JP2010503717A - Egfr変異を有する腫瘍を治療するための方法 - Google Patents
Egfr変異を有する腫瘍を治療するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
肺癌における上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子のチロシンキナーゼ(TK)ドメインの体細胞変異は、TK阻害剤(TKI)に対する感受性を予測する取り組みにおいて、大きな関心をもたれている。変異状態は、TKIへの応答を決定する上で非常に重要であるが、それは唯一の因子ではなく、EGFR遺伝子増幅、EGFRファミリーのそのほかの因子(HER2、HER3)、およびEGFRシグナリングの遺伝子下流(KRAS、BRAF)は、癌発症とTKIの応答とにかかわる可能性があるという証拠が蓄積されている。
驚いたことに、不可逆2重EGFR/HER2阻害剤BIBW2992(1)は、腫瘍にEGFRの活性化突然変異のようなEGFRの変異を有する患者における癌の治療に特に、活性化突然変異は、たとえばゲフィニチブおよび/またはエルロチニブのような可逆EGFR阻害剤、または、CI−1033、EKB−569、HKI−272もしくはHKI−357のような他の不可逆阻害剤での治療に対する耐性に関与するそのほかの変異、または、獲得耐性の発現に関連する場合に有利に効果的である。それゆえに、ゲフィニチブおよび/またはエルロチニブ治療に対する減弱した応答、または応答がない、またはもはや応答がない患者は、BIBW2992治療の効果が得られる可能性がある。
前記方法は、不可逆EGFR阻害剤BIBW2992(1)の治療的有効量をその治療が必要である患者に投与することを含み、さらに化学療法薬剤(2)の投与との併用をしてもよく、ならびに/または放射線治療、ラジオ免疫療法および/または手術による腫瘍切除との併用をしてもよい。
本発明の最も広い形態は、EGFRに関して制限されない。すなわち、天然配列と比較してEGFR遺伝子の配列の任意の相違は、上記で定義された発明の形態の範囲内の変異、たとえば表1に記載された変異からなる群から選ばれるEGFR変異として認識されるべきである。表1に示した全てのEGFR変異は、最新技術において説明される。
・頭頸部腫瘍:SCC、AC、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌;
・中枢神経系腫瘍:星状細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経線維腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、下垂体腫瘍、乏突起膠腫、髄芽細胞腫;
・気管支および縦隔の腫瘍:
気管支腫瘍:
○小細胞肺癌(SCLC):燕麦細胞肺癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞肺癌;
○非小細胞肺癌(NSCLC):SCC、紡錐体細胞癌、AC、細気管支癌、大型細胞NSCLC、明細胞NSCLC;
中皮腫;
胸線腫;
甲状腺癌:乳頭、小胞、未分化、延髄;
・消化管の腫瘍:
食道癌:SCC、AC、未分化、カルチノイド、肉腫;
胃癌:AC、腺扁平上皮、未分化;
結腸直腸癌:AC(ACの遺伝型を含む)カルチノイド、肉腫;
肛門癌:SSC、移行上皮腫、AC、基底細胞癌;
膵臓癌:AC(管状腺および腺房の癌を含む)、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍;
肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫;
胆汁性癌腫症:AC、SCC、小細胞、未分化;
消化管間質腫瘍(GIST);
・婦人科の癌:
乳癌:AC(湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む)、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌;
卵巣癌:上皮腫瘍、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、未分化腫瘍;
子宮頸癌:SCC、AC、混合および未分化腫瘍;
子宮内膜癌:AC、SCC、混合、未分化腫瘍;
外陰癌:SCC、AC;
膣癌:SCC、AC;
・尿道および精巣癌:
精巣癌:精上皮腫;
非精上皮生殖細胞:奇形腫、胎児性癌、絨毛腫、卵黄嚢腫、混合型セルトリおよびライディッヒ腫瘍;
性腺外胚細胞腫瘍;
前立腺癌:AC、小細胞、SCC;
腎細胞癌:AC(明細胞、乳頭および嫌色素性細胞腫を含む)、遺伝型(たとえばフォンヒッペルリンドウ病(von−Hippel−Lindau syndrome))、腎芽細胞腫;
膀胱癌:移行細胞(尿路上皮)癌、SCC、AC;
尿道癌:SCC、移行細胞癌、AC;
陰茎癌:SCC;
・内分泌組織の腫瘍
甲状腺癌:乳頭、小胞、未分化、延髄の癌(多発性内分泌腺腫症候群を含む);
膵臓内分泌部の腫瘍;
カルチノイド;
褐色細胞腫。
○頭頸部腫瘍:SCC、AC、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌;
○結腸直腸癌、転移性または非転移性:AC(ACの遺伝型を含む)、カルチノイド、肉腫;
○膵臓癌:AC(管状腺および腺房の癌を含む)、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍;
○乳癌、転移性または非転移性:AC(湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む)、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌;
○前立腺癌:AC、小細胞、SCC;
○非小細胞肺癌(NSCLC):SCC、紡錐体細胞癌、AC、細気管支癌、大型細胞NSCLC、明細胞NSCLC;
・合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト
・小分子成長因子(GF)受容体アンタゴニスト
・EGF受容体および/またはHER2受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体の合成小分子に分類されない阻害剤
・小分子Polo様キナーゼ−1(PLK−1)阻害剤
・Ras/Raf/MAPKまたはPI3K/AKT経路または、そのほかのセリン/スレオニンキナーゼの小分子阻害剤
・Ras/Raf/MAPKまたはPI3K/AKT経路または、そのほかのセリン/スレオニンキナーゼの合成小分子に分類されない阻害剤
・EGF受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体を対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・循環VEGFを対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・IGF1受容体および/またはIGF1またはIGF2成長因子を対象とする合成的に作られた化学物質、抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・核酸と相互作用し、かつ、アルキル化剤またはプラチナ化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、かつ、アントラサイクリンとして、DNA挿入剤として、またはDNA架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・自然発生、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質(BLM群抗生物質)
・DNA転写酵素の阻害剤、特にトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼII阻害剤
・クロマチン修飾薬剤
・有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂薬剤、または、細胞周期阻害剤
・チューブリンと相互作用または結合する化合物
・有糸分裂キネシン、またはEg5、CENP−E、MCAK、Kid、MKLP−1を含むほかのモータータンパク質(限定されない)を阻害する化合物
・プロテアーゼ阻害剤
・ヒートショックタンパク質阻害剤
・Bcl−2、Bcl−xlおよび類似分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン阻害剤、またはステロイド生合成の阻害剤
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素選択的なサイトトキシン、サイトカインの阻害剤、リンフォカイン、サイトカインを対象とした抗体、または、経口および非経口トレランス誘導ストラテジー
・支持薬
・COX−2阻害剤(限定されない)のような抗炎症性化合物
・化学放射線感光薬およびプロテクター
・光化学的に活性な薬
・合成ポリ−またはオリゴヌクレオチド
・細胞障害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、成長因子またはそれらの受容体をターゲットとする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子の転写またはRNA翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、または、希土類元素の複合体のような他の化学療法のまたは自然発生、半合成または合成治療薬。
小分子VEGF受容体アンタゴニスト、たとえばバタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842またはGW−786034、2重EGFR/HER2アンタゴニスト、たとえばHKI−272、CI−1033またはGW−2016、EGFRアンタゴニスト、たとえばタルセバ(OSI−774)、PKI−166、EKB−569またはハーセプチン、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、たとえば、BAY−43−9006またはBAY−57−9006、合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン(atrasentan)、リツキシマブ、セテュキマブ、アバスチンTM(ベバシズマブ)、ビバツズマブ(bivatuzumab)マータンシン、IMC−1C11、エルビタックス(C−225)、DC−101、EMD−72000、バイタクシン、イマチニブ、融合タンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばVEGFtrap、アルキル化剤またはプラチナ化合物、たとえばメルファラン、シクロホスミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、たとえばメクロメタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソームのドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモル(pibenzimol)、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン(duocarmycin)、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド(phtalanilide)、たとえばプロパミジンまたはスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたは、それらの誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシドジホスファートレダクターゼの阻害剤、たとえばシタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアまたは葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはそれらの誘導体もしくは塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン(liblomycin)、アクリジンまたはそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン(adramycin)、カンプトセシンたとえばイリノテカン(カンプトサール)またはトポテカン、アムサクリンまたはそれらの類似体、三環式カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤たとえばSAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、またはバルプロ酸、植物由来抗癌剤たとえばパクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルまたはタキソテール、ビンカアルカロイドたとえばナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたは酒石酸ビノレルビン、トロポロンアルカロイドたとえばコルヒチンまたはそれらの誘導体、マクロライドたとえばマイタンシン、アンサミトシン(ansamitocin)またはライゾシン(rhizoxin)、抗有糸系分裂性ペプチドたとえばホモプシン(phomopsin)またはドラスタチン、エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体、たとえばエトポシド、またはテニポシド、ステガナシン(steganacin)、抗有糸分裂性カルバマート誘導体、たとえばコンブレタスタチンまたはアンフェチニル(amphetinile)、プロカルバジン(procarbazine)、プロテアソーム阻害剤、たとえばボルテゾミブ、酵素、たとえばアスパラギナーゼ、ペグ化されたアスパラギナーゼ(ぺガスパルガーゼ)またはチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ゲスターゲンまたはエストロゲン、たとえばエストラムスチン(T−66)またはメゲストロール、抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、カソデックス、アナンドロンまたは酢酸シプロテロン、アロマターゼ阻害剤、たとえばアミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンまたはレトロゾール、GNrH類似体、たとえばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリンまたはトリプトレリン、抗エストロゲン剤、たとえばタモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン(droloxifene)、トリオキシフェン(trioxifene)、ラロキシフェンまたはジンドキシフェン(zindoxifene)、17βエストラジオールの誘導体、たとえばICI164,384またはICI182,780、アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、LH−RHアンタゴニスト、たとえばロイプロリド、ステロイド、たとえばブレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド(budenoside)、フルオコルトロンまたはトリアムシノロン、インターフェロン、たとえばインターフェロンβ、インターロイキン、たとえばIL−10またはIL−12、抗TNFα抗体、たとえばエタネルセプト、TNF−α(タソネルミン)、免疫調整薬、たとえばサリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレビミッド(revimid)(CC−5013)、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、アジリドキノン(aziridoquinone)、たとえばBMY−42355、AZQまたはEO−9、2−ニトロイミダゾール、たとえばミソニダゾール、NLP−1またはNLA−1、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン(nitropyrazoloacridine)、「二官能」ニトロ芳香族化合物、たとえばRSU−1069またはRB−6145、CB−1954、ナイトロジェンマスタードのN−オキシド、たとえばナイトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属複合体、抗CD3または抗CD25抗体、耐性誘導薬、ビスホスホナート(biphosphonate)またはそれらの誘導体、たとえばミノドロン酸またはその誘導体(YM−529、Ono−5920、YH−529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロナート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、たとえばメトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾール、ニトロアクリル組成物、たとえばRSU−1069、ニトロキシルまたはN−オキシド、たとえばSR−4233、ハロゲン化したピリミジン類似体、たとえばブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスファート、たとえばWR−2721、光化学活性化薬、たとえばポルフィマー、フォトフリン、ベンゾポルフィン(benzoporphyrin)誘導体、フェオフォルバイド(pheophorbide)誘導体、メロシアニン(merocyanin)540(MC−540)またはスズエチオポルフィリン、アンチテンプレート(ant−template)またはアンチセンスRNAまたはDNA、たとえばオブリメルセン(oblimersen)、非ステロイド系炎症薬、たとえばアセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン(miroprofen)、チオキサプロフェン(tioxaprofen)、スプロフェン(suprofen)、アルミノプロフェン(alminoprofen)、チアプロフェン酸(tiaprofenic acid)、フルプロフェン(fluprofen)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック(fenclofenac)、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸(nifluminic acid)、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル(flufenisal)、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド系炎症薬の医薬的に許容される塩、細胞損害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、たとえばアポリズマブまたは1D09C3、メタロプロテイナーゼの阻害剤、たとえばTIMP−1またはTIMP−2、亜鉛、癌遺伝子の阻害剤、たとえばP53およびRb、希土類元素の複合体、たとえばランタノイドの複素環複合体、光化学治療薬、たとえばPUVA、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、HER−2発現阻害剤、たとえばヒートショックタンパク質HSP90分子ゲルダナマイシンおよびその誘導体17−アリルアミノゲルダナマイシン(allylaminogeldanamycin)または17−AAG、またはIM−842、テトラチオモリビダード、スクアラミン、コンブレスタチン(combrestatin)A4、TNP−470、マリマスタット(marimastat)、ネオバスタット(neovastat)、ビカルタミド、アバレリクス、オルゴボマブ、ミツモマブ(mitumomab)、TLK−286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロマイド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェンおよびテストラクトンから選ばれる治療薬。
本発明における治療の方法は、
BIBW2992(1)の治療的有効量、またはそれらの医薬的に許容される塩、好ましくは2マレイン酸塩をそれが必要である患者に投与することを含み、さらに化学療法薬剤(2)の投与と組み合わせてもよく(下記参照)、放射線治療、ラジオ免疫療法および/または手術による腫瘍切除と併用してもよい。
好ましい形態において、BIBW2992(1)は、経口、経腸、経皮、静脈、腹膜からの投与または、インジェクションによって投与され、好ましくは口から投与される。
ひとつの形態において、本発明は、上述した治療の方法に関し、活性物質の血漿中濃度は好ましくが少なくとも12時間の投与インターバルで10と5000nMとの間の状態になるように、BIBW2992(1)、またはそれの多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物または、それらの医学的に許容される塩は、断続的に、または毎日投与されることによって特徴付けられる。
個々の化学療法薬剤(2)の投与および治療スケジュールは、本分野においてよく知られており、本発明の中で同じように応用することができる。特定の併用投与の個々の活性に応じて、化学療法薬剤(2)の投与量は減少させることができ、たとえば、従来の説明より1/1〜1/20の範囲で投与量を変化させることができる。
ドセタキセルは、似たような投与量およびスケジュールで非小細胞肺癌の治療にも用いられる。
非小細胞肺癌の患者において、パクリタキセルの推奨される投与量は、3週間毎に24時間以上にわたって135mg/m2IVである。パクリタキセルの投与ののち、75mg/m2のシスプラチンが投与される。そのほかの選択は、カルボプラチンとパクリタキセルの併用である。
ゲムシタビンは、7週間以下で週に1回30分以上で1000mg/m2以下の投与量(または、毒性のために投与量を減少または保持することを必要とするまで)で、膵臓癌の治療にも用いられ、1週間休止する。その後の周期は、4週間毎に3週間連続して投与する。
そのほかの結腸直腸癌の治療スケジュールは、200mg/m2(2時間導入)でロイコボリンを併用した投与をし、ひきつづき第1日にフルオロウラシル400mg/m2(ボーラス)および600mg/m2(22時間導入)を投与してもよい。第2日は、このスケジュールを繰り返す。このようなスケジュールは、2週間毎に繰り返される。ロイコボリンおよびフルオロウラシル投与の長さの変化に基づいたほかの治療スケジュールを適用することができる。
放射線治療またはラジオ免疫療法の投与および治療のスケジュールは、本分野においてよく知られており、本発明の中で同じように応用することができる。BIBW2992(1)および任意の化学療法薬剤(2)における特定の併用投与の個々の活性に応じて、放射線治療またはラジオ免疫療法化合物の投与量を減少することができ、たとえば、従来の説明より1/1〜1/20の範囲で投与量を変化することができる。
本明細書において、用語「組成物」は、規定量で規定含有物を併用することに直接的または間接的に由来する製造物と同様に、規定量で規定含有物を含む製造物を含むことを意図している。それぞれの場合において、医薬活性化合物の量は、合計0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲、すなわち上述の投与範囲を達成するのに十分ある量にするべきである。規定された投与量は、必要があれば、一日に数回与えてもよい。
非経口使用の場合、活性物質の溶液は所望の液体キャリア材料をもちいて調製することができる。
用語「ErbB1」、「上皮成長因子受容体」および「EGFR」は、本明細書で相互に入れ替えて用いてもよく、たとえば、Carpenterら Ann.Rev.Biochem.56:881−914(1987)において開示されている天然配列EGFRを指し、それらの変異を含む(たとえばHumphreyら PNAS(USA)87:4207−4211(1990)による欠失変異EGFR)。erbB1は、EGFRタンパク質産物をコードする遺伝子を指す。本明細書で、EGFRタンパク質は、erbB1遺伝子、ジェンバンク登録番号NM_005228によってコードされるジェンバンク(GenBank)登録番号NP_005219として開示されている。この配列は、WO2006/084058の図5にそれぞれSEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2として開示されている。
<実施例1>活性物質75mgを含む被覆タブレット
調製:
活性物質をリン酸カルシウム、コーンデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの規定量の半分と混合した。直径13mmのブランクをタブレット作製機で製造し、ついでこれらを、適切な装置を用いて1.5mmのメッシュサイズのスクリーンに通し、そしてステアリン酸マグネシウムの残りを混合した。この粒状物は、所望の形状のタブレットを成型するタブレット作製機で圧縮された。
コアの質量:230mg
ダイ: 9mm、凸面体
このように製造されたタブレットコアは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから本質的になるフィルムで被覆された。最終フィルム−被覆タブレットは、蜜ろうでつやをだした。
被覆タブレットの質量:245mg
調製:
活性物質、ラクトースおよびデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせた。湿らせた組成物をふるいにかけ(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型ドライヤーで50℃にて乾燥してから、再度ふるいにかけて(1.5mmメッシュサイズ)、潤滑剤を添加した。最終混合物は、圧縮してタブレットに成型した。
タブレットの質量: 220mg
直径: 10mm、2平面、両面に切子面および片面に刻み目
調製:
ラクトース、コーンデンプンおよびシリカと混合した活性物質を20%水性ポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、1.5mmメッシュサイズのスクリーンでふるいにかけた。45℃で乾燥させた顆粒を再度同じスクリーンでふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムの規定量と混合した。混合物を圧縮してタブレットを形成した。
タブレットの質量: 300mg
ダイ: 10mm、平面
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズのスクリーンでふるいにかけ、適当な機械を用いて均一に混合した。最終混合物をサイズ1のハードゼラチンカプセルにパッケージングした。
カプセルフィリング: 約320mg
カプセルシェル: サイズ1ハードゼラチンカプセル
調製:
蒸留水を70℃に加熱した。グリセリンとカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒にメチルおよびプロピルp−ヒドロキシベンゾアートを攪拌しながらその中に溶かした。この溶液を室温まで冷却し、活性物質を添加し攪拌しながらその中に均一に分散させた。糖類、ソルビトール溶液およびフレイバーを添加し溶かしてから、懸濁液を攪拌しながら排気して空気を排除した。
検査薬5mlは、活性物質50mgを含む
調製:
活性物質を吸入用のラクトースと混合した。混合物は、カプセル製造機でカプセルにパッケージした(空カプセルの質量約50mg)。
カプセルの質量: 70.0mg
カプセルの大きさ: 3
Claims (28)
- 癌を患う患者、および、腫瘍にEGFR遺伝子の変異を有する患者の治療方法であって、
不可逆EGFR阻害剤BIBW2992(1)の治療的有効量をそれが必要である患者に投与することを含み、
さらに化学療法薬剤(2)の投与と併用してもよく、ならびに
放射線治療、ラジオ免疫療法および/または手術による腫瘍切除と併用してもよい方法。 - 癌が、以下からなる群から選ばれる請求項1に記載の方法:
・頭頸部腫瘍:SCC、AC、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌;
・中枢神経系腫瘍:星状細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経線維腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、下垂体腫瘍、乏突起膠腫、髄芽細胞腫;
・気管支および縦隔の腫瘍:
気管支腫瘍:
○小細胞肺癌(SCLC):燕麦細胞肺癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞肺癌;
○非小細胞肺癌(NSCLC):SCC、紡錐体細胞癌、AC、細気管支癌、大型細胞NSCLC、明細胞NSCLC;
中皮腫;
胸線腫;
甲状腺癌:乳頭、小胞、未分化、延髄;
・消化管の腫瘍:
食道癌:SCC、AC、未分化、カルチノイド、肉腫;
胃癌:AC、腺扁平上皮、未分化;
結腸直腸癌:AC(ACの遺伝型を含む)カルチノイド、肉腫;
肛門癌:SSC、移行上皮腫、AC、基底細胞癌;
膵臓癌:AC(管状腺および腺房の癌を含む)、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍;
肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫;
胆汁性癌腫症:AC、SCC、小細胞、未分化;
消化管間質腫瘍(GIST);
・婦人科の癌:
乳癌:AC(湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む)、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌;
卵巣癌:上皮腫瘍、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、未分化腫瘍;
子宮頸癌:SCC、AC、混合および未分化腫瘍;
子宮内膜癌:AC、SCC、混合、未分化腫瘍;
外陰癌:SCC、AC;
膣癌:SCC、AC;
・尿道および精巣癌:
精巣癌:精上皮腫;
非精上皮生殖細胞:奇形腫、胎児性癌、絨毛腫、卵黄嚢腫、混合型セルトリおよびライディッヒ腫瘍;
性腺外胚細胞腫瘍;
前立腺癌:AC、小細胞、SCC;
腎細胞癌:AC(明細胞、乳頭および嫌色素性細胞腫症候群を含む)、遺伝型(たとえばフォンヒッペルリンドウ病)、腎芽細胞腫;
膀胱癌:移行細胞(尿路上皮)癌、SCC、AC;
尿道癌:SCC、移行細胞癌、AC;
陰茎癌:SCC;
・内分泌組織の腫瘍
甲状腺癌:乳頭、小胞、未分化、延髄の癌(多発性内分泌腺腫を含む);
膵臓内分泌部の腫瘍;
カルチノイド;
褐色細胞腫。 - 癌が、上皮細胞癌である請求項1に記載の方法。
- 癌が、消化管癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、非小細胞肺癌、神経系癌、腎臓癌、網膜癌、皮膚癌、肝臓癌、膵臓癌、性器−泌尿器癌および膀胱癌である請求項1に記載の方法。
- 化学療法薬剤(2)は以下からなる群から選ばれる請求項1〜4のいずれかに記載の方法:
・合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト
・小分子成長因子(GF)受容体アンタゴニスト
・EGF受容体および/またはHER2受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体の合成小分子に分類されない阻害剤
・小分子Polo様キナーゼ−1(PLK−1)阻害剤
・Ras/Raf/MAPKまたはPI3K/AKT経路または、そのほかのセリン/スレオニンキナーゼの小分子阻害剤
・Ras/Raf/MAPKまたはPI3K/AKT経路または、そのほかのセリン/スレオニンキナーゼの合成小分子に分類されない阻害剤
・EGF受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体を対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・循環VEGFを対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・IGF1受容体および/またはIGF1またはIGF2成長因子を対象とする合成的に作られた化学物質、抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・核酸と相互作用し、かつ、アルキル化剤またはプラチナ化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、かつ、アントラサイクリンとして、DNA挿入剤として、またはDNA架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・自然発生、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質(BLM群抗生物質)
・DNA転写酵素の阻害剤、特にトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼII阻害剤
・クロマチン修飾薬剤
・有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂薬剤、または、細胞周期阻害剤
・チューブリンと相互作用または結合する化合物
・有糸分裂キネシン、またはEg5、CENP−E、MCAK、Kid、MKLP−1を含むほかのモータータンパク質(限定されない)を阻害する化合物
・プロテアーゼ阻害剤
・ヒートショックタンパク質阻害剤
・Bcl−2、Bcl−xlおよび類似分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン阻害剤、またはステロイド生合成の阻害剤
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素選択的なサイトトキシン、サイトカインの阻害剤、リンフォカイン、サイトカインを対象とした抗体、または、経口および非経口トレランス誘導ストラテジー
・支持薬
・COX−2阻害剤(限定されない)のような抗炎症性化合物
・化学放射線感光薬およびプロテクター
・光化学的に活性な薬
・合成ポリ−またはオリゴヌクレオチド
・細胞障害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、成長因子またはそれらの受容体をターゲットとする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子の転写またはRNA翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、または、希土類元素の複合体のような他の化学療法のまたは自然発生、半合成または合成治療薬。 - 化学療法薬剤(2)は以下からなる群から選ばれる請求項1〜4のいずれかに記載の方法:
小分子VEGF受容体アンタゴニスト、たとえばバタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842またはGW−786034、2重EGFR/HER2アンタゴニスト、たとえばHKI−272、CI−1033またはGW−2016、EGFRアンタゴニスト、たとえばタルセバ(OSI−774)、PKI−166、EKB−569またはハーセプチン、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、たとえば、BAY−43−9006またはBAY−57−9006、合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン、リツキシマブ、セテュキマブ、アバスチンTM(ベバシズマブ)、ビバツズマブマータンシン、IMC−1C11、エルビタックス(C−225)、DC−101、EMD−72000、バイタクシン、イマチニブ、融合タンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばVEGFtrap、アルキル化剤またはプラチナ化合物、たとえばメルファラン、シクロホスミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、たとえばメクロメタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソームのドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモル、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、たとえばプロパミジンまたはスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたは、それらの誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシドジホスファートレダクターゼの阻害剤、たとえばシタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアまたは葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはそれらの誘導体もしくは塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジンまたはそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、カンプトセシン、たとえばイリノテカン(カンプトサール)またはトポテカン、アムサクリンまたはそれらの類似体、三環式カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、たとえばSAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、またはバルプロ酸、植物由来抗癌剤、たとえばパクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルまたはタキソテール、ビンカアルカロイドたとえばナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたは酒石酸ビノレルビン、トロポロンアルカロイドたとえばコルヒチンまたはそれらの誘導体、マクロライドたとえばマイタンシン、アンサミトシンまたはライゾシン、抗有糸系分裂性ペプチドたとえばホモプシンまたはドラスタチン、エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体、たとえばエトポシド、またはテニポシド、ステガナシン、抗有糸分裂性カルバマート誘導体、たとえばコンブレタスタチンまたはアンフェチニル、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤、たとえばボルテゾミブ、酵素、たとえばアスパラギナーゼ、ペグ化されたアスパラギナーゼ(ぺガスパルガーゼ)またはチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ゲスターゲンまたはエストロゲン、たとえばエストラムスチン(T−66)またはメゲストロール、抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、カソデックス、アナンドロンまたは酢酸シプロテロン、アロマターゼ阻害剤、たとえばアミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンまたはレトロゾール、GNrH類似体、たとえばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリンまたはトリプトレリン、抗エストロゲン剤、たとえばタモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェン、17βエストラジオールの誘導体、たとえばICI164,384またはICI182,780、アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、LH−RHアンタゴニスト、たとえばロイプロリド、ステロイド、たとえばブレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロンまたはトリアムシノロン、インターフェロン、たとえばインターフェロンβ、インターロイキン、たとえばIL−10またはIL−12、抗TNFα抗体、たとえばエタネルセプト、TNF−α(タソネルミン)、免疫調整薬、たとえばサリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレビミッド(CC−5013)、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、アジリドキノン、たとえばBMY−42355、AZQまたはEO−9、2−ニトロイミダゾール、たとえばミソニダゾール、NLP−1またはNLA−1、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、「二官能」ニトロ芳香族化合物、たとえばRSU−1069またはRB−6145、CB−1954、ナイトロジェンマスタードのN−オキシド、たとえばナイトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属複合体、抗CD3または抗CD25抗体、耐性誘導薬、ビスホスホナートまたはそれらの誘導体、たとえばミノドロン酸またはその誘導体(YM−529、Ono−5920、YH−529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロナート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、たとえばメトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾール、ニトロアクリル組成物、たとえばRSU−1069、ニトロキシルまたはN−オキシド、たとえばSR−4233、ハロゲン化したピリミジン類似体、たとえばブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスファート、たとえばWR−2721、光化学活性化薬、たとえばポルフィマー、フォトフリン、ベンゾポルフィン誘導体、フェオフォルバイド誘導体、メロシアニン540(MC−540)またはスズエチオポルフィリン、アンチテンプレートまたはアンチセンスRNAまたはDNA、たとえばオブリメルセン、非ステロイド系炎症薬、たとえばアセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド系炎症薬の医薬的に許容される塩、細胞損害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、たとえばアポリズマブまたは1D09C3、メタロプロテイナーゼの阻害剤、たとえばTIMP−1またはTIMP−2、亜鉛、癌遺伝子の阻害剤、たとえばP53およびRb、希土類元素の複合体、たとえばランタノイドの複素環複合体、光化学治療薬、たとえばPUVA、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、HER−2発現阻害剤、たとえばヒートショックタンパク質HSP90分子ゲルダナマイシンおよびその誘導体17−アリルアミノゲルダナマイシンまたは17−AAG、またはIM−842、テトラチオモリビダード、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP−470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オルゴボマブ、ミツモマブ、TLK−286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロマイド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェンおよびテストラクトンから選ばれる治療薬。 - 癌が、ゲフィチニブまたはエルロチニブのような可逆EGFRおよびHER2阻害剤による治療、またはCI−1033、EKB−569、HKI−272またはHKI−357のような他の不可逆阻害剤による治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 癌が、ゲフィチニブおよび/またはエルロチニブでの治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- EGFR変異が、表1に載せた変異からなる群から選ばれる請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- EGFR変異が、表1のNo.1〜91で同定された変異からなる群から選ばれる請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- EGFR変異が、表1のNo.1〜29、57〜65、73、75、76、77、79および80〜91で同定された変異からなる群から選ばれる活性化変異である請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- EGFR変異が、表1のNo.92〜97で同定された変異からなる群から選ばれる請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- EGFR変異が、表1のNo.92、93、96、96−aおよび97で同定された変異からなる群から選ばれる請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- EGFR変異が、T790M、E746_A750del、E746_S752>V、L747_P753>S、L858R、L747_A750>P、S752_I759delからなる群から選ばれる請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 癌を患う患者、および、腫瘍にEGFR遺伝子の変異を有する患者の治療用の医薬組成物を製造するための、さらに化学療法薬剤(2)の投与と併用してもよい、BIBW2992(1)の使用。
- 癌が、以下からなる群から選ばれる請求項15に記載の使用:
・頭頸部腫瘍:SCC、AC、移行細胞癌、粘液性類表皮癌、未分化癌;
・中枢神経系腫瘍:星状細胞腫、グリア芽腫、髄膜腫、神経線維腫、神経鞘腫、上衣細胞腫、下垂体腫瘍、乏突起膠腫、髄芽細胞腫;
・気管支および縦隔の腫瘍:
気管支腫瘍:
○小細胞肺癌(SCLC):燕麦細胞肺癌、中間細胞癌、混合型燕麦細胞肺癌;
○非小細胞肺癌(NSCLC):SCC、紡錐体細胞癌、AC、細気管支癌、大型細胞NSCLC、明細胞NSCLC;
中皮腫;
胸線腫;
甲状腺癌:乳頭、小胞、未分化、延髄;
・消化管の腫瘍:
食道癌:SCC、AC、未分化、カルチノイド、肉腫;
胃癌:AC、腺扁平上皮、未分化;
結腸直腸癌:AC(ACの遺伝型を含む)カルチノイド、肉腫;
肛門癌:SSC、移行上皮腫、AC、基底細胞癌;
膵臓癌:AC(管状腺および腺房の癌を含む)、乳頭、腺扁平上皮、未分化、膵臓内分泌部の腫瘍;
肝細胞癌、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫;
胆汁性癌腫症:AC、SCC、小細胞、未分化;
消化管間質腫瘍(GIST);
・婦人科の癌:
乳癌:AC(湿潤性腺管、小葉および延髄癌を含む)、管状腺、粘液性癌、パジェット病、炎症性癌、非湿潤性乳管および上皮内小葉癌;
卵巣癌:上皮腫瘍、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、未分化腫瘍;
子宮頸癌:SCC、AC、混合および未分化腫瘍;
子宮内膜癌:AC、SCC、混合、未分化腫瘍;
外陰癌:SCC、AC;
膣癌:SCC、AC;
・尿道および精巣癌:
精巣癌:精上皮腫;
非精上皮生殖細胞:奇形腫、胎児性癌、絨毛腫、卵黄嚢腫、混合型セルトリおよびライディッヒ腫瘍;
性腺外胚細胞腫瘍;
前立腺癌:AC、小細胞、SCC;
腎細胞癌:AC(明細胞、乳頭および嫌色素性細胞腫を含む)、遺伝型(たとえばフォンヒッペルリンドウ病)、腎芽細胞腫;
膀胱癌:移行細胞(尿路上皮)癌、SCC、AC;
尿道癌:SCC、移行細胞癌、AC;
陰茎癌:SCC;
・内分泌組織の腫瘍
甲状腺癌:乳頭、小胞、未分化、延髄の癌(多発性内分泌腺腫症候群を含む);
膵臓内分泌部の腫瘍;
カルチノイド;
褐色細胞腫。 - 癌が、上皮細胞癌である請求項15に記載の使用。
- 癌が、消化管癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、肺癌、非小細胞肺癌、神経系癌、腎臓癌、網膜癌、皮膚癌、肝臓癌、膵臓癌、性器−泌尿器癌および膀胱癌である請求項15に記載の方法。
- 化学療法薬剤(2)は以下からなる群から選ばれる請求項15〜18のいずれかに記載の使用:
・合成小分子VEGF受容体アンタゴニスト
・小分子成長因子(GF)受容体アンタゴニスト
・EGF受容体および/またはHER2受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体の合成小分子に分類されない阻害剤
・小分子Polo様キナーゼ−1(PLK−1)阻害剤
・Ras/Raf/MAPKまたはPI3K/AKT経路または、そのほかのセリン/スレオニンキナーゼの小分子阻害剤
・Ras/Raf/MAPKまたはPI3K/AKT経路または、そのほかのセリン/スレオニンキナーゼの合成小分子に分類されない阻害剤
・EGF受容体および/またはVEGF受容体および/またはインテグリン受容体またはそのほかのタンパク質チロシンキナーゼ受容体を対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・循環VEGFを対象とする合成的に作られた抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・IGF1受容体および/またはIGF1またはIGF2成長因子を対象とする合成的に作られた化学物質、抗体、抗体断片または融合タンパク質である阻害剤
・核酸と相互作用し、かつ、アルキル化剤またはプラチナ化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、かつ、アントラサイクリンとして、DNA挿入剤として、またはDNA架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・自然発生、半合成または合成ブレオマイシン型抗生物質(BLM群抗生物質)
・DNA転写酵素の阻害剤、特にトポイソメラーゼIまたはトポイソメラーゼII阻害剤
・クロマチン修飾薬剤
・有糸分裂阻害剤、抗有糸分裂薬剤、または、細胞周期阻害剤
・チューブリンと相互作用または結合する化合物
・有糸分裂キネシン、またはEg5、CENP−E、MCAK、Kid、MKLP−1を含むほかのモータータンパク質(限定されない)を阻害する化合物
・プロテアーゼ阻害剤
・ヒートショックタンパク質阻害剤
・Bcl−2、Bcl−xlおよび類似分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、またはホルモン阻害剤、またはステロイド生合成の阻害剤
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素選択的なサイトトキシン、サイトカインの阻害剤、リンフォカイン、サイトカインを対象とした抗体、または、経口および非経口トレランス誘導ストラテジー
・支持薬
・COX−2阻害剤(限定されない)のような抗炎症性化合物
・化学放射線感光薬およびプロテクター
・光化学的に活性な薬
・合成ポリ−またはオリゴヌクレオチド
・細胞障害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、成長因子またはそれらの受容体をターゲットとする抗体、メタロプロテイナーゼの阻害剤、癌遺伝子の阻害剤、遺伝子の転写またはRNA翻訳またはタンパク質発現の阻害剤、または、希土類元素の複合体のような他の化学療法のまたは自然発生、半合成または合成治療薬。 - 化学療法薬剤(2)は以下からなる群から選ばれる請求項15〜18のいずれかに記載の使用:
小分子VEGF受容体アンタゴニスト、たとえばバタラニブ(PTK−787/ZK222584)、SU−5416、SU−6668、SU−11248、SU−14813、AZD−6474、AZD−2171、CP−547632、CEP−7055、AG−013736、IM−842またはGW−786034、2重EGFR/HER2アンタゴニスト、たとえばHKI−272、CI−1033またはGW−2016、EGFRアンタゴニスト、たとえばタルセバ(OSI−774)、PKI−166、EKB−569またはハーセプチン、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼのアンタゴニスト、たとえば、BAY−43−9006またはBAY−57−9006、合成小分子に分類されないタンパク質キナーゼ受容体アンタゴニスト、たとえばアトラセンタン、リツキシマブ、セテュキマブ、アバスチンTM(ベバシズマブ)、ビバツズマブマータンシン、IMC−1C11、エルビタックス(C−225)、DC−101、EMD−72000、バイタクシン、イマチニブ、融合タンパク質であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばVEGFtrap、アルキル化剤またはプラチナ化合物、たとえばメルファラン、シクロホスミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、マイトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イホスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、たとえばメクロメタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソームのドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシンまたはそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンジモル、マイトマイシン、CC−1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、たとえばプロパミジンまたはスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソウレアまたは、それらの誘導体、ピリミジンまたはプリン類似体またはアンタゴニストまたはヌクレオシドジホスファートレダクターゼの阻害剤、たとえばシタラビン、5−フルオロウラシル(5−FU)、ペメトレキセド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキサート、ペントスタチン、ヒドロキシウレアまたは葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシンまたはそれらの誘導体もしくは塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジンまたはそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、カンプトセシン、たとえばイリノテカン(カンプトサール)またはトポテカン、アムサクリンまたはそれらの類似体、三環式カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、たとえばSAHA、MD−275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、またはバルプロ酸、植物由来抗癌剤、たとえばパクリタキセル(タキソール)、ドセタキセルまたはタキソテール、ビンカアルカロイドたとえばナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたは酒石酸ビノレルビン、トロポロンアルカロイドたとえばコルヒチンまたはそれらの誘導体、マクロライドたとえばマイタンシン、アンサミトシンまたはライゾシン、抗有糸系分裂性ペプチドたとえばホモプシンまたはドラスタチン、エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシンの誘導体、たとえばエトポシド、またはテニポシド、ステガナシン、抗有糸分裂性カルバマート誘導体、たとえばコンブレタスタチンまたはアンフェチニル、プロカルバジン、プロテアソーム阻害剤、たとえばボルテゾミブ、酵素、たとえばアスパラギナーゼ、ペグ化されたアスパラギナーゼ(ぺガスパルガーゼ)またはチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ゲスターゲンまたはエストロゲン、たとえばエストラムスチン(T−66)またはメゲストロール、抗アンドロゲン、たとえばフルタミド、カソデックス、アナンドロンまたは酢酸シプロテロン、アロマターゼ阻害剤、たとえばアミノグルテチミド、アナストロゾール、フォルメスタンまたはレトロゾール、GNrH類似体、たとえばリュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリンまたはトリプトレリン、抗エストロゲン剤、たとえばタモキシフェンまたはそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェンまたはジンドキシフェン、17βエストラジオールの誘導体、たとえばICI164,384またはICI182,780、アミノグルテチミド、フォルメスタン、ファドロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、LH−RHアンタゴニスト、たとえばロイプロリド、ステロイド、たとえばブレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロンまたはトリアムシノロン、インターフェロン、たとえばインターフェロンβ、インターロイキン、たとえばIL−10またはIL−12、抗TNFα抗体、たとえばエタネルセプト、TNF−α(タソネルミン)、免疫調整薬、たとえばサリドマイド、そのR−およびS−エナンチオマーおよびその誘導体、またはレビミッド(CC−5013)、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、アジリドキノン、たとえばBMY−42355、AZQまたはEO−9、2−ニトロイミダゾール、たとえばミソニダゾール、NLP−1またはNLA−1、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、「二官能」ニトロ芳香族化合物、たとえばRSU−1069またはRB−6145、CB−1954、ナイトロジェンマスタードのN−オキシド、たとえばナイトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属複合体、抗CD3または抗CD25抗体、耐性誘導薬、ビスホスホナートまたはそれらの誘導体、たとえばミノドロン酸またはその誘導体(YM−529、Ono−5920、YH−529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物またはクロドロナート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、たとえばメトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾールまたはニモラゾール、ニトロアクリル組成物、たとえばRSU−1069、ニトロキシルまたはN−オキシド、たとえばSR−4233、ハロゲン化したピリミジン類似体、たとえばブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスファート、たとえばWR−2721、光化学活性化薬、たとえばポルフィマー、フォトフリン、ベンゾポルフィン誘導体、フェオフォルバイド誘導体、メロシアニン540(MC−540)またはスズエチオポルフィリン、アンチテンプレートまたはアンチセンスRNAまたはDNA、たとえばオブリメルセン、非ステロイド系炎症薬、たとえばアセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ナブメトン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナク、ブロムフェナク、イブフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、エトドラク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、または非ステロイド系炎症薬の医薬的に許容される塩、細胞損害性抗生物質、癌細胞の表面分子をターゲットとする抗体、たとえばアポリズマブまたは1D09C3、メタロプロテイナーゼの阻害剤、たとえばTIMP−1またはTIMP−2、亜鉛、癌遺伝子の阻害剤、たとえばP53およびRb、希土類元素の複合体、たとえばランタノイドの複素環複合体、光化学治療薬、たとえばPUVA、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur−2の阻害剤、HER−2発現阻害剤、たとえばヒートショックタンパク質HSP90分子ゲルダナマイシンおよびその誘導体17−アリルアミノゲルダナマイシンまたは17−AAG、またはIM−842、テトラチオモリビダード、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP−470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリクス、オルゴボマブ、ミツモマブ、TLK−286、アレムツズマブ、イブリツモマブ、テモゾロマイド、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェンおよびテストラクトンから選ばれる治療薬。 - 癌が、ゲフィチニブまたはエルロチニブのような可逆EGFRおよびHER2阻害剤による治療、またはCI−1033、EKB−569、HKI−272またはHKI−357のような他の不可逆阻害剤による治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- 癌が、ゲフィチニブおよび/またはエルロチニブでの治療に対して耐性または獲得耐性を示す請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- EGFR変異が、表1に載せた変異からなる群から選ばれる請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- EGFR変異が、表1のNo.1〜91で同定された変異からなる群から選ばれる請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- EGFR変異が、表1のNo.1〜29、57〜65、73、75、76、77、79および80〜91で同定された変異からなる群から選ばれる活性化変異である請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- EGFR変異が、表1のNo.92〜97で同定された変異からなる群から選ばれる請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- EGFR変異が、表1のNo.92、93、96、96−aおよび97で同定された変異からなる群から選ばれる請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
- EGFR変異が、T790M、E746_A750del、E746_S752>V、L747_P753>S、L858R、L747_A750>P、S752_I759delからなる群から選ばれる請求項15〜20のいずれかに記載の使用。
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