CN101516376A - 用于治疗携带egfr突变的癌症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗患有癌症且在肿瘤中携带EGFR突变的患者的方法，所述EGFR突变例如EGFR的激活突变或引起对可逆EGFR和/或HER2抑制剂或不可逆抑制剂的治疗有抗性或出现获得性抗性的突变，所述不可逆抑制剂例如CI－1033、EKB－569、HKI－272或HKI－357，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药有效量的不可逆EGFR抑制剂BIBW 2992(1)4－[(3－氯－4－氟苯基)氨基]－6－{[4－(N，N－二甲基氨基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]氨基}－7－((S)－四氢呋喃－3－基氧)－喹唑啉，任选地组合给药其它化疗剂，组合治疗放射疗法、放射－免疫疗法和/或肿瘤外科手术切除术，涉及BIBW 2992(1)在制备用于治疗患有癌症且在肿瘤中携带EGFR突变的患者的药物组合物中的用途。

Description

用于治疗携带EGFR突变的癌症的方法

本发明涉及一种治疗患有癌症且在肿瘤中携带EGFR基因突变的患者的方法。所述方法包括向有此治疗需要的人给药有效量的不可逆EGFR抑制剂BIBW2992(1)，任选地组合给药其它化疗剂(2)，以及任选地组合放射疗法、放射免疫疗法和/或肿瘤外科手术切除术(tumor insection by surgery)。所述EGFR的突变至少包括所有的扩增或与表达增加(例如第一内含子中CA-重复(CA：胞嘧啶-腺苷)减少或其它特异性的多态现象)、对活化的敏感性增加或真性(genuinely)激活突变(例如L858R或G719S点突变或特异性的外显子19缺失)相关的激活基因突变。其还包括与对可逆EGFR和/或HER2抑制剂或其它不可逆抑制剂治疗的抗性(例如D761Y、插入物D770_N771insNPG)或出现获得性抗性(例如T790M)相关的那些突变，所述可逆EGFR和/或HER2抑制剂例如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、凡德他尼(ZD-6474)、AEE-788、PKI-166、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗和帕妥珠单抗，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357。

发明背景

肺癌的表皮生长因子受体(EGFR)基因的酪氨酸激酶(TK)域中的体细胞突变引起了人们极大的兴趣，其提供了一种预测TK抑制剂(TKI)敏感性的方法。虽然突变状态在测定TKI的应答中非常重要，但其不是唯一的因素，收集的证据表明EGFR基因扩增、EGFR家族的其它成员(HER2、HER3)和EGFR信号的下游基因(KRAS、BRAF)可能参与癌症的发病机制和TKI的应答。

WO 2006/084058公开了一种用于治疗吉非替尼和/或厄洛替尼抗性癌症的方法，其包括给药需要这样的治疗的人包含不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，特别是不可逆EGFR抑制剂EKB-569、HKI-272和HKI-357的药物组合物。

上皮细胞癌例如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、脾癌、睾丸癌、胸腺癌等是以上皮细胞异常加速增长为特征的疾病。该加速增长最初导致形成肿瘤。最后，还可能出现向不同器官的转移。尽管各种癌症的诊断和治疗取得了进步，但是这些疾病仍然引起显著的死亡率。

在工业化国家中，肺癌仍然是癌症死亡的主要原因。根据在显微镜下细胞怎样出现，将从肺开始的癌症分为两个主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌(鳞状细胞癌，腺癌和大细胞癌)通常向其它器官的扩散比小细胞肺癌更慢。约75％的肺癌病例属于非小细胞肺癌(例如腺癌)，其它25％属于小细胞肺癌。在美国、日本和西欧，非小细胞肺癌(NSCLC)是癌症死亡的主要原因。对于晚期疾病的患者，化疗提供在存活率方面适度的益处，但是以显著的毒性为代价，存在特别地靶向于引起肿瘤生长的关键性基因损害的治疗剂的需要(Schiller JH等人，N Engl J Med，346：92-98，2002)。

在临床研究中，两种更高级的化合物包括吉非替尼(化合物ZD 1839，AstraZeneca UK Ltd.开发；以商品名IRESSA可获得；下文称为“IRESSA”)和厄洛替尼(化合物OSI-774，Genentech，Inc.和OSI Pharmaceuticals，Inc.开发；以商品名TARCEVA可获得；下文称为“TARCEVA”)；两者都得到了振奋人心的临床结果。用IRESSA和TARCEVA两者的常规癌症治疗包括每日口服给药不超过500mg的相应化合物。在2003年5月，当IRESSA被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌患者时，其成为进入美国市场的这些产品的第一种。IRESSA是一种通过直接抑制EGFR分子上的酪氨酸激酶磷酸化起作用的口服活性喹唑啉。它竞争三磷酸腺苷(ATP)的结合位点，导致抑制HER-激酶轴。RESSA反应的精确机制没有被充分地理解，然而，研究表明EGFR的存在是其作用的先决条件。

使用这些化合物的显著局限性是在其接受者可在最初对治疗响应后发展为对其治疗作用的抗性，或者他们可以根本上不以任何可测量的程度响应EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。不同的种族对EGFR-TKI的响应速率可不同。在某些人口中，在低EGFR-TKI应答者中，仅仅10-15％的晚期非小细胞肺癌患者响应EGFR激酶抑制剂。因此，更好地理解IRESSA和TARCEVA的敏感性的分子机制将对于靶向治疗很可能受益于这样的治疗的那些个体非常有益。

本领域存在如下显著的需要：用于满意地治疗癌症、特别是上皮细胞癌例如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌和前列腺癌，其组合了TKI治疗的益处，并克服了患者表现出的非应答性。这样的治疗可以对其中癌症特别普遍的个体，特别是老年个体的健康具有极大的效果。

BIBW2992(1)已知为化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉，

BIBW 2992(1)是一种强力且选择性的erbb1受体(EGFR)和erbB2(Her2/neu)受体酪氨酸激酶的双重抑制剂。而且，BIBW 2992(1)设计用于共价结合EGFR和HER2，从而不可逆地灭活其结合的受体分子。该化合物、其盐例如马来酸氢盐、其制备以及包含BIBW 2992(1)或其盐的药物制剂公开于WO 02/50043和WO 2005/037824中。将这些文件中关于这些方面的内容引入作为参考。

发明概述

令人惊奇地，不可逆的双重EGFR/HER2抑制剂BIBW2992(1)在治疗患者的癌症是有利地有效的，该患者在肿瘤中携带EGFR突变，如EGFR的激活突变，特别是其中与引起对可逆EGFR抑制剂或其它不可逆抑制剂的治疗有抗性或出现获得性抗性的另一种突变相关的激活突变，所述可逆EGFR抑制剂例如例如吉非替尼和/或厄洛替尼，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357。因此，表现出对吉非替尼和/或厄洛替尼治疗的响应降低或没有或不再有响应的患者可从BIBW 2992治疗中受益。

因此，作为第一个方面和最宽的实施方案，本发明涉及一种治疗患有癌症且在肿瘤中携带与EGFR的天然序列相比EGFR基因突变的患者的方法。所述方法包括向有此治疗需要的人给药有效量的不可逆EGFR抑制剂BIBW 2992(1)，任选地组合给药其它化疗剂(2)，以及任选地组合放射疗法、放射免疫疗法和/或肿瘤外科手术切除术。

本发明的第二个方面是BIBW 2992(1)在制备用于治疗患有癌症且在中肿瘤携带与天然受体相比EGFR基因突变的患者的药物组合物中的用途，任选地与其它化疗剂(2)组合。

在本发明的第一个优选的实施方案中，所述EGFR基因的是激活(activating)突变。

在本发明的第二个优选的实施方案中，所述EGFR的突变是与对可逆EGFR和/或HER2抑制剂或其它不可逆抑制剂治疗的抗性或获得性抗性突变相关的激活突变，所述可逆EGFR和/或HER2抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、凡德他尼(ZD-6474)、AEE-788、PKI-166、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗和帕妥珠单抗，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357。

因此，在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗对使用可逆EGFR抑制剂的治疗有抗性的癌症(例如吉非替尼和/或厄洛替尼抗性癌症)的方法。在该实施方案中，在开始用吉非替尼和/或厄洛替尼治疗受试者后或用另一种可逆EGFR抑制剂治疗后的一定时间监测受试者中癌症的进展。癌症对使用可逆EGFR抑制剂的治疗有抗性表现为癌症的进展。

可以通过本领域技术人员熟知的方法监测癌症的进展。例如，经由目测检查癌症，例如利用X射线、CT扫描或MRI来监测该进展。或者，可以经由肿瘤生物标记检测来监测该进展。

在一个实施方案中，在治疗癌症过程中的多个时间点监测患者。例如，癌症的进展可以在第二时间点通过分析并将该分析与第一时间点的分析比较来监测。第一时间点可以在开始吉非替尼和/或厄洛替尼治疗之前或之后，且第二时间点在第一时间点之后。癌症的生长增加表明癌症的进展。

在一个实施方案中，所述癌症为上皮细胞癌。在一个实施方案中，所述癌症为胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、头部及颈部癌、食管癌、肺癌、非小细胞肺癌、神经系统的癌症、肾癌、视网膜癌(retina cancer)、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、生殖器-泌尿器癌(genital-urinary cancer)和膀胱癌。

在一个实施方案中，在另一个时间点监测癌症的大小，且另一个时间点在第二个时间点之后。

在一个实施方案中，后一个时间点在前一个时间点之后至少2个月。在一个实施方案中，后一个时间点在前一个时间点之后至少6个月。在一个实施方案中，后一个时间点在前一个时间点之后至少10个月。在一个实施方案中，后一个时间点在前一个时间点之后至少一年。

在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包括向具有EGFR突变(即蛋氨酸取代位点790的苏氨酸，本领域称为T790M)的受试者给药包含有效量的BIBW 2992(1)的药物组合物。T790M突变对吉非替尼和/或厄洛替尼治疗具有抗性。

发明详述

本发明最宽的实施方案不限于EGFR的突变，即与天然序列相比，EGFR基因序列上的任何不同都应当理解为在上文定义的本发明的实施方案内的突变，例如所述EGFR突变选自在表1中列出的突变。在表1中提及的所有EGFR突变均在现有技术中描述。

表1：EGFR突变

编号	位点	氨基酸	类型
				1	1	M1_A566del	激活型(activating)
2	30	V30_K209del	激活型
				3	30	V30_R297＞G	激活型
4	297	R297＞[aa30-297]	激活型
				5	545	E545-G627del	激活型
6	660	V660L	激活型
				7	660	V660L	激活型
8	689	p.Val689Met	激活型
				9	690	E690-end	激活型
10	700	N700D	激活型
				11	709	E709K	激活型
12	709	E709Q	激活型

13	709	E709A+L858R	激活型
				14	709	E709G+L858R	激活型
15	709	E709K+L858R	激活型
				16	718	L718P	激活型
17	719	G719A	激活型
				18	719	G719C	激活型
19	719	G719S	激活型
				20	719	G719D	激活型
21	720	S720F	激活型
				22	720	S720P	激活型
23	735	G735S	激活型
				24	746	E746_A750＞QP	激活型
25	746	E746_A750del	激活型
				26	746	E746_S752＞A	激活型
27	746	E746_S752＞V	激活型
				28	746	E746_S752del	激活型
29	746	E746_T751＞A	激活型
				30	746	E746_A750＞DP	激活型
31	746	E746_A750＞IP	激活型
				32	746	E746_A750＞RP	激活型
33	746	E746_P753＞LS	激活型
				34	746	E746_P753＞VS	激活型
35	746	E746_S752＞A	激活型
				36	746	E746_S752＞D	激活型
37	746	E746_S752＞I	激活型
				38	746	E746_S752＞T	激活型
39	746	E746_S752＞V	激活型
				40	746	E746_T751＞A	激活型
41	746	E746_T751＞I	激活型

42	746	E746_T751＞IP	激活型
				43	746	E746_T751＞V	激活型
44	746	E746_T751＞VA	激活型
				45	746	E746_T751＞VP	激活型
46	746	E746_P753＞LS	激活型
				47	746	E746_P753＞VS	激活型
48	746	E746_S752＞D	激活型
				49	746	E746_S752＞I	激活型
50	746	E746_S752＞T	激活型
				51	746	E746_T751＞I	激活型
52	746	E746_T751＞IP	激活型
				53	746	E746_T751＞V	激活型
54	746	E746_T751＞VA	激活型
				55	746	E746_T751＞VP	激活型
56	746	E746_T751del	激活型
				57	747	L747-K754＞SR	激活型
58	747	L747_E749del	激活型
				59	747	p.Leu747_Glu749del；p.Ala750Pro	激活型
60	747	L747_P753＞S	激活型
				61	747	L747_S752＞Q	激活型
62	747	L747_S752del	激活型
				63	747	L747_T751＞P	激活型
64	747	L747_T751＞S	激活型
				65	747	L747_T751del	激活型
66	747	L747_-K754＞ST	激活型
				67	747	K745_L747del	激活型
68	747	L747_A750＞P	激活型
				69	747	L747_P753＞Q	激活型

70	747	L747_R748＞FP	激活型
				71	747	L747_S752＞QH	激活型
72	747	L747_T751＞Q	激活型
				73	750	A750P	激活型
74	752	S752_I759del	激活型
				75	765	p.Val765Ala	激活型
76	766	M766_A767insAI	激活型
				77	767	A767_S768insSVA	激活型
78	767	A767_S768insTLA	激活型
				79	768	S768I	激活型
80	773	H773R	激活型
				81	776	R776C	激活型
82	783	T783A	激活型
				83	796	G796S	激活型
84	804	E804G	激活型
				85	826	N826S	激活型
86	835	H835L	激活型
				87	838	L838V	激活型
88	839	A839T	激活型
				89	858	L858R	激活型
90	861	L861Q	激活型
				91	863	G863D	激活型
92	761	D761N	抗性(resistance)
				93	770	D770_N771insNPG	抗性
94	770	D770_N771insSVD	抗性
				95	770	D770_P772＞ASVDNR	抗性
96	790	T790M	抗性
				96-a	870	H870R	抗性
97	884	E884K	抗性

98	46	D46N；G63R
				99	108	R108K
100	263	T263P
				101	289	A289D
102	289	A289T
				103	289	A289V
104	324	R324L
				105	330	E330K
106	596	P596L
				107	598	G598V
108	624	C624F
				109	624	C624F
110	688	L688P
				111	694	P694L
112	694	P694S
				113	703	L703V
114	707	L707L
				115	715	I715S
116	718	L718L
				117	719	G719C+S768I
118	719	G719S+S768I
				119	724	G724S
120	725	T725M
				121	727	Y727C
122	729	G729E
				123	730	L730F
124	731	W731*
				125	733	P733L
126	734	E734K
				127	735	G735S

128	742	V742A
				129	743	A743S
130	743	A743P
				131	744	I744_K745insKIPVAI
132	745	K745_L747del
				133	745	K745R
134	746	E746del
				135	746	E746K
136	746	E746V
				137	751	T751_I759＞S
138	751	T751I
				139	752	S752_I759del
140	752	S752Y
				141	753	P753P
142	753	P753S
				143	754	K754R
144	755	A755A
				145	761	D761_E762insEAFQ
146	764	Y764Y
				147	768	S768-D770insIVD
148	768	S768I+V769L
				149	768	S768I+V774M
150	769	D769_D770＞GY
				151	769	V769_D770insASV
152	769	V769_D770insCV
				153	769	V769_D770insGSV
154	769	V769_D770insGVV
				155	769	V769L
156	769	V769M
				157	769	V769_D770insASV

158	769	V769_D770insCV
				159	769	V769_D770insDNV
160	769	V769_D770insGSV
				161	769	V769_D770insGVV
162	769	V769-771＞VAS
				163	770	D770_N771insAPW
164	770	D770_N771insG
				165	770	D770_N771insN
166	770	D770_N771insSVD
				167	770	D770_N771insSVQ
168	770	D770-P772＞DNV
				169	770	D770_N771＞AGG
170	770	D770_N771insG
				171	770	D770_N771insN
172	770	D770N
				173	771	N771-H773＞APW
174	771	N771-H773insNPH
				175	771	N771_P772＞SVDNR
176	771	N771＞GF
				177	772	P772_H773insX
178	772	P772-H773insN
				179	773	H773_V774insH
180	773	H773_V774insNPH
				181	773	H773_V774insPH
182	773	H773_V774insH
				183	773	H773_V774insNPH
184	773	H773_V774insPH
				185	773	H773＞NPY
186	773	H773L
				187	774	V774_C775insHV

188	774	V774M
				189	774	V774-776＞NPH
190	779	G779F
				191	783	T783I
192	784	S784F
				193	787	Q787R
194	792	L792P
				195	798	L798F
196	803	R803L
				197	810	G810S
198	810	G810S
				199	819	V819V
200	833	L833V
				201	834	V834L
202	841	R841K
				203	846	K846R
204	847	T847I
				205	850	H850N
206	851	V851A
				207	851	V851I
208	853	I853T
				209	856	F856L
210	864	A864T
				211	866	E866K
212	872	E872*
				213	873	G873E
214	897	V897I
				215	983	G983_end
216	1036	L1036_end
				217	1038	L1038＞[aa688-1038]

218	1048	A1048V
				219	1054	G1054＞[aa688-1054]
220	1070	S1070A
				221	1071	S1071A

在表中，上述突变描述为单个事件。应当注意到。在频率方面，90％的敏感突变涵盖外显子19缺失(例如位点746和747，61％)和外显子21点突变(L858R，24％；L861Q，4％)。还应当注意到，通常会观察到复杂的突变组合模式(例如G719S+S768I)。在其中抗性突变(resistance mutation)(例如T790M)是在活化情况中(activating background)中获得的获得性抗性中，复杂的组合模式是常见的。

在本发明的第一个优选的实施方案中，所述EGFR的突变是激活突变(activating mutation)，例如选自在表1中确定的No.1至91的突变，或者更优选在表1中确定的No.1至29、57至65、73、75、76、77、79和80-91的突变。

在本发明的第二个优选的实施方案中，所述EGFR的突变是与对可逆EGFR和/或HER2抑制剂或其它不可逆抑制剂治疗的抗性或获得性抗性突变相关的激活突变，所述可逆EGFR和/或HER2抑制剂例如吉非替尼、厄洛替尼、凡德他尼(ZD-6474)、AEE-788、PKI-166、拉帕替尼、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、帕尼单抗、曲妥单抗和帕妥珠单抗，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357，所述突变例如选自在表中确定的No.92至97的突变，或者更优选在表1中确定的No.92、93、96、96-a和97的突变。

根据本发明的第三组优选的实施方案，所述EGFR的突变预期具有吉非替尼和/或厄洛替尼敏感性，并且包括残基747(赖氨酸)至749(谷氨酸)的缺失与残基750(丙氨酸)的突变、残基747(赖氨酸)至750(丙氨酸)的缺失、精氨酸取代残基858的亮氨酸或者谷氨酰胺取代残基861的亮氨酸。

在本发明的第四个优选的实施方案中，所述EGFR的突变选自T790M、E746_A750del、E746_S752＞V、L747_P753＞S、L858R、L747_A750＞P、S752_J759del。

在本发明的范围内，对可逆EGFR和HER2抑制剂或其它不可逆抑制剂的治疗显示出抗性或获得性抗性的癌的实例，包括但不限于，腺癌(AC)、鳞状细胞癌(SCC)和混合型癌或未分化型瘤，所述可逆EGFR和HER2抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357。在本发明的范围内的癌包括，但不限于下述组织学的癌：

●头部及颈部肿瘤：SCC、AC、移行细胞癌(transitional cell cancers)、粘液表皮样癌(mucoepidermoid cancers)、未分化型瘤；

●中枢神经系统肿瘤：星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑脊膜瘤、神经细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、垂体瘤、少突神经胶质瘤、髓母细胞瘤；

●支气管的和纵隔的肿瘤：

○支气管的肿瘤：

■小细胞肺癌(SCLC)：燕麦细胞肺癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞肺癌(combined oat-cell lung cancer)；

■非小细胞肺癌(NSCLC)：SCC、梭形细胞癌、AC、细支气管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma)、大细胞NSCLC、透明细胞NSCLC；

○间皮瘤；

○胸腺瘤；

○甲状腺癌：乳头状癌、滤泡性(follicular)癌、退行发育性(anaplastic)癌、髓样(medullary)癌；

●胃肠道的肿瘤：

○食道癌：SCC、AC、退行发育性癌、类癌、肉瘤；

○胃癌：AC、腺鳞癌(adenosquamous)、退行发育性癌；

○结肠直肠癌：AC，包括遗传类型的AC、类癌、肉瘤；

○肛门癌：SCC、移行上皮癌(transitional epithelial cancer)、AC、基底细胞癌；

○胰腺癌：AC，包括导管癌和腺泡癌、乳头状癌、腺鳞癌(adenosquamous)、未分化型瘤、内分泌胰腺肿瘤；

○肝细胞癌、胆管癌、血管肉瘤、肝母细胞瘤；

○胆道癌：AC、SCC、小细胞癌、未分化型瘤；

○胃肠间质瘤(gastrointestinal stroma tumours，GIST)；

●妇科癌症：

○乳腺癌：AC，包括浸润性导管癌、小叶癌和髓样癌、管癌、粘液样癌、Paget-癌、炎性癌、导管癌和原位小叶癌；

○卵巢癌：上皮性肿瘤、间质瘤、生殖细胞瘤、未分化型瘤；

○子宫颈癌：SCC、AC、混合型瘤和未分化型瘤；

○子宫内膜癌：AC、SCC、混合型瘤和未分化型瘤；

○外阴癌：SCC、AC；

○阴道癌：SCC、AC；

●泌尿道癌和睾丸癌：

○睾丸癌：精原细胞瘤；

○非精原细胞瘤的生殖细胞瘤：畸胎瘤、原细胞癌、绒毛膜癌、卵黄囊瘤、混合型瘤、Sertoli和Leydig细胞瘤；

○性腺外的生殖细胞瘤；

○前列腺癌：AC、小细胞癌、SCC；

○肾细胞癌：AC，包括透明细胞癌、乳头状癌和嫌色细胞癌(chromophobous carcinomas)、遗传型癌(例如von-Hippel-Lindau综合征)、肾胚细胞瘤；

○膀胱癌：移行细胞(泌尿道上皮)癌、SCC、AC；

○尿道癌：SCC、移行细胞癌、AC；

○阴茎癌：SCC；

●内分泌组织的肿瘤：

○甲状腺癌：乳头状癌、滤泡癌、退行发育性癌、髓样癌，包括MEN综合征；

○内分泌胰腺肿瘤；

○类癌；

○嗜铬细胞瘤。

优选地，所述抗性癌症适应症选自：

○头部及颈部肿瘤：SCC、AC、移行细胞癌、粘液表皮样癌、未分化型瘤；

○结肠直肠癌，转移性的或非转移性的：AC，包括遗传类型的AC、类癌、肉瘤；

○胰腺癌：AC，包括导管癌和腺泡癌、乳头状癌、腺鳞癌、混合型癌、内分泌胰腺肿瘤；

○乳腺癌，转移性的或非转移性的：AC，包括浸润性导管癌、小叶癌和髓样癌、管癌、粘液样癌、Paget-癌、炎性癌、导管癌和原位小叶癌；

○前列腺癌：AC、小细胞癌、SCC；

○非小细胞肺癌(NSCLC)：SCC、梭形细胞癌、AC、细支气管肺泡癌、大细胞NSCLC、透明细胞NSCLC。

在本发明的含义内，下述类型的化疗剂(2)是特别感兴趣的，但其不代表限于这些：

●合成的小分子VEGF受体拮抗剂

●小分子生长因子(GF)受体拮抗剂

●EGF受体和/或HER2受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白受体或任一其它蛋白质酪氨酸激酶受体的抑制剂，其不属于合成的小分子

●小分子Polo-样激酶-1(PLK-1)抑制剂

●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT通路或任一其它的丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂

●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT通路或任一其它的丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，其不属于合成的小分子

●EGF受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白受体或任一其它的蛋白质酪氨酸激酶受体的抑制剂，其为合成制备的抗体、抗体片段或融合蛋白

●循环性(circulating)VEGF的抑制剂，其为合成制备的抗体、抗体片段或融合蛋白

●IGF1受体和/或IGF1或IGF2生长因子的抑制剂，其为合成制备的化学个体或抗体、抗体片段或融合蛋白

●与核苷酸(nucleic acid)相互作用并被分类为烷化剂或铂化合物的化合物

●与核苷酸相互作用并被分类为蒽环类的化合物，如DNA插入剂或DNA交联剂

●抗代谢药

●天然存在的、半合成的或合成的博来霉素型抗生素(BLM-基抗生素)

●DNA转录酶抑制剂，特别是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂

●染色质修饰剂

●有丝分裂抑制剂、抗有丝分裂剂或细胞周期抑制剂

●与微管蛋白相互作用或结合的化合物

●抑制有丝分裂驱动蛋白或其它动力蛋白(包括但不限于Eg5、CENP-E、MCAK、Kid、MKLP-1)的化合物，

●蛋白酶体抑制剂

●热激蛋白(hot shock ptotein)抑制剂

●靶向Bcl-2、Bcl-x₁等分子的抗细胞凋亡功能的化合物

●酶激素、激素拮抗剂或激素抑制剂，或类固醇生物合成的抑制剂

●类固醇

●细胞因子、缺氧选择性细胞毒素、细胞因子抑制剂、淋巴因子、抗细胞因子的抗体或口服和非肠道耐受诱导剂(tolerance induction strategies)

●载剂(supportive agents)

●抗炎化合物，例如但不限于COX-2抑制剂

●化学放射敏化剂和保护剂

●光化学活化(photochemically acitivated)药物

●合成的聚核苷酸或寡核苷酸

●其它化疗剂或天然存在的、半合成的或合成的治疗剂，例如细胞毒素抗生素、靶向癌细胞表面分子的抗体、靶向生长因子或其受体的抗体、金属蛋白酶抑制剂、癌基因抑制剂、基因转录或RNA翻译或蛋白表达的抑制剂，或稀土元素复合物。

在本发明的另一个优选的实施方案中，所述化疗剂(2)选自小分子VEGF受体拮抗剂例如瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034，EGFR/HER2双重拮抗剂例如吉非替尼、厄洛替尼、HKI-272、CI-1033或GW-2016，EGFR拮抗剂例如iressa(ZD-1839)、特罗凯(tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569或赫赛汀，促分裂原活化蛋白激酶拮抗剂例如BAY-43-9006或BAY-57-9006，不属于合成的小分子的蛋白激酶受体拮抗剂例如阿曲生坦、美罗华、西妥昔单抗、Avastin^TM(贝伐单抗)、比伐单抗mertansine、IMC-1C11、爱必妥(erbitux)(C-225)、DC-101、EMD-72000、vitaxin、伊马替尼，为融合蛋白的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂例如VEGFtrap，烷化剂或铂化合物例如美法仑、环磷酰胺、氧氮磷环类(oxazaphosphorine)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、四铂、异丙铂、丝裂霉素、链佐星、卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链佐星、塞替派、苯丁酸氮芥、氮芥例如双氯乙基甲胺、乙撑亚胺化合物、烷基磺酸盐、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、脂质体多柔比星(盐酸多柔比星脂质体)、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、安吖啶、更生霉素、偏端霉素或其衍生物、纺锤菌素、pibenzimol、丝裂霉素、CC-1065、duocarmycin、光辉霉素、色霉素、橄榄霉素，phtalanilide例如例如普罗帕脒或二脒草替、安曲霉素、氮丙啶、亚硝脲或其衍生物，嘧啶或嘌呤类似物或核苷二磷酸还原酶拮抗剂或抑制剂例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、喷司他丁、羟脲或叶酸、腐草霉素、博来霉素或其衍生物或其盐、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、来洛霉素(liblomycin)、吖啶或其衍生物、利福霉素、放线菌素、甲烯土霉素、喜树碱例如伊立替康(camptosar)或托泊替康、安吖啶或其类似物、三环甲酰胺、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824或丙戊酸，来源于植物的抗癌药例如紫杉醇(泰素)、多西紫杉醇或泰索帝、长春花生物碱例如诺维本、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨、托酚酮生物碱例如秋水仙素或衍生物，大环内酯例如美登素、柄型菌素或根霉素，抗有丝分裂性肽例如拟茎点霉毒素或多拉司他汀，鬼臼乙叉甙或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷或替尼泊苷，斯的甘辛，抗有丝分裂氨基甲酸酯衍生物例如考布他汀或amphetinile，丙卡巴肼，蛋白酶体抑制剂例如波替单抗，酶例如天门冬酰胺酶，PEG基化的天门冬酰胺酶(培门冬酶)或胸腺嘧啶-磷酸酶抑制剂，孕酮或雌激素例如雌莫司汀(T-66)或甲地孕酮，抗雄激素例如氟他胺、康士得、尼鲁米特或醋酸环丙孕酮，芳香酶抑制剂例如氨鲁米特(aminogluthetimide)、阿那曲唑、福美坦或来曲唑，GNrH类似物例如亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林，抗雌激素剂例如他莫昔芬或其柠檬酸盐、屈洛昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬或秦哚昔芬，17β-雌二醇衍生物例如ICI164，384或ICI 182，780、氨鲁米特、福美坦、法倔唑、非那雄胺、酮康唑、LH-RH拮抗剂例如醋酸亮丙瑞林，类固醇例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、布地奈德、氟可龙或曲安西龙，干扰素例如干扰素β、白介素例如IL-10及IL-12，抗TNF-α抗体例如依那西普、TNF-α(他索纳明)、免疫调节药例如沙利度胺、其R-及S-对映异构体及其衍生物，或revimid(CC-5013)、白细胞三烯拮抗剂、丝裂霉素C、aziridoquinone例如BMY-42355、AZQ或EO-9、2-硝基咪唑例如米索硝唑、NLP-1或NLA-1、硝基吖啶、硝基喹啉、硝基吡唑并吖啶、“双功能”硝基芳香化合物例如RSU-1069或RB-6145、CB-1954，氮芥的N-氧化物例如氧氮芥，氮芥的金属复合物，抗-CD3或抗-CD25抗体，具耐受性诱发剂，二磷酸盐或其衍生物例如米诺膦酸或其衍生物(YM-529、Ono-5920、YH-529)，唑来膦酸一水合物，伊班膦酸钠水合物或氯膦酸二钠，硝基咪唑例如甲硝唑、米索硝唑、苄硝唑或尼莫唑，硝基芳基化合物例如RSU-1069，硝酰基或N-氧化物例如SR-4233，卤化嘧啶类似物例如溴脱氧尿苷、碘脱氧尿苷，硫代磷酸盐例如WR-2721，光化学活化药物例如卟菲尔钠、光敏素、苯并卟啉衍生物、脱镁叶绿酯衍生物、部花青540(MC-540)或初卟啉锡(tinetioporpurin)、反模板或反义RNA或DNA例如奥利默森(oblimersen)，非甾体抗炎药物例如乙酰水杨酸、美沙拉秦、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、菲诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、萘丁美酮、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、溴芬酸、异丁芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、依托度酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸(nifluminic acid)、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、尼美舒利、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔或非甾体抗炎药的可药用盐，细胞毒性抗生素，靶向癌细胞表面分子的抗体例如apolizumab或1D09C3，金属蛋白酶抑制剂例如TIMP-1、TIMP-2、锌，癌基因抑制剂例如P53和Rb，稀土元素复合物例如镧系杂环复合物，光-化学治疗剂例如PUVA，转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2的抑制剂，HER-2表达抑制剂例如热激蛋白HSP90调节剂格尔德霉素及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素或17-AAG，或治疗剂选自IM-842、四硫钼酸盐、角鲨胺、combrestatin A4、TNP-470、马立马司他、新伐司他、比卡鲁胺、阿巴瑞克、oregovomab、米妥莫单抗、TLK-286、阿仑单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、替莫唑胺、地尼白介素、阿地白介素、达卡巴嗪、氟脲嘧啶脱氧核苷、普卡霉素、米托坦、哌泊溴烷、普卡霉素、他莫昔芬和睾内酯。

例如，利用在Lynch等人，2004；350：2129-2139中描述的方法可以最初将癌症诊断为吉非替尼/厄洛替尼敏感的或预测为吉非替尼/厄洛替尼敏感的。可以通过肿瘤EGFR突变的存在预测吉非替尼/厄洛替尼敏感性，所述EGFR突变包括，例如残基747(赖氨酸)至749(谷氨酸)的缺失与残基750(丙氨酸)突变的组合、残基747(赖氨酸)至750(丙氨酸)的缺失、精氨酸取代残基858的亮氨酸、谷氨酰胺取代残基861的亮氨酸。

在开始用相应的活性剂处理后，可以将癌症诊断为对可逆EGFR和HER2抑制剂或其它不可逆抑制剂的治疗有抗性，所述可逆EGFR和HER2抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357。或者，在开始用这样的化合物治疗前，可以将癌症诊断为对上述提及的活性剂有抗性。例如，肿瘤的吉非替尼和/或厄洛替尼抗性可以在吉非替尼和/或厄洛替尼治疗后例如6个月或更长时间出现。或者，肿瘤的吉非替尼和/或厄洛替尼抗性可以在开始吉非替尼和/或厄洛替尼治疗后少于6个月诊断。吉非替尼和/或厄洛替尼抗性的诊断可以经由监测吉非替尼和/或厄洛替尼治疗期间肿瘤的进展来完成。可以通过比较在开始治疗后时间点之间的肿瘤状态或通过比较在开始治疗后的一个时间点与在开始吉非替尼和/或厄洛替尼治疗前一个时间点的肿瘤状态测定肿瘤的进展。可以在吉非替尼和/或厄洛替尼治疗期间，利用射线照相术例如X射线、CT扫描或本领域技术人员已知的其它监测方法包括癌症的心悸或监测肿瘤生物标记水平的方法来目测检测肿瘤的进展。吉非替尼和/或厄洛替尼治疗期间癌症的进展指示吉非替尼和/或厄洛替尼抗性。肿瘤生物标记水平的升高表明癌症的进展。因此，吉非替尼和/或厄洛替尼治疗期间肿瘤生物标记水平的升高表明吉非替尼和/或厄洛替尼抗性。检测到新的肿瘤或检测到转移表明癌症的进展。肿瘤收缩的停止表明肿瘤的进展。癌症的生长可通过例如肿瘤大小的增加、新的癌症的转移或检测，和/或肿瘤生物标记水平的升高来指示。在对上述提及的其它活性剂有抗性的情况下，类似地采用相同的方法。

可以利用测定突变的存在来监测上述提及的活性剂的抗性的发展，所述突变为在得自受试者的循环液或其它体液中的循环肿瘤细胞的突变，其与相应活性剂的抗性相关。例如，吉非替尼和/或厄洛替尼抗性肿瘤表明为与患者肿瘤细胞的突变相关的吉非替尼和/或厄洛替尼抗性的存在。

在一个实施方案中，受试者的肿瘤携带表现出吉非替尼和/或厄洛替尼敏感性的突变，然而它抵抗吉非替尼和/或厄洛替尼的治疗。在一个实施方案中，受试者的肿瘤携带表现出吉非替尼和/或厄洛替尼敏感性的突变并且携带表现出吉非替尼和/或厄洛替尼抗性的突变，例如T790M突变，即，其中EGFR中的甲硫氨酸(methione)残基被天然的苏氨酸残基取代，例如，EGFR细胞内摄作用增加。在一个实施方案中，受试者的肿瘤没有携带表现出吉非替尼和/或厄洛替尼敏感性的突变，但携带表现出吉非替尼和/或厄洛替尼抗性的突变(例如在EGFR中的T790M突变)例如增加了EGFR细胞内摄作用。

关于药物的给药，“有效量”是指对于至少统计学显著部分的患者产生有益作用的量，所述有益作用例如症状改善、治愈、疾病负荷(disease load)降低、肿瘤质量或细胞数量减少、生命延长、生活质量改善或者熟悉治疗所述特定类型的疾病或病症的医生通常作为积极作用接受的其它作用。

治疗方法：

本发明的治疗方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的BIBW2992(1)或其可药用盐，优选马来酸氢盐，任选地组合给药其它化疗剂(2)，任选地联合放射疗法、放射免疫治疗和/或肿瘤外科手术切除术。

术语“治疗有效量”指的是由研究人员或临床医师所寻求的显示组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的药物或药剂的量，其对至少统计学显著部分的患者产生有益作用，所述有益作用例如症状改善、治愈、疾病负荷降低、肿瘤质量或细胞数量减少、生命延长、生活质量改善。

根据本发明，BIBW 2992(1)和任选的化疗剂(2)可以通过口服(包括口腔或舌下)、肠道(enterical)、非肠道(例如肌内注射、腹膜内注射、静脉内注射、透皮注射或皮下注射或植入)、鼻腔、阴道、直肠或局部(例如吸入)给药途径给药，并且可以单独配制或者一起配制成包含常规无毒可药用载体、助剂和适于每种给药途径的赋形剂的合适剂量单元制剂。

在一个优选的实施方案中，口服、肠道、透皮、静脉内、腹膜或注射给药BIBW 2992(1)，优选口服给药。

剂量/BIBW2992：

在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的治疗方法，其特征在于间隔或按每日剂量给药BIBW 2992(1)或其多晶型物、代谢产物、水合物、溶剂合物或其可药用盐，以使在给药区间中至少12小时，活性物质的血浆水平优选地在10至5000nM之间。

可以将BIBW 2992(1)按下述日剂量给药人类患者：0.01-4mg/kg体重(bw)，优选0.1-2mg/kg，特别优选0.2-1.3mg/kg体重的剂量。对于口服治疗，可以将式(I)的化合物按每日下述总剂量给药：10、20、30、40、50、60、70、100、200或300mg，任选地分成多剂量，例如全天给药1至3次剂量。优选地，仅仅每日给药一次口服日剂量。特别地对于较高的剂量，治疗期应当与没有给药式(I)活性剂的恢复期间隔开。例如，治疗可以遵循“7天进行-7天中断”、“14天进行-14天中断”、“21天进行-7天中断”或连续的给药方案。“进行-中断(On-off)”时间周期可以选择的稍短，特别是如果给药较高的剂量，或者根据患者的需要单独地调整。

静脉内使用BIBW2992MA2的剂量可以是1-1000mg，优选5-300mg，特别优选10-100mg(剂量是指BIBW2992(1)的碱性形式)，其以推注剂给药，或者特别地如果施用较高的剂量，经几个小时，例如约1、2、4、6、10、12或24个小时缓慢静脉内输注给药。

然而，根据体重或给药方法、个体对药物的反应、所用制剂的性质及给药时间或间隔，偏离所述规定量可以任选地是必要的。因此，在某些情况下，使用低于上述规定的最低量可能是足够的，然而在其它情况下，将必须超过规定的上限。当给药大量时，最好在一天中将它们分成多个单次剂量。

剂量/化疗剂(chemotherapeutic agent)(2)：

单独化疗剂(2)的剂量和治疗方案是本领域已知的，在本发明内可以类似地施用。根据特定组合的单个活性，化疗剂(2)的剂量可以减少，例如可以在现有技术中描述剂量的1/11/20范围内改变。

对于患有转移性乳腺癌的患者，在每21天一次的给药方案中，与紫杉萜的组合可以按55mg/m²至100mg/m²，最特别地按60至75mg/m²的剂量给药。在每周一次的给药方案中，紫杉萜的剂量可以减少。

在治疗激素-难控制的前列腺癌中，使用类似的剂量范围的紫杉萜。在这种情况下，一起给药紫杉萜与泼尼松(每日)和/或给药雌莫司汀。雌莫司汀的日剂量为14mg/kg体重，分3或4次分剂量给药。大多数患者的治疗剂量范围为10至16mg/kg体重。

在治疗非小细胞肺癌中，也以类似的剂量和方案使用紫杉萜。

在患有转移性乳腺癌的患者中，紫杉醇的给药剂量为每3周经3小时至多175mg/m²。在周给药方案中，紫杉醇的剂量可以减少。在辅助方案中，紫杉醇的给药剂量为每3周经3小时至多175mg/m²，随后组合含有多柔比星的化疗(使用四疗程的多柔比星和环磷酰胺)。

对于患有非小细胞肺癌的患者，紫杉醇的推荐剂量为每3周经24小时135mg/m²IV。给药紫杉醇后以75mg/m²给药顺铂。另一种选择是组合紫杉醇与卡铂。

在患有卵巢癌的患者中，以经3小时175mg/m²IV使用紫杉醇，接着以经24小时75mg/m²或135mg/m²的剂量使用顺铂，然后以75mg/m²的剂量使用顺铂。紫杉醇也可以与卡铂组合给药。每3周重复该周期。在更晚期疾病情况下的另一个治疗方案是以每3周经3小时135或175mg/m²IV给药紫杉醇。

在复发的卵巢癌中，将卡铂作为单一试剂给药，剂量为每4周的第1天360mg/m²IV。在晚期卵巢癌中，其使用剂量为每4周的第1天300mg/m²，给药6个周期，同时使用环磷酰胺，每4周的第1天600mg/m²，给药6个周期。也可以组合使用卡铂与紫杉醇来治疗晚期卵巢癌和晚期非小细胞肺癌。

在患有乳腺癌和结肠直肠癌的患者中，以至多1250mg/m²的剂量给药卡培他滨，每日两次，给药2周，接着停止1周，然后重复该3周方案。这样的剂量也可用于结肠直肠癌的辅助治疗，总共八个3-周的周期。当与药物如紫杉萜联合时，根据实际经受的副作用减少剂量可能是必要的。

在患有转移性乳腺癌的患者中，将吉西他滨与紫杉醇组合使用，吉西他滨的剂量为每个21-天治疗周期的第1天和第8天经30分钟1250mg/m²。应当在第1天给药吉西他滨之前，以3小时输注175mg/m²的剂量给药紫杉醇。

吉西他滨也用于治疗胰腺癌，剂量为经30分钟至多1000mg/m²，每周一次，至多7周(或者直到毒性需要减少剂量或维持该剂量)，接着停止1周。后续周期将是每4周给药连续3周。

在非小细胞肺癌中，按两个方案使用吉西他滨。在第一个方案中，在每4周的第1、8和15天经30分钟以1000mg/m²给药吉西他滨。在输注吉西他滨之后的第一天以100mg m²IV给药顺铂。在另一个方案中，在每3周的第1天和第8天经30分钟以1250mg/m²IV给药吉西他滨。应当在第1天以100mg/m²IV给药顺铂。

单独使用或与紫杉醇联组使用曲妥单抗来治疗HER2-阳性乳腺癌。曲妥单抗的推荐初始负荷剂量为90-分钟输注4mg/kg。每周推荐的维持剂量为30分钟输注2mg/kg。另外的剂量方案正在研究中。

在与给药方案(FOLFOX4)组合用于治疗结肠直肠癌中，可以在第1天以至多85mg/m²(输注至多2小时或更长时间)的剂量给药奥沙利铂。在该方案中，亚叶酸可以是至多200mg/m²(输注至多2小时或更长时间)，同时可以使用氟尿嘧啶，剂量为至多400mg/m²(推注)，之后经22小时输注600mg/m²。在第2天，可以给药至多200mg/m²(输注至多2小时或更长时间)的亚叶酸，同时可以使用剂量为至多400mg/m²(推注)，之后为经22小时输注600mg/m²的氟尿嘧啶。可以每2周重复这样的方案。也可以采用基于奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶的给药时长变化的其它的治疗方案。

在治疗结肠直肠癌中，也可以使用其它的方案。这些方案包括输注125mg/m²的依立替康90分钟、输注20mg/m²的亚叶酸(15分钟推注或IV注射)，接着输注500mg/m²的氟尿嘧啶(推注，每周x 4)。每6周重复该方案。另一种治疗方案是以90分钟输注给药180mg/m²的依立替康(第1、15、29天)、经2小时输注200mg/m²的亚叶酸(第1、2、15、16、29、30天)，和推注400mg/m²的氟尿嘧啶、接着经22小时输注600mg/m²的氟尿嘧啶(两者都在第1、2、15、16、29、30天)。在第43天重复该方案。也可以采用基于依立替康、亚叶酸和氟尿嘧啶的给药时长变化的其它治疗方案。

依立替康也可以用于结肠直肠癌，给药方案为在第1、8、15、22天经90分钟给药125mg/m²，接着停止2星期，之后重复该方案。另一种选择是每3周经90分钟给药350mg/m²的依立替康。

另一种用于结肠直肠癌的治疗方案是可以在第1天组合给药200mg/m²(2-小时输注)的亚叶酸、之后给药400mg/m²(推注)和600mg/m²(22小时输注)的氟尿嘧啶。在第2天重复该方案。每2周重复这样的方案。也可以采用基于亚叶酸和氟尿嘧啶的给药时长变化的其它治疗方案。

然而，根据体重或给药方法、个体对药物的反应、所用制剂的性质及给药时间或间隔，偏离所述规定量可以任选地是必要的。因此，在某些情况下，使用低于上述规定的最低量可能是足够的，然而在其它情况下，将必须超过规定的上限。当给药大量时，最好将它们分成一天中的多个单次剂量。

剂量/放射疗法(radiotherapy)或放射免疫疗法(radio-immunotherapy)：

放射疗法和放射-免疫疗法的剂量和治疗方案是本领域已知的，在本发明内可以类似地施用。根据与BIBW 2992(1)和任选的化疗剂(2)的特定组合的个体活性，可以减少放射疗法和放射-免疫疗法的组分的剂量，例如，其可以在现有技术描述剂量的1/1至1/20的范围内变化。

药物组合物：

如本文使用的术语“组合物”是指包括含有规定量的规定组分的产品，以及其直接地或间接地从规定量的规定组分组合得到的任一产品。在各种情况下，药用活性化合物的含量应当为总组合物的0.1-90wt.％，优选0.5-50wt.％，即足够获得上述给出的剂量范围的量。如有必要，可以在一天内数次给予所述规定的剂量。

如前所述，在本发明的含义内，组分BIBW 2992(1)和任选的组分(2)可以分别给药(其是指它们分别配制)或一起给药(其是指那些一起配制)。因此，给药本发明的组合中的一种成分可以在给药组合中另一种成分之前、同时或之后。

用于给药本发明的组分BIBW 2992(1)和(2)的药物组合物可以方便地存在于单位剂型中，或者可以通过药学领域众所周知的任一方法制备。所有的方法包括将活性成分将构成一种或多种助剂的载体混合。通常，药物组合物可以通过如下方式制备：将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合，然后，如有必要，将该产品制成期望的剂型。在药物组合物中，活性化合物以足够产生期望的药物作用的量包含在其中。

合适的赋形剂可以是，例如水，可药用有机溶剂例如石蜡(例如石油馏分)、植物来源的油(例如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)，载体例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成的矿物粉(例如高度分散的二氧化硅和硅酸盐)、糖(例如葡萄糖、乳糖和右旋糖)、乳化剂(例如木质素、亚硫酸废液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。

所述制剂按常规方式给药，优选口服或透皮途径，特别优选口服途径。当口服给药时，除了上述载体之外，片剂当然可以包含添加剂(例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙)和各种添加剂(例如淀粉优选马铃薯淀粉、明胶等)。润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石)也可用于形成片剂。在水性悬浮液的情况下，可以将活性物质可以与除了上述赋形剂之外的各种增味剂或着色剂混合。

对于非肠道使用，可以使用合适的液体载体制备活性物质的溶液。

适于口服给药、分别或一起包含活性成分BIBW 2992(1)和(2)的药物组合物可以是分离的单位，例如硬胶囊或软胶囊、片剂、糖锭或锭剂，各自包含预定量的活性成分，或者是可分散性粉剂或颗粒剂形式，或者是在水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液形式，或者是糖浆剂或酏剂形式，或者是水包油型乳剂或油包水型乳剂形式。

用于口服使用的剂型可以根据本领域用于制备药物制剂和此类药物组合物已知的任一方法制备。所用的赋形剂可以是例如：(a)惰性稀释剂，例如甘露醇、山梨醇、碳酸钙、预胶化淀粉、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(b)颗粒剂或崩解剂，例如聚维酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、海藻酸、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素或聚克立林钾；(c)粘合剂，例如微晶纤维素或阿拉伯胶；和(d)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、富马酸或滑石。

因此，包衣片剂可以通过类似于用常用于片剂包衣的物质包衣片剂的方法来包衣制备的片芯，所述片剂包衣的物质例如可力酮或紫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为了获得延迟释放或防止不相容性，片芯也可以由多层组成。类似地，片剂包衣可以由多层组成以获得延迟释放，或者使用上述提及用于片剂的赋形剂。

包含一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可以例如通过将活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将它们包入明胶胶囊中来制备。在某些情况下，用于口服使用的制剂可以是硬明胶或HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊的形式，其中活性成分BIBW 2992(1)或(2)分别或一起与惰性固体稀释剂混合，或者经由丸剂制剂配制，所述惰性固体稀释剂例如预胶化淀粉、碳酸钙、磷酸钙或高岭土。它们还可以是软胶胶囊的形式，其中将活性成分与水或油介质混合，所述油介质例如花生油、液体石蜡、中链甘油三酯或橄榄油。

所述片剂、胶囊或丸剂可以是未包衣的，或者它们可以采用是已知的延迟在胃肠道中崩解和吸收的技术包衣，从而提供较长时间的延迟作用或持续作用。例如，可以采用延时材料例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，或缓释材料例如乙基纤维素或异丁烯酸铵共聚物(ammoniomethacrylate copolymer)(B型)。

根据本发明用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其包含本领域常用的惰性稀释剂例如水。除了这样的惰性稀释剂，组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、及甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。

根据本发明的包含活性物质或其组合的糖浆剂或酏剂还可以包含甜味剂(例如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖)和增香剂(例如调味剂例如香草醛或柑桔提取物)。它们还可以包含助悬剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、润湿剂(例如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。

定义：

在本文中，术语“ErbB 1”、“表皮生长因子受体”和“EGFR”可互换地使用，其指的是如例如在Carpenter等人的Ann.Rev.Biochem.56：881-914(1987)中公开的天然序列的EGFR，包括其变体(例如缺失型突变体EGFR，如在Humphrey等人PNAS(USA)87：4207-4211(1990)中所公开的)。erbB1指的是编码EGFR蛋白产物的基因。在此使用的，EGFR蛋白公开为GenBank登录号：NP_005219(由erbB1基因编码)，GenBank登录号：NM_005228。该序列为如在WO 2006/084058的图5中所分别公开的SEQID NO：1和SEQ ID NO：2。

如本文使用的术语“EGFR的激活突变”指编码EGFR的基因erbB1的核苷酸序列发生变异(即突变)，其导致激酶活性增加。激酶活性增加是核酸变异的直接结果，其与基因编码的蛋白相关。

下述实施例用于示例性说明本发明，而不是对其进行限制：

实施例1：含有75mg活性物质的包衣片剂

1片芯含有：
		活性物质	75.0mg
磷酸钙	93.0mg
		玉米淀粉	35.5mg
聚乙烯吡咯烷酮	10.0mg
		羟丙基甲基纤维素	15.0mg
硬脂酸镁	1.5mg
			230.0mg

制备：

将活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和规定量一半的硬脂酸镁混合。在制片机上制备直径为13mm的坯料，然后，使用合适的设备将这些坯料摩擦通过筛孔尺寸为1.5mm的筛，并与其余的硬脂酸镁混合。在制片机中压制该颗粒，形成期望形状的片剂。

片芯的重量：230mg

模具：9mm，凸面

用基本上由羟丙基甲基纤维素组成的膜包衣如此得到的片芯。用蜂蜡抛光最终的膜包衣片剂。

包衣片剂的重量：245mg。

实施例2：含有100mg活性物质的片剂

1片含有：
		活性物质	100.0mg
乳糖	80.0mg
		玉米淀粉	34.0mg
聚乙烯吡咯烷酮	4.0mg
		硬脂酸镁	2.0mg
	220.0mg

制备：

将活性物质、乳糖和淀粉一起混合，并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液均匀地润湿。在润湿的组合物过筛(筛孔尺寸2.0mm)并在rack-型干燥机中于50℃干燥后，再次过筛(筛孔尺寸为1.5mm)，并加入润滑剂。将最终混合物压制形成片剂。.

片剂的重量：220mg

直径：10mm，双面，两面上都刻面，一面上有凹口

实施例3：含有150mg活性物质的片剂

1片包含：

活性物质	150.0mg
		粉末状乳糖	89.0mg
玉米淀粉	40.0mg
		胶体二氧化硅	10.0mg
聚乙烯吡咯烷酮	10.0mg
		硬脂酸镁	1.0mg
	300.0mg

制备：

用20％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿与乳糖、玉米淀粉和二氧化硅混合的活性物质，使其通过筛孔尺寸为1.5mm的筛。将在45℃下干燥的颗粒剂再次通过相同的筛，并与规定量的硬脂酸镁混合。将该混合物压制成片剂。

片剂的重量：300mg

模具：10mm，扁平的

实施例4：含有150mg活性物质的硬明胶胶囊

1胶囊含有：
		活性物质	50.0mg
玉米淀粉(无水)	约80.0mg
		乳糖(粉末状)	约87.0mg
硬脂酸镁	10.0mg
			约420.0mg

制备：

将活性物质与赋形剂混合，使其通过筛孔尺寸为0.75mm的筛，并使用合适的装置均匀地混合。将最终的混合物填充到1号的硬明胶胶囊中。

胶囊填充量：约320mg

胶囊壳：1号的硬明胶胶囊

实施例5：含有150mg活性物质的栓剂

1栓剂含有：

活性物质	150.0mg
		聚乙二醇1500	550.0mg
聚乙二醇6000	460.0mg
		聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯	840.0mg
	2,000.0mg

制备：

在熔融栓剂物质后，将活性物质均匀地分布在其中，并将熔融物倾入冷却的模子中。

实施例6：含有50mg活性物质的混悬剂

100ml的混悬剂含有：
		活性物质	1.00g
羧甲基纤维素-Na-盐	0.10g
		对羟基苯甲酸甲酯	0.05g
对羟基苯甲酸丙酯	0.01g
		葡萄糖	10.00g
甘油	5.00g
		70％的山梨醇溶液	20.00g
调味剂	0.30g
		蒸馏水加至	100.0ml

制备：

将蒸馏水加热至70℃。在搅拌下，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯与甘油和羧甲基纤维素的钠盐溶于其中。将该溶液冷却至环境温度，加入活性物质，并搅拌使其均匀地分散在其中。在加入糖、山梨醇溶液和调味剂并溶解后，将该混悬剂在搅拌下排空以除去空气。

5ml的混悬剂包含50mg活性物质。

实施例7：含有10mg活性物质的安瓿剂

组成：
		活性物质	10.0mg
0.01N的盐酸，适量
		双蒸水加至	2.0ml

制备：

将活性物质溶于所需量的0.01N HCl中，用食盐使其等渗，无菌过滤并转移到2ml的安瓿中。

实施例8：含有50mg活性物质的安瓿剂

组成：
		活性物质	50.0mg
0.01N的盐酸，适量
		双蒸水加至	10.0ml

制备：

将活性物质溶于所需量的0.01N HCl中，用食盐使其等渗，无菌过滤并转移到10ml的安瓿中。

实施例9：含有5mg活性物质的粉末吸入剂胶囊

1胶囊含有：
		活性物质	5.0mg
吸入用乳糖	15.0mg
			20.0mg

制备：

将活性物质与吸入用乳糖混合。在制胶囊机中，将该混合物填充到胶囊中(空胶囊的重量为约50mg)。

胶囊的重量：70.0mg

胶囊的尺寸：3

实施例10：用于手动式喷雾器的含有2.5mg活性物质的吸入用溶液

1次喷雾剂含有：
		活性物质	2.500mg
苯扎氯铵	0.001mg
		1N的盐酸，适量	2.500mg
乙醇/水(50/50)加至	15.000mg

制备：

将活性物质和苯扎氯铵溶于乙醇/水(50/50)中。用1N盐酸调节溶液的pH。过滤得到的溶液，并转移到用于手动式喷雾器(药筒)的合适的容器中。

容器的含量：4.5g

Claims (28)

1.一种治疗患有癌症且在肿瘤中携带EGFR基因突变的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的不可逆EGFR抑制剂BIBW 2992(1)，任选地组合给药其它化疗剂(2)，以及任选地组合放射疗法、放射免疫疗法和/或肿瘤外科手术切除术。

2.权利要求1的方法，其中所述癌症选自：

●头部及颈部肿瘤：SCC、AC、移行细胞癌、粘液表皮样癌、未分化型瘤；

●中枢神经系统肿瘤：星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑脊膜瘤、神经细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、垂体瘤、少突神经胶质瘤、髓母细胞瘤；

●支气管的和纵隔的肿瘤：

○支气管的肿瘤：

■小细胞肺癌(SCLC)：燕麦细胞肺癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞肺癌；

■非小细胞肺癌(NSCLC)：SCC、梭形细胞癌、AC、细支气管肺泡癌、大细胞NSCLC、透明细胞NSCLC；

○间皮瘤；

○胸腺瘤；

○甲状腺癌：乳头状癌、滤泡性癌、退行发育性癌、髓样癌；

●胃肠道的肿瘤：

○食道癌：SCC、AC、退行发育性癌、类癌、肉瘤；

○胃癌：AC、腺鳞癌、退行发育性癌；

○结肠直肠癌：AC，包括遗传类型的AC、类癌、肉瘤；

○肛门癌：SCC、移行上皮癌、AC、基底细胞癌；

○胰腺癌：AC，包括导管癌和腺泡癌、乳头状癌、腺鳞癌、未分化型瘤、内分泌胰腺肿瘤；

○肝细胞癌、胆管癌、血管肉瘤、肝母细胞瘤；

○胆道癌：AC、SCC、小细胞癌、未分化型瘤；

○胃肠间质瘤(GIST)；

●妇科癌症：

○乳腺癌：AC，包括浸润性导管癌、小叶癌和髓样癌、管癌、粘液样癌、Paget-癌、炎性癌、导管癌和原位小叶癌；

○卵巢癌：上皮性肿瘤、间质瘤、生殖细胞瘤、未分化型瘤；

○子宫颈癌：SCC、AC、混合型瘤和未分化型瘤；

○子宫内膜癌：AC、SCC、混合型瘤和未分化型瘤；

○外阴癌：SCC、AC；

○阴道癌：SCC、AC；

●泌尿道癌和睾丸癌：

○睾丸癌：精原细胞瘤；

○非精原细胞瘤的生殖细胞瘤：畸胎瘤、原细胞癌、绒毛膜癌、卵黄囊瘤、混合型瘤、Sertoli和Leydig细胞瘤；

○性腺外的生殖细胞瘤；

○前列腺癌：AC、小细胞癌、SCC；

○肾细胞癌：AC，包括透明细胞癌、乳头状癌和嫌色细胞癌、遗传型癌(例如von-Hippel-Lindau综合征)、肾胚细胞瘤；

○膀胱癌：移行细胞(泌尿道上皮)癌、SCC、AC；

○尿道癌：SCC、移行细胞癌、AC；

○阴茎癌：SCC；

●内分泌组织的肿瘤：

○甲状腺癌：乳头状癌、滤泡癌、退行发育性癌、髓样癌，包括MEN综合征；

○内分泌胰腺肿瘤；

○类癌；

○嗜铬细胞瘤。

3.权利要求1的方法，其中所述癌症为上皮细胞癌。

4.权利要求1的方法，其中所述癌症为胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、头部及颈部癌、食管癌、肺癌、非小细胞肺癌、神经系统的癌症、肾癌、视网膜癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、生殖器-泌尿器癌和膀胱癌。

5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述化疗剂(2)选自：

●合成的小分子VEGF受体拮抗剂

●小分子生长因子(GF)受体拮抗剂

●EGF受体和/或HER2受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白受体或任一其它蛋白质酪氨酸激酶受体的抑制剂，其不属于合成的小分子

●小分子Polo-样激酶-1(PLK-1)抑制剂

●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT通路或任一其它的丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂

●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT通路或任一其它的丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，其不属于合成的小分子

●EGF受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白受体或任一其它的蛋白质酪氨酸激酶受体的抑制剂，其为合成制备的抗体、抗体片段或融合蛋白

●循环性VEGF的抑制剂，其为合成制备的抗体、抗体片段或融合蛋白

●IGF1受体和/或IGF1或IGF2生长因子的抑制剂，其为合成制备的化学个体或抗体、抗体片段或融合蛋白

●与核苷酸相互作用并被分类为烷化剂或铂化合物的化合物

●与核苷酸相互作用并被分类为蒽环类的化合物，如DNA插入剂或DNA交联剂

●抗代谢药

●天然存在的、半合成的或合成的博来霉素型抗生素(BLM-基抗生素)

●DNA转录酶抑制剂，特别是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂

●染色质修饰剂

●有丝分裂抑制剂、抗有丝分裂剂或细胞周期抑制剂

●与微管蛋白相互作用或结合的化合物

●抑制有丝分裂驱动蛋白或其它动力蛋白包括但不限于Eg5、CENP-E、MCAK、Kid、MKLP-1的化合物

●蛋白酶体抑制剂

●热激蛋白抑制剂

●靶向Bcl-2、Bcl-x₁等分子的抗细胞凋亡功能的化合物

●酶激素、激素拮抗剂或激素抑制剂、或类固醇生物合成的抑制剂

●类固醇

●细胞因子、缺氧选择性细胞毒素、细胞因子抑制剂、淋巴因子、抗细胞因子的抗体或口服和非肠道耐受诱导剂

●载剂

●抗炎化合物，例如但不限于COX-2抑制剂

●化学放射敏化剂和保护剂

●光化学活化药物

●合成的聚核苷酸或寡核苷酸

●其它化疗剂或天然存在的、半合成的或合成的治疗剂，例如细胞毒素抗生素、靶向癌细胞表面分子的抗体、靶向生长因子或其受体的抗体、金属蛋白酶抑制剂、癌基因抑制剂、基因转录或RNA翻译或蛋白表达的抑制剂、或稀土元素复合物。

6.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述化疗剂(2)选自：

小分子VEGF受体拮抗剂例如瓦他拉尼(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034，EGFR/HER2双重拮抗剂例如HKI-272、CI-1033或GW-2016，EGFR拮抗剂例如特罗凯(OSI-774)、PKI-166、EKB-569或赫赛汀，促分裂原活化蛋白激酶拮抗剂例如BAY-43-9006或BAY-57-9006，不属于合成的小分子的蛋白激酶受体拮抗剂例如阿曲生坦、美罗华、西妥昔单抗、Avastin^TM(贝伐单抗)、比伐单抗mertansine、IMC-1C11、爱必要(C-225)、DC-101、EMD-72000、vitaxin、伊马替尼，为融合蛋白的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂例如VEGFtrap，烷化剂或铂化合物例如美法仑、环磷酰胺、氧氮磷环类、顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、四铂、异丙铂、丝裂霉素、链佐星、卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链佐星、塞替派、苯丁酸氮芥、氮芥例如双氯乙基甲胺、乙撑亚胺化合物、烷基磺酸盐、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、脂质体多柔比星(盐酸多柔比星脂质体)、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、安吖啶、更生霉素、偏端霉素或其衍生物、纺锤菌素、pibenzimol、丝裂霉素、CC-1065、duocarmycin、光辉霉素、色霉素、橄榄霉素，phtalanilide例如例如普罗帕脒或二脒草替、安曲霉素、氮丙啶、亚硝脲或其衍生物，嘧啶或嘌呤类似物或核苷二磷酸还原酶拮抗剂或抑制剂例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、喷司他丁、羟脲或叶酸、腐草霉素、博来霉素或其衍生物或其盐、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、来洛霉素、吖啶或其衍生物、利福霉素、放线菌素、甲烯土霉素、喜树碱例如伊立替康(Camptosar)或托泊替康、安吖啶或其类似物、三环甲酰胺、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824或丙戊酸，来源于植物的抗癌药例如紫杉醇(泰素)、多西紫杉醇或泰索帝、长春花生物碱例如诺维本、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨、托酚酮生物碱例如秋水仙素或衍生物，大环内酯例如美登素、柄型菌素或根霉素，抗有丝分裂性肽例如拟茎点霉毒素或多拉司他汀，鬼臼乙叉甙或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷或替尼泊苷，斯的甘辛，抗有丝分裂氨基甲酸酯衍生物例如考布他汀或amphetinile，丙卡巴肼，蛋白酶体抑制剂例如波替单抗，酶例如天门冬酰胺酶，PEG基化的天门冬酰胺酶(培门冬酶)或胸腺嘧啶-磷酸酶抑制剂，孕酮或雌激素例如雌莫司汀(T-66)或甲地孕酮，抗雄激素例如氟他胺、康士得、尼鲁米特或醋酸环丙孕酮，芳香酶抑制剂例如氨鲁米特、阿那曲唑、福美坦或来曲唑，GNrH类似物例如亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林，抗雌激素剂例如他莫昔芬或其柠檬酸盐、屈洛昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬或秦哚昔芬，17β-雌二醇衍生物例如ICI 164,384或ICI 182,780、氨鲁米特、福美坦、法倔唑、非那雄胺、酮康唑、LH-RH拮抗剂例如醋酸亮丙瑞林，类固醇例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、布地奈德、氟可龙或曲安西龙，干扰素例如干扰素β、白介素例如IL-10及IL-12，抗TNF-α抗体例如依那西普、TNF-α(他索纳明)、免疫调节药例如沙利度胺、其R-及S-对映异构体及其衍生物，或revimid(CC-5013)、白细胞三烯拮抗剂、丝裂霉素C、aziridoquinone例如BMY-42355、AZQ或EO-9、2-硝基咪唑例如米索硝唑、NLP-1或NLA-1、硝基吖啶、硝基喹啉、硝基吡唑并吖啶、“双功能”硝基芳香化合物例如RSU-1069或RB-6145、CB-1954，氮芥的N-氧化物例如氧氮芥，氮芥的金属复合物，抗-CD3或抗-CD25抗体，耐受性诱发剂，二磷酸盐或其衍生物例如米诺膦酸或其衍生物(YM-529、Ono-5920、YH-529)，唑来膦酸一水合物，伊班膦酸钠水合物或氯膦酸二钠，硝基咪唑例如甲硝唑、米索硝唑、苄硝唑或尼莫唑，硝基芳基化合物例如RSU-1069，硝酰基或N-氧化物例如SR-4233，卤化嘧啶类似物例如溴脱氧尿苷、碘脱氧尿苷，硫代磷酸盐例如WR-2721，光化学活化药物例如卟菲尔钠、光敏素、苯并卟啉衍生物、脱镁叶绿酯衍生物、部花青540(MC-540)或初卟啉锡、反模板或反义RNA或DNA例如奥利默森，非甾体抗炎药物例如乙酰水杨酸、美沙拉秦、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、菲诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、萘丁美酮、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、溴芬酸、异丁芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、依托度酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、尼美舒利、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔或非甾体抗炎药的可药用盐，细胞毒性抗生素，靶向癌细胞表面分子的抗体例如apolizumab或1D09C3，金属蛋白酶抑制剂例如TIMP-1或TIMP-2、锌，癌基因抑制剂例如P53和Rb，稀土元素复合物例如镧系杂环复合物，光-化学治疗剂例如PUVA，转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2的抑制剂，HER-2表达抑制剂例如热激蛋白HSP90调节剂格尔德霉素及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素或17-AAG，或治疗剂选自IM-842、四硫钼酸盐、角鲨胺、combrestatinA4、TNP-470、马立马司他、新伐司他、比卡鲁胺、阿巴瑞克、oregovomab、米妥莫单抗、TLK-286、阿仑单抗、替伊莫单抗、替莫唑胺、地尼白介素、阿地白介素、达卡巴嗪、氟脲嘧啶脱氧核苷、普卡霉素、米托坦、哌泊溴烷、普卡霉素、他莫昔芬和睾内酯。

7.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述癌症显示出对可逆EGFR和HER2抑制剂或其它不可逆抑制剂的治疗有抗性或获得性抗性，所述可逆EGFR和HER2抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357。

8.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述癌症显示出对吉非替尼和/或厄洛替尼的治疗有抗性或获得性抗性。

9.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述EGFR突变选自在表1中列出的突变。

10.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述EGFR突变为激活突变，其选自在表1中确定的No.1至91的突变。

11.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述EGFR突变为激活突变，其选自在表1中确定的No.1至29、57至65、73、75、76、77、79和80-91的突变。

12.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述EGFR突变选自在表1中确定的No.92至97的突变。

13.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述EGFR突变选自在表1中确定的No.92、93、96、96-a和97的突变。

14.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述EGFR突变选自T790M、E746_A750del、E746_S752＞V、L747_P753＞S、L858R、L747_A750＞P、S752_I759del。

15.BIBW 2992(1)在制备用于治疗患有癌症且在肿瘤中携带EGFR基因突变的患者的药物组合物中的用途，其任选地与其它化疗剂(2)组合。

16.权利要求15的用途，其中所述癌症选自：

●头部及颈部肿瘤：SCC、AC、移行细胞癌、粘液表皮样癌、未分化型瘤；

●中枢神经系统肿瘤：星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑脊膜瘤、神经细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、垂体瘤、少突神经胶质瘤、髓母细胞瘤；

●支气管的和纵隔的肿瘤：

○支气管的肿瘤：

■小细胞肺癌(SCLC)：燕麦细胞肺癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞肺癌；

■非小细胞肺癌(NSCLC)：SCC、梭形细胞癌、AC、细支气管肺泡癌、大细胞NSCLC、透明细胞NSCLC；

○间皮瘤；

○胸腺瘤；

○甲状腺癌：乳头状癌、滤泡性癌、退行发育性癌、髓样癌；

●胃肠道的肿瘤：

○食道癌：SCC、AC、退行发育性癌、类癌、肉瘤；

○胃癌：AC、腺鳞癌、退行发育性癌；

○结肠直肠癌：AC，包括遗传类型的AC、类癌、肉瘤；

○肛门癌：SCC、移行上皮癌、AC、基底细胞癌；

○胰腺癌：AC，包括导管癌和腺泡癌、乳头状癌、腺鳞癌、未分化型瘤、内分泌胰腺肿瘤；

○肝细胞癌、胆管癌、血管肉瘤、肝母细胞瘤；

○胆道癌：AC、SCC、小细胞癌、未分化型瘤；

○胃肠间质瘤(GIST)；

●妇科癌症：

○乳腺癌：AC，包括浸润性导管癌、小叶癌和髓样癌、管癌、粘液样癌、Paget-癌、炎性癌、导管癌和原位小叶癌；

○卵巢癌：上皮性肿瘤、间质瘤、生殖细胞瘤、未分化型瘤；

○子宫颈癌：SCC、AC、混合型瘤和未分化型瘤；

○子宫内膜癌：AC、SCC、混合型瘤和未分化型瘤；

○外阴癌：SCC、AC；

○阴道癌：SCC、AC；

●泌尿道癌和睾丸癌；

○睾丸癌：精原细胞瘤；

○非精原细胞瘤的生殖细胞瘤：畸胎瘤、原细胞癌、绒毛膜癌、卵黄囊瘤、混合型瘤、Sertoli和Leydig细胞瘤；

○性腺外的生殖细胞瘤；

○前列腺癌：AC、小细胞癌、SCC；

○肾细胞癌：AC，包括透明细胞癌、乳头状癌和嫌色细胞癌、遗传型癌(例如von-Hippel-Lindau综合征)、肾胚细胞瘤；

○膀胱癌：移行细胞(泌尿道上皮)癌、SCC、AC；

○尿道癌：SCC、移行细胞癌、AC；

○阴茎癌：SCC；

●内分泌组织的肿瘤：

○甲状腺癌：乳头状癌、滤泡癌、退行发育性癌、髓样癌，包括MEN综合征；

○内分泌胰腺肿瘤；

○类癌；

○嗜铬细胞瘤。

17.权利要求15的用途，其中所述癌症是上皮细胞癌。

18.权利要求15的用途，其中所述癌症为胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、头部及颈部癌、食管癌、肺癌、非小细胞肺癌、神经系统的癌症、肾癌、视网膜癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、生殖器-泌尿器癌和膀胱癌。

19.权利要求15至18中任一项的用途，其中所述化疗剂(2)选自：

●合成的小分子VEGF受体拮抗剂

●小分子生长因子(GF)受体拮抗剂

●EGF受体和/或HER2受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白受体或任一其它蛋白质酪氨酸激酶受体的抑制剂，其不属于合成的小分子

●小分子Polo-样激酶-1(PLK-1)抑制剂

●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT通路或任一其它的丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂

●Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT通路或任一其它的丝氨酸/苏氨酸激酶的小分子抑制剂，其不属于合成的小分子

●EGF受体和/或VEGF受体和/或整联蛋白受体或任一其它的蛋白质酪氨酸激酶受体的抑制剂，其为合成制备的抗体、抗体片段或融合蛋白

●循环性VEGF的抑制剂，其为合成制备的抗体、抗体片段或融合蛋白

●IGF1受体和/或IGF1或IGF2生长因子的抑制剂，其为合成制备的化学个体或抗体、抗体片段或融合蛋白

●与核苷酸相互作用并被分类为烷化剂或铂化合物的化合物

●与核苷酸相互作用并被分类为蒽环类的化合物，如DNA插入剂或DNA交联剂

●抗代谢药

●天然存在的、半合成的或合成的博来霉素型抗生素(BLM-基抗生素)

●DNA转录酶抑制剂，特别是拓扑异构酶I或拓扑异构酶II抑制剂

●染色质修饰剂

●有丝分裂抑制剂、抗有丝分裂剂或细胞周期抑制剂

●与微管蛋白相互作用或结合的化合物

●抑制有丝分裂驱动蛋白或其它动力蛋白包括但不限于Eg5、CENP-E、MCAK、Kid、MKLP-1的化合物

●蛋白酶体抑制剂

●热激蛋白抑制剂

●靶向Bcl-2、Bcl-x₁等分子的抗细胞凋亡功能的化合物

●酶激素、激素拮抗剂或激素抑制剂，或类固醇生物合成的抑制剂

●类固醇

●细胞因子、缺氧选择性细胞毒素、细胞因子抑制剂、淋巴因子、抗细胞因子的抗体或口服和非肠道耐受诱导剂

●载剂

●抗炎化合物，例如但不限于COX-2抑制剂

●化学放射敏化剂和保护剂

●光化学活化药物

●合成的聚核苷酸或寡核苷酸

其它化疗剂或天然存在的、半合成的或合成的治疗剂，例如细胞毒素抗生素、靶向癌细胞表面分子的抗体、靶向生长因子或其受体的抗体、金属蛋白酶抑制剂、癌基因抑制剂、基因转录或RNA翻译或蛋白表达的抑制剂、或稀土元素复合物。

20.权利要求15至18中任一项的用途，其中所述化疗剂(2)选自

小分子VEGF受体拮抗剂例如瓦他拉尼(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842或GW-786034，EGFR/HER2双重拮抗剂例如HKI-272、CI-1033或GW-2016，EGFR拮抗剂例如特罗凯(OSI-774)、PKI-166、EKB-569或赫赛汀，促分裂原活化蛋白激酶拮抗剂例如BAY-43-9006或BAY-57-9006，不属于合成的小分子的蛋白激酶受体拮抗剂例如阿曲生坦、美罗华、西妥昔单抗、Avastin^TM(贝伐单抗)、比伐单抗mertansine、IMC-1C11、爱必妥(C-225)、DC-101、EMD-72000、vitaxin、伊马替尼，为融合蛋白的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂例如VEGFtrap，烷化剂或铂化合物例如美法仑、环磷酰胺、氧氮磷环类、顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、四铂、异丙铂、丝裂霉素、链佐星、卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、白消安、异环磷酰胺、链佐星、塞替派、苯丁酸氮芥、氮芥例如双氯乙基甲胺、乙撑亚胺化合物、烷基磺酸盐、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、脂质体多柔比星(盐酸多柔比星脂质体)、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、安吖啶、更生霉素、偏端霉素或其衍生物、纺锤菌素、pibenzimol、丝裂霉素、CC-1065、duocarmycin、光辉霉素、色霉素、橄榄霉素，phtalanilide例如例如普罗帕脒或二脒草替、安曲霉素、氮丙啶、亚硝脲或其衍生物，嘧啶或嘌呤类似物或核苷二磷酸还原酶拮抗剂或抑制剂例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、培美曲塞、替加氟/尿嘧啶、尿嘧啶氮芥、氟达拉滨、吉西他滨、卡培他滨、巯嘌呤、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤、喷司他丁、羟脲或叶酸、腐草霉素、博来霉素或其衍生物或其盐、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、来洛霉素、吖啶或其衍生物、利福霉素、放线菌素、甲烯土霉素、喜树碱例如伊立替康(camptosar)或托泊替康、安吖啶或其类似物、三环甲酰胺、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如SAHA、MD-275、曲古抑菌素A、CBHA、LAQ824或丙戊酸，来源于植物的抗癌药例如紫杉醇(泰素)、多西紫杉醇或泰索帝、长春花生物碱例如诺维本、长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨、托酚酮生物碱例如秋水仙素或衍生物，大环内酯例如美登素、柄型菌素或根霉素，抗有丝分裂性肽例如拟茎点霉毒素或多拉司他汀，鬼臼乙叉甙或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷或替尼泊苷，斯的甘辛，抗有丝分裂氨基甲酸酯衍生物例如考布他汀或amphetinile，丙卡巴肼，蛋白酶体抑制剂例如波替单抗，酶例如天门冬酰胺酶，PEG基化的天门冬酰胺酶(培门冬酶)或胸腺嘧啶-磷酸酶抑制剂，孕酮或雌激素例如雌莫司汀(T-66)或甲地孕酮，抗雄激素例如氟他胺、康士得、尼鲁米特或醋酸环丙孕酮，芳香酶抑制剂例如氨鲁米特、阿那曲唑、福美坦或来曲唑，GNrH类似物例如亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林，抗雌激素剂例如他莫昔芬或其柠檬酸盐、屈洛昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬或秦哚昔芬，17β-雌二醇衍生物例如ICI 164,384或ICI 182,780、氨鲁米特、福美坦、法倔唑、非那雄胺、酮康唑、LH-RH拮抗剂例如醋酸亮丙瑞林，类固醇例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、布地奈德、氟可龙或曲安西龙，干扰素例如干扰素β、白介素例如IL-10及IL-12，抗TNF-α抗体例如依那西普、TNF-α(他索纳明)、免疫调节药例如沙利度胺、其R-及S-对映异构体及其衍生物，或revimid(CC-5013)、白细胞三烯拮抗剂、丝裂霉素C、aziridoquinone例如BMY-42355、AZQ或EO-9、2-硝基咪唑例如米索硝唑、NLP-1或NLA-1、硝基吖啶、硝基喹啉、硝基吡唑并吖啶、“双功能”硝基芳香化合物例如RSU-1069或RB-6145、CB-1954，氮芥的N-氧化物例如氧氮芥，氮芥的金属复合物，抗-CD3或抗-CD25抗体，耐受性诱发剂，二磷酸盐或其衍生物例如米诺膦酸或其衍生物(YM-529、Ono-5920、YH-529)，唑来膦酸一水合物，伊班膦酸钠水合物或氯膦酸二钠，硝基咪唑例如甲硝唑、米索硝唑、苄硝唑或尼莫唑，硝基芳基化合物例如RSU-1069，硝酰基或N-氧化物例如SR-4233，卤化嘧啶类似物例如溴脱氧尿苷、碘脱氧尿苷，硫代磷酸盐例如WR-2721，光化学活化药物例如卟菲尔钠、光敏素、苯并卟啉衍生物、脱镁叶绿酯衍生物、部花青540(MC-540)或初卟啉锡、反模板或反义RNA或DNA例如奥利默森，非甾体抗炎药物例如乙酰水杨酸、美沙拉秦、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、菲诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、萘丁美酮、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、溴芬酸、异丁芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、依托度酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、尼美舒利、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔或非甾体抗炎药的可药用盐，细胞毒性抗生素，靶向癌细胞表面分子的抗体例如apolizumab或1D09C3，金属蛋白酶抑制剂例如TIMP-1、TIMP-2、锌，癌基因抑制剂例如P53和Rb，稀土元素复合物例如镧系杂环复合物，光-化学治疗剂例如PUVA，转录因子复合物ESX/DRIP130/Sur-2的抑制剂，HER-2表达抑制剂例如热激蛋白HSP90调节剂格尔德霉素及其衍生物17-烯丙基氨基格尔德霉素或17-AAG，或治疗剂选自IM-842、四硫钼酸盐、角鲨胺、combrestatin A4、TNP-470、马立马司他、新伐司他、比卡鲁胺、阿巴瑞克、oregovomab、米妥莫单抗、TLK-286、阿仑单抗、替伊莫单抗、替莫唑胺、地尼白介素、阿地白介素、达卡巴嗪、氟脲嘧啶脱氧核苷、普卡霉素、米托坦、哌泊溴烷、普卡霉素、他莫昔芬和睾内酯。

21.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述癌症显示出对可逆EGFR和HER2抑制剂或其它不可逆抑制剂的治疗有抗性或获得性抗性，所述可逆EGFR和HER2抑制剂例如吉非替尼或厄洛替尼，所述其它不可逆抑制剂例如CI-1033、EKB-569、HKI-272或HKI-357。

22.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述癌症显示出对吉非替尼和/或厄洛替尼的治疗有抗性或获得性抗性。

23.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述EGFR突变选自在表1中列出的突变。

24.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述EGFR突变为激活突变，其选自在表1中确定的No.1至91的突变。

25.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述EGFR突变为激活突变，其选自在表1中确定的No.1至29、57至65、73、75、76、77、79和80-91的突变。

26.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述EGFR突变选自在表1中确定的No.92至97的突变。

27.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述EGFR突变选自在表1中确定的No.92、93、96、96-a和97的突变。

28.权利要求15至20中任一项的用途，其中所述EGFR突变选自T790M、E746_A750del、E746_S752＞V、L747_P753＞S、L858R、1747_A750＞P、S752_I759del。