JP6784668B2 - 相乗的オーリスタチン組合せ - Google Patents
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Description
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンまたはアラルキルであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
(ii)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、
(i)R4Aは、水素であり、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
R5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13は、C1〜C10ヘテロシクリルであり、
Xは、Oである]
の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または前記化合物もしくは塩もしくは溶媒和物の抗体−薬物コンジュゲートである、方法を提供する。
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、
(iii)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンまたはアラルキルであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
(iv)R3AおよびR3Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、
(iii)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(iv)R4AおよびR4Bは一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
R5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13は、C1〜C10ヘテロシクリルであり、
Xは、OまたはSであるが、
ただし、R3Aが水素である場合には、XはSである]
の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または前記化合物もしくは塩もしくは溶媒和物の抗体−薬物コンジュゲートであるものが含まれる。
細胞株および試薬
ヒト腫瘍細胞株NCI−H1975、Calu−6、NCI−H358、HCC2429、MDA−MB−468、MDA−MB−231、CAOV−3、TOV−112D、OV−90、OVCAR−3、SKOV−3、HT−29、NCI−N87、Raji、RamosをAmerican Type Culture Collection(ATCC)から購入した。MDAMB361−DYT2細胞MDAMB435/5T4は、ヒト5T4を安定的にトランスフェクトされた細胞である。37622A1 NSCLC患者由来の異種移植片(PDX)、ならびに37622A1からの一次血清非含有培養物TUM622の樹立および特性決定は記載されている(6)。各細胞株を、ATCCが推奨するとおりのその標準培地中で培養した。in vitro研究では、化学療法薬をSiugma−Aldrichから得た。エルロチニブおよびペメトレキセドは、Selleck Chemicalsから購入した。PF−05212384(PKI−587)、PD−0325901(PD−901)、O−Me−MMAF(MMAF)およびオーリスタチン101は、市販の試薬を用いて、公知の技術に従って調製した。5T4−ADC(A1mcMMAF)の調製は、US20120251558Aにおいて既に記載されている。
2D細胞増殖アッセイ
細胞を、透明底の96ウェルプレート(Corning)に蒔き、様々な濃度の化合物で4日間処置した。CellTiter Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega)を使用することによって決定し、Victor X3プレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して測定した。データを、対照群(空ベクターまたはDMSO)に対して正規化した。IC50値を、50%成長阻害をもたらす濃度として定義した。XL fit v4.2を用いるロジスティック非線形回帰、モデル番号203(IDBS、Guldford、Surry、UK)を使用して、IC50値を計算した。すべての実験ポイントを3つの反復ウェルに配置し、2連で独立に行った。
3D細胞増殖スフェロイドアッセイ
100%BD Matrigel Matrix、Growth Factor Reduced(#354230)40μl/ウェルを含む透明底の96ウェルプレート。2%マトリゲル中の3000/ウェル最終濃度のMDA−MB−468またはH−1975の細胞懸濁液を100%マトリゲルベースの頂部に重ねた。細胞を成長させ、スフェロイドを形成させ、スフェロイドが約100uMのサイズに達したときに(光学顕微鏡によって測定)、薬物処置を開始した。単回用量処置およびIC50決定では、スフェロイドの2連ウェルを化合物またはADCで処置して、9ポイント、2倍用量反応曲線を7日間得た。処置後7日目に、CellTiter Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega#G7570)を使用して、増殖を測定した。
相乗効果アッセイ
Chou−Talalay中央値効果分析を使用して、薬物の組合せの効果を評価した(28)。2つの独立した96ウェルプレートにおいて、対角行列形式(diagonal matrix format)で、細胞を単独の各薬物で、かつ組合せで処置し、CellTiter Gloキット(Promega)を使用することによって、増殖を測定した。未処置対象の測定ルミネセンスカウントと比較して、処置サンプルの測定ルミネセンスカウントに基づき、結果を生存画分(影響を受けた画分(fraction affected)、Fa)として表した。固定薬物比での様々な用量効果曲線を表す7つのダイアゴナルを使用して、Calcusynソフトウェア(Biosoft、Ferguson、MO)を用いて、組合せのそれぞれについて併用指数(CI)を測定した。各実験において、ED50レベルでのCI指数を、7〜8のデータポイントを有する3つの用量効果曲線で平均した。図1を参照されたい。
インピーダンスアッセイ
96Eプレートを使用し、xCeLLigence RTCA MPシステム(Acea Biosciences Inc、San Diego、CA)を使用して、細胞成長をリアルタイムでモニターした。xCeLLigenceシステムは、導電性インピーダンスを測定することによって、細胞数の変化を検出し、ウェルの底部に付着している細胞数に直接関係する細胞指数値を生成する(29)。基線プレート細胞指数を、細胞を播種する前に得た。細胞を、4,000細胞/ウェル、50ml体積で播種し、終夜インキュベートした。投薬日(1日目)に、化合物を指示濃度で添加し、インピーダンス示度を約250時間モニターした。薬物またはビヒクル処置アームでのインピーダンス指数値を実験の終了時にプロットするか、または経時的に比較することができる。
カスパーゼ3/7アポトーシスアッセイ
MDA−468およびH−1975細胞を、処置の前日に、96ウェルプレートに1ウェル当たり15,000で播種した。処置の16、24または48時間後に、製造者プロトコールに従ってCaspase−Glo3/7アッセイ(Promega G8092、Madison、USA)を使用して、カスパーゼ3/7活性を測定した。2連のプレートで、CellTiter Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega G7573、Madison、USA)によって、細胞生存率を決定した。薬物処置サンプルにおけるカスパーゼ3/7活性の増大が最初に、ビヒクル処置対照と比較して表され、それが生存率について正規化され、ビヒクル処置対照と比較して、誘導倍率として表された。
細胞周期分析
製造者プロトコールに従ってFlowCellect Bivariate Cell Cycleキット(Millipore、カタログ番号FCCH025103)を使用して、組合せの細胞周期およびホスホ−ヒストンH3分析のために、細胞を調製した。FACS Calibur機器(BD Biosciences)およびFlowJoソフトウェア(TreeStar、Ashland OR)を使用するフローサイトメトリーによって、サンプルを分析した。
異種移植片有効性
雌の無胸腺nu/nuマウス(18〜23g)をCharles River Laboratories、Wilmington、MAから得た。マウスに、腫瘍細胞を皮下注射し、ステージ分類された腫瘍(staged tumor)を有する動物に、生理食塩水(ビヒクル)、5T4−ADC、PF−384、パクリタキセル、または組合せの5T4−ADC+PF−384、5T4−ADC+パクリタキセルを静脈内投与した。ADCを、1群当たり8〜10マウスで、Q4D×4(4日毎)のスケジュールで、mAbタンパク質含有率に基づきAb2または3mg/kgで投与した。5T4−ADC、PF−384およびパクリタキセルを、ヒトにおいてこれらの薬物によって達成された曝露から外挿された臨床関連用量(CRD)で投薬した。マウスを使用するすべての手順は、確立されたガイドラインに従って、Pfizer Institutional Animal Care and Use Committeeによって承認された。薬物処置群を比較するために、エンドポイントまでの時間(腫瘍がなくなるまでの時間、または腫瘍3倍化の速度)を使用した。図の説明文において示されているとおり、T検定を使用して、個々の腫瘍体積を比較した。
in vitroでの5T4−ADCまたはオーリスタチンペイロードの組合せ
肺、乳がんおよび卵巣がん細胞株において、様々な標準治療(SOC)剤または選択されたシグナル伝達阻害薬と組み合わせた5T4−ADCまたはオーリスタチンペイロードのin vitro細胞傷害性活性を評価した。以前に記載されたとおりに(Sapraら、2013)、5T4状態に基づき、各腫瘍適応のための細胞株を選択した。薬物組合せ研究を開始する前に、従来の2D増殖アッセイにおける各薬剤のIC50値を決定した。Chou−Talalay法を用いて、種々の用量−効果レベルでのCI値を計算した。独立した実験からの平均CI値を、表2〜5および図1Aおよび1Bにおいて表す。CI値<0.9を相乗効果;0.9〜1.1を相加効果;CI>1.1を拮抗作用の証明と判断した。5T4−ADCをPF−384、PD−901、ペメトレキセド、エルロチニブ、またはタキサンと組み合わせた場合には、一貫して強い相乗効果が存在した。多くの細胞株が、単独のPD−901またはエルロチニブに対して比較的非感受性であったが、感受性および非感受性細胞の両方が、相乗的相互作用(表2〜5)を示した。5T4−ADCを白金化合物と組み合わせた場合には、相加性が一般的に観察されたが、中等度の相加または拮抗作用が、5T4−ADCと、アドリアマイシン、エピルビシンまたはゲムシタビン(gemcitibine)との間で観察された。オーリスタチンまたは追加の微小管阻害薬も組合せアッセイに含まれた。相乗的または相加的相互作用のパターンは、ペイロード、MMAF−OMe、またはオーリスタチン−101の細胞透過性バージョンと、上記薬剤との間でも観察された。細胞株のより小さなサブセットにおいてPF−384と組み合わせた場合に、パクリタキセルまたはビノレルビンも、相乗的または相加的関係を示した。高度に選択的なmTORキナーゼ阻害薬WYE−132(表5)は、HT−29、N87細胞においてオーリスタチン−101の抗増殖性効果を増強し、これは、mTORの機能を低減させることが全体として、少なくとも部分的に、オーリスタチンとPF−384との間で観察された広範な相乗効果を担い得るという見解を裏付ける所見である。オーリスタチンをベースとした薬剤と、PF−384またはパクリタキセルとの間のより強固な相乗効果が、より広い範囲の細胞株および腫瘍種にわたって同定されるという事実は、これらの組合せが、有望な臨床的有用性を提供し得ることを示唆している。
アポトーシスおよび細胞周期に対するPF−384またはパクリタキセルの効果
5T4−ADCおよびPF384またはパクリタキセルの組合せによって誘導された相乗的成長阻害がアポトーシスによるものかどうかを評価するために、H−1975またはMDA−468細胞におけるプロアポトーシスシグナルカスパーゼ3/7活性化を決定した。単独の5T4−ADCまたはPF−384は、インキュベーションから24時間後に測定すると、両方の細胞株において、カスパーゼ3/7の中等度の活性化をもたらした(図4)。しかしながら、組合せ処置は、カスパーゼ3/7の誘導の顕著な増強を示した(図4A、E)。同じ細胞をMMAF−OMe+PF−384で処置した場合に、同様の結果が得られたが、これは、5T4−ADC/PF−384の組合せにおけるアポトーシスの誘導が、親ペイロードであるMMAF−OMeの作用に機械的に連結していることを示唆している(図4B、F)。切断PARPでのイムノブロット分析(図示せず)が、5T4−ADC/PF384またはMMAF−OMe/PF384の組合せによるアポトーシスの誘導をさらに裏付ける。さらに、カスパーゼ3/7活性化の増強はまた、単独の単一薬剤で処置された細胞と比較して、5T4−ADCまたはMMAF−OMe+パクリタキセルで48時間処置されたMDA−468細胞において観察された(図4C、D)。総じて、これらの所見は、組合せで観察される抗増殖効果が、少なくとも部分的に、カスパーゼ3/7によって媒介されるアポトーシス応答の増強によると考えられ得ることを実証している。
5T4−ADCおよびPF−384またはパクリタキセルでのin vivo併用療法
in vitroでの5T4−ADC/PF−384または5T4−ADC/パクリタキセルでの細胞増殖の優先的な減少、およびアポトーシスの誘導が、in vivo設定に変換することができるかを決定するために、2種の以前に特徴づけられた腫瘍異種移植片モデルにおける個々の単一の薬剤、および組合せの有効性を評価した。MDA−468三種陰性乳がんおよびH−1975肺腺癌モデルは、フローサイトメトリーおよびIHC染色によって示されているとおり、幅広い範囲の5T4発現レベルを有する5T4+腫瘍異種移植片である(3)。この研究において使用した薬剤は、高用量で使用した場合ほど、高い有効性につながり得るが、本発明者らのデータから臨床診療へのより良好な変換性を保証するために、これらの薬物の臨床関連用量の投与が焦点であった。腫瘍不含(腫瘍退縮)までの時間のエンドポイントまでの時間(TTE)分析を、H−1975異種移植片と比較して、5T4−ADCに対して通常はより感受性のあるMDA−468乳がんモデルについて行った。TTEプロットは、PF−384(7.5mg/kg)で処置された動物はすべて、腫瘍をなお含有したが、5T4−ADC(2mg/kg)および5T4−ADC/PF−384群は、研究経過にわたって腫瘍退縮を達成したことを示している(図6A)。単独の5T4−ADCに対して、組合せアームでは、完全な腫瘍退縮を達成するために必要な時間は、かなり短く(対数順位検定によればp<0.0001)、5T4−ADC/PF−384群の動物はすべて、36日目までに腫瘍不含となった。さらに、平均腫瘍体積における有意な差が、最初の投薬から53日後に、単一処置アームと5T4−ADC/PF−384の組合せとの間で観察された(PF−384対5T4−ADC/PF−384でp<0.0001;t検定によれば5T4−ADC対5T4−ADC/PF−384でp=0.02)(図6B)。留意すべきことに、53日目に、5T4−ADC/PF−384の組合せアームは、10/10の完全寛解(CR)を有したのに対して、単独の5T4−ADCでは僅か3/8のCRであり、PF−384群ではCRがなかった(図6B)。腫瘍体積の3倍未満の増加を有する動物のパーセンテージを、一般にMDA−468よりも5T4−ADCに対して感受性の低いH−1975モデルの分析のための生存エンドポイントとして使用した。TTE分析は、単独の5T4−ADC(3mg/kg;p=0.0356、対数順位検定)または単独のPF−384(7.5mg/kg、p<0.0001、対数順位検定、図6C)と比較して、組合せ群では、腫瘍3倍化速度の統計的に有意な遅延を示した。5T4−ADC+PF384での処置も、腫瘍成長のより完全な抑制をもたらし、治療の開始から21日目には(p=0.006)、腫瘍体積の統計的に有意な差を有した(図6C)。
Claims (10)
- オーリスタチンおよびPI3K−mTOR阻害薬を併用投与する、肺がんまたは乳がんを処置するための薬剤の製造におけるオーリスタチンおよびPI3K−mTOR阻害薬の使用であって、
前記PI3K−mTOR阻害薬が下式で示される1−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−[4−(4,6−ジモルホリン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]尿素
または薬学的に許容できるその塩、
前記オーリスタチンが下式で示される2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(オーリスタチン−101)
または薬学的に許容できるその塩
またはオーリスタチン−101の抗体−薬物コンジュゲート誘導体である、使用。 - 前記PI3K−mTOR阻害薬が、1−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−[4−(4,6−ジモルホリン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]尿素または薬学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記オーリスタチンが、2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミドまたは薬学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の使用。
- 前記オーリスタチンが、オーリスタチン−101の抗体−薬物コンジュゲート誘導体である、請求項1に記載の使用。
- 前記オーリスタチンおよび前記PI3K−mTOR阻害薬を同時投与する、請求項1に記載の使用。
- 前記オーリスタチンおよび前記PI3K−mTOR阻害薬を逐次投与する、請求項1に記載の使用。
- 前記オーリスタチンおよび前記PI3K−mTOR阻害薬をいずれかの順序で逐次投与する、請求項1に記載の使用。
- 一定量のオーリスタチンまたは薬学的に許容できるその塩、ここで前記オーリスタチンが下式で示される2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(オーリスタチン−101)
または薬学的に許容できるその塩またはオーリスタチン−101の抗体−薬物コンジュゲート誘導体である;
一定量の下式で示される1−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−[4−(4,6−ジモルホリン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]尿素
または薬学的に許容できるその塩;
および薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、肺がんまたは乳がんを処理するための、医薬組成物。 - (a)オーリスタチン、または薬学的に許容できるその塩、ここで前記オーリスタチンが下式で示される2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(オーリスタチン−101)
または薬学的に許容できるその塩またはオーリスタチン−101の抗体−薬物コンジュゲート誘導体である;
(b)PI3K−mTOR阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、
ここで前記PI3K−mTOR阻害薬が下式で示される1−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−[4−(4,6−ジモルホリン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]尿素
である;
ならびに(c)薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む、肺がんまたは乳がんを処置するための薬剤、ここで前記薬剤の剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、経口用液剤、懸濁剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディー剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤、または非経口液剤である。 - (a)第1の単位剤形中のオーリスタチン、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または希釈剤、ここで前記オーリスタチンが下式で示される2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド(オーリスタチン−101)
または薬学的に許容できるその塩またはオーリスタチン−101の抗体−薬物コンジュゲート誘導体である;
(b)第2の単位剤形中の、PI3K−mTOR阻害薬、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または希釈剤、
ここで前記PI3K−mTOR阻害薬が下式で示される1−(4−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}フェニル)−3−[4−(4,6−ジモルホリン−4−イル−1,3,5−トリアジン−2−イル)フェニル]尿素
である;
ならびに(c)前記第1および第2の剤形を収容するための手段を含む、肺がんまたは乳がんを処理するためのキット。
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