にして）１０％以下、好ましくは（モル量を基準にして）５％以下の、以下の式
Figure 2022509917000005
（式中、ＩＬ－２は、インターロイキン－２であり、「ｍ」（ＩＬ－２に付加されたポリエチレングリコール部分の数を指す）は、１、２、３、７および＞７からなる群から選択される整数である）により包含される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
一部の好ましい態様では、ＲＳＬＡＩＬ－２は、ＩＬ－２に付加された分枝状フルオレニル系ポリエチレングリコール部分を平均で約６個有する。
１つまたは複数の態様では、長時間作用型ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニストは、以下の構造：
Figure 2022509917000006
（式中、ＩＬ－２は、組換えヒトインターロイキン－２（ｄｅ－１－アラニン、１２５－セリン）であり、各ｍＰＥＧ１０ｋＤは、構造－ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣＨ３を有し、ここで、「ｎ」は、平均で約２２７の近似値を有する）により包含される。前述のものの調製は、例えば、ＷＯ２０１８／１３２４９６（実施例１９）に記載されている一方、実施例２０は、分子の受容体バイアスを記載している。
本明細書で使用される「ベムペガルデスロイキン」とは、組換えヒトインターロイキン－２（ｄｅ－１－アラニン、１２５－セリン）が、そのアミノ残基において平均６個の［（２，７－ビス｛［メチルポリ（オキシエチレン）１０ｋＤ］カルバモイル｝－９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル部分でＮ－置換されたＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストである、（２，７－（ビス－メトキシＰＥＧ１０ｋＤ－カルボキシアミド）（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルＮ－カルバメート）６ａｖｇインターロイキン－２（ＣＡＳ番号１９３９１２６－７４－５）を指す。
ベムペガルデスロイキンの追加の特徴は、例えば、Ｃｈａｒｙｃｈ，Ｄ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０１６；２２（３）：６８０～６９０、およびＣｈａｒｙｃｈ，Ｄ．ら、ＰＬＯＳ ＯＮＥ、２０１７年７月５日、１～２４ページに記載されている。
式（Ｉ）に記載されたような組成物の平均ＰＥＧ化度を決定するために、典型的には、タンパク質をビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイなどの方法によりまたはＵＶ分析により定量化して、試料中のタンパク質のモル数を決定する。次いで、試料をＰＥＧ部分が放出される条件に曝露することによりＰＥＧ部分を放出させ、次いで、放出されたＰＥＧを（例えば、ＢＣＡまたはＵＶにより）定量化し、タンパク質のモル数と相関させて、平均ＰＥＧ化度を決定する。
ＲＳＬＡＩＬ－２は、不活性プロドラッグであるとみなされる場合があり、すなわち、これは投与時に不活性であり、ｉｎ ｖｉｖｏでのポリエチレングリコール部分の徐放によって、腫瘍部位で持続濃度を達成するのに有効なインターロイキン－２の活性コンジュゲート形態を提供する。
ＲＳＬＡＩＬ－２の追加の例示的な組成物は、分子の全分枝状ポリマー部分が約２５０ダルトンから約９０，０００ダルトンの範囲内の重量平均分子量を有する、上の式による化合物を含む。追加の好適な範囲は、約１，０００ダルトンから約６０，０００ダルトン、約５，０００ダルトンから約６０，０００ダルトンの範囲内、約１０，０００ダルトンから約５５，０００ダルトンの範囲内、約１５，０００ダルトンから約５０，０００ダルトンの範囲内、および約２０，０００ダルトンから約５０，０００ダルトンの範囲内から選択される範囲内の重量平均分子量を含む。
ポリエチレングリコールポリマー部分の追加の実例となる重量平均分子量は、約２００ダルトン、約３００ダルトン、約４００ダルトン、約５００ダルトン、約６００ダルトン、約７００ダルトン、約７５０ダルトン、約８００ダルトン、約９００ダルトン、約１，０００ダルトン、約１，５００ダルトン、約２，０００ダルトン、約２，２００ダルトン、約２，５００ダルトン、約３，０００ダルトン、約４，０００ダルトン、約４，４００ダルトン、約４，５００ダルトン、約５，０００ダルトン、約５，５００ダルトン、約６，０００ダルトン、約７，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約８，０００ダルトン、約９，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１１，０００ダルトン、約１２，０００ダルトン、約１３，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２２，５００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、および約７５，０００ダルトンを含む。一部の態様では、分枝状ポリエチレングリコールポリマーの重量平均分子量は、約２０，０００ダルトンである。
上に記載されたように、ＲＳＬＡＩＬ－２は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。典型的には、そのような塩は、薬学的に許容される酸または酸等価物との反応により形成される。これに関して「薬学的に許容される塩」という用語は、全般的に、比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形製造プロセスにおいてｉｎ ｓｉｔｕで、または本明細書に記載された長時間作用型インターロイキン－２を好適な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製され得る。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチレート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、オキシレート（ｏｘｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などを含む。（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１～１９を参照されたい）。したがって、記載された塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来してもよく；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）酸などから調製されてもよい。
ＲＳＬＡＩＬ－２に関して、本明細書で使用される「ＩＬ－２」という用語は、ヒトＩＬ－２活性を有する部分を指す。ＩＬ－２の残存部分との関連における「残存部分」という用語は、使用される場合、上の式に示されるように、１つまたは複数の共有結合的付加部位で、ポリエチレングリコールなどのポリマーへの共有結合的付加の後に残存するＩＬ－２分子の部分を意味する。非修飾のＩＬ－２がポリエチレングリコールなどのポリマーに付加されると、ＩＬ－２は、ポリマーとの連結に伴う１つまたは複数の共有結合の存在に起因してわずかに変更されると理解されよう。別の分子に付加されたＩＬ－２のこのわずかに変更された形態は、ＩＬ－２の「残存部分」と称される場合がある。
国際特許公開第ＷＯ２０１２／０６５０８６に記載された配列番号１から４までのいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するタンパク質は、例示的なＩＬ－２タンパク質である。実質的に相同という用語は、特定の対象配列、例えば、変異配列が、１つまたは複数の置換、欠失、または付加により参照配列と異なり、その正味の効果が参照配列と対象配列との間の不利な機能的相違をもたらさないことを意味する。本明細書における目的では、９５パーセント超の相同性、同等の生物学的活性（ただし、必ずしも同等の強度の生物学的活性とは限らない）、および同等の発現特徴を有する配列は、実質的に相同とみなされる。相同性を決定する目的では、成熟配列の切断は無視されるべきである。ＩＬ－２は、天然に存在するものであってもよく、または組換えにより産生されてもよい。加えて、ＩＬ－２は、ヒト供給源、動物供給源、および植物供給源に由来し得る。最も好ましくは、ＩＬ－２は、アルデスロイキンである。
ＲＳＬＡＩＬ－２は、一般に、長時間作用型と称される。本明細書における目的では、ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニストの長時間作用型の性質は、典型的には、マウスにおいて評価されるべきアゴニストの投与後の様々な時点でのリンパ球におけるＳＴＡＴ５リン酸化を測定するためのフローサイトメトリーを使用して決定される。参照として、シグナルは、ＩＬ－２では２４時間頃までに失われるが、長時間作用型ＩＬ－２Ｒβバイアスアゴニストについてはそれよりも長い期間持続される。実例として、シグナルは、ＲＳＬＡＩＬ－２については数日にわたって持続される。
本明細書に記載された方法および組成物によれば、ＲＳＬＡＩＬ－２は、ＩＬ－２Ｒβ活性化量で提供される。当業者は、どの程度の量のＲＳＬＡＩＬ－２がＩＬ－２Ｒβにおける臨床的に意義のあるアゴニスト活性を提供するのに十分であるかを決定することができる。例えば、当業者は、文献を参照し、かつ／または一連の増加量のＲＳＬＡＩＬ－２を投与し、いずれの量がＩＬ－２Ｒβの臨床的に有効なアゴニスト活性を提供するかを決定することができる。あるいは、ＲＳＬＡＩＬ－２の活性化量は、ｉｎ ｖｉｖｏ ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイを使用して決定されてもよく、この場合、ピーク時にＮＫ細胞の１０％超においてＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するのに十分な量が、活性化量であるとみなされる。
しかしながら、１つまたは複数の事例では、ＲＳＬＡＩＬ－２のＩＬ－２Ｒβ活性化量は、タンパク質の量で表される以下の範囲の１つまたは複数により包含される量である：約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ；約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇ；約０．０２ｍｇ／ｋｇから約６０ｍｇ／ｋｇ；約０．０３ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ；約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ。一部の態様では、ＲＳＬＡＩＬ－２は、０．７ｍｇ／ｋｇ以下の用量で投与される。特定の実例となる投薬範囲は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇまたは約０．２ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ未満を含む。
抗アンドロゲン
本発明の態様は、抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩に関する。
一態様では、抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩は、アンドロゲン受容体を分解する化合物である。
一態様では、抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩は、アンドロゲンの産生を阻害および／または抑制する化合物である。
一態様では、抗アンドロゲンは、アビラテロン、またはその薬学的に許容される塩、例えばステロイド性ＣＹ１７Ａ１阻害剤である酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（商標）として市販されている）であり、これは、１９９７年２月１８日に公開された米国特許第ＵＳ５，６０４，２１３号に開示されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
一態様では、抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩は、アンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である。アンドロゲン受容体阻害剤は、非ステロイド性小分子アンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない。アンドロゲン受容体阻害剤は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよび／または細胞リガンド結合アッセイおよび／または遺伝子発現アッセイ、例えばＴｒａｎ Ｃ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００９、３２４、７８７～７９０に開示されたものを使用して、当業者に公知の方法により決定され得る。
本発明において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の例は、２００６年１１月２３日にＷＯ２００６／１２４１１８として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１４１７に開示されたもの、またはその薬学的に許容される塩を含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。本発明のためのアンドロゲン受容体阻害剤として有用な同文献に開示された具体的なアンドロゲン受容体阻害剤は、
ＲＤ７；ＲＤ８；ＲＤ１０；ＲＤ３５；ＲＤ３６；ＲＤ３７；ＲＤ５７；ＲＤ５８；ＲＤ９０；ＲＤ９１；ＲＤ９２；ＲＤ９３；ＲＤ９４；ＲＤ９５；ＲＤ９６；ＲＤ９７；ＲＤ１００；ＲＤ１０２；ＲＤ１１９；ＲＤ１２０；ＲＤ１３０；ＲＤ１３１；ＲＤ１４５；ＲＤ１５２；ＲＤ１５３；ＲＤ１６３；ＲＤ１６２；ＲＤ１６２’；ＲＤ１６２”；ＲＤ１６８；ＲＤ１６９；およびＲＤ１７０
からなる群から選択されるアンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない。
本発明において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、２００７年１１月８日にＷＯ２００７／１２７０１０として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７８５４に開示されたもの、またはその薬学的に許容される塩を含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
本発明において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、２００９年４月３０日にＷＯ２００９／０５５０５３として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１２１４９に開示されたもの、またはその薬学的に許容される塩を含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
本発明において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、２００７年１１月８日にＷＯ２００７／１２６７６５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７４８５に開示されたものを含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。本発明のためのアンドロゲン受容体阻害剤として有用な同文献に開示された具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の例は、
Ａ５１；およびＡ５２
からなる群から選択されるアンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない。
本発明において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、２０１０年１０月１４日にＷＯ２０１０／１１８３５４として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３０５８１に開示されたもの、またはその薬学的に許容される塩を含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
本発明において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、２０１１年４月１４日にＷＯ２０１１／０４４３２７として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１７７０に開示されたもの、またはその薬学的に許容される塩を含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
本発明において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、２０１０年９月２日にＷＯ２０１０／０９９２３８として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５２８３に開示されたものを含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。本発明のためのアンドロゲン受容体阻害剤として有用な同文献に開示された具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の例は、
ＭＩＩ
からなる群から選択されるアンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を含むがこれらに限定されない。
本開示において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、２０１１年５月５日にＷＯ２０１１／０５１５４０として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＦＩ２０１０／００００６５に開示されたものを含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
本開示において有用な具体的なアンドロゲン受容体阻害剤の他の例は、１９８７年１月１３日に公開された米国特許第ＵＳ４，６３６，５０５号に開示されたものを含み、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
一態様では、本開示において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミド：
Figure 2022509917000007
またはその薬学的に許容される塩（ＲＤ１６２’；４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソ－１－イミダゾリジニル］－２－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンズアミド；または４－｛３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－スルファニリデンイミダゾリジン－１－イル｝－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドとしても公知である）であり、これは、２００６年１１月２３日にＷＯ２００６／１２４１１８として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１１４１７に開示されており、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、Ｎ－デスメチルエンザルタミド：
Figure 2022509917000008
またはその薬学的に許容される塩（４－［３－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル］－２－フルオロベンズアミド；またはＭＩＩとしても公知である）であり、これは、２０１０年９月２日にＷＯ２０１０／０９９２３８として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５２８３に開示されており、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、アパルタミド：
Figure 2022509917000009
またはその薬学的に許容される塩（ＡＲＮ－５０９；または４－｛７－［６－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－８－オキソ－６－チオキソ－５，７－ジアザスピロ［３，４］オクタン－５イル｝－２－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドとしても公知である）であり、これは、２００７年１１月８日にＷＯ２００７／１２６７６５として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２００７／００７４８５に開示されており、その内容は、参照により本明細書に含まれる。一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、アパルタミドの薬理活性代謝物、またはその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、ダロルタミド：
Figure 2022509917000010
またはその薬学的に許容される塩（Ｎ－［（２Ｓ）－１－［３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－２－イル］－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドとしても公知である）であり、これは、２０１１年５月５日にＷＯ２０１１／０５１５４０として公開されたＰＣＴ／ＦＩ２０１０／００００６５に開示されており、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、ビカルタミド：
Figure 2022509917000011
またはその薬学的に許容される塩（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）として市販されている）であり、これは、１９８７年１月１３日に公開された米国特許第ＵＳ４，６３６，５０５号に開示されており、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、重水素化エンザルタミド、ＨＣ－１１１９：
Figure 2022509917000012
またはその薬学的に許容される塩（４－｛７－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，５－ジメチル－４－オキソ－２－チオ－１－イミダゾリジニル｝－２－フルオロ－Ｎ－トリジュウテロメチルベンズアミドとしても公知である）であり、これは、２０１３年６月２０日にＷＯ２０１３／０８７００４として公開されたＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０８６５７３に開示されており、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、プロキサルタミド：
Figure 2022509917000013
またはその薬学的に許容される塩（４－（４，４－ジメチル－３－（６－（３－（オキサゾール－２－イル）プロピル）ピリジン－３－イル）－５－オキソ－２－チオキソイミダゾリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルとしても公知である）であり、これは、２０１２年９月１３日にＷＯ２０１２／１１９５５９として公開されたＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０７２０９１に開示されており、その内容は、参照により本明細書に含まれる。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、ニルタミド、またはその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本発明において有用なアンドロゲン受容体阻害剤は、フルタミド、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明に有用な好ましいアンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミド；Ｎ－デスメチルエンザルタミド；ダロルタミド；およびアパルタミド；またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本発明に有用なより好ましいアンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミド、またはその薬学的に許容される塩である。より好ましくは、アンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミドである。
一態様では、抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩は、アンドロゲン枯渇療法と組み合わせて投与される。
一態様では、抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩は、アンドロゲン枯渇療法と組み合わせて投与され、このアンドロゲン枯渇療法は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよびＧｎＲＨアンタゴニストからなる群から選択される。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド（ロイプロレリンとしても公知である、例えば、ＬｕｐｒｏｎまたはＥｌｉｇａｒｄｏｒ Ｖｉａｄｕｒなど）；ブセレリン（例えば、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）；ゴナドレリン；ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ）；ヒストレリン（例えば、Ｖａｎｔａｓ）；ナファレリン；トリプトレリン（例えば、Ｔｒｅｌｓｔａｒ）；デスロレリン；フェルチレリン；アバレリクス（例えば、Ｐｌｅｎａｘｉｓ）；セトロレリクス；デガレリクス（例えば、Ｆｉｒｍａｇｏｎ）；ガニレリクス；オザレリクス；エラゴリクス（例えば、Ｏｒｉｌｉｓｓａ）；レルゴリクス；およびリンザゴリクスからなる群から選択される。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリドである。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ゴセレリンである。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、デガレリクスである。
一態様では、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド；ブセレリン ゴナドレリン；ゴセレリン；ヒストレリン；ナファレリン；トリプトレリン；デスロレリン；フェルチレリン；アバレリクス；セトロレリクス；デガレリクス；ガニレリクス；オザレリクス；エラゴリクス；レルゴリクス；およびリンザゴリクスからなる群から選択される。一態様では、抗アンドロゲンは、エンザルタミドであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド、ゴセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される。
一態様では、抗アンドロゲンは、Ｎ－デスメチルエンザルタミドであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド；ブセレリン ゴナドレリン；ゴセレリン；ヒストレリン；ナファレリン；トリプトレリン；デスロレリン；フェルチレリン；アバレリクス；セトロレリクス；デガレリクス；ガニレリクス；オザレリクス；エラゴリクス；レルゴリクス；およびリンザゴリクスからなる群から選択される。一態様では、抗アンドロゲンは、Ｎ－デスメチルエンザルタミドであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド、ゴセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される。
一態様では、抗アンドロゲンは、アパルタミドであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド；ブセレリン ゴナドレリン；ゴセレリン；ヒストレリン；ナファレリン；トリプトレリン；デスロレリン；フェルチレリン；アバレリクス；セトロレリクス；デガレリクス；ガニレリクス；オザレリクス；エラゴリクス；レルゴリクス；およびリンザゴリクスからなる群から選択される。一態様では、抗アンドロゲンは、アパルタミドであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド、ゴセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される。
一態様では、抗アンドロゲンは、アビラテロン、好ましくは酢酸アビラテロンであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド；ブセレリン ゴナドレリン；ゴセレリン；ヒストレリン；ナファレリン；トリプトレリン；デスロレリン；フェルチレリン；アバレリクス；セトロレリクス；デガレリクス；ガニレリクス；オザレリクス；エラゴリクス；レルゴリクス；およびリンザゴリクスからなる群から選択される。一態様では、抗アンドロゲンは、アビラテロン、好ましくは酢酸アビラテロンであり、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド、ゴセレリンおよびデガレリクスからなる群から選択される。
別段の指示がない限り、本明細書における抗アンドロゲンおよびアンドロゲン受容体阻害剤へのすべての言及は、その多形、立体異性体、および同位体標識型を含め、その塩、溶媒和物、水和物および複合体、ならびにその塩の溶媒和物、水和物および複合体への言及を含む。
本明細書に記載された方法によれば、有効量の抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩が投与され得る。当業者は、どの程度の量の抗アンドロゲンが臨床的に意義のある阻害を提供するのに十分であるかを決定することができる。例えば、当業者は、文献を参照し、かつ／または一連の増加量の抗アンドロゲン、もしくはその薬学的に許容される塩を投与して、いずれの量が臨床的に意義のある活性を提供するかを決定することができる。
処置
ある特定の態様では、対象は、１回、２回、３回、４回、５回またはそれを超える前のがん処置を受けている。他の態様では、対象は、未処置である。一部の態様では、対象は、他のがん処置で増悪している（ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ）。ある特定の態様では、前がん処置は、免疫療法を含んでいた。他の態様では、前がん処置は、化学療法を含んでいた。一部の態様では、腫瘍は、再発している。一部の態様では、腫瘍は、転移性である。他の態様では、腫瘍は、転移性でない。
一部の態様では、対象は、腫瘍を処置するための前療法を受けており、腫瘍は、再燃性または不応性である。一部の態様では、対象は、腫瘍を処置するための前のがん免疫療法を受けており、腫瘍は、再燃性または不応性である。一部の態様では、対象は、腫瘍を処置するための２回以上の前療法を受けており、対象は、再燃性または不応性である。
本明細書に記載された処置方法は、患者のケアを監督する臨床医がその処置方法を有効であると考える限り継続し得る。処置方法が有効であることを示す非限定的なパラメーターは、以下のいずれか１つまたは複数を含む：腫瘍縮小（重量および／または体積の観点から）；個々の腫瘍コロニーの数の減少；腫瘍消失；および無増悪生存期間。腫瘍サイズの変化は、画像化などの任意の好適な方法により決定され得る。様々な診断画像化様式、例えばコンピューター断層撮影（ＣＴスキャン）、二重エネルギーＣＤＴ、陽電子放出断層撮影およびＭＲＩが用いられ得る。
ＲＳＬＡＩＬ－２の長時間作用型の性質に基づいて、そのような組成物は、比較的低頻度で（例えば、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、８～１０日ごとに１回、１週間ごとに１回等）投与され得る。
療法過程に関連する時間の例示的な長さは、約１週間；約２週間；約３週間；約４週間；約５週間；約６週間；約７週間；約８週間；約９週間；約１０週間；約１１週間；約１２週間；約１３週間；約１４週間；約１５週間；約１６週間；約１７週間；約１８週間；約１９週間；約２０週間；約２１週間；約２２週間；約２３週間；約２４週間；約７か月；約８か月；約９か月；約１０か月；約１１か月；約１２か月；約１３か月；約１４か月；約１５か月；約１６か月；約１７か月；約１８か月；約１９か月；約２０か月；約２１か月；約２２か月；約２３か月；約２４か月；約３０か月；約３年；約４年および約５年を含む。
投与は、経口または非経口であり得る。他の投与方式、例えば経肺、経鼻、頬側、直腸、舌下および経皮もまた企図される。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腫瘍内、リンパ内、腹腔内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに注入注射を含む。非経口的に投与される薬剤は、典型的には、希釈剤を含む組成物として与えられる。可能な希釈剤に関して、希釈剤は、注射用静菌水、水中５％デキストロース、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、乳酸リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびそれらの組合せからなる群から選択され得る。当業者は、日常的な試験によって、２種の所与の薬理成分が所与の製剤中で互いに適合するか否かを決定することができる。
本発明に記載された組合せおよび方法は、本明細書で提供される方法により是正または予防され得る任意の状態、例えばがんに罹患している患者を処置するために使用され得る。例示的な状態は、例えば、頭頸部がん（転移性および再発性を含む）、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵がん、脳がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん（転移性去勢抵抗性前立腺がんを含む）、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺癌、汗腺がん、皮脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、肝細胞癌、胆管がん、絨毛癌、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、精巣がん、肺がん、小細胞肺がん、脳がん、膀胱がん、上皮がん、神経膠腫、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫および白血病などのがんである。一部の特定の態様では、処置されるべきがんは、例えば、頭頸部がん（転移性および再発性を含む）、乳がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん（転移性去勢抵抗性前立腺がんを含む）、骨がん、結腸直腸がん、胃がん、リンパ腫、悪性黒色腫、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膵がん、甲状腺がん、腎臓がん、胆管のがん、脳がん、子宮頸がん、上顎洞がん、膀胱がん、食道がん、ホジキン病および副腎皮質がんなどの固形がんである。一部の特定の態様では、処置されるべきがんは、前立腺がんである。一部の特定の態様では、処置されるべきがんは、去勢抵抗性前立腺がんである。一部の特定の態様では、処置されるべきがんは、転移性去勢抵抗性前立腺がんである。
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法により実施され得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局部、および直腸投与を含む。
投与量レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、本発明の組合せ療法の治療剤は、単回ボーラスとして、経時的に投与されるいくつかの分割用量として投与されてもよく、または用量は、治療状況の緊急性により示されるように比例的に低減または増加され得る。投与の容易性および投与量の均一性のために、治療剤を投与量単位形態で製剤化することが特に有利であり得る。本明細書で使用される投与量単位形態とは、処置されるべき哺乳動物対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し；各単位は、必要とされる医薬担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態の仕様は、（ａ）治療剤の独特の特徴および達成されるべき特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためのそのような活性化合物の配合の技術分野に固有の限界により決定付けられ、それに直接依存し得る。
したがって、当業者は、本明細書で提供される開示に基づいて、用量および投薬レジメンが治療技術分野で周知の方法に従って調整されることを理解するであろう。つまり、最大耐用量は容易に確立されることが可能であり、検出可能な治療的利益を対象に提供する有効量もまた、各薬剤を投与して検出可能な治療的利益を対象に提供するための時間的要件と同様に、決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書に例示されるが、これらの例は、本発明の実施において対象に提供され得る用量および投与レジメンを決して限定するものではない。
投与量値は、緩和されるべき状態のタイプおよび重症度により変動する場合があり、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象について、具体的な投与量レジメンは、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を管理する者の専門的判断に従って、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医の裁量などの因子を考慮に入れて、経時的に調整されるべきであると理解されたい。本明細書に記載された投与量範囲は、例示的なものにすぎず、特許請求された組成物の範囲または実施を限定することは意図されない。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整され得る。したがって、本発明は、当業者により決定される患者内用量漸増を包含する。治療剤の適切な投与量および投与レジメンの決定は、関連技術分野で周知であり、本明細書に開示された教示が提供されれば当業者により包含されると理解されよう。
一部の態様では、組合せ療法における治療剤の少なくとも１種は、その薬剤が同じがんを処置するための単独療法として使用される場合に典型的に用いられる同じ投与量レジメン（処置の用量、頻度および持続期間）を使用して投与される。他の態様では、対象は、組合せ療法における治療剤の少なくとも１種を、同じ薬剤が単独療法として使用される場合よりも少ない総量で、例えば、より低い治療剤用量、低減された投薬頻度および／またはより短い投薬持続期間で受けた。抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、合計で約０．０１から約７ｇ／日、好ましくは約０．０２から約２．５ｇ／日となる。一部の事例では、上述の範囲の下限未満の投与量レベルで十分すぎる場合がある一方、他の場合には、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、一層より大きい用量が用いられ得るが、ただし、そのようなより大きい用量は、１日を通して投与するためのいくつかの小用量に最初に分割されることを条件とする。
アンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩の有効投与量は、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトの場合、これは、合計で約０．０１から約７ｇ／日、好ましくは約０．０２から約２．５ｇ／日となる。一部の事例では、上述の範囲の下限未満の投与量レベルで十分すぎる場合がある一方、他の場合には、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく、一層より大きい用量が用いられ得るが、ただし、そのようなより大きい用量は、１日を通して投与するためのいくつかの小用量に最初に分割されることを条件とする。
一態様では、アンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミドであり、このエンザルタミドは、承認ラベルに従って、毎日１回１６０ｍｇの毎日用量で投薬される。一態様では、アンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミドであり、このエンザルタミドは、毎日１回１２０ｍｇの毎日用量で投薬される。一態様では、アンドロゲン受容体阻害剤は、エンザルタミドであり、このエンザルタミドは、毎日１回８０ｍｇの毎日用量で投薬される。エンザルタミドの投与量調整は、全処方情報に従って、当業者により容易に決定されることが可能であり、例えば、エンザルタミドが強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤と併用して投薬される場合、エンザルタミドの用量は、全処方情報に従って、例えば毎日１回８０ｍｇに低減されるべきであり；あるいは、エンザルタミドがＣＹＰ３Ａ４誘導剤と併用して投薬される場合、エンザルタミドの用量は、当業者により決定され得るように、全処方情報に従って、例えば毎日２４０ｍｇに増加されるべきである。
一態様では、抗アンドロゲンは、酢酸アビラテロンであり、この酢酸アビラテロンは、承認ラベルに従って、毎日１回１０００ｍｇの毎日用量で、毎日２回のプレドニゾン５ｍｇと組み合わせて投薬される。酢酸アビラテロンの投与量調整は、全処方情報に従って、当業者により容易に決定されることが可能であり、例えば、酢酸アビラテロンが強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤と併用して投薬される場合、酢酸アビラテロンの投与量は、例えば、１日当たり２回１０００ｍｇに増加されることが必要である場合があり；酢酸アビラテロンがＣＹＰ２Ｄ６基質と併用して投薬される場合、酢酸アビラテロンの投与量は、低減されることが必要である場合があり；酢酸アビラテロンが対象またはベースラインの中等度肝機能障害を有する対象に投薬される場合、用量は、例えば毎日１回２５０ｍｇに低減されることが必要である場合があり；酢酸アビラテロンが対象または肝毒性を発症した対象に投薬される場合、用量は、例えば毎日１回７５０ｍｇまたは５００ｍｇに低減されることが必要である場合がある。
所望の処置を達成するために必要に応じて、投与もしくは投薬レジメンの反復、または投与もしくは投薬レジメンの調整が実行され得る。本明細書で使用される「継続投薬スケジュール」とは、用量中断がない、例えば、処置なしの日がない投与または投薬レジメンである。処置サイクル間に用量中断がない２１または２８日の処置サイクルの反復は、継続投薬スケジュールの例である。一態様では、本発明の組合せの化合物は、継続投薬スケジュールで投与され得る。
キット
本発明の組合せ療法の治療剤は、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わされ得る。
一側面では、本発明は、第１の容器と、第２の容器と、第３の容器と、添付文書とを含み、第１の容器が、少なくとも１回用量のＰＤ－１軸結合アンタゴニストを含み、第２の容器が、少なくとも１回用量のＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストを含み、第３の容器が、少なくとも１回用量の抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩を含み、または／および添付文書が、医薬を使用して対象をがんについて処置するための指示を含む、キットに関する。
一態様では、本発明のキットは、活性薬剤の１種または複数を医薬組成物の形態で含んでもよく、この医薬組成物は、活性薬剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む。キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットを含有し得る。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られたブリスターパックである。
キットは、例えば、経口および非経口の、異なる剤形を投与するのに、別々の組成物を異なる投薬間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに対して用量調節するのに特に好適であり得る。服薬順守を支援するために、キットは、典型的には、投与のための指示書を含み、記憶補助手段を備えていてもよい。キットは、医薬の投与において有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジなどをさらに含み得る。
さらなる治療剤
さらなる側面では、本発明の方法および組合せ療法は、加えて、さらなる抗がん剤、例えば抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤を投与するステップを含んでもよく、それらの量は合わさると、前記がんの処置において有効である。一部のそのような態様では、抗腫瘍剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン薬、アンドロゲン枯渇療法および抗アンドロゲンからなる群から選択される。
本発明の方法および組合せ療法の一態様では、レジメンは、さらなる活性薬剤を含み、このさらなる活性薬剤は、アンドロゲン枯渇療法、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストもしくはＧｎＲＨアンタゴニストであり、ロイプロリド、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、またはデスロレリンなどを含むがこれらに限定されない。
本発明の方法および組合せ療法の一態様では、レジメンは、さらなる活性薬剤を含み、このさらなる活性薬剤は、アンドロゲン枯渇療法、例えばＬＨＲＨアゴニストなどである。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ＬＨＲＨアゴニストである。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ＬＨＲＨアンタゴニストである。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ＧｎＲＨアゴニストである。
一態様では、アンドロゲン枯渇（ｄｅｐｒｉｖｉａｔｏｎ）療法は、ＧｎＲＨアンタゴニストである。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド（ロイプロレリンとしても公知である、例えば、ＬｕｐｒｏｎまたはＥｌｉｇａｒｄｏｒ Ｖｉａｄｕｒなど）；ブセレリン（例えば、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）；ゴナドレリン；ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ）；ヒストレリン（例えば、Ｖａｎｔａｓ）；ナファレリン；トリプトレリン（例えば、Ｔｒｅｌｓｔａｒ）；デスロレリン；フェルチレリン；アバレリクス（例えば、Ｐｌｅｎａｘｉｓ）；セトロレリクス；デガレリクス（例えば、Ｆｉｒｍａｇｏｎ）；ガニレリクス；オザレリクス；エラゴリクス（例えば、Ｏｒｉｌｉｓｓａ）；レルゴリクス；およびリンザゴリクスからなる群から選択される。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリド、ゴセレリンおよびデガレリクス（ｄｅｇａｒａｌｉｘ）からなる群から選択される。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリドである。一部の態様では、ロイプロリドは、毎月約７．５ｍｇ、または３か月ごとに約２２．５ｍｇ、または４か月ごとに約３０ｍｇの用量で筋肉内投与される。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ロイプロリドである。一部の態様では、ロイプロリドは、毎月約７．５ｍｇ、または３か月ごとに約２２．５ｍｇ、または４か月ごとに約３０ｍｇ、または６か月ごとに約４５ｍｇ、または１２か月ごとに約６５ｍｇの用量で皮下投与される。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、ゴセレリンである。一部の態様では、ゴセレリンは、毎月約３．６ｍｇ、または３か月ごとに約１０．８ｍｇの用量で皮下投与される。
一態様では、アンドロゲン枯渇療法は、デガレリクスである。一部の態様では、デガレリクスは、約２４０ｍｇの初期用量（この初期用量は、いくつかのより小さい用量、例えば、約１２０ｍｇの２回用量に任意選択で分割され得る）で、続いて毎月約８０ｍｇの維持用量で筋肉内投与される。
本明細書で参照されたすべての論文、書籍、特許、特許公報および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書の教示と参照により組み込まれる技術の教示との間に矛盾がある場合には、本明細書における教示および定義の意味が優先するものとする（特に本明細書に添付される特許請求の範囲において使用される用語に関して）。例えば、本出願および参照により組み込まれる刊行物が同じ用語を異なって定義している場合、その用語の定義は、その定義が位置する文献の教示内で維持されるものとする。
実施例１
転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有する患者におけるアベルマブ、ベムペガルデスロイキン、およびエンザルタミドの３剤組合せのフェーズ１ｂおよび２研究。研究の異なるコホートが下の表１に記載されている。
Figure 2022509917000014
組合せＡ（コホートＡ１）のフェーズ１ｂ：これは、下の表１Ａに示される投薬レベルでの、ファーストラインのＳＣＣＨＮ患者におけるアベルマブおよびベムペガルデスロイキンについての用量探索研究である。
Figure 2022509917000015
組合せＣ（コホートＣ１）のフェーズ１ｂ：これは、ｍＣＲＰＣを有する患者におけるベムペガルデスロイキンおよびエンザルタミドと組み合わせたアベルマブ（組合せＣ）についての用量探索研究となる。表１Ｃは、組合せの予定用量レベルを記載している。
主要目的：組合せの推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定するために、ｍＣＲＰＣを有する患者におけるベムペガルデスロイキンおよびエンザルタミドと組み合わせたアベルマブの用量制限毒性（ＤＬＴ）率を判定すること。
Figure 2022509917000016
組合せＡおよび組合せＢの両方についてのフェーズ１ｂの投薬および参加の決定のための指針は、ベイズロジスティック回帰モデル（Ｂａｙｅｓｉａｎ Ｌｏｇｉｓｔｉｃ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ）（ＢＬＲＭ）に基づき、単剤および利用可能な複剤の用量制限毒性（ＤＬＴ）データ（既存のおよび前向きに用量組合せを横断する）を組み込んで、過少量投薬、標的投薬および過量投薬の事後確率を推定する。
開始用量レベルから始めて、３～６名の患者のコホートが参加し、処置され、２８日のＤＬＴ評価期間（サイクル１）の間モニタリングされる。処置関連毒性以外の理由により、サイクル１において少なくとも２回用量のベムペガルデスロイキンおよびアベルマブ（組合せＡ）ならびに予定用量の少なくとも７５％のエンザルタミド（組合せＣ）を受ける前に研究処置から脱落した患者は、ＤＬＴについて評価可能でない。各コホートから最低３名のＤＬＴ評価可能な患者が必要とされる。ＤＬＴ評価可能とみなされない患者に代わり、追加の患者が特定の参加コホートに参加する。
事後分布を要約して、ＤＬＴのリスクが下に示される間隔内にある事後確率を提供する：
－ 過少量投薬：［０、０．１６］
－ 標的毒性：［０．１６、０．３３］
－ 過度の毒性または過量投薬：［０．３３、１］
用量レベル組合せは、以下のすべての基準が満たされる場合、最大耐用量（ＭＴＤ）レベルとなる潜在的な候補である：
－ ６名以上の参加者がその用量で処置されている、
－ 標的投薬の確率が０．５０を超える、
－ 過量投薬の確率が０．２５未満である。
他の安全性、臨床活性、ＰＫおよび薬力学的（ＰＤ）データに基づいて、ＭＴＤ未満のＲＰ２Ｄが決定され得る。ＤＬＴが観察されない場合、９名のＤＬＴ評価可能な参加者がＲＰ２Ｄで処置されることが必要であり、少なくとも１例のＤＬＴが観察された場合、１２名の評価可能な参加者が必要である。
組合せＣ（コホートＣ２）のフェーズ２：ｍＣＲＰＣにおけるアベルマブ、ベムペガルデスロイキンおよびエンザルタミドの組合せ（組合せＣ）のＲＰ２Ｄ用量レベルは、さらなる臨床開発のためおよび研究のフェーズ２部分における評価のために、組合せＡ（コホートＡ１）および組合せＣ（コホートＣ１）の両方の対応するフェーズ１ｂ研究に基づいて選択され；他の安全性、臨床、ＰＫ、およびＰＤデータに基づいて、ＭＴＤ未満のＲＰ２Ｄが特定され得る。
主要目的（コホートＣ２）：アビラテロンでの増悪後のｍＣＲＰＣを有する患者におけるベムペガルデスロイキンおよびエンザルタミドと組み合わせたアベルマブの前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）応答率を判定すること。
主要評価項目（コホートＣ２）：少なくとも３週間後の２回連続の判定により確認される、ベースラインからの≧５０％の確認されたＰＳＡ応答の減少。
副次的目的（コホートＣ２）：組合せＣの全体的な安全性および忍容性を判定すること；ならびに抗腫瘍活性の他の尺度を判定すること；アベルマブ、ベムペガルデスロイキンおよびエンザルタミドのＰＫを特徴付けること；ならびにエンザルタミドと組み合わされた場合のアベルマブおよびベムペガルデスロイキンの免疫原性を判定すること。
副次的評価項目（コホートＣ２）：
－ ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して調査者により判定される確認された軟部組織の客観的応答（ＯＲ）と、前立腺がんワーキンググループ３（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ３）（ＰＣＷＧ３）基準による少なくとも６週間後の反復骨スキャンでの確認された骨疾患増悪の証拠の不在。
－ 腫瘍応答までの時間（ＴＴＲ）、応答の持続期間（ＤＲ）、および無増悪生存期間（ＰＦＳ）を含め、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１およびＰＣＷＧ３（骨疾患）を使用して調査者により判定される事象までの時間の評価項目。追加の事象までの時間の評価項目は、すべての患者についての全生存期間（ＯＳ）およびｍＣＲＰＣ患者についての前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）増悪までの時間（≧２５％の増加）を含む。
－ ＰＣＷＧ３基準のコンセンサスガイドラインに従って定義されるＰＳＡ増悪までの時間（ＴＴＰＳＡＰ）
－ 循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）計数の転換（ベースライン時の血液７．５ｍＬ当たり５個以上のＣＴＣから処置に関する任意の判定時の血液７．５ｍＬ当たり５個未満のＣＴＣへの減少）、およびＣＴＣ０（ベースライン時の血液７．５ｍＬ当たり１個以上のＣＴＣのＣＴＣ計数から処置に関する任意の判定時の血液７．５ｍＬ当たり０個のＣＴＣへの減少）
－ アベルマブ、ベムペガルデスロイキン、およびエンザルタミドおよびＮ－デスメチル－エンザルタミドのトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）ならびにアベルマブおよびベムペガルデスロイキンの最高濃度（Ｃｍａｘ）を含むＰＫパラメーター。
－ エンザルタミドと組み合わされた場合のアベルマブおよびベムペガルデスロイキンおよびＩＬ－２に対する抗薬物抗体（ＡＤＡ）および中和抗体（Ｎａｂ）。
患者選択基準（組合せＣ、コホートＣ１およびＣ２）：
－ 患者は、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪していなければならない。
－ 患者は、ｍＣＲＰＣの処置のための前化学療法を受けていてはならない。ラジウム２２３またはシプロイセル－Ｔによる前処置が認められ、これは前化学療法レジメンのラインに数えない。
アベルマブ投与：
アベルマブは、ベムペガルデスロイキンの後に開始する１時間（または５０から７０分）のＩＶ注入として投与され、エンザルタミドは、２８日のサイクルの各々の１日目および１５日目に投与される。サイクル１の１日目の後、アベルマブは、管理上の理由により、各サイクルのスケジュールされた処置日の最大２日前または後に投与され得る。２日の時間枠内で、アベルマブおよびベムペガルデスロイキンは、一方の処置が毒性理由に起因して遅延または保留されることが必要でない限り、同日に投与されるべきである。
アベルマブに関連する注入関連反応（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ＩＲＲ）を軽減するために、アベルマブの最初の４回の注入の３０から６０分前の抗ヒスタミン薬およびパラセタモール（アセトアミノフェン）の前投薬が必須である。最初の４回の注入以降の前投薬は必須ではないが、臨床判断および前の注入反応の存在／重症度に基づいて、その後のアベルマブ用量について投与されるべきである。前投薬レジメンは、適宜、局所処置標準およびガイドラインに基づいて改変され得るが、ただし、全身性コルチコステロイドを含まないことを条件とする。
ベムペガルデスロイキン投与：
ベムペガルデスロイキンは、２週間（＋／－２日）ごとに３０（＋／－５）分にわたって投与される。２日の時間枠内で、アベルマブおよびベムペガルデスロイキンは、一方の処置が毒性理由に起因して遅延または保留されることが必要でない限り、同日に投与されるべきである。
エンザルタミド投与
エンザルタミドは、サイクル１の１日目に開始して毎日１回摂取され、処置の終了または脱落まで処置を継続すべきである。患者がアベルマブ注入およびベムペガルデスロイキン注入のために再診した日に、アベルマブおよびベムペガルデスロイキン注入の前または後にエンザルタミドが診療所で摂取される。

Claims (21)

  1. がんを有する対象を処置する方法であって、
    （ｉ）ある量のＰＤ－１軸結合アンタゴニスト；
    （ｉｉ）ある量のＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト；および
    （ｉｉｉ）ある量の抗アンドロゲンまたはその薬学的に許容される塩
    ここにおいて、前記量の合計はがんの処置において有効である、
    を対象に投与するステップを含む、前記方法。
  2. 対象が、哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
  3. 対象が、ヒトである、請求項１から２のいずれか一項に記載の方法。
  4. がんが、前立腺がんである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. がんが、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、転移性である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. がんが、前立腺がんであり、前記前立腺がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩が、アンドロゲン受容体阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩が、エンザルタミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 抗アンドロゲンが、エンザルタミドである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、アベルマブである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストが、ベムペガルデスロイキンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ＰＤ－１軸結合アンタゴニストが、アベルマブであり、８００ｍｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量で投与され、抗アンドロゲンが、エンザルタミドであり、１６０ｍｇ ＱＤの経口用量で投与され、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニストが、ベムペガルデスロイキンであり、約０．００３ｍｇ／ｋｇから０．００６ｍｇ／ｋｇ Ｑ２ＷのＩＶ用量として投与され、がんが、ｍＣＲＰＣである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. がんが、ｍＣＲＰＣであり、がんを有する対象が、ｍＣＲＰＣの処置のための１ラインの酢酸アビラテロン／プレドニゾン抗アンドロゲン療法で増悪している、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. がんが、ｍＣＲＰＣであり、がんを有する対象が、両側精巣摘除を受けている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. がんが、ｍＣＲＰＣであり、がんを有する対象が、アンドロゲン枯渇療法で処置中である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  16. アンドロゲン枯渇療法が、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストおよびゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の組合せ。
  18. 医薬としての使用のための、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の組合せ。
  19. がんの処置における使用のための、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の組合せ。
  20. ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の相乗的組合せ。
  21. 対象におけるがんの処置のための医薬の製造における、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト、ＣＤ－１２２バイアスサイトカインアゴニスト、および抗アンドロゲン、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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