JP2015520729A - カルボン酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、可変基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐは本明細書に定義したとおり］で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つに関する。さらに本発明は、そのような少なくとも１つの製造、その製造において有用な中間体、そのような少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物、医薬の製造におけるそのような少なくとも１つの化合物の使用、並びにアレルギー性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患および癌等の状態の処置におけるそのような少なくとも１つの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、新規なカルボン酸化合物、より具体的には、ＴＬＲ７アゴニストとして作用すると共にＴＬＲ８およびｈＥＲＧに対して優れた選択性を示す、新規なカルボン酸化合物に関する。本発明はさらに、そのような化合物の製造方法およびその製造に有用な中間体、そのような化合物を含有する医薬組成物、医薬の製造におけるそのような化合物の使用、ならびにＴＬＲ７が介在する状態（アレルギー疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、特に癌、等）の処置におけるそのような化合物の使用に関する。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、マクロファージや樹状細胞（ＤＣ）を含む様々な免疫細胞で発現する。ＴＬＲは、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と称する病原体上の分子モチーフを認識する。ヒトにおいては、細胞表面に存在するＴＬＲ１、２、４、５および６、エンドソーム内に発現するＴＬＲ３、７、８および９を含む１３種のＴＬＲがこれまでに同定されている。ＴＬＲによってそれぞれ認識する病原体由来のリガンドが異なる（例えば、ＴＬＲ２（細菌のリポタンパク）、ＴＬＲ３（二本鎖ＲＮＡ／ポリ（Ｉ：Ｃ））、ＴＬＲ４（リポ多糖類）、ＴＬＲ５（フラジェリン）、ＴＬＲ７（一本鎖ＲＮＡ）およびＴＬＲ９（ＣｐＧ含有ＤＮＡ））。ＤＣ等の抗原提示細胞上のＴＬＲとリガンドの結合は、炎症性サイトカインの産生、樹状細胞の成熟および適応免疫系の刺激につながる。ＴＬＲ７とＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）で発現し、リガンド認識はインターフェロン−α（ＩＮＦ−α）の分泌につながる。ＴＬＲの活性化の効果を評価する細菌またはウイルス成分を用いた前臨床研究（単剤療法および／または抗がん剤との併用）では、様々なネズミの腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖阻害を示した。
数多くの皮膚疾患（例えば、生殖器疣贅、伝染性軟属腫および黒色腫）の処置に用いられているイミダゾキノリンであるイミキモドを含め、低分子量のＴＬＲ７アゴニストが幾つか記載されている。黒色腫の場合、イミキモド（アルダラTM、Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN）の局所適用は、皮膚転移性黒色腫および悪性黒子において治療効果を示し、表在性の基底細胞癌（ＢＣＣ）の処置について承認されている。前臨床研究および臨床研究が示すところによれば、イミキモドは、１型ＩＦＮおよびＩＦＮ誘導性遺伝子の誘導を介して機能しているようであり、これにより腫瘍細胞の増殖に対する直接の効果を有し、および／または適応免疫系のコンポーネントを利用し得る。イミキモドとは異なり、８５２Ａは、全身投与に適したイミダゾキノリンである。現在、８５２Ａは、黒色腫を含む多くの癌の適応症について第ＩＩ相臨床試験が行われている。
優れた効果および／または有益な物性（例えば、高い溶解性および／または低い血漿タンパク結合）および／または好ましい毒性プロファイルおよび／または好ましい代謝プロファイルという理由から、知られている他のＴＬＲ７アゴニスト（例えば８５２Ａ）と比較して疾患（例えば癌）の処置においてより効果の高い、さらなるＴＬＲ７アゴニストが必要とされている。
本明細書において説明するように、本発明のカルボン酸化合物は、in vitroでＴＬＲ７を活性化することができる。この活性の結果として、本発明のカルボン酸化合物は、ヒトの疾患（例えば癌）の予防または処置（単剤治療または他の化学療法剤もしくは放射線療法との併用）において有用である。
さらに、本発明の化合物は、ＴＬＲ８と比較してＴＬＲ７に対する顕著に優れた選択性を有する。ＴＬＲ７とＴＬＲ８は、細胞内での発現に違いがあり、結果として選択的なアゴニストによる刺激は異なったサイトカインプロファイルを誘導する。ＴＬＲ８刺激（ＴＬＲ８選択的アゴニストまたはＴＬＲ７／８デュアルアゴニストのいずれかでの）の結果、ＴＮＦα、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６を含む炎症性サイトカインのレベルは増大する（Gorden et al (2005) J. Immunol. 174, 1259-1268）。反対に、ＴＬＲ８刺激の結果、ＩＦＮαは低レベルとなる。したがって、ＴＬＲ７選択的アゴニストは、アレルギー疾患で増加するＴｈ２サイトカインの抑制に重要なＩＦＮα（Huber et al (2010) J. Immunol. 185; 813-817）の誘導に有利に働く。また、化合物がＴＬＲ８と比べてＴＬＲ７に対し選択的であることで、炎症性サイトカインの誘導が減少し、ヒトでの炎症反応が回避される。
さらに、本発明の化合物は、顕著に優れたｈＥＲＧプロファイルを有する。ｈＥＲＧイオンチャンネルに対する活性が顕著な化合物は、そのような活性が心室性不整脈の発生や心臓死に関係するため、望ましいといえない。
図１は、実施例１８の化合物（形態Ｂ）に関する示差走査熱量測定（DSC）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。 図２は、実施例１９の化合物（形態Ａ）に関する示差走査熱量測定（DSC）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。 図３は、実施例２０の化合物（形態Ｅ）に関する示差走査熱量測定（DSC）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。 図４は、実施例２１の化合物（形態Ａ）に関する示差走査熱量測定（DSC）を示す。ｘ軸は温度（℃）、ｙ軸は熱流量（ワット/ｇ）を示す。 図５は、実施例１８の化合物（形態Ｂ）のＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。 図６は、実施例１９の化合物（形態Ａ）のＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。 図７は、実施例２０の化合物（形態Ｅ）のＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。 図８は、実施例２１の化合物（形態Ａ）のＸ線粉末回折パターンである。ｘ軸は２θ値、ｙ軸は強度を示す。 図９は、ネズミの同系腎臓癌：Rencaに対する実施例３化合物の腫瘍増殖阻害活性の結果を示す（平均及びSD）。Ｘ軸：接種後の日数、Ｙ軸：腫瘍体積、◇：０．５％メチルセルロース処置群、●：実施例３化合物処置群、＊：p<0.05（対ビークル）。 図１０は、ネズミの同系腎臓癌：Rencaに対する実施例４化合物の腫瘍増殖阻害活性の結果を示す（平均及びSD）。Ｘ軸：接種後の日数、Ｙ軸：腫瘍体積、◇：０．５％メチルセルロース処置群、●：実施例４化合物処置群、＊：p<0.05（対ビークル）。 図１１は、LM8腫瘍増殖阻害活性における転移試験の結果を示す（平均及びSD）。Ｘ軸：ＮＴは処置せず、ＲＴは放射線処置（２Ｇｙを連続５日間）、Ｙ軸：肺重量（３６日目）、＊：p<0.05（対ビークル）、#：p<0.05（対ＲＴ）。。 図１２は、ＣＴ２６における生存試験の結果を示す（平均及びSD）。ＮＴは処置せず、ＲＴは放射線処置（２Ｇｙを連続５日間）を意味する。●：ＮＴ、■：ＲＴ、▲：ＲＴおよび実施例３化合物の併用。 図１３は、ＣＴ２６における生存試験の結果を示す（平均及びSD）。ＮＴは処置せず、ＲＴは放射線処置（２Ｇｙを連続５日間）を意味する。●：ＮＴ、■：ＲＴ、▲：ＲＴおよび実施例４化合物の併用。
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：
Figure 2015520729
 （Ｉ）
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
Ｘは、酸素または単結合であり；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基（ここで、Ｃ1-3アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ2-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基、およびホルミルから選択され；
Ｒ2は、水素およびＣ1-4アルキル基から選択されるか；または
Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和および不飽和の４〜６員のヘテロ環から選択される環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ1-3アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つのものを提供する。
上で定義した式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容し得る塩が、１またはそれ以上の不斉炭素原子によって光学活性体としてまたはラセミ体として存在する場合、そのような光学活性体またはラセミ体が本発明の範囲に包含されることは理解されよう。光学活性体の合成は、当分野でよく知られた有機化学の標準的な技術（例えば光学活性な出発物質からの合成またはラセミ体の分割）によって行うことができる。上述の活性は、以下に記載する標準的な実験技術を用いて評価することができる。
上記式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学上許容しうる塩が、溶媒和されていない形態でも溶媒和された形態（例えば水和物）でも存在し得ることは理解されよう。本発明が、そのような溶媒和された形態のすべてを包含することは理解されよう。
また、式（Ｉ）で示される化合物が結晶形として存在し結晶多形を示し得ることは理解されよう。本発明は、そのような結晶形のすべてを包含する。
用語「Ｃ1-4アルキル」は、直鎖または分岐鎖であってよい１〜４炭素原子長の飽和の炭素鎖を意味する。但し、「プロピル」など個別のアルキル基に言及する場合は、特に直鎖であるもののみを指し、tert-ブチルなど個別の分岐鎖アルキル基に言及する場合は、特に分岐鎖であるもののみを指す。例えば、「Ｃ1-4アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルが挙げられるがこれに限定されない。用語「Ｃ2-4アルキル」および「Ｃ1-3アルキル」は、これに準じて解釈される。
用語「Ｃ1-3アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖であってよい１〜３炭素原子長の飽和炭素鎖を有するアルコキシ基を意味する。但し、「プロポキシ」など個別のアルコキシ基に言及する場合は、特に直鎖であるもののみを指し、イソプロポキシなど個別の分岐鎖アルコキシ基に言及する場合は、特に分岐鎖であるもののみを指す。例えば、「Ｃ1-3アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられるがこれに限定されない。
用語「Ｃ1-3アルコキシＣ2-4アルキル」は、Ｃ1-3アルコキシが置換したＣ2-4アルキルを意味する。
用語「Ｃ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基（ここで、Ｃ1-3アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）」は、１、２または３個の水素原子がフッ素原子で置換されているＣ1-3アルキル部分に結合したメチレン基を意味する。例えば、「Ｃ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基（ここで、Ｃ1-3アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）」としては、２−モノフルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルが挙げられるがこれに限定されない。
用語「シアノで置換されたＣ1-4アルキル」は、シアノで置換されたＣ1-4アルキルを意味する。
用語「Ｃ3-6シクロアルキル」は、３〜６員の飽和のシクロアルキルを意味する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるがこれに限定されない。
用語「Ｃ1-4アルキルカルボニル」は、Ｃ1-4アルキルで置換されたカルボニル基を意味する。例えば、「Ｃ1-4アルキルカルボニル」としては、アセチル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２−メチルプロパノイルおよび３−メチルブタノイルが挙げられるが、これに限定されない。
Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって形成する「飽和の４〜６員のヘテロ環」なる用語は、飽和の４、５または６員のヘテロ環を意味する。その環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該Ｎ原子は場合によりＣ1-3アルキルで置換されていてもよい。そのような飽和の４〜６員のヘテロ環としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピペラジニルが挙げられるがこれに限定されない。
「飽和または不飽和の４〜６員のヘテロ環」がＮ原子においてＣ1-3アルキルで置換されている場合、可能なＮ原子上の任意の水素原子がＣ1-3アルキルで置換されていてもよい。Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい「可能な」Ｎ原子としては、例えば、ピペラジン−１−イル基の４位の窒素が挙げられるがこれに限定されない。
Ｒ1およびＲ2がそれらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって形成する「不飽和の４〜６員のヘテロ環」なる用語は、不飽和の４、５または６員のヘテロ環を意味する。その環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、該Ｎ原子は場合によりＣ1-3アルキルで置換されていてもよい。そのような「不飽和の４〜６員のヘテロ環」としては、例えば、不飽和の５−および６−員環のヘテロ環が挙げられるがこれに限定されない。不飽和の４〜６員のヘテロ環の更なる例としては、例えば、イミダゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルが挙げられるがこれに限定されない。
一実施形態では、式（ＩＡ）：
Figure 2015520729
 （ＩＡ）
［式中、可変基Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎおよびｐは、上記式（Ｉ）について定義した可変基のいずれでもよい］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される。
また、式（Ｉ）および／または式（ＩＡ）の可変基Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎおよびｐは、以下に記載するいずれでもよい。そのような可変基を、定義、クレーム、本明細書において定義した態様および／または実施形態のいずれかと一緒に用い、本発明のさらなる実施形態またはクレームを提供することができ、文脈上許されない場合を除いて、任意の数の当該基の定義を互いに組み合わせて用い、さらなる実施形態、態様および／またはクレームを形成してもよい。
（ｉ）ｍは１である；
（ｉｉ）ｍは２である；
（ｉｉｉ）ｎは０または１である；
（ｉｖ）ｎは０である；
（ｖ）ｎは１である；
（ｖｉ）ｎは２である；
（ｖｉｉ）Ｘは単結合であり、ｐは１である；
（ｖｉｉｉ）Ｘは酸素原子であり、ｐは２である；
（ｉｘ）Ｘは酸素原子であり、ｐは３である；
（ｘ）Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基（ここで、Ｃ1-3アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ2-4アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基、およびホルミルから選択される；
（ｘｉ）Ｒ1は、エチル、２−モノフルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびアセチルから選択される；
（ｘｉｉ）Ｒ1は、エチル、２,２−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびアセチルから選択される；
（ｘｉｉｉ）Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル基から選択される；
（ｘｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1-3アルキル基から選択される；
（ｘｖ）Ｒ1は、メチル、エチル、およびプロピルから選択される；
（ｘｖｉ）Ｒ1は、１、２または３個のフッ素原子で置換されていてもよいエチルである；
（ｘｖｉｉ）Ｒ1は、エチルである；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ1は、２，２−ジフルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである；
（ｘｉｘ）Ｒ1は、２，２−ジフルオロエチルである；
（ｘｘ）Ｒ1は、２，２，２−トリフルオロエチルである；
（ｘｘｉ）Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルカルボニル基から選択される；
（ｘｘｉｉ）Ｒ1は、アセチルである；
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ2は、水素およびＣ1-4アルキル基から選択される；
（ｘｘｉｖ）Ｒ2は、水素およびＣ１−２アルキル基から選択される；
（ｘｘｖ）Ｒ2は、水素またはメチルである；
（ｘｘｖｉ）Ｒ2は、水素である；
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ1-3アルキルで置換されていてもよい；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ1-3アルキルで置換されていてもよい；
（ｘｘｉｘ）Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはピペラジニル環を形成し、ここで４位の窒素原子がＣ1-3アルキルで置換されていてもよい；
（ｘｘｘ）Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリノ環を形成し、ここで４位の窒素原子がＣ1-3アルキルで置換されていてもよい；
（ｘｘｘｉ）Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になってピロリジニル環を形成する；
（ｘｘｘｉｉ）Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、不飽和の５〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ1-3アルキルで置換されていてもよい；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になってイミダゾリル環を形成する；
（ｘｘｘｉｖ）Ｒ3は、水素、ヒドロキシメチル、または２−ヒドロキシエチルである；
（ｘｘｘｖ）Ｒ3は、水素または２−ヒドロキシエチルである；および
（ｘｘｘｖｉ）Ｒ3は、２−ヒドロキシエチルである。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは単結合であり、ｐは１であり、およびｎは０または１である］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは単結合であり、ｐは１であり、ｎは０または１であり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは単結合であり、ｐは１であり、ｎは０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ1-3アルキルで置換されていてもよい］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは単結合であり、ｐは１であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは単結合であり、ｐは１であり、ｎは０であり、Ｒ２は水素である］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは酸素であり、ｐは３であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは酸素であり、ｐは３であり、ｎは０であり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ1-3アルキルで置換されていてもよい］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、Ｘは酸素であり、ｐは３であり、ｎは０であり、Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子および炭素原子と一緒になってピロリジニルまたはイミダゾリルを形成する］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）［式中、ｍは１でありＲ３は２−ヒドロキシエチルである］で示される化合物を提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＡ）
［式中、
ｎは０または１であり；
ｍは１であり；
ｐは１または３、但し、Ｘが酸素であるときｐは３、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
Ｘは酸素または単結合であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ1-3アルキル部分が１、２または３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基、シアノで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基から選択され；
Ｒ２は、水素である；かまたは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリルまたはモルホリノ環を形成し；
Ｒ３は、水素または２−ヒドロキシエチルである］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＡ）
［式中、
ｎは０であり；
ｍは１であり；
ｐは１であり；
Ｘは単結合であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ1-3アルキル部分が１、２または３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基、シアノで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基から選択され；
Ｒ２は水素である；かまたは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリルまたはモルホリノ環を形成し；
Ｒ３は、水素または２−ヒドロキシエチルである］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物および／または式（ＩＡ）
［式中、
ｎは０であり；
ｍは１であり；
ｐは１であり；
Ｘは単結合であり；
Ｒ１はＣ１−４アルキル基、Ｃ1-3アルキル部分が１、２または３個のフッ素原子で置換されたＣ1-3アルキル−（ＣＨ2）−基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素または２−ヒドロキシエチルである］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、以下から選択される少なくとも１つを提供する：
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸；
２−（（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸；
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸；
２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸；
３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）プロパン酸；
２−（Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）アセトアミド）酢酸；
１−（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸；
３−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）プロパン酸；
２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）酢酸；
２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸；
１−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸；
１−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸；および
それらの薬学上許容し得る塩。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸を提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸の薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸を提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸の薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸を提供する。
本発明の一実施形態では、（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸の薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明のさらなる態様は、本明細書において定義した実施形態のいずれかである（但し、１またはそれ以上の特定の実施例（例えば、実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５、実施例６等）を個別に除く）。
上述のとおり、式（Ｉ）の化合物のいくつかには多形が存在し得る。結晶性物質を、Ｘ線粉末回折（以下、「ＸＲＰＤ」）分析、示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」）、熱重量分析（以下、「ＴＧＡ」）、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外（ＮＩＲ）分光法、液相および／または固相核磁気共鳴分光法などの慣用技術を用いて分析できることが一般に知られている。そのような結晶性物質の含水率は、カールフィッシャー分析により測定できる。
例えば、実施例３の化合物には多形が存在し、本明細書では３つの結晶形が特定される。
したがって、本発明のさらなる態様は、形態Ｂの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸である。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｂの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約６．５°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｂの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約９．５°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｂの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約６．５°および９．５°に少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｂの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約６．５、９．５、１０．１、１０．９、１３．９、１５．２、１６．５および１６．８°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｂの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、図５に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様は、形態Ａの（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸である。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約７．９°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約１２．４°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約７．９°および１２．４°に少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約７．９、１０．９、１２．４、１３．１、１４．７、１５．７、１６．３および１７．０°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、図６に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様は、形態Ｅの（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸である。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｅの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約８．２°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｅの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約１１．６°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｅの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約８．２°および１１．６°に少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｅの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約８．２、１１．６、１１．９、１２．９、１４．７、１５．６、１６．３および１８．３°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ｅの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、図７に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有するものが提供される。
実施例４の化合物にも多形が存在することが見出されており、本明細書では１つの結晶形が特定される。
したがって、本発明のさらなる態様は、形態Ａの（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸である。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約１０．９°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約１２．３°に少なくとも１つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約１０．９°および１２．３°に少なくとも２つの特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、２θで表して、約７．９、１０．９、１２．３、１３．０、１５．７、１６．３、１６．９および１７．８°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有するものが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、形態Ａの結晶形態の（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸であって、図８に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有するものが提供される。
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、機器毎にまたは試料毎にわずかに変化し得るので、本明細書に記載した数値が絶対ではないことは、理解されよう（Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. （1948）, Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. （1974）, X-Ray Diffraction Procedures参照）。一般に、Ｘ線粉末回折スペクトルにおける回折角の測定誤差は、２θで例えば約±０．１°であり、Ｘ線粉末回折データを検討する際にはその程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。さらに、実験条件や試料調製（好ましい配向）によって強度が変動し得ることは理解されよう。
本発明のさらなる態様では、本明細書に記載した２θ値の±０．１の２θ値であるＸＲＤの２θ値によって特徴づけられる結晶形態が提供される。
また、測定条件（たとえば、使用する機器または装置）によって１またはそれ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることも知られている。例えば、３０ミクロンを超えるサイズやアスペクト比が単一ではない結晶粒は、ピークの相対強度に影響を及ぼす可能性がある。また、当業者は、反射の位置が、回折計にサンプルを置いたところの厳密な高さと回折計のゼロ校正によって影響を受ける可能性があることも認識する。サンプル表面の平面性も多少影響を及ぼしうる。したがって、特に記載しない限り、上記の本発明の結晶形態は、図５、６、７および８に示すＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶に限定されるわけではなく、これらの図に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶はいずれも本発明の範囲に含まれると理解すべきである。Ｘ線粉末回折の分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的同一性について判断することができる。
式（Ｉ）において、Ｘが単結合でありｐが０である場合、式（Ｉ）の化合物は反応式１に示すように製造することができる:
Figure 2015520729
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｒ４はＣ１−４アルキル基から選択され、Ｌｇ１、Ｌｇ２およびＬｇ３基は、当業者に周知の慣用の脱離基（例えば置換および非置換のヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシ基）、およびハロ脱離基（例えばヨード、ブロモまたはクロロ脱離基）から独立に選択してよい。Ｐｇ1基は、カルボン酸基のための保護基（例えばエステル、例えばメチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル）から選択される。
（ステップ１）
式（１−３）の化合物は、式（１−１）の化合物および式（１−２）の化合物を用い、標準的なアルキル化反応により製造することができる。例えば、式（１−１）の化合物を、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）、適当な温度（例えば、０℃〜２０℃）にて塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、またはナトリウムヘキサメチルジシラジド）と反応させた後、式（１−２）の化合物を添加することにより行うことができる。反応混合物は、場合により触媒量のヨウ化物塩（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下、適当な温度（例えば５０℃〜１００℃）に加熱してもよい。
（ステップ２）
式（１−４）の化合物は、メタノールまたはエタノール等の適当な溶媒中、上昇させた温度（例えば、５０℃〜１５０℃の範囲の温度）にて、式（１−３）の化合物をグアニジンまたは炭酸グアニジンと反応させることにより製造することができる。式（１−４）の化合物は塩として単離することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義した式（１−４）の化合物およびその塩から選択される少なくとも一つが提供される。
（ステップ３）
式（１−５）の化合物は、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）、適当な温度（０℃〜５０℃）にて、式（１−４）の化合物を還元剤（例えば、水素化トリエチルホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウム）と反応させることにより、製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義した式（１−５）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つが提供される。
（ステップ４）
Ｌｇ１がヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ、または２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）である場合、式（１−６）の化合物は、塩基（例えば、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン）または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）の存在下、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）、適当な温度（０℃〜５０℃）にて、式（１−５）の化合物とヒドロカルビルスルホニルハライド（例えば、２−メシチレンスルホニルクロリドまたは２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシクロリド）とを反応させることにより製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（１−６）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ５）
Ｌｇ２がハロゲン原子（例えば、クロロまたはブロモ）である場合は、式（１−７）の化合物は、式（１−６）の化合物を、臭化リチウムまたは塩化リチウムの存在下、ヒドロカルビルスルホニルブロミドまたはヒドロカルビルスルホニルクロリドと（例えば、メタンスルホニルクロリドと塩化リチウム）、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）、適当な温度（例えば、１０℃〜４０℃の範囲の温度）にて反応後、適当な溶媒中（例えば、ジクロロメタンまたはＴＨＦ）、室温（例えば、１０℃〜４０℃の範囲の温度）にて、酸（例えば、ＨＣｌ（ジオキサン溶液））で処理することにより製造することができる。
あるいは、Ｌｇ２がヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメシチレンスルホニルオキシ）である場合は、式（１−７）の化合物は、式（１−６）の化合物を、塩基（例えばトリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン））の存在下、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）、０℃〜５０℃の範囲の温度にて、ヒドロカルビルスルホニルハライド（例えば、２−メシチレンスルホニルクロリド）と反応させることにより製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（１−７）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ６）
式（１−９）の化合物は、式（１−７）の化合物を、塩基（例えば、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム）の存在下、場合によりヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムとともに、適当な溶媒（例えばアセトニトリル）中、０℃〜１００℃の範囲の温度にて、式（１−８）の化合物と反応させることにより製造することができる。ステップ６は、式（１−７）の化合物を単離することなくステップ５に引き続いて行うことができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（１−９）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ７）
式（１−１０）の化合物は、式（１−９）の化合物と過剰量の適当なアミンまたはアミノアルコール（ここで、該アミノアルコールは場合により保護されたアルコール基を有していてもよい）とを、適当な溶媒中（例えば、プロピオニトリル、ブタノール、アニソール、クロロベンゼンまたは１，４−ジオキサン）、トリフルオロ酢酸の存在下、慣用の加熱手段またはマイクロ波加熱を用いて上昇させた温度（例えば、５０℃〜２００℃の範囲の温度）にて反応させることにより製造することができる。
一実施形態では、本明細書中で定義される式（１−１０）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ８）
式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸部分保護基を脱離することにより製造することができる。ＰＧ１がＣ１−４アルキルである場合、ＰＧ１は、０℃〜４０℃の温度にて、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下での加水分解反応により脱離することができる。ＰＧ１がｔｅｒｔ−ブチルである場合、ＰＧ１は、０℃〜１００℃の温度にて、酸（０．１Ｎ〜１０Ｎ塩酸またはトリフルオロ酢酸等）の存在下での加水分解により脱離することができる。
Ｒ３がヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ヒドロキシ基が保護基で保護されている場合、当業者に周知の方法に従って保護基を脱離することもできる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応式２に示したとおりに製造することができる:
Figure 2015520729
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｒ４はＣ１−４アルキル基から選択され、Ｌｇ１およびＬｇ３基は、当業者に周知の慣用の脱離基（例えば、置換および非置換ヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基）、およびハロ脱離基（例えば、ヨード、ブロモ、クロロ脱離基））から独立に選択される。Ｐｇ1基は、カルボン酸基のための保護基（例えばエステル（メチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル等））から選択される。
（ステップ１）
式（２−２）の化合物は、反応式１のステップ１と同様にして製造することができる。
（ステップ２）
式（２−３）の化合物は、反応式１のステップ２と同様にして製造することができる。
（ステップ３）
式（２−４）の化合物は、反応式１のステップ４と同様にして製造することができる。
（ステップ４）
式（２−５）の化合物は、反応式１のステップ７と同様にして製造することができる。
（ステップ５）
式（２−６）の化合物は、式（２−５）の化合物と還元剤（例えば、Ｒａｎｅｙニッケル）とを、適当な溶媒（例えば、ピリジン、酢酸、水）中、適当な温度（例えば、２０℃〜５０℃の温度）にて反応させることにより製造することができる。
（ステップ６）
式（２−７）または（１−１０）の化合物は、式（２−６）の化合物と式（１−８）の適当なアミン化合物とを、当業者に周知の還元的アミノ化条件下で反応させることにより製造することができる。例えば、還元的アミノ化は、適当な還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）を用い、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）および酸（例えば、酢酸）中、活性化したモレキュラーシーブの存在下で行うか、または適当な溶媒中（例えば、メタノール）、ＮａＢＨ4を用いることにより行うことができる。
（ステップ７）
式（Ｉ）の化合物は、反応式１のステップ８と同様にして製造することができる。
一実施形態では、式（２−３）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。一実施形態では、式（２−４）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。一実施形態では、式（２−５）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。一実施形態では、式（２−６）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
式（２−７）または式（１−１０）の化合物に場合により導入される保護基は、合成における任意の都合の良い時点で当業者に周知の標準的な脱保護条件を用いて脱離してよい。式（２−７）の化合物および式（１−１０）の化合物は塩として単離することができる。
式（Ｉ）において、Ｘが酸素であり、ｐがは２または３である場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式３−１および３−２に示すように製造することができる：
Figure 2015520729
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、ｐは２または３であり、Ｒ４はＣ１−４アルキル基から選択され、Ｌｇ１、Ｌｇ４、Ｌｇ５基は、当業者に周知の慣用の脱離基（例えば、置換および非置換ヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基）またはハロ脱離基（例えば、ヨード、ブロモ、クロロ脱離基））から独立に選択される。Ｐｇ5基はヒドロキシ基のための保護基（例えば、トリアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基））から選択される。
（ステップ１および２）
式（３−３）の化合物は、当業者に知られている慣用の方法により製造することができる。例えば、式（３−１）のベンズアルデヒド化合物を、塩基（例えば、炭酸水素カリウム）の存在下、適当な溶媒中（例えば、DMF）、室温にて式（３−２）の化合物と反応させた後、生成物を、還元剤（例えば、ホウ素化水素ナトリウム）を用い、適当な溶媒中（例えば、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）またはエーテル（例えば、ＴＨＦ））、０℃〜40℃の温度にて還元することにより、式（３−３）の化合物を得ることができる。
（ステップ３）
式（３−３）の化合物におけるヒドロキシ基は、当業者に周知の慣用の脱離基（例えば、置換または非置換ヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ）またはハロ脱離基（例えば、ヨード、ブロモ、クロロ脱離基））に変換して、式（３−４）の化合物を得ることができる。
（ステップ４）
式（３−５）の化合物は、標準的なアルキル化反応により、式（３−４）および式（１−１）の化合物を用い、反応式１のステップ１に示したように製造することができる。例えば、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）、適当な温度（例えば、０℃〜２０℃の温度）にて式（１−１）の化合物と塩基（例えば、ＮａＨ）を反応させた後、式（３−４）の化合物を加える。反応混合物は、場合により触媒量のヨウ化物塩（例えば、ＫＩ）の存在下で加熱（例えば、５０℃〜１００℃の温度に）してもよい。
（ステップ５）
式（３−６）の化合物は、式（３−５）の化合物とグアニジンまたは炭酸グアニジンとを、適当な溶媒中（例えば、メタノールまたはエタノール）、上昇させた温度（例えば、５０℃〜１５０℃の温度）にて反応させることにより製造することができる。式（３−６）の化合物は、塩として単離することができる。
本発明の一態様では、反応式３−１で定義される式（３−６）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ６）
式（３−６）の化合物の保護基Ｐｇ５は適当な脱保護剤で脱離することができる。Ｐｇ５がトリアルキルシリル基である場合は、式（３−６）の化合物と酸（例えば塩化水素）を、メタノール中、０℃〜４０℃の範囲の温度で反応させて式（３−７）の化合物を得ることができる。
（ステップ７）
Ｌｇ１がヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基である場合、式（３−８）の化合物は、式（３−７）の化合物とヒドロカルビルスルホニルハライド（例えば、２−メシチレンスルホニルクロリド）とを、塩基（例えばトリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン））の存在下、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）、０℃〜５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造することができる。
本発明の一態様では、反応式３−１で定義した式（３−８）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ８）
Ｌｇ５がヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基である場合、式（３−９）の化合物は、式（３−８）の化合物とヒドロカルビルスルホニルハライド（例えば、メタンスルホニルクロリド）とを、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）、室温（例えば、１０℃〜４０℃の範囲の温度）で反応させることにより製造することができる。また、式（３−９）の化合物は、式（３−８）の化合物とハロゲン化剤（例えば、臭化リチウムまたは塩化リチウム）とを、ヒドロカルビルスルホニルブロミドまたはヒドロカルビルスルホニルクロリドの存在下、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ）、室温（例えば１０℃〜４０℃の温度）で反応させることによっても製造することができる。
本発明の一態様では、反応式３−１で定義した式（３−９）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
Figure 2015520729
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、ｐは２または３であり、Ｌｇ１基は、当業者に周知の慣用の脱離基（例えば、置換および非置換ヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基）、およびハロ脱離基（例えば、ヨード、ブロモ、クロロ脱離基））から独立に選択される。Ｐｇ1基は、カルボン酸基のための保護基（例えばエステル（例えばメチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル）から選択される。
（ステップ９）
式（３−１０）の化合物は、式（３−９）の化合物と式（１−８）の化合物とを、塩基（例えば、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム）の存在下、場合によりヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムとともに、適当な溶媒中（例えばアセトニトリル）、０℃〜１００℃の温度にて反応させることにより製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（３−１０）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ１０）
式（３−１１）の化合物は、式（３−１０）の化合物と過剰量の適当なアミンまたはアミノアルコール（ここで、該アミノアルコールは場合により保護されたアルコール基を有していてもよい）とを、適当な溶媒中（例えば、（例えば、プロピオニトリル、ブタノールまたは１，４−ジオキサン）、トリフルオロ酢酸の存在下、慣用の加熱手段またはマイクロ波加熱を用いて上昇させた温度（例えば、５０℃〜２００℃の範囲の温度）にて反応させることにより製造することができる。
一態様では、本明細書中で定義される式（３−１１）の化合物およびその塩を提供する。
（ステップ１１）
式（Ｉ）の化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下、０℃〜４０℃の温度にて、カルボン酸部分の保護基を脱離することにより製造することができる。Ｒ３がヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ヒドロキシ基が保護基で保護されている場合は、当業者に周知の方法にしたがって脱保護してもよい。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応式４に示すとおりに製造することができる：
Figure 2015520729
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、ｐは２または３であり、Ｌｇ１およびＬｇ５基は、当業者に周知の慣用の脱離基（例えば、置換および非置換のヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシ基）、およびハロ脱離基（例えばヨード、ブロモまたはクロロ脱離基）から独立に選択してよい。Ｐｇ1基は、カルボン酸基のための保護基（例えばエステル（例えばメチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル））から選択される。Ｐｇ5基は、ヒドロキシ基のための保護基（例えば、トリアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル））から選択される。
（ステップ1）
式（４−１）の化合物は、反応式３−１のステップ７に記載した方法と同様の方法によって製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（４−１）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ２）
式（４−２）の化合物は、反応式３−２のステップ１０に記載した方法と同様の方法によって製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（４−２）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ３）
Ｒ３がヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ヒドロキシ基が保護されていない場合、式（４−２）の化合物と無水酢酸または塩化アセチルとを、塩基（例えば、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン））および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンの存在下、適当な溶媒中（例えばＴＨＦ）、適当な温度（例えば、１０℃〜４０℃の温度）にて反応させることによりヒドロキシ基を保護することができ、その後保護基Ｐｇ５を適当な脱保護剤で脱保護することができる。Ｐｇ５がトリアルキルシリル基である場合、中間体とフッ化テトラブチルアンモニウムとを、ＴＨＦ中、０℃〜４０℃の温度で反応させて式（４−３）の化合物を得ることができる。
あるいは、Ｒ３がフリーのヒドロキシ基を含んでいない場合、式（４−３）の化合物を、反応式３−１のステップ６と同様の方法により製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（４−３）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ４）
式（４−４）の化合物は、反応式３−１のステップ８と同様の方法により製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（４−４）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ５）
式（４−６）の化合物は反応式３−２のステップ９と同様の方法により製造することができる。
本発明の一態様では、反応式１で定義される式（４−６）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ６）
式（Ｉ）の化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下、０℃〜４０℃の範囲の温度にて、カルボン酸部分保護基を脱離することにより製造することができる。Ｒ３がヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ヒドロキシ基が保護基で保護されている場合は、当業者に周知の方法にしたがって脱保護してもよい。
Ｒ３におけるヒドロキシル基が保護されている場合の保護基としては、例えば、アルキルエステル基、シリコン−ベースの保護基またはベンジル−ベースの保護基が挙げられる。
一実施形態では、式（１−１０）、式（２−５）、式（２−６）、式（２−７）、式（３−１１）の化合物、またはこれら化合物の出発物質である次式：
Figure 2015520729
 で示される化合物の、Ｒ３におけるヒドロキシ基は、シリコン−ベースの保護基またはベンジル−ベースの保護基で保護することができる。シリコン−ベースの保護基としては、トリ（Ｃ１−４アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。一実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
一実施形態では、Ｒ３におけるそのようなヒドロキシ基は、アセチル基で保護し、それぞれ反応式の最終ステップで、塩基性条件下で脱離することができる。
式（１−８）の化合物は市販で入手可能か、または慣用の当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルである場合、式（１−８）の化合物は反応式５−１に従って製造することができる：
Figure 2015520729
 式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｐｇ1基は、カルボン酸基のための保護基（例えばエステル（メチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル等）から選択される。
式（１−８）の化合物は、式（５−１）の化合物と式（５−２）の化合物とを塩基（例えばトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適当な溶媒中（例えば、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはジクロロメタン）、適当な温度（例えば、１０℃〜４０℃の温度）にて反応させることにより製造することができる。
あるいは、式（１−８）の化合物は、市販で入手可能かまたは当業者に知られている慣用の方法により製造することができる式（５−３）のカルボン酸を保護することにより製造することができる。ｎが１であるとき、式（１−８）の化合物は、以下の反応式５−２に示すとおりアルキル化反応により製造することができる。
Figure 2015520729
 反応式５−２
式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｐｇ1基は、カルボン酸基のための保護基（例えばエステル（メチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル等））から選択される。
式（５−４）の化合物は、適当な溶媒（アルコール等（例えば、エタノール））中で式（５−２）の化合物と反応させて式（１−８）の化合物を得ることができる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、反応式６に示したとおりに製造することができる。
Figure 2015520729
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｒ４はＣ１−４アルキル基から選択され、Ｌｇ１およびＬｇ２基は、当業者に周知の慣用の脱離基（例えば置換および非置換のヒドロカルビルスルホニルオキシ脱離基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシおよびメタンスルホニルオキシ基）、およびハロゲン原子（例えばヨード、ブロモまたはクロロ）から独立に選択してよい。Ｐｇ1基は、カルボン酸基のための保護基（例えばエステル（メチルエステル、エチルエステルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステル等）から選択される。Ｈａｌは臭素またはヨウ素である。
（ステップ１）
式（６−３）の化合物は、式（６−１）の化合物と式（６−２）の化合物を用い、塩基（例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、場合によりヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムとともに、適当な溶媒中（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミド）、室温（例えば、０℃〜１００℃の範囲）にて、標準的なＮ−アルキル化反応を行うことにより製造することができる。
本発明の一実施形態では、反応式6で定義する式（６−３）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ２）
式（６−５）の化合物は、式（６−３）の化合物と式（６−４）の化合物とのＨｅｃｋ反応により製造することができる。反応は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２または１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）、塩基（例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはジシクロヘキシルメチルアミン、アンモニウム塩（例えば、塩化テトラメチルアンモニウムまたは臭化テトラメチルアンモニウム）を用いて行うことができる。反応は、適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルアセトアミド）、例えば５０℃〜１５０℃の範囲の温度にて行うことができる。
本発明の一態様では、反応式６で定義する式（６−３）の化合物およびその塩から選択される少なくとも１つを提供する。
（ステップ３）
式（６−６）の化合物は、反応式１のステップ２と同様にして製造することができる。
（ステップ４）
式（６−７）の化合物は、反応式１のステップ４と同様にして製造することができる。
（ステップ５）
式（６−８）の化合物は、反応式１のステップ７と同様にして製造することができる。
（ステップ６）
式（Ｉ）の化合物は、反応式１のステップ８と同様にして製造することができる。また、Ｒ３がヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルであり、ヒドロキシ基が保護基で保護されている場合は、当業者に周知の方法にしたがって脱保護してもよい。
本明細書に記載する反応の幾つかにおいては、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要である、あるいは保護することが望ましいことは認識されよう。保護が必要であるか望ましい場合、保護に適した方法は当業者に知られている。慣用の保護基は標準的な手順に従い用いることができる（詳細は、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, 1999参照）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載する反応の幾つかにおいてはその基を保護することが望ましいであろう。
本明細書に記載する化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のための有用な中間体であり得、遊離塩基／酸または塩として単離することができる。したがって、本発明のある特定の態様および実施形態では、本明細書に記載する中間体またはその塩を提供し、これら中間体について記載した可変基はいずれも、その基に関連して本明細書に記載された任意の基であってよい。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容し得る適当な塩の例としては、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、アスパラギンまたはグルタミン）との酸付加塩が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容し得る適当の塩の例として、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩、例えば、無機または有機の塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、メチルアミンまたは２−アミノエタノール）との塩基付加塩が挙げられるが、これに限定されない。
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、プロドラッグ（すなわちヒトまたは動物体内で分解されて本発明の化合物または塩を放出する化合物）の形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明の少なくとも１つの化合物の物理的性質および／または薬物動態学的性質を変更するように用いることができる。プロドラッグは、本発明の少なくとも１つの化合物が、特性を修飾する少なくとも１つの基が結合できる少なくとも１つの適当な基および／または置換基を含むときに形成することができる。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つにおける少なくとも１つのアミノ基において形成し得るｉｎ ｖｉｖｏで開裂するアミド誘導体が挙げられるがこれに限定されない。
従って、本発明は、有機合成により利用可能となる、およびそのプロドラッグがヒトまたは動物体内で開裂することにより利用可能となる、本明細書中上で定義した、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって製造される式（Ｉ）の化合物、また前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物体内で生じるそのような化合物を含む。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成により製造される化合物でも代謝により生じる化合物でもよい。
式（Ｉ）の化合物の適当な薬学上許容し得るプロドラッグの例としては、望ましくない薬理活性や過度の毒性なくヒトまたは動物体内への投与に適するという合理的な医学的判断に基づいたものが含まれるが、これに限定されない。
例えば下記の文献に、様々なプロドラッグの形態が記載されている。
a）Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. （Academic Press, 1985）；
b）Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, （Elsevier, 1985）；
c）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen および H. Bundgaard編, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs"（H. Bundgaard著） p. 113-191 （1991）；
d）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 （1992）；
e）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 （1988）；
f）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 （1984）；
g）T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14；および
h）E. Roche （editor）, "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物の適当な薬学上許容しうるプロドラッグの例としては、ｉｎ ｖｉｖｏで開裂可能なそのアミド誘導体が挙げられるがこれに限定されない。アミノ基から形成される適当な薬学上許容しうるアミドの例としては、Ｃ1-10アルカノイル基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、置換ベンゾイル基および置換フェニルアセチル基等）とで形成されるアミドが挙げられるがこれに限定されない。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ1-4アルキル）ピペラジン−１−イルメチルなどが挙げられるがこれに限定されない。
式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は、一部は、式（Ｉ）の化合物の投与後ヒトまたは動物体内で形成される１以上の代謝産物によって発揮されうる。前述のように、式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によっても発揮されうる。
本発明の一実施形態によれば、本明細書中、上で定義した、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、少なくとも１つの薬学上許容し得る希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は癌の治療に用いることができる。該組成物は、経口投与に適した形態（例えば、錠剤またはカプセル）；滅菌された溶液、懸濁液またはエマルジョンとしての注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸注）に適した形態；局所投与に適した形態（例えば、軟膏またはクリーム）；または直腸投与に適した形態（例えば座剤）であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つはまた、吸入用のエアスプレーとして投与することもできる。エアスプレー（例えば、スプレー、エアロゾル、ドライパウダー製剤等）は、場合により、水溶液または懸濁液として、あるいは加圧包装体（例えば液化したプロペラントを用いる加圧式の定量吸入器など）から送達されるエアロゾルとして製剤化することができる。ドライパウダー製剤も使用できる。吸入に適したエアロゾルは、懸濁液または溶液のいずれでもよく、一般的に、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つ、および任意の適当なプロペラント（フッ化炭素、水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物等）を含有する。例えば、ハイドロフルオロアルカン（例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン等）またはそれらの混合物を含有し得る。エアロゾルは、場合により、界面活性剤（例えば、オレイン酸やレシチン）などの当業者によく知られているさらなる添加剤および共溶媒（例えば、エタノール）などを含有し得る。例えば、エアロゾル製剤は、タービュヘイラー（登録商標）として知られている吸入器を使用して送達することができる。
経口投与のために、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、少なくとも１つのアジュバントおよび／または担体（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン（例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体）；結合剤（例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）；および／または滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなど）と混合した後、錠剤に圧縮することができる。コート錠が望ましい場合は、上記のように調製したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液でコーティングすることができる。あるいは、揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーで錠剤を被覆してもよい。
ソフトゼラチンカプセルの調製のために、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセルは、錠剤について上に記載した賦形剤のいずれかを用いて化合物の顆粒を含有し得る。また、本発明の少なくとも１つの化合物の液体または半固体製剤をハードゼラチンカプセル内に充填してもよい。経口投与用の液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、例えば、糖、並びにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物と本発明の少なくとも１つの化合物を含有する溶液であってよい。このような液体製剤は、場合により、着色料、香料、サッカリン、増粘剤としてカルボキシメチルセルロースおよび／または当業者に知られている他の添加剤を含有してもよい。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つは、患者（例えば温血動物）に対し、５ｍｇ／ｍ2〜５０００ｍｇ／ｍ2（体表面積）、即ち、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、の範囲の単位用量にて投与し、これは通常、治療上有効な用量をもたらす。用量は、式（Ｉ）の化合物の重量で表記する。錠剤またはカプセル等の単位投与形態は、通常、例えば１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分（例えば式（Ｉ）の化合物）を含有する。例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量を用いることができる。但し、この日用量は、処置する宿主、具体的な投与経路および処置する疾患の重症度によって変更する必要がある。したがって、至適用量は、患者を個別に処置している施術者によって決定され得る。
投与経路および投与レジメについてのさらなる情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry、第5巻25.3章(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照のこと。
本明細書では、特にことわらない限り、用語「治療」には「予防」も含まれる。用語「治療の」および「治療上」はこれに準じて解釈される。
本明細書において用いられる、用語「処置」は、症状のいずれか、幾つかまたはすべてを全体的にまたは部分的に緩和するため、または背景にある病理の矯正もしくは穴埋めのために、疾患に対処するという、その通常の日常的な意味を有する。
本明細書において用いられる場合、用語「予防」は、その通常の日常の意味を有し、疾患の発症を防ぐ一次予防、および二次予防（既に疾患が発症し、患者がその疾患の一時的または永続的な増悪もしくは悪化、またはその疾患に関連する新たな症状の発症がそれにより保護される）を包含する。
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴＬＲ７の効果的な活性化因子である。従って、本発明の少なくとも１つの化合物は、ＴＬＲ７が単独でまたは部分的に介在する疾患または医学的状態の処置または予防において潜在的に有用であると期待される。例えば、下記１〜８に示す疾患および状態は本発明の化合物で処置することが可能である。
１．呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：断続的および永続的のいずれの、あらゆる重症度の喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む）および粉塵誘発性喘息を含む）；および他の原因による気道過敏；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎（感染性および好酸球性気管支炎を含む）、肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および慢性感染（結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含む）に伴う線維症を含む）；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎や血栓症、および肺高血圧症；気道の炎症や分泌状態に関連する慢性の咳および医原性の咳の処置を含む鎮咳作用；急性および慢性鼻炎（薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む）；通年性および季節性アレルギー性鼻炎（神経性鼻炎（花粉症）を含む）；鼻ポリープ症；急性ウイルス感染（一般的な風邪、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザウイルス、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスに起因する感染を含む）；
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎や他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性皮膚炎および光線皮膚炎；感染性と非感染性の両方の、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑、蜂巣炎；脂肪織炎、皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌やその他の異形成病変；固定薬疹を含む薬剤誘発性疾患；
３．眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す、自己免疫性、変性または炎症性障害；交感神経眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染症；
４．泌尿生殖器：間質性腎炎や糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎およびハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎；前立腺炎；精巣上体炎；卵巣炎および卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；勃起障害（男性および女性の両方）；
５．同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性の拒絶反応、または慢性の移植片対宿主病；
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群、およびセザリー症候群を含む、その他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患；
７．癌：膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、皮膚癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、食道癌、肝臓癌、子宮癌、骨癌、甲状腺癌、脳の癌、胆管癌および脳腫瘍などの一般的な癌、骨髄（白血病を含む）およびリンパ増殖系に影響を及ぼす悪性疾患（ホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫等）の処置（転移性疾患および腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防および処置を含む）；
８．感染症：ウイルス疾患（生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなど）；細菌性疾患（結核、マイコバクテリウムアビウム、ハンセン病など）；他の感染症（真菌症、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症等）。
本明細書に記載する治療または予防方法に関して、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、哺乳動物（例えばヒト）に投与することが想定される。同様に、本明細書に記載した疾患または医学的状態の処置のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用に関して、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、哺乳動物（例えばヒト）に投与されることが想定される。
したがって、本発明の別の態様によれば、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明のさらなる態様によれば、ＴＬＲ７が介在する疾患の処置または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。本発明の一実施形態では、ＴＬＲ７が介在する該疾患は癌である。式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩はまた、転移、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の処置または予防において使用できると期待される。
本発明のさらなる実施形態では、前記癌は、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫およびリンパ増殖性腫瘍から選択される。本発明の一実施形態では、ＴＬＲ７が介在する前記疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚病である。
本発明のさらなる態様によれば、ＴＬＲ７が介在する疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用を提供する。本発明の一実施形態では、ＴＬＲ７が介在する該疾患は癌である。本発明のさらなる実施形態では、前記癌は、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫およびリンパ増殖性腫瘍から選択される。本発明の一実施形態では、ＴＬＲ７が介在する前記疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚病である。
本発明のさらなる態様によれば、癌の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用を提供する。本発明の一実施形態では、前記癌は、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫およびリンパ増殖性腫瘍から選択される。
本発明のさらなる態様によれば、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚病の処置または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用を提供する。
本発明の一態様では、癌の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明のさらなる態様によれば、癌の処置または予防のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用方法を提供する。したがって、温血動物（例えばヒト）等の患者の癌を処置または予防する方法であって、有効量の、本明細書において定義される式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、そのような処置または予防を必要とする該患者に投与することを含んでなる、方法を提供する。本発明の一実施形態では、前記癌は、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫およびリンパ増殖性腫瘍から選択される。
本発明のさらなる態様によれば、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚病の処置または予防のための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、ＴＬＲ７の活性化が有益である疾患を患っているヒトを処置または予防する方法であって、それを必要とする人に、治療上有効量の、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを投与する手段を含んでなる方法を提供する。本発明の一実施形態では、ＴＬＲ７の活性化が有益である疾患は癌である。本発明のさらなる実施形態では、前記癌は、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、甲状腺癌、胆管癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫およびリンパ増殖性腫瘍から選択される。本発明の一実施形態では、ＴＬＲ７の活性化が有益である疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚病である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は膀胱癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は頭頸部癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は前立腺癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は乳癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は肺癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は子宮癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は膵臓癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は肝臓癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は腎臓癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は卵巣癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は大腸癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は胃癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は皮膚癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は骨癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は甲状腺癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は胆管癌である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は脳腫瘍である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌は悪性骨髄腫である。
本明細書に記載したいずれかの態様または実施形態では、癌はリンパ増殖性腫瘍である。
本明細書で定義する抗癌治療または予防は、単独での治療として適用でき、あるいは、本発明の化合物に加えて慣用の外科手術または放射線療法または化学療法を含むものであってもよい。
慣用の外科手術は、本発明の化合物での処置の前または後に適用することができる。
放射線療法は、本発明の化合物での処置と、同時（concurrently）、同時（simultaneously）、順次にまたは別個に投与することができ、放射性物質（例えば、放射能標識したモノクローナ抗体）を用いた、外照射療法、内照射療法または全身放射線療法の１またはそれ以上を含み得る。
本発明のさらなる態様では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩と放射線療法との組み合わせを提供する。
本発明のさらなる態様では、温血動物（例えば、ヒト）における癌を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学上許容し得るその塩を、有効量の放射線療法と組み合わせて、そのような処置を必要とする該動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
化学療法は、発明の化合物での処置と、同時（concurrently）、同時（simultaneously）、順次にまたは別個に投与することができ、以下の非限定的なカテゴリーの抗癌剤の１以上を含み得る：
（ｉ）内科的腫瘍学において使用されるような、他の抗増殖／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ミリプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ベンダムスチンテモゾラミドおよびニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアおよびフルダラビン等のプリン類似体）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、アムルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート）、
アンドロゲン受容体の核転座およびそのＤＮＡまたは活性化補助因子タンパク質のいずれかに結合するのを防ぐ、アンドロゲン受容体アンタゴニストＭＤＶ３１００またはＡＲＮ−５０９、ＣＹＰ１７Ａ１の阻害剤（例えばアビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標））、アンドロゲン受容体機能とＣＹＰ１７Ａ１の混合阻害剤（例えばＴＯＫ−００１（ガレテロン））、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：このような阻害剤は例えば増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ［ハーセプチン（登録商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス，Ｃ２２５］およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29に記載の増殖因子または増殖因子受容体抗体）を含む；このような阻害剤にはチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ ７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ティピファーニブ（Ｒ１１５７７７）、ＢＲＡＦ阻害剤（ベムラフェニブ）およびロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞のシグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）並びにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの［例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、およびＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４中に開示されているものような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記の抗ｒａｓアンチセンスＩＳＩＳ ２５０３等を標的とするもの；
（ｉｘ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素使用するものようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、および多剤耐性遺伝子療法のような化学療法または放射線療法に対する患者の認容性を増加するための方法を含む、遺伝子療法的方法；並びに
（ｘ）免疫療法的方法、例えば免疫チェックポイントを阻害する方法、例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、抗ＣＴＬＡ４抗体（ＭＥＤＩ−１１２３）、抗ＰＤ１抗体（ＢＭＳ−９３６５５８、またはＭＫ３４７５）、または抗ＰＤＬ１抗体（ＢＭＳ−９３６５５９）等；免疫応答を刺激する方法、例えば抗ＣＤ４０抗体（ＨＣＤ−１２２）、抗ＯＸ−４０抗体、または抗４−１ＢＢ抗体（ＢＭＳ−６６３５１３またはＰＦ−０５０８２５６６）；アポトーシスを誘導する方法、例えば抗ＴＲＡＩＬ抗体（ＡＭＧ−９５１）、抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ１抗体（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、または抗ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体（ＡＭＧ−６５５）；患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインでのトランスフェクション；Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクト免疫細胞（例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞）を使用する方法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用する方法、および抗イディオタイプ抗体を使用した方法、免疫抑制細胞（例えば、制御性Ｔ細胞、骨髄由来抑制細胞またはＩＤＯ（インドールアミン２，３−デオキシゲナーゼ）発現樹状細胞）の機能を減少させるための方法、および腫瘍関連抗原由来のタンパク質またはペプチド（例えばＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ−３、ＷＴ１またはＨｅｒ２／ｎｅｕ）からなる癌ワクチンを用いた方法。
本発明の別の態様によれば、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つと、癌の併用治療（conjoint treatment）のための本明細書で定義した少なくとも１つさらなる抗腫瘍物質とを含有する医薬品を提供する。
本発明のこの態様によれば、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つと、癌の併用治療のための本明細書で定義した少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質とを含有する医薬品を提供する。
本発明のこの態様によれば、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つと、癌の併用治療のための少なくとも１つのさらなる抗腫瘍物質とを含有する医薬品を提供する。
本発明のこの態様によれば、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つと、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載した抗癌剤から選択される少なくとも１つの抗癌剤とを含んでなる、癌の処置における使用に適した組み合わせを提供する。
本発明のこの態様によれば、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩と、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したいずれか１つの抗癌剤とを含んでなる、癌の処置における使用に適した組み合わせを提供する。
したがって、本発明のさらなる態様では、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせて、式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
したがって、本発明のさらなる態様では、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤と組み合わせて、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩を提供する。
一実施形態では、癌の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容し得るその塩と、ゲムシタビンとの含有する組み合わせを提供する。一実施形態では、癌の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容し得るその塩と、抗ＣＴＬＡ４抗体（Yervoy（登録商標）またはMEDI−1123等）とを含んでなる組み合わせを提供する。
一実施形態では、癌の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容し得るその塩と、抗ＰＤＬ１抗体（ＢＭＳ−９３６５５９等）とを含んでなる組み合わせを提供する。
本明細書において、用語「組み合わせ」を用いる場合、同時に、別個にまたは順次に投与することを意味すると理解される。一実施形態では、「組み合わせ」は同時に投与することを意味する。本発明の別の実施形態では、「組み合わせ」は別個に投与することを意味する。
本発明のさらに別の実施形態では、「組み合わせ」は順次に投与することを意味する。順次にまたは別個に投与する場合は、２番目の成分の投与の遅れによってその組み合わせによる有益な効果が失われないようにする。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される抗癌剤と組み合わせて、薬学上許容し得る希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩を、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤と組み合わせて、薬学上許容し得る希釈剤または担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つと、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される少なくとも１つの抗癌剤とを、薬学上許容し得る少なくとも１つの希釈剤または担体とともに組み合わせて含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩と、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤とを、薬学上許容し得る少なくとも１つの希釈剤または担体とともに組み合わせて含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
本発明の別の特徴によれば、温血動物（ヒトなど）における癌において使用するための医薬の製造における、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容し得るその塩を、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤と組み合わせて、薬学上許容し得る希釈剤または担体とともに組み合わせて含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
本発明の別の特徴によれば、温血動物（ヒトなど）における癌の処置において使用するための、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明の別の特徴によれば、温血動物（ヒトなど）における癌の処置において使用するための、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩を提供する。
したがって、本発明のさらなる特徴では、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせて、温血動物（ヒトなど）に投与することを含んでなる、そのような処置を必要とする該動物において癌を処置する方法を提供する。
したがって、本発明のさらなる特徴では、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩を、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤と組み合わせて、温血動物（ヒトなど）に投与することを含んでなる、そのような処置を必要とする該動物において癌を処置する方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される少なくとも１つの抗癌剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを含んでなるキットを提供する。
本発明のさらなる態様によれば、上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含んでなるキットを提供する。
本発明のさらなる態様によれば、以下を含んでなるキットを提供する：
ａ）式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの第一の単位投与形態；
ｂ）上記（ｉ）〜（ｉｘ）に記載したものから選択される少なくとも１つの抗癌剤の第二の単位投与形態；および
ｃ）該第一および第二の単位投与形態を入れるための容器手段。
本発明のさらなる態様によれば、少なくとも１つのさらなる抗癌剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを含んでなるキットを提供する。
本発明のさらなる態様によれば、以下を含んでなるキットを提供する：
ａ）式（Ｉ）の化合物または薬学上許容し得るその塩の第一の単位投与形態；
ｂ）上記（ｉ）〜（ｘ）に記載したものから選択される抗癌剤の第二の単位投与形態；および
ｃ）該第一および第二の単位投与形態を入れるための容器手段。
本発明のさらなる態様によれば、さらなる抗癌剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩を含んでなるキットを提供する。
本発明のさらなる態様によれば、以下を含んでなるキットを提供する：
ａ）式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの第一の単位投与形態；
ｂ）少なくとも１つの別の抗癌剤の第二の単位投与形態；および
ｃ）該第一および第二の単位投与形態を入れるための容器手段。
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つはワクチンアジュバントとして有用であり得る。
本発明のさらなる態様として、ワクチンアジュバントとして使用するための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つを提供する。
本発明のさらなる態様として、疾患または状態の処置のためのワクチンの製造における、ワクチンアジュバントとしての、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの使用を提供する。
本発明はさらに、疾患または状態を処置またはそのリスクを減少させる方法であって、治療上有効量のワクチンと、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つとを、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明はさらに、患者におけるワクチンに対する応答を増大する方法であって、治療上有効量のワクチンと、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つとを、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
実験手順（化学合成および生物学的分析）
以下に記載する実験手順において以下の略語を使用することもある：
「ＥｔＯＡｃ」＝酢酸エチル；「ｍｉｎ（ｓ）」＝分；「ＴＨＦ」＝テトラヒドロフラン；「ＤＭＦ」＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＮａＨ」＝水素化ナトリウム；「Ｍ」＝ｍｏｌ／Ｌ；「ｈ」＝時間；「アミノシリカゲル」＝アミノプロピルで表面を修飾したシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノプロピルで表面を修飾したシリカゲルを充填した、HiFlash Column amino 40μM 60 A；Cat. No. W091、W092またはW093、山善株式会社より購入）；「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホキシド；「Ｍｅｓ」＝メシチレニル；「Ｍｓ」＝メタンスルホニル；「ｓａｔ．」＝飽和水溶液；「ＲＴ」＝室温；「ＬＣ−ＭＳ」＝液体クロマトグラフィー質量分析法；「ｍ／ｚ」＝測定された質量と電荷の比；「Ｍ」＝モル濃度；「ＥｔＯＨ」＝エタノール。プロトン核磁気共鳴データ（１Ｈ ＮＭＲ）は、特に記載しない限り、重水素化ＤＭＳＯを用いて３００〜５００ＭＨｚにて得た。１Ｈ ＮＭＲについて用いた略号は以下のとおり：「ｓ」＝シングレット、「ｄ」＝ダブレット、「ｔ」＝トリプレット、「ｑ」＝カルテット、「ｍ」＝マルチプレット、「ｄｄ」＝ダブルダブレット、「ｂｒｓ」＝ブロードシングレット、「ｄｔ」＝ダブルトリプレット、「ｔｄ」＝トリプルダブレットなど。
分取逆相ＨＰＬＣ（「ＲＰＨＰＬＣ」）はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８ ５μｍカラムを用い、溶出液として０．１％ＮＨ３水溶液中ＣＨ３ＣＮを用いて行った。２２０ｎｍまた２５４ｎｍ等の波長にて紫外分光法により検出しフラクションを集めた。
実施例１：
（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するとおり製造した：
（ｉ）メチル ３−メトキシ−４−（２−（メトキシカルボニル）−３−オキソブチル）ベンゾエート
Figure 2015520729
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、１．５ｇ）を、０℃にて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のアセト酢酸エチル（４.４ｍＬ）の溶液に一度に加えた。次いで、混合物を１０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル ４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（７.５ｇ）の溶液を加え、混合物を７０℃に温め、１５時間攪拌した。次いで、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ３０分間攪拌した。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機の抽出物を集め、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。同じ規模でこの反応を繰り返した。２バッチ分の粗製物を集め、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（１５ｇ）を無色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ= 7.48(1H, dd), 7.45(1H, d), 7.24(1H, d), 4.05(2H, q), 3.95(1H, dd), 3.86(3H, s), 3.84(3H, s), 3.10(1H, dd), 3.00(1H, dd), 2.17(3H, s), 1.09(3H, t).
（ｉｉ）メチル ４−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンゾエート
Figure 2015520729
炭酸グアニジン（７．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のステップ（ｉ）の生成物（９．０ｇ）の溶液に加えた後、混合物を８０℃に１５時間加熱した。冷却後、得られた固体を濾過により集めた。次いで、この固体を水に懸濁し、濾過により集めた。次いで、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して副題の化合物（５.８ｇ）を無色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた；1H NMR(300 MHz, d6-DMSO)δ= 10.78(1H, s), 7.46(1H, d), 7.45(1H, s), 6.98(1H, d), 6.42(2H, s), 3.89(3H, s), 3.83(3H, s), 3.61(2H, s), 1.93(3H, s)；LC-MS: m/z 304.
（ｉｉｉ）２−アミノ−５−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール
Figure 2015520729
水素化トリエチルホウ素リチウム（９３ｍＬ）を、５分間かけて、ＴＨＦ（２５mL）中のステップ（ｉｉ）の生成物（５.０ｇ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。水（６０ｍＬ）および２Ｍ塩酸（４０ｍＬ）を混合物に加えた。有機溶媒を留去した。２Ｍ塩酸（１６ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、５０℃にて減圧乾燥して副題の化合物（４.７ｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(300 MHz, d6-DMSO)；10.76(1H, br s), 6.89(1H, s), 6.77-6.70(2H, m), 6.30(2H, br s), 5.10(1H, t), 4.42(2H, d), 3.79(3H, s), 3.51(2H, s), 1.91(3H, s).
（ｉｖ）２−アミノ−５−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2015520729
２−メシチレンスルホニルクロリド（７.２ｇ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、ジイソプロピルエチルアミン（５.５ｍＬ）とステップ（ｉｉｉ）の生成物（６.１ｇ）の懸濁液に加え、混合物を攪拌しながら１２時間還流した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物（８.６ｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3)；6.92(2H, s), 6.86(1H, s), 6.77(2H, s), 4.67(2H, br s), 4.64(2H, d), 3.82(3H, s), 3.81(2H, s), 2.57(6H, s), 2.29(3H, s), 2.21(3H, s), 1.81(1H, t).
（ｖ）２−アミノ−５−（４−（クロロメチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2015520729
メタンスルホニルクロリド（１.４ｍＬ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の、塩化リチウム（０.７４ｇ）とステップ（ｉｖ）の生成物（４.０ｇ）の混合物に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を淡黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた；1H NMR(300 MHz, CDCl3)；6.91(2H, s), 6.83(1H, s), 6.81-6.74(2H, m), 4.69(2H, br s), 4.54(2H, s), 3.82(3H, s), 3.80(2H, s), 2.54(6H, s), 2.29(3H, s), 2.24(3H, s).
（ｖｉ）エチル ２−（エチルアミノ）アセテート
Figure 2015520729
硫酸（３ｍＬ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−エチルグリシン（２.０ｇ）の溶液に加え、混合物を攪拌しながら９時間還流した。混合物を室温に冷却し、５Ｍ水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。副題の化合物（１.４ｇ）を淡黄色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3)；4.17(2H, q), 3.38(2H, s), 2.63(2H, q), 1.25(3H, t), 1.10(3H, t).
（ｖｉｉ）エチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
ステップ（ｖｉ）の生成物（３９０ｍｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の、炭酸カリウム（４１０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（４９ｍｇ）およびステップ（ｖ）の粗製物の混合物に加えた。混合物を７０℃にて４時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（４９０ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3)；6.91(2H, s), 6.87(1H, s), 6.72(2H, s), 4.65(2H, br s), 4.14(2H, q), 3.82-3.79(5H, m), 3.70(2H, s), 3.28(2H, s), 2.67(2H, q), 2.56(6H, s), 2.28(3H, s), 2.23(3H, s), 1.25(3H, t), 1.07(3H, t).
（ｖｉｉｉ）（Ｓ）−エチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
トリフルオロ酢酸（０.０６６ｍＬ）を、プロピオニトリル（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（３００ｍｇ）およびステップ（ｖｉｉ）の生成物（４９０ｍｇ）の混合物に加えた。混合物を１２０℃に１６時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を留去した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し副題の化合物（３３０ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た；1H NMR(CDCl3)；6.94(1H, s), 6.88(1H, d), 6.79(1H, d), 4.66(1H, d), 4.58(2H, br s), 4.13(2H, q), 4.11-4.06(1H, m), 3.88(3H, s), 3.70(2H, s), 3.66(2H, s), 3.42(1H, ddd), 3.28-3.20(3H, m), 2.65(2H, q), 2.34(3H, s), 1.82-1.74(1H, m), 1.45-1.33(1H, m), 1.26-1.21(5H, m), 1.07-1.02(5H, m), 0.73(3H, t).
（ｉｘ）（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
３Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を、メタノール（３ｍＬ）中の、ステップ（ｖｉｉｉ）の生成物（３１０ｍｇ）の溶液に加えた。溶媒を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を４Ｍ塩酸（１ｍＬ）で中和し、クロロホルム／ＥｔＯＨ（３／１）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、副題の化合物（３００ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た；1H NMR(DMSO);7.00(1H, s), 6.79(1H, d), 6.72(1H, d), 5.87(2H, br s), 5.63(1H, d), 4.20-4.14(1H, m), 3.83(3H, s), 3.76(2H, s), 3.60(2H, s), 3.27(2H, q), 3.13(2H, s), 2.66(2H, q), 2.02(3H, s), 1.60-1.51(1H, m), 1.45-1.31(3H, m), 1.13-1.06(2H, m), 1.00(3H, t), 0.75(3H, t).
実施例２：
２−（（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）エチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシ− ベンジル）（エチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉｉ）の方法により、実施例１ステップ（ｖｉｉ）の生成物（１５０ｍｇ）および１−ブチルアミン（５６ｍｇ）から合成した。副題の化合物（７７ｍｇ）を黄色の油状物として得た；1H NMR(CDCl3);6.94(1H, s), 6.86(1H, d), 6.77(1H, d), 4.84(1H, t), 4.55(2H, br s), 4.13(2H, q), 3.88(3H, s), 3.70(2H, s), 3.64(2H, s), 3.30-3.23(4H, m), 2.66(2H, q), 2.30(3H, s), 1.43-1.34(2H, m), 1.24(3H, t), 1.19-1.12(2H, m), 1.06(3H, t), 0.83(3H, t).
（ｉｉ）２−（（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｉｘ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（７１ｍｇ）から合成した。副題の化合物（７４ｍｇ）をクリーム色の固体として得た；1H NMR(DMSO);7.00(1H, s), 6.77(1H, d), 6.65(1H, d), 6.09(1H, t), 5.85(2H, br s), 3.83(3H, s), 3.76(2H, s), 3.58(2H, s), 3.22(2H, dt), 3.15(2H, s), 2.66(2H, q), 1.96(3H, s), 1.44-1.34(2H, m), 1.23-1.10(2H, m), 1.00(3H, t), 0.81(3H, t).
実施例３：
（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）エチル ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アセテート
Figure 2015520729
２,２−ジフルオロエチルアミン（４.０ｇ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、ブロモ酢酸エチル（５.４ｍＬ）、ヨウ化カリウム（０.８２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（９.８ｍＬ）の懸濁液に加え、混合物を室温で２５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物（７.０ｇ）を無色の油状物として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);5.82(1H, tt), 4.18(2H, q), 3.46(2H, s), 3.00(2H, dt), 1.26(3H, t).
（ｉｉ）エチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（４９０ｍｇ）および実施例１ステップ（ｖ）の生成物（４７０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（５２０ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.91(2H, s), 6.83(1H, s), 6.76-6.72(2H, m), 5.75(1H, tt), 4.65(2H, br s), 4.10(2H, q), 3.85(2H, s), 3.79(5H, s), 3.11-3.01(4H, m), 2.55(6H, s), 2.29(3H, s), 2.24(3H, s), 1.25(3H, t).
（ｉｉｉ）（Ｓ）−エチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉｉ）の方法により、ステップ（ｉｉ）の生成物（５２０ｍｇ）および（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（３００ｍｇ）から合成した。副題の化合物（３４０ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た；1H NMR(CDCl3);6.90-6.88(2H, m), 6.78(1H, d), 5.73(1H, tt), 4.60(1H, d), 4.55(2H, br s), 4.15(2H, q), 4.11-4.03(1H, m), 3.88(3H, s), 3.85(2H, s), 3.66(2H, s), 3.47-3.37(3H, m), 3.25(1H, ddd), 3.04(2H, dt), 2.33(3H, s), 1.83-1.73(1H, m), 1.51-1.32(3H, m), 1.25(3H, t), 1.06-0.99(2H, m), 0.73(3H, t).
（ｉｖ）（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｉｘ）の方法により、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（３３０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（３３０ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た；1H NMR(DMSO);6.94(1H, s), 6.76-6.70(2H, m), 6.40(2H, br s), 6.02(1H, tt), 5.93(1H, d), 4.24-4.17(1H, m), 3.82(5H, s), 3.60(2H, s), 3.31-3.25(4H, m), 3.03(2H, dt), 2.02(3H, s), 1.60-1.54(1H, m), 1.48-1.43(1H, m), 1.38-1.32(2H, m), 1.12-1.03(2H, m), 0.75(3H, t).
実施例４：
（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）エチル ２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）アセテート
Figure 2015520729
２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２．０ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ）中の、ブロモ酢酸エチル（２．３ｍＬ）およびヨウ化カリウム（０．３４ｇ）の懸濁液に加え、混合物を室温で５．５時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。副題の化合物（２．６ｇ）を黄色の油状物として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);4.19(2H, q), 3.50(2H, s), 3.22(2H, q), 1.26(3H, t).
（ｉｉ）エチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（１９０ｍｇ）および実施例１ステップ（ｖ）の生成物（５００ｍｇ）から合成した。副題の化合物（３６０ｍｇ）を黄色の油状物として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.91(2H, s), 6.86(1H, s), 6.76-6.68(2H, m), 4.67(2H, br s), 4.15(2H, q), 3.95(2H, s), 3.79(5H, s), 3.45(2H, s), 3.35(2H, q), 2.53(6H, s), 2.29(3H, s), 2.24(3H, s), 1.04(3H, t).
（ｉｉｉ）（Ｓ）−エチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉｉ）の方法により、ステップ（ｉｉ）の生成物（６１ｍｇ）および（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（３４ｍｇ）から合成した。副題の化合物（２４ｍｇ）を淡黄色のゴム状物質として得た；1H NMR(CDCl3);6.93(1H, s), 6.89(1H, d), 6.76(1H, d), 4.62-4.59(3H, m), 4.15(2H, q), 4.10-4.04(1H, m), 3.91(2H, s), 3.87(3H, s), 3.66(2H, s), 3.44(2H, s), 3.37-3.20(4H, m), 2.33(3H, s), 1.82-1.69(1H, m), 1.42-1.32(3H, m), 1.24(3H, t), 1.09-0.98(2H, m), 0.73(3H, t).
（ｉｖ）（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｉｘ）の方法により、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（２０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（２０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た；1H NMR(DMSO);6.90(1H, s), 6.71(2H, s), 5.79(2H, br s), 5.52(1H, d), 4.17-4.10(1H, m), 3.87(2H, s), 3.81(3H, s), 3.58(2H, s), 3.54-3.44(2H, m), 3.23- 3.17(2H, m), 2.95(2H, s), 2.03(3H, s), 1.59-1.50(1H, m), 1.45-1.23(3H, m), 1.14-1.05(2H, m), 0.76(3H, t).
実施例５：
（Ｓ）−３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）エチル ３−（エチルアミノ）プロパノエート
Figure 2015520729
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、エチルアミン（水中７０％、５．８ｍＬ）の溶液を、０℃にてＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のアクリル酸エチル（２．０ｇ）の懸濁液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し副題の化合物（２．４ｇ）を淡黄色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);4.13(2H, q), 2.88(2H, t), 2.66(2H, q), 2.52(2H, t), 1.24(2H, t), 1.11(3H, t).
（ｉｉ）エチル ３−（（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）プロパノエート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）および実施例１ステップ（ｖ）の生成物（３．１ｇ）から合成した。副題の化合物（２．７ｇ）を黄色のゴム状物質として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.91(2H, s), 6.82(1H, s), 6.70(2H, s), 4.65(2H, br s), 4.10(2H, q), 3.82-3.79(5H, m), 3.51(2H, s), 2.79(2H, t), 2.56(6H, s), 2.51-2.45(4H, m), 2.28(3H, s), 2.24(3H, s), 1.21(3H, t), 1.01(3H, t).
（ｉｉｉ）（Ｓ）−エチル ３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）プロパノエート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉｉ）の方法により、ステップ（ｉｉ）の生成物（２．７ｇ）および（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（１．６ｇ）から合成した。副題の化合物（６７０ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た；1H NMR(CDCl3);6.93(1H, s), 6.86(1H, d), 6.76(1H, d), 4.80-4.65(3H, m), 4.09(2H, q), 3.88(3H, s), 3.65(2H, s), 3.50(2H, s), 3.42-3.37(1H, m), 3.24(1H, ddd), 2.77(2H, t), 2.46-2.41(4H, m), 2.02(3H, s), 1.82-1.72(1H, m), 1.42-1.29(1H, m), 1.26-1.19(5H, m), 1.07-0.96(5H, m), 0.74(3H, t).
（ｉｖ）（Ｓ）−３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（エチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｉｘ）の方法により、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（６７０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（６４０ｍｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(DMSO);6.97(1H, s), 6.79-6.70(4H, m), 6.56-6.51(1H, m), 4.31-4.23(1H, m), 3.83(3H, s), 3.64(2H, s), 3.57(2H, s), 3.33-3.26(4H, m), 2.70(2H, t), 2.36(2H, t), 2.07(3H, s), 1.60-1.49(2H, m), 1.42-1.34(2H, m), 1.13-1.04(2H, m), 0.96(3H, t), 0.76(3H, t).
実施例６：
（Ｓ）−３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）エチル ３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）プロパノエート
Figure 2015520729
２，２−ジフルオロエチルアミン（０．５０ｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）中の、エチル ３−ブロモプロパノエート（１．１ｇ）およびヨウ化カリウム（０．１０ｇ）の懸濁液に加え、混合物を１００℃にて３．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、副題の化合物（０．６９ｇ）を淡黄色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);5.81(1H, tt), 4.13(2H, q), 2.95(2H, dt), 2.93(2H, t), 2.48(2H, t), 1.24(3H, t).
（ｉｉ）エチル ３−（（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２,２−ジフルオロエチル）アミノ）プロパノエート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）および実施例１ステップ（ｖ）の生成物（２６０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（３１０ｍｇ）を淡黄色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.91(2H, s), 6.80(1H, s), 6.74(1H, d), 6.68(1H, d), 5.70(1H, tt), 4.64(2H, br s), 4.10(2H, q), 3.79(5H, s), 3.65(2H, s), 2.80(2H, dt), 2.55(6H, s),2.51-2.45(4H, m), 2.29(3H, s), 2.24(3H, s), 1.24(3H, t).
（ｉｉｉ）（Ｓ）−エチル ３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）プロパノエート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉｉ）の方法により、ステップ（ｉｉ）の生成物（１９０ｍｇ）および（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（１１０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（１３０ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た；1H NMR(CDCl3);6.91(1H, s), 6.87(1H, d), 6.79(1H, d), 5.72(1H, tt), 5.69(2H, br s), 4.19-4.15(2H, m), 4.11(2H, q), 3.89(3H, s), 3.65-3.64(4H, m), 3.45-3.40(1H, m), 3.21(1H, ddd), 2.90(2H, t), 2.78(2H, dt), 2.48-2.43(5H, m), 1.85-1.74(1H, m), 1.49-1.37(1H, m), 1.32-1.17(5H, t), 1.09-0.99(2H, m), 0.77(3H, t).
（ｉｖ）（Ｓ）−３−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｉｘ）の方法により、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１２０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（８６ｍｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(DMSO);6.95(1H, s), 6.75-6.68(2H, m), 6.01(1H, tt), 5.74(2H, br s), 5.59(1H, d), 4.19-4.12(1H, m), 3.83(3H, s), 3.62(2H, s), 3.58(2H, s), 3.49-3.21(2H, m), 2.79(2H, dt), 2.71(2H, t), 2.19(2H, t), 2.00(3H, s), 1.59-1.50(1H, m), 1.43-1.27(3H, m), 1.16-1.05(2H, m), 0.76(3H, t).
実施例７：
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）アセトアミド）酢酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）エチル ２−（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジルアミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、実施例１ステップ（ｖ）の生成物（１００ｍｇ）およびグリシンエチルから合成した。副題の化合物（２３ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.92(2H, s), 6.84(1H, s), 6.76-6.70(2H, m), 4.68(2H, br s), 4.18(2H, q), 3.81(3H, s), 3.79(2H, s), 3.77(2H, s), 3.39(2H, s), 2.56(6H, s), 2.28(3H, s), 2.22(3H, s), 1.26(3H, t);LC-MS: m/z = 543.
（ｉｉ）エチル ２−（Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）アセトアミド）アセテート
Figure 2015520729
無水酢酸（６μＬ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、ステップ（ｉ）の生成物（２３ｍｇ）およびトリエチルアミン（９μＬ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。副題の化合物（２５ｍｇ）を無色のゴム状物質として得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた；LC-MS: m/z = 585.
（ｉｉｉ）（Ｓ）−エチル ２−（Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）アセトアミド）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉｉ）の方法により、ステップ（ｉｉ）の生成物（２５ｍｇ）および（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（１５ｍｇ）から合成した。副題の化合物（５．１ｍｇ）を無色のゴム状物質として得た；1H NMR(CDCl3);6.93(1H, d), 6.72-6.67(2H, m), 4.82(2H, br s), 4.65(1H, d), 4.56(2H, s), 4.18-4.08(3H, m), 3.99(2H, s), 3.88(3H, s), 3.65(2H, s), 3.48-3.42(1H, m), 3.32-3.26(1H, m), 2.33(3H, s), 2.17(3H, s), 1.84-1.74(1H, m), 1.46-1.35(1H, m), 1.23(3H, t), 1.16-0.97(4H, m), 0.73(3H, t);LC-MS: m/z = 502.
（ｉｖ）（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）アセトアミド）酢酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｉｘ）の方法により、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（３３０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（３３０ｍｇ）をアモルファス状の固体として得た；1H NMR(DMSO);6.96-6.92(4H, m), 6.81(1H, d), 5.83(1H, d), 4.73(1H, d), 4.50(1H, d), 4.21-4.10(1H, m), 3.88(3H, s), 3.80(2H, s), 3.60(2H, s), 3.21-3.06(2H, m), 2.38(3H, s), 2.14(3H, s), 1.81-1.71(1H, m), 1.43-1.37(1H, m), 1.31-1.09(4H, m), 0.82(3H, t);LC-MS: m/z = 474.
実施例８：
（Ｒ）−１−（３−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造することができる：
（ｉ）４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−２−メトキシベンズアルデヒド
Figure 2015520729
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２５．０ｇ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ）の混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して副題の化合物２１．３ｇを黄色の油状物として得た[（３−ブロモプロポキシ）−tert−ブチルジメチルシランとの混合物として]。
（ｉｉ）｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−２−メトキシフェニル｝メタノール
Figure 2015520729
ホウ素化水素ナトリウム（１．２４ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のステップ（ｉ）の生成物（２１．３ｇ）の溶液に加え、室温にて２．５時間攪拌した。混合物を水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機溶液を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して副題の化合物（１８．５ｇ）を無色の油として得た；1H NMR: 7.14(1H, d), 6.42-6.48(2H, m), 4.61(2H, d), 4.06(2H, t), 3.84(3H, s), 3.80(2H, t), 2.15(1H, t), 1.94-2.02(2H, m), 0.89(9H, s), 0.04(6H, s).
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−（クロロメチル）−３−メトキシフェノキシ］プロポキシ｝ジメチルシラン
Figure 2015520729
メタンスルホニルクロリド（４．０２ｍＬ）を、室温にてＴＨＦ（１０５ｍＬ）中の、ステップ（ｉｉ）の生成物（８．４７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．４ｍＬ）および塩化リチウム（３．２９ｇ）の混合物に加え、４０分間攪拌した。混合物を水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して副題の化合物１０．０ｇを黄色の油状物として得た；1H NMR: 7.23(1H, dd), 6.44-6.49(2H, m), 4.63(2H, s), 4.06(2H, t), 3.85(3H, s), 3.79(2H, t), 1.94-2.02(2H, m), 0.89(9H, s), 0.04(6H, s).
（ｉｖ）メチル ２−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−２−メトキシベンジル｝−３−オキソブタノエート
Figure 2015520729
メチルアセトアセテート（４．１８ｍＬ）を、０℃にてＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、ＮａＨ（油中５５％分散、１．７０ｇ）の懸濁液に加え、室温にて０．５時間攪拌した。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１０．０ｇ）およびヨウ化カリウム（４．７３ｇ）をこの混合物に加え、８０℃にて６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して副題の化合物９．９８ｇを黄色の油状物として得た；1H NMR: 6.99(1H, d), 6.42(1H, d), 6.37(1H, dd), 4.02(2H, t), 3.89(1H, t), 3.80(3H, s), 3.79(2H, t), 3.67(3H, s), 2.99-3.14(2H, m), 2.17(3H, s), 1.92-2.00(2H, m), 0.88(9H, s), 0.04(6H, s).
（ｖ）２−アミノ−５−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−２−メトキシベンジル｝−６−メチルピリミジン−４−オール
Figure 2015520729
炭酸グアニジン（６．４０ｇ）を、メタノール（１１６ｍＬ）中の、ステップ（ｉｖ）の生成物（１１．６ｇ）の溶液に加え、７５℃に８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、５．５時間攪拌した。沈殿を集め、水およびＥｔＯＡｃで洗浄して副題の化合物７．４９ｇを白色の固体として得た；1H NMR:(d6-DMSO)10.75(1H, br s), 6.71(1H, d), 6.48(1H, d), 6.36(1H, dd), 6.30(2H, br s), 3.97(2H, t), 3.77(3H, s), 3.73(2H, t), 3.45(2H, s), 1.92(3H, s), 1.82-1.90(2H, m), 0.85(9H, s), 0.02(6H, s).
（ｖｉ）２−アミノ−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール 塩酸塩
Figure 2015520729
濃塩酸（２．５ｍＬ）を、室温にてメタノール（４３ｍＬ）中の、ステップ（ｖ）の生成物（４．３３ｇ）に滴加し、１４時間攪拌した。混合物を濃縮しメタノールで希釈した。沈殿を濾過により集め、メタノールで洗浄し、乾燥して副題の化合物２．８７ｇを白色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた；1H NMR(300 MHz, d6-DMSO)δ＝12.59(2H, brs), 8.05(2H, s), 6.89(1H, d), 6.51(1H, d), 6.36(1H, dd), 3.97(2H, t), 3.52(2H, t), 3.46(2H, s), 2.13(3H, s), 1.78-1.86(2H, m);LC-MS: m/z 320.
（ｖｉｉ）２−アミノ−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2015520729
２−メシチレンスルホニルクロリド（２．７ｇ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ）およびステップ（ｖｉ）の生成物（２．９ｇ）の懸濁液に加え、混合物を攪拌しながら１８時間還流した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し副題の化合物（３．６ｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.92(2H, s), 6.71(1H, d), 6.40(1H, d), 6.32(1H, dd), 4.70(2H, br s), 4.07(2H, t), 3.88-3.82(2H, m), 3.76(3H, s), 3.73(2H, s), 2.57(6H, s), 2.29(3H, s), 2.24(3H, s), 2.06-1.98(2H, m);LC-MS: m/z 502.
（ｖｉｉｉ）２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2015520729
メタンスルホニルクロリド（０．２９３ｍＬ）を、ＴＨＦ（９．５ｍＬ）中の、ジイソプロピルエチルアミン（０．９８８ｍＬ）およびステップ（ｖｉｉ）の生成物（０．９５ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を淡黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.93(2H, s), 6.73(1H, d), 6.39(1H, d), 6.31(1H, dd), 4.76(2H, br s), 4.43(2H, t), 4.03(2H, t), 3.77(3H, s), 3.73(2H, s), 2.98(3H, s), 2.57(6H, s), 2.29(3H, s), 2.25(3H, s), 2.24-2.16(2H, m);LC-MS: m/z 580.
（ｉｘ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（３−（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2015520729
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−２−カルボキシレート（４８５ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（３９３ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３１ｍｇ）およびステップ（ｖｉｉｉ）の粗製物の混合物に加えた。混合物を７０℃にて１６時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し副題の化合物（９７５ｍｇ）を白色アモルファス状の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.92(2H, s), 6.67(1H, d), 6.39(1H, d), 6.30(1H, dd), 4.64(2H, br s), 4.03-3.90(2H, m), 3.76(3H, s), 3.73(2H, s), 3.20-3.00(2H, m), 2.96-2.80(1H, m), 2.66-2.50(1H, m), 2.57(6H, s), 2.46-2.30(1H, m), 2.28(3H, s), 2.22(3H, s), 2.21-1.74(6H, m), 1.43(9H, s);LC-MS: m/z 655.
（ｘ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（３−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2015520729
トリフルオロ酢酸（０．０９１ｍＬ）を、プロピオニトリル（８ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（４１６ｍｇ）およびステップ（ｉｘ）の生成物（７７５ｍｇ）の混合物に加えた。混合物を１２０℃に１６時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（５２０ｍｇ）を白色のゴム状物質として得た；1H NMR(CDCl3);6.81(1H, d), 6.44(1H, d), 6.38(1H, dd), 4.80(2H, br s), 4.13-4.03(1H, m), 4.03-3.90(2H, m), 3.84(3H, s), 3.59(2H, s), 3.49-3.37(1H, m), 3.34-3.22(1H, m), 3.18-3.08(1H, m), 3.08-3.00(1H, m), 2.91-2.80(1H, m), 2.62-2.49(1H, m), 2.41-2.30(1H, m), 2.35(3H, s), 2.10-1.70(8H, m), 1.44-1.34(1H, m), 1.42(9H, s), 1.28-0.89(4H, m), 0.75(3H, t);LC-MS: m/z 573.
（ｘｉ）（Ｒ）−１−（３−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2015520729
トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）をステップ（ｘ）の生成物（５０５ｍｇ）に加え、混合物を室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を残留物に加え、混合物をメタノール中３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで洗浄した。水層を６Ｍ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム／ＥｔＯＨ（３／１）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をクロロホルムで希釈し、濾過し、濃縮し、クロロホルム／ＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して副題の化合物４５０ｍｇを白色の固体として得た；1H NMR(CDCl3);6.78(1H, d), 6.48(1H, d), 6.38(1H, dd), 5.35-5.20(1H, m), 4.20-3.97(3H, m), 3.86(3H, s), 3.55(2H, s), 3.63-3.47(1H, m), 3.40-3.09(4H, m), 2.91-2.75(1H, m), 2.60-2.45(1H, m), 2.35(3H, s), 2.30-2.02(4H, m), 2.02-1.70(3H, m), 1.50-1.33(1H, m), 1.33-0.95(5H, m), 0.77(3H, t);LC-MS: m/z 516.
実施例９：
（Ｓ）−１−（３−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造することができる：
（ｉ）２−アミノ−５−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−２−メトキシベンジル｝−６−メチルピリミジン−４−イル ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
Figure 2015520729
２−メシチレンスルホニルクロリド（４.９６ｇ，２２.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６６ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（３．７９ｍＬ，２２．７ｍｍｏｌ）および実施例８ステップ（ｖ）の生成物（６．５５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して副題の化合物８.８７ｇを白色の固体として得た；1H NMR(CDCl3);6.93(2H, s), 6.71(1H, d), 6.41(1H, d), 6.33(1H, dd), 4.66(2H, br s), 4.02(2H, t), 3.78(3H, s), 3.77-3.82(2H, m), 3.75(2H, s), 2.59(6H, s), 2.31(3H, s), 2.25(3H, s), 1.93-2.01(2H, m), 0.89(9H, s), 0.05(6H, s);LC-MS: m/z 616.
（ｉｉ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ヘキサン−１−オール
Figure 2015520729
トリフルオロ酢酸（０．１５４ｍＬ）を、プロピオニトリル（６ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（５８６ｍｇ）およびステップ（ｉ）の生成物（６１６ｍｇ）の混合物に加えた。混合物を１２０℃に２３時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（４３０ｍｇ）を無色の油状物として得た；1H NMR(CDCl3);6.83(1H, d), 6.44(1H, d), 6.39(1H, dd), 4.79(2H, br s), 4.15-4.04(1H, m), 4.00(2H, t), 3.85(3H, s), 3.77(2H, t), 3.60(2H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.33-3.22(1H, m), 2.36(3H, s), 2.00-1.88(2H, m), 1.86-1.71(1H, m), 1.48-1.32(1H, m), 1.30-0.95(4H, m), 0.86(9H, s), 0.75(3H, t), 0.01(6H, s);LC-MS: m/z 534.
（ｉｉｉ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ヘキシルアセテート
Figure 2015520729
４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、無水酢酸（０.１６２ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.６９７ｍＬ）およびステップ（ｉｉ）の生成物（７６０ｍｇ）の混合物に加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌後、反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を淡黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた；1H NMR(CDCl3);6.81(1H, d), 6.44(1H, d), 6.38(1H, dd), 4.79(2H, br s), 4.25-4.15(1H, m), 3.99(2H, t), 3.96-3.88(2H, m), 3.85(3H, s), 3.76(2H, t), 3.58(2H, s), 2.33(3H, s), 1.97(3H, s), 2.00-1.88(2H, m), 1.86-1.71(1H, m), 1.64-1.50(1H, m), 1.48-1.32(1H, m), 1.30-0.95(3H, m), 0.86(9H, s), 0.76(3H, t), 0.02(6H, s);LC-MS: m/z 576.
（ｉｖ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル−アミノ）ヘキシルアセテート
Figure 2015520729
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５６１ｍｇ）を、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の、ステップ（ｉｉｉ）の生成物の混合物に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌後、反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し副題の化合物（６６０ｍｇ）を無色の油として得た；1H NMR(CDCl3);6.82(1H, d), 6.45(1H, d), 6.39(1H, dd), 4.71(2H, br s), 4.23-4.13(1H, m), 4.07(2H, t), 3.85(3H, s), 3.85-3.74(4H, m), 3.58(2H, s), 2.33(3H, s), 2.15(1H, br s), 2.04-1.97(2H, m), 1.97(3H, s), 1.88-1.75(1H, m), 1.60-1.47(1H, m), 1.45-1.32(1H, m), 1.31-1.19(1H, m), 1.17-1.03(2H, m), 0.79(3H, t);LC-MS: m/z 461.
（ｖ）（Ｓ）−３−（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロポキシ）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）ヘキシルアセテート
Figure 2015520729
メタンスルホニルクロリド（０．０８３ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７９ｍＬ）およびステップ（ｉｖ）の生成物（０．２４６ｇ）の溶液に加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、さらにジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、水および飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物（３００ｍｇ）を淡黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の反応に用いた；LC-MS: m/z 539.
（ｖｉ）（Ｓ）−メチル １−（３−（４−（（４−（（Ｓ）−１−アセトキシヘキサン−３−イルアミノ）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2015520729
（Ｓ）−メチル ピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（４４ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の、炭酸カリウム（７４ｍｇ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ）およびステップ（ｖ）の粗製物（７５ｍｇ）の混合物に加えた。混合物を７０℃にて１６時間攪拌後、反応混合物を室温に冷却し、水および飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し副題の化合物（６０ｍｇ）を無色の油として得た；1H NMR(CDCl3);6.80(1H, d), 6.44(1H, d), 6.37(1H, dd), 4.85(2H, br s), 4.24-4.15(1H, m), 4.00-3.87(4H, m), 3.85(3H, s), 3.67(3H, s), 3.57(2H, s), 3.22-3.14(2H, m), 2.89-2.78(1H, m), 2.61-2.50(1H, m), 2.42-2.30(1H, m), 2.34(3H, s), 2.16-2.05(1H, s), 1.97(3H, s), 1.97-1.70(6H, m), 1.63-1.49(1H, m), 1.46-1.32(1H, m), 1.29-1.15(1H, m), 1.12-0.98(2H, m), 0.77(3H, t);LC-MS: m/z 572.
（ｖｉｉ）（Ｓ）−１−（３−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2015520729
１Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を、メタノール（２ｍＬ）中の、ステップ（ｖｉ）の生成物（６０ｍｇ）の溶液に加え、混合物を室温で９時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで洗浄した。水層を２Ｍ塩酸で中和し、クロロホルム／ＥｔＯＨ（３／１）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をクロロホルムで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して副題の化合物（４８ｍｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(CDCl3);6.79(1H, d), 6.48(1H, d), 6.38(1H, dd), 6.17(1H, br s), 5.24(1H, br s), 4.20-3.97(3H, m), 3.85(3H, s), 3.70-3.58(1H, m), 3.55(2H, s), 3.48-3.34(2H, m), 3.32-3.15(2H, m), 3.05-2.80(1H, m), 2.75-2.55(1H, m), 2.35(3H, s), 2.30-2.07(4H, m), 2.05-1.85(2H, m), 1.85-1.70(1H, m), 1.48-1.34(1H, m), 1.33-0.98(4H, m), 0.77(3H, t);LC-MS: m/z 516.
実施例１０：
（Ｓ）−３−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造することができる：
（ｉ）（Ｓ）−エチル ３−（（３−（４−（（４−（１−アセトキシヘキサン−３−イルアミノ）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）プロパノエート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例９ステップ（ｖｉ）の方法により、実施例９ステップ（ｖ）の生成物（７５ｍｇ）および実施例５ステップ（ｉ）の生成物から合成した。副題の化合物（６０ｍｇ）を淡黄色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.81(1H, d), 6.45(1H, d), 6.37(1H, dd), 4.95(2H, br s), 4.28-4.13(1H, m), 4.09(2H, q), 3.97-3.86(4H, m), 3.86(3H, s), 3.57(2H, s), 2.77(2H, t), 2.56(2H, t), 2.50(2H, q), 2.41(2H, t), 2.35(3H, s), 1.97(3H, s), 1.92-1.70(3H, m), 1.63-1.50(1H, m), 1.46-1.32(1H, m), 1.30-1.15(2H, m), 1.22(3H, t), 1.13-0.95(2H, m), 0.99(3H, t), 0.77(3H, t);LC-MS: m/z 588.
（ｉｉ）（Ｓ）−３−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例９ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（６０ｍｇ）から合成した。副題の化合物（４７ｍｇ）を白色のアモルファス状の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.81(1H, d), 6.44(1H, d), 6.37(1H, dd), 5.61(1H, br s), 5.06-4.92(1H, m), 4.18-4.04(1H, m), 3.98(2H, t), 3.86(3H, s), 3.58(2H, s), 3.46-3.36(1H, m), 3.30-3.19(1H, m), 2.94-2.66(6H, m), 2.47(2H, t), 2.35(3H, s), 2.08-1.93(2H, m), 1.85-1.70(1H, m), 1.48-1.35(1H, m), 1.34-1.00(7H, m), 0.77(3H, t);LC-MS: m/z 518.
実施例１１：
（Ｓ）−２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造することができる：
（ｉ）（Ｓ）−エチル ２−（（３−（４−（（４−（１−アセトキシヘキサン−３−イルアミノ）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例９ステップ（ｖｉ）の方法により、実施例９ステップ（ｖ）の生成物（７５ｍｇ）および実施例１ステップ（ｖｉ）の生成物から合成した。副題の化合物（６０ｍｇ）を淡黄色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.81(1H, d), 6.44(1H, d), 6.38(1H, dd), 4.95(2H, br s), 4.28-4.05(3H, m), 4.00-3.85(4H, m), 3.85(3H, s), 3.57(2H, s), 3.32(2H, s), 2.77-2.62(4H, m), 2.36(3H, s), 1.97(3H, s), 1.95-1.72(3H, m), 1.63-1.50(1H, m), 1.48-1.33(1H, m), 1.30-1.15(2H, m), 1.24(3H, t), 1.11-0.98(2H, m), 1.03(3H, t), 0.77(3H, t);LC-MS: m/z 574.
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（エチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例９ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（５２ｍｇ）から合成した。副題の化合物（４４ｍｇ）を白色のアモルファス状の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.90-6.60(1H, m), 6.79(1H, d), 6.47(1H, d), 6.40(1H, dd), 5.40(1H, d), 4.20-4.07(1H, m), 4.03(2H, t), 3.85(3H, s), 3.55(2H, s), 3.40-3.30(1H, m), 3.32(2H, s), 3.24-3.14(1H, m), 3.02-2.87(4H, m), 2.37(3H, s), 2.10-1.98(2H, m), 1.85-1.70(1H, m), 1.49-1.36(1H, m), 1.34-0.98(7H, m), 0.78(3H, t);LC-MS: m/z 504.
実施例１２：
（Ｓ）−２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造することができる：
（ｉ）（Ｓ）−エチル ２−（（３−（４−（（４−（１−アセトキシヘキサン−３−イルアミノ）−２−アミノ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例９ステップ（ｖｉ）の方法により、実施例９ステップ（ｖ）の生成物（７５ｍｇ）および実施例３ステップ（ｉ）の生成物（１１２ｍｇ）から合成した。副題の化合物（４４ｍｇ）を淡黄色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.81(1H, d), 6.44(1H, d), 6.37(1H, dd), 5.77(1H, tt), 4.97(2H, br s), 4.28-4.09(3H, m), 4.00-3.85(4H, m), 3.86(3H, s), 3.58(2H, s), 3.45(2H, s), 3.11-2.86(4H, m), 2.36(3H, s), 1.97(3H, s), 1.95-1.74(3H, m), 1.63-1.50(1H, m), 1.46-1.33(1H, m), 1.30-1.15(5H, m), 1.12-0.98(2H, m), 0.77(3H, t);LC-MS: m/z 610.
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（（３−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例９ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（４４ｍｇ）から合成した。副題の化合物（３８ｍｇ）を白色のアモルファス状の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);6.80(1H, d), 6.48-6.40(2H, m), 5.89(1H, tt), 5.89-5.73(1H, m), 4.28-4.13(1H, m), 4.07-3.97(2H, m), 3.86(3H, s), 3.63-3.56(1H, m), 3.56(2H, s), 3.40-3.30(1H, m), 3.33(2H, s), 3.17-2.85(5H, m), 2.44(3H, s), 1.96-1.85(2H, m), 1.85-1.71(1H, m), 1.52-1.39(1H, m), 1.39-1.00(4H, m), 0.81(3H, t);LC-MS: m/z 540.
実施例１３：
（Ｒ）−１−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（（２−アミノ−４−（メシチルスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、実施例１ステップ（ｖ）の生成物（２００ｍｇ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ピロリジン−２−カルボキシレート（１０８ｍｇ）から合成した。副題の化合物（２３４ｍｇ）を無色のアモルファス状の固体として得た；LC−MS: m/z 611.
（ｉｉ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボキシレート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（２３４ｍｇ）および（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（Ｘｍｇ）から合成した。副題の化合物（７０ｍｇ）を無色のアモルファス状の固体として得た；LC−MS: m/z 528.
（ｉｉｉ）（Ｒ）−１−（４−（（２−アミノ−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 2015520729
クロロホルム（１．５ｍＬ）中の、ステップ（ｉｉ）（７０ｍｇ）の生成物の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１２時間後、メタノール（１０ｍＬ）を室温で攪拌した。１２時間後、混合物を減圧下で濃縮した。１０％炭酸カリウム水溶液を加え、得られた混合物をクロロホルム／ＥｔＯＨ（３／１）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して副題の化合物（５０ｍｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(メタノール−d4);7.23(1H, d), 7.02-6.97(2H, m), 4.47(1H, m), 4.34(2H, s), 3.97(3H, s), 3.85-3.80(3H, m), 3.64(1H, m), 3.45-3.41(2H, m), 2.44(1H, m), 2.28(3H, s), 2.11(2H, m), 1.96(1H, m), 1.74-1.20(7H, m), 0.87(3H, t);LC-MS: m/z 472.
実施例１４：
（Ｓ）−１−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）メチル １−（４−（（２−アミノ−４−（メシチレンスルホニルオキシ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、実施例１ステップ（ｖ）の生成物（５００ｍｇ）およびメチル １Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（１９９ｍｇ）から合成した。副題の化合物（９０ｍｇ）を白色の固体として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);7.73(1H, s), 7.61(1H, s), 6.89(2H, s), 6.83(1H, d), 6.61(1H, s), 6.55(1H, d), 5.42(2H, s), 3.78(3H, s), 3.68(5H, s), 2.46(3H, s), 2.42(6H, s), 2.26(3H, s);LC-MS: m/z 566.
（ｉｉ）（Ｓ）−メチル １−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｖｉｉ）の方法により、ステップ（ｉ）の生成物（９０ｍｇ）および（Ｓ）−３−アミノヘキサン−１−オール（５６ｍｇ）から合成した。副題の化合物（５３ｍｇ）を無色の油として得た；LC-MS: m/z 483.
（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１ステップ（ｉｘ）の方法により、ステップ（ｉｉ）の生成物（５３ｍｇ）から合成した。副題の化合物（１６ｍｇ）を無色のアモルファス状の固体として得た；LC−MS: m/z 469.
実施例１５：（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸の製造（別法）
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アセテート
Figure 2015520729
ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート（２．７２ｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロエチルアミン（１．４６ｇ）および炭酸カリウム（２．４８ｇ）の懸濁液に加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で希釈した。この懸濁液をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機の抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を減圧蒸留（１２ｈＰａ、７８〜８０℃）により精製して副題の化合物（１．８５ｇ）を無色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);5.82(1H, tt, J=4.4, 56 Hz), 3.45(2H, s), 2.98(2H, dt, J=4.4, 15.1 Hz), 1.45(9H, s).
（ｉｉ）２−アミノ−５−（４−クロロメチル−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル ２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホネート
Figure 2015520729
テトラヒドロフラン（５０ｇ）中の、２−アミノ−５−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−オール（５．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｇ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（８．３ｇ）を加え、１０時間還流した。室温に冷却後、塩化リチウム（２．３ｇ）を反応混合物に加え、０．５時間攪拌し、メタンスルホニルクロリド（４．２ｇ）を０．２５時間かけて滴加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。この反応混合物に水（２５ｇ）を加え、酢酸エチル（２５ｇ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。残留物にトルエン（２０ｇ）を加え、減圧濃縮して明褐色の固体を得た。この固体をトルエン（３０ｇ）で析出させて副題の化合物（６．８ｇ）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.17(2H , s), 6.90-6.82(3H, m), 5.16(2H, brs), 4.55(2H, s), 4.10(2H, septet, J=6.8Hz), 3.82(3H, s), 3.81(2H, s), 2.91(1H, septet, J=6.8Hz), 2.32(3H, s), 1.25(6H, d, J=7.2Hz), 1.19(12H, d, J=6.8Hz)
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
アセトニトリル（４．０ｇ）中の、ステップ（ｉ）の生成物（２０９ｍｇ）、ステップ（ｉｉ）の生成物（５００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２８３ｍｇ）およびヨウ化カリウム（４４ｍｇ）の混合物を７時間還流した。室温に冷却後、水（７．５ｍＬ）を混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（４ｍＬ）の混合物で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘプタン（１８ｇ）で析出させて副題の化合物（５３７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.24(2H , s), 6.83(1H , s), 6.78(1H, d, J=7.6Hz), 6.71(1H, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz), 5.74(1H, tt, J=4.4, 56 Hz), 4.73(2H, brs), 4.17-4.08(2H, m), 3.85(2H, s), 3.80-3.77(5H, m), 3.33(2H, s), 3.04(2H, dt, J=4.4, 15 Hz), 2.93-2.85(1H, m), 2.23(3H, s), 1.45(9H, s), 1.18(6H, d, J=6.8Hz), 1.12(12H, d, J=6.8Hz)
（ｉｖ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
モノクロロベンゼン（１．５ｍＬ）中の、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（３００ｍｇ）、（Ｓ）−３−アミノ−１−ヘキサノール（９８ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（２４ｍｇ）の混合物を８時間還流した。混合物を室温に冷却し、トルエン（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した。混合物を０．５％ＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で３回洗浄し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（２１０ｍｇ）を無色の油として得た。1H NMR(300 MHz, CD3Cl3);6.91-6.76(2H, m), 6.78(1H, d, J=7.6 Hz), 5.73(1H, tt, J=4.4, 56 Hz), 4.87(1H, brs), 4.69(2H, brs), 4.15-4.05(1H, m), 3.88(3H, s), 3.85(2H, s), 3.66(1H, s), 3.48-3.42(2H, m), 3.30-3.07(3H, m), 3.03(2H, dt, J=4.4, 15 Hz), 2.35(3H, s),1.83-1.75(1H, m), 1.43-0.99(15H, m), 0.74(3H, t, J=7.6 Hz).
（ｖ）（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）酢酸
３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中のステップ（ｉｖ）の生成物（１３ｍｇ）の混合物を５０℃にて１．５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ５〜６に調整した。混合物をエタノール／クロロホルム（１／３）で抽出し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して副題の化合物（１２ｍｇ）を無色の粉末として得た。
実施例１６：（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸の製造（別法）
Figure 2015520729
標題の化合物を以下に記載するステップにより製造した：
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を、実施例１５ステップ（ｉ）の方法により、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート（１３．６ｇ）および２，２，２−トリフルオロエチルアミン（８．９ｇ）から合成した。副題の化合物（１１ｇ）を無色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CDCl3);3.39(2H, s), 3.20(2H, q, J=9.4 Hz), 1.44(9H, s).
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（２００ｍｇ）、ステップ（ｉ）の生成物（２２８ｍｇ）、炭酸カリウム（１７９ｍｇ）およびヨウ化カリウム（３５ｍｇ）の混合物を７５℃にて２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（１６６ｍｇ）を無色の油として得た；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6);7.51(1H, d, J=8.0 Hz), 7.12(1H, d, J=1.6 Hz), 6.82(1H, dd, J=1.6, 8.0 Hz), 3.89(2H, s),3.81(3H, s), 3.50(2H, q, J=10 Hz), 3.35(2H, s), 1.41(9H, s).
（ｉｉｉ）メチル ２−（４−（（（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−２−メトキシベンジル）−３−オキソブタノエート
Figure 2015520729
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の、ステップ（ｉｉ）の生成物（１１０ｍｇ）、メチル ３−ヒドロキシ−２−メチレンブタノエート（７０ｍｇ）、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（１０５ｍｇ）、塩化テトラメチルアンモニウム（８ｍｇ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１９ｍｇ）の混合物を１００℃にて８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（８１ｍｇ）を無色の油として得た；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6);7.01(1H, d, J=7.6 Hz), 6.86(1H, s), 6.75(1H, d, J=7.6 Hz), 3.91-3.84(3H, m), 3.75(3H, s), 3.57(3H, s), 3.48(2H, q, J=10 Hz), 3.04-2.89(2H, m), 2.13(3H, s), 1.42(9H, s). MS:APCI 462(M+1).
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、ステップ（ｉｉｉ）の生成物（７５ｍｇ）および炭酸グアニジン（５０ｍｇ）の混合物を６５℃にて１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、混合物のｐＨを酢酸で約８に調整し、０．５時間攪拌した。残留物を濾過し、濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（３５ｍｇ）を無色の粉末として得た；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6);10.71(1H, s), 6.87-6.84(1H, m), 6.79-6.77(1H, m), 6.71-6.68(1H, m), 6.28(2H, s), 3.85(2H, s), 3.78(3H, s), 3.52-3.45(4H, m), 1.92(3H, s), 1.41(9H, s).
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、ステップ（ｉｖ）の生成物（２８ｍｇ）、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（３０ｍｇ）およびＤＡＢＣＯ（５．５ｍｇ）の混合物を４０℃にて３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して副題の化合物（２８ｍｇ）を無色の油として得た；1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ7.16(2H,s), 6.88(1H, d, J=1.2Hz), 6.79(1H, d, J=7.6Hz), 6.71(1H, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz), 4.73(2H, brs), 4.15(2H, septet, J=6.8Hz), 3.92(2H, s), 3.82(2H, s), 3.80(3H, s), 3.39-3.32(4H, m), 2.91(1H, septet, J=7.2Hz), 2.25(3H, s), 1.47(9H, s), 1.25(6H, d, J=6.8Hz), 1.19(12H, d, J=6.4Hz)
（ｖｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセテート
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１５ステップ（ｉｖ）の方法により、実施例１６ステップ（ｖ）の生成物（２５ｍｇ）から合成した。副題の化合物（１２ｍｇ）を無色の油として得た；1H NMR(300 MHz, CD3OD);7.01(1H, s), 6.87-6.85(1H, m), 6.81-6.78(1H, m), 4.23-4.20(1H, m), 3.92(2H, s), 3.90(3H, s), 3.72(2H, s), 3.44-3.30(6H, m), 2.24(3H, s), 1.85-1.70(1H, m), 1.46-1.30(13H, m), 1.23-1.08(2H, m), 0.81-0.77(3H, m).
（ｖｉｉ）（Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノ−４−（１−ヒドロキシヘキサン−３−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）酢酸
Figure 2015520729
副題の化合物を実施例１５ステップ（ｖ）の方法により、ステップ（ｖｉ）の生成物（１２ｍｇ）から合成した。副題の化合物（１１ｍｇ）を無色の粉末として得た。
実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）アセテートの製造（別法）
Figure 2015520729
アセトニトリル（４８ｇ）中の、２−アミノ−５−（４−クロロメチル−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル ２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホネート（６．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）アセテート（２．７ｇ）、炭酸ナトリウム（３．４ｇ）およびヨウ化カリウム（０．５ｇ）の混合物を８時間還流した。室温に冷却後、水（３０ｇ）を混合物に加え、トルエン（４８ｇ）で抽出した。有機層を水（３０ｇ）で洗浄し、減圧濃縮した。残留物をヘプタン（１８ｇ）で析出させて副題の化合物（１２．２ｇ）を得た。
実施例１８：形態Ｂの実施例３化合物の調製
ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中の実施例３ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１．３８ｇ）の溶液に、３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）で中和した。得られた懸濁液をおよそ半分の体積まで濃縮した。次いで、析出した結晶を濾過し、冷水（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥後、形態Ｂの実施例３化合物（１．０ｇ）を白色の固体として得た。
実施例１９：形態Ａの実施例３化合物の調製
実施例１８の化合物（４５ｍｇ）を水（１ｍＬ）およびアセトン（０．２ｍＬ）と混合して６０℃にて１時間攪拌した。次いで、水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温に冷却した。１時間後、析出した結晶を濾過した。減圧乾燥後、形態Ａの実施例３化合物（３８ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例２０：形態Ｅの実施例３化合物の調製
実施例１９の化合物（５ｍｇ）を９０℃にてＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を室温に冷却した。１時間後、析出した結晶を濾過し、相対湿度９３％の条件下に３日間置いた。形態Ｅの実施例３化合物（２ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例２１：形態Ａの実施例４化合物の調製
３Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例４ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１７０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１．４ｍＬ）で酸性化し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）で中和し、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３／１）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を残留物に加え、音波処理した。混合物を還流条件下で５分間攪拌した後、室温に冷却した。この懸濁液を室温で３０分間攪拌した。沈殿を濾過により集めた。形態Ａの実施例４化合物（１４３ｍｇ）を白色の固体として得た。
実施例２２：実施例１８〜２１で得られた化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
温度上昇に対する試験サンプルの熱量応答をTA Instruments Ｑ１０００ 示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて調べた。１０〜２５０℃（加熱速度：１０℃／分）で測定を行った。試験サンプル（約０．５〜５ｍｇ）は、窒素気流下（５０ｍＬ／分）、（ピンホールが開けられた圧着の）蓋付きアルミパンの中に入れた。結果を図１〜４に示す。吸熱ピークおよび発熱ピークは２６０℃から現れた。
実施例２３：実施例１８〜２１で得られた化合物のＸ線粉末解析
解析には、Panalytical X'pert Alpha １ システム（単色ＣｕＫα線（４５ｋＶおよび４０ｍＡ））を用いた。一次光学系（primary optics）は金属マスクとオートマチック発散スリットを含んでいる。平板上のサンプルを、測定中回転するゼロバックグラウンドプレート上に調製した。二次光学系（secondary optics）はソーラスリット、オートマチック散乱線除去スリットおよび単色光分光器を含んでいる。回折シグナルは検出器（X’Celerator）で検出した。回折パターンは、連続スキャンモード（１００秒暴露／０.０１７°）にて、４°≦２θ≦３０〜４０°で収集した。生データは電子的に保存した。結果を図５〜８および表１〜４に示す。
Figure 2015520729
Figure 2015520729
Figure 2015520729
Figure 2015520729
実施例２４：ヒトＴＬＲ７アッセイ
組み換えヒトＴＬＲ７を、ｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドを既に安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株で安定に発現させた；レポーター遺伝子の融合を、抗生物質ゼオシンで選択することにより維持した。ヒトＴＬＲ７の最も一般的な変異配列（ＥＭＢＬ配列ＡＦ２４０４６７で表される）を、哺乳動物細胞発現ベクターｐＵＮＯにクローン化し、このレポーター細胞株にトランスフェクトした。安定に発現する形質転換体を、抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞株において、分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の発現は、近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと組み合わさった５個のＮＦｋＢ部位を含むＮＦｋＢ／ＥＬＡＭ−１複合プロモーターにより制御される。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦｋＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。ＴＬＲ７特異的な活性化を、細胞を、０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の存在下、３７℃にて標準化合物と一晩インキュベーション後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより評価した。化合物による濃度依存的なＳＥＡＰ産生誘導を、その化合物についてＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度として示した（ＥＣ５０）。本発明化合物のＴＬＲ７活性を、ヒトＴＬＲ７アッセイを用いて評価し、結果を以下の表５に示す（各化合物のＴＬＲ７活性化の程度をｐＥＣ５０値として表す）。
Figure 2015520729
実施例２５：ヒトＴＬＲ８アッセイ
TLR8/NF-κB/SEAPorterTM HEK 293 細胞株 (Imgenex Corporation)は、ＮＦ−κＢ応答エレメントの転写制御下で全長ヒトＴＬＲ８と分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する安定なコトランスフェクト細胞株である。この細胞株でのＴＬＲ８発現はフローサイトメトリーにより試験済みである。抗生物質ブラストサイジンおよびジェネティシンを使用して、安定に発現する形質転換体を選択した。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦκＢの転位を導き、プロモーターの活性化はＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。ＴＬＲ８特異的な活性化を、細胞を、０．１％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）存在下、３７℃にて標準化合物と一晩インキュベーション後、生成したＳＥＡＰのレベルを測定することにより評価した。化合物による濃度依存的なＳＥＡＰ産生誘導を、その化合物についてＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度として示した（ＥＣ５０）。本発明化合物のＴＬＲ８活性を、ヒトＴＬＲ８アッセイを用いて評価し、その結果を以下の表６に示す（各化合物のＴＬＲ８活性化の程度をｐＥＣ５０値として表す）。
Figure 2015520729
実施例２６：ｈＥＲＧ解析−方法１
セルカルチャー
ｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞（Persson, Carlsson, Duker及びJacobson, 2005）に記載）を、Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び０.６ｍｇ／ｍｌハイグロマイシン（すべてSigma-Aldrichより入手可能）を含むＦ−１２ Ｈａｍ培地にて、加湿環境（５％ ＣＯ2）下、３７℃でセミコンフルエンスまで増殖させた。使用前に、単層を、予め温めておいた（３７℃）Versene １：５０００（Invitrogen）３mLを用いて洗浄した。この溶液を吸引した後、さらにVersene １：５,０００ ２ｍｌを加え、インキュベーター中３７℃で６分間フラスコをインキュベートした。次いで、軽くタッピングすることによって、フラスコの底から細胞を脱離させ、カルシウム（０.９ｍＭ）及びマグネシウム（０.５ｍＭ）を含むダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ；Invitrogen）１０mLをフラスコに添加し、１５mLの遠心分離管に吸引後遠心分離（５０ｇ、４分間）した。得られた上清を捨て、ペレットをＰＢＳ ３mLへ静かに再懸濁した。細胞懸濁液の０.５mLを取り、（トリパンブルー排除に基づく）生細胞数を、自動化したリーダー（Cedex;Innovatis）で測定し、細胞再懸濁液の容量をＰＢＳで調整して所望の最終細胞濃度が得られるようにした。アッセイのこの時点での細胞濃度が、このパラメータに言及するときに引用される。IONWORKSTM HTでの電圧オフセットの調整に使用されるCHO-Kv1.5細胞を、使用のために同様に維持及び調製した。
電気生理学
この装置の原理及び操作は、Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003に記載されている。簡単に言えば、３８４ウェルプレート（PATCHPLATETM）をベースとし、吸引を用いて、２つの独立した液体チャンバを隔てる小さな穴に細胞を配置・保持することにより、各ウェルにおいて記録を行うというものである。シーリングが起こったら、PATCHPLATETM下側の溶液を、アムホテリシンＢを含むものに変える。これにより、各ウェルのホールを覆う細胞膜のパッチを透過性にし、実際に、穿孔ホールセルパッチクランプ記録が可能になる。
Essen Instrument製のβ−test IONWORKSTM HTを用いた。この装置では溶液を温めることができないので、以下のとおり、室温（約２１℃）で操作を行った。「緩衝液」のリザーバにＰＢＳ ４mLを入れ、「細胞」のリザーバに、上記のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液を入れた。試験化合物（最終試験濃度の３倍の濃度）を含む９６ウェルプレート（Ｖ底、Greiner Bio-one）を、「プレート１」に置き、PATCHPLATETMを、PATCHPLATETMステーションにクランプした。各化合物プレートは、カラムを１２列に並べ、１０列を８点の濃度−効果曲線作成用とし、残りの２列で、ビークル（最終濃度０.３３％のＤＭＳＯ）を加えてアッセイベースラインを定義し、シサプリドの過最大遮断濃度（最終濃度１０μＭ）を１００％阻害レベルと定義した。次いで、IONWORKSTM HTのフルイディクスヘッド（Ｆ−ヘッド）がPATCHPLATETMの各ウェルにＰＢＳ ３.５μLを添加し、そしてその下側を、次の組成（単位：ｍＭ）を有する「内部」溶液が灌流した：Ｋ−グルコネート（１００部）、ＫＣｌ（４０部）、ＭｇＣｌ2（３.２部）、ＥＧＴＡ（３部）及びＨＥＰＥＳ（５部；１０Ｍ ＫＯＨを用いてｐＨ７.２５〜７.３０に調整）。プライミング及び脱泡後、エレクトロニクスヘッド（Ｅ−ヘッド）が、PATCHPLATETMの周りを移動し、ホール試験を行った（即ち、電圧パルスを加え各ウェルのホールが開いたか否かを判定した）。次いでＦ−ヘッドが、上記の細胞懸濁液３.５μLをPATCHPLATETMの各ウェルに分配し、２００秒間で細胞を各ウェルのホールに到達させシールした。この後、Ｅ−ヘッドがPATCHPLATETMの周りを移動し、各ウェルのシール抵抗を測定した。次に、PATCHPLATETMの下側の溶液を、次の組成（単位：ｍＭ）を有する「アクセス」溶液に交換した：ＫＣｌ（１４０部）、ＥＧＴＡ（１部）、ＭｇＣｌ2（１部）及びＨＥＰＥＳ（２０部；１０Ｍ ＫＯＨを使用してｐＨ７.２５〜７.３０に調整）並びに１００μｇ／mLアムホテリシンＢ（Sigma-Aldrich）。９分間でパッチ穿孔を生じさせた後、Ｅ−ヘッドがPATCHPLATETMの４８ウェルの周りを移動すると同時にプレ−化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得る。次いでＦ−ヘッドが、化合物プレートの各ウェルから溶液３.５μｌをPATCHPLATETM上の４つのウェルに添加した（いずれのウェルも最終ＤＭＳＯ濃度０.３３％）。これは、化合物のキャリーオーバーの影響を最小化するため、最も薄い化合物プレートのウェルから最も濃い化合物プレートのウェルへと移動するようにして行なった。約３.５分間のインキュベーション後、Ｅ−ヘッドがPATCHPLATETMのすべての３８４ウェルを移動し、ポスト−化合物ｈＥＲＧ電流測定値を得た。このようにして、判定基準が十分な割合のウェルで達成される場合には（以下参照）、試験化合物の各濃度の効果が１〜４の細胞からの記録に基づいた非累積的な濃度効果曲線を作成することができる。
２０秒間−７０ｍＶに保持、−６０ｍＶへの１６０ミリ秒間ステップ（リークの概算を得るため）、−７０ｍＶに戻す１００ミリ秒間ステップ、＋４０ｍＶへの１秒間ステップ、−３０ｍＶへの２秒間ステップ、最後に−７０ｍＶへの５００ミリ秒間ステップ、からなる単一の電圧パルスによって、プレ−及びポスト−化合物ｈＥＲＧ電流を誘発した。プレ−化合物電圧パルスとポスト−化合物電圧パルスの間に、膜電位のクランピングはない。電圧パルスプロトコルの開始時の＋１０ｍＶのステップの間に誘発された電流の概算に基づいて、リーク電流を差し引く。IONWORKSTM HTの電圧オフセットは、２つのうち１つの方法で調整した。化合物の効力を測定する場合は、脱分極電圧ランプをＣＨＯ−Ｋｖ１.５細胞に適用し、電流トレースの屈曲点が存在する電圧（すなわち、ランププロトコルを用いてチャネル活性化が見られる点）に注目する。これが生じる電圧は、慣用の電気生理学において同じ電圧コマンドを用いて測定済みであり、−１５ｍＶであることが分かっている（データは示さず）ので、オフセット電位は、この値を基準点として用いてIONWORKSTM HTソフトウェアに入力することができた。ｈＥＲＧの基本的な電気生理学的性質を決定するとき、IONWORKSTM HTにおいてｈＥＲＧテール電流逆転電位を測定し、これを、慣用の電気生理学で分かっている値（−８２ｍＶ）と比較し、次いでIONWORKSTM HTソフトウェアにおいて必要なオフセット調整を行うことによってオフセットを調整した。電流シグナルは、２.５ｋＨｚでサンプリングする。
−７０ｍＶ（ベースライン電流）での最初の保持期間の間に電流の４０ミリ秒平均をとり、テール電流レスポンスのピークからこれを差し引くことによって、リークを差し引いたトレースからプレ−及びポスト−スキャンｈＥＲＧ電流量をIONWORKSTM HTソフトウェアにより自動的に測定した。各ウェルで誘発された電流の判定基準は、次の通りである：プレ−スキャンシール抵抗 ＞６０ＭΩ、プレ−スキャンｈＥＲＧテール電流振幅 ＞１５０ｐＡ；ポスト−スキャンシール抵抗 ＞６０ＭΩ。ポスト−スキャンｈＥＲＧ電流を各ウェルのそれぞれのプレ−スキャンｈＥＲＧ電流で割ることによって、ｈＥＲＧ電流の阻害程度を評価できる。参考文献：References: Persson, F. et al, J Cardiovasc.Electrophysiol., 16, 329-341 (2005)およびSchroeder, K., et al, J Biomol Screen., 8, 50-64, (2003)。
実施例２７：ｈＥＲＧ解析−方法２
ｈＥＲＧカリウム電流を、ｈＥＲＧを安定に発現するChinese hamster ovary K1 (CHO)細胞で測定した。実験は、自動化されたプラナーパッチクランプシステムQPatch HT （Sophion Bioscience A/S）を用いて行った。QPatchアッセイソフトウェアを用いて、ギガシール形成のための圧力を与えホールセルパッチクランプの構成を確立した。パッチクランプ実験を電圧クランプモードで行い、個々の細胞からホールセル電流を記録した。以下の刺激プロトコルを適用してｈＥＲＧカリウムチャンネルに対する化合物の効果を調べた。膜電位を−８０ｍＶに保持し、−５０ｍＶ２０ミリ秒間のパルスでベースラインを定義後、繰り返し（１５秒毎）５秒間＋２０ｍＶに脱分極させた後、５秒間−５０ｍＶの脱分極ステップでテール電流の振幅を評価した。実験は室温（２２±２℃）で行った。
化合物の効果は、累積的に濃度を増大させた４種類の濃度から決定し、ブロックされた電流の百分率として計算した。データポイントをHillの式に当てはめ、５０％阻害濃度を算出した。
試験溶液は下記を含有する：
細胞外溶液（ｍＭ）：ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＫＣｌ（４ｍＭ）、ＮａＣｌ（１４５ｍＭ）およびグルコース（１０ｍＭ）；および
細胞内溶液（ｍＭ）：ＣａＣｌ２（５．４ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１．８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＫＯＨ（３１ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１０ｍＭ）、ＫＣｌ（１２０ｍＭ）およびＡＴＰ（４ｍＭ）
結果は、以下の表７に示す。
Figure 2015520729
実施例２８：Ｒｅｎｃａ（マウス同系腎臓癌腫瘍モデル）における腫瘍増殖試験
雌性マウス（遺伝子型Ｂａｌｂ／Ｃ、少なくとも５週齢）を用いて実験を行った。Ｒｅｎｃａマウス腫瘍細胞（Cancer Chemother Pharmacol. 1995; 36 （1）: 7-12）は、岩手医科大学医学部泌尿器科の藤岡博士より恵与頂いた。０日目にＲｅｎｃａマウス腫瘍細胞（５ｘ１０４）をマウスの脇腹に皮下移植した。１日目、８日目および１５日目に、薬物ビークル（０．５％メチルセルロース）、実施例３化合物（０．３ｍｇ／ｋｇを週一回）または実施例４化合物（３ｍｇ／ｋｇを週一回）のいずれかの経口投与（ｐ．ｏ．）によりマウスを処置した。腫瘍の体積を、バイラテラルノギス（bilateral Vernier caliper）測定により少なくとも１週間に２回測定した。コントロールと実施例３化合物処置群の間の腫瘍体積の差の比較により処置開始からの増殖阻害を評価した（図９に示す）。コントロールと実施例４化合物処置群の間の腫瘍体積の差の比較により処置開始からの増殖阻害を評価した（図１０に示す）。
図９及び図１０は、実施例３および４の化合物が経口投与により腫瘍増殖を阻害したことを示している。
実施例２９：ＬＭ８（マウス骨肉腫腫瘍モデル）における転移試験
実験は、雌性マウス（遺伝子型Ｃ３Ｈ，少なくとも５週齢）を用いて実験を行った。ＬＭ８マウス腫瘍細胞（ＲＣＢ１４５０）は理研から購入した。０日目にＬＭ８マウス腫瘍細胞（３ｘ１０６）をマウスの脇腹に皮下移植した。放射線治療（ＲＴ）のみの群および併用治療群のマウスを麻酔し、１１日目、１２日目、１３日目、１４日目および１５日目に放射線処置（２Ｇｙ）した。併用治療群のマウスは、１１日目、１８日目、２５日目および３２日目にさらに薬物（実施例３化合物（１０ｍｇ／ｋｇを週１回）または実施例４化合物（５ｍｇ／ｋｇを週１回）のいずれかを静脈内投与（ｉ．ｖ．）した。３６日目にマウスを安楽死させ、肺を取り出した。肺の重量をそれぞれ計り、転移がないか観察した。
対照群と比較して、ＲＴ処置群および併用処置群では、肺の転移が有意に抑制された。
ＲＴ群と比較して、併用処置群では肺の転移が有意に抑制された（図１１）。
実施例３０：ＣＴ２６（マウス同系結腸癌腫瘍モデル）における生存試験
雌性マウス（遺伝子型Ｂａｌｂ／Ｃ、少なくとも５週齢）を用いて実験を行った。ＣＴ２６マウス腫瘍細胞（ＣＲＬ−２６３８）はＡＴＣＣから入手した。０日目に、ＣＴ２６マウス腫瘍細胞（１ｘ１０６）をマウスの脇腹に皮下移植した。放射線治療（ＲＴ）のみの群および併用処置群のマウスを麻酔し、７日目、８日目、９日目、１０日目および１１日目に放射線処置（２Ｇｙ）した。併用処置群のマウスは、７日目、１４日目、２２日目および２７日目にさらに実施例３化合物（３０ｍｇ／ｋｇを週１回）の経口投与か、または実施例４化合物（５ｍｇ／ｋｇを週１回）の静脈内投与（ｉ．ｖ．）により処置した。腫瘍の体積を、バイラテラルノギス測定により少なくとも１週間に２回測定した。生存期間は、腫瘍が処置の時点での４倍の体積に達するのに要した期間により決定した。併用処置群のマウスの生存期間は、コントロールまたはＲＴ処置群よりも有意に長かった（図１２および１３）。

Claims (50)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015520729
     （Ｉ）
    ［式中、
    ｎは、０、１または２であり；
    ｍは、１または２であり；
    ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
    Ｘは、酸素または単結合であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−基（ここで、Ｃ１−３アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、およびホルミルから選択され；
    Ｒ２は、水素およびＣ１−４アルキル基から選択されるか；または
    Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和または不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
    で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの化合物。
  2. ｍが１である、請求項１記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  3. Ｒ３が２−ヒドロキシエチルである、請求項１または２記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  4. Ｒ２が、水素またはＣ１−４アルキルである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩
  5. Ｒ２が水素である請求項４記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  6. Ｘが単結合であり、ｐが１である、請求項４または５記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  7. Ｘが酸素であり、ｐが３である、請求項４または５のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  8. ｎが０または１である、請求項４〜７のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  9. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和または不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  10. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項９記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  11. 飽和の４〜６員ヘテロ環がピロリジン、ピペリジンまたはモルホリンである、請求項１０記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  12. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、不飽和の５または６員ヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項９記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  13. 不飽和の５または６員ヘテロ環がイミダゾールである、請求項１２記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  14. ｎが０である、請求項９〜１３のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  15. Ｘが酸素であり、ｐが３である、請求項９〜１４のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  16. Ｘが単結合であり、ｐが１である、請求項９〜１４のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  17. Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−（ここで、Ｃ１−３アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはホルミルである、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  18. Ｒ１がエチル、２−モノフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはアセチルである、請求項１７記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  19. Ｒ１が、エチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはアセチルである、請求項１８記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  20. ｍが１である、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  21. ｍが１である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  22. Ｒ３が２−ヒドロキシエチルである、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  23. Ｒ２がＣ１−４アルキル基から選択される、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  24. Ｒ２が水素である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  25. Ｘが単結合であり、ｐが１である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  26. Ｘは酸素であり、ｐが３である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  27. ｎが０または１である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  28. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  29. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項２８記載の少なくとも１つの化合物。
  30. 飽和の４〜６員ヘテロ環が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはピペラジニルである、請求項２９記載の少なくとも１つの化合物。
  31. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、不飽和の５または６員ヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよい、請求項２８記載の少なくとも１つの化合物。
  32. 不飽和の５または６員ヘテロ環がイミダゾリルである、請求項３１記載の少なくとも１つの化合物。
  33. ｎが０である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  34. Ｘは酸素であり、ｐが３である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  35. Ｘが単結合であり、ｐが１である、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  36. Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−基（ここで、Ｃ１−３アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはホルミルである、請求項１記載の少なくとも１つの化合物。
  37. Ｒ１がエチル、２−モノフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはアセチルである、請求項３６記載の少なくとも１つの化合物。
  38. Ｒ１が、エチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはアセチルである、請求項３７記載の少なくとも１つの化合物。
  39. 請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つ、および少なくとも１つの薬学上許容し得る希釈剤または担体を含有してなる医薬組成物。
  40. 請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの有効量を患者に投与することを含んでなる、それを必要とする患者におけるＴＬＲ７が単独でまたは部分的に介在する疾患または医学的状態を処置する方法。
  41. ＴＬＲ７が単独でまたは部分的に介在する疾患が癌である請求項４０記載の方法。
  42. 前記癌が、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、皮膚癌、脳腫瘍、悪性骨髄腫およびリンパ増殖性腫瘍から選択される請求項４１記載の方法。
  43. ＴＬＲ７が単独でまたは部分的に介在する疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚病である、請求項４０記載の方法。
  44. それを必要とする患者における癌を処置する方法であって、式（Ｉ）：
    Figure 2015520729
     （Ｉ）
    ［式中、
    ｎは、０、１または２であり；
    ｍは、１または２であり；
    ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
    Ｘは、酸素または単結合であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−基（ここで、Ｃ１−３アルキル部分は１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、およびホルミルから選択され；
    Ｒ２は、水素およびＣ１−４アルキル基から選択されるか；または
    Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
    で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩から選択される少なくとも１つの、治療上の有効量を該患者に投与することを含んでなる方法。
  45. 医薬として使用するための、請求項１〜３８のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  46. 癌の処置において使用するための、請求項１〜３８のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。
  47. 癌の処置において使用するための医薬の製造における、請求項１〜３８のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩の使用。
  48. 請求項１〜３８のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩の有効量をヒト等の温血動物に投与することを含んでなる、そのような処置を必要とする該動物における癌を処置する方法。
  49. 以下のステップ（１）および（２）を含んでなる、請求項１〜３８のいずれか記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩の製造方法：
    （１）塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2015520729
     （ＩＩ）
    ［式中、
    ｎは、０、１または２であり；
    ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
    Ｘは、酸素または単結合であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−（ここで、Ｃ１−３アルキルは１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはホルミルであり；
    Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    ＬＧ１は脱離基であり；
    ＰＧ１はカルボン酸の保護基である］
    で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015520729
     （ＩＩＩ）
    ［式中、ｍは１または２であり、Ｒ３は、水素、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルである］
    で示される化合物と接触させ、
    （２）ステップ（１）で得た化合物の保護基を脱離し、
    （３）必要に応じ薬学上許容し得る塩を形成する。
  50. 式（ＩＶ）：
    Figure 2015520729
     （ＩＶ）
    ［式中、
    ｎは、０、１または２であり；
    ｐは、１、２または３であり、但し、Ｘが酸素であるときｐは２または３であり、Ｘが単結合であるときｐは１であり；
    Ｘは、酸素または単結合であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル−（ＣＨ２）−（ここで、Ｃ１−３アルキルは１、２または３個のフッ素原子で置換されている）、シアノで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはホルミルであり；
    Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであるか；または
    Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素及び炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環を形成し、ここで該Ｎヘテロ原子はＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
    Ｙはヒドロキシまたは脱離基であり；
    ＰＧ１はカルボン酸の保護基である］
    で示される化合物またはその塩。
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