具体实施方式
根据本公开的第一方面,因此提供至少一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的这样的实体:
(I)
其中:
n为0、1或2;
m为1或2;
p为1、2或3,条件是当X为氧时p为2或3,而当X为单键时p为1;
X为氧或单键;
R1选自氢、C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基和甲酰基;
R2选自氢和C1-4烷基;
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成选自任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和及不饱和的4-元至6-元杂环基环的环,其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代;
R3选自氢、羟甲基和2-羟基乙基。
应理解的是,以上定义的某些式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐由于一个或多个不对称碳原子可以光学活性或外消旋形式存在,本公开在其范围内包括任何这样的光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域公知的有机化学的标准技术进行,例如,通过由光学活性原料合成或通过拆分外消旋形式。以上提及的活性可使用下文提及的标准实验室技术来评价。
应理解的是,以上某些式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐可以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在,例如,水合形式。应理解的是,本公开包括所有这样的溶剂化的形式。
还应理解的是,某些式(I)的化合物和/或它们的药学上可接受的盐可以晶形存在并且呈现多晶型。本公开包括所有这样的形式。
术语“C1-4烷基”旨在指1-4个碳原子长度的饱和碳链,其可为直链或支链的。然而,提及个体烷基(例如,“丙基”)特定仅为直链形式,提及个体支链烷基(例如,叔丁基)特定仅为支链形式。 “C1-4烷基”的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基和叔丁基。相应地解释术语"C2-4烷基"和“C1-3烷基”。
术语“C1-3烷氧基”旨在指具有1-3个碳原子长度的饱和碳链的烷氧基,其可直链或支链的。然而,提及个体烷氧基例如“丙氧基”特定仅为直链形式,提及个体支链烷氧基例如异丙氧基特定仅为支链形式。“C1-3烷氧基”的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
术语“C1-3烷氧基-C2-4烷基”旨在指被C1-3烷氧基取代的C2-4烷基。
术语“其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-”旨在指与其中1、2或3个氢原子被氟原子置换的C1-3烷基部分结合的亚甲基。“其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-”的非限制性实例包括2-单氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
术语“被氰基取代的C1-4烷基”旨在指被氰基取代的C1-4烷基。
术语“C3-6环烷基”旨在指3-元至6-元饱和环烷基。"C3-6环烷基"的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“C1-4烷基羰基”旨在指被C1-4烷基取代的羰基。“C1-4烷基羰基”的非限制性实例包括乙酰、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、2-甲基丙酰基和3-甲基丁酰基。
通过R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成的术语"饱和的4-元至6-元杂环基环"旨在指饱和4-元、5-元或6-元杂环基环。该环可任选含有选自N、O和S的其它杂原子,其中所述N原子可被C1-3烷基任选取代。这样的饱和的4-元至6-元杂环基环的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉代和哌嗪基。
在其中“饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环”在N原子上被C1-3烷基取代的情况下,在可用的N原子上的任何氢原子可被C1-3烷基置换。可被C1-3烷基任选取代的“可用的”氮原子的非限制性实例为在哌嗪-1-基的4位的氮。
通过R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成的术语“不饱和的4-元至6-元杂环基环”旨在指不饱和的4-元、5-元或6-元杂环基环。该环可任选含有选自N、O和S的其它杂原子,其中所述N原子可被C1-3烷基任选取代。“不饱和的4-元至6-元杂环基环”的非限制性实例包括不饱和的5-元和6-元杂环基环。不饱和的4-元至6-元杂环基环的另外的非限制性实例包括咪唑基、吡唑基和噻唑基。
在一个实施方案中,至少一种实体选自式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐:
(IA)
其中X、R1、R2、R3、m、n和p的值可取在上文式(I)中定义的任何值。
式(I)和/或式(IA)中的X、R1、R2、R3、m、n和p可取的值的非限制性实例示于下文。这些值可与本文定义的任何定义、权利要求、方面和/或实施方案共同使用,以提供本公开的其它实施方案或权利要求,除非上下文不允许,所述变量基团定义的任何数字可彼此任意组合使用,以形成其它实施方案、方面和/或权利要求。
(i) m为1;
(ii) m为2;
(iii) n为0或1;
(iv) n为0;
(v) n为1;
(vi) n为2;
(vii) X为单键并且p为1;
(viii) X为氧原子并且p为2;
(ix) X为氧原子并且p为3;
(x) R1选自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基-C2-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基和甲酰基;
(xi) R1选自乙基、2-单氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和乙酰基;
(xii) R1选自乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和乙酰基;
(xiii) R1选自C1-4烷基;
(xiv) R1选自C1-3烷基;
(xv) R1选自甲基、乙基和丙基;
(xvi) R1为被1、2或3个氟原子任选取代的乙基;
(xvii) R1为乙基;
(xviii) R1为2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基;
(xix) R1为2,2-二氟乙基;
(xx) R1为2,2,2-三氟乙基;
(xxi) R1选自C1-4烷基羰基;
(xxii) R1为乙酰基;
(xxiii) R2选自氢和C1-4烷基;
(xxiv) R2选自氢和C1-2烷基;
(xxv) R2为氢或甲基;
(xxvi) R2为氢;
(xxvii) R1和R2与它们连接的氮原子和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环,其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代;
(xxviii) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和的4-元至6-元杂环基环,其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代;
(xxix) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉代或哌嗪基环,其中在4位的氮原子被C1-3烷基任选取代;
(xxx) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基、哌啶基或吗啉代环,其中在4位的氮原子被C1-3烷基任选取代;
(xxxi) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基环;
(xxxii) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的不饱和的5-元至6-元杂环基环,其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代;
(xxxiii) R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成咪唑基环;
(xxxix) R3为氢、羟甲基或2-羟基乙基;
(xxxv) R3为氢或2-羟基乙基;和
(xxxvi) R3为2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为单键并且p为1,n为0或1。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为单键并且p为1,n为0或1,R2为氢。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为单键并且p为1,n为0或1,R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环,其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为单键并且p为1,n为0。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为单键并且p为1,n为0,R2为氢。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为氧并且p为3,n为0。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为氧并且p为3,n为0,R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成任选含有选自N、O和S的其它杂原子的饱和或不饱和的4-元至6-元杂环基环,其中所述N杂原子可被C1-3烷基任选取代。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中X为氧并且p为3,n为0,R1和R2与相邻的氮原子和碳原子共同组合形成吡咯烷基或咪唑基。
在本公开的一个实施方案中,提供一种式(I)或式(IA)的化合物,其中m为1,R3为2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自式(I)的化合物和/或式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其中:
n为0或1;
m为1;
p为1或3,条件是当X为氧时p为3,而当X为单键时p为1;
X为氧或单键;
R1选自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基和C1-4烷基羰基;
R2为氢;
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基,咪唑基或吗啉代环;
R3为氢或2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自式(I)的化合物和/或式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其中:
n为0;
m为1;
p为1;
X为单键;
R1选自C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团、被氰基取代的C1-4烷基和C1-4烷基羰基;
R2为氢;
或者R1和R2与它们连接的氮和碳原子共同形成吡咯烷基,咪唑基或吗啉代环;
R3为氢或2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自式(I)的化合物和/或式(IA)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其中:
n为0;
m为1;
p为1;
X为单键;
R1为C1-4烷基、其中C1-3烷基部分被1、2或3个氟原子取代的C1-3烷基-(CH2)-基团;
R2为氢;和
R3为氢或2-羟基乙基。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自以下的实体:
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸;
2-((4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸;
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸;
2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸;
3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)丙酸;
3-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)丙酸;
2-(N-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)乙酰氨基)乙酸;
1-(3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酸;
3-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)丙酸;
2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酸;
2-((3-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸;
1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸;
1-(4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)-1H-咪唑-5-甲酸;
及其药学上可接受的盐。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸及其药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中,提供(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(乙基)氨基)乙酸的药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸及其药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中,提供(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸及其药学上可接受的盐的实体。
在本公开的一个实施方案中,提供(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自 (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的药学上可接受的盐的实体。
本发明的另一个方面为本文定义的任何实施方案,条件是一个或多个具体实施例(例如实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6等)单独地不相关。
如前面提及的,一些式(I)的化合物可呈现多晶型。通常已知可使用常规技术分析晶体材料,所述技术例如X-射线粉末衍射(下文中称为XRPD)分析、差示扫描量热法(下文中称为DSC)、热重分析(下文中称为TGA)、扩散反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法。这样的晶体材料的水含量可通过卡尔·费歇尔(Karl Fischer)分析来测定。
作为一个实例,实施例3的化合物呈现多晶型,本文中鉴定了三种晶形。
因此,本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形B。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形B,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=6.5°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形B,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=9.5°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形B,其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰,在约2θ=6.5°和9.5°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形B,其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰,在约2θ=6.5,9.5,10.1,10.9,13.9,15.2,16.5和16.8°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形B,其具有与在图5中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形A。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=7.9°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=12.4°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰,在约2θ=7.9°和12.4°。
根据本发明的另一方面,提供一种 (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰,在约2θ=7.9,10.9,12.4,13.1,14.7,15.7,16.3和17.0°。
根据本发明的另一方面,提供一种 (S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其具有与在图6中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形E。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形E,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=8.2°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形E,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=11.6°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形E,其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰,在约2θ=8.2°和11.6°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形E,其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰,在约2θ=8.2,11.6,11.9,12.9,14.7,15.6,16.3和18.3°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2-二氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形E,其具有与在图7中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
已发现实施例4的化合物也呈现多晶型,并且本文鉴定了一种晶形。
因此,本发明的另一方面为(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形A。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=10.9°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有至少一个特定的峰,在约2θ=12.3°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有至少两个特定的峰,在约2θ=10.9°和12.3°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其X-射线粉末衍射图案中具有特定的峰,在约2θ=7.9,10.9,12.3,13.0,15.7,16.3,16.9和17.8°。
根据本发明的另一方面,提供一种(S)-2-((4-((2-氨基-4-(1-羟基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苄基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)乙酸的晶形,晶形A,其具有与在图8中显示的X-射线粉末衍射图案实质上相同的X-射线粉末衍射图案。
应理解的是,X-射线粉末衍射图案的2θ值在从一个机器到另一个机器或从一个样品到另一个样品可稍微变化,因此,本文引用的值不应解释为绝对值(参见Jenkins,R &Snyder,R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry(X-射线射线粉末衍射学引言)’ John Wiley & Sons 1996;Bunn,C.W. (1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London;Klug,H. P. & Alexander,L. E. (1974),X-Ray DiffractionProcedures (X-射线衍射程序))。通常,在X-射线粉末衍射图中衍射角的测量误差例如为约正负0.1°的2θ,当考虑X-射线粉末衍射数据时,应考虑这种测量误差的程度。此外,应理解的是,强度可能波动,取决于实验条件和样品制备(优选的取向)。
在本发明的另一方面,提供一种晶形,其特征在于本文记载的XRD 2θ值,其中所述2θ值为正负0.1°的2θ。
还已知可得到具有一个或多个测量误差的X-射线粉末衍射图案,取决于测量条件(例如使用的设备或机器)。例如,峰的相对强度可受到超过30微米尺寸的晶粒和非单一纵横比的影响。技术人员也将认识到,反射的位置可受到坐落于衍射仪中的样品的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面性也可具有小的影响。因此,应理解的是,除非另外说明,否则上述本发明的晶形不局限于提供与在图5、6、7和8中显示的X-射线粉末衍射图案相同的X-射线粉末衍射图案的晶体,并且提供与在这些图中显示的实质上相同的X-射线粉末衍射图案的任何晶体均落入本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域技术人员能够判断X-射线粉末衍射图案的实质上相同。
在其中式(I)中X为单键并且p为0的情况下,式(I)的化合物可通过流程1显示的顺序制备:
流程1
其中m、n、R1、R2、R3如在式(I)中定义,R4选自C1-4烷基,Lg1、Lg2和Lg3基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团,例如,取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团,例如,对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基,和卤素离去基团,例如,碘、溴或氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团,例如,酯,例如,甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
(步骤1)
式(1-3)的化合物可使用式(1-1)和式(1-2)的化合物通过标准烷基化反应来制备。例如,式(1-1)的化合物与碱(例如,NaH、KotBu或六甲基二硅基胺基钠)在合适的溶剂(例如,THF或DMF)中,在合适的温度(例如,0℃-20℃范围的温度)下反应,接着加入式(1-2)的化合物。可加热反应混合物,例如,在50℃-100℃范围的温度下,任选在催化量的碘化物盐(例如,碘化钾)存在下。
(步骤2)
式(1-4)的化合物可通过式(1-3)的化合物与胍或碳酸胍在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中,在升高的温度下(例如,在50℃-150℃范围的温度下)反应而制备。式(1-4)的化合物可作为盐分离。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-4)的化合物及其盐的实体。
(步骤3)
式(1-5)的化合物可通过式(1-4)的化合物与还原剂(例如,三乙基硼氢化锂或氢化铝锂)在合适的溶剂(例如,THF)中,在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-5)的化合物及其盐的实体。
(步骤4)
在其中Lg1为烃基磺酰氧基离去基团(例如,甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基或2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基)的情况下,式(1-6)的化合物可通过式(1-5)的化合物与烃基磺酰卤(例如,2-均三甲基苯磺酰氯或2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基氯)在碱(例如,三烷基胺,例如二异丙基乙基胺、三乙胺或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)存在下,在合适的溶剂(例如,THF)中,在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-6)的化合物及其盐的实体。
(步骤5)
在其中Lg2为卤素原子(例如,氯或溴)的情况下,式(1-7)的化合物可如下制备:通过使式(1-6)的化合物与烃基磺酰溴或烃基磺酰氯在溴化锂或氯化锂存在下反应,例如,甲磺酰氯与氯化锂,在合适的溶剂(例如,THF)中,在合适的温度(例如,在10℃-40℃范围的温度)下,接着在合适的溶剂(例如,二氯甲烷或THF)中,在环境温度下(例如,在10℃-40℃范围的温度下),用酸(例如,HCl在二氧杂环己烷中)处理。
或者,在其中Lg2为烃基磺酰氧基离去基团(例如,甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或均三甲基苯磺酰氧基)的情况下,式(1-7)的化合物可通过式(1-6)的化合物与烃基磺酰卤(例如,2-均三甲基苯磺酰氯)在碱(例如,三烷基胺,例如,二异丙基乙基胺或三乙胺)存在下,在合适的溶剂(例如,THF)中,在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-7)的化合物及其盐的实体。
(步骤6)
式(1-9)的化合物可通过式(1-7)的化合物与式(1-8)的化合物在碱(例如,碳酸氢钾或碳酸氢钠)存在下,任选与碘化钾或碘化钠在合适的溶剂(例如,乙腈)中,在0℃-100℃范围的温度下反应而制备。步骤5可连续接着步骤6,而没有分离式(1-7)的化合物。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(1-9)的化合物及其盐的实体。
(步骤7)
式(1-10)的化合物可通过式(1-9)的化合物与过量的适当的胺或氨基醇(其中氨基醇可任选其醇基团被保护)在合适的溶剂(例如,丙腈、丁醇、苯甲醚、氯苯或1,4-二氧杂环己烷)中,在三氟乙酸存在下,在升高的温度下(例如,在50℃-200℃范围的温度下)反应而制备,使用常规的或微波加热。
在一个实施方案中,提供至少一种选自如本文定义的式(1-10)的化合物及其盐的实体。
(步骤8)
式(I)的化合物可通过除去羧酸部分的保护基团而制备。在其中PG1为C1-4烷基的情况下,PG1可通过在碱(例如,氢氧化钠水溶液)存在下,在0℃-40℃范围的温度下的水解反应而除去。在其中PG1为叔丁基的情况下,PG1可通过在酸(例如0.1 N-10 N盐酸或三氟乙酸)存在下,在0℃-100℃范围的温度下的水解而除去。
在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下,保护基团也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
或者,式(I)的化合物可通过流程2显示的顺序制备:
流程2
其中m、n、R1、R2、R3如在式(I)中定义,R4选自C1-4烷基,并且Lg1和Lg3基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团,例如,取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团,例如,对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基,和卤素离去基团,例如,碘、溴和氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团,例如,酯,例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
(步骤1)
式(2-2)的化合物可通过与流程1的步骤1类似的方法制备。
(步骤2)
式(2-3)的化合物可通过与流程1的步骤2类似的方法制备。
(步骤3)
式(2-4)的化合物可通过与流程1的步骤4类似的方法制备。
(步骤4)
式(2-5)的化合物可通过与流程1的步骤7类似的方法制备。
(步骤5)
式(2-6)的化合物可通过式(2-5)的化合物与还原剂(例如阮内镍)在合适的溶剂混合物(例如,吡啶、乙酸和水)中,在合适的温度(例如,在20℃-50℃范围的温度)下反应而制备。
(步骤6)
式(2-7)或(1-10)的化合物可通过式(2-6)的化合物与式(1-8)的适当的胺化合物在技术人员公知的还原胺化条件下反应而制备。例如,还原胺化可使用合适的还原剂(例如,三乙酰氧基硼氢化钠),在合适的溶剂(例如,二氯甲烷)和酸例如(像乙酸)中,在活化的分子筛存在下进行,或者通过使用NaBH4在合适的溶剂(例如,甲醇)中进行。
(步骤7)
式(I)的化合物可通过与流程1的步骤8类似的方法制备。
在一个实施方案中,提供至少一种选自式(2-3)的化合物及其盐的实体。在一个实施方案中,提供至少一种选自式(2-4)的化合物及其盐的实体。在一个实施方案中,提供至少一种选自式(2-5)的化合物及其盐的实体。在一个实施方案中,提供至少一种选自式(2-6)的化合物及其盐的实体。
使用技术人员公知的标准脱保护条件,掺入到式(2-7)或式(1-10)的化合物中的任选的保护基团可在合成中任何方便的时间点除去。式(2-7)的化合物和式(1-10)的化合物可作为盐分离。
在其中式(I)中X为氧并且p为2或3的情况下,式(I)的化合物可通过如下所示的流程3-1和3-2显示的顺序制备:
流程3-1
其中m、n、R1和R2如在式(I)中定义,p为2或3,R4选自C1-4烷基,Lg1、Lg4和Lg5基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团,例如,取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团,例如,对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基,和/或卤素离去基团,例如,碘、溴和氯离去基团。Pg5基团选自用于羟基的保护基团,例如,三烷基甲硅烷基,例如,叔丁基二甲基甲硅烷基。
(步骤1和2)
式(3-3)的化合物可通过本领域技术人员已知的常规的方法制备。例如,式(3-1)的苯甲醛化合物可与式(3-2)的化合物在碱(例如,碳酸氢钾)存在下,在合适的溶剂(例如,DMF)中,在环境温度下反应,接着用还原剂(例如,硼氢化钠)在合适的溶剂(例如,醇,例如,甲醇或乙醇,或醚,例如,THF)中,在0℃-40℃范围的温度下还原产物,得到式(3-3)的化合物。
(步骤3)
式(3-3)的化合物中的羟基可转化为本领域技术人员公知的常规的离去基团,例如,取代或未取代的烃基磺酰氧基离去基团,例如,对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和均三甲基苯磺酰氧基,或卤素离去基团,例如,碘、溴和氯离去基团,得到式(3-4)的化合物。
(步骤4)
式(3-5)的化合物可使用式(3-4)和式(1-1)的化合物通过标准烷基化反应而制备,如在流程1的步骤1中显示的。例如,式(1-1)的化合物与碱(例如,NaH)在合适的溶剂(例如,THF或DMF)中,在合适的温度(例如,在0℃-20℃范围的温度)下反应,接着加入式(3-4)的化合物。可将反应混合物加热,例如,在50℃-100℃范围的温度下,任选在催化量的碘化物盐(例如,KI)存在下。
(步骤5)
式(3-6)的化合物可通过式(3-5)的化合物与胍或碳酸胍在合适的溶剂(例如,甲醇或乙醇)中,在升高的温度下(例如,在50℃-150℃范围的温度下)反应而制备。式(3-6)的化合物可作为盐分离。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如在流程3-1中定义的式(3-6)的化合物及其盐的实体。
(步骤6)
式(3-6)的化合物的保护基团Pg5可用适当的脱保护剂除去。在其中Pg5为三烷基甲硅烷基的情况下,式(3-6)的化合物可与酸(例如,盐酸)在甲醇中,在0℃-40℃范围的温度下反应,得到式(3-7)的化合物。
(步骤7)
在其中Lg1为烃基磺酰氧基离去基团的情况下,式(3-8)的化合物可通过式(3-7)的化合物与烃基磺酰卤(例如,2-均三甲基磺酰氯)在碱(例如,三烷基胺,例如,二异丙基乙基胺或三乙胺)存在下,在合适的溶剂(例如,THF)中,在0℃-50℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如在流程3-1中定义的式(3-8)的化合物及其盐的实体。
(步骤8)
在其中Lg5为烃基磺酰氧基离去基团的情况下,式(3-9)的化合物可通过式(3-8)的化合物与烃基磺酰卤(例如,甲磺酰氯)在合适的溶剂(例如,THF)中,在环境温度下(例如,在10℃-40℃范围的温度下)反应而制备。式(3-9)的化合物还可通过式(3-8)的化合物与卤化剂(例如,溴化锂或氯化锂)在烃基磺酰溴或烃基磺酰氯存在下,在合适的溶剂(例如,THF)中,在环境温度下(例如在10℃-40℃范围的温度下)反应而制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如在流程3-1中定义的式(3-9)的化合物及其盐的实体。
流程3-2
其中m、n、R1、R2和R3如在式(I)中定义,p为2或3,Lg1基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团,例如,取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团,例如,对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基,和卤素离去基团,例如,碘、溴和氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团,例如,酯,例如,甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
(步骤9)
式(3-10)的化合物可通过式(3-9)的化合物与式(1-8)的化合物在碱(例如,碳酸氢钾或碳酸氢钠)存在下,任选与碘化钾或碘化钠,在合适的溶剂(例如,乙腈)中,在0℃-100℃范围的温度下反应而制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(3-10)的化合物及其盐的实体。
(步骤10)
式(3-11)的化合物可通过式(3-10)的化合物与过量的适当的胺或氨基醇(其中氨基醇可任选其醇基团被保护)在合适的溶剂(例如,丙腈、丁醇或1,4-二氧杂环己烷)中,在三氟乙酸存在下,在升高的温度下(例如,在50℃-200℃范围的温度下)反应而制备,使用常规的或微波加热。
在一方面,提供如本文定义的式(3-11)的化合物及其盐。
(步骤11)
式(I)的化合物可通过在碱(例如,氢氧化钠水溶液)存在下,在0℃-40℃范围的温度下除去羧酸部分的保护基团而制备。在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下,其也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
或者,式(I)的化合物可通过流程4显示的顺序制备:
流程4
其中m、n、R1、R2和R3如在式(I)中定义,p为2或3,Lg1和Lg5基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团,例如,取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团,例如,对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基,和卤素离去基团,例如,碘、溴和氯离去基团。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团,例如,酯,例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。Pg5基团选自用于羟基的保护基团,例如,三烷基甲硅烷基,例如,叔丁基二甲基甲硅烷基。
(步骤1)
式(4-1)的化合物可通过与流程3-1的步骤7类似的方法制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-1)的化合物及其盐的实体。
(步骤2)
式(4-2)的化合物可通过与流程3-2的步骤10类似的方法制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-2)的化合物及其盐的实体。
(步骤3)
在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基不被保护的情况下,羟基可通过式(4-2)的化合物与乙酸酐或乙酰氯在碱(例如,三烷基胺,例如,二异丙基乙基胺或三乙胺)和催化量的N,N-二甲基-4-氨基吡啶存在下,在合适的溶剂(例如,THF)中,在合适的温度(例如,在10℃-40℃范围的温度)下反应而被保护,接着使用适当的脱保护剂使保护基团Pg5脱保护。在其中Pg5为三烷基甲硅烷基的情况下,中间体可与四丁基氟化铵在THF中在0℃-40℃范围的温度下反应,得到式(4-3)的化合物。
或者,在R3不含游离羟基的情况下,式(4-3)的化合物可通过与流程3-1的步骤6类似的方法制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-3)的化合物及其盐的实体。
(步骤4)
式(4-4)的化合物可通过与流程3-1的步骤8类似的方法制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-4)的化合物及其盐的实体。
(步骤5)
式(4-6)的化合物可通过与流程3-2的步骤9类似的方法制备。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如流程1中定义的式(4-6)的化合物及其盐的实体。
(步骤6)
式(I)的化合物可通过在碱(例如,氢氧化钠水溶液)存在下,在0℃-40℃范围的温度下除去羧酸部分的保护基团而制备。在其中R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下,其也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
在其中R3中的羟基被保护的情况下,这样的保护基团可为例如烷基酯基团、基于硅的保护基团或基于苄基的保护基团。
在一个实施方案中,这些化合物的原料,式(1-10)、式(2-5)、式(2-6)、式(2-7)、式(3-11)或下式的化合物,的R3中的这样的羟基可通过基于硅的保护基团或基于苄基的保护基团而被保护:
基于硅的保护基团可为三(C1-4烷基)甲硅烷基,例如,三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。在一个实施方案中,R3为叔丁基二甲基甲硅烷基。
在一个实施方案中,R3中的这样的羟基可通过乙酰基而被保护,在每一个流程中,乙酰基可在最后的步骤中在碱性条件下除去。
式(1-8)的化合物可为市售可得的或可通过本领域技术人员已知的常规的方法制备。例如,当R2为氢或C1-4烷基时,式(1-8)的化合物可根据流程5-1制备:
流程5-1
其中n、R1和R2如在式(I)中定义,Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团,例如,酯,例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
式(1-8)的化合物可通过式(5-1)的化合物与式(5-2)的化合物在碱(例如,三烷基胺,例如,三乙胺或二异丙基乙基胺)存在下,在合适的溶剂(例如,THF、乙腈或二氯甲烷)中,和在合适的温度(例如,在10℃-40℃范围的温度)下反应而制备。
或者,式(1-8)的化合物可通过保护式(5-3)的羧酸而制备,其为市售可得的或可通过本领域技术人员已知的常规的方法制备。当n为1时,式(1-8)的化合物可通过以下流程5-2中的烷基化反应而制备:
流程5-2
其中R1和R2如在式(I)中定义,Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团,例如,酯,例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。
式(5-4)的化合物可与式(5-2)的化合物在合适的溶剂(例如醇,例如,乙醇)中反应,得到式(1-8)的化合物。
或者,式(I)的化合物可通过流程6显示的顺序制备:
流程6
其中m、n、R1、R2和R3如在式(I)中定义,R4选自C1-4烷基,Lg1和Lg2基团可独立地选自本领域技术人员公知的常规的离去基团,例如,取代和未取代的烃基磺酰氧基离去基团,例如对甲苯磺酰氧基、均三甲基苯磺酰氧基、2,4,6-三异丙基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基,和卤素原子,例如碘、溴或氯。Pg1基团选自用于羧酸基团的保护基团,例如,酯,例如甲基酯、乙基酯或叔丁基酯。Hal为溴或碘。
(步骤1)
式(6-3)的化合物可使用式(6-1)的化合物与式(6-2)的化合物在碱(例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺)存在下,任选与碘化钾或碘化钠在合适的溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)中,在例如0℃-100℃范围的温度下,通过标准N-烷基化反应而制备。
在本公开的一个实施方案中,提供至少一种选自如在流程6中定义的式(6-3)的化合物及其盐的实体。
(步骤2)
式(6-5)的化合物可通过式(6-3)的化合物与式(6-4)的化合物之间的Heck反应而制备。反应可使用钯催化剂(例如Pd(OAc)2或1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)、碱(例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或二环己基甲基胺)和铵盐(例如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵)进行。反应可在合适的溶剂(例如四氢呋喃或二甲基乙酰胺)中,在例如50℃-150℃范围的温度下实施。
在本公开的一方面,提供至少一种选自如在流程6中定义的式(6-3)的化合物及其盐的实体。
(步骤3)
式(6-6)的化合物可通过与流程1的步骤2类似的方法制备。
(步骤4)
式(6-7)的化合物可通过与流程1的步骤4类似的方法制备。
(步骤5)
式(6-8)的化合物可通过与流程1的步骤7类似的方法制备。
(步骤6)
式(I)的化合物可通过与流程1的步骤8类似的方法制备。在R3为羟甲基或羟乙基并且羟基被保护基团保护的情况下,其也可根据本领域技术人员公知的方法除去。
应认识到,在本文提及的一些反应中,可需要或期望保护化合物中的任何敏感基团。需要或期望保护的情况和用于保护的合适的方法为本领域技术人员已知的。常规的保护基团可根据标准实践来使用(其说明参见T.W. Green,Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团),第3版,John Wiley and Sons,1999)。因此,如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基的基团,可期望在本文提及的一些反应中保护这些基团。
本文描述的化合物可为用于制备式(I)化合物的有用的中间体,并且可作为游离碱/酸或作为盐分离。因此,在本公开的某些方面和实施方案中,提供本文描述的中间体或其盐,其中对于所述中间体描述的任何变量基团可取在本文中结合该基团描述的任何值。
合适的式(I)化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例包括式(I)化合物的酸加成盐,例如,与无机酸或有机酸的酸加成盐,所述酸例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、天冬酰胺或谷氨酰胺。合适的式(I)化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例也包括式(I)化合物的碱加成盐,例如,与无机碱或有机碱的碱加成盐,所述碱例如,钠盐、钾盐、甲基胺或2-氨基乙醇。
至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可以前药形式给予,即,在人或动物体中分解以释放本公开的化合物或盐的化合物。前药可用于改变至少一种本公开的实体的物理性质和/或药代动力学性质。当至少一种本公开的实体含有至少一个可连接至少一个改性基团的合适的基团和/或取代基时,可形成前药。前药的非限制性实例包括体内可裂解的酰胺衍生物,其例如可在至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体中的至少一个氨基处形成。
因此,当通过有机合成可用时并且当通过裂解其前药在人或动物体内可用时,本公开包括前文定义的那些式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。因此,本发明包括通过有机合成手段生产的那些式(I)的化合物,以及通过前体化合物的代谢在人或动物体中产生的这种化合物,也就是,式(I)的化合物可为通过合成方法生产的化合物或通过代谢方法生产的化合物。
式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药的非限制性实例为基于合理的医学判断适合给予人或动物体而没有不期望药理学活性并且没有过度毒性的物质。
例如,在以下文件中已描述前药的各种形式:
a) Methods in Enzymology(酶学方法),第42卷,第309-396页,K. Widder等人编辑(Academic Press,1985);
b) Design of Pro-drugs(前药的设计), H. Bundgaard编辑,(Elsevier,1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和发展教科书),Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard编辑,第5章 “Design and Application of Pro-drugs (前药的设计和应用)”,H. Bundgaard,第113-191页(1991);
d) H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews(先进的药物递送综述),8,1-38 (1992);
e) H. Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285 (1988);
f) N. Kakeya等人,Chem. Pharm. Bull.,32,692 (1984);
g) T. Higuchi和V. Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems (作为新的递送系统的前药)”,A.C.S. Symposium Series,第14卷;和
h) E. Roche (编辑),“Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆的载体)”,Pergamon Press,1987。
具有氨基的式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药的非限制性实例为其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺的非限制性实例包括与C1-10烷酰基(例如,乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、取代的苯甲酰基和取代的苯基乙酰基)形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的非限制性实例包括氨基甲基、N烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式(I)化合物的体内效果可部分通过在给予式(I)的化合物之后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如前所述,式(I)化合物的体内效果还可通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
根据本公开的一个实施方案,提供一种药物组合物,所述组合物包含至少一种选自前文定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。药物组合物可用于治疗癌症。组合物可为以下形式:适合口服给予,例如,作为片剂或胶囊;适合胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌注),作为无菌溶液、混悬液或乳液;适合局部给予,例如,作为软膏或膏霜;或适合直肠给予,例如,作为栓剂。
至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体也可作为用于吸入的气雾剂给予。气雾剂(例如,喷剂、气溶胶、干粉制剂等)可任选作为含水溶液或混悬液配制,或者作为由加压包装(通过利用例如液化的推进剂的加压的计量的吸入器)递送的气溶胶。还可使用干粉制剂。适用于吸入的气溶胶可为混悬液或溶液,并且通常含有至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体和任何合适的推进剂,例如,含氟碳或含氢的氯氟碳或其混合物。例如,其可含有氢氟烷烃例如1,1,1,2-四氟乙烷、七氟烷烃(HFA)例如1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷,或其混合物。气溶胶可任选含有本领域技术人员公知的另外的制备赋形剂,例如表面活性剂(例如,油酸或卵磷脂)和助溶剂(例如,乙醇)等。例如,气溶胶制剂可使用称为“TURBUHALER
对于口服给予,至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可与至少一种佐剂和/或载体混合,随后压缩为片剂,所述佐剂和/或载体例如选自:乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇;淀粉,例如,马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉;纤维素衍生物;粘合剂,例如,明胶或聚乙烯基吡咯烷酮;和/或润滑剂,例如,硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果期望包衣的片剂,如上所述制备的核可涂布有浓缩的糖溶液,该浓缩的糖溶液可含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。或者,片剂可涂布有溶解于容易挥发的有机溶剂中的合适的聚合物。
为了制备软明胶胶囊,至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可与例如植物油或聚乙二醇混合。使用用于片剂的任一种以上提及的赋形剂,硬明胶胶囊可含有至少一种实体的颗粒。至少一种本公开的实体的液体或半固体制剂可填充至硬明胶胶囊中。用于口服施用的液体制剂可为糖浆剂或混悬剂形式,例如,含有至少一种本公开的实体的溶液剂,余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精、作为增稠剂的羧甲基纤维素和/或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可以5 mg/m2-5000mg/m2动物的身体面积范围(即,约0.1 mg/m2-100 mg/kg范围)的单位剂量给予对象(例如温血动物),并且这可提供治疗有效剂量。剂量基于式(I)化合物的重量报道。单位剂型(例如片剂或胶囊)通常含有例如1 mg-250 mg范围的活性成分,例如,式(I)的化合物。例如,可采用在1 mg/kg-50 mg/kg范围的日剂量。然而,日剂量必然根据治疗的宿主、给予的具体途径和待治疗的疾病的严重性而变。因此 最优剂量可由治疗任何具体患者的医师来决定。
关于给予途径和剂量方案的其它信息,请读者参考Comprehensive MedicinalChemistry (Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990的第5卷中的第25.3章。
在本申请的情境中,术语"治疗"也包括"预防",除非有明确的相反指示。术语"治疗的"和"治疗地"应相应地解释。
本文使用的术语“治疗”旨在具有其处理疾病以完全或部分减轻其症状中的一种、一些或全部,或者校正或补偿潜在的病理学的通常的日常含义。
本文使用的术语“预防”旨在具有其通常的日常含义,并且包括初级预防(以防止疾病发展)和二级预防(其中疾病已发展并且患者被暂时或永久保护免于疾病加重或恶化或发展与疾病相关的新的症状)。
至少一种选自本公开的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可为TLR7的体外有效活化剂。因此,至少一种本公开的实体可预期在治疗或预防单独或部分通过TLR7介导的疾病或医学病况中为潜在有用的物质。例如,在以下段落1-8中列举的以下非限制性疾病和病况可使用本公开的化合物治疗。
1. 呼吸道:气道的梗阻性疾病,包括:哮喘,包括支气管、过敏性、内在的、外在的、运动诱导的、药物诱导的(包括阿司匹林和NSAID-诱导的)和灰尘诱导的哮喘(间歇的和持久的,和各种严重程度的),以及气道高反应性的其它病因;慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎,包括传染性和嗜酸细胞性支气管炎;气肿;支气管扩张;囊纤维化;结节病;农民肺及相关疾病;过敏性肺炎;肺纤维化,包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化并发性抗肿瘤治疗和慢性感染,包括肺结核和曲霉病和其它真菌感染;肺移植的并发症;肺脉管系统的脉管炎和血栓形成病症,和肺高血压;镇咳活性,包括治疗与气道的炎性病况和分泌病况相关的慢性咳嗽和医源性咳嗽;急性和慢性鼻炎,包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎;常年性和季节性过敏性鼻炎,包括神经性鼻炎(枯草热);鼻息肉病;急性病毒感染,包括普通感冒和呼吸道融合病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒所致的感染;
2. 皮肤:牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和延迟类型的过敏反应;植物性皮炎和光照性皮炎;脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化性萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤类肉瘤、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎病、毒性红斑、皮肤性嗜曙红细胞增多、斑秃、男性性秃发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、Weber-Christian综合征、多形性红斑;蜂窝织炎,感染性和非感染性的;脂膜炎;皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性病变;药物诱导的病症,包括固定性药疹;
3. 眼睛:眼睑炎;结膜炎,包括常年性和春季过敏性结膜炎;虹膜炎;前葡萄膜炎和后葡萄膜炎;脉络膜炎;影响视网膜的自身免疫性、退行性或炎性病症;眼炎,包括交感性眼炎;结节病;感染,包括病毒、真菌和细菌感染;
4. 泌尿生殖器的:肾炎,包括间质性肾炎和肾小球肾炎;肾病综合征;膀胱炎,包括急性和慢性(间质)膀胱炎和亨纳溃疡;急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎;外阴阴道炎;佩罗尼病;勃起机能障碍(男性和女性二者);
5. 同种异体移植排斥:在例如移植肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜后或在输血后的急性和慢性排斥;或慢性移植物抗宿主病;
6. 其它自身免疫和过敏性病症,包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和Sazary综合征;
7. 肿瘤学:治疗癌症,包括膀胱、头颈、前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、结直肠、胃、皮肤、肾、肾脏、食道、肝脏、子宫、骨、甲状腺、大脑、胆管和脑的肿瘤和影响骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤、例如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤;包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发和肿瘤伴随综合征;和
8. 感染疾病:病毒疾病,例如生殖器疣、寻常性疣、跖疣、乙肝、丙肝、单纯疱疹病毒、传染性软疣、天花、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感;细菌疾病,例如肺结核和鸟分支杆菌疾病、麻风;其它感染疾病,例如真菌疾病、衣原体、念珠菌、曲霉菌、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
预期对于本文提及的治疗或预防方法,将至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体给予哺乳动物,例如人。类似地,对于至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体在治疗或预防本文提及的疾病或医学病况中的用途,预期将至少一种实体给予哺乳动物,例如人。
根据本公开的另一方面,因此提供用作药物的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
根据本公开的另一方面,提供用于治疗或预防通过TLR7介导的疾病的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。在本公开的一个实施方案中,所述通过TLR7介导的疾病为癌症。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还预期用于治疗或预防转移、肿瘤复发和肿瘤伴随综合征。
在本公开的另一实施方案中,所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。在本公开的一个实施方案中,所述通过TLR7介导的疾病为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。
根据本公开的另一方面,提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于制备用于治疗或预防通过TLR7介导的疾病的药物的用途。在本公开的一个实施方案中,所述通过TLR7介导的疾病为癌症。在本公开的另一实施方案中,所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。在本公开的一个实施方案中,所述通过TLR7介导的疾病为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。
根据本公开的另一方面,提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于制备用于治疗或预防癌症的药物的用途。在本公开的一个实施方案中,所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。
根据本公开的另一方面,提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于制备用于治疗或预防哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病的药物的用途。
在本公开的一方面,提供用于治疗癌症的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
根据本公开的另一方面,提供一种使用至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于治疗或预防癌症的方法。因此提供一种治疗或预防需要这种治疗或预防的对象(例如温血动物,进一步例如人)的癌症的方法,所述方法包括给予所述对象治疗有效量的至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。在本公开的一个实施方案中,所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。
根据本公开的另一方面,提供一种使用至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体用于治疗或预防哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病的方法。
根据本公开的另一方面,提供一种治疗或预防患有其中TLR7的激活有益的疾病的人的方法,所述方法包括给予有需要的人治疗有效量的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体的步骤。在本公开的一个实施方案中,其中TLR7的激活有益的疾病为癌症。在本公开的另一实施方案中,所述癌症选自膀胱癌、头颈癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、大脑肿瘤、恶性骨髓瘤和淋巴组织增生肿瘤。在本公开的一个实施方案中,其中TLR7的激活有益的疾病为哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、乙肝、丙肝、HIV、HPV、细菌感染或皮肤病。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为膀胱癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为头颈癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为前列腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为乳腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为肺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为子宫癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为胰腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为肝癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为肾癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为卵巢癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为结肠癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为胃癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为皮肤癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为骨癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为甲状腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为胆管癌。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为大脑肿瘤。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为恶性骨髓瘤癌症。
在本文描述的任何方面或实施方案中,癌症可为淋巴组织增生肿瘤。
本文定义的抗癌治疗或预防可作为单一治疗施用,或者除了本公开的化合物以外,还可包括常规的手术或放疗或化疗。
这样的常规的手术可在用本发明的化合物治疗之前或之后施用。
这样的放疗可与用本发明的化合物治疗并存、同时、序贯或单独给予,并且可包括使用放射性物质(例如放射性标记的单克隆抗体)的外部光束辐射治疗、内部辐射治疗或全身放射治疗中的一种或多种。
在本发明的另一方面,提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和放疗的用于治疗癌症的组合。
在本发明的另一方面,提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法,所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,与有效量的放疗联用。
这样的化疗可与用本发明的化合物治疗并存、同时、序贯或单独给予,并且可包括以下非限制性种类的抗肿瘤剂中的一种或多种:
(i) 用于医学肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合,例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、miriplatin、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、苯达莫司汀、替莫唑胺和亚硝基脲);抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂例如5-氟尿嘧啶等氟嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和嘌呤类似物例如氟达拉滨);抗肿瘤抗生素(例如蒽环类,像多柔比星、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、氨柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素);抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱,像长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类,像泰素和泰索帝和polo激酶抑制剂);和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素,像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱);
(ii) 细胞抑制剂,例如抗雌激素类(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄性激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、防止雄性激素受体的核移位及其与DNA或辅助活化剂蛋白质结合的雄性激素受体拮抗剂MDV3100或ARN-509、CYP17A1的抑制剂例如阿比特龙(ZYTIGA)和雄性激素受体功能和CYP17A1的混合抑制剂例如TOK-001 (galeterone)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂例如非那雄胺;
(iii) 抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂,像4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼,BMS-354825;J. Med. Chem.,2004,47,6658-6661)和博舒替尼(SKI-606),和金属蛋白酶抑制剂,像马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或类肝素酶的抗体;
(iv) 生长因子功能的抑制剂:例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux、C225]和Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology(肿瘤学/血液学的重要综述),2005,第54卷,第11-29页)公开的任何生长因子抗体或生长因子受体抗体;这样的抑制剂也包括酪氨酸激酶抑制剂,例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂,例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼,ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼,OSI 774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼);肝细胞生长因子家族的抑制剂;胰岛素生长因子家族的抑制剂;血小板衍生的生长因子家族的抑制剂,例如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107);丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂,例如法呢基转移酶抑制剂,例如索拉非尼(BAY 43-9006)、tipifarnib (R115777)、BRAF抑制剂(Vemurafenib)和lonafarnib (SCH66336))、通过MEK(例如,Selumetinib)和/或AKT激酶介导的细胞信号转导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂;aurora激酶抑制剂(例如ZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,例如CDK2和/或CDK4抑制剂;
(v) 抗血管生成剂,例如抑制血管内皮生长因子的效果的那些[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AVASTIN)和例如,VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO 00/47212内的实施例240)、化合物例如在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生成抑制因子)];
(vi) 血管破坏剂,例如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物;
(vii) 内皮素受体拮抗剂,例如zibotentan (ZD4054)或阿曲生坦;
(viii) 反义疗法,例如针对以上列举的靶标的那些,例如ISIS 2503,一种抗-ras反义物;
(ix) 基因治疗方法,包括例如代替异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT的方法(基因定向酶前药治疗)方法,例如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法,例如多重耐药性基因治疗;和
(x) 免疫疗法方法,包括例如抑制免疫检查点的方法,例如抗-CTLA4抗体ipilimumab (Yervoy)、抗CTLA4抗体(MEDI-1123)、抗PD1抗体(BMS-936558或MK3475)或抗PDL1抗体(BMS-936559),刺激免疫反应的方法,例如抗-CD40抗体(HCD-122)、抗OX-40抗体或抗4-1BB抗体(BMS-663513或PF-05082566),诱导凋亡的方法,例如抗-TRAIL抗体(AMG-951)、抗TRAIL-R1抗体(HGS-ETR1)或抗TRAIL-R2抗体(AMG-655),提高患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法,例如用细胞因子(例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染,降低T细胞无反应性的方法,使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的方法,使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗基因型抗体的方法,降低免疫抑制细胞(例如调节T细胞、骨髓衍生的抑制细胞或表达IDO (吲哚胺2,3,-脱氧酶)的树突细胞)的功能的方法和使用由衍生自肿瘤相关抗原(例如NY-ESO-1、MAGE-3、WT1或HeR2/neu)的蛋白质或肽组成的癌症疫苗的方法。
根据本公开的另一方面,提供一种药物产物,所述产物包含至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体和至少一种本文定义的另外的抗肿瘤物质,用于联合治疗癌症。
根据本公开的该方面,提供一种药物产物,所述产物包含至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,和至少一种本文定义的另外的抗肿瘤物质,用于联合治疗癌症。
根据本公开的该方面,提供一种药物产物,所述产物包含至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,和至少一种另外的抗肿瘤物质,用于联合治疗癌症。
根据本公开的该方面,提供一种适用于治疗癌症的组合,所述组合包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,和至少一种选自在以上(i)-(ix)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂。
根据本发明的该方面,提供一种适用于治疗癌症的组合,所述组合包含如前文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,和任一种在以上(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂。
因此,在本公开的另一方面,提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用。
因此,在本发明的另一方面,提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂联用。
在一个实施方案中,提供一种组合,所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和吉西他滨,用于治疗癌症。
在一个实施方案中,提供一种组合,所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和抗CTLA4抗体(例如YervoyMEDI-1123),用于治疗癌症。
在一个实施方案中,提供一种组合,所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和抗PDL1抗体(例如BMS-936559),用于治疗癌症。
本文中,当使用术语“联用”时,应理解的是指同时、单独或序贯给予。在一个实施方案中,“联用”指同时给予。在另一实施方案中,“联用”指单独给予。
在另一实施方案中,“联用”指序贯给予。当序贯或单独给予时,延迟给予第二组分不应例如失去联用的有益效果。
根据本公开的另一方面,提供一种药物组合物,所述组合物包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其与选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用,与至少一种药学上可接受的稀释剂或载体结合。
根据本发明的另一方面,提供一种药物组合物,所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用,与药学上可接受的稀释剂或载体结合。
根据本公开的另一方面,提供一种药物组合物,所述组合物包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用,与至少一种药学上可接受的稀释剂或载体结合,用于治疗癌症。
根据本发明的另一方面,提供一种药物组合物,所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用,与药学上可接受的稀释剂或载体结合,用于治疗癌症。
根据本公开的另一特征,提供与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体在制造用于温血动物(例如人)癌症的药物中的用途。
根据本发明的另一方面,提供一种药物组合物,所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用,与药学上可接受的稀释剂或载体结合,用于治疗癌症。
根据本公开的另一特征,提供至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用,用于治疗温血动物(例如人)癌症。
根据本发明的另一特征,提供一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用,用于治疗温血动物(例如人)癌症。
因此,在本公开的另一特征中,提供一种治疗治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)癌症的方法,所述方法包括给予所述动物治疗有效量的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用。
因此,在本发明的另一特征中,提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)癌症的方法,所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用。
根据本公开的另一方面,提供一种药盒,所述药盒包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其与至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的那些的抗肿瘤剂联用。
根据本发明的另一方面,提供一种药盒,所述药盒包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其与选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂联用。
根据本公开的另一方面,提供一种药盒,所述药盒包含:
a)在第一单位剂型中的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体;
b)在第二单位剂型中的至少一种选自在上文(i)-(ix)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂;和
c) 用于含有至少所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本公开的另一方面,提供一种药盒,所述药盒包含至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其与至少一种另外的抗肿瘤剂联用。
根据本发明的另一方面,提供一种药盒,所述药盒包含:
a)在第一单位剂型中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐;
b)在第二单位剂型中的选自在上文(i)-(x)中列举的抗肿瘤剂的抗肿瘤剂;和
c) 用于含有所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面,提供一种药盒,所述药盒包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其与另外的抗肿瘤剂联用。
根据本公开的另一方面,提供一种药盒,所述药盒包含:
a)在第一单位剂型中的至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体;
b)在第二单位剂型中的至少一种第二抗肿瘤剂;和
c) 用于含有所述第一和第二剂型的容器装置。
在本公开的一方面,至少一种选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体可用作疫苗佐剂。
作为本公开的另一方面,提供至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体,其用作疫苗佐剂。
作为本公开的另一方面,提供至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体作为疫苗佐剂在制造用于治疗疾病或病况的疫苗中的用途。
本公开还提供一种治疗或降低疾病或病况的风险的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的疫苗和至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
本公开还提供一种提高患者对疫苗的反应的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的疫苗和至少一种本文定义的选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的实体。
实验程序(化学合成和生物学测定)
在以下描述的实验程序中,可能使用以下缩写:
“EtOAc”=乙酸乙酯;“min(s)”=分钟;“THF”=四氢呋喃;“DMF”=N,N-二甲基甲酰胺;“NaH”=氢化钠;“M”=mol/L;“h”=小时;“氨基硅胶”=使用表面被氨基丙基改性的二氧化硅的快速柱层析法(HiFlash Column Amino 40 µM 60 A;目录号W091、W092或W093,填充有表面被氨基丙基改性的硅胶,购自Yamazen Science,Inc);“DMSO”=二甲基亚砜;“Mes”=均三甲苯基;“Ms”=甲磺酰基;“sat.”=饱和水溶液;“RT”=室温;“LC-MS”=液相色谱法与质谱法;“m/z”=测量的质量与电荷比率;“M”=摩尔浓度;“EtOH”=乙醇。除非另外说明,否则质子核磁共振数据(“1H NMR”)通常在300-500 MHz下使用氘化的DMSO得到。用于1H NMR的缩写有:“s”=单峰,“d”=双峰;“t”=三重峰;“q”=四重峰;“m”=多重峰;“dd”=二双峰;“br s”=宽的单峰;“dt”=双三重峰,“td”=三双峰等。
使用Phenomenex GeminiTM C18 5 μm柱进行制备型反相HPLC (“RPHPLC”),使用在0.1% NH3水溶液中的CH3CN作为洗脱液。收集流分,接着在例如220或254 nm波长下通过UV光谱法检测。