KR20230098279A

KR20230098279A - Pdx 억제제 또는 독소루비신과 ahr 억제제의 조합

Info

Publication number: KR20230098279A
Application number: KR1020237018077A
Authority: KR
Inventors: 알프레도 시. 카스트로; 샤오옌 미셸 장; 제이슨 세이거; 캐런 제이. 맥거번
Original assignee: 이케나 온콜로지, 인코포레이티드
Priority date: 2020-10-28
Filing date: 2021-10-28
Publication date: 2023-07-03
Also published as: US20240148740A1; JP2023549678A; IL302346A; AU2021369590A1; WO2022094567A1; MX2023004847A; EP4236960A1; CA3196535A1

Abstract

본 발명은 AHR 억제제들, 그리고 이의 이용 방법을 제공한다.

Description

PDx 억제제 또는 독소루비신과 AHR 억제제의 병용물

발명의 기술 분야

본 발명은 AHR 억제제 (R)-N-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민 (화합물 A), 그리고 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙(nivolumab)와 병용하여, 암 치료용의 용도에 관계한다.

발명의 배경

아릴 탄화수소 수용체 (AHR)는 리간드-활성화된 핵 전사 인자이며, 리간드에 결합될 때, 세포질에서 핵으로 전위하여, 아릴 탄화수소 수용체 핵 전사인자 (ARNT)와 함께 헤테로이량체 (Stevens, 2009)를 형성한다. 상기 AHR-ARNT 복합체는 다이옥신 반응 요소들 (DRE)이 함유된 유전자에 결합하여, 전사를 활성화시킨다. 수많은 유전자가 AHR에 의해 조절되며; 가장 많이 증빙된 유전자에는 시토크롬 P450(CYP) 유전자, CYP1B1 및 CYP1A1가 내포된다(Murray, 2014).

다중 내인성 리간드 및 외인성 리간드는 AHR에 결합하고, 이를 활성화시킬 수 있다 (Shinde and McGaha, 2018; Rothhammer, 2019). AHR의 한 가지 내인성 리간드는 키누레닌(kynurenine)이며, 이것은 인돌아민 2, 3-디옥시게나제 1 (IDO1) 및 전구체 트립토판로부터 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO2)에 의해 생성된다. 많은 암들이 IDO1 및/또는 TDO2를 과발현시키고, 이로 인하여 키누레닌의 수준이 높게 된다. 키누레닌 또는 다른 리간드에 의한 AHR의 활성화는 다중 면역 조절 유전자들의 유전자 발현을 변형시키고, 이로써 선천적 면역계 및 적응성 면역계 모두에서 면역억제가 유도된다 (Opitz, 2011). AHR의 활성화는 작동체 T 세포보다 조절 T 세포(Tregs)를 향한 나이브(

) T 세포의 분화를 유도한다 (Funatake, 2005; Quintana 2008). 활성화된 AHR이 CD8+ T 세포에서 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)을 상향 조절하여, 세포 독성 활성을 감소시키는 것이 최근에 나타났다(Liu, 2018). 골수 세포에서 AHR 활성화는 수지상 세포에서 관용원성 표현형을 유도한다(Vogel, 2013). 추가로, AHR 활성화는 종양 대식세포에서 NF-κB를 억제하는 KLF4의 발현을 유도하고, CD8+ T 세포 기능을 차단하는 CD39 발현을 촉진시킨다(Takenaka, 2019).

AHR-매개된 면역 억제는 이의 활성으로 면역 세포가 성장하는 종양을 인지하고, 이를 공격하는 것을 방지하기 때문에, 암에서 중요한 역할을 한다(Murray, 2014; Xue, 2018; Takenaka, 2019).

현재의 면역요법 노력은 치료용 백신접종에 의해 암 항원을 도입하거나, 또는 면역계의 조절 체크포인트를 조절함으로써 종양 세포 및 항원에 대한 면역계의 명백한 내성을 깨뜨리려는 시도이다. T-세포 자극은 T-세포 수용체(TCR)에 의한 항원 인지에 추가적으로, 수많은 양성적 공동-자극 및 음성적 공동-자극 신호의 통합이 연루된 복잡한 과정이다 (Greenwald et al., Annu Rev Immunol. 2004; 23:515-48). 총체적으로, 이러한 신호는 T-세포 활성화와 내성 사이의 균형을 제어한다.

면역요법 접근법은 최근 흑색종 및 호르몬-불응성 전립선암을 비롯한, 여러 암 유형에서 임상적 효능을 입증했다. 종양은 종양-특이적 항원 발현 및 현시의 하향조절, 항염증성 사이토킨의 분비 및 억제성 리간드의 상향조절을 비롯한 여러 메커니즘을 통해 숙주 면역 반응을 조절하고, 회피할 수 있다. T 세포 체크포인트 조절자, 이를 테면, 예정된 사멸-1 (PD-1, CD279)은 이의 동족 리간드들이 관여할 때, 신호전달 캐스케이드 하향-조절 T 세포 활성화 및 증식을 유도하는, 세포 표면 분자들이다.

PD-1은 활성화된 T 세포 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이며, 면역 억제를 매개한다. PD-1은 CD28 계열 수용체들의 구성원이며, 여기에는 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA가 내포된다. PD-1에 대해 두 가지 세포 표면 당단백질 리간드가 확인되었는데, 예정된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 예정된 사멸 리간드-2 (PD-L2)는 항원-제시 세포, 뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되며, PD-1에 결합할 때 T 세포 활성화 및 사이토킨 분비를 하향조절하는 것으로 나타났다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하고(미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743), 암 치료를 위한 PD-1/PD-L1 상호작용의 항체 억제제의 사용이 임상 시험에 진입했고 (Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 20l2a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013), 그리고 현재 일부 암 적응증에 대해 승인되었다.

본 발명의 요약

AHR 억제제 (R)-N-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민 (화합물 A) 그리고 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙의 조합은 암 치료에 시너지 효과가 있음을 보여주었다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 PD-L1/L2 억제제이다. 일부 구현예들에서, 상기 PDx 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙(pembrolizumab)이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 환자의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 PDx 억제제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물은 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 PD-L1/L2 억제제이다. 일부 구현예들에서, 상기 PDx 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.

일부 구현예들에서, 암은 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다.

화합물 A 및 토포이소머라제 억제제, 이를 테면, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 조합은 암 치료에서 시너지 효과가 있음이 또한 밝혀졌다. 또다른 측면에서, 본 발명은 환자의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 환자의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물은 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다.

도면의 간단한 설명
도 1 은 C57Bl/6 마우스에서 B16-IDO1 종양 성장에 있어서 화합물 A, 항-PD-1 항체, 그리고 화합물 A 및 항-PD-1 항체의 병용 요법의 효과를 설명한다.
도 2는 BALB/cJ 마우스에서 CT26.WT 종양 성장에 있어서 화합물 A, 항-PD-1 항체, 그리고 화합물 A 및 항-PD-1 항체의 병용 요법의 효과를 설명한다.
도 3은 CT26.WT 마우스 모델의 생존에 있어서 화합물 A, 항-PD-1 항체, 그리고 화합물 A 및 항-PD-1 항체의 병용 요법의 효과를 설명한다.
도 4는 리포좀성 독소루비신 Doxil은 증가된 AHR 경로 활성화로 이어지고, IFN-γ 발현을 증가시킴을 설명한다.
도 5는 BALB/cJ 마우스에서 CT26.WT 종양 성장에 있어서 리포좀성 독소루비신 Doxil과 병용하여 화합물 A의 시너지 활성을 설명한다.
도 6은 CT26.WT 마우스 모델의 생존에 있어서 리포좀성 독소루비신 Doxil과 병용하여 화합물 A의 시너지 활성을 설명한다.
도 7은 화합물 A 치료가 리포좀성 독소루비신 Doxil의 대사에 영향을 주지 않음을 설명한다.

발명의 상세한 설명

1. 본 발명의 특정 구현예들의 일반적인 설명:

본원에서 기술된 바와 같이, 화합물 A와 PDx 억제제의 조합은 다양한 종양 모델에서 암 치료, 예를 들어, 장기적인 종양 성장 억제 및 지속가능한 완전 반응을 개선하고, 뿐만 아니라 생존을 향상시키는 것을 비롯하여, 예상치 못한 시너지 효과가 입증되었다.

화합물 A는 AHR을 표적으로 하고, 이를 선택적으로 억제하도록 설계된 새로운 합성 소분자 억제제이며, 경구 투여 치료제로 개발되고 있다. AHR-유전자 시그니처에 의해 결정되는 바와 같이, 높은 수준의 AHR 신호전달을 갖는 다수의 종양 유형이 있는 것으로 밝혀졌다. 높은 수준의 키누레닌 및 기타 리간드로 인한 높은 수준의 AHR 활성화와 면역 억제 종양 미세 환경(TME)을 유도하는 이의 역할은 여러 암 유형에서 AHR이 매력적인 치료 표적이 되도록 한다.

화합물 A 는 인간 및 설치류 세포 계통 (~35-150 nM 최대 억제성 농도의 절반 [IC50])에서 AHR 활성을 강력하게 억제하고, 기타 수용체들, 운송자들, 그리고 키나제에 비해 AHR에 대해 상당히 선택적이다. 인간 T 세포 검정에서, 화합물 A는 활성화된 T 세포 상태를 유도한다. 화합물 A는 CYP1A1 및 인터루킨 (IL)-22 유전자 발현을 억제시키고, 전-염증성 사이토킨, 이를 테면, IL-2 및 IL-9의 증가로 이어진다.

화합물 A의 비-임상적 안전성은 쥐와 원숭이에 대한 28-일 Good Laboratory Practice(GLP) 연구를 비롯하여, 설치류 및 비-설치류 종에 대한 일련의 약리학적, 단일-용량 및 반복된-용량 독성 연구에서 평가되었다. 인간에 대한 잠재적 관련성에 대한 이러한 연구에서 주목할 만한 발견에는 구토, 무른 변, 탈수, 체중 감소, 비-선성(non-glandular) 위궤양 및 부종(쥐의), 정세관 변성 및 부고환 내강의 잔해(쥐의), 최대 11% QTc 연장(원숭이의) 및 감소된 흉선 중량 및 피질 림프구(원숭이의)등이 내포된다. 쥐들에서 고환 변화를 제외한, 모든 변화는 투여 중단 2주 후 해소되었거나, 또는 해소되고 있었다. 이들 연구로부터의 비-임상적 안전성 평가는 인간에서 화합물 A의 임상 평가를 뒷받침한다. 200mg, 400mg, 800mg 및 1200mg의 1일 1회(QD) 용량의 화합물 A로 심각한 유해 사례(SAEs) 없는 인간 환자들에서 단일요법으로 테스트되었다.

니볼루맙 (BMS-936558)은 PD-1와 이의 리간드인, PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단시키는 인간 단일클론성 항체 (IgG4 카파 면역글로불린)다. 시험관에서, 니볼루맙 (BMS-936558)은 높은 친화성 (EC50 0.39-2.62 nM)으로 PD-1에 결합하고, PD-1이 이의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합하는 것을 저해시킨다 (IC50 ± 1 nM). 니볼루맙은 PD-1에 특이적으로 결합한다. 니볼루맙에 의한 PD-1 경로의 차단은 혼합형 림프구 반응(MLR)에서 증식 및 IFN-γ 방출 모두 다 재현 가능한 향상을 초래한다. 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용한 사이토메갈로바이러스 (CMV) 재-자극 분석 사용하여, 항원 특이적 소환(recall) 반응에 대한 니볼루맙의 효과는 니볼루맙이 이소타입-매칭된 대조군에 대비, 용량-의존적 방식으로 CMV 특이적 기억 T 세포로부터의 IFN-γ 분비가 증가되었음이 나타났다. 니볼루맙의 뮤린 유사체에 의한 PD-1의 생체 내 차단은 항-종양 면역 반응을 향상시키고, 몇 가지 면역적격성 마우스 종양 모델(MC38, SA1/N, 및 PAN02)에서 종양 거부를 초래한다 (Wolchok JD, Clin Cancer Res. 2009; 15:7412-20).

니볼루맙의 약동학(PK)은 0.1~10mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 단일 용량 또는 다중 용량의 니볼루맙을 매 2주 또는 매 3주마다 투여받은 참가자들에게서 연구되었다. 기하 평균(% CV%) 청소(CL)는 9.5 mL/h(49.7%), 기하 평균 분포 부피(Vss)는 8.0 L(30.4%), 기하 평균 제거 반감기(t1/2)는 26.7일(101%)이었다. 니볼루맙의 정상-상태 농도는 3mg/kg Q2W로 투여했을 때 12주까지 도달했고, 전신 축적은 약 3배였다. 니볼루맙에 대한 노출은 매 2주마다 투여되는 0.1 내지 10mg/kg의 용량 범위에 걸쳐 용량 비례적으로 증가시켰다. 니볼루맙의 청소는 체중이 증가함에 따라 증가했다. PK 분석은 나이(29세 ~ 87세), 성별, 인종, 기선 LDH, PD-L1과 같은 인자들이 니볼루맙의 CL에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않음을 시사했다. PK 분석은 연령, 성별, 인종, 종양 유형, 기선 종양 크기 및 간 장애에 기초하여, 니볼루맙의 CL에서 차이가 없음을 시사했다.

ECOG 상태, 기선 사구체 여과율(GFR), 알부민 및 체중이 니볼루맙 CL에 영향을 미쳤지만, 그 영향은 임상적으로 의미가 없었다. 니볼루맙을 이필리무맙(ipilimumab)과 병용 투여한 경우, 니볼루맙의 CL은 24% 증가한 반면, 이필리무맙의 청소에는 영향을 미치지 않았다. 또한, 3mg/kg Q2W 요법 외에, 240mg Q2W 및 480mg Q4W 투여 사용을 뒷받침하기 위하여 PK 및 노출 반응 분석을 수행했다. PK 모델을 이용하여, 240mg 균일 용량 Q2W 및 480mg 균일 용량 4QW에서 니볼루맙의 시간-평균 노출은 체중이 80kg(이는 니볼루맙 임상 시험에서 대략적인 중간 체중이었음)인 참가자들의 경우 3mg/kg 용량과 거의 동일했다.

면역 요법의 최적 기간은 중요한 사항이며, 계속해서 조사되고 있다.　 누적 데이터에 따르면, PD-1 체크포인트 억제제의 2년간 치료는 장기적으로 효과에 충분함을 나타낸다. 　이전에 치료받은 진행성 고형 종양 환자들(NSCLC을 갖는 129명의 대상체 포함)에서 니볼루맙의 안전성 및 임상 활성을 평가하는 용량-증량 코호트 확장 시험 CA209003에서 최대 치료 기간을 2년으로 명시했다.　 2년의 치료를 마친 후, 니볼루맙을 중단한 비-소세포 폐암(NSCLC) 대상체들 16명 중 12명의 대상체가 >5년 생존했고, 어떠한 후속 치료 없이도 무-진행 상태를 유지했다. CA209003 NSCLC 코호트에서, 전체 생존(OS) 곡선은 2년 시점에 25%, 3년 시점에 18%의 OS 비율로, 2년 후에 정체되기 시작한다(Brahmer J, et al. Oral presentation presented at: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting; April 1-5, 2017; Washington, DC, USA.). 이러한 생존 결과는 이전에 치료받은 NSCLC의 3상 연구와 유사한데, 이때 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 니볼루맙 치료를 계속한다(편평 및 비-편평 NSCLC의 경우, 각각 23% 및 29%의 2년 OS율 및 16%-18%의 3년 OS율) (Felip E et al., Three-year follow-up from Checkmate 017/057: Nivolumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-small lung cancer (NSCLC). Poster discussion presentation at the European Society of Medical Oncology Annual Meeting. 2017 Sep 8-12; Madrid, Spain. Poster 1301PD).

또 다른 PD-1 억제제인 펨브롤리주맙의 임상 연구에서도 유사한 결과가 보고되었다. Keynote-010은 이전에 치료를 받은 PD-L1 양성인, 진행성 NSCLC를 갖는 대상체들에서 펨브롤리주맙(매3주마다 2mg/kg 또는 10mg/kg)과 도세탁셀을 비교한 무작위 3상 시험으로, 펨브롤리주맙에 대해 최대 치료 기간을 2년으로 명시되었다. OS는 도세탁셀에 비해, 펨브롤리주맙 2mg/kg(HR 0.72, p = 0.00017) 및 펨브롤리주맙 10mg/kg(HR 0.60, p < 0.00001) 모두에서 유의하게 더 연장되었고, OS 정체기는 펨브롤리주맙 두 가지 부문(arm)에서 2년 이상 경과되어야 발생되었다.　 펨브롤리주맙을 투여받은 690명의 환자 중 47명이 펨브롤리주맙 2년 치료를 완료하고, 치료를 중단했다. 2년에 중단한 후 진행이 확인된 환자는 2명(4%)에 불과했으며, 안정적인 질병을 가진 환자들을 비롯하여, 대부분 환자들은 이들의 반응을 유지할 수 있었다(Herbst RS et al. Poster presentation at the World Conference on Lung Cancer 2016 Dec 4-7; Vienna, Austria.). Keynote-006은 진행성 흑색종 환자들을 대상으로 한 펨브롤리주맙 대비 이필리무맙의 무작위 3상 연구로서, 펨브롤리주맙 치료 기간도 최대 2년으로 명시되었다. 펨브롤리주맙에 무작위 배정된 556명의 환자 중 104명(19%)이 2년 치료를 완료했다. 펨브롤리주맙 완료 후, 정중(median) 9개월 추적-조사에서, 이들 환자의 진행 또는 사망 추정 위험은 9%였다 (Robert, C et al; Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 9504-9504).

대조적으로, 단 1년의 더 짧은 니볼루맙 기간은 이전에 치료받은 NSCLC 환자의 진행 위험 증가와 관련이 있었으며, 이는 1년 이상의 치료가 필요할 가능성이 있음을 시사한다. CA209153에서, 이전에 치료를 받았고, 1년간의 니볼루맙 요법을 완료한 진행성 NSCLC 환자들은 무작위로 치료를 계속하거나 또는 중단하도록 배정되었으며, 질환 진행 시 재-치료를 선택할 수 있다. 　1년 동안 여전히 치료를 받고 있고, 진행이 없는 163명의 환자 중 니볼루맙을 계속하도록 무작위 배정된 환자들은 치료 중단에 무작위로 배정된 환자들과 비교하여, 무-진행 생존(PFS)이 유의하게 개선되었고, 중앙값 PFS(무작위화-후)는 각각 10.3개월에 도달하지 못했다; HR=0.42 (95% CI, 0.25 ~ 0.71). 무작위 배정-후, 14.9개월의 정중 추적-조사에서, 지속적인 치료를 받은 환자들이 더 오래 사는 경향도 또한 있었다. (OS HR = 0.63 [95% CI: 0.33, 1.20]). 주목할 점은, 두 그룹의 PFS 곡선이 무작위 배정 후 대략적으로 1년(즉, 치료 시작 후 2년)에 정체된다는 것인데, 이는 총 2년 이상 치료를 연장하는 것이 최소한의 이점이 있을 수 있음을 시사한다 (Spigel DR, et al., Oral presentation at the European Society of Medical Oncology Annual Meeting. 2017 Sep 8-12; Madrid, Spain).

니볼루맙은 백금-함유 화학요법 도중, 또는 이러한 요법 이후에 질환이 진행되거나, 또는 백금-함유 화학요법으로 네오어쥬번트 또는 어쥬번트 치료를 받은 지 12개월 이내에 질환이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 요로상피 암종 환자들을 비롯한, 여러 암 유형에서 규제 승인을 받았다. 니볼루맙이 복합 암 유형을 앓고 있는 환자들에서 결과 개선에 성공했음에도 불구하고, 니볼루맙을 화합물 A가 내포된 다른 요법과 조합하여, 니볼루맙의 임상 활성을 개선할 기회는 남아 있다.

AHR은 CD8+ T 세포에서 PD-1을 상향 조절하는 것으로 나타났다. 이론에 구속되거나 제한되기를 바라지 않지만, 적어도 특정 하위 집단 암 환자들에 대해, 화합물 A는 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙에 대한 내성을 유발하는 면역억제 효과를 극복할 수 있고, 따라서 화합물 A와 PDx 억제제의 조합은 시너지 효과를 가질 수 있다. 본원에서 기술된 바와 같이, 화합물과 PDx 억제제의 조합은 장기적인 종양 성장 억제의 개선, 지속가능한 완전 반응을 개선하고, 뿐만 아니라 생존을 향상시키는 것을 비롯하여, 다양한 마우스 종양 모델에서 시너지 효과를 입증했다. 예를 들면, IDO1을 과다발현시키도록 조작된, 피내 이식된 정위 모델인 마우스 B16 흑색종 종양 모델에서, 화합물 A와 PDx 억제제의 조합은 비히클과 비교하였을 때, 86%의 유의적인 TGI (p=0.0001), 그리고 항-PD-1 항체 단일요법 그룹과 비교하였을 때 71.2% (p=0.0109)를 초래하였다(도 1). 추가로, BALB/c 마우스에서 CT26 마우스 결장 선암종 모델은 키누레닌을 높은 수준으로 유도하게 되는 높은 수준의 내인성 IDO1 발현을 보유하는데, 이 모델에서 화합물 A와 PDx 억제제의 조합은 PDx 억제제 단일요법 코호트에서 4가지 완전 반응과 비교하였을 때, 10 마리 마우스 중 7 마리에서 장기적인 종양 성장 억제 및 지속가능한 완전 반응을 유도하였다.

따라서, 화합물 A 및 PDx 억제제들, 이를 테면, 항-PD-1 항체들을 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 위한 방법 및 용도를 본원에서 제공한다. 본원에서 제시된 데이터는 화합물 A가 PDx 억제제들, 이를 테면, 항-PD-1 항체들과 복합될 경우, 시너지 효과 및 향상된 장기적인 항-종양 반응을 유도함을 실증한다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.

한 측면에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 PD-L1/L2 억제제이다. 일부 구현예들에서, 상기 PDx 억제제는 항-PD-1 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.

본원에서 또한 기술된 바와 같이, 화합물 A 및 토포이소머라제 억제제, 이름하여, 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합은 암 치료에서 예를 들어, 장기적인 종양 성장 억제 및 지속가능한 완전 반응을 개선하고, 뿐만 아니라 생존을 향상시키는 것을 비롯하여, 예상치 못한 시너지 효과를 입증하였다.

독소루비신은 게놈 DNA 복제를 방해하고, 복구 반응을 손상시키고, 토포이소머라제 억제제로 작용하는 DNA 개삽제(intercalating agent)이다. 독소루비신은 면역원성 세포 사멸을 유도하는데, 이것은 수지상 세포를 활성화시키고, 결과적으로 특이적 T 세포 반응을 활성화시켜, 항-종양 면역 반응을 강화할 수 있다 (Casares et al., 2005). 독소루비신은 다양한 암, 이를 테면, 난소암, 다양한 육종 및 다발성 골수종에 대한 화학요법 약물로 사용된다.

본원에서 기술된 바와 같이, 리포좀성 독소루비신 Doxil와 병용된 화합물 A의 항-종양 활성은 결장직장 암의 뮤린 동계유전적 모델 (CT26.WT)에서 조사되었다. 화합물 A와 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합은 이 모델에서, 예를 들면, 개선된 장기적인 종양 성장 억제와 지속가능한 완전 반응, 뿐만 아니라 생존의 향상을 비롯한, 시너지 효과를 입증했다.

따라서, 화합물 A 및 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 위한 방법 및 용도를 본원에서 제공한다. 본원에서 제시된 데이터는 화합물 A가 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체와 조합될 때, 시너지 효과 및 향상된 장기적인 항-종양 반응을 유도함을 실증한다.

한 측면에서, 본 발명은 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 암 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 환자의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물은 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 암은 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체는 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다.

2. 정의

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화합물 A"는 AHR 억제제, (R)-N-(2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8-이소프로필피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진-4-일)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민을 지칭하며, 화학식은 다음과 같다:

. 일부 구현예들에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 비정질(amorphous)이다. 일부 구현예들에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 결정형이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화합물 A의 대사물"이란 화합물 A가 대사 후, 이의 중간 생성물 또는 최종 생성물을 의미한다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물은 다음의 화학식의 화합물이다:

(화합물 B), 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물은 다음의 화학식의 화합물이다:

(화합물 C), 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이의 전구약물"이란 대사 후에 언급된 화합물(들)을 생산하는 화합물을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물의 전구약물은 대사 후 화합물 A의 대사 산물을 생성하는 화합물이다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물의 전구약물은 대사 후 화합물 B 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 화합물이다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물의 전구약물은 대사 후 화합물 C 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 생성하는 화합물이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것들 없이, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 수용가능한 염들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge et al.et al.et al.,는 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약제학적으로 수용가능한 염들을 잘 설명하고 있다(이는 참고자료에 편입됨). 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염들에는 적합한 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 것들이 내포된다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 예시는 무기산, 이를 테면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 이를 테면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 형성된 아미노기의 염, 또는 당업계에서 사용되는 다른 방법들, 이를 테면, 이온 교환을 사용하여 생성된 것들의 염이다. 기타 약제학적으로 수용가능한 염들에는 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 붕산염, 부티레이트, 장뇌산염, 캄포르설포네이트, 구연산염, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염, 그리고 이와 유사한 것들이 내포된다.

적절한 염기에서 파생된 염에는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ 염이 내포된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 이와 유사한 것들이 내포된다. 추가적으로 약제학적으로 수용가능한 염에는 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 그리고 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 내포된다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 이 구조의 모든 이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하학적(또는 입체적)) 형태를 내포한다는 것을 또한 의미하고; 예를 들면, 각 비대칭 중심, Z 및 E 이중 결합 이성질체, Z 및 E 형태 이성질체에 대한 R 및 S 배열. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 그리고 기하학적 (또는 입체적) 혼합물은 본 발명의 범위 안에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 안에 있다. 추가적으로, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조들은 하나 또는 그 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재에서만 상이한 화합물들이 또한 내포되는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 중수소로 대체, 또는 탄소를 ¹³C-또는 ¹⁴C-풍부한 탄소로 대체를 비롯한, 본 구조를 갖는 화합물들이 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물들은 예를 들어, 본 발명에 따른 분석 도구, 생물학적 분석의 프로브, 또는 치료제로서 유용하다.

본원에서 사용된 바와 같이, "PDx 억제제"란 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 임의의 억제제 또는 차단제 또는 길항제를 의미한다. 따라서, PDx 억제제에는 PD-1 수용체를 차단 또는 저해시키거나, 및/또는 PD-1 리간드인, PD-L1 및/또는 PD-L2를 차단 또는 저해시킴으로써, PD-1 신호전달을 억제하는 임의의 억제제 또는 차단제 또는 길항제들이 내포된다. 환언하면, 용어 PDx 억제제는 본원에서 기술된 용어 PD-1 억제제 및 PD-L1/L2 억제제들을 포괄한다. PD-1 신호전달은 IL-2, IL-10, IL-13, 인터페론-γ (IFN-γ) 및 Bcl-xL의 CD28-매개된 상향조절을 억제시키는 것으로 나타났다. PD-1 발현은 또한 T 세포 활성화 및 이미 활성화된 세포의 확장을 억제시키는 것으로 나타났다. PD-1의 음성적인 조절 역할에 대한 증거는 다양한 자가면역 표현형을 발달시키는 PD-1 결핍 마우스에 대한 연구에서 나온다 (Sharpe AH et al., Nature Immunol. 2007; 8:237-245).

본원에서 사용된 바와 같이, "PD-1 억제제"는 임의의 PD-1 억제제 또는 PD-1 차단제일 수 있다. 일부 구현예들에서, 이것은 본원에서 기술된 PD-1 억제제들 또는 차단제들 중 하나로부터 선택된다. 용어 "억제제"와 "차단제"는 PD-1 억제제와 관련하여 본원에서 호환적으로 사용된다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 항체들, 항원-결합 부분들, 항원-결합 단편들, 변이체들, 접합체들, 또는 이의 바이오시밀러(biosimilars)를 지칭한다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제란 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물, 수화물, 공결정, 또는 전구약물을 지칭한다.

일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 Fab 단편들, 또는 단일-쇄 가변 단편 (scFv)을 비롯한 이의 항원-결합 부분이다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 다중클론성 항체다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 단일클론성 항체다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 PD-1에 대한 결합을 경쟁하거나, 및/또는 PD-1 상의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예들에서, PD-1 항체는 PD-1에 대한 결합을 경쟁하거나, 및/또는 PD-1 상의 에피토프에 결합한다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 PD-1 억제제는 이것이 결합하거나, 또는 상호작용하는 다른 수용체들보다 실질적으로 더 낮은 농도에서 PD-1에 결합하거나, 또는 이와 상호작용하여, PD-1에 대해 선택성이다. 개시된 조성물, 방법 및 용도에 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하고, PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 차단하고, 그리고 PD-1 신호 전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물, 방법 또는 용도에서, 항-PD-1 "항체"에는 PD-1 수용체에 결합하고, 리간드 결합을 억제하고, 면역 체계를 상향-조절에서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 항원-결합 단편이 내포된다.

당업계에 공지된 항-PD-1 항체는 본원에 기술된 방법 및 용도에 사용될 수 있다. 니볼루맙을 포함하여 높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 단일클론 항체가 U.S. 특허 번호 8,008,449에 개시되어 있다. U.S. 특허 번호 8,008,449에 개시된 항-PD-1 인간 항체는 다음 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) Biacore 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10⁷M 또는 그 이하의 K_D로 인간 PD-1에 결합한다; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않는다; (c) 혼합형 림프구 반응 (MLR) 분석에서 T-세포 증식을 증가시킨다; (d) MLR 분석에서 인터페론-γ 생산을 증가시킨다; (e) MLR 분석에서 IL-2 분비를 증가시킨다; (f) 인간 PD-1 및 시아노몰구스 원숭이 PD-1에 결합한다; (g) PD-1에 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합을 억제시킨다; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극한다; (i) 항체 반응을 자극한다; 그리고 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제시킨다. 본원에 기술된 방법 및 용도와 함께 사용하기 위한 항-PD-1 항체들에는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 그리고 선행 기술된 특징들 중 적어도 하나를 나타내고, 일부 구현예들에서, 적어도 5개의 특징을 나타내는 단일클론성 항체들이 내포된다.

기타 항-PD-1 단일클론성 항체들은 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, US 공개 번호 2016/0272708, 그리고 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/132827, WO 2017/106061, WO 2017/19846, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540, 이들 각각은 이들의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (OPDIVO®, 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 그리고 ONO-4538로도 또한 알려짐), 펨브롤리주맙 (Merck; KEYTRUDA®, 람브롤리주맙, 그리고 MK-3475로도 또한 알려짐; WO2008/156712 참고), PDR001 (Novartis; 스파르탈리주맙로도 또한 알려짐; WO 2015/112900 참고), MEDI-0680 (AstraZeneca; AMP-514로도 또한 알려짐; WO 2012/145493 참고), 세미플리맙 (Regeneron; REGN-2810로도 또한 알려짐; WO 2015/112800 참고), JS001 또는 "토리팔리맙" (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; Si-Yang Liu et ah, J. Hematol. Oncol. 70: 136 (2017) 참고), BGB-A317 ("티슬레리주맙;" Beigene; WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참고), INCSHR1210 (Jiangsu Hengrui Medicine; "캄렐리주맙," SHR-1210로도 또한 알려짐; WO 2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 70: 136 (2017) 참고), TSR-042 또는 "도스타리맙" (Tesaro Biopharmaceutical; ANB011로도 또한 알려짐; WO2014/179664 참고), GLS-010 (Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; WBP3055로도 또한 알려짐; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 70: 136 (2017) 참고), AM-0001 (Armo), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; WO 2014/194302 참고), AGEN2034 또는 "발스틸리맙" 로도 또한 알려짐(Agenus; WO 2017/040790 참고), MGA012 또는 "레티판리맙" (마크로genics, WO 2017/19846), IBI308 또는 "시니틸리맙" (Innovent; WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 그리고 WO 2017/133540 참고), BCD-100 또는 "베바시주맙" (Biocad), JTX-4014 (Jounce Therapeutics)으로부터 선택된다.

따라서, 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬레리주맙, 캄렐리주맙, 도스타리맙, GLS-010, AM-0001, 발리스티리맙, 레티판리맙, 신틸리맙, 베바시주맙, 그리고 JTX-4014으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 니볼루맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 스파르탈리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 MEDI-0680이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 세미플리맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 억제제는 토리팔리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 티슬레리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 캄렐리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 도스타리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 GLS-010이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 AM-0001이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 발리스티리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 레티판리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 신틸리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 베바시주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 억제제는 JTX-4014이다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-1 항체 는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 국제 특허 공개 번호 WO 2006/121168에서 5C4로 지칭된다. 니볼루맙은 CAS 등록 번호 946414-94-4로 지정되었으며, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로도 당업자에게 알려져 있다. 니볼루맙은 PD-1 수용체를 차단시키고, PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방해하고, 이로 인하여 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단시키는 완전체(fully) 인간 IgG4 (S228P) 항체이다 (U.S. 특허 번호 8,008,449; Wang et al ., 2014). 다양한 형태의 암에서 니볼루맙의 임상적 안전성 및 효능은 Wang et al.,　Cancer Immunol　Res. 2014, 2, 846-56; Page et al.,　Ann. Rev. Med.,　2014, 65, 185-202; 및 Weber, et al.,　J. Clin. Oncology,　2013, 31, 4311-4318에서 기술되었다. 니볼루맙은 신장 세포 암종 (신장 선암종, 또는 콩팥세포암종), 흑색종, 그리고 비-소세포 폐 암 (NSCLC)을 비롯한 진행성 고형 종양에서 활성을 나타내었다 (Topalian et al., 2012; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223).

니볼루맙 단일클론성 항체는 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 니볼루맙은 22-96, 140-196, 254-314, 360-418, 22"-96", 140"-196", 254"-314", 및 360"-418"에서 중쇄-내 이황화물 링키지; 23'-88', 134'-194', 23'''-88''', 및 134'''-194'''에서 경쇄-내 이황화물 링키지; 127-214', 127"-214'''에서 중쇄-경쇄-간 이황화물 링키지, 219-219" 및 222-222"에서 중쇄-중쇄-간 이황화물 링키지; 그리고 290, 290"에서 N-당화 부위 (H CH₂ 84.4)를 갖는다.

다른 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙의 중쇄와 경쇄 CDRs 또는 가변 영역들 (VRs)을 포함한다. 니볼루맙의 가변 중쇄 (V_H) 영역은 서열 식별 번호:3로 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 니볼루맙의 가변 경쇄 (V_L) 영역은 서열 식별 번호:4로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다 니볼루맙 항-PD-1 항체는 차례로 서열 식별 번호:5, 서열 식별 번호:6, 및 서열 식별 번호:7에서 제시된 서열 세트를 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 그리고 차례로 서열 식별 번호:8, 서열 식별 번호:9, 및 서열 식별 번호:10의 서열 세트를 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 U.S. 특허 번호 8,008,449 또는 8,779,105(이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다)에서 개시된 및/또는 이에 따라 준비된 항체이다. 예를 들면, 구현예에서, 항-PD-1 항체는 U.S. 특허 번호 8,008,449(이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다)에서 기술된, 5C4 (본원에서 니볼루맙으로 지칭됨), 17D8, 2D3, 4H1, 4AH1, 7D3, 및 5F4로부터 선택된다. 상기 항-PD-1 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 및 4A11은 모두 인간 PD-1에 대한 것이며, PD-1에 특이적으로 결합하고 CD28 계열의 다른 구성원에는 결합하지 않는다. 이들 항체의 서열 및 CDR 영역들은 U.S. 특허 번호 8,008,449에서 제공된, 구체적으로 도 1　~　도 12에서 제공된다; 이들 모두는 이의 전문이 본 명세서에 참조로 편입된다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (예정된 사멸-1 또는 예정된 세포 사멸-1)에 대항하여 지향된 인간화된 단일클론성 IgG4 (S228P) 항체이며, 이는 예를 들면, U.S. 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에서 기술된다. 펨브롤리주맙은 국제 특허 공개 번호 WO 2008/156712 A1, U.S. 특허 번호 8,354,509, 8,900,587, 및 8,952,136에서 h409A11으로 지칭되며, 이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다. 펨브롤리주맙은 면역글로불린 G4, 항-(인간 단백질 PDCD1 (예정된 세포 사멸 1)) (인간-Mus 무스쿨루스　단일클론성 중쇄), 인간-Mus 무스쿨루스　단일클론성 경쇄와 이황화물, 이량체 구조를 갖는다. 펨브롤리주맙의 구조 또한 면역글로불린 G4, 항-(인간 예정된 세포 사멸 1)로 기술될 수 있는데; 인간화된 마우스 단일클론성 [228-L-프롤린(H10―S>P)]γ4 중쇄 (134-218')-인간화된 마우스 단일클론성 κ 경쇄 이량체 (226-226":229-229")-비스디술파이드와 함께 이황화물 펨브롤리주맙은 CAS 등록 번호 1374853-91-4가 지정되어 있으며, 람브롤리주맙, MK-3475 및 SCH-900475로도 알려져 있다. 다양한 형태의 암에서 펨브롤리주맙의 임상적 안전성과 효능은 Fuerst,　Oncology Times,　2014, 36, 35-36; Robert, et al.,　Lancet,　2014, 384, 1109-17; 및 Thomas et al.,　Exp. Opin. Biol. Ther.,　2014, 14, 1061-1064에서 설명되어 있다. 펨브롤리주맙 단일클론성 항체는 이황화 및 당화 정보와 함께 아래와 같이 표시된 바와 같이, 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.

다른 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙의 중쇄와 경쇄 CDRs 또는 VRs을 포함한다. 펨브롤리주맙의 가변 중쇄 (V_H) 영역은 서열 식별 번호:11의 아미노산 잔기 20에서 446까지의 아미노산 서열을 포함하며, 그리고 가변 경쇄 (V_L) 영역은 서열 식별 번호:14에 나타낸 서열을 포함한다. 상기 펨브롤리주맙 항-PD-1 인간 항체는 서열 식별 번호:15, 서열 식별 번호:16, 및 서열 식별 번호:17의 3개 경쇄 CDRs, 그리고 서열 식별 번호:18, 서열 식별 번호:19 및 서열 식별 번호:20의 3개 중쇄 CDRs을 포함한다.

다른 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 U.S. 특허 번호 8,354,509, 8,900,587, 그리고 8,952,136에 기술된 항체다(이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다). 또다른 구현예에서, 항-PD-1 항체들 및 기타 PD-1 억제제들에는 U.S. 특허 번호 8,287,856, 8,580,247, 및 8,168,757, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 2009/0028857 A1, 2010/0285013 A1, 2013/0022600 A1, 그리고 2011/0008369 A1에 기술된 것들이 내포되며, 이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다.

개시된 조성물, 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-1 항체에는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 본원에 기술된 임의의 항-PD-1 항체, 가령, 니볼루맙과 인간 PD-1에 결합에 대해 교차-경쟁하는 단리된 항체들이 또한 내포된다 (가령, U.S. 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참고). 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 본원에 기술된 임의의 항-PD-1 항체, 가령, 니볼루맙와 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에 결합하기 위해 교차 경쟁하는 능력은 이러한 단일클론 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고, 특정 에피토프 영역에 대한 다른 교차 경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이러한 교차-경쟁 항체들은 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 결합으로 인해 참조 항체, 가령, 니볼루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차 경쟁 항체들은 Biacore 분석, ELISA 분석 또는 유세포 분석과 같은 표준 PD-1 결합 분석에서 니볼루맙과 교차 경쟁하는 능력을 기반으로 쉽게 식별할 수 있다 (가령, WO 2013/173223 참고).

특정 구현예들에서, 인간 PD-1에 대한 결합에 대해 교차-경쟁하거나, 또는 인간 PD-1 항체의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체, 가령, 니볼루맙은 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 공작된 항체 또는 인간화된 또는 인간 항체다. 이러한 키메라, 공작된, 인간화된, 또는 인간 단일클론성 항체들은 당분야에 공지된 방법들을 통하여 준비할 수 있고, 단리해낼 수 있다.

또다른 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체는 U.S. 특허 번호 8,735,553 B (이의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다)에 기술된 항체다. 또다른 구현예에서, 상기 항-PD-1 항체는 상업적으로-이용가능한 단일클론성 항체, 이를 테면, 항-m-PD-1 클론 J43 (Cat # BE0033-2) 및 RMPI-14 (Cat # BE0146) (Bio X Cell, Inc., West Lebanon, N.H., USA)이다.

전술한 구현예에서 논의되고, 언급된 항-PD-1 항체들을 표 1에 요약한다.

일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 비-항체 생물제제(biologic), 이를 테면, 융합 단백질이다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (AstraZeneca)이다.

상기 PD-1 억제제는 또한 소분자 또는 펩티드, 또는 펩티드 유사체, 이를 테면, U.S. 특허 번호 8,907,053; 9,096,642; 및 9,044,442 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 2015/0087581에서 기술된 것들; 1,2,4 옥사디아졸 화합물들 및 유사체들, 이를 테면, U.S. 특허 출원 공개 번호 2015/0073024에서 기술된 것들; 사이클릭 펩티드모방체 화합물들 및 유사체들, 이를 테면, U.S. 특허 출원 공개 번호 2015/0073042에서 기술된 것; 사이클릭 화합물들 및 유사체들, 이를 테면, U.S. 특허 출원 공개 번호 2015/0125491에 기술된 것들; 1,3,4 옥사디아졸 및 1,3,4 티아디아졸 화합물들 및 유사체들 이를 테면, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/033301에서 기술된 것들; 펩티드-기반 화합물들 및 유사체들 이를 테면, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/036927 및 WO 2015/04490에서 기술된 것들, 또는 마크로사이클릭 펩티드-기반 화합물들 및 유사체들, 이를 테면, U.S. 특허 출원 공개 번호 2014/0294898에 기술된 것들일 수 있고; 이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "PD-L1/L2 억제제"는 임의의 PD-L1 또는 PD-L2 억제제 또는 PD-L1 또는 PD-L2 차단제일 수 있다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 본원에서 기술된 PD-L1 또는 PD-L2 억제제들 또는 차단제들 중 하나로부터 선택된다. 용어 "억제제" 및 "차단제"는 PD-L1 억제제 및 PD-L2 억제제와 관련하여, 본원에서 호환적으로 사용된다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 항체들 또는 이들의 항원-결합 부분들, 항원-결합 단편들, 변이체들, 접합체들, 또는 바이오시밀러를 지칭한다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물, 수화물, 공결정, 또는 이의 전구약물이다.

일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 항-PD-L2 항체, 이의 Fab 단편들 또는 단일-쇄 가변 단편들 (scFv)을 비롯한, 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 항원-결합 부분이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2 항체는 PD-L1 및/또는 PD-L2 상의 에피토프와 결합을 결쟁하고, 및/또는 이에 결합한다. 일부 구현예들에서, 상기 PD-L1 또는 PD-L2 억제제는 단일클론성 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 PD-L1 또는 PD-L2 억제제는 다중클론성 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물, 방법 또는 용도에서, 항-PD-L1/L2 "항체"에는 PD-L1/L2 수용체에 결합하고, 리간드 결합을 억제하고, 면역 체계를 상향-조절에서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 항원-결합 단편이 내포된다.

일부 구현예들에서, PD-L1 억제제는 이것이 결합하거나, 또는 상호작용하는 PD-L2 수용체를 비롯한 다른 수용체들보다 실질적으로 더 낮은 농도에서 PD-L1에 결합하거나, 또는 이와 상호작용하여, PD-L1에 대해 선택성이다.

항-PD-1 및 항-PD-L1은 동일한 신호 경로를 표적으로 하고, 임상 시험에서 신장 세포 암종을 비롯한 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 나타났기 때문이고(Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (20l2a) N Engl J Med 366:2443-54; WO 2013/173223), 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서 항-PD-1 항체를 대체할 수 있다. 당업계에 공지된 항-PD-L1 항체들은 본원에 기술된 방법 및 용도에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 조성물, 방법 및 용도에 유용한 항-PD-L1 항체의 비-제한적 예시에는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체들이 내포된다. U.S. 특허 번호 9,580,507에서 항-PD-L1 인간 단일클론성 항체들은 다음 특징들 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) Biacore 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10⁷M 또는 그 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합한다; (b) 혼합형 림프구 반응 (MLR) 분석에서 T-세포 증식을 증가시킨다; (c) MLR 분석에서 인터페론-g 생산을 증가시킨다; (d) MLR 분석에서 IL-2 분비를 증가시킨다; (e) 항체 반응을 자극한다; 그리고 (f) T 세포 작동체 세포 및/또는 수지상 세포 상에서 T 조절 세포의 효과를 역전시킨다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 PD-L1/L2 억제제는 BMS-936559 (12A4, MDX-1105로도 또한 알려짐, 가령, U.S. 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참고), 더발루맙 (AstraZeneca; IMFINZI™, MEDI-4736로도 또한 알려짐; WO 2011/066389 참고), 아테졸리주맙 (Roche; TECENTRIQ®; MPDL3280A, RG7446로도 또한 알려짐; ETS 8,217,149 참고; Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 3 l(suppl):3000) 또한 참고, 아벨루맙 (Pfizer; BAVENCIO®, MSB-0010718C로도 또한 알려짐; WO 2013/079174 참고), STI-1014 (Sorrento; WO2013/181634 참고), CX-072 (Cytomx; W02016/149201 참고), KN035 또는 엔바폴리맙 (3D Med/Alphamab; Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017) 참고, LY3300054 (Eli Lilly Co.; 가령,, WO 2017/034916 참고), CK-301 또는 코시벨리맙 (체크포인트 Therapeutics; Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016) 참고), AUNP12 (Aurigene), 그리고 CA-170 (Aurigene/Curis)로부터 선택된다.

따라서, 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 PD-L1/L2 억제제는 BMS-936559, 더발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, 엔바폴리맙, LY3300054, 코시벨리맙, AUNP12 (Aurigene), 및 CA-170로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 BMS-936559이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 더발루맙이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 아벨루맙이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 STI-1014이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 CX-072이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 엔바폴리맙이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 LY3300054이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 코시벨리맙이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 AUNP12이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 CA-170이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 BMS-986189 (Bristol-Myers Squibb)이다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-L1/L2 항체는 더발루맙이다. 더발루맙은 또한 MEDI4736 또는 IMFINZI™으로도 알려져 있으며, 이는 Medimmune, LLC, Gaithersburg, Md., [AstraZeneca plc의 자회사임]에 의해 생산된 　인간 IgGl 카파 단일클론성 항-PD-L1 항체이며, 그리고 U.S. 특허 번호 8,779,108 또는 U.S. 특허 출원 공개 번호 2013/0034559에서도 기술된다(이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다). 더발루맙 (MEDI4736, 서열 식별 번호:30 및 서열 식별 번호:31)의 임상 효능은 다음에서 기술되어 있다: Page et al.,　Ann. Rev. Med.,　2014, 65, 185-202; Brahmer, et al.,　J. Clin. Oncol.　2014, 32, 5s (supplement, abstract 8021), and McDermott, et al.,　Cancer Treatment Rev.,　2014, 40, 1056-64.

상기 더발루맙 단일클론성 항체는 서열 식별 번호:30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 그리고 서열 식별 번호:31의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 상기 더발루맙 단일클론성 항체에는 22-96, 22"-96", 23'-89', 23'''-89''', 135'-195', 135'''-195''', 148-204, 148"-204", 215'-224, 215'''-224", 230-230", 233-233", 265-325, 265"-325", 371-429 및 371"-429'에 이황화물 링키지; 그리고 Asn-301 및 Asn-301"에 N-당화 부위가 내포되어 있다.

다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 더발루맙의 중쇄와 경쇄 CDRs 또는 가변 영역들 (VRs)을 포함한다. 더발루맙의 가변 중쇄 (V_H) 영역은 서열 식별 번호:32로 나타낸 아미노산 서열(U.S. 특허 번호 8,779,108에 있는 서열 식별 번호:72에 상응함)을 포함하고, 그리고 이의 가변 경쇄 (V_L) 영역은 서열 식별 번호:33로 나타낸 아미노산 서열 (U.S. 특허 번호 8,779,108에 있는 서열 식별 번호:77에 상응함)을 포함한다. 더발루맙 항-PD-L1 항체는 차례로 각각 서열 식별 번호:34, 서열 식별 번호:35, 및 서열 식별 번호:36(U.S. 특허 번호 8,779,108에 있는 차례로 각각 서열 식별 번호: 23, 24, 및 25에 상응함)에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 그리고 서열 식별 번호:37, 서열 식별 번호:38, 및 서열 식별 번호:39(U.S. 특허 번호 8,779,108에 있는 차례로 각각 서열 식별 번호: 28, 29, 및 30에 상응함)에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-L1/L2 항체는아테졸리주맙이다. 아테졸리주맙은 완전체 인간화된, IgG1 단일클론성 항-PD-L1 항체 (TECENTRIQ® 또는 MPDL3280A 또는 RG7446로도 알려짐, Genentech, Inc., [Roche의 자회사]에서 생산됨)이며, 그리고 예를 들면, U.S. 특허 번호 8,217,149, U.S. 특허 출원 공개 번호 2010/0203056 A1, 2013/0045200 A1, 2013/0045201 A1, 2013/0045202 A1, 또는 2014/0065135 A1, 이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다.

아테졸리주맙 단일클론성 항체는 서열 식별 번호:64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄와 서열 식별 번호:65의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 아테졸리주맙은 22-96, 145-201, 262-322, 368-426, 22"-96", 145"-201", 262"-322", 및 368"-426"에서 중쇄-내 이황화물 링키지 (C23-C104); 23'-88'. 134'-194', 23'''-88''', 및 134'''-194'''에서 경쇄-내 이황화물 링키지 (C23-C104); 221-214' 및 221"-214'''에서 중쇄-경쇄-내 이황화물 링키지 (h 5-CL 126); 227-227" 및 230-230"에서 중쇄-중쇄-내 이황화물 링키지 (h 11, h 14); 그리고 298 및 298'에서 N-당화 부위 (H CH₂ N84.4>A)를 갖는다.

다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙의 중쇄와 경쇄 CDRs 또는 가변 영역들 (VRs)을 포함한다. 아테졸리주맙의 가변 중쇄 (V_H) 영역은 서열 식별 번호:66으로 나타낸 아미노산 서열(U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:20에 상응함)을 포함하고, 그리고 이의 가변 경쇄 (V_L) 영역은 서열 식별 번호:67로 나타낸 아미노산 서열 (U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:21에 상응함)을 포함한다. 아테졸리주맙 항-PD-L1 항체는 차례로, 서열 식별 번호:68 (GFTFSX₁SWIH, U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:1에 상응함)), 서열 식별 번호:69 (AWIX₂PYGGSX₃YYADSVKG, U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:2에 상응함), 및 서열 식별 번호:70 (RHWPGGFDY, U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:3에 상응함)에서 제시된 서열을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인 [이때 X₁은 D 또는 G이며, X₂는 S 또는 L이며, 그리고 X₃은 T 또는 S이다)] 그리고 차례로, 서열 식별 번호:71 (RASQX₄X₅X₆TX₇X₈A, U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:8에 상응함), 서열 식별 번호:72 (SASX₉LX₁₀S, U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:9에 상응함), 및 서열 식별 번호:73 (QQX₁₁X₁₂X¹³X₁₄PX₁₅T) (U.S. 특허 번호 8,217,149에 있는 서열 식별 번호:10에 상응함), [더욱이 이때: X는 D 또는 V이며; X₅는 V 또는 I이며; X₆은 S 또는 N이며; X₇은 A 또는 F이며; X₈은 V 또는 L이며; X₉는 F 또는 T이며; X₁₀은 Y 또는 A이며; X₁₁은 Y, G, F, 또는 S이며; X₁₂는 L, Y, F 또는 W이며; X₁₃은 Y, N, A, T G, F 또는 I이며, X₁₄는 H, V, P, T 또는 I이며, 그리고 X¹⁵는 A, W, R, P 또는 T이다]의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-L1/L2 항체는 아벨루맙이다. 아벨루맙은 또한 BAVENCIO® 또는 MSB0010718C으로도 알려져 있고(Merck KGaA/EMD Serono에서 생산), 인간 IgG1 람다 단일클론성 항-PD-L1 항체이며, U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1 (이들의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다)에서 기술된 것이다.

아벨루맙 단일클론성 항체는 서열 식별 번호:74의 아미노산 서열을 갖는 중쇄와 서열 식별 번호:75의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 아벨루맙은 22-96, 147-203, 264-324, 370-428, 22"-96", 147"-203", 264"-324", 및 370"-428"에서 중쇄-내 이황화물 링키지 (C23-C104); 22'-90', 138'-197', 22'''-90''', 및 138'''-197'''에서 경쇄-내 이황화물 링키지 (C23-C104); 223-215' 및 223"-215'''에서 중쇄-경쇄-내 이황화물 링키지 (h 5-CL 126); 229-229" 및 232-232"에서 중쇄-중쇄-내 이황화물 링키지 (h 11, h 14); 300, 300"에서 N-당화 부위 (H CH₂ N84.4); 푸코실화 복합 이중-안테나 CHO-유형 글리칸; 그리고 450 및 450'에서 H CHS K2 C-말단리신 클리핑을 갖는다.

다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 아벨루맙의 중쇄와 경쇄 CDRs 또는 가변 영역들 (VRs)을 포함한다. 아벨루맙의 가변 중쇄 (V_H) 영역은 서열 식별 번호:76 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:24에 상응함)으로 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 니볼루맙의 가변 중쇄 (V_L) 영역은 서열 식별 번호:77 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:25에 상응함)으로 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 상기 아베맙 항-PD-L1 항체는 차례로, 서열 식별 번호:78 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:15에 상응함), 서열 식별 번호:79 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:16에 상응함), 및 서열 식별 번호:80 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:17에 상응함)에서 제시된 서열들을 갖는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 그리고 차례로, 서열 식별 번호:81 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:18에 상응함), 서열 식별 번호:82 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:19에 상응함) 및 서열 식별 번호:82 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2014/0341917 A1에 있는 서열 식별 번호:20에 상응함)에서 제시된 서열을 갖는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다.

다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 MDX-1105 (BMS-935559로도 또한 알려짐, 이는 U.S. 특허 번호 7,943,743 B2에서 기술되어 있으며, 이의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 U.S. 특허 번호 7,943,743 B2(이의 내용은 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입된다)에서 기술된 임의의 항-PD-L1 항체들로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 상업적으로 이용가능한 단일클론성 항체, 이를 테면, INVIVOMAB 항-m-PD-L1 클론 10F.9G2 (카탈로그 # BE0101, Bio X Cell, Inc., West Lebanon, N.H., USA), 또는 AFFYMETRIX EBIOSCIENCE (MIH1)이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L2 항체는 상업적으로-이용가능한 단일클론성 항체, 이를 테면, BIOLEGEND 24F, 10C12 마우스 IgG2a, κ 이소타입 (카탈로그 #329602 Biolegend, Inc., San Diego, Calif.), SIGMA 항-PD-L2 항체 (카탈로그 # SAB3500395, Sigma-Aldrich Co, St. Louis, Mo.)이다.

개시된 조성물, 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체에는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 본원에 기술된 임의의 항-PD-L1 항체, 가령, 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 인간 PD-L1에 결합에 대해 교차-경쟁하는 단리된 항체들이 또한 내포된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 임의의 상기 항-PD-L1 항체들, 가령, 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 항체가 항원에 결합하기 위해 교차 경쟁하는 능력은 이들 항체는 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고, 특정 에피토프 영역에 대한 다른 교차 경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이러한 교차-경쟁 항체들은 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 결합으로 인해 참조 항체, 가령, 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차 경쟁 항체들은 Biacore 분석, ELISA 분석 또는 유세포 분석과 같은 표준 PD-L1 결합 분석에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차 경쟁하는 능력을 기반으로 쉽게 식별할 수 있다 (가령, WO 2013/173223 참고).

특정 구현예들에서, 인간 PD-L1에 대한 결합에 대해 교차-경쟁하거나, 또는 인간 PD-L1 항체의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체, 이를 테면, 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙은 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 공작된 항체 또는 인간화된 또는 인간 항체다. 이러한 키메라, 공작된, 인간화된, 또는 인간 단일클론성 항체들은 당분야에 공지된 방법들을 통하여 준비할 수 있고, 단리해낼 수 있다.

개시된 조성물, 방법 및 용도에 사용하기에 적합한 항-PD-L1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-L1에 결합하고, PD-1의 결합을 차단하고, 그리고 PD-1 신호 전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물, 또는 방법에서, 항-PD-L1 "항체"에는 PD-L1 수용체에 결합하고, 수용체 결합을 억제하고, 면역 체계를 상향-조절에서 전체 항체와 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편이 내포된다. 특정 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 인간 PD-L1에 결합하는 것에 대해 아테졸리주맙, 더발루맙, 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.

개시된 방법 및 용도에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 임의의 PD-L1 항체일 수 있는데, 가령, 인간 PD-1에 결합에 대해 더발루맙, 아벨루맙, 또는 아테졸리주맙과 교차-경쟁하는 항체들, 가령, 더발루맙, 아벨루맙, 또는 아테졸리주맙과 동일한 에피토프에 결합하는 항체일 수 있다.

전술한 구현예에서 논의되고, 언급된 항-PD-L1 항체들을 표 2에 요약한다.

일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 소분자다.

일부 구현예들에서, 암 치료를 위한 방법 및 용도는 화합물 A 및 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함하며, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 유도체는 독소루비신 염산염이다. 독소루비신 염산염은 (8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-리소-헥소피라노실)옥시]-8-글리코로일-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리하이드록시-1-메톡시-5,12-나프타세네디온 염산염의 일반명이다. 이것은 스트렙토미세스 페우세티우스 바르 카에시우스(Streptomyces peucetius var caesius)로부터 단리된 안트라사이클린 토포이소머라제 억제제이다. 이 약물의 분자식은 C₂₇H₂₉NO₁₁ HCl이며, 분자량은 579.99이다. 상표명은 Adriamycin이다. 이것은 동결건조 분말 또는 염수 형태로 제공되며, 약 3-주 간격으로, 60-75mg/m의 정맥주사로 투여될 수 있다.

일부 구현예들에서, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체는 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 그리고 데옥시독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염들로부터 선택된다.

독성을 감소시키기 위해, 다양한 형태의 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체들이 만들어졌다. 일부 구현예들에서, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체는 상표명 Doxil로 시판되는, 리포솜에 캡슐화된 PEG화될 독소루비신이다. 일부 구현예들에서, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체는 상표명 Myocet로 시판되는 PEG화 안된, 리포솜 독소루비신이다. 일부 구현예들에서, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체는 주사 시 알부민에 선택적으로 결합하는 반응성 링커 분자로 변형된 독소루비신("알독소루비신"으로 알려짐)이다. 리포솜은 활성 약물을 캡슐화할 수 있는 인지질 이중층으로 구성된 미세한 소포다. Doxil®의 STEALTH® 리포솜은 종종 페길화라고 하는 과정인, 표면-결합된 메톡시폴리에틸렌 글리콜(MPEG)로 제형화되며, 이는 단핵 식세포 시스템(MPS)에 의한 검출로부터 리포솜을 보호하고, 혈액 순회 시간을 증가시키기 위해 것이다. STEALTH®리포좀은 인간에서 약 55시간의 반감기를 갖는다. 그들은 혈액에서 안정적이며, 리포솜 독소루비신의 직접적인 측정에서 이 약물의 최소 90%가 순회 중에 리포솜 캡슐화 상태로 남아 있음을 보여준다.

본원에서 사용된 바와 같이, "약(about)" 또는 "대략적으로"라는 용어는 주어진 값 또는 범위의 20% 안에 있음을 의미한다. 일부 구현예들에서, 용어 "약(about)"이란 주어진 값의 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 안에 있음을 의미한다.

3. 예시적인 방법 및 용도에 대한 설명

일부 측면들 및 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다.

일부 측면들 및 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다.

일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다.

일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 C, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다.

일부 측면들 및 구현예들에서, 본 발명은 암 치료를 위해, PDx 억제제와 병용하여, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 용도를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 암 치료용 약물 제조에서 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 용도를 제공하며, 이때 상기 약물은 PDx 억제제와 병용하여 사용을 하기 위한 것이다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다. 일부 구현예들에서, 약물은 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예들에서, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본원에서 기술된 바와 같다.

일부 측면들 및 구현예들에서, 본 발명은 암 치료를 위한 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 암 치료용 약물 제조에서 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도를 제공하며, 이때 상기 약물은 PDx 억제제와 병용하여 사용을 하기 위한 것이다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 암 치료용 약물 제조에서 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물의 용도를 제공하며, 이때 상기 약물은 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체와 병용하여 사용을 하기 위한 것이다. 일부 구현예들에서, 약물은 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본원에서 기술된 바와 같다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물은 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다.

일부 측면들 및 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면들 및 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 B, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 C, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함한다.

일부 측면들 및 구현예들에서, 본 발명은 암 치료를 위해, 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체와 병용하여, 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 용도를 제공한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 암 치료용 약물 제조에서 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염의 용도를 제공하며, 이때 상기 약물은 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체와 병용하여 사용을 하기 위한 것이다.

이들 방법 및 용도의 일부 구현예들과 본원에서 기술된 이러한 모든 방법 및 용도에서, PDx 억제제는 PD-1 억제제이다. 일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 스파르탈리주맙, MEDI-0680, 세미플리맙, 토리팔리맙, 티슬레리주맙, 캄렐리주맙, 도스타리맙, GLS-010, AM-0001, 발리스티리맙, 레티판리맙, 신틸리맙, 베바시주맙, 및 JTX-4014로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 스파르탈리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 MEDI-0680이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 토리팔리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 티슬레리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 캄렐리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 도스타리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 GLS-010이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 AM-0001이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 발리스티리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 레티판리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 신틸리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 베바시주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 JTX-4014이다.

이들 방법의 일부 구현예들과 본원에서 기술된 이러한 모든 방법에서, PDx 억제제는 PD-L1/L2 억제제이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 본원에서 기술된 것들로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 항-PD-L1/L2 항체이다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 BMS-936559, 더발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, STI-1014, CX-072, 엔바폴리맙, LY3300054, 및 코시벨리맙으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 BMS-936559이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 더발루맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 아벨루맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 STI-1014이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 CX-072이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 엔바폴리맙이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 LY3300054이다. 일부 구현예들에서, 항-PD-L1/L2 항체는 코시벨리맙이다.

일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 본원에서 기술된 바와 같은,소분자 또는 펩티드, 또는 펩티드 유사체다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 AUNP12이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 CA-170이다. 일부 구현예들에서, PD-L1/L2 억제제는 BMS-986189 (Bristol-Myers Squibb)이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"이란 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 이의 하나 또는 그 이상의 증상의 역전, 경감, 개시 지연 또는 진행 억제를 지칭한다. 일부 구현예들에서, 하나 또는 그 이상의 증상이 발생한 후에 치료를 시행할 수 있다. 다른 구현예들에서, 증상이 없는 경우 치료가 가능하다. 예를 들면, 치료는 증상이 시작되기 전, 걸리기 쉬운 개체에게 투여될 수 있다(가령, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 기타 민감성 요인에 비추어). 예를 들어, 재발을 예방하거나 또는 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "예방이 필요한", "치료가 필요한" 또는 "이를 필요로 하는" 환자 또는 대상체는 적절한 실시자(가령, 사람의 경우 의사, 간호사 또는 간호사; 사람이 아닌 포유류의 경우 수의사)의 판단에 따라, 주어진 치료 또는 요법으로부터 합리적으로 이익을 얻게 되는 대상을 지칭한다.

약물 또는 치료요법제, 이를 테면, 화합물 A 및/또는 PDx 억제제, 또는 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 "치료요법적으로 유효량" 또는 "치료요법적으로 유효한 용량"이란 단독으로 사용하거나, 또는 다른 치료제와 함께 사용할 때, 암과 같은 질환의 발병으로부터 환자 또는 대상체를 보호하거나, 질병 퇴행을 촉진하는 (질병 증상의 중증도 감소로 입증), 질환 증상이-없는 기간의 빈도 및 기간 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애를 예방하는 약물의 양을 지칭한다. 질환 퇴행을 촉진하기 위해, 인간에서 효능을 예측하기 위한 동물 모델 시스템에서 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 숙련된 의사에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 또는 시험관 분석에서 제제의 활성을 분석함으로써, 치료요법제, 이를 테면, 화합물 A 및/또는 PDx 억제제, 또는 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 능력을 평가할 수 있다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다.

바람직한 구현예들에서, 치료요법적으로 유효량의 상기 약물, 이를 테면, 화합물 A 및/또는 PDx 억제제, 또는 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체, 단독으로 사용되거나, 또는 병용으로 사용할 때, 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진시킨다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다. 용어 "암 퇴행을 촉진시킨다"란 유효량의 약물을 단독으로, 또는 하나 또는 그 이상의 추가 항-신생물제와 함께 투여하여, 종양 성장 또는 종양의 크기의 감소, 종양의 괴사, 질환의 적어도 하나의 증상의 중증도 감소, 질환 무-증상 기간의 빈도 및 기간 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애를 예방하는 결과를 얻는다는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련하여 "효과적인" 및 "유효성"이라는 용어는 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성이 모두 내포되어 있다. 약리학적 유효성이란 환자에게서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성이란 약물 투여로 인한 독성 수준 또는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준의 기타 불리한 생리적 효과(유해적인 영향)를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료요법적 이점" 또는 "치료로부터의 이점"이란 전반적인 생존, 무-진행 생존, 부분 반응, 완전 반응 및 전반적인 반응률 중 하나 또는 그 이상의 개선을 의미하고, 또한 암 또는 종양 성장 또는 이의 크기 감소, 질환 증상의 중증도 감소, 질환의 무-증상 기간의 빈도 및 기간 증가 또는 질병 고통으로 인한 손상 또는 장애 예방이 내포될 수 있다.

용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도, 강화, 억제 또는 그렇지 않으면, 변형시키는 것을 비롯한, 방법에 의해 질환에 걸리거나 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.

"면역 반응"은 당업계에서 이해되는 바와 같고, 일반적으로 이물질 또는 비정상에 대항하는 생물학적 반응, 예를 들어, 암성 세포에 대항하는 척추동물 내의 생물학적 반응을 지칭하며, 이러한 반응은 이러한 이물질 및 이들에 의해 유발되는 질환으로부터 유기체를 보호한다. 면역 반응은 면역 체계의 하나 또는 그 이상의 세포의 작용 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 또는 간에서 생성되는 가용성 거대분자(항체, 사이토킨 및 보체 포함)에 의해 매개되어, 침입한 병원균, 병원균에 감염된 세포 또는 조직, 암 또는 기타 비정상 세포, 또는 정상적인 인간 세포 또는 조직를 선택적으로 표적화하거나, 이에 결합하고, 이의 손상, 이의 파괴 및/또는 척추동물의 신체로부터 제거된다. 면역 반응에는 가령, T 세포, 가령, 작동체 T 세포, Th 세포, CD4+ 세포, CD8+T 세포, 또는 Treg 세포의 활성화 또는 억제, 또는 면역계의 임의의 다른 세포, 가령, NK 세포의 활성화 또는 억제가 내포된다.

"면역-관련된 반응 패턴"이란 암-특이적 면역 반응을 유도하거나, 또는 고유 면역 과정을 수정하여, 항종양 효과를 생성하는 면역치료제로 치료받은 암 환자들에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 의미한다. 이 반응 패턴은 종양 부하의 초기 증가, 또는 새로운 병변의 출현에 따른 유익한 치료 효과를 특징으로 하며, 이는 전통적인 화학요법제의 평가에서 질환 진행으로 분류되고, 약물 실패와 동의어가 될 것이다. 따라서, 면역치료제의 적절한 평가를 위해서는 표적 질환에 대한 이러한 약제의 효과를 장기간 모니터링이 필요할 수 있다.

"면역변조제(immunomodulator)" 또는 "면역조절제(immunoregulator)"는 작용제, 예를 들어, 면역 반응을 조절, 조절 또는 변형하는데 관여할 수 있는 신호 경로의 성분을 표적으로 하는 작용제를 지칭한다. 면역 반응을 "변조하는", "조절하는" 또는 "변형하는"이란 면역계의 세포 또는 그러한 세포(예를 들어, Th1 세포와 같은 작동체 T 세포)의 활성에서의 임의의 변경을 지칭한다. 이러한 변조에는 다양한 세포 유형의 수의 증가 또는 감소, 이들 세포의 활성 증가 또는 감소, 또는 면역계 내에서 발생할 수 있는 임의의 다른 변화에 의해 나타날 수 있는 면역계의 자극 또는 억제가 내포된다. 억제성 및 자극성 면역변조제 모두가 확인되었으며, 그 중 일부는 종양 미세 환경에서 향상된 기능을 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 면역변조제는 T 세포 표면 상에 있는 분자를 표적으로 한다. "면역변조 표적" 또는 "면역조절 표적"은 분자, 예를 들어, 세포 표면 분자로써, 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자가 결합함으로써 표적화되고, 이의 활성이 이러한 결합에 의해 변경되는 분자를 지칭한다. 면역변조성 표적에는 예를 들면, 세포 표면 상에 있는 수용체들 ("면역변조성 수용체들") 그리고 수용체 리간드 ("면역변조성 리간드")가 내포된다.

용어 "면역요법"은 면역계 또는 면역 반응을 유도, 강화, 억제 또는 그렇지 않으면, 변형시키는 것을 비롯한, 방법에 의해 질환에 걸리거나 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 상기 면역요법은 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예들에서, 상기 면역요법은 소분자를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예들에서, 상기 면역요법은 사이토킨 또는 이의 유사체, 이의 변이체, 또는 이의 단편을 투여하는 것을 포함한다.

"면역 자극하는 요법(immuno stimulating therapy)" 또는 "면역 자극성 요법(immuno stimulatory therapy)"이란 예를 들어, 암 치료를 위해 대상체에서 면역 반응을 증가시키는(유도 또는 향상) 요법을 의미한다.

"내인성 면역 반응 강화"는 대상체에서 기존 면역 반응의 유효성 또는 효능을 증가시키는 것을 의미한다. 이것은 예를 들어, 내인성 숙주 면역 반응을 억제하는 메커니즘을 극복하거나, 또는 내인성 숙주 면역 반응을 향상시키는 자극 메커니즘을 통해, 효과 및 효능 증가를 달성할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"란 동물, 바람직하게는 포유류, 그리고 가장 바람직하게는 인간이다.

일부 구현예들에서, 환자는 18세 또는 그 이상이다.

일부 구현예들에서, 환자는 조직학적으로 확인된 고형 종양을 갖고 있으며, 치료 의사가 적절하다고 간주하는 모든 표준 관리 요법에 따라 진행된 국소 재발성 또는 전이성 질환이 있거나, 또는 표준 치료의 후보가 아닌 환자다.

일부 구현예들에서, 환자는 요로상피 암종을 가지고 있으며, 요로상피 암종의 조직학적 확인을 받았거나, 및/또는 치료 의사가 적절하다고 간주하는 모든 표준 치료 요법 (가령, 백금 함유 요법 및 체크포인트 억제제를 비롯한)에 따라 진행된 절제-불가능한 국소 재발성 또는 전이성 질환이 있거나, 또는 표준 치료의 후보가 아닌 환자이다.

일부 구현예들에서, 환자는 다수의 다양한 사전 치료 요법을 받았다.

일부 구현예들에서, 환자는 PDx 억제제로 사전 치료를 받았었다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제를 사용한 사전 요법은 본원에 기술된 방법을 사용한 치료에 직접적으로 선행되었다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제를 사용한 사전 요법은 본원에 기술된 방법을 사용한 치료에 직접적으로 선행되지 않았다. 이러한 일부 구현예들에서, 상기 환자는 이전의 PDx 억제제 요법을 완료하거나 또는 완료한 후 3개월 이내에 진행했어야 한다.

일부 구현예들에서, 환자는 현지 현장 조사자/방사선과에서 평가하였을 때, RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질환을 보유한다. 일부 구현예들에서, 이미 조사된 영역에 위치한 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우, 측정 가능한 것으로 간주된다.

일부 구현예들에서, 환자는 다중 코어 생검을 위해 안전하게 액세스할 수 있는 종양을 가지고 있다.

일부 구현예들에서, 환자는 최소 2주 이내 전신 세포독성 화학요법을 받지 않았다. 일부 구현예들에서, 환자는 최소 6주 이내 전신 니트로소우레아 또는 전신성 미토마이신-C를 투여받지 않았다. 일부 구현예들에서, 환자는 최소 3주 이내 생물제제 요법(가령, 항체들)을 제공받지 않았다. 일부 구현예들에서, 환자는 소분자의 반감기보다 적어도 5배의 긴 기간 동안 소분자 요법을 제공받지 않았다. 일부 구현예들에서, 환자는 적어도 4주 이내 시험용 작용제를 제공받지 않았다.

일부 구현예들에서, 환자는 본원에 기술된 바와 같이, 화합물 A 및 PDx 억제제로 치료-전 7일 이내에 측정되었을 때, 절대 호중구 계수(ANC) ≥ 1500/μL를 갖는다. 일부 구현예들에서, 환자는 본원에 기술된 바와 같이, 화합물 A 및 PDx 억제제로 치료-전 7일 이내에 측정되었을 때, 헤모글로빈 >8 g/dL를 갖는다. 일부 구현예들에서, 환자는 본원에 기술된 바와 같이, 화합물 A 및 PDx 억제제로 치료-전 7일 이내에 측정되었을 때, 혈소판 계수 >80,000/μL를 갖는다. 일부 구현예들에서, 환자는 화합물 A 및 PDx 억제제로 치료-전 7일 이내에 측정되었을 때, 혈청 크레아티닌이 ≤1.5 × 정상적인 상한(ULN)을 갖거나, 또는 크레아티닌 수치가 >1.5 × 기관 ULN(Cockcroft-Gault 공식 사용)인 환자들의 경우 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/분을 갖는다. 일부 구현예들에서, 환자는 화합물 A 및 PDx 억제제로 치료-전 7일 이내에 측정되었을 때, 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN 또는 총 빌리루빈 수치 >1.5 × ULN인 환자의 경우 직접적인 빌리루빈 ≤ ULN을 갖는다. 일부 구현예들에서, 환자는 화합물 A 및 PDx 억제제로 치료-전 7일 이내에 측정되었을 때, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤2.5 Х ULN(또는 간 전이가 있는 경우 ≤5 × ULN)를 갖는다. 일부 구현예들에서, 환자는 화합물 A 및 PDx 억제제로 치료-전 7일 이내에 측정되었을 때, 환자는 PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있고, 대상체가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한, ≤1.5 × ULN 응고를 갖는다. 일부 구현예들에서, PDx 억제제는 니볼루맙이다.

일부 구현예들에서, 환자가 임상적으로 불안정한 중추신경계(CNS) 종양 또는 뇌 전이가 없는 경우, (의심의 여지를 없애기 위해, 환자는 예를 들어, 즉각적인 치료가 필요하지 않은 경우, 또는 치료를 받고 신경학적으로 기선 (CNS 치료와 관련된 잔류 징후 또는 증상은 제외)으로 복귀된 경우, 안정적인 및/또는 무증상 CNS 전이를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, 환자는 코르티코스테로이드를 중단했거나, 또는 본 치료-전 최소 2주 동안 프레드니손 (또는 등가물)을 매일 ≤ 10mg의 안정적이거나 또는 감소하는 용량으로 복용했다.

일부 구현예들에서, 환자는 이전 요법으로 인해 모든 AEs로부터 ≤ 등급 1 또는 기준선으로 회복되지 않은 환자가 아니다. 일부 구현예들에서, 환자는 ≤ 등급 2의 신경병증을 갖고 있다.

일부 구현예들에서, 환자는 지난 2년 동안 질환-조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 사용하여, 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 환자는 아니다(의심의 여지를 없애기 위해 환자는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)를 사용했을 수 있다). 본원에 기술된 방법 및 용도는 일부 구현예들에서, 유형 I 진성 당뇨병, 호르몬 대체만을 필요로 하는 갑상선기능저하증, 전신 치료를 요하지 않는 피부 질환(백반증, 건선 또는 탈모증과 같은), 외부 촉발자 없을 때, 재발할 것으로 예상되지 않는 병태를 갖는 환자에게 사용될 수 있다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료-전 2주 이내에 코르티코스테로이드(>10mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물로 지속적인 전신 치료를 필요로 하는 병태를 가진 환자가 아니다(일부 구현예들에서, 활성의 임상적으로 유의한 [즉, 중증] 자가면역 질환이 없는 경우, 흡입 또는 국소 스테로이드 및 최대 10mg 1일 프레드니손 등가물의 생리학적 대체 용량이 환자에게 허용된다).

일부 구현예들에서, 환자는 완화(치료-후 비-표적 병변으로 간주됨) 및 호르몬 절제를 위한 병변의 허용된 국소 방사선을 제외하고, 다른 병행 항신생물 치료를 받는 환자가 아니다.

일부 구현예들에서, 환자는 통제가 불가능하거나, 또는 생명을 위협하는 증상이 있는 수반되는 질환(알려진 증상이 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 증상이 있는 활동성 B형 또는 C형 간염, 또는 활동성 결핵을 비롯한)이 있는 환자가 아니다. 일부 구현예들에서, 환자는 다음과 같은 경우 HIV 환자다: 임상적으로 지시된 대로 치료-전 적어도 4주 동안 항레트로바이러스 요법(ART)을 받은 경우; 환자는 임상적으로 지시된 대로 ART를 계속하는 경우; CD4 수와 바이러스 부하는 지역 의료 서비스 제공자가 관리 기준에 따라 모니터링된다. 일부 구현예들에서, 환자는 바이러스의 존재를 나타내는 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 양성 검사 결과, 예를 들어, B형 간염 표면 항원(HBsAg, 호주 항원) 양성인 환자가 아니다. 일부 구현예들에서, 환자는 활성 바이러스 복제(가령, 검출 가능한 HCV-RNA)의 존재를 나타내는 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 양성 테스트 결과를 가진 환자가 아니다. 일부 구현예들에서, 환자는 양성 HCV 항체와 검출불가능한 HCV RNA를 가진 환자다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료 3주 이내에 대수술을 받았거나, 또는 현재 치료-전 수술 합병증으로 인해 치유 또는 회복이 불충분한 환자가 아니다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료 2주 이내에 사전 방사선 치료를 받은 환자가 아니다. 일부 구현예들에서, 환자는 모든 방사선-관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴을 앓은 적이 없는 대상체일 수 있다. 일부 구현예들에서, 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선[≤2주의 방사선 요법]의 경우 1-주 워시아웃(washout) 기간이 허용된다.

일부 구현예들에서, 환자는 AHR 억제제 사전 요법을 받은 환자가 아니다.

일부 구현예들에서, 환자는 지난 3년 이내 전신 치료를 요하는 잠재적으로 생명-위협성 2차 악성 종양이 있는 환자가 아니다. 일부 구현예들에서, 일부 구현예들에서, 환자는 이전의 초기 단계 기저/편평 세포 피부암 또는 비-침습성 또는 제자리(in situ) 암의 병력이 있고, 임의의 시점에서 결정적 치료를 받았던 환자다.

일부 구현예들에서, 환자는 경구 섭취를 제한하는 의학적 문제 또는 화합물 A의 흡수를 현저하게 감소시키는 위장 기능 장애가 있는 환자가 아니다.

일부 구현예들에서, 환자는 임상적으로 유의한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(현재 치료-전 <6 개월 내), 심근 경색증(현재 치료-전 <6개월 내), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(≥New York Heart Association Classification Class II), 약물이 필요한 새로운, 불안정하거나 심각한 심장 부정맥을 비롯하여, 부정맥 유발 위험을 증가시킬 수 있는 병태(가령, 저칼륨혈증, 서맥, 심장 부조)의 존재, 또는 연구에서 ECGs의 해석을 방해할 수 있는 다른 기저 부정맥(가령, 번들 분기 블록)이 있는 환자가 아니다.

일부 구현예들에서, 환자는 ECG 스크리닝에서 남성의 경우 QTcF >450msec, 여성의 경우 >470msec를 갖지 않는다. 일부 구현예들에서, 환자는 QTcF >450msec의 번들 분기 블록을 가지고 있지 않는다. 일부 구현예들에서, QTcF의 연장이 알려진 병용 약물(가령, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 항우울제)을 안정적인 용량으로 복용 중인 남성 환자의 QTcF는 >470msec가 아니다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료 중에 강력한 CYP3A 억제제를 부수적으로 사용하지 않는다. 일부 구현예들에서, 강력한 CYP3A 억제제는 아프레피탄트, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 포사코나졸, 텔리트로마이신, 베라파밀 및 보리코나졸로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료 중에 강한 CYP3A 유도제를 부수적으로 사용하지 않는다. 일부 구현예들에서, 강력한 CYP3A 유도제는 페니토인, 리팜핀, 카르바마제핀, 세인트 존스 워트, 보센탄, 모다피닐, 및 나프실린으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료-전 ≥5 반감기 내에 다른 약물로 전환할 수 없는 한, 강력한 CYP3A4/5 억제제를 복용하지 않는다.

일부 구현예들에서, 환자는 CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6을 통해서만 대사되거나 또는 민감한 기질이고, 치료 범위가 좁은 병용 약물을 환자가 복용하지 않는다. 일부 구현예들에서, CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6을 통해서만 대사되거나, 또는 CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6의 민감한 기질이며, 치료 범위가 좁은 약물은 레파글리니드, 와파린, 페니토인, 알펜타닐, 사이클로스포린, 디에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모지드, 퀴니딘, 시롤리무스, 에파비렌즈, 부프로피온, 케타민, 메타돈, 프로포폴, 트라마돌 및 타크로리무스로 구성된 군에서 선택된다.

일부 구현예들에서, 환자는 p-당단백질 또는 유방암 저항성 단백질(BCRP) 전달체의 기질이며, 치료 범위가 좁은 병용 약물을 복용하지 않는다. 일부 구현예들에서, p-당단백질 또는 유방암 내성 단백질(BCRP) 수송체의 기질이고, 좁은 치료 범위를 갖는 약물은 다비가트란, 디곡신, 펙소페나딘(e), 로수바스타틴 및 설파살라진으로 구성된 그룹에서 선택된다.

일부 구현예들에서, 환자는 전신 요법을 요하는 활동성 감염을 보유하지 않는다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료-전 2주 이내에 보완 약물(가령, 약초 보조제 또는 전통적인 한의학 의약품)을 복용하거나 사용하지 않는다. 일부 구현예들에서, 이러한 약물은 지지 요법으로 사용되는 경우 사용될 수 있다.

일부 구현예들에서, 환자는 이전 면역 요법(가령, 항-CTLA-4 또는 항-PD-1/PD-L1 치료 또는 T-세포 공동-자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물)과 관련된 생명-위협적 독성의 병력이 없으며, 다만, 표준대책(가령, 부신 급성발증 이후 호르몬 대체요법)으로 재발 가능성이 없는 경우는 제외한다.

일부 구현예들에서, 환자는 현재 치료-전 양성 임신 검사를 받은 가임-여성(WOCBP)이 아니다. 일부 구현예들에서, 환자는 모유 수유를 하지 않거나, 또는 현재 치료의 예정 기간 내에 아이를 임신하거나 또는 아이를 낳을 것으로 예상되지 않는다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 100 - 2000mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 150 - 1800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 200 - 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 400mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 1000mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 제형 또는 단위 투약형을 하루에 한 번 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 제형 또는 단위 투약형을 하루에 두 번 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 제형 또는 단위 투약형을 하루에 세 번 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 제형 또는 단위 투약형을 하루에 네 번 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 환자가 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여받는 경우, 상기 투여는 1일 2회 또는 BID, 즉, 2차례 별도로 약 600mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자가 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여받는 경우, 상기 투여는 1일 3회 또는 TID, 즉, 3차례 별도로 약 400mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자가 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여받는 경우, 상기 투여는 1일-4회 또는 QID, 즉, 4차례 별도로 약 300mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 환자가 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여받는 경우, 상기 투여는 1일 2회 또는 BID, 즉, 2차례 별도로 약 800mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자가 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여받는 경우, 상기 투여는 1일 3회 또는 TID, 즉, 3차례 별도로 약 533mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자가 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여받는 경우, 상기 투여는 1일-4회 또는 QID, 즉, 4차례 별도로 약 400mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 제형 또는 단위 투약형을 투여하는 것을 포함하고, 이때 2회의 연속 투여 간에 약 4-24 시간이 간격이 있다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 제형 또는 단위 투약형의 2회 연속 투여 사이에 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간 또는 약 24 시간이 간격이 있다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 11,200 ng/mL 또는 그 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 9,520 ng/mL 또는 그 미만, 약 8,400 ng/mL 또는 그 미만, 또는 약 7,280 ng/mL 또는 그 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 5,600 ng/mL 또는 그 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 본원에서 기술된 바와 같은 제형 또는 단위 투약형을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 5,000 ng/mL 또는 그 미만이다. 　일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 본원에서 기술된 바와 같은 제형 또는 단위 투약형을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 4,000 ng/mL 또는 그 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 본원에서 기술된 바와 같은 제형 또는 단위 투약형을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 3,000 ng/mL 또는 그 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 본원에서 기술된 바와 같은 제형 또는 단위 투약형을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 2500 ng/mL, 약 2250 ng/mL, 약 2000 ng/mL, 약 1750 ng/mL, 약 1500 ng/mL, 약 1250 ng/mL, 약 1000 ng/mL, 약 750 ng/mL, 또는 약 500 ng/mL이다. 　일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 본원에서 기술된 바와 같은 제형 또는 단위 투약형을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 농도는 약 500 ng/mL 또는 그 미만이다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 AUC는 약 188,000 ng*h/mL 또는 그 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 AUC는 약 159,800 ng*h/mL 또는 그 미만, 약 141,000 ng*h/mL 또는 그 미만, 또는 약 122,200 ng*h/mL 또는 그 미만이다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 화합물 A 혈장 AUC는 약 94,000 ng*h/mL 또는 그 미만이다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 상기 PDx 억제제로 치료요법적으로 유효량의 항-PD-1 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 체중-기반으로 한 용량으로 투여된다. 본원에서 언급된 용어 "체중-기반으로 한 용량"이란 환자에게 투여되는 용량은 해당 환자의 체중을 기준으로 산출된다는 의미다. 예를 들면, 체중이 60kg인 환자가 3mg/kg의 항 PD-1 항체를 필요로 하는 경우, 투여에 적합한 항 PD-1 항체의 양 (즉, 180mg)을 계산하여 사용할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 약 매 2주, 3주 또는 4주 마다 1회, 약 0.1mg/kg 내지 약 10.0mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 2주 또는 약 매 3주 마다 한 차례 체중 약 2mg/kg, 약 3mg/kg, 약 4mg/kg, 약 5mg/kg, 약 6mg/kg, 약 7mg/kg, 약 8mg/kg, 약 9mg/kg, 또는 약 10mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 3주 마다 한 차례 체중 당 약 2mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 3주 마다 한 차례 체중 당 약 3mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 3주 마다 한 차례 체중 당 약 4mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 3주 마다 한 차례 체중 당 약 5mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 3주 마다 한 차례 체중 당 약 10mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.

일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 고정 용량으로 투여된다. 본원에 기술된 방법 및 투여량과 관련하여 사용된 용어 "고정 용량(flat dose)"를 사용하는 경우는 환자의 체중 또는 체표면적(BSA)을 고려하지 않고, 해당 환자에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 상기 고정 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 해당 제형(가령, 항-PD-1 항체)의 절대량으로 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 적어도 약 200mg, 적어도 약 220mg, 적어도 약 240mg, 적어도 약 260mg, 적어도 약 280mg, 적어도 약 300mg, 적어도 약 320mg, 적어도 약 340mg, 적어도 약 360mg, 적어도 약 380mg, 적어도 약 400mg, 적어도 약 420mg, 적어도 약 440mg, 적어도 약 460mg, 적어도 약 480mg, 적어도 약 500mg, 또는 적어도 약 550mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 1주, 2주, 3주, 또는 4주에 한 차례 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 3주 (Q3W) 한 차례 약 360mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 2주 (Q2W) 한 차례 약 240mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 4주 (Q4W) 한 차례 약 480mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 6주 (Q6W) 한 차례 약 720mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.

일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 3주 한 차례 약 200mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 6주 한 차례 약 400mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 4주 한 차례 약 300mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매월 한 차례 약 300mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 2개월 마다 한 차례 약 400mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 PDx 억제제로써 치료요법적으로 유효량의 항-PD-L1/L2 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 체중-기반으로 한 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-/L2 항체는 대략적으로 매 2주, 3주 또는 4주 마다 한 차례, 약 0.1mg/kg 내지 약 15.0mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 또는 3주 마다 한 차례 체중 당 약 3mg/kg 또는 약 5mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 2mg/kg 의 용량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 3mg/kg 의 용량으로 투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 4mg/kg 의 용량으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 5mg/kg 의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 6mg/kg 의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 7mg/kg 의 용량으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 8mg/kg 의 용량으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1 항체는 대략 매 2주 마다 한 차례 체중 당 약 10mg/kg의 용량으로 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 적어도 약 240mg, 적어도 약 300mg, 적어도 약 320mg, 적어도 약 400mg, 적어도 약 480mg, 적어도 약 500mg, 적어도 약 560mg, 적어도 약 600mg, 적어도 약 640mg, 적어도 약 700mg, 적어도 720mg, 적어도 약 800mg, 적어도 약 880mg, 적어도 약 900mg, 적어도 960mg, 적어도 약 1000mg, 적어도 약 1040mg, 적어도 약 1100mg, 적어도 약 1120mg, 적어도 약 1200mg, 적어도 약 1280mg, 적어도 약 1300mg, 적어도 약 1360mg, 적어도 약 1400mg, 또는 적어도 약 1500mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략적으로 매 1주, 2주, 3주, 또는 4주에 한 차례 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략적으로 매 3주 한 차례 약 1200mg의 고정 용량으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략적으로 매 3주 한 차례 약 1000mg의 고정 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략적으로 매 3주 한 차례 약 1100mg의 고정 용량으로 투여된다. 다른 구현예들에서, 상기 항-PD-L1/L2 항체는 대략적으로 매 3주 한 차례 약 1500mg의 고정 용량으로 투여된다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 100 - 2000mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 150 - 1800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 200 - 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 400mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 1000mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 매일 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 제형 또는 단위 투약형을 매일 한 차례 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 제형 또는 단위 투약형을 매일 두 차례 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 제형 또는 단위 투약형을 매일 세 차례 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 제형 또는 단위 투약형을 매일 네 차례 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 상기 환자에게 매일 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 경우, 상기 투여는 1일 2회 또는 BID, 즉, 2차례 별도로 약 600mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자에게 매일 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 경우, 상기 투여는 1일 3회 또는 TID, 즉, 3차례 별도로 약 400mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자에게 매일 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 경우, 상기 투여는 1일-4회 또는 QID, 즉, 4차례 별도로 약 300mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 환자에게 매일 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 경우, 상기 투여는 1일 2회 또는 BID, 즉, 2차례 별도로 약 800mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자에게 매일 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 경우, 상기 투여는 1일 3회 또는 TID, 즉, 3차례 별도로 약 533mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자에게 매일 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 경우, 상기 투여는 1일-4회 또는 QID, 즉, 4차례 별도로 약 400mg의 투여량으로 투여된다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 제형 또는 단위 투약형을 투여하는 것을 포함하며, 이때 2회의 연속 투여 간에 약 4-24 시간이 간격이 있다. 일부 구현예들에서, 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 포함하는 제형 또는 단위 투약형의 2회 연속 투여 사이에 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간 또는 약 24 시간이 간격이 있다.

4. 용도, 제형 및 투여

약제학적으로 허용되는 조성물

일부 구현예들에서, 본 발명은 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 약제학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예들에서, 본 발명의 조성물 내 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염은 생물학적 샘플 또는 환자 내 AHR, 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체를 측정가능한 수준으로 억제시키는데 효과적이다.

일부 구현예들에서, 본 발명은 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 약제학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예들에서, 본 발명의 조성물 내 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물은 생물학적 샘플 또는 환자 내 AHR, 또는 이의 변이체 또는 돌연변이체를 측정가능한 수준으로 억제시키는데 효과적이다.

특정 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물이 필요한 환자에게 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여용으로 제형화된다.

용어 "약제학적으로 수용가능한 담체, 어쥬번트, 또는 비히클"이란 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴시키지 않는 비-독성 담체, 어쥬번트, 또는 비히클을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 수용가능한 담체, 어쥬번트 또는 비히클에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 이온교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 가령, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 가령, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염, 또는 전해질, 가령, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 및 양모 지방.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 볼을 통하여, 질로, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "투여하는"이란 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방법 및 전달 시스템을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 의미한다. 화합물 A의 바람직한 투여 경로는 경구 투여다. 상기 PDx 억제제, 가령, 상기 항-PD-1 항체 또는 상기 항-PD-Ll 항체의 바람직한 투여 경로, 또는 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 바람직한 투여 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 기타 비경구 투여, 예를 들어, 주사 또는 주입이 내포된다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구적으도 투여된"이란 장 및 국소 투여보다는, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 낭내(intracapsular), 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하(subcuticular), 관절내, 피막하(subcapsular), 지주막아래, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공법이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 다른 비-경구 경로는 경구, 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 경로가 내포된다. 투여는 또한 예를 들어, 한 번, 여러 횟수, 및/또는 하나 또는 그 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.

본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다.

이 목적을 위하여, 합성 모노-또는 디-글리세리드가 내포된 임의의 혼합 고정된 오일이 이용될 수 있다. 지방산, 이를 테면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 올리브유 또는 피마자유, 특히 폴리옥시에틸화 버전에서 천연 약제학적으로 허용되는 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및 현탁액을 함유하는 약제학적으로 허용되는 투약형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 또한 함유할 수 있다. 흔히 이용되는 기타 계면활성제, 이를 테면, Tweens, Spans, 그리고 기타 유화제, 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투약형의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용률 향상제들이 또한 제형화 목적으로 이용될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 임의의 경구적으로 허용되는 투약형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 유당 및 옥수수 전분이다. 윤활제, 이를 테면, 스테아레이트 마그네슘도 일반적으로 추가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제에는 락토스 및 건 옥수수 전분이 내포된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 복합된다. 원하는 경우, 특정 감미료, 착향료 또는 발색제가 또한 추가될 수도 있다.

대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 좌약은 상온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액화되어, 직장에서 녹아 약물을 방출시키는데 적합한 비-자극성 부형제와 해당 작용제를 혼합시킴으로써, 제조할 수 있다. 이러한 재료에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 내포된다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 특히, 치료의 표적 부위가 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관을 포함할 때, 국소적으로 투여될 수 있다. 이러한 각 영역 또는 장기용으로 적합한 국소 제형을 용이하게 만든다.

하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소용-경피 패치도 사용할 수 있다.

국소 적용을 위해, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 또는 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체에는 광유, 액상 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다. 대안으로, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체에 현탁된 또는 용해된 활성 성분들을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 내포되지만, 이에 국한되지 않는다.

안과용으로, 제공되는 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 식염수에 미분화된 현택액, 또는 바람직하게는, 보존제, 이를 테면, 염화벤질알코늄을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 등장성, pH 조정된 멸균 식염수중 용액으로 제형화될 수 있다. 대안으로, 안과용으로, 약학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상적인 가용 화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액에서 제조될 수 있다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식사와 함께, 또는 식사하지 않고 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식사없이, 투여된다. 다른 구현예들에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식사와 함께, 투여된다.

단일 투약형을 제조하기 위하여, 담체 재료와 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 (화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염; 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물)의 양은 치료되는 개체 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 상기 억제제의 0.01 - 100mg/kg 체중/일의 투여량이 이러한 조성물을 제공받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.

임의의 특정 환자를 위한 특이적 용량 및 치료 섭생은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 그리고 치료하는 의사의 판단과 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한, 다양한 요인에 따라 달라짐을 또한 인지해야 할 것이다. 상기 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 해당 조성물 내 특정 화합물에 따라 또한 달라진다.

화합물들과 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도

일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물, 그리고 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 약제학적 조성물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 환자의 암 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함한다.

암

본원에 사용된 바와 같이, "암"은 신체에서 비정상 세포의 통제되지 않는 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 그룹을 의미한다. 조절되지 않은 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장으로 인해 주변 조직을 침범하고, 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분으로 전이될 수 있는 악성 종양을 형성한다.

본 발명에서 치료될 수 있는 암에는 혈액 암, 림프종, 골수종, 백혈병, 신경학적 암, 피부 암, 유방 암, 전립선 암, 결장직장 암, 폐 암, 두경부 암, 위장 암, 간 암, 췌장 암, 비뇨생식기 암, 골 암, 신장 암, 그리고 혈관 암이 내포되나, 그러나 이에 국한되지 않는다.

본원에 기재된 방법 및 용도를 사용하여 치료될 암은 다음으로부터 선택될 수 있다: 방광암 및 모든 이행 세포 암종을 비롯한 요로상피암종; 두경부 편평 세포 암종; 포도막 흑색종을 포함하나 이에 제한되지 않는 흑색종; 난소암의 장액성 아형을 포함하나 이에 제한되지 않는 난소암; 투명 세포 신세포 암종 아형을 포함하나 이에 제한되지 않는 신세포 암종; 자궁 경부암; 위암을 포함하나 이에 제한되지 않는 위장/위(GIST) 암; 비소세포폐암(NSCLC); 급성 골수성 백혈병(AML); 및 식도암.

일부 구현예들에서, 암은 요로상피 암종이다. 일부 구현예들에서, 암은 방광 암이다. 일부 구현예들에서, 암은 이행성(transitional) 세포 암종이다. 일부 구현예들에서, 암은 두경부 편평 세포 암종이다. 일부 구현예들에서, 암은 흑색종이다. 일부 구현예들에서, 암은 포도막 흑색종이다. 일부 구현예들에서, 암은 난소 암이다. 일부 구현예들에서, 암은 난소암의 장액성 아형이다. 일부 구현예들에서, 암은 신장 세포 암종이다. 일부 구현예들에서, 암은 투명 세포 신장 세포 암종 아형이다. 일부 구현예들에서, 암은 자궁경부 암이다. 일부 구현예들에서, 암은 위장/위 (GIST) 암이다. 일부 구현예들에서, 암은 위암이다. 일부 구현예들에서, 암은 비-소세포 폐 암 (NSCLC)이다. 일부 구현예들에서, 암은 진행된 및/또는 전이성 NSCLC이다. 일부 구현예들에서, 암은 식도 암이다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 폐암, 갑상선암, 난소암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 식도암, 간암, 유방암, 피부암 또는 중피종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 악성 중피종과 같은 중피종이다.

일부 구현예들에서, 암은 난소 암이다. 난소암의 비-제한적 예시에는 고도(high-grade) 장액성 난소암, 저등급 장액성 난소암, 자궁내막양 난소암, 투명 세포 난소 암종 및 점액성 난소암이 내포된다.

일부 구현예들에서, 암에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 백혈병(예를 들어, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구 백혈병, 급성 적백혈병, 만성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병), 진성적혈구증가증, 림프종(예를 들어, 호지킨병 또는 비호지킨병), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 중쇄 질환, 그리고 고형 종양, 이를 테면, 육종 및 암종(예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막, 중피종, 유잉(Ewing) 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암종, 선암종, 땀샘암종, 피지선암종, 유두암종, 유두선암종, 낭포선암종, 수질암종, 기관지암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막 암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름씨종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암, 소세포폐암, 방광암, 상피암, 신경아교종, 성상세포종, 다형교모세포종 (GBM, 또한 교아종으로도 알려짐), 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 신경초종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종).

일부 구현예들에서, 상기 암은 신경아교종, 성상세포종, 다형교모세포종(GBM, 교아세포종으로도 알려짐), 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 신경초종, 신경섬유육종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 또는 망막모세포종이다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 청각 신경종, 성상세포종(예를 들자면, 등급 I-털모양의 성상세포종, 등급 II-저등급 성상세포종, 등급 III-역형성 성상세포종 또는 등급 IV-교모세포종(GBM)), 척색종, CNS 림프종, 두개인두종, 뇌간 신경아교종, 뇌실막종, 혼합 신경아교종, 시신경 신경교종, 뇌실막하종, 수모세포종, 수막종, 전이성 뇌종양, 핍지교종, 뇌하수체 종양, 원시 신경외배엽(PNET) 종양 또는 슈반세포종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 성인보다 어린이에게서 더 흔하게 발견되는 유형으로, 이를 테면, 뇌간 신경아교종, 두개인두종, 뇌실막종, 소아 털모양의 성상세포종(JPA), 수모세포종, 시신경 신경아교종, 송과체 종양, 원시 신경외배엽 종양(PNET) 또는 횡문근 종양이다. 일부 구현예들에서, 이 환자는 성인 인간이다. 일부 구현예들에서, 이 환자는 어린이 또는 소아 환자다.

또다른 구현예에서, 암에는 다음의 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 중피종, 간담도(간 및 담관), 골 암, 췌장 암, 피부 암, 두경부 암, 피부 또는 안내 흑색종, 난소 암, 결장 암, 직장 암, 항문 영역의 암, 위 암, 위장 (위, 결장직장, 그리고 십이지장), 자궁 암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨 질환, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 고환암, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종, 비-호지킨 림프종, 척추축 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종, 부신피질암, 담낭암, 다발성 골수종, 담관암종, 섬유육종, 신경모세포종, 망막모세포종, 또는 전술한 암들중 하나 또는 그 이상의 암의 조합.

일부 구현예들에서, 상기 암은 간세포 암종, 난소암, 난소 상피암 또는 나팔관암; 유두상 장액성 낭선암 또는 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC); 전립선 암; 고환암; 담낭암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 윤활막 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상선암; 부신피질 선종; 췌장암; 췌장관 암종 또는 췌장 선암종; 위장/위(GIST) 암; 림프종; 두경부의 편평 세포 암종(SCCHN); 침샘암; 신경아교종 또는 뇌암; 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 수모세포종으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장 암, 직장 암, 난소암, 난소 상피암, 나팔관암, 유두상 장액성 낭선암종, 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질 선종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암종, 신경아교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 또는 수모세포종으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 고형 종양, 이를 테면, 육종, 암종, 또는 림프종이다. 고형 종양은 전형적으로 낭종이나 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 조직 덩어리를 일반적으로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 또는 신장 암; 간세포 암종 (HCC) 또는 간모세포종, 또는 간 암; 흑색종; 유방 암; 결장직장 암종, 또는 결장직장 암; 결장 암; 직장 암; 항문 암; 폐 암, 이를 테면, 비-소세포 폐암 (NSCLC) 또는 소세포 폐 암 (SCLC); 난소암, 난소 상피암 또는 나팔관암; 유두상 장액성 낭선암 또는 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC); 전립선 암; 고환암; 담낭암; 간담관암종; 연조직 및 뼈 윤활막 육종; 횡문근육종; 골육종; 연골육종; 유잉 육종; 역형성 갑상선암; 부신피질 암종; 췌장암; 췌장관 암종 또는 췌장 선암종; 위장/위(GIST) 암; 림프종; 두경부의 편평 세포 암종(SCCHN); 침샘암; 신경아교종 또는 뇌암; 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 수모세포종으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 신장 세포 암종, 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장직장 암종, 결장직장 암, 결장 암, 직장 암, 항문 암, 난소 암, 난소 상피 암, 난소 암종, 나팔관 암, 유두상 장액성 낭선암종, 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 연골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질 암종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암종, 신경아교종, 뇌암, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 또는 수모세포종으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 간세포 암종 (HCC), 간모세포종, 결장 암, 직장 암, 난소암, 난소 상피암, 난소 암종, 나팔관암, 유두상 장액성 낭선암종, 자궁 유두상 장액성 암종(UPSC), 간담관암종, 연조직 및 뼈 활막 육종, 횡문근육종, 골육종, 역형성 갑상선암, 부신피질 암종, 췌장암, 췌장관 암종, 췌장 선암종, 신경아교종, 신경섬유종증-1 관련 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 또는 수모세포종으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 간세포 암종 (HCC)이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 간모세포종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 결장 암이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 직장 암이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 난소 암, 또는 난소 암종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 난소 상피 암이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 나팔관 암이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 유두상 장액성 낭선암종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 자궁 유두 장액성 암종 (UPSC)이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 간담관암종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 연조직 및 골 윤활막 육종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 횡문근육종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 골육종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 역형성 갑상선 암이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 부신피질 암종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 췌장 암, 또는 췌장 도관 암종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 췌장 선암종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 신경교종이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 악성 말초 신경초 종양 (MPNST)이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 신경섬유종증-1 관련 MPNST이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다. 일부 구현예들에서, 상기 암은 수모세포종이다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질 암종, 항문암, 맹장암, 비정형 기형/횡문근종 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수종양, 뇌간신경교종, 중추신경계 비정형 기형/횡문근종, 중추신경계 배아종양, 유방암, 기관지종양, 버킷림프종, 카르시노이드종양, 불명 원발암종, 중추신경계암, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성림프구성백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 관내 암종(DCIS), 배아 종양, 자궁내막 암, 뇌실모세포종, 뇌실막종, 식도암, 신경외모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포종양, 생식선외 생식세포종양, 간외담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장 기질 종양(GIST), 생식세포 종양, 난소 생식세포 종양, 임신 융모성 종양, 신경아교종, 털세포 백혈병, 두경부 암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 소엽 상피 내암(LCIS), 폐암, 림프종, AIDS 관련 림프종, 마크로글로불린혈증, 남성 유방암, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, NUT 유전자를 포함하는 잠복 원발성 정중선 암종을 동반한 전이성 편평 경부암, 구강암, 다발성 내분비선 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수 증식성 신생물, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수 증식성 장애, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암, 구강암, 구강암, 입술암, 구강인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 중간분화 송과체 실질종양, 송과체모세포종, 뇌하수체종양, 형질세포종양, 흉막폐모세포종, 유방암, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선 암, 직장 암, 신세포암, 투명세포신세포암, 신우암, 요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리(Sezary) 증후군, 피부암, 소세포폐암, 소장암, 연조직육종, 편평 세포 암종, 잠복 원발성 편평 경부암, 머리와 목의 편평 세포 암종(HNSCC), 위암, 천막위 원시신경외배엽종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 삼중 음성 유방암(TNBC), 임신 융모성 종양, 알려지지 않은 원발성 종양, 소아기의 특이한 암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 윌름스 종양이다.

특정 구현예들에서, 상기 암은 방광 암, 유방 암 (TNBC를 비롯하여), 경부 암, 결장직장 암, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 식도 선암종, 교아세포종, 두경부 암, 백혈병 (급성 및 만성), 저-등급 신경교종, 폐 암 (선암종, 비-소세포 폐암, 그리고 편평 세포 암종을 비롯하여), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 흑색종, 다발성 골수종 (MM), 난소 암, 췌장 암, 전립선 암, 신장 암 (신장 투명 세포 암종 및 신장 유두 세포 암종을 비롯하여), 그리고 위 암으로부터 선택된다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 소세포 폐 암, 비-소세포 폐암, 결장직장 암, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 췌장 암, 간 암, 간세포 암, 신경아세포종, 기타 고형 종양 또는 기타 혈액 암이다.

일부 구현예들에서, 상기 암은 소세포 폐 암, 비-소세포 폐암, 결장직장 암, 다발성 골수종, 또는 AML이다.

본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 연합된 고형 종양, 인간 유두종 바이러스 (HPV)-16 양성 불치성 고형 종양, 그리고 성인 T-세포 백혈병 (이것은 인간 T-세포 백혈병 바이러스 유형 I (HTLV-I)가 원인이며, 백혈병 세포에서 HTLV-I의 클론성 통합에 의해 특징화된 매우 공격적인 형태의 CD4+ T-세포 백혈병임) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02631746 참고); 뿐만 아니라 위암, 비인두 암종, 경부 암, 질 암, 외음부 암, 두경부의 편평 세포 암종, 그리고 메르켈 세포 암종에서 바이러스-연합된 종양을 비롯하여, 바이러스-연합된 암의 진단, 예후, 그리고 치료를 위한 방법 및 조성물을 추가 특징으로 한다. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759 참고; 또한 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892 참고).

일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 방법 또는 용도는 암이나 종양의 성장이나 또는 확산을 억제하거나 또는 감소시키거나 또는 저지시키거나, 또는 개선시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 종양은 암 또는 종양의 추가 성장을 정지, 감소 또는 억제함으로써 치료된다. 일부 구현예들에서, 여기에 설명된 방법 또는 용도는 하나 또는 그 이상의 면역 반응을 증가 또는 강화 또는 활성화시켜, 암 또는 종양의 성장 또는 확산을 억제 또는 감소 또는 정지 또는 개선시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 암 또는 종양은 치료 전 암 또는 종양 크기와 비교하여, 해당 암 또는 종양의 크기(예를 들면, 용적 또는 덩어리)를 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 암 또는 종양은 치료-전, 암 또는 종양의 양과 비교하여, 암 또는 종양의 양이 해당 환자에서 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 감소됨으로써 치료된다.

일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 방법 또는 용도를 이용하여 치료되는 환자는 화합물 A 및 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙의 투여 후, 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18 개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무-진행 생존을 보인다. 일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 방법 또는 용도를 이용하여 치료되는 환자는 화합물 A 및 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙의 투여 후 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 14 개월, 적어도 약 16 개월, 적어도 약 18 개월, 적어도 약 20 개월, 적어도 약 22 개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전반적인 생존을 보인다.

일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 방법 또는 용도를 이용하여 치료되는 환자는 화합물 A 및 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 투여 후, 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18 개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무-진행 생존을 보인다. 일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 방법 또는 용도를 이용하여 치료되는 환자는 화합물 A 및 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체의 투여 후, 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 14 개월, 적어도 약 16 개월, 적어도 약 18 개월, 적어도 약 20 개월, 적어도 약 22 개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전반적인 생존을 보인다.

일부 구현예들에서, 본원에서 기술된 방법 또는 용도를 이용하여 치료되는 환자는 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%의 객관적 반응율 (ORR)을 보인다.

본원에서 기술된 바와 같은 화합물들 및 조성물들은 암의 중증도를 치료하거나 또는 경감시키는데 효과적인 임의의 양과 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상체의 종(species), 연령 및 전반적인 상태, 질환 또는 병태의 중증도, 특정 작용제, 투여 방식 등에 따라 해당 대상체마다 상이하다. 본 발명의 화합물들은 바람직하게는, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해, 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "투여 단위 형태(dosage unit form)"란 치료될 환자에 적합한 작용제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정됨을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대해 특이적 치료요법적 효과 용향 수준은 치료될 장애 및 이 장애의 중증도; 이용되는 특이적 화합물의 활성; 이용되는 특이적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 그리고 이용되는 특이적 화합물의 배출율; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 조합 또는 동시에 이용되는 약물; 그리고 의료 분야에 공지된 유사한 인자들을 비롯하여 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"란 동물, 바람직하게는 포유류, 그리고 가장 바람직하게는 인간이다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료 중인 질환 또는 장애의 중증도에 따라 인간 및 다른 동물의 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로(intracisternally), 질내로, 복강내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로(bucally), 경구 또는 비강 스프레이 등으로 투여될 수 있다. 특정 구현예들에서, 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 하루에 대상체의 체중 기준으로, 일일 한번 또는 그 이상의 횟수로, 본 발명의 화합물은 약 0.01mg/kg ~ 약 50mg/kg, 바람직하게는 약 1mg/kg ~ 약 25mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 장관외로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 약학으로 수용가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투약형은 당분야에서 통상적으로 이용하는 비활성 희석액, 이를 테면, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화 물질 및/또는 유화제, 가령, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (가령, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 검, 올리브, 피마자, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 어쥬번트, 이를 테면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향료, 및 향료를 또한 포함할 수 있다.

주사용 조제물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가적으로, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 합성 모노-또는 디-글리세리드가 내포된 임의의 혼합 고정된 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 이를 테면, 올레산은 주사가능한 조제물에 이용된다.

주사용 제형은 예를 들어, 박테리아-막이(retaining) 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 사용 직전에 다른 멸균 주사용 매체에 용해될 수 있는 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써, 사용 전, 멸균시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 이 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도(water solubility)가 불량한 결정질(crystalline) 또는 비정질(amorphous) 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 그 다음, 화합물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하며, 이는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 흡수 지연은 해당 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 해당 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 화합물 대 중합체의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드리드)를 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 해당 화합물을 신체 조직과 양립성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획시킴으로써 제조된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장이나 질강에서 녹아서 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 이를 테면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 내포된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 이를 테면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 (a) 충전제 또는 연장제, 이를 테면, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 포도당, 만니톨, 및/또는 규산, (b) 결합제, 이를 테면, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 및/또는 아카시아, (c) 습윤제, 이를 테면 글리세롤, (d) 분해제, 이를 테면 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산 나트륨, (e) 용액 지체제, 이를 테면 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 이를 테면 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 이를 테면, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 이를 테면 카올린 및 벤토나이트 점토, 그리고 (i) 윤활제, 이를 테면, 활석, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 술페이트 나트륨, 및 이의 혼합물, 그리고 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 테블릿 및 알약의 경우, 상기 투여 형태는 완충 물질을 또한 포함할 수 있다.

유사한 형태의 고체 조성물은 가령, 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 이용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 안에 충전물로 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고형 투여 형태는 장용 코팅 및 제약 제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 임의선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 바람직하게는, 장기 기관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립형(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 가령, 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 이용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 안에 충전물로 이용될 수 있다.

상기 활성 화합물들은 상기에서 명기된 하나 또는 그 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고형 투여 형태는 코팅 및 쉘, 이를 테면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제형 분야에서 잘 알려진 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 상기 활성 화합물은 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상적인 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐, 테블릿 및 알약의 경우, 상기 투여 형태는 완충 물질을 또한 포함할 수 있다. 이들은 임의선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 바람직하게는, 장기 기관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립형 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 내포된다. 활성 성분은 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 방부제 또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 안과용 제형, 점이제 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 추가적으로, 본 발명은 신체로 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가적인 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투약형은 활성 매질에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.

PDx 억제제들 또는 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체와의 조합

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조합(combination)", "복합된", 및 관련된 용어들은 본 발명에 따라 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들면, 화합물 A는 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙과 함께, 또는 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유사체는 별개의 단위 투약형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 단일 단위 투약형으로 함께 투여될 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 100 - 2000mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 150 - 1800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 200 - 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 400mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 100 - 2000mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 150 - 1800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 200 - 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 400mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 100 - 2000mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 150 - 1800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 200 - 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 400mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 가령, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주 마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 100 - 2000mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 150 - 1800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 200 - 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 400mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 240mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 2주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 100 - 2000mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 150 - 1800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 200 - 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 400mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 480mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 4주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 100 - 2000mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 150 - 1800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법 또는 용도는 환자에게 약 200 - 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 400mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 방법은 환자에게 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 매일 투여하고, 그리고 고정 용량, 약 720mg의 PDx 억제제, 이를 테면, 니볼루맙을 매 6주마다 한번씩 투여하는 것을 포함한다.

하기 실시예들은 예시 목적으로만 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

구현예

화합물 A는 당업자에게 공지된 방법들, 예를 들면, WO2018195397 및 US 특허 번호 10,570,138(이들 각각의 내용은 본원에 이의 전문이 참고자료로 편입된다)에서 기술된 방법들에 의해 준비될 수 있다.

약어들의 목록:

실시예 1: 화합물 A 단독 및 PDx 억제제와의 병용, 또는 리포솜 독소루비신 Doxil과의 병용시 효능 및 효능을 입증하는 비-임상 연구

비-임상 약리학

시험관내 약리학

세포주 및 1차 면역 세포에서 일련의 세포 분석을 수행하여, 화합물 A의 효능 및 작용 메커니즘을 결정했다.

마우스 및 RaT 세포 계통에서 화합물 A의 시험관내 활성

AHR-의존성 Cyp1A1 유전자 발현을 억제하는 화합물 A의 능력은 AHR 효현제 자극-후, 2가지 설치류 간암 세포주에서 Cyp1A1 효소 활성의 변화를 측정함으로써 시험관 내에서 조사되었다. 마우스 Hepa1.6 및 쥐(rat) H411E 간암 세포를 AHR 효현제 VAF347 및 L-키누레닌으로 각각 다중 농도의 화합물 A의 존재 하에 24시간 동안 처리하였다. Cyp1A1 발현의 억제는 후속적으로 P450-Glo 분석을 사용하여 Cyp1A1 효소 활성을 측정함으로써 평가되었다. 2 μM VAF347로 처리된 뮤린 Hepa1.6 세포에서, 화합물 A는 36 nM의 평균 IC50으로 농도 의존 방식으로 Cyp1A1의 AHR-의존적 발현을 억제하였다. 100 μM L-키누레닌을 처리한 쥐의 간암 H411E 세포에서, 화합물 A는 151 nM의 IC50으로 AHR-의존성 Cyp1A1 발현을 농도-의존적으로 억제하였다.

인간 세포주에서 화합물 A 및 대사물의 시험관내 활성

HepG2 DRE-Luc 리포터 세포주에서 AHR-매개된 전사 활성화에 대한 화합물 A의 억제 활성을 조사하기 위해 시험관내 실험을 수행하였다. 이러한인간 간암 세포주는 AHR-반응성 DRE 인핸서 요소의 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자를 안정적으로 발현한다(Han, 2004). HepG2 DRE-Luc 리포터 세포를 80nM VAF347로 처리하여 AHR을 활성화시켰다. 화합물 A는 91 nM(n=2)의 IC50으로 농도-의존적 방식으로 VAF347-자극된 루시퍼라제 발현을 억제하였다.

인간 화합물 A 대사물, 화합물 B 및 화합물 C의 억제성 활성은 HepG2 DRE-Luc 세포주에서 또한 결정되었다. 리포터 세포는 80nM VAF347 및 여러 농도의 각 대사물로 자극되었다. 이들 두 화합물 A 대사물은 농도-의존적 방식으로 AHR-의존적 루시퍼라제 발현을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 화합물 B에 대한 IC50은 23nM인 반면, 화합물 C에 대한 IC50은 213nM(둘 모두 다 n=2)이었다.

시아노몰구스 마카크 말초 혈액 단핵 세포에서 화합물 A의 시험관내 활성

AHR-의존성 유전자 발현에 대한 화합물 A의 효과를 사이노몰구스 마카크 원숭이의 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)에서 평가하여 비-설치류 톡스(tox) 종에서의 활성을 평가하였다. 시아노몰구스 PBMCs를 화합물 A로 체외(ex vivo) 처리하였고, AHR-의존성 유전자 CYP1B1의 유전자 발현을 Quantigene Plex(QGP) 맞춤 패널을 사용하여 AHR을 정량화했다. 화합물 A는 AHR 표적 유전자인 Cyp1B1과 AHR을 각각 6nM과 30nM의 IC50 값으로 농도-의존적으로 억제하였고, 이는 비인간 영장류의 PBMC에서 AHR 억제를 나타내었다.

인간 T 세포 및 온전체 혈액에서 화합물 A의 시험관내 활성

AHR은 면역 세포에서 중요한 역할을 하며, AHR의 억제는 면역 억제를 역전시키고, T 세포를 활성화하기 위한 것으로 의도이다. AHR-의존성 CYP1A1 발현 및 사이토킨 생성을 억제하는 화합물 A의 능력을 1차 인간 T 세포에서 평가하였다. AHR은 면역 억제성 사이토킨 IL-22의 발현을 직접 조절한다. 건강한 공여자 PBMCs로부터 분리된 인간 T 세포를 CD3/CD28 테트라머로 활성화시켰고, 화합물 A와 함께 24시간 동안 항온처리하였다. 정량적 역-전사 중합효소 연쇄 반응에 의한 RNA 단리 및 CYP1A1 분석을 위해 세포 펠렛을 처리했다. 사이토킨 분석 검정을 위해, CD3/CD28 활성화된 T 세포를 화합물 A로 처리하였고, Meso Scale Discovery V-plex IL-22 플레이트를 사용하여 IL-22 수준의 분석을 위해 48시간 후에 배양 상청액을 수집하였다. 화합물 A는 농도-의존적 방식으로 CYP1A1의 발현을 감소시킴으로써, 활성화된 인간 T 세포에서 AHR-의존성 유전자 발현을 억제하였다. IC50은 63nM인 것으로 결정되었다. 화합물 A는 또한 농도-의존적으로 활성화된 T 세포에 의한 IL-22 분비를 억제했으며, IC50 값은 7nM이었다.

인간 면역 세포에서 기초 및 리간드-활성화된 AHR-의존성 유전자 발현에 대한 화합물 A의 효과를 추가로 조사하기 위해, 2명의 건강한 인간 공여자로부터의 혈액 샘플을 AHR을 활성화시키기 위해 20μM L-키누레닌의 존재 또는 부재 하에 화합물 A에 체외 노출시켰다. 24시간 후, CYP1B1 유전자 발현에 대해 세포를 평가하였다. AHR 활성화가 없는 전혈 샘플에서, CYP1B1 발현의 기저 수준은 두 공여자 모두에서 화합물 A 치료에 의해 억제되었다. 또한 2명의 상이한 공여자로부터 처리된 전혈에서 AHR 리간드 L-키누레닌-유도된 CYP1B1을 억제했다. 두 공여자 모두에서, 농도 >0.5 μM의 화합물 A는 기저 및 리간드 활성화된 조건 하에서 CYP1B1 유전자 발현을 50% 이상 억제했다.

생체내 약리학

키누레닌 또는 다른 리간드에 의한 AHR의 활성화는 다중 면역 조절 유전자들의 유전자 발현을 변형시키고, 이로써 선천적 면역계 및 적응성 면역계 모두에서 면역억제가 유도된다 (Opitz, 2011). AHR-매개된 면역 억제는 이의 활성으로 면역 세포가 성장하는 종양을 인지하고, 이를 공격하는 것을 방지하기 때문에, 암에서 중요한 역할을 한다(Murray, 2014; Xue, 2018; Takenaka, 2019). 화합물 A를 사용하여 생체 내 연구를 수행하여 약력학 연구 및 TGI에서 단일 작용제로서, 체크포인트 억제제 항-PD-1과 병용하여, 리포솜 독소루비신 Doxil과 병용하여, 다중 종양 모델에서 AHR의 표적-억제를 입증했다.

뮤린 간 및 비장에서 화합물 A의 약력학

간 및 비장에서 AHR-의존성 유전자 발현 억제에 대한 화합물 A의 약력학적 효과를 C57BL/6 마우스에서 조사하였다. 이 연구에서, AHR은 활성 효현제 VAF347의 프로드덕인 VAG539를 마우스에 경구 투여하여 활성화되었다(Hauben, 2008).

C57BL/6 암컷 마우스를 비히클 또는 30mg/kg의 AHR 효현제 VAG539로 경구 위관 영양법으로 처리하였다. 일부 마우스의 경우, 5, 10 및 25mg/kg의 화합물 A 경구 투여 후, 즉시 VAG539를 투여하였다. 투여-후 4시간 및 10시간 시점에 마우스를 희생시켰고, RNA를 추출하였고, CYP1A1의 유전자 발현 및 하우스키핑 유전자 마우스 글리세르알데하이드 3-포스페이트 탈수소효소를 정량화하였다. 간 및 비장 조직에 대한 각 투여군에 대한 CYP1A1 mRNA 발현 수준을 대조군에 대해 정규화하였다.

30mg/kg VAG539을 단독 투여-후, 간에서 AHR-의존성 CYP1A1 발현은 치료-후 4시간 시점에 895-배, 10시간 시점에 132-배 증가했다. 간에서 CYP1A1 mRNA의 증가된 발현은 화합물 A와의 병용 투여에 의해 용량-의존적으로 억제되었다. VAG539에 의해 유도된 CYP1A1 mRNA 증가의 완전한 억제는 25mg/kg의 화합물 A의 용량에서 관찰되었다. VAG539에 의한 CYP1A1 발현 유도는 처리-후 4시간 시점에 12.9-배, 10시간 시점에 1.8-배 증가하여, 마우스 비장에서 더 낮았다. 화합물 A와 VAG539의 병용 투여는 비장에서 CYP1A1 mRNA 유도의 용량-의존적 억제를 유도했으며, 마우스를 화합물 A 25mg/kg으로 처리했을 때, 4시간 시점에서 완전한 억제가 달성되었다. 이 연구는 마우스 간 및 비장에서 화합물 A에 의한 AHR의 용량-의존적 및 표적-억제를 입증한다.

B16-IDO1 정위 마우스 흑색종 암 모델에서 항-PD-1 항체(BioXcell RMP1-14)와 조합된 화합물 A 의 활성

종양 성장에 대한 화합물 A 단독 및 항-PD-1 항체(BioXcell RMP1-14)와의 병요 효과는 정위 흑색종의 C57Bl/6 마우스 동계유전적 모델에서 결정되었다. B16-F10 뮤린 흑색종 종양 세포는 트립토판을 키누레닌으로 분해하여 AHR을 활성화하는 것으로 알려진 IDO1을 과발현하도록 조작되었다(Holmgaard, 2015).

C57Bl/6 암컷 마우스에게 B16-IDO1 종양 세포를 피내로 접종하였다. 일단 종양이 확립되면, 동물을 비히클, 화합물 A, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-1 항체와 화합물 A의 조합으로 치료하였다. 화합물 A (25mg/kg)는 12일 동안 1일 1회(QD) 경구 투여한 반면, 항-PD-1 항체(250μg/마우스)는 총 5회 용량으로 매 3일마다 복강내(IP) 투여했다.

항-PD-1 항체의 투여는 비히클 대조군과 비교하여 51.4%(p=0.025)의 TGI를 결과한다. 화합물 A 및 항-PD-1 항체의 조합은 비히클에 비해 86%(p=0.0001), 항-PD-1 항체 단독요법 그룹에 비해 71.2%(p=0.0109)의 유의미한 TGI를 결과하고, 이는 1CR(도 1)로 이어졌다. 이들 데이터는 흑색종의 뮤린 모델에서 TGI에 대한 화합물 A 및 항-PD-1 항체의 시너지 조합 효과를 입증한다.

CT26.WT 뮤린 결장직장 암 모델을 품고 있는 마우스에서 종양 성장 및 숙주 생존에 있어서 화합물 A 단독 및 항-PD-1 항체 (BioXcell RMP1-14)와의 조합 효과

결장직장 암의 CT26.WT 동계유전적 모델에서 TGI 및 종양 생존에 대한 단일 작용제 화합물 A, 그리고 화합물 A과 항-PD-1 항체 (BioXcell RMP1-14)의 조합의 효과를 평가하였다. Balb/cJ 암컷 마우스의 피하로 종양 세포를 접종하였고, 접종-후 4일차 시점에 화합물 A (10mg/kg 또는 25mg/kg) 또는 비히클을 총 53회 투여량으로 경구로 QD 투여하였다. 동시에, 항-PD-1 항체(10mg/kg)를 총 5회 용량 동안 일주일에 두 번 IP로 투여했다.

단일 작용제로서의 화합물 A는 비히클 대조군과 비교하여, TGI를 상당히 초래하였다. 10 및 25mg/kg 화합물 A의 경구 투여는 비히클 처리된 마우스에 비해, 각각 39.8%(p=0.0061) 및 40.9%(p=0.0015)의 TGI를 초래하였다. 항-PD-1 항체의 IP 투여는 비히클 처리된 마우스에 비해 72.1% (p≤0.0001)의 TGI를 초래하였다. 10mg/kg 또는 25mg/kg 화합물 A 및 항-PD-1 항체의 조합은 비히클 처리된 마우스에 비해 각각 72.9%(p≤0.0001) 및 86.5%(p≤0.0001)의 유의한 TGI를 초래하였다. (도 2). 25mg/kg 화합물 A와 항-PD-1 항체의 조합은 10마리의 마우스 중 7마리에서 완전 반응(CR)을 초래한 반면(종양 재-공격은 CR 결정 후 >95일에 시작됨), 반면 항-PD-1 항체는 단독요법으로서의 1개의 항체는 4 CRs을 야기하였다. 결과적으로, 25mg/kg 화합물 A와 항-PD-1 항체의 조합은 항-PD-1 항체 단일요법보다 생존 이점을 나타냈다(도 3). 10mg/kg 화합물 A와 항-PD-1 항체의 조합은 또한 2마리의 마우스에서 CRs을 발생시켰다.

화합물 A와 항-PD-1 항체의 조합으로 처리된 마우스에서 CR이 나타난 지 ≥95일 시점에서, 반응자 동물을 CT26.WT 세포로 재-공격하였다. 5마리의 나이브 마우스에게도 종양 형성에 대한 양성 대조군으로서 CT26.WT 세포를 주사하였다. 세포 접종 21-일차 시점에서, 모든 나이브 마우스에 종양이 있었지만, 항-PD-1 항체 단독 그룹 또는 10mg/kg 화합물 A 및 항-PD-1 항체 그룹의 CR 마우스에서는 종양 성장이 검출되지 않았다. 25mg/kg 화합물 A 및 항-PD-1 항체 그룹에서, 1 마리 CR은 작은 종양(>104mm³)을 가졌고, 7 CRs 중 6마리는 어떠한 종양 검출가능한 종양 성장도 갖지 않았으며, 이는 CT26.WT 세포에 대항하여 T 세포 기억 세포의 존재를 입증한다.

이들 연구는 화합물 A의 항-종양 활성이 면역 체크포인트 차단 억제제들의 활성과 상승 작용하고, 이를 강화함을 나타낸다.

CT26.WT 뮤린 결장직장 암 모델을 품고 있는 마우스에서 종양 성장 및 숙주 생존에 있어서 화합물 A 단독 및 리포좀성 독소루비신 Doxil와의 조합 효과

BALB/cJ 암컷 마우스에 CT26.WT 종양 세포를 100 μL 주사 부피로 마우스 당 5 x 10⁵ 세포로 뒷옆구리에 피하(SC) 접종했다. 세포 접종-후 4일차 시점에서, 종양 성장이 여전히 감지되지 않을 때, 동물들을 무작위로 4개 그룹으로 나누었다. 동물에게 비히클, 화합물 A, 리포좀 독소루비신 Doxil, 또는 화합물 A와 리포좀 독소루비신 Doxil의 조합을 투여하였다. 화합물 A 치료는 세포 접종-후 7일차 시점에 시작되었지만, 리포솜 독소루비신 Doxil 치료는 세포 접종-후 4일 시점에서 시작되었다. 7일째 동물의 평균 종양 부피는 85mm³(범위: 50~160mm³ 종양 부피)이었다. 화합물 A (25mg/kg) 및 비히클 대조군 (0.5% MC)은 총 28회 투여 용량으로 PO로 매일 (QD) 투여하였다. 리포좀성 독소루비신 Doxil (1mg/kg) 및 비히클 대조군 (DPBS)은 총 4회 투여 용량으로 IV Q7D로 투여하였다. 종양 및 체중 측정은 주당 3회 수행되었다. 종양 부피를 산출하였고, 비히클 대조군과 비교하여 단일 작용제로서 또는 리포솜 독소루비신 Doxil과 조합된 화합물 A에 의한 종양 성장의 억제 백분율을 결정하였다.

CT26.WT 접종물의 준비

CT26은 N-니트로소-N-메틸우레탄으로 유도된 뮤린 미분화된 결장 암종 세포주다. 이를 클로닝하여, CT26.WT로 명명된 세포주를 생성했다. CT26.WT 세포는 American Type Culture Collection(ATCC)에서 구입했다. 세포를 RPMI GlutaMAX + 10% FBS에서 배양하여 성장시켰고 37℃, 5% CO2에서 유지시켰다. 세포를 주당 2 내지 3회 계대하였다. 이식 당일, 세포는 약 80% 합류 상태였으며, 이 시점에서 DPBS로 한 번 세척하였고, 5분 동안 트립신 처리했다. 트립신-EDTA는 완전한 배지를 첨가하여 중화시켰다. 세포를 계수하였고, mL 당 5 x 10⁶개 세포의 농도로 재현탁했다. 각 암컷 BALB/cJ 마우스의 뒷 옆구리 부위에 100μL 주사(5 x 10⁵) SC를 제공하였다.

종양 발달 및 치료

세포 접종 후 4일차 시점(탐지불가능한 종양) 리포좀성 독소루비신 Doxil (1mg/kg) 및 비히클 대조군 (DPBS)을 총 4회 투여 용량으로 IV Q7D로 투여하였다. 마우스는 가장 최근의 체중으로 조정된 체중 kg 당 2.5mL의 투여량을 제공받았다. 세포 접종 후 7일차 시점 (50 ~ 160 mm³ 종양 부피)에서, 마우스를 평균 종양 부피가 85mm³인 4개 그룹으로 무작위 배정하였다. 화합물 A (25mg/kg) 및 비히클 대조군 (0.5% MC)을 경구 위관 영양법을 통하여 28일간 PO, QD로 투여하였다. 마우스는 가장 최근의 체중으로 조정된 체중 kg 당 5mL의 투여량을 제공받았다. 디지털 캘리퍼스를 사용하여 종양의 길이와 너비를 측정했다. 체중 및 종양 부피 측정을 주당 3회 평가하였다. 치료 첫 날로부터 20%를 넘는 체중 감소, 2,000mm³ 이상의 종양 부피 또는 종양 궤양이 있는 경우 안락사시켰다. 리포솜 독소루비신 Doxil의 두 번째 및 최종 투여-후 8일차 시점에서, 마우스들을 안락사시켰고, qPCR 분석을 위해 종양을 액체 질소에서 급속 냉동시켰다.

CR 마우스의 재-공격

마지막 CR이 나타난 지 100일 이상이 지난 후, CR 마우스는 왼쪽 아래 옆구리에 1 x 10⁶ CT26.WT SC로 재-공격했다. 3마리의 나이브 마우스에게도 종양 접종을 위한 양성 대조군으로서 CT26.WT를 주사하였다. 종양 측정은 주당 3회 수행되었다. 치료 첫 날로부터 20%를 넘는 체중 감소, 2,000mm³이상의 종양 부피 또는 종양 궤양이 있는 경우 안락사시켰다. 초기 종양 공격에 대하여 기술된 바와 같이, 종양 부피를 산출하였다.

유전자 발현의 정량적 PCR

제조업체의 지침에 따라 Magmax Mirvana Total RNA Isolation Kit를 사용하여 RNA를 분리했다. RNA 농도 및 순도는 Nanodrop으로 측정하였고, 제조업체의 지침에 따라 Superscript IV VILO 마스터 믹스로 역전사시켰다. 마우스 표적 유전자, 사이토크롬 P450 1B1 (Cyp1b1), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 및 인터페론-감마 (IFN-γ) 그리고 하우스키핑 유전자, 마우스 하이포크산틴 포스포리보실 전이효소 1(HPRT1)는 TaqMan Fast Advanced Gene Expression Master Mix 및 TaqMan 프로브를 이용하여 qPCR에 의해 정량화되었다. 표적 유전자 및 종양 조직에 대한 및 HPRT1 주기 역치(Ct) 값을 결정하였고, 표적 유전자 발현을 내부 대조군으로서 HPRT1에 대해 정규화하였다. 각 처리군에 대한 상대 표적 유전자 mRNA 발현 수준은 ΔΔCt 방법 을 사용하여 비히클 대조군에 대해 정규화되었다. Graphpad Prism에서 독립적인 샘플 t-테스트를 처리군과 비히클 대조군 사이의 통계적 비교에 사용했다.

혈장 내 독소루비신 수준

혈장 내 독소루비신 수치를 분석하기 위해, 안와후 정맥 출혈을 이용하여 채혈하였다. 혈장은 4℃에서 10분 동안 EDTA 이칼륨 튜브에서 혈액을 원심분리한 후 생성되었다. 혈장을 새 튜브로 옮기고 -80℃에서 보관했다.

혈장 내 독소루비신 수준을 UPLC로 분석했다.

결과

화합물 A + 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합은 비히클과 비교하여 82.4% (p <0.0001)의 유의미한 TGI를 초래하였고, 리포좀성 독소루비신 Doxil 단일요법 그룹과 비교하여 64.2% (p = 0.0116)를 초래하였다(도 5 및 표 3). 더욱이, 화합물 A와 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합은 10마리 마우스 중 1 마리에서 CR을 초래하였고 (반응 기간 : > 96 일; 종양 재-공격 시간), 한편 단일요법으로 리포좀성 독소루비신 Doxil은 임의의 CRs를 초래하지 못하였다. 결과적으로, 화합물 A와 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합에서 리포좀성 독소루비신 Doxil 단일요법 보다 생존 이점을 나타내었다 (도 6). 20% 이상의 체중 감소로 인하여 안락사된 동물은 없었다.

표 3.

화합물 A + 리포좀성 독소루비신 Doxil 조합 그룹에서 CR 마우스 출현-후 100일 이상 시점에서, CR에 도달한 마우스는 왼쪽 아래 옆구리에 1 x 10⁶ CT26.WT 세포로 재-공격했다. 3마리의 나이브 마우스에게도 종양 접종을 위한 양성 대조군으로서 CT26.WT 세포를 주사하였다. 종양 측정은 주당 3회 수행되었다. 세포 접종-후 20일 시점에서 나이브 마우스는 > 2,000 mm³의 종양을 가졌고, 안락사시켰다. CT26.WT 세포에 대한 T 세포 기억 세포의 존재를 입증하는 재-공격 후, CR을 갖는 마우스에서 종양 성장이 검출되지 않았다.

화합물 A 치료가 독소루비신 대사에 어떤 영향을 미쳤는지 여부를 결정하기 위해, 혈장 내 독소루비신 수준을 세포 접종-후 28일 시점에 분석했다. 도 7에 도시된 바와 같이, 화합물 A에 의한 마우스의 치료는 혈장 내 독소루비신 약물 수준에 어떠한 영향도 미치지 않았다.

본원에서 실증된 바와 같이, 화합물 A + 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합은 비히클과 비교하여 82.4% (p<0.0001)의 유의미한 TGI를 초래하였고, 리포좀성 독소루비신 Doxil 단일요법 그룹과 비교하여 64.2% (p = 0.0116)의 유의미한 TGI를 초래하였다. 더욱이, 더욱이, 화합물 A와 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합은 10마리 마우스 중 1 마리에서 CR을 초래하였고, 한편 단일요법으로 리포좀성 독소루비신 Doxil은 임의의 CRs를 초래하지 못하였다. 결과적으로, 화합물 A와 리포좀성 독소루비신 Doxil의 조합에서 리포좀성 독소루비신 Doxil 단일요법 보다 생존 이점을 나타내었다. CR 마우스에 대한 재-공격 연구는 CT26.WT에 대한 항-종양 기억을 입증했다. 이들 데이터는 화합물 A가 TGI에 대한 리포솜 독소루비신 독실의 활성 및 결장직장암의 뮤린 모델에서의 생존과 상승작용하고 강화한다는 것을 입증한다.

실시예 2. 국소적으로 진행된 또는 전이성 고형 종양 및 요로상피 암종을 가진 환자들에서 PD-1 체크포인트 억제제인 니볼루맙과 병용하여, 경구 아릴 탄화수소 수용체 (AHR) 억제제인 화합물 A의 임상 1, 오픈-라벨, 용량-증량 및 확장 연구

1. 목적:

일차:

ㆍ 단일 작용제로써 화합물 A 및 니볼루맙과 조합하여 최대 용인되는 용량 (MTD)을 결정하고, 용량-제한 독성 (DLTs)을 결정하기 위해

ㆍ 단일 작용제로써 화합물 A 및 니볼루맙과 병용하였을 때 화합물 A의 권장 단계 2 용량 (RP2D) 결정에 있어서, 급성 및 만성 독성을 비롯하여, 이의 추가 안정성 및 내성을 평가하기 위해

이차:

ㆍ 화합물 A 및 임의의 주요 활성 대사물의 PK를 평가하고, 특징화시키기 위해

ㆍ 단일 작용제로써 화합물 A의 치료, 그리고 니볼루맙과 병용 치료하였을 때 질환 반응을 평가하기 위하여,

ㆍ 수집된 한쌍의 종양 생검에서 단일 작용제로써 화합물 A의 약동학적 면역 효과, 그리고 니볼루맙과 병용 치료하였을 때 이의 약동학적 면역 효과를 평가하기 위하여,

탐색:

ㆍ 단일 작용제로써 화합물 A 그리고, 니볼루맙과의 병용하였을 때, 질환 반응에 대한 예측 마커로써 종양 AHR 핵 국소화를 평가하기 위하여,

ㆍ 수집된 한쌍의 종양 생검에서 AHR 표적 유전자 발현에 있어서 단일 작용제로써 화합물 A의 약동학적 면역 효과, 그리고 니볼루맙과 병용 치료하였을 때 이의 약동학적 면역 효과를 평가하기 위하여,

ㆍ 한쌍의 채혈에서 말초 면역 세포 및 케모킨/사이토킨에 있어서 단일 작용제로써 화합물 A의 약동학적 면역 효과, 그리고 니볼루맙과 병용 치료하였을 때 이의 약동학적 면역 효과를 평가하기 위하여,

ㆍ 단일 작용제로써 화합물 A 치료의 치료와, 그리고 니볼루맙과의 병용 치료, 그리고 치료 반응, 또는 저항성 간의 상관관계를 더 잘 이해하기 위해 종양 또는 혈액에서 후보 기선 바이오마커들을 평가하기 위하여.

2. 종점:

일차:

ㆍ 프로토콜-특정된 DLT 기준을 충족하는 유해 사례 (AEs)의 비율.

ㆍ 안전성 종점: 전체 유해 사례(AEs)의 빈도, 등급별, 연구 치료와의 관계, 발병 시간, 유해 사례 기간, 해소 기간 및 투여된 병용 약물

이차:

ㆍ 반감기(t1/2), 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC) 및 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)를 포함하는 화합물 A PK 매개변수의 결정

ㆍ RECIST 1.1에 따른 예비 항종양 활동 종점: 객관적 반응율 (ORR), 무-진행 생존 (PFS), 치료 기간 (DOT), 질환 관리율 (DCR), 반응 기간 (DOR). 요로상피암 환자의 경우, 연구자의 재량에 따라 추가 항종양 종점에는 iRECIST에 따른 평가가 내포된다.

ㆍ 면역 약물력학적 종점: 화합물 A 치료-전, 그리고 치료 동안 수집된 종양 생검에서 종양 침윤 세포독성 T 세포의 특성화를 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않음.

탐색:

ㆍ AHR 핵 국소화 평가에 양성 반응을 보인 대상체의 비율은 RECIST 1.1 및 iRECIST에 따른 예비 항종양 활성 종점과 관련이 있다.

ㆍ 연구 약물 치료 후 혈액 세포 및 종양 조직에서 AHR 표적 유전자 발현의 변화

ㆍ 연구 약물 치료 후, 순환 보조 T 세포, 세포독성 T 세포 및 조절 단핵구를 비롯한, 그러나, 이에 국한되지 않는 면역 세포 유형의 변화

ㆍ AHR, IDO1 및 TDO2 단백질 발현, AHR 표적 유전자 발현 및 면역 반응의 유전자 발현 프로파일링을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는 기선 종양 바이오마커의 상관관계

연구 기획

이는 경구 투여(PO)된 화합물 A의 안전성, 내약성, PK, 약물력학적 및 예비 항종양 활성을 평가하기 위한 인간 최초(FIH), 공개-라벨, 다-중심, 용량-증량 및 확장 연구다. 진행성 고형 종양 및 요로상피암 환자에서 두 가지 부문이 있다: 단일 제제 화합물 A 부문 및 니볼루맙과 화합물 A의 조합 부문. 등록하는 연구 조사자와 후원자로 구성된 안전성 검토 위원회(SRC)는 mTPI-2 디자인(Guo, 2017)을 사용하고, 용량 증량 및 증량-축소 결정과 양쪽 부문에 대한 대상체 등록을 안내하는 데 사용할 수 있는 모든 안전성 데이터를 평가한다. 요로상피암 환자에서 예비 항종양 활성의 증거를 평가하기 위해 양쪽 부문에 Simon 2-단계 설계(Simon, 1989)가 사용된다.

기준선 스크리닝 기간 다음에는 음식 섭취 없이, 화합물 A의 PK를 평가하기 위한 단일 용량 도입 기간(최대 7일)이 뒤따른다. 단일 작용제 치료 부문은 식후 화합물 A의 매일 경구 투여를 포함한다. 병용 치료 부문은 식후 화합물 A의 매일 경구 투여와, 480mg의 용량을 매 4주 마다(q4w) 으로 니볼루맙의 단일 IV 주입을 포함한다. 치료 기간은 1일차 시점에 시작하고, 화합물 A의 일정에 계획된 중단이 없기 때문에 치료의 한 주기는 양쪽 부문의 경우 4주 치료(즉, 매 28일마다)로 정의되며, 1주기의 요법이 3주의 치료(즉, 21일)로 정의되는 단일 작용제 용량 증량 단계를 제외한다. 대상체들은 질환 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 동의 철회가 있을 때까지 치료를 계속할 수 있다. 최소한 30일- 및 90일-추적 방문은 연구 약물 최종 투여 후, 각각 30일 및 90일(±7일)에 이루어져야 한다. 이 기간 동안 대체 요법이 시작되면, 대체 요법의 첫 번째 투여-전, 30일-및/또는 90일-추적 방문을 수행해야 한다.

보관 종양 조직을 수집하여, 양쪽 부문에 요로상피암 환자들의 예측 바이오마커로서 종양 AHR 핵 국소화를 탐색할 수 있다. 요로상피암 환자는 스크리닝 기간 전, AHR 핵 국소화 평가에 동의할 수 있다. 평가가 긍정적인 환자에게 우선권이 주어진다. 사전 심사 기간 동안 이 평가에는 시간 제한(즉, 기간)이 없다. 보관 종양 조직은 후원자와 달리 논의하지 않는 한, 가입 후 1년 이내에 사용해야 한다.

독성은 부작용(AE)(NCI-CTCAE) v5.0에 대한 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(AE)에 따라 평가된다. DLT 사례들은 본원에서 정의된다. AEs를 평가하고, 단일 작용제로서 화합물 A, 그리고 니볼루맙과 병용하였을 때, 안전성과 내약성을 평가하기 위해, 실험실 값(본원에 명시된 바와 같은 화학물, 혈액학, 응고, 갑상선 기능 및 요검사), 바이탈 징후 및 12-리드 삼중 심전도(ECG)를 구한다.

목표 DLT 비율이 약 30%인, 수정된 독성 확률 구간(mTPI-2) 디자인(Guo, 2017)이 단일 제제 및 니볼루맙과의 조합으로 화합물 A 확장 용량을 결정하기 위한 용량 증량 및 확인에 적용된다. 매일 200mg ~ 1600mg으로 계획된, 화합물 A의 몇 가지 용량 수준을 탐색한다. 1200mg 이상의 화합물 A 용량은 BID로 투여되어, 총 용량이 2회 투여 간에 균등하게 분할된다(가령, 1600mg 용량은 800mg q12h로 제공됨). 고정 투여량의 니볼루맙이 병용 치료 부문에서 투여된다. 용량 수준 0과 +2 사이의 단일 작용제 용량 증량은 SRC에서 합의하는 경우, 최대 100%로 계획된다. 그러나, 조사관이 결정한 대로, 유해 사례가 분명히 약물과 관련된 경우(가령, 질환 진행, 환경 요인, 무관한 외상, 기존 동반 질환 등)가 아닌 한, DLT 기간 동안 1명 또는 그 이상의 대상체는 등급 2 이상의 치료 응급 유해 사례(TEAE)을 경험하는 경우, 단일 작용제 코호트 사이의 용량은 50%를 넘지 않는 범위로 증가된다. 병용 치료 용량 증량은 단일 작용제 치료부문 MTD(최대 허용 용량)보다 한 용량 수준 아래에서 시작된다. 화합물 A의 단계적 용량-감축은 출발 용량이 양쪽 부문에서 용인할 수 없는 것으로 간주되는 경우에도 사용될 수 있다. 모든 용량 증가 및 용량-감축 결정은 치료의 1주기 동안 주어진 용량에서 DLTs의 발생을 기반으로 하며 SRC에서 결정한다.

용량 증량 동안, 각 용량에 최소 3명의 환자가 필요하다. DLTs 증가 비률 및 발생률에 따라, 3, 4, 5 또는 6명의 환자들이 최종 환자가 DLT 기간을 완료할 때까지, 각각의 새로운 투여에 등록될 수 있다. mTPI-2 기획을 기반으로, 투여에 등록되었지만, 그러나 DLT 평가를 위해 여전히 완벽하게 평가할 수 없는 환자들의 수는 투여 전, DLT가 발생할 위험이 있어 수용불가한 독성으로 간주되는 나머지 환자들의 수를 초과할 수 없다. 일반적으로, 안전성 평가를 위해 주어진 용량 수준에서 3~14명의 환자들이 등록할 수 있다. 각각의 새로운 용량 코호트에서 처음 2명의 환자에게 연구 약물을 투여하는 데 최소 15시간 시차가 있다. 임의의 시점에서, 화합물 A 혈장 노출 수준이 Cmax 11,200ng/mL 또는 AUC 188,000ng*h/mL의 75% 또는 그 이내 수준에 근접하고, 영장류에서 QTc 증가가 관찰되는 경우 (즉, Cmax 8,400 ng/mL 또는 AUC 141,000 ng*h/mL) 용량-증량 단계는 이전 용량의 50%로 제한된다.

용량 증량 및 안전성 확인 확장은 14명의 환자들이 단일 작용제로서 화합물 A, 그리고 니볼루맙과 병용하여 허용되는 것으로 확인된 이의 선택된 용량 중 임의의 용량으로 치료받은 후 종료된다. 이월할 용량을 선택하기 전에 데이터 전체를 고려하고, 증량 일정은 연구 종료 시 RP2D를 결정하기 위해 연구 전반에 걸쳐 나타나는 PK, 약물력학 및 안전성 데이터를 기반으로 조정될 수 있다.

MTD를 결정하는 데 사용되는 대상체 모집단은 연구의 최소 안전성 평가 요구 사항을 충족한 대상체 및/또는 DLT를 경험한 대상체를 포함한다.

일련의 혈액 샘플을 채취하여, 화합물 A 및 이의 주요 활성 대사물의 혈장 PK를 특성화시킨다. 초기 샘플링 전략은 이 화합물의 예측된 인간 PK를 기반으로 한다. PK를 평가하는 과정에서 대체 샘플링 방식이 더 유익하다고 판단되는 경우, 그런 다음 PK를 위해 얻은 혈액 및 채혈의 총량이 증가하지 않으면, 대체 샘플링 체계를 시행시킬 수 있다. 또한, 초기 샘플링 방식이 불필요하게 집약적인 것으로 간주되는 경우, 총 샘플링 수는 임의의 시점에서 감소할 수 있다.

화합물 A의 시작 용량 및 임의의 더 높은 용량은 약리학적 활성 범위에 가깝거나 또는 그 범위에 있을 것으로 예상되기 때문에, 각 대상체는 2차 및 탐색적 약물력학적 종점을 위해 채혈 및 종양 생검을 받아야 한다. 혈액 및 종양 조직 샘플은 AHR 표적 결합을 확인하는 데 사용된다. 개별 대상체들은 스폰서의 논의 및 사전 동의 시 종양 생검 요건에서 면제될 수 있다. 초기 샘플링 전략은 화합물 A의 예측된 인간 약력학을 기반으로 한다. 약물력학 평가 과정에서 대체 샘플링 방식이 더 유익하다고 판단되는 경우, 그러면 약물력학을 위해 얻은 혈액, 혈액 채취 및 종양 생검의 총량이 증가하지 않으면 대체 샘플링 체계를 시행시킬 수 있다. 또한, 초기 샘플링 체계가 불필요하게 집약적인 것으로 간주되는 경우, 임의의 시점에서 총 샘플 수를 줄일 수 있다.

이 연구의 주요 종점은 안전성과 내약성이지만, 단일 제제로서 및 니볼루맙과 조합된 화합물 A와 연관될 수 있는 예비 항종양 활성은 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)에 의해 종양 크기의 변화를 측정함으로써 평가된다. 임상 징후 및/또는 증상에 기반한 진행이 없는 한, 반응 평가 기준 고형 종양 버전 1.1(RECIST 1.1)을 사용하여 첫 6개월 동안 매 8주 치료 완료-후 종양 평가를 수행한다. 요로상피암을 가진 대상체의 경우, 추가적인 종양 평가를 통한 진행 이상의 치료는 연구자의 재량에 따라 면역 RECIST(iRECIST)에 따라 수행될 수 있다. 6개월 이상의 치료를 받는 대상체는 12주 치료 완료 후 정기적으로 종양 평가를 수행한다.

요로상피 암종 환자에서 화합물 A 예비 항종양 활성의 증거를 평가하기 위해, Simon 2-단계 디자인 (Simon, 1989) 이 사용된다. 28명의 대상체 코호트를 완성하기 위해, 요로상피 암종을 가진 추가 대상체들이 등록하는 두 번째 단계로 진행하기 위해, 요로상피 암종을 가진 초기 11 ~ 14명의 대상체에서 적어도 1가지 반응이 있어야 한다. 이들 28명의 대상체 중 총 4명의 응답은 0.05 또는 그 미만의 반응률에 대한 귀무 가설을 제외하고, 알파=0.05, 단측(1-sided)에서 이들 대상체 모집단에서 이러한 기획을 기반으로 약물에 대한 추가 연구가 보증됨을 나타낸다. 예상 응답률은 0.20이다. 이 설계의 검정력은 대략적으로 0.80~0.83이다. 예상 등록률에 따라, 스폰서는 단계1과 단계2 사이에 등록이 중지하지 않도록 선택할 수 있다.

체크포인트 억제제-치료된 요로상피 암종을 갖는 대상체에서 화합물 A와 니볼루맙 조합의 예비 항종양 활성의 증거를 평가하기 위해, Simon 2-단계 기획이 사용된다. 28-명의 대상체 코호트를 완성하기 위해, 요로상피 암종을 가진 추가 대상체들이 등록하는 두 번째 단계로 진행하기 위해, 요로상피 암종을 가진 초기 11 ~ 14명의 대상체에서 적어도 1가지 반응이 있어야 한다. 이들 28명의 대상체 중 총 4명의 응답은 0.05 또는 그 미만의 반응률에 대한 귀무 가설을 제외하고, 알파=0.05, 단측(1-sided)에서 이들 대상체 모집단에서 이러한 기획을 기반으로 약물에 대한 추가 연구가 보증됨을 나타낸다. 예상 응답률은 0.20이다. 이 설계의 검정력은 대략적으로 0.80~0.83이다. 예상 등록률에 따라, 스폰서는 단계1과 단계2 사이에 등록이 중지하지 않도록 선택할 수 있다.

포함에 관한 주요 기준

1. 환자 ≥ 연령 18세.

2. 환자는 조직학적으로 확인된 고형 종양을 갖고 있는 것으로 확인되며, 치료 의사가 적절하다고 간주하는 모든 표준 관리 요법에 따라 진행된 국소 재발성 또는 전이성 질환이 있거나, 또는 표준 치료의 후보가 아닌 환자다.

3. 요로상피 암종 환자의 경우, 요로상피 암종의 조직학적 확인을 받았고, 치료 의사가 적절하다고 간주하는 모든 표준 치료 요법 (가령, 백금-함유 요법 및 체크포인트 억제제를 비롯한)에 따라 진행된 절제-불가능한 국소 재발성 또는 전이성 질환이 있거나, 또는 표준 치료의 후보가 아닌 환자이다. 이전 치료 요법의 가지 수에는 제한이 없다. PDx 억제제, 이를 테면, 항-PD-1 또는 항-PD-L1를 이용한 체크포인트 억제제는 반드시 연구에 바로 선행할 필요는 없지만, 그러나 병용 치료에 포함하려면 이들 환자는 치료를 완료하거나 또는 치료를 완료한 후 3개월 이내에 진행되어야 한다.

4. 현지 현장 조사자/방사선과에서 평가하였을 때, RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질환을 보유한다. 이미 조사된 영역에 위치한 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우, 측정 가능한 것으로 간주된다. 여러 생검에 대해 평가 가능하고, 접근가능하지만 RECIST v1.1에 따라 측정할 수 없는 암 환자는 스폰서와 논의한 후 적격자가 될 수 있다.

5. 다수의 핵심 생검을 위해 종양에 안전하게 접근할 수 있으며, 환자는 스폰서와 논의하지 않는 한, 치료 전과 치료 중에 사용 가능한 보관 조직과 새로 얻은 생검을 기꺼이 제공할 것이다.

6. 기저 악성 종양을 치료하기 위한 이전 요법(기타 조사 요법 포함)의 마지막 투여 이후 시간:

a. 전신 세포독성 화학요법: ≥ 이전 요법의 가장 최근 주기 기간(전신 니트로소우레아 또는 전신 미토마이신-C의 경우 6주를 제외하고 모두 최소 2주);

b. 생물제제 치료요법 (가령, 항체들): ≥ 3 주;

c. 소분자 치료요법: ≥ 5 × 반감기.

7. 0 ~ 1의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 상태

8. 다음과 같은 적절한 장기 기능. 검체는 단일-투여 운영(Single-dose Run-in) 기간에 들어가기 전 7일 이내에 수집해야 한다.

a. 절대 호중수 계수 (ANC) ≥ 1500/μL;

b. 헤모글로빈 >8 g/dL;

c. 혈소판 계수 >80,000/μL;

d. 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × 정상 상한(ULN), 또는 크레아티닌 수준 >1.5 × 기관 ULN(Cockcroft-Gault 공식 사용)인 환자의 경우, 크레아티닌 청소율 ≥40 mL/분;

e. 총 빌리루빈 수치가 >1.5 × ULN인 환자의 경우, 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ ULN. 알려진 길버트(Gilbert) 증후군은 총 빌리루빈이 < 3 × ULN인 경우, 허용된다.

f. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤2.5 × ULN (또는 간 전이가 있고 스폰서와 논의하는 경우 ≤5 × ULN);

g. 응고: PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한, 대상체자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는다면, ≤1.5 × ULN.

9. 임신 가능성이 있는 경우, 연구 약물의 마지막 투여로부터 120일까지 스크리닝에서 남성 및 여성 환자 모두에게 매우 효과적인 피임.

10. 환자는 서면 동의서를 제공하고, 연구 프로토콜과 계획된 수술 절차를 준수할 의향이 있다.

배제에 관한 주요 기준

1. 임상적으로 불안정한 중추신경계(CNS) 종양 또는 뇌 전이 (안정적인 및/또는 무증상 CNS 전이가 허용됨). 참가자가 CNS 전이가 무증상이고, 즉각적인 치료가 필요하지 않거나 또는 치료를 받았었고, 참가자가 신경학적으로 기선 수준 (CNS 치료와 관련된 잔류 징후 또는 증상 제외)으로 돌아온 경우, 이 참가지는 적격이다. 추가로, 참가자들은 코르티코스테로이드를 중단했거나, 또는 치료-전 최소 2주 동안 프레드니손 (또는 등가물)을 매일 ≤10mg의 안정적이거나 또는 감소하는 용량으로 복용했다. 치료-전 28일 이내에 수행된 이미징으로 CNS 병변의 방사선학적 안정성을 기록해야 하며, CNS 지향된 치료 완료 후 수행되어야 한다.

2. 이전 요법으로 인해 모든 AEs에서 ≤등급 1 또는 기선으로 회복되지 않은 환자 (≤등급 2의 신경병증이 있는 환자들은 스폰서와 논의한 후, 자격이 가질 수 있다).

3. 지난 2년 동안 질환-조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 사용하는 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있는 경우, 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 허용된다. 유형 I 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(이를 테면, 백반증, 건선 또는 탈모증) 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 병태를 가진 참가자들은 등록할 수 있다.

4. 첫 번째 연구 치료 투여-전 2주 이내에 코르티코스테로이드(일일 >10mg의 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제성 약물를 사용한 지속적인 전신 치료가 필요한 임의의 상태 (활성의 임상적으로 유의한 [즉, 중증] 자가면역 질환이 없는 경우, 흡입 또는 국소 스테로이드 및 일일 최대 10mg의 프레드니손 등가물의 생리학적 대체 용량이 허용된다).

5. 완화(치료-후 비-표적 병변으로 간주됨) 및 호르몬 절제를 위한 병변의 허용된 국소 방사선을 제외하고, 임의의 다른 병행 항신생물 치료 또는 연구 작용제.

6. 조절불가능한 또는 생명을 위협하는 증상이 있는 수반되는 질환(알려진 증상이 있는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 증상이 있는 활동성 B형 또는 C형 간염, 또는 활동성 결핵을 비롯한). 최근 한 해 동안 기회 감염으로 특정되는 AIDS와 함께 공지의 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 또는 현재 CD4 계수가 uL 당 < 350개 세포임. HIV에 걸린 참가자들은 다음과 같은 경우 자격이 있습니다. 연구에 등록하는 동안 임상적으로 지시된 대로 치료-전 최소 4주 동안 항레트로바이러스 요법(ART)을 받은 경우; 그들은 연구에 등록하는 동안 임상적으로 지시된 대로 ART를 계속하고; CD4 계수와 바이러스 양은 지역 의료 서비스 제공자가 관리 기준에 따라 모니터링된다. HIV 검사는 지역적으로 의무적으로 수행해야 하는 현장에서 수행해야 한다. HIV 양성 참여자들은 현지에서 의무적으로 배제되어야 한다. 바이러스의 존재를 나타내는 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 양성 검사 결과, 예를 들어, B형 간염 표면 항원(HBsAg, 호주 항원) 양성. 활성 바이러스 복제(검출가능한 HCV-RNA)의 존재를 나타내는 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 임의의 양성 검사 결과. HCV 항체가 양성이고 HCV RNA가 검출되지 않는 참여자는 등록할 수 있다.

7. 첫 번째 연구 치료 후 30일 이내에 모든 생백신/약독화 백신으로 치료

8. 임상시험 시작 3주 이내에 대수술을 받았거나, 또는 임상시험 시작-전 수술의 합병증으로 인해 치유 또는 회복이 불충분한 경우.

9. 연구 치료 시작 2주 이내에 사전 방사선 요법을 받았음. 대상체들은 모든 방사선-관련 독성으로부터 회복되었어야 하고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 그리고 방사선 폐렴이 없어야만 한다. 비-CNS 질환에 대한 완화성 방사선[≤2주 방사선 요법]의 경우, 1주간의 워시아웃 기간이 허용된다.

10. 스폰서 허가 없었던, 사전 AHR 억제제 치료.

11. 지난 3년 이내에 전신 치료가 필요하거나, 또는 치료 반응의 평가를 방해할 것 같은 잠재적으로 생명-위협성 이차 악성 종양. 임의의 시점에서 명확한 치료를 받았던 이전 초기 단계 기저/편평 세포 피부암 또는 비-침습성 또는 상피내암 병력이 있는 참가자도 자격이 있다.

12. 경구 섭취를 제한하는 의학적 문제 또는 화합물 A의 흡수를 현저하게 감소시킬 것으로 예상되는 위장 기능 장애.

13. 임상적으로 유의한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 <6 개월), 심근 경색증(등록 전 <6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(≥New York Heart Association Classification Class II), 약물이 필요한 새로운, 불안정하거나 심각한 심장 부정맥을 비롯하여, 부정맥 유발 위험을 증가시킬 수 있는 병태(가령, 저칼륨혈증, 서맥, 심장 부조)의 존재, 또는 연구에서 ECGs의 해석을 방해할 수 있는 다른 기저 부정맥(가령, 번들 분기 블록). ECG 스크리닝에서, 남성의 경우 QTcF >450msec, 그리고 여성의 경우 >470msec인 환자들. QTcF >450msec인, 번들 분기 블록이 있는 모든 환자들은 배제될 것이다. 알려진 QTcF 연장과 함께 안정적 용량의 병용 약물(가령, 선택적 세로토닌 재-취입 억제제 항우울제)을 복용 중인 남성은 QTcF >470msec인 경우에만 배제된다.

14. 강력한 CYP3A4/5 억제제 (가령, 아프레피탄트, 클라리트로마이신, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 포사코나졸, 텔리트로마이신, 베라파밀 및 보리코나졸) 또는 이의 유도자 (가령, 페니토인, 리팜핀, 카르바마제핀, St John 워트(Wort), 보센탄, 모다피닐 및 나프실린)를 복용 중인 환자들은 투약-전 ≥ 5 반감기 이내에 다른 약물로 옮길 수 없는 한, 연구에서 배제될 수 있다. 연구에서 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제인 약물의 병용 사용은 피해야 한다.

15. CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, p-당단백 또는 유방암 내성 단백질(BCRP) 수송체들을 통해서만 대사되거나 또는 이의 의 민감한 기질인 병용 약물을 복용하는, 그리고 좁은 치료 범위(가령, 레파글리니드, 와파린, 페니토인, 알펜타닐, 사이클로스포린, 디에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 에파비렌즈, 부프로피온, 케타민, 메타돈, 프로포폴, 트라마돌 및 타크로리무스)를 가진 환자들은 사용과 관련하여 주의를 기울여야 하며, 그리고 허용 가능한 대체제(가능한 경우)를 제공받아야 한다.

16. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있다.

17. 첫 번째 연구 치료-전 2주 이내에 연구 중인 질환을 치료하기 위한 보체 약물(가령, 약초 보조제 또는 중국 한의약품을 사용한 치료. 이러한 약물은 보조 요법으로 사용되는 경우 허용된다.

18. 이전 면역 요법(가령, 항-CTLA-4 또는 항-PD-1/PD-L1 치료 또는 T-세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물)과 관련된 생명-위협적 독성의 병력, 단-표준대책(가령, 부신 급성발증 이후 호르몬 대체요법)으로 재발 가능성이 없는 환자들은 배제.

16. 치료 전에 임신 검사에서 양성 반응을 보인 가임 여성(WOCBP).

17. 모유 수유 중이거나, 스크리닝 방문에서 시작하여 연구 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 환자.

(계획된) 대상체의 수

약 95명의 환자가 연구에 등록될 것으로 예상된다. 이 연구의 전체 샘플 크기는 화합물 A의 단일 작용제로써 및 니볼루맙과의 조합에서 이의 관찰된 DLT 프로필에 따라 달라진다. 단일 작용제 및 병용시 용량-증량을 위한 고형 종양이 있는 대상체 26명의 표적 샘플 크기가 계획된다. 선택된 확장 용량을 확인하기 위해 11명의 추가 피험자를 등록하기 전, Simon 2-단계 설계에서 효능을 평가하기 위해 요로상피 암종을 가진 총 28명의 대상체를 등록하기 전, 단일 제제 치료 부문에서 각각 적어도 3명의 대상체들이 있는 적어도 5개의 용량 수준에서 탐색된다. 병용 치료 용량 증량은 선택한 확장 용량을 확인하기 위해 용량 확장 단계에서 요로상피암종을 가진 11명의 추가 피험자를 등록하기 전, 탐색할 적어도 3명의 대상체들과 함께 단일 작용제 치료 부문 MTD보다 한 용량 수준 아래에서 시작된다. 양성 AHR 핵 국소화 평가 결과를 갖는 적어도 10명의 요로상피 암종 대상체들이 병용 치료 용량 확장 부문에 등록되고, 따라서, 최대 총 38명의 대상체들이 조합 치료 부문에 등록할 수 있다.

연구 약물-관련 AEs 이외의 이유로 DLT 기간 동안 치료에서 제외된 대상체들은 교체될 것이다.

치료 그룹 및 기간:

단일-용량 운용 기간

단일-용량 운용 기간 동안, 대상체는 치료 기간에 들어가기 전, 할당된 용량 수준에서 공복 상태에서 단일 용량의 화합물 A로 치료받는다. 달리 명시하지 않거나 또는 스폰서와 논의되지 않는 한, 단일-용량 운용 기간의 목적을 위해, 공복 상태는 단일 투여 전날 밤 자정부터 투여 후 2시간까지 물과 약물을 제외한 고형 음식이나 또는 액체가 없는 상태로 정의된다. 화합물 A 투여를 식후 대비 공복 상태에서 비교하기 위해, 사례들의 일정(SoE)에 표시된 바와 같이 PK 샘플링을 한다. 단일-용량 운용 기간 동안 투여되는 니볼루맙 투여는 없다.

치료 기간

치료 주기는 단일 작용제 용량 증량 단계를 제외하고, 매 4주마다(q4w)로 정의되며, 여기에서 한 주기의 치료는 치료 3주(즉, 21일)로 정의된다. 28일 동안 연속 4주간의 치료가 1주기의 치료로 간주되지만, 처음에는 화합물 A의 일일 투여에 계획된 중단이 없다.

단일 작용제 치료 부문

화합물 A, 200mg QD의 용량으로 시작하여 식후 상태(즉, 화합물 A를 매일 복용하기 전에 지방 ≥6g을 함유하는 식사를 섭취한 후 30분 이내, 그러나 설사, 메스꺼움 또는 구토와 같은 AE를 관리하기 위해 수정이 요구되지 않는 한, 정상 식이를 유지해야 한다)에서 초기 경구(PO) 투여한다. 조사할 화합물 A의 예비 연속 용량 수준에는 매일 주어진 800mg q12h로서, 주어진 400mg QD, 800mg QD, 1200mg QD 및 1600mg이 내포된다. 총 용량이 두 용량 사이에 고르게 분할되도록, 1200mg 이상의 용량은 q12h로 투여될 것으로 예상된다(가령, 1600mg 용량은 800mg q12h로 제공됨). 실행가능성 문제가 발생하거나(가령, 다수의 정제를 섭취하는 데 어려움이 있음), 또는 PK가 화합물 A 노출의 비례하지 않는 증가를 나타내는 경우, 용량은 1일 2회(BID 또는 q12h), 1일 3회(TID 또는 q8h) 또는 1일 4회(QID 또는 q6h)로 분할시킬 수 있다.

병용 치료 부문

화합물 A는 식사 후 매일 PO로 투여된다 (가령, 매일 화합물 A 복용-전 ≥6g의 지방이 포함된 식사를 한 후 30분 이내에, 그러나 그렇지 않으면 정상적인 식단을 유지해야 함). 시작 용량은 단일 작용제 MTD보다 한 용량 수준 낮고, 니볼루맙은 매 주기의 1일차 시점에 0.2-미크론 ~ 1.2-미크론 기공 크기, 저-단백질 결합 인라인 필터를 통해 단일 용량 IV 주입으로 투여된다. 연구 치료제(화합물 A 및 니볼루맙)가 같은 날(즉, 각 주기의 1일차 시점) 투여될 때, 화합물 A가 먼저 투여된다. 니볼루맙의 용량 증가 또는 감소는 없을 것이다.

화합물 A 용량을 50mg QD 미만으로 감소시켜야 하는 대상체들의 치료를 중단할 것이다. 지속적인 치료가 참을 수 없다고 판단되는 경우, 대체 일정(가령, 2주 사용/1주 휴식 또는 3주 사용/1주 휴식)으로 탐색할 수 있다.

대상체들은 초기에 항-구토제로 예방적 치료를 받지 않는다. 그러나, 항-구토제는 DLT를 특정하기 전, 확립된 화합물 A-관련 메스꺼움 및/또는 구토 치료에 사용할 수 있다. 등급 1 또는 2의 설사는 표준 용량 로페라미드로 치료할 수 있다.

치료-관련 염증은 용량-제한이 입증되지 않는 한, 전신 코르티코스테로이드로 치료되지 않을 것이다.

추가 용량 조정 및 모니터링 계획은 이 프로토콜에 설명되어 있다.

각 대상체에 대한 연구 기간에는 연구에 포함하기 위한 스크리닝 기간, 치료 기간 시작-전 최대 7일 및 최소 2일의 화합물 A에 대한 음식물 효과를 평가하기 위한 단일-용량 운용 기간, 4주마다(즉, 28일) 반복되는 치료 주기 과정, 치료 종료 30일 추적-방문, 그리고 치료 종료 90-일 추적 조사/연구 종료 방문이 내포된다. 대상체들은 질환 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 동의 철회가 있을 때까지, 치료를 계속할 수 있으며, 마지막 연구 약물 투여-후 최소 30-일 및 90-일 추적 방문이 이어진다. 연구자의 재량에 따라 요로상피 암종 환자에게 iRECIST를 사용한 질병 진행 이상의 치료가 가능하다.

단일 작용제 치료 부문의 예상 등록 기간은 1단계(용량 증량) 종료까지 29개월이고, 병용 치료 부문의 경우 21개월이다.

통계학적 고려사항:

샘플 크기 결정:

이 연구의 전체 표본 크기는 화합물 A의 관찰된 DLT 프로필에 따라 달라진다. 용량-증량을 위한 대상체 26명과 용량 확대를 위한 대상자 67명의 대상 표본 크기가 계획되어 있다.

단일 작용제 치료

Simon 2-단계의 첫 번째 단계에 대한 표본 크기는 Simon 2-단계 설계를 위해 선택된 확장 용량으로 치료된 용량 증량 단계의 요로상피 암종 피험자의 하위 집합을 기반으로 한다. 요로상피 암종이 있는 최소 14명의 환자가 선택된 확장 용량에 등록된다. Simon 2-단계 설계의 총 샘플 크기는 요로상피 암종이 있는 28명의 대상체들이다.

구체적으로, 요로상피 암종이 있는 11~14명의 초기 대상체들에서 적어도 1개의 반응이 있어야 하고, 0.05 또는 그 이하의 반응률에 대한 귀무 가설을 제외하고, 알파=0.05, 단측(1-sided)에서 이들 대상체의 모집단에서 이 계획에 기초한 약물의 추가 연구를 나타내기 위해 28명의 대상자 중 총 4개의 응답이 있어야 한다. 예상 응답률은 0.20이다. 이 설계의 검정력은 대략적으로 0.80~0.83이다. 예상 등록률에 따라, 스폰서는 단계 1과 단계 2 사이에 등록이 일시 중지되지 않도록 선택할 수 있다.

병용 치료

Simon 2-단계의 첫 번째 단계에 대한 표본 크기는 Simon 2-단계 설계를 위해 선택된 확장 용량으로 치료된 용량 증량 단계의 요로상피 암종 피험자의 하위 집합을 기반으로 한다. 요로상피 암종이 있는 적어도 14명의 환자가 선택된 확장 용량에 등록된다. Simon 2-단계 설계의 총 샘플 크기는 요로상피 암종이 있는 28명의 대상체들이다.

구체적으로, 요로상피 암종이 있는 11~14명의 초기 대상체들에서 적어도 1개의 반응이 있어야 하고, 0.05 또는 그 이하의 반응률에 대한 귀무 가설을 제외하고, 알파=0.05, 단측(1-sided)에서 이들 대상체의 모집단에서 이 계획에 기초한 약물의 추가 연구를 나타내기 위해 28명의 대상자 중 총 4개의 응답이 있어야 한다. 예상 응답률은 0.20이다. 이 설계의 검정력은 대략적으로 0.80~0.83이다. 예상 등록률에 따라, 스폰서는 단계 1과 단계 2 사이에 등록이 일시 중지되지 않도록 선택할 수 있다. 양성 AHR 핵 국소화 평가를 갖는 적어도 10명의 환자들이 병용 치료 부문에 등록된다.

결과

각 3명의 대상체 (식후 상태)에서 화합물 A 200mg, 400mg, 800mg 및 1200mg(QD 또는 일일 1회)를 포함하는 용량 코호트는 임의의 약물-관련 심각한 유해 사례 (SAEs) 없이 용량 증량 단일 작용제 치료군에서 완료되었다.

중간 코호트 약동학을 모체(화합물 A) 및 2개의 활성 대사물 (화합물 B 및 화합물 C)에 대해 평가하였다. 3가지 분석물 (화합물 A, 화합물 B, 화합물 C) 모두에 대해 투여량 증가에 따른 노출 증가가 관찰되었다. PK는 3가지 분석물 모두에 대해 주기 2, 1일차(C2D1)에 용량 비례보다 더 크게 나타난다. 안정 상태 PK는 8일차 시점까지 세 가지 분석물 모두에 대해 달성되었다. 화합물 B 대사물 비율은 200mg 용량 이상의 코호트에서 C2D1에서 증가된다. 200mg을 초과하는 반복 투여에서 화합물 B의 축적이 관찰되었다. 화합물 B에 대한 AUC(곡선 아래 면적)는 2/3 대상체들의 경우 400 및 800mg의 반복 투여에서 화합물 A보다 더 크다. 이론에 구속되거나 제한되지 않고, 제거율 제한 동역학은 CYP1A1의 표적-적중 억제를 통해 화합물 B의 축적에 기여할 가능성이 있다.

C2D1에서 화합물 A에 대한 화합물 B의 비율은 400mg 용량과 비교하여, 800mg 용량에서 거의 동일했다(1.3 - 1.4x 모체). 화합물 A에 대한 화합물 C의 비율 또한 400mg 용량에서 관찰된 것과 800mg 용량에서 유사했다(모체의 AUC 15-20%).

이러한 결과에 기초하여, 화합물 B 및 화합물 C는 노출 및 역가에 기초하여 "활성" 대사물(화합물 A에 추가하여)로 간주될 수 있다. 화합물 B의 경우, AUC 0-24 또는 24시간 후 노출은 모체 화합물인 화합물 A와 유사하거나 또는 더 크다. 화합물 B의 IC₅₀은 모체 화합물인 화합물 A보다 약 4배 더 크다.

AHR 표적 유전자의 약물력학적(PD) 조절을 전혈 검정에서 분석하였다. 200mg, 400mg 및 800mg 코호트의 모든 대상체들에서 AHR 표적 유전자인 CYP1B1 발현의 강력한 억제가 관찰되었다.

우리는 본 발명의 다수의 구현예를 기술하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 구체들을 제공하기 위해 우리의 기본 실시예가 변경될 수 있음은 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 제시된 특정 실시예에 의해서가 아니라, 출원 및 청구범위에 의해 정의되어야 함을 이해할 것이다.

Claims

암 치료를 요하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
암 치료를 요하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 PDx 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 200 - 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 200 - 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 400mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 400mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 1-3 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 8에 있어서, 이때 상기 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물은 약 600mg의 두 가지 개별 용량으로 하루에 두 번 투여되는, 방법.
청구항 9에 있어서, 이때 상기 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물은 약 800mg의 두 가지 개별 용량으로 하루에 두 번 투여되는, 방법.
청구항 1-11 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 PDx 억제제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1/L2 항체인, 방법.
청구항 12에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는, 방법.
청구항 12 또는 13에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합하는, 방법.
청구항 12 내지 14 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 단일클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분인, 방법.
청구항 12 내지 15 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 인간 IgGl 이소타입 또는 인간 IgG4 이소타입의 중쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
청구항 12 내지 16 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙인, 방법.
청구항 12 내지 17 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙인, 방법.
청구항 12 내지 18 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 매 2주, 3주 또는 4주마다 1회 0.1mg/kg 내지 10.0mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 내지 19 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 매 3주마다 1회 3mg/kg, 5mg/kg 또는 10mg/kg 체중의 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 내지 18 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 21에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 적어도 약 200mg, 적어도 약 220mg, 적어도 약 240mg, 적어도 약 260mg, 적어도 약 280mg, 적어도 약 300mg, 적어도 약 320mg, 적어도 약 340mg, 적어도 약 360mg, 적어도 약 380mg, 적어도 약 400mg, 적어도 약 420mg, 적어도 약 440mg, 적어도 약 460mg, 적어도 약 480mg, 적어도 약 500mg, 또는 적어도 약 550mg의 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 21 또는 22에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 1, 2, 3, 또는 4 주 마다 일회 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 내지 13, 21, 및 22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 3주 마다 일회 약 360mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 내지 13, 21, 및 22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 2주 마다 일회 약 240mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 내지 13, 21, 및 22 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-1 항체는 대략 매 4주 마다 일회 약 480mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 단일클론성 항체, 또는 이의 항원-결합 부분인, 방법.
청구항 12 또는 27에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2항체는 인간 IgGl 이소타입의 중쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
청구항 12, 27, 및 28 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙, 그리고 아벨루맙에서 선택된 항체와 인간 PD-L1에 결합에 대해 교차-경쟁하는, 방법.
청구항 12 및 27-29 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙, 그리고 아벨루맙으로부터 선택된 항체로써 인간 PD-L1 상에 동일한 에피토프에 결합하는, 방법.
청구항 12 및 27-30 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 아테졸리주맙, 더발루맙, 또는 아벨루맙인, 방법.
청구항 12 및 27-29 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 매 2주, 3주 또는 4주마다 1회 0.1mg/kg 내지 15.0mg/kg 체중 범위의 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 및 27-32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 매 2주마다 1회 3mg/kg 또는 5mg/kg 체중의 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 및 27-32 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 매 3주마다 1회 10mg/kg 체중의 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12 및 27-31 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 35에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1/L2 항체는 적어도 약 240mg, 적어도 약 300mg, 적어도 약 320mg, 적어도 약 400mg, 적어도 약 480mg, 적어도 약 500mg, 적어도 약 560mg, 적어도 약 600mg, 적어도 약 640mg, 적어도 약 700mg, 적어도 720mg, 적어도 약 800mg, 적어도 약 880mg, 적어도 약 900mg, 적어도 960mg, 적어도 약 1000mg, 적어도 약 1040mg, 적어도 약 1100mg, 적어도 약 1120mg, 적어도 약 1200mg, 적어도 약 1280mg, 적어도 약 1300mg, 적어도 약 1360mg, 적어도 약 1400mg, 또는 적어도 약 1500mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 35 또는 36에 있어서, 이때 상기 항-PD-L1 항체는 대략 매 1, 2, 3, 또는 4 주 마다 일회 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 12, 27-31, 및 35-37 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항-PD-Ll 항체는 대략 매 3주 마다 일회 약 1200mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 3에 있어서, 이때:
a. 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물은 매일 800mg의 용량으로 투여되며; 그리고
b. 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 4주 한 차례 약 480mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 3에 있어서, 이때:
a. 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물은 매일 1200mg의 용량으로 투여되며; 그리고
b. 상기 항-PD-1 항체는 대략적으로 매 4주 한 차례 약 480mg의 고정 용량으로 투여되는, 방법.
청구항 1 내지 40 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 상기 투여 후 적어도 대략 1 개월의 무-진행 생존을 나타내는, 방법.
청구항 1 내지 41 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 상기 투여 후 적어도 대략 1 개월의 전반적인 생존을 나타내는, 방법.
청구항 1 내지 42 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 적어도 약 15%의 객관적 반응율을 나타내는, 방법.
청구항 1 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 혈액 암, 림프종, 골수종, 백혈병, 신경학적 암, 피부 암, 유방 암, 전립선 암, 결장직장 암, 폐 암, 두경부 암, 위장 암, 간 암, 췌장 암, 비뇨생식기 암, 골 암, 신장 암, 그리고 혈관 암으로부터 선택된, 방법.
청구항 1 내지 43 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 요로상피 암종; 두경부 편평 세포 암종; 흑색종; 난소 암; 신장 세포 암종; 자궁경부 암; 위장/위 (GIST) 암; 비-소세포 폐 암 (NSCLC); 급성 골수성 백별병 (AML); 및 식도 암으로부터 선택된, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 요로상피 암종인, 방법.
청구항 46에 있어서, 이때 상기 요로상피 암종은 방광 암인, 방법.
청구항 46에 있어서, 이때 상기 요로상피 암종은 이행성 세포 암종인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 두경부 편평 세포 암종인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 흑색종인, 방법.
청구항 50에 있어서, 이때 상기 흑색종은 포도막 흑색종인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 난소 암인, 방법.
청구항 52에 있어서, 이때 상기 난소 암은 난소암의 장액성 아형인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 신장 세포 암종인, 방법.
청구항 54에 있어서, 이때 상기 신장 세포 암종은 투명 세포 신장 세포 암종 아형인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 자궁경부 암인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 위장/위 (GIST) 암인, 방법.
청구항 57에 있어서, 이때 상기 암은 위암인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 비-소세포 폐 암 (NSCLC)인, 방법.
청구항 59에 있어서, 이때 상기 NSCLC는 진행된 및/또는 전이성 NSCLC인, 방법.
청구항 45에 있어서, 이때 상기 암은 식도 암인, 방법.
암 치료를 요하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
암 치료를 요하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 환자에게 치료요법적으로 유효량의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물, 그리고 독소루비신, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 62 또는 63에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 200 - 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 200 - 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 62-64 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 62-64 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 400mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 400mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 62-64 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 62-64 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 800mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 800mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 62-64 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 62-64 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 환자에게 매일 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 69에 있어서, 이때 상기 약 1200mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1200mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물은 약 600mg의 두 가지 개별 용량으로 하루에 두 번 투여되는, 방법.
청구항 70에 있어서, 이때 상기 약 1600mg의 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 약 1600mg의 화합물 A의 대사물, 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 이의 염, 또는 이의 전구약물은 약 800mg의 두 가지 개별 용량으로 하루에 두 번 투여되는, 방법.
청구항 62-72 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 상기 투여 후 적어도 대략 1 개월의 무-진행 생존을 나타내는, 방법.
청구항 62-73 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 상기 투여 후 적어도 대략 1 개월의 전반적인 생존을 나타내는, 방법.
청구항 62-74 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 환자는 적어도 약 15%의 객관적 반응율을 나타내는, 방법.
청구항 62-75 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 혈액 암, 림프종, 골수종, 백혈병, 신경학적 암, 피부 암, 유방 암, 전립선 암, 결장직장 암, 폐 암, 두경부 암, 위장 암, 간 암, 췌장 암, 비뇨생식기 암, 골 암, 신장 암, 그리고 혈관 암으로부터 선택된, 방법.
청구항 62-75 중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 암은 난소 암인, 방법.