JPWO2007034917A1 - 新規なアデニン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬として有用な、式（１）：［式中、Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭素環または置換もしくは無置換の芳香族ヘテロ環を表し、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレン等を表し、Ｒ１は、置換もしくは無置換のアルキル基又は置換もしくは無置換のアリール基等を表し、Ｒ２は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、Ｒ３は、置換もしくは無置換のアルキル基等を表すか、あるいはＲ３は、Ｌ２またはＬ３と一緒になって含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、Ｘは、酸素原子等を表す。］で表される新規なアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。

Description

本発明は、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、または癌等の治療剤・予防剤として有用な、新規なアデニン化合物に関するものである。
細菌、ウイルス又は寄生虫などの異物が生体内に侵入した場合、それらを排除するために免疫系が存在する。獲得免疫系では、異物が侵入すると樹状細胞（ＤＣ）等の抗原提示細胞による抗原プロセシングが行われ、ＤＣ／Ｔｈ細胞の相互作用を介してナイーブＴｈ細胞は、生体内で免疫応答の中心的役割を担っているＴｈ１細胞あるいはＴｈ２細胞に機能分化する。この過程においてＴｈ１細胞あるいはＴｈ２細胞の一方向に免疫バランスが偏向した場合、免疫疾患が発症すると考えられている。
すなわち、アレルギー疾患患者の生体内では、Ｔｈ２細胞が分泌するインターロイキン−４（ＩＬ−４）およびインターロイキン−５（ＩＬ−５）などのサイトカインが過剰に分泌されており、Ｔｈ２細胞の免疫応答を抑制する化合物はアレルギー性疾患の治療剤となることが期待できる。また、Ｔｈ１細胞の免疫応答が亢進する化合物は、ウイルス性疾患や癌等の治療剤または予防剤となることが期待される。
ところで、自然免疫系は、最近まで非特異的な貧食作用によるものと考えられていたが、Toll-like receptor（ＴＬＲ）の存在が明らかとなり、自然免疫活性化の主要な部分はＴＬＲを介して行われていることが判明している。また、ＴＬＲはリガンドを認識すると、ＩＬ−１２、ＴＮＦなどの炎症性サイトカインを誘導し、ＩＬ−１２は、ナイーブＴ細胞をＴｈ１細胞へと分化誘導することから、ＴＬＲのリガンドは、Ｔｈ１／Ｔｈ２分化調節剤として機能を有しており、免疫疾患の治療または予防に有用であると期待できる。実際に、喘息、アトピー性皮膚炎などの患者ではＴｈ２細胞が優位であることが知られており、ＴＬＲ９アゴニストである微生物由来のＤＮＡ（ＣｐＧＤＮＡ）が喘息をターゲットとして、臨床試験が行われている。また、ＴＬＲ７／８のアゴニストであるイミダゾキノリン誘導体（特許文献１を参照）もＴｈ２サイトカインであるインターロイキン−４（ＩＬ−４）及びインターロイキン−５（ＩＬ−５）の産生抑制活性を示すことが知られており、実際に、動物モデルでアレルギー性疾患に有効であることが知られている。
一方、ウイルス性疾患やアレルギー性疾患等の免疫病に有効なアデニン骨格を有する化合物としては、特許文献２〜４に記載された化合物等が知られている。
米国特許第４６８９３３８号明細書 国際公開第９８／０１４４８号パンフレット 国際公開第９９／２８３２１号パンフレット 国際公開第０４／０２９０５４号パンフレット
本発明が解決しようとする課題は、ＴＬＲ活性化剤、詳しくはＴＬＲ７活性化剤として作用する新規なアデニン化合物、並びにこれを有効成分とする免疫調節剤、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ又はＨＰＶ等のウイルス性疾患、細菌感染症、癌又は皮膚炎等の治療または予防に用いられる薬剤を提供することにある。
本発明者らは、優れたＴＬＲ活性化作用を有し、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患もしくは癌等の免疫疾患の治療剤または予防剤を得るべく、鋭意検討した結果、本発明の新規なアデニン化合物を見出した。すなわち、本発明の化合物は、アレルギー性疾患、ウイルス性疾患、又は癌等の治療剤または予防剤として有効である。
本発明は上記の知見を元に完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、以下に記載する発明に関する。
［１］式（１）：
Figure 2007034917
 ［式中、
Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭素環または置換もしくは無置換の芳香族ヘテロ環を表し、
Ｌ１は、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、
Ｌ２およびＬ３は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンを表し、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３中のアルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、カルボニル基、ＮＲ４ＣＯ、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ２、ＯＣＯＮＲ４、ＮＲ５ＣＯＮＲ４、ＮＲ６Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ５（Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す。）に置き換えられていてもよく、
Ｒ１は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、
Ｒ３は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和へテロ環基を表わすか、あるいはＲ３は、Ｌ２またはＬ３と一緒になって含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７（Ｒ７は水素原子またはアルキル基を表す。）または単結合を表す（但し、Ｒ１がハロゲン原子を表す場合には、Ｘは単結合である。）。］
で表されるアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
［２］式（１）において、Ａが置換もしくは無置換のベンゼン環又は置換もしくは無置換の５〜６員の単環性の含窒素芳香族へテロ環であり、Ａにおける置換基が、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基から選択される、［１］に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
［３］Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が、置換アルキル基を表す場合、またはＲ３が置換アルキル基、置換アルケニル基もしくは置換アルキニル基を表す場合の置換基が、以下の群：
ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基及びシクロアルキル基（前記シクロアルキル基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。）から選択され、
前記置換アミノ基、置換カルバモイル基及び置換スルファモイル基における置換基が、以下の（ａ’）又は（ｂ’）：
（ａ’）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基
（上記の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）；
（ｂ’）２個の置換基がいっしょになって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する
（前記含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基又は炭素数２〜６のアルキルカルボニル基で置換されていてもよい。）；
より選択され、
Ｒ３が、置換シクロアルキル基又は置換飽和へテロ環基を表す場合の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の置換基であり、
Ｒ１における置換アルキル基、置換アルケニル基および置換アルキニル基は、以下の（ａ）〜（ｃ）から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており：
（ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、メルカプト基、；
（ｂ）炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、
（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
（ｃ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい。）、及び、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい。）；
Ｒ１における置換シクロアルキル基は、以下の（ｄ）〜（ｆ）から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており：
（ｄ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
（ｅ）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；
（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
（ｆ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい。）、及び置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基（この群の基は、以下の（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい。）；
Ｒ１における置換アリール基および置換ヘテロアリール基が、以下の（ｇ）〜（ｉ）から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており：
（ｇ）ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
（ｈ）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基および４〜８員の飽和へテロ環基
（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
（ｉ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい。）；
上記（ａ）〜（ｉ）における置換アミノ基、置換カルバモイル基および置換スルファモイル基が、以下の（ｊ）〜（ｌ）：
（ｊ）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基
（この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基またはアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
（ｋ）６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールオキシカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
（ｌ）２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する場合
（前記含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）から独立して選択される１又は２の置換基で置換されている、［１］又は［２］に記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
［４］式（１）において、「−Ｌ２−ＮＲ３−Ｌ３−」が以下の式（１０）：
Figure 2007034917
 （式中、ｐ及びｐ’は独立して０もしくは１を表し、ｍ及びｍ’は独立して０〜６の整数を表し、ｎはｐが０の場合１〜８の整数を表し、ｐが１の場合２〜８の整数を表す。）、
式（１１）：
Figure 2007034917
 （式中、ｐは０もしくは１を表し、ｒは１〜６の整数を表し、ｑはｐが０の場合１〜８の整数を表し、ｐが１の場合０〜８の整数を表す。）、
式（１２）：
Figure 2007034917
 （式中、ｒは前記と同義であり、Ｒ４’は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｑ’は０〜４の整数を表す。）、
式（１３）：
Figure 2007034917
 （式中、ｔは０〜６の整数を表し、ｍ、ｍ’及びｐ’は前記と同義である。）、
又は式（１４）：
−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３’−（ＣＨ２）ｓ−（Ｏ）ｐ’−（ＣＨ２）ｔ−
［式中、ｐ、ｎ、ｔ及びｐ’は前記と同義であり、ｓは０〜６の整数を表し（但しｐ’が１のときｓは２以上である。）、Ｒ３’は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員のシクロアルキル基又は４〜８員の単環性の飽和へテロ環基（当該アルキル基、シクロアルキル基及び飽和へテロ環基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基で置換されていてもよい。）を表す］
で表される、［１］〜［３］のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
［５］式（１）において、Ｌ１が炭素数１〜６のアルキレンである、［１］〜［４］のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
［６］式（１）において、Ｒ２が炭素数１〜４のアルキル基である、［１］〜［５］のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
［７］式（１）において、Ｒ２がメチル基である、［６］に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
［８］式（１）において、Ｒ２が置換もしくは無置換のアミノ基で置換された炭素数２〜８のアルキル基である、［１］〜［５］のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
［９］以下の化合物から選択される、［１］に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩：
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（４−［４−｛４−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニル］ピペリジン−１−イル｝ブトキシ］ベンジル）−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［１−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛１−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニルメチル］ピペリジン−４−イルメチルオキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−［４−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［２−メトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］プロピル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］プロピル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［Ｎ−（４−ジメチルアミノオブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−２−メトキシベンジル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［４−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（６−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル）−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（６−｛４−［（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［６−（４−｛Ｎ’−メチル−Ｎ’−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニルメチル］｝アミノブトキシ）ピリジン−３−イルメチル］−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（メトキシカルボニルメチル）アミノプロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［２−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
メチル Ｎ−（３−｛４−［（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェノキシ｝プロピル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］グリシネート；
７,８−ジヒドロ−９−（４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）］アミノ｝メチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−｛４−［４−（メトキシカルボニルメトキシメチル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−［４−（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
９−［４−（３−カルボキシメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
７,８−ジヒドロ−９−｛４−［（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
９−｛４−［（３−カルボキシメトキシプロピル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノメチル］ベンジル｝−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン。
［１０］［１］〜［９］のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［１１］［１］〜［９］のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７機能亢進剤。
［１２］［１］〜［９］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
［１３］［１］〜［９］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウイルス性疾患又は癌の治療剤または予防剤。
［１４］［１］〜［９］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症又は皮膚炎の治療剤または予防剤。
［１５］［１］〜［９］のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
以下に、本発明の態様について詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数１〜１２の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基、１,１−ジメチルエチル基、ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、２,２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１,１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、又はデシル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、炭素数２〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル基、プロペニル基、１−メチルエテニル基、ブテニル基、２−メチルプロペニル基、１−メチルプロペニル基、ペンテニル基、３−メチルブテニル基、２−メチルブテニル基、１−エチルプロペニル基、ヘキセニル基、４−メチルペンテニル基、３−メチルペンテニル基、２−メチルペンテニル基、１−メチルペンテニル基、３,３−ジメチルブテニル基、１,２−ジメチルブテニル基、ヘプテニル基、１−メチルヘキセニル基、１−エチルペンテニル基、オクテニル基、１−メチルヘプテニル基、２−エチルヘキセニル基、ノネニル基、又はデセニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜４のアルケニル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基が挙げられる。具体的には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、３−メチルブチニル基、ヘキシニル基、４−メチルペンチニル基、３−メチルペンチニル基、３,３−ジメチルブチニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、３−メチルヘプチニル基、３−エチルヘキシニル基、ノニル基、又はデシニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基が挙げられる。
「シクロアルコキシ基」としては、３〜８員の単環性のシクロアルコキシ基が挙げられる。具体的には、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基が挙げられる。
「アリール基」としては、６〜１０員のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、又は２−ナフチル基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環性もしくは２環性のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、又はオキサゾリル基等が挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」としては、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環性もしくは２環性の飽和へテロ環基が挙げられ、硫黄原子は１または２個の酸素原子で置換されていてもよい。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１−オキソチオモルホリニル基、１,１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。結合位置は特に限定されず、化学的に安定であれば任意の炭素原子又は窒素原子上で結合してよい。好ましくは４〜８員の単環性の飽和ヘテロ環基が挙げられる。
「アルキレン」としては、炭素数１〜１２の直鎖状もしくは分枝状のアルキレンが挙げられる。具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、２−メチルテトラメチレン、または３−メチルペンタメチレン等が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１,１−ジメチルエトキシ基、ペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２,２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１,１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３,３−ジメチルブトキシ基、２,２−ジメチルブトキシ基、１,１−ジメチルブトキシ基、１,２−ジメチルブトキシ基、ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、オクチルオキシ基、１−メチルヘプチルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、１〜５個の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルコキシ基が挙げられる。具体的には、トリフルオロメトキシ基、２,２,２−トリフルオロエトキシ基、２,２−ジフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ又はペンタフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」としては、炭素数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ基が挙げられる。具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、１,１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、３−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、２,２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、１,１−ジメチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３,３−ジメチルブチルチオ基、２,２−ジメチルブチルチオ基、１,１−ジメチルブチルチオ基、１,２−ジメチルブチルチオ基、ヘプチルチオ基、１−メチルヘキシルチオ基、１−エチルペンチルチオ基、オクチルチオ基、１−メチルヘプチルチオ基、２−エチルヘキシルチオ基、ノニルチオ基、又はデシルチオ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４のアルキルチオ基が挙げられる。
「アルキルカルボニル基」、「アルキルカルボニルオキシ基」、「アルキルスルホニル基」もしくは「アルキルスルフィニル基」にける「アルキル」としては、前記アルキル基と同じものが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」として具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、３−メチルブタノイル基、２−メチルブタノイル基、２,２−ジメチルプロパノイル（ピバロイル）基、ヘキサノイル基、４−メチルペンタノイル基、３−メチルペンタノイル基、２−メチルペンタノイル基、３,３−ジメチルブタノイル基、２,２−ジメチルブタノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、２−エチルヘキサノイル基、ノナノイル基、又はデカノイル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニル基が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」として具体的には、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、２−メチルプロパノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、３−メチルブタノイルオキシ基、２−メチルブタノイルオキシ基、２,２−ジメチルプロパノイルオキシ（ピバロイルオキシ）基、ヘキサノイルオキシ基、４−メチルペンタノイルオキシ基、３−メチルペンタノイルオキシ基、２−メチルペンタノイルオキシ基、３,３−ジメチルブタノイルオキシ基、２,２−ジメチルブタノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、２−エチルヘキサノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、又はデカノイルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜５の直鎖状もしくは分枝状アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」として具体的には、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、２−メチルプロピルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、１,１−ジメチルエチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、３−メチルブチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、２,２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、１,１−ジメチルプロピルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３,３−ジメチルブチルスルホニル基、２,２−ジメチルブチルスルホニル基、１,１−ジメチルブチルスルホニル基、１,２−ジメチルブチルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、１−メチルヘキシルスルホニル基、１−エチルペンチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、１−メチルヘプチルスルホニル基、２−エチルヘキシルスルホニル基、ノニルスルホニル基、又はデシルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルホニル基が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」として具体的には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、１−メチルエチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、２−メチルプロピルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基、１,１−ジメチルエチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、３−メチルブチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、２,２−ジメチルプロピルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、１,１−ジメチルプロピルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基、４−メチルペンチルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、１−メチルペンチルスルフィニル基、３,３−ジメチルブチルスルフィニル基、２,２−ジメチルブチルスルフィニル基、１,１−ジメチルブチルスルフィニル基、１,２−ジメチルブチルスルフィニル基、ヘプチルスルフィニル基、１−メチルヘキシルスルフィニル基、１−エチルペンチルスルフィニル基、オクチルスルフィニル基、１−メチルヘプチルスルフィニル基、２−エチルヘキシルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、又はデシルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状アルキルスルフィニル基が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」における「アルコキシ」としては、前記アルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、１−メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、２−メチルプロポキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、１,１−ジメチルエトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、３−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、２,２−ジメチルプロポキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、４−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、３,３−ジメチルブトキシカルボニル基、２,２−ジメチルブトキシカルボニル基、１,１−ジメチルブトキシカルボニル基、１,２−ジメチルブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、１−メチルヘキシルオキシカルボニル基、１−エチルペンチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、１−メチルヘプチルオキシカルボニル基、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、又はデシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基が挙げられ、更に好ましくは、炭素数２〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
「アルケニルオキシ基」、「アルケニルカルボニル基」、「アルケニルカルボニルオキシ基」、「アルケニルスルホニル基」、「アルケニルスルフィニル基」及び「アルケニルオキシカルボニル基」における「アルケニル」としては、前記アルケニル基と同じものが挙げられる。
「アルケニルオキシ基」として、具体的にはエテニルオキシ基、プロペニルオキシ基、１−メチルエテニルオキシ基、ブテニルオキシ基、２−メチルプロペニルオキシ基、１−メチルプロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、３−メチルブテニルオキシ基、２−メチルブテニルオキシ基、１−エチルプロペニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基、４−メチルペンテニルオキシ基、３−メチルペンテニルオキシ基、２−メチルペンテニルオキシ基、１−メチルペンテニルオキシ基、３,３−ジメチルブテニルオキシ基、１,２−ジメチルブテニルオキシ基、ヘプテニルオキシ基、１−メチルヘキセニルオキシ基、１−エチルペンテニルオキシ基、オクテニルオキシ基、１−メチルヘプテニルオキシ基、２−エチルヘキセニルオキシ基、ノネニルオキシ基、又はデセニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基が挙げられる。
「アルケニルカルボニル基」として具体的には、エテニルカルボニル基、プロペニルカルボニル基、１−メチルエテニルカルボニル基、ブテニルカルボニル基、２−メチルプロペニルカルボニル基、１−メチルプロペニルカルボニル基、ペンテニルカルボニル基、３−メチルブテニルカルボニル基、２−メチルブテニルカルボニル基、１−エチルプロペニルカルボニル基、ヘキセニルカルボニル基、４−メチルペンテニルカルボニル基、３−メチルペンテニルカルボニル基、２−メチルペンテニルカルボニル基、１−メチルペンテニルカルボニル基、３,３−ジメチルブテニルカルボニル基、１,２−ジメチルブテニルカルボニル基、ヘプテニルカルボニル基、１−メチルヘキセニルカルボニル基、１−エチルペンテニルカルボニル基、オクテニルカルボニル基、１−メチルヘプテニルカルボニル基、２−エチルヘキセニルカルボニル基、ノネニルカルボニル基、又はデセニルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルケニルカルボニル基が挙げられる。
「アルケニルカルボニルオキシ基」として具体的には、上記「アルケニルカルボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルケニルカルボニルオキシ基が挙げられる。
「アルケニルスルホニル基」として具体的には、エテニルスルホニル基、プロペニルスルホニル基、１−メチルエテニルスルホニル基、ブテニルスルホニル基、２−メチルプロペニルスルホニル基、１−メチルプロペニルスルホニル基、ペンテニルスルホニル基、３−メチルブテニルスルホニル基、２−メチルブテニルスルホニル基、１−エチルプロペニルスルホニル基、ヘキセニルスルホニル基、４−メチルペンテニルスルホニル基、３−メチルペンテニルスルホニル基、２−メチルペンテニルスルホニル基、１−メチルペンテニルスルホニル基、３,３−ジメチルブテニルスルホニル基、１,２−ジメチルブテニルスルホニル基、ヘプテニルスルホニル基、１−メチルヘキセニルスルホニル基、１−エチルペンテニルスルホニル基、オクテニルスルホニル基、１−メチルヘプテニルスルホニル基、２−エチルヘキセニルスルホニル基、ノネニルスルホニル基、又はデセニルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜５のアルケニルスルホニル基が挙げられる。
「アルケニルスルフィニル基」として具体的には、エテニルスルフィニル基、プロペニルスルフィニル基、１−メチルエテニルスルフィニル基、ブテニルスルフィニル基、２−メチルプロペニルスルフィニル基、１−メチルプロペニルスルフィニル基、ペンテニルスルフィニル基、３−メチルブテニルスルフィニル基、２−メチルブテニルスルフィニル基、１−エチルプロペニルスルフィニル基、ヘキセニルスルフィニル基、４−メチルペンテニルスルフィニル基、３−メチルペンテニルスルフィニル基、２−メチルペンテニルスルフィニル基、１−メチルペンテニルスルフィニル基、３,３−ジメチルブテニルスルフィニル基、１,２−ジメチルブテニルスルフィニル基、ヘプテニルスルフィニル基、１−メチルヘキセニルスルフィニル基、１−エチルペンテニルスルフィニル基、オクテニルスルフィニル基、１−メチルヘプテニルスルフィニル基、２−エチルヘキセニルスルフィニル基、ノネニルスルフィニル基、又はデセニルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルケニルスルフィニル基が挙げられる。
「アルケニルオキシカルボニル基」として具体的には、エテニルオキシカルボニル基、プロペニルオキシカルボニル基、１−メチルエテニルオキシカルボニル基、ブテニルオキシカルボニル基、２−メチルプロペニルオキシカルボニル基、１−メチルプロペニルオキシカルボニル基、ペンテニルオキシカルボニル基、３−メチルブテニルオキシカルボニル基、２−メチルブテニルオキシカルボニル基、１−エチルプロペニルオキシカルボニル基、ヘキセニルオキシカルボニル基、４−メチルペンテニルオキシカルボニル基、３−メチルペンテニルオキシカルボニル基、２−メチルペンテニルオキシカルボニル基、１−メチルペンテニルオキシカルボニル基、３,３−ジメチルブテニルオキシカルボニル基、１,２−ジメチルブテニルオキシカルボニル基、ヘプテニルオキシカルボニル基、１−メチルヘキセニルオキシカルボニル基、１−エチルペンテニルオキシカルボニル基、オクテニルオキシカルボニル基、１−メチルヘプテニルオキシカルボニル基、２−エチルヘキセニルオキシカルボニル基、ノネニルオキシカルボニル基、又はデセニルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。
「アルキニルオキシ基」、「アルキニルカルボニル基」、「アルキニルカルボニルオキシ基」、「アルキニルスルホニル基」、「アルキニルスルフィニル基」及び「アルキニルオキシカルボニル基」における「アルキニル」としては、前記アルキニル基と同じものが挙げられる。
「アルキニルオキシ基」として具体的には、エチニルオキシ基、プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、３−メチルブチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基、４−メチルペンチニルオキシ基、３−メチルペンチニルオキシ基、３,３−ジメチルブチニルオキシ基、ヘプチニルオキシ基、オクチニルオキシ基、３−メチルヘプチニルオキシ基、３−エチルヘキシニルオキシ基、ノニルオキシ基、又はデシニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基が挙げられる。
「アルキニルカルボニル基」として具体的には、エチニルカルボニル基、プロピニルカルボニル基、ブチニルカルボニル基、ペンチニルカルボニル基、３−メチルブチニルカルボニル基、ヘキシニルカルボニル基、４−メチルペンチニルカルボニル基、３−メチルペンチニルカルボニル基、３,３−ジメチルブチニルカルボニル基、ヘプチニルカルボニル基、オクチニルカルボニル基、３−メチルヘプチニルカルボニル基、３−エチルヘキシニルカルボニル基、ノニルカルボニル基、又はデシニルカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルキニルカルボニル基が挙げられる。
「アルキニルカルボニルオキシ基」として具体的には、上記「アルキニルカルボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。好ましくは、炭素数３〜５のアルキニルカルボニルオキシ基が挙げられる。
「アルキニルスルホニル基」として具体的には、エチニルスルホニル基、プロピニルスルホニル基、ブチニルスルホニル基、ペンチニルスルホニル基、３−メチルブチニルスルホニル基、ヘキシニルスルホニル基、４−メチルペンチニルスルホニル基、３−メチルペンチニルスルホニル基、３,３−ジメチルブチニルスルホニル基、ヘプチニルスルホニル基、オクチニルスルホニル基、３−メチルヘプチニルスルホニル基、３−エチルヘキシニルスルホニル基、ノニルスルホニル基、又はデシニルスルホニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルキニルスルホニル基が挙げられる。
「アルキニルスルフィニル基」として具体的には、エチニルスルフィニル基、プロピニルスルフィニル基、ブチニルスルフィニル基、ペンチニルスルフィニル基、３−メチルブチニルスルフィニル基、ヘキシニルスルフィニル基、４−メチルペンチニルスルフィニル基、３−メチルペンチニルスルフィニル基、３,３−ジメチルブチニルスルフィニル基、ヘプチニルスルフィニル基、オクチニルスルフィニル基、３−メチルヘプチニルスルフィニル基、３−エチルヘキシニルスルフィニル基、ノニルスルフィニル基、又はデシニルスルフィニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜６、更に好ましくは炭素数２〜５のアルキニルスルフィニル基が挙げられる。
「アルキニルオキシカルボニル基」として具体的には、エチニルオキシカルボニル基、プロピニルオキシカルボニル基、ブチニルオキシカルボニル基、ペンチニルオキシカルボニル基、３−メチルブチニルオキシカルボニル基、ヘキシニルオキシカルボニル基、４−メチルペンチニルオキシカルボニル基、３−メチルペンチニルオキシカルボニル基、３,３−ジメチルブチニルオキシカルボニル基、ヘプチニルオキシカルボニル基、オクチニルオキシカルボニル基、３−メチルヘプチニルオキシカルボニル基、３−エチルヘキシニルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、又はデシニルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６、更に好ましくは炭素数３〜５のアルキニルオキシカルボニル基が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」、「シクロアルキルカルボニルオキシ基」、「シクロアルキルスルホニル基」及び「シクロアルキルスルフィニル基」における「シクロアルキル」としては、前記シクロアルキル基と同じものが挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」として具体的には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基、又はシクロオクチルカルボニル基が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニルオキシ基」として具体的には、上記「シクロアルキルカルボニル基」のカルボニル基に酸素原子が結合したものが挙げられる。具体的には、シクロプロピルカルボニルオキシ基、シクロブチルカルボニルオキシ基、シクロペンチルカルボニルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、シクロヘプチルカルボニルオキシ基、又はシクロオクチルカルボニルオキシ基が挙げられる。
「シクロアルキルスルホニル基」として具体的には、シクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、又はシクロオクチルスルホニル基が挙げられる。
「シクロアルキルスルフィニル基」として具体的には、シクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、又はシクロオクチルスルフィニル基が挙げられる。
「シクロアルコキシカルボニル基」における「シクロアルコキシ」としては、前記シクロアルコキシ基と同じものが挙げられる。具体的には、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、又はシクロオクチルオキシカルボニル基が挙げられる。
「アリールオキシ基」、「アリールカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アリールカルボニルオキシ基」、「アリールスルホニル基」及び「アリールスルフィニル基」におけるアリールとしては前記アリール基と同じものが挙げられる。具体的な「アリールオキシ基」としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基又は２−ナフトキシ基が挙げられる。具体的な「アリールカルボニル基」としては、ベンゾイル基、１−ナフタロイル基又は２−ナフタロイル基が挙げられる。具体的な「アリールオキシカルボニル基」としては、フェノキシカルボニル基、１−ナフトキシカルボニル基又は２−ナフトキシカルボニル基が挙げられる。具体的な「アリールカルボニルオキシ基」としては、ベンゾイルオキシ基、１−ナフトイルオキシ基又は２−ナフトイルオキシ基が挙げられる。具体的な「アリールスルホニル基」としてはフェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基が挙げられる。具体的な「アリールスルフィニル基」としては、フェニルスルフィニル基、１−ナフチルスルフィニル基、２−ナフチルスルフィニル基が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」、「ヘテロアリールカルボニル基」、「ヘテロアリールオキシカルボニル基」、「ヘテロアリールカルボニルオキシ基」、「ヘテロアリールスルホニル基」及び「ヘテロアリールスルフィニル基」におけるヘテロアリールとしては前記へテロアリール基と同じものが挙げられる。具体的な「ヘテロアリールオキシ基」としては、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールカルボニル基」としては、ピロリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、フリルカルボニル基、チエニルカルボニル基等が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールオキシカルボニル基」としては、ピロリルオキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基、ピラジニルオキシカルボニル基、ピリミジニルオキシカルボニル基、ピリダジニルオキシカルボニル基、フリルオキシカルボニル基、チエニルオキシカルボニル基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールカルボニルオキシ基」としては、ピロリルカルボニルオキシ基、ピリジルカルボニルオキシ基、ピラジニルカルボニルオキシ基、ピリミジニルカルボニルオキシ基、ピリダジニルカルボニルオキシ基、フリルカルボニルオキシ基、チエニルカルボニルオキシ基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールスルホニル基」としては、ピロリルスルホニル基、ピリジルスルホニル基、ピラジニルスルホニル基、ピリミジニルスルホニル基、ピリダジニルスルホニル基、フリルスルホニル基、チエニルスルホニル基が挙げられる。具体的な「ヘテロアリールスルフィニル基」としては、ピロリルスルフィニル基、ピリジルスルフィニル基、ピラジニルスルフィニル基、ピリミジニルスルフィニル基、ピリダジニルスルフィニル基、フリルスルフィニル基、チエニルスルフィニル基が挙げられる。
本明細書において、「含窒素飽和へテロ環」としては、好ましくは１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子および０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員の含窒素飽和へテロ環が挙げられ、硫黄原子は１または２個の酸素原子で置換されていてもよい。
Ｒ３がＬ２と一緒になって形成する場合の「含窒素飽和へテロ環」として、好ましくは、以下の式（２）〜（５）：
Figure 2007034917
 （式中、Ｒ２及びＬ３は前記と同義であり、Ｒ８はハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基又は炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基を表し、任意の炭素原子及びイミノ基に結合していてもよい。）
で表わされる含窒素飽和へテロ環を例示できる。
また、Ｒ３がＬ３と一緒になって形成する「含窒素飽和へテロ環」として、好ましくは、以下の式（６）〜（９）：
Figure 2007034917
 （式中、Ｌ２及びＲ８は前記と同義である。）
で表わされる含窒素飽和へテロ環を例示できる。
式（１）において、「−Ｌ２−ＮＲ３−Ｌ３−」は好ましくは以下の式（１０）：
Figure 2007034917
 （式中、ｐ及びｐ’は独立して０もしくは１を表し、ｍ及びｍ’は独立して０〜６の整数を表し、ｎはｐが０の場合１〜８の整数を表し、ｐが１の場合２〜８の整数を表す。）、
式（１１）：
Figure 2007034917
 （式中、ｐは０もしくは１を表し、ｒは１〜６の整数を表し、ｑはｐが０の場合１〜８の整数を表し、ｐが１の場合０〜８の整数を表す。）、
式（１２）：
Figure 2007034917
 （式中、ｒは前記と同義であり、Ｒ４’は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｑ’は０〜４の整数を表す。）、
式（１３）：
Figure 2007034917
 （式中、ｔは０〜６の整数を表し、ｍ、ｍ’及びｐ’は前記と同義である。）、
又は式（１４）：
−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３’−（ＣＨ２）ｓ−（Ｏ）ｐ’−（ＣＨ２）ｔ−
［式中、ｐ、ｎ、ｔ及びｐ’は前記と同義であり、ｓは０〜６の整数を表し（但しｐ’が１のときｓは２以上である。）、Ｒ３’は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員のシクロアルキル基又は４〜８員の単環性の飽和へテロ環基（当該アルキル基、シクロアルキル基及び飽和へテロ環基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基で置換されていてもよい。）を表す］
を表す。
Ａにおける芳香族炭素環としてはベンゼン環又はナフタレン環が挙げられ、結合位置に特に限定は無い。
Ａにおける芳香族へテロ環としては、０〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環性もしくは二環性の芳香族へテロ環が挙げられ、結合位置は、化学的に安定であれば特に限定されない。前記芳香族へテロ環として、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、又はオキサゾール等が挙げられる。
Ａにおける芳香族炭素環及び芳香族へテロ環は、同一もしくは異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、当該置換基として、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基等が挙げられる。
本明細書において、「４〜７員の飽和含窒素ヘテロ環」としては、１〜３の窒素原子、０〜１の酸素原子及び０〜１の硫黄原子から選択される１〜３のヘテロ原子を含む４〜７員の飽和含窒素ヘテロ環が挙げられ、結合位置としては化学的に安定であれば、特に限定は無い。硫黄原子は１または２個の酸素原子で置換されていてもよい。具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１,１−ジオキシド、パーヒドロアゼピン、イミダゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられる。
本明細書において、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基が置換されている場合の置換基としては、以下の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基；
（ｂ）アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシ基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルケニルスルホニル基、アルケニルスルフィニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシ基、アルキニルカルボニル基、アルキニルカルボニルオキシ基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルスルホニル基、アルキニルスルフィニル基（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
（ｃ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい。）、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のアリールカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のアリールスルフィニル基、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルフィニル基及び置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシカルボニル基（この群の基は、以下の（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい。）、又は、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルコキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルカルボニルオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキルスルフィニル基、置換もしくは無置換のシクロアルコキシカルボニル基及び置換もしくは無置換の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
等が挙げられ、同一もしくは異なる置換基が１又は複数、好ましくは１〜５個、更に好ましくは１〜３個置換することができる。
本明細書において、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルコキシカルボニル基又は飽和へテロ環基が置換されている場合の置換基としては、以下の（ｄ）〜（ｆ）：
（ｄ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基；
（ｅ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルコキシカルボニル基、
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
（ｆ）置換もしくは無置換のアリール基及び置換もしくは無置換のヘテロアリール基（この群の基は、以下の（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい。）、又は、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基及び置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい。）；
等が挙げられ、同一もしくは異なる置換基が１又は複数、好ましくは１〜５個、更に好ましくは１〜３個置換することができる。
本明細書においてアリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、芳香族炭素環又は芳香族へテロ環が置換されている場合の置換基としては、以下の（ｇ）〜（ｉ）：
（ｇ）ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基；
（ｈ）アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、飽和へテロ環基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
（ｉ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい。）；
等が挙げられ、同一もしくは異なる置換基が１又は複数、好ましくは１〜５個、更に好ましくは１〜３個置換することができる。
置換もしくは無置換の「アミノ基」、置換もしくは無置換の「カルバモイル基」及び置換もしくは無置換の「スルファモイル基」における置換基としては、
以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）：
（ｊ）アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルケニルオキシカルボニル基、アルケニルスルホニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルカルボニル基、アルキニルカルボニルオキシ基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキニルスルホニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルコキシカルボニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルキルスルフィニル基、飽和へテロ環基
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
（ｋ）アリール基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、
（この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、アルコキシ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
（ｌ）アミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基の２個の置換基がいっしょになって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和含窒素へテロ環を形成する場合
（前記飽和含窒素へテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１又は２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
等が挙げられ、化学的に安定であれば１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
ここで前記「含窒素飽和ヘテロ環」として具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１,１−ジオキシド、パーヒドロアゼピン等が挙げられる。
式（１）において、Ａは好ましくは、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を表す。具体的には、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。
式（１）において、Ｒ２は好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜８のアルキルカルボニルオキシアルキル基、６〜１０員のアリールカルボニルオキシアルキル基、又は置換もしくは無置換のアミノ基で置換されたアルキル基を表す。前記アルキルカルボニルオキシアルキル基として具体的には、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチル基が挙げられ、アリールカルボニルオキシアルキル基として具体的には、ベンゾイルオキシメチル基等が挙げられる。前記置換もしくは無置換のアミノアルキル基として具体的には、ジメチルアミノブチル基、４−モルホリノブチル基等が挙げられる。更に好ましくは、Ｒ２はメチル基を表す。
式（１）において、Ｘは好ましくは、酸素原子、又は単結合を表す。ＸがＮＲ７で表される場合、Ｒ７は好ましくは、水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。
式（１）において、Ｒ１は好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を表す。具体的には、置換もしくは無置換のメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルブチル基等が挙げられる。更に好ましくは、直鎖状の炭素数１〜４のアルキル基を表す。
Ｒ１が置換アルキル基を表す場合、当該アルキル基の置換基として好ましくは、フッ素原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基、又は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ基等が挙げられる。更に好ましくは、当該置換基としては水酸基、又は炭素数１〜３の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
本発明のアデニン化合物は、置換基の種類によっては、全ての互変異性体、幾何異性体、立体異性体を含む概念であり、それらの混合物であってもよい。
すなわち、式（１）の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、式（１）で示されるアデニン化合物とその互変異性体は化学的に等価であり、本発明のアデニン化合物はその互変異性体も含む。該互変異性体は具体的には、式（１’）：
Figure 2007034917
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は前記と同義である。）
で表されるヒドロキシ体である。
薬学上許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。また、式（１）で表される化合物は、水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物であってもよい。
一般式（１）で表される化合物は、以下の方法で製造することができる。なお、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法１
Figure 2007034917
 ［式中、Ｌ、Ｌ’は同一または異なっていてもよい脱離基を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は前記と同義である。また、
「−Ｙ−」は以下の式で表される基：
Figure 2007034917
 （式中、Ｚは酸素原子,硫黄原子またはＮＲ４（Ｒ４は前記と同義である。）を表す。かつ、ＺはＬ４と一緒になってＬ２を表す。］ここで脱離基としては、アルキル化反応もしくはアシル化反応におけるハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基もしくはメタンスルホニル基等のスルホニル基等を挙げることができる。
本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、またはオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」等に詳細に記載されている。
化合物（Ｉ−ＩＩ）は、化合物（Ｉ−Ｉ）と化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、又はｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１,４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（Ｉ−ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ＩＩ）を酸性条件下で処理することにより得ることができる。酸処理に用いる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。また、酸処理によるアデニン環８位のメトキシ基をオキソ基へ変換する反応は、最終段階に限らず、どの工程で行ってもよい。
また、（Ｉ−ＶＩＩＩ）は以下に示す製造方法で製造することができる。
Figure 2007034917
 （式中、Ｌ、Ｌ’は同一または異なっていてもよい脱離基を表し、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は前記と同義である。）
化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ＩＸ）を上記と同様の方法で化合物（Ｉ−Ｘ）と反応させて得ることができる。また、化合物（Ｉ−ＩＸ）を、上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＩ）と反応させて化合物（Ｉ−ＸＶＩＩＩ）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ−ＶＩＩＩ）を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉ−Ｉ）から化合物（Ｉ−ＩＩ）を製造する工程において、化合物（Ｉ−Ｉ）を、上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＩＸ）と反応させて化合物（Ｉ−ＩＶ）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物（Ｉ−Ｘ）と反応させて化合物（Ｉ−ＩＩ）を得ることもできる。
また、化合物（Ｉ−ＩＶ）から化合物（Ｉ−ＩＩ）を製造する工程において、化合物（Ｉ−ＩＶ）を、上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＩ）と反応させて化合物（Ｉ−Ｖ）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ−ＩＩ）を得ることもできる。
さらに、化合物（Ｉ−Ｉ）から化合物（Ｉ−ＩＶ）を製造する工程において、化合物（Ｉ−Ｉ）を、上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＩＶ）と反応させて化合物（Ｉ−ＶＩ）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＶ）と反応させて化合物（Ｉ−ＩＶ）を得ることもできる。化合物（Ｉ−ＶＩ）を化合物（Ｉ−ＸＩＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ−Ｖ）に導くこともできる。また、化合物（Ｉ−Ｉ）を、上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＶＩ）と反応させて化合物（Ｉ−ＶＩＩ）へと変換し、さらに上記と同様の方法で化合物（Ｉ−ＸＶＩＩ）と反応させて化合物（Ｉ−ＩＶ）を得ることもできる。
なお、各工程において、各製造中間体の構造によっては、当業者に周知の合成方法（例えば、アルキル化反応、カルボン酸及びアミン化合物の脱水縮合反応、又はアミン化合物の還元アルキル化反応等）を適宜選択して、製造することもできる。
また、（Ｉ−Ｉ）は以下に示す製造方法で製造することができる。
Figure 2007034917
 （式中、Ｒ１及びＸは前記と同義である。）
化合物（Ｉ−ＸＩＸ）は、化合物（Ｉ−ＸＶＩＩＩ）とアンモニアを水溶液中、有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジグライム等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、約室温から２００℃までの範囲から選択される。反応には、適宜オートクレーブ等の反応容器を用いてもよい。
化合物（Ｉ−ＸＸ）は、化合物（Ｉ−ＸＩＸ）のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、又はＮ−ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、又は二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（Ｉ−ＸＸＩ）は、化合物（Ｉ−ＸＸ）とナトリウムメトキシドを反応させることにより得ることができる。
有機溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１,４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又はメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、化合物（Ｉ−ＸＸＩ）は、化合物（Ｉ−ＸＸ）を、メタノールを含むアルカリ水溶液中で処理することによっても得ることができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の水溶液を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（Ｉ−ＸＸＩＩ）は、化合物（Ｉ−ＸＸＩ）と化合物（Ｉ−ＸＸＶ）とを反応させることにより得ることができる。
ＸがＮＲ４（Ｒ４は前述と同義）の場合、塩基存在下または非存在下に反応させる。塩基としては例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、プロパノールもしくはブタノールなどのアルコール系溶媒、又はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約５０℃から２００℃までの範囲から選択される。
Ｘが酸素原子または硫黄原子の場合は、塩基存在下に反応させる。塩基としては例えば、ナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、あるいは無溶媒で行ってもよい。反応温度は例えば、約５０℃から２００℃までの範囲から選択される。
また、ＸがＳＯ２の場合、対応するＸが硫黄原子である製造中間体を、オキソン（登録商標）又はｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で酸化すればよい。
なお、化合物（Ｉ−ＸＩＸ）から化合物（Ｉ−ＸＸＩＩ）を製造する工程において、上記と同様の方法で、化合物（Ｉ−ＸＸＩＩＩ）を合成し、化合物（Ｉ−ＸＸＩＶ）へと変換した後、化合物（Ｉ−ＸＸＩＩ）を得ることもできる。
化合物（Ｉ−Ｉ）は、化合物（Ｉ−ＸＸＩＩ）をメタノール等の有機溶媒中トリフルオロ酢酸で処理することによって得ることができる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いることができる。溶媒としては例えば、水、または、水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。前記有機溶媒としては、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒、又はメタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
一般式（１）で表される化合物は、（ＩＩ−Ｉ）を出発原料として、以下の方法でも製造することができる。なお、出発原料化合物である（ＩＩ−Ｉ）は、「国際公開パンフレット第２００２／０８５９０５号」及び「国際公開パンフレット第２００４／０２９０５４号」に詳細に記載されており、また、以下に記載のない出発原料化合物は、以下の方法に準じ、あるいは公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。
製造方法２
Figure 2007034917
化合物（ＩＩ−ＩＩ）は、化合物（ＩＩ−Ｉ）と化合物（Ｉ−ＩＸ）とを塩基存在下、反応させることにより得ることができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物、又はｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。溶媒としては例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒等、四塩化炭素、クロロホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１,４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、化合物（ＩＩ−Ｉ）から化合物（ＩＩ−ＩＩ）を製造する工程において、上記と同様にして化合物（ＩＩ−ＩＶ）または化合物（ＩＩ−Ｖ）を経て、化合物（ＩＩ−ＩＩ）を得ることもできる。
化合物（ＩＩ−ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ−ＩＩ）のブロモ化により得ることができる。ブロモ化剤としては例えば、臭素、臭化水素酸ペルブロミド、又はＮ−ブロモサクシミド等を用いることができ、反応において例えば、酢酸ナトリウム等の反応助剤を加えてもよい。溶媒としては例えば、四塩化炭素、塩化メチレンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸、又は二硫化炭素等を用いることができる。反応温度は例えば、約０℃から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（Ｉ−ＩＶ）は、化合物（ＩＩ−ＩＩＩ）とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を反応させることにより得ることができる。
金属アルコキシドを反応させる際、溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくは１,４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、又は用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のアルコール系溶媒等を用いることができる。反応温度は例えば、室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
また、化合物（Ｉ−ＩＶ）は、上記と同様にして化合物（ＩＩ−ＩＶ）のブロモ化により化合物（ＩＩ−ＶＩ）とした後、上記と同様にして化合物（ＩＩ−ＩＩＩ）または化合物（Ｉ−ＶＩ）を経て得ることもできる。
化合物（Ｉ−ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ−ＩＶ）を用い、上記の方法により得ることができる。また、化合物（Ｉ−ＶＩ）、化合物（Ｉ−Ｖ）を経て化合物（Ｉ−ＩＩＩ）を得ることもできる。
本発明のアデニン化合物、その中間体、又はその原料化合物が官能基を有している場合、必要に応じて、適当な工程、すなわち上記製造方法１又は２で示された各製造方法の途中の段階等で、当業者の常法に従い、増炭反応、置換基導入反応、又は官能基変換反応等を行うことができる。これらについては「実験化学講座（日本化学会編、丸善）」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨ パブリッシャーズ,Ｉｎｃ、１９８９）」等に記載された方法等を用いることができる。増炭反応としては、例えば、エステル基を水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いてヒドロキシメチル基とした後、脱離基を導入し、シアノ基を導入する方法等が挙げられる。官能基変換反応としては、例えば、酸ハライド、スルホニルハライド等を用いてアシル化又はスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、Friedel-Crafts反応やWittig反応等の炭素-炭素結合形成反応、酸化もしくは還元反応等が挙げられる。
また、本発明の化合物、またはその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、またはオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.；1990)」等に詳細に記載されている。
本発明の式（１）の化合物、またはそれを製造するための中間体は当業者に公知の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、または再結晶等で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。
本発明の式（１）の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、または途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式（１）の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、及びこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、またはカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。
式（１）の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。光学活性な酸、またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、Ｔｏｌｌ様受容体（Toll-like receptor: TLR）、詳しくはＴＬＲ７を活性化し、免疫調節剤として有用であり、免疫応答の異常を伴う疾患（例えば自己免疫疾患やアレルギー性疾患）や、免疫応答を賦活することが求められる各種感染症や癌等の疾患の治療剤又は予防剤として有用である。例えば、本発明のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩は、以下の（１）〜（８）に挙げられる疾患の治療剤または予防剤として有用である。
（１）呼吸器系疾患として、間欠性または持続性のあらゆる重症度の喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物（例えばアスピリンやインドメタシンなどのＮＳＡＩＤ）誘発性喘息、粉塵誘発性喘息、及びその他の原因による気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎（例えば感染性気管支炎、好酸球増加性の気管支炎）；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（例えば原因不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法及び結核菌、アスペルギルスもしくは他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症等）；肺移植による合併症；血管性及び血栓性の肺脈管の疾患及び肺高血圧症；気道の炎症や分泌物による慢性の咳及び医原性の咳の治療を含む鎮咳；薬物性鼻炎もしくは血管運動性鼻炎を含む、急性又は慢性の鼻炎；神経性の鼻炎（花粉症）を含む通年性もしくは季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ；感冒症や呼吸器系のシンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染症を含む急性のウイルス感染。
（２）皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎やその他湿疹性皮膚炎、及び遅発性過敏反応；植物性及び光学性の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス性皮膚炎；扁平苔癬、硬化性苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スウィーツ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性もしくは非感染性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌もしくは他の形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘導性の疾患。
（３）眼疾患として、眼瞼炎；通年性及び季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫、変性もしくは炎症を伴う網膜の疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウイルス性、真菌性もしくは細菌性の感染症。
（４）尿生殖器の疾患として、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性（間質性）の膀胱炎及びハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペーロニ病；勃起障害（男性及び女性）。
（５）同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜等の移植後の、輸血後の急性及び慢性の拒絶反応；慢性の移植片対ホストの疾患。
（６）自己免疫疾患として、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、又は抗リン脂質抗体症候群等の自己免疫疾患症候群等の他の自己免疫疾患及びアレルギー性疾患。
（７）癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、大腸・結腸癌、胃癌、皮膚癌・脳の腫瘍、及びホジキンリンパ腫・非ホジキンリンパ腫等の（白血病を含む）悪性骨髄腫及びリンパ球増殖系の腫瘍等の、一般的な癌の治療、並びに、転移、腫瘍再発及び腫瘍随伴症候群の治療及び予防。
（８）感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、リノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルスもしくはパラインフルエンザウイルスによる感染症等のウイルス性感染症；結核、マイコバクテリウムアビウム、ハンセン病等の細菌性の疾患；各種真菌、カンジダ、クラミジアもしくはアスペルギルスによる感染症、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマによる感染症、リーシュマニア症等のその他感染症。
あるいは、本発明のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩は、ワクチンアジュバントとしても有用である。
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、ＴＬＲ活性化作用、詳しくはＴＬＲ７活性化作用を有する。また、本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、インターフェロン−α及びインターフェロン−γ誘導活性、及びＩＬ−４・ＩＬ−５産生抑制活性を示し、タイプ１ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１細胞）／タイプ２ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２細胞）選択的な免疫調節作用を有する薬剤として作用する。すなわち、好ましくは、Ｔｈ２細胞選択的な免疫抑制作用を有するためＴｈ２細胞を起因とする喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎もしくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。一方で、免疫賦活化作用を有するため、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス疾患（ＨＰＶ）等の感染によるウイルス性疾患、細菌感染症、乾癬等の皮膚疾患等の疾患の治療剤もしくは予防剤として有用である。
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、喘息もしくはＣＯＰＤ等の気道閉塞性の疾患・症状の治療又はリスク軽減に有用である。
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、投与形態については特に限定は無く、経口又は非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤、直腸内投与剤、吸入剤、噴霧剤（スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤等）、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、外用散剤等を挙げることができる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤、界面活性剤、防腐剤、香料等の担体を含有することができ、２種以上の製剤用添加物を適宜用いることができる。
本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩は、当業者に周知の方法で、薬学上許容される担体を配合し、それぞれの投与形態に適した医薬組成物として用いることができる。例えば、本発明のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として０．０５〜９９重量％、好ましくは０．０５〜８０重量％、更に好ましくは０．１〜７０％重量％、更に好ましくは０．１〜５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。
経口投与用製剤のうち、乳剤及びシロップ剤等の液体製剤は、水；ショ糖、ソルビット、果糖等の糖類；エタノール；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなどのグリコール類；ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤；サッカリン等の甘味料；カルボキシメチルセルロース等の増粘剤；ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー等のフレーバー類や着色料等の製剤用添加物を適宜用いて製造することができる。
カプセル剤、錠剤、散剤及び顆粒剤等の固形製剤は、以下の担体を適宜配合して製造することができる。すなわち、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール（マンニット）、セルロース誘導体等の賦形剤；デンプン（馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等）、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤等を用いて製造することができる。糖衣錠の場合には、上記の担体を用いて調製される錠剤のコアに濃縮糖液（例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有していてもよい。）をコートすることができる。あるいは、容易に留去できる有機溶媒に溶かした適切なポリマーでフィルムコートされた錠剤を調製することもできる。
ソフトゼラチンカプセル剤の場合には、本発明の化合物を例えば植物油もしくはポリエチレングリコールと配合することができる。ハードゼラチンカプセルは、上記の担体のいずれかを適宜配合して調製される本発明の化合物の顆粒を用いて製造することができる。
非経口投与用製剤のうち、注射剤、点滴剤、点眼剤、点耳剤等の形態の液体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製できる。例えば、注射剤は塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体を用いて調製することができる。直腸内投与剤は例えばカカオ脂等の担体を用いて調製することができる。通常は坐剤の形態として調製することができる。
軟膏、クリーム剤およびゲル剤には通常０．０１〜１０重量％の本発明の化合物が含まれ、水性または油性基剤に好適な増粘剤及び／またはゲル化剤及び／または溶媒を添加してもよい。例えば、該基剤としては、水及び／または液体パラフィンなどの油または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒が挙げられる。増粘剤及びゲル化剤としては、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体及び／またはモノステアリン酸グリセリル及び／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローション剤には通常０．０１〜１０重量％の本発明の化合物が含まれ、水性または油性基剤で処方してもよく、一般に乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、または増粘剤を含んでいてもよい。
外用散剤には通常０．０１〜１０重量％の本発明の化合物が含まれ、好適な粉末基剤、例えば、タルク、乳糖、またはデンプンによって形成してもよい。
点滴薬は水性または非水性基剤で処方してもよく、分散剤、可溶化剤、沈殿防止剤または防腐剤を含んでいてもよい。
噴霧剤（スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤等）は、例えば好適な液化噴射剤を使用して、水溶液もしくは懸濁液として、または計量用量吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾルとして処方してもよい。また、ドライパウダー製剤を用いることもできる。
吸入に適したエアゾル剤は、懸濁液または溶液のいずれかであってよく、一般に本発明の化合物およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物などの適切な噴射剤を含む。具体的には、特にヒドロフルオロアルカン、特に１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン等のヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）またはそれらの混合物を含む。エアゾル剤は所望により界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよい。具体的には、例えば「Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ」（登録商標）として知られている吸入器を挙げることができる。
吸入器もしくは通気器で用いられる、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジは、本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物および乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよい。それぞれのカプセルまたはカートリッジには通常２０μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物が含まれる。または別法として、本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに提供してもよい。
加圧ＨＦＡエアゾル及びドライパウダー製剤等として、経口的もしくは経鼻的に吸入される場合には、本発明のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩を１０μｍ以下に微粉砕し、炭素数８〜２０の脂肪酸もしくはその塩（例えばオレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素化もしくはポリエトキシ化された界面活性剤又は他の薬学的に許容される分散剤中に縣濁することができる。
本発明のアデニン化合物は、局所投与用製剤として非経口で投与することが好ましい。すなわち、好適な製剤例としては、軟膏、ローション剤（溶液又は縣濁液）、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤、スプレー剤、エアゾル剤、ドライパウダー製剤または吸入器もしくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤／懸濁剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、経皮剤、経肺吸収剤、気道吸収剤又は外用散剤等が挙げられる。
発明の局所投与用薬剤中、本発明に用いられる有効化合物の割合は、製造される製剤の形態にもよるが、一般に０．００１〜１０重量％であり、好ましくは０．００５〜１重量％である。また、吸入または通気用散剤において用いられる割合は、０．１〜５重量％の範囲内である。
エアゾル剤は好ましくは、それぞれの計量用量またはエアゾルの「ひと吹きの量」には、本発明で用いられる化合物が２０μｇ〜２０００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜５００μｇ含まれる。投与は１日に１回または１日に数回、例えば２、３、４または８回でよく、例えば各回１、２または３用量を与える。
該薬理学的活性は、当業者に公知の任意の評価試験で測定することができ、好ましくは、in vitro評価試験で測定することができる。具体的な測定方法としては、本明細書実施例に記載されている方法等が挙げられる。
本発明は更に、式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩、又は式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を、本明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、１又は複数の以下の他の薬剤と組み合わせて投与する併用療法を包含する。
特に、炎症性疾患、ＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばレミケード、ＣＤＰ−８７０及びアダリムマブ）やＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子（例えばエンブレル）等のＴＮＦ−α阻害剤；局所もしくは全身に投与される非選択的シクロオキシゲナーゼ：ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（例えばピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン等のプロピオン酸類、メフェナム酸等のフェナメイト、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾン、フェニルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサリチル酸塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ及びエトリコキシブ）；グルココルチコイド（局所、経口、筋肉内、静脈内あるいは関節内投与される）；メトトレキセート、レフルノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン又は他の非経口もしくは経口の金製剤等が挙げられる。
本発明はまた、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストとの併用を包含する。例えば、ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルフォンアミド；２,６−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９０１０等のピリジニル−置換−２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６５３０等の２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹ−Ｘ−１００５等が挙げられる。
本発明はまた、本発明の化合物と、以下の群から選択される、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する：
Ｌ−６５１３９２等のフェノチアジン化合物；ＣＧＳ−２５０１９ｃ等のアミジノ化合物；オンタゾラスト等のベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ２８４／２６０等のベンゼンカルボキシイミダミド；及びザフィルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、バールカスト（Ｖｅｒｌｕｋａｓｔ；ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）及びＢＡＹ−Ｘ−７１９５等の化合物。
本発明はまた、本発明の化合物及びテオフィリンやアミノフィリンを含むメチルキサンタニン等のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤を含む選択的なＰＤＥアイソエンザイム、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤又はＰＤＥ５阻害剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、経口又は局所で投与される、本発明の化合物と、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリヴァスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロロフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、及びミゾラスチン等のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、胃腸を保護するヒスタミンタイプ２受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ４受容体アンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、及びエチルノルエピネフリン塩酸塩等の、α１／α２アドレナリン受容体アゴニスト、血管を収縮させる交感神経刺激剤との併用療法を包含する。
本発明は又、本発明の化合物と、アトロピン、ヒオシン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド；チオトロピウムブロミド；オキシトロピウムブロミド；ピレンゼピン；及びテレンゼピン等のムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２及びＭ３）アンタゴニストを含む抗コリン剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトールテロールメシレート及びピルブテロール等の、β−アドレナリン受容体アゴニスト（β受容体サブタイプ１−４を含む）剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ソディウムクロモグリケートやネドクロミルソディウム等の、クロモンとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、インスリン様成長因子タイプ１（ＩＧＦ−１）ミミックとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニド及びモメタゾンフロエート等の吸入グルココルチコイド等との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、アグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２の阻害剤等との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１（ＣＣファミリー）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー）；ＣＸ３ＣＲ１等のＣ−Ｘ３−Ｃファミリーのアンタゴニスト等の、ケモカイン受容体の調節剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、サイトカインもしくはサイトカインシグナル伝達経路上で作用する薬剤を含むサイトカイン機能制御剤、例えばα−、β−及びγ−インターフェロン、ＩＬ１〜１５を含むインターロイキン（ＩＬ）、及びインターロイキンアンタゴニスト又は阻害剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、イムノグロブリン（Ｉｇ）、イムノグロブリン製剤、抗ＩｇＥ抗体（オマリズマブ）などのＩｇ機能を調節する抗体やアンタゴニストとの併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、サリドマイド及びその誘導体、レチノイド、ジトラノール及びカルシポトリオール等の全身もしくは局所に投与される抗炎症剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、β−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール及び吸入アミノグリコシド等の抗菌剤；及び、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン；ザナマビル、オセルタマビル；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル及びサクイナヴィルなどの酵素阻害剤；ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン等の核酸逆転写酵素阻害剤；ネビラピンやエファビレン等の非核酸逆転写酵素阻害剤等の抗ウイルス剤との併用療法を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物と、ガン治療用の薬剤として知られているものとの併用療法を包含する。好ましい薬剤としては以下の（ｉ）〜（ｉｘ）に記載のものが挙げられる。
（ｉ）抗増殖性薬剤／抗腫瘍剤及びその組み合わせであって、腫瘍の治療剤として使われているもの。例えば、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば５−フルオロウラシルやテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン及びパクリタキセル等のアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミスラマイシン等のアンスラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン等のビンカアルカロイド、タキソールやタキソトーレ等のタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン等のエピポドフィロトキシン）。
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェンなど）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及びシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及び５α−レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）等の細胞増殖抑制剤。
（ｉｉｉ）がん細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタット等のメタロプロテアーゼ阻害剤やウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体の機能の阻害剤）。
（ｉｖ）成長因子の機能阻害剤、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン／スレオリンキナーゼ機能阻害剤；例えば、上皮細胞増殖因子の阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（Gefitinib、AZD1839）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６,７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（erlotinib、OSI-774）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリンー４−アミン（ＣＩ1033）等のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）；例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；及び肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤。
（ｖ）血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開パンフレット：ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物）、及び他のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤又はアンジオスタチン）。
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４や国際公開パンフレット：ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号及びＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物等の血管損傷（ｖａｓｃｕｌａｒｄａｍａｇｉｎｇａｇｅｎｔｓ）剤。
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ２５０３などの、上記のターゲットに対するアンチセンス、抗−ｒａｓアンチセンス。
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法、例えば、異常ｐ５３や異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２等の異常遺伝子を交換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのＧＤＥＰＴ（Gene-directed enzyme pro-drug therapy）のアプローチ、多剤耐性遺伝子療法等の、化学療法や放射線療法に対する患者のトレランスを増強させるアプローチ。
（ｉｘ）免疫療法のアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又はGranulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor（ＧＭ−ＣＳＦ）等のサイトカインを暴露するｅｘ−ｖｉｖｏ、ｉｎ−ｖｉｖｏでの患者の癌細胞への免疫を増強するためのアプローチ、Ｔ細胞アナージーを減少させるアプローチ、サイトカインを暴露した樹状細胞などの免疫細胞を移植するアプローチ、サイトカインを暴露した腫瘍細胞株を用いるアプローチ、及び抗イディオティピック抗体を用いるアプローチなど。
以下の実施例において本発明を具体的に記載するが、もとより本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１：
２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-{4-[4-(methoxycarbonyl)piperidin-1-yl]butoxy}benzyl]-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：９−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブトキシアデニン(9-(4-Benzyloxybenzyl)-2-butoxyadenine)
Figure 2007034917
 ２−ブトキシアデニン（2-Butoxyadenine）７．２ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５０ｍｌに懸濁させ、炭酸カリウム４．８ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）を加え６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（4-Benzyloxybenzyl chloride）９．７ｇ（41.8 mmol）を加え２０時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として副題化合物１０．９ｇを得た。収率７８％。
1H NMR (CDCl3) δ7.58 (1H, s), 7.43-7.32 (5H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.93 (2H, brs), 5.20 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.79 (2H, tt, J = 7.6 Hz, 6.6 Hz), 1.50 (2H, tq, J = 7.6 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：９−（４−ベンジルオキシベンジル）−８−ブロモ−２−ブトキシアデニン(9-(4-Benzyloxybenzyl)-8-bromo-2-butoxyadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物１０．９ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム２５０ｍｌに溶解させ、酢酸ナトリウム４．０ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。そこに臭素６．４７ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。０℃に冷却後、飽和重曹水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、淡黄色固体として副題化合物１３．０ｇを得た。収率１００％。
1H NMR (CDCl3) δ7.42-7.31 (7H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.08 (2H, brs), 5.23 (2H, s), 5.03 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.79 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.7 Hz), 1.51 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.3 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程（ｉｉｉ）：９−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブトキシ−８−メトキシアデニン(9-(4-Benzyloxybenzyl)-2-butoxy-8-methoxyadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物１３．０ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）をメタノール４００ｍｌに懸濁させ、そこに２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１００ｍｌを加え加熱還流下、３時間攪拌した。０℃に冷却後、酢酸で中和、溶媒を留去し、水を加え析出した固体を濾取した。乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物９．０５ｇを得た。収率７７％。
1H NMR (CDCl3) δ7.42-7.28 (7H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.29 (2H, brs), 5.03 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 1.78 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.7 Hz), 1.50 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｖ）：２−ブトキシ−９−（４−ヒドロキシベンジル）−８−メトキシアデニン(2-Butoxy-9-(4-hydroxybenzyl)-8-methoxyadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉｉ）で得られた化合物９．０４ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌに溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ２．０ｇを加え、水素雰囲気下９時間攪拌した。セライト濾過した後、濾液を濃縮し、析出した固体をヘキサンで洗浄することにより白色固体として副題化合物７．１８ｇを得た。収率１００％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.44 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, brs), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.89 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 1.65 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.6 Hz), 1.40 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.3 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
工程（ｖ）：２−ブトキシ−９−［４−（４−クロロブトキシ）ベンジル］−８−メトキシアデニン(2-Butoxy-9-[4-(4-chlorobutoxy)benzyl]-8-methoxyadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｖ）で得られた化合物０．３５ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１５ｍｌに溶解させ、そこに１−ブロモ−４−クロロブタン（1-Bromo-4-chlorobutane）０．５９ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２８ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加え７０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物０．３５ｇを得た。収率７９％。
1H NMR (CDCl3) δ7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.09 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.96-1.90 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.52-1.45 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｖｉ）：２−ブトキシ−９−［４−｛４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−メトキシアデニン(2-Butoxy-9-[4-{4-[4-(ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl]butoxy}benzyl]-8-methoxyadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｖ）で得られた化合物０．３５ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解させた。そこにエチルイソニペコテート（Ethyl isonipecotate）０．６０ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン０．２７ｍｌ（１．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で３０時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として副題化合物０．３０ｇを得た。収率７１％。
1H NMR (CDCl3) δ7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.11 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.98-2.85 (2H, m), 2.60-1.60 (15H, m), 1.54-1.45 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｖｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-{4-[4-(methoxycarbonyl)piperidin-1-yl]butoxy}benzyl]-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｖｉ）で得られた化合物０．３０ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）に３Ｍ塩酸／メタノール溶液２０ｍｌを加え室温で１２時間攪拌した。濃縮後、飽和重曹水を加え中和し、析出した固体を濾取、水洗し、０．２０ｇの白色固体として標題化合物を得た。収率７２％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.86 (2H, brs), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.76 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59 (3H, s), 2.78-2.73 (2H, m), 2.28-2.22 (3H, m), 1.95-1.83 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.69-1.42 (8H, m), 1.41-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-{4-[4-(carboxy)piperidin-1-yl]butoxy}benzyl]-8-oxoadenine)の合成
Figure 2007034917
 実施例１で得られた化合物１５５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、加熱還流下１０分攪拌した。０℃に冷却後、濃塩酸で中和し、析出した固体を濾取、水洗し、１０４ｍｇの白色固体として標題化合物を得た。収率６９％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.31 (1H, brs), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.49 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.78-2.73 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.06 (1H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.80-1.42 (10H, m), 1.41-1.33 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例３：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（４−［４−｛４−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニル］ピペリジン−１−イル｝ブトキシ］ベンジル）−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(4-[4-{4-[4-(N,N-dimethylamino)butoxycarbonyl]piperidin-1-yl}butoxy]benzyl)-8-oxoadenine)の合成
Figure 2007034917
 実施例２で得られた化合物６５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解させた。そこに４−ジメチルアミノブタノール（4-Dimethylaminobutanol）０．０８４ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1-Hydroxybenzotriazole）８５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Hydrochloride）１２２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水を加え析出した固体を濾取、水洗し、２８ｍｇの白色固体として標題化合物を得た。収率３５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.45 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.78-2.68 (2H, m), 2.28-2.23 (1H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.08 (6H, s), 1.95-1.83 (2H, m), 1.80-1.71 (2H, m), 1.68-1.31 (14H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例４：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-{3-[(N-methyl-N-methoxycarbonylmethyl)amino]propoxy}benzyl]-8-oxoadenine)の合成
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：９−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンジル］−２−ブトキシ−８−メトキシアデニン(9-[4-(3-Bromopropoxy)benzyl]-2-butoxy-8-methoxyadenine)
Figure 2007034917
 実施例１工程（ｉｖ）で得られた化合物１．５０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶解させ、そこに１,３−ジブロモプロパン４．４ｍｌ（４３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６０ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を加え７０℃で６時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物０．４８ｇを得た。収率２４％。
1H NMR (CDCl3) δ7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.26 (2H, brs), 5.03 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.29 (2H, tt, J = 6.4 Hz, 5.8 Hz), 1.78 (2H, tt, J = 7.5 Hz, 6.6 Hz), 1.50 (2H, tq, J = 7.5 Hz, 7.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−９−［４−｛３−［（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル］−８−メトキシアデニン(2-Butoxy-9-[4-{3-[(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl)amino]propoxy}benzyl]-8-methoxyadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物０．１７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩０．５７ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１工程（ｖｉ）と同様にして白色固体として副題化合物７１ｍｇを得た。収率３９％。
1H NMR (CDCl3) δ7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.16 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.09 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.25 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 1.98-1.90 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.54-1.47 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-{3-[(N-methyl-N-methoxycarbonylmethyl)amino]propoxy}benzyl]-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）にメタノール２ｍｌと５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、加熱還流下３０分攪拌した。０℃に冷却後、濃塩酸で中和し、溶媒を留去し乾固させた。そこにメタノール７ｍｌと濃硫酸０．３ｍｌを加え加熱還流下６時間攪拌した。０℃に冷却後、飽和重曹水を加えクロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、白色固体として標題化合物４５ｍｇを得た。収率６８％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (3H, s), 3.26 (2H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 1.83-1.76 (2H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例５：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［１−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[1-(methoxycarbonylmethyl)piperidin-4-ylmethyloxy]benzyl}-8-oxoadenine)の合成
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−９−｛４−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−メトキシアデニン(2-Butoxy-9-{4-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethyloxy]benzyl}-8-methoxyadenine)
Figure 2007034917
 実施例１工程（ｉｖ）で得られた化合物０．５０ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解させ、そこに４−［２−（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル（4-[2-(Methanesulufonyloxy)methyl] piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester）０．８５ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２０ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１４時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として副題化合物０．５３ｇを得た。収率６８％。
1H NMR (CDCl3) δ7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.20 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.80-2.60 (2H, m), 1.98-1.89 (1H, m), 1.81-1.71 (4H, m), 1.70-1.45 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.30-1.22 (3H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−｛４−［１−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝アデニン(2-Butoxy-8-methoxy-9-{4-[1-(methoxycarbonylmethyl)piperidin-4-ylmethyloxy]benzyl}adenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物０．５３ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え３０分攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去後、ＤＭＦ２０ｍｌ、炭酸カリウム０．６６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（Methyl bromoacetate）０．１１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加えクロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色固体として副題化合物０．３９ｇを得た。収率７７％。
1H NMR (CDCl3) δ7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.27 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.08 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.23 (2H, s), 3.00-2.94 (2H, m), 2.21-2.14 (2H, m), 1.83-1.71 (5H, m), 1.53-1.44 (4H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［１−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[1-(methoxycarbonylmethyl)piperidin-4-ylmethyloxy]benzyl}-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物０．３９ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）に３Ｍ塩酸／メタノール溶液１５ｍｌを加え室温で１２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をＨＰＬＣで精製した。濃縮後、飽和重曹水を加え、クロロホルム／エタノール（３／１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し０．１７ｇの白色固体として標題化合物を得た。収率４６％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.44 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.60 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.86-2.80 (2H, m), 2.16-2.12 (2H, m), 1.72-1.56 (5H, m), 1.41-1.23 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例６：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[1-(carboxymethyl)piperidin-4-ylmethyloxy]benzyl}-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 実施例５で得られた化合物０．１５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様にして９１ｍｇの白色固体として標題化合物を得た。収率６４％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.41 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.60 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.14 (2H, m), 3.15 (2H, s), 2.56-2.45 (2H, m), 1.80-1.74 (3H, m), 1.66-1.57 (2H, m), 1.44-1.33 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例７：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛１−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニルメチル］ピペリジン−４−イルメチルオキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン(2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[4-{1-[4-(N,N-dimethylamino)butoxycarbonylmethyl]piperidin-4-ylmethyloxy}benzyl]-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 実施例６で得られた化合物６９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３と同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.92 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.43 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.18 (2H, s), 2.86-2.80 (2H, m), 2.19-2.08 (4H, m), 2.08 (6H, s), 1.68-1.54 (6H, m), 1.42-1.37 (4H, m), 1.35-1.20 (3H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例８：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−９−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−８−メトキシアデニン（2-butoxy-9-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 ２−ブトキシ−８−メトキシアデニン・トリフルオロ酢酸塩（2-butoxy-8-methoxyadenine trifluoroacetic acid salt）１０ｇ（４２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９０ｍｌ）に、炭酸カリウム１７．５ｇ（１２６．４ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシメチル）ベンジルクロライド（(4-hydroxymethyl)benzyl chloride）７．３ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。系中の炭酸塩をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。水を加え、５％メタノール−クロロホルム（８００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣にクロロホルム１２５ｍｌ、メタノール２５ｍｌ、ジエチルエーテル１２５ｍｌを加え、不溶性の固体を濾過にて除去した。ろ液を減圧濃縮した後に、ジエチルエーテル１５０ｍｌを加え、白色固体をろ取、乾燥させることにより白色固体として副題化合物７．２ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を得た。収率７１％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.47 (2H, brs), 5.15 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.01 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 1.68-1.59 (2H, m), 1.44-1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−９−［４−（クロロメチル）ベンジル］−７,８−ジヒドロ−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(chloromethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物７．１ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン１４０ｍｌを加えて懸濁液とし、塩化チオニル４．３ｍｌを加え５０℃で２時間撹拌した。トルエン３０ｍｌを加えて、溶媒を留去後、さらにトルエン１００ｍｌを加え、溶媒を留去した。続いて、減圧乾燥することにより黄白色個体として副題化合物７．２ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）を得た。収率９９％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.88 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.68-1.59 (2H, m), 1.43-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ５ｍｌを加えて溶液とし、ジイソプロピルエチルアミン２８６μｌ（１．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミン（N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylamine）１３０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え６０℃で３時間撹拌した。ろ液を濃縮し、水を加え、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより黄白色固体として標題化合物を得た。
実施例９：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例８で得られた化合物２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ、を加え、１００℃で６時間加熱攪拌した。濃塩酸で中和した後に、溶媒を留去した。残渣にメタノール１０ｍｌ、濃硫酸２００μｌを加え、８０℃で１２時間過熱攪拌した。２８％アンモニア水溶液で中和した後に、水を加えた。不溶性の固体をろ取、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製した。続いて、減圧乾燥することにより白色固体として標題化合物８０ｍｇ（３４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 7.25 (4H, s), 6.45 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (5H, s), 3.27 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.60-1.57 (2H, m), 1.42-4.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例１０：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[4-(N-hydroxycarbonylmethyl-N-methyl-aminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２と同様の方法で、白色固体として標題化合物を得た。収率５７％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.01 (1H, brs), 7.32-7.26 (4H, m), 6.48 (2H, brs), 4.85 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, s), 3.19 (2H, s), 2.34 (3H, s), 1.65-1.58 (2H, m), 1.41-4.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例１１：７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：９−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−２−（メトキシエトキシ）−８−メトキシアデニン（9-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉ）と同様の方法で、白色固体として副題化合物を得た。収率８４％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.87 (2H, brs), 5.15 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.01 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.29 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 4.03 (3H, s), 3.60 (2H, d, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.16 (3H, s).
工程（ｉｉ）：９−［４−（クロロメチル）ベンジル］−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（9-[4-(chloromethyl)benzyl]-7,8-dihydro-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉｉ）と同様の方法で、白色固体として副題化合物を得た。収率８３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.88 (2H, s), 4.73 (2H, s), 4.34 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.60 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.27 (3H, s).
工程（ｉｉｉ）：７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-[4-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉｉｉ）と同様の方法で、白色固体として標題化合物を得た。収率８３％。
実施例１２：７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-[4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例９と同様の方法で、白色固体として標題化合物を得た。収率８３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.28 (1H, brs), 7.29-7.24 (4H, m), 6.63 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 4.25 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.58 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.37 (2H, s), 3.26 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.23 (3H, brs).
実施例１３：７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-[4-(N-hydroxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２と同様の方法で、白色固体として標題化合物を得た。収率８３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.22 (1H, brs), 7.29-7.24 (4H, m), 6.58 (2H, m), 4.84 (2H, s), 4.25 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.66 (2H, s), 3.58 (2H, dd, J = 4.7, 4.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.13 (2H, s), 2.26 (3H, s).
実施例１４：７,８−ジヒドロ−９−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-[4-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉｉ）で得られた化合物２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン２８５μｌ（１．６６ｍｍｏｌ）を加え、さらに４−メトキシカルボニルピペリジン（4-methoxycarbonylpiperidine）２２２μｌ（１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、クロロホルム−メタノールで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた後に、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧乾燥することにより白色固体として標題化合物を得た。収率６２％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, brs), 7.23 (4H, m), 6.46 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.38 (2H, s), 2.73-2.66 (2H, m), 2.33-2.24 (1H, m), 1.97-1.70 (2H, m), 1.79-1.72 (2H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.57-1.46 (2H, m), 1.41-1.31 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例１５：７,８−ジヒドロ−９−［４−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-[4-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-ylmethyl)benzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２と同様の方法で、白色固体として標題化合物を得た。収率５２％。
1H NMR (DMSO-d6) δ12.39 (1H, brs), 10.24 (1H, brs), 7.43 (2H, brs), 7.23-7.31 (2H, m), 6.60 (2H, brs), 4.87 (2H, s), 4.25-4.10 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.38 (2H, brs), 3.00-2.71 (2H, m), 2.49-2.30 (1H, m), 2.00-1.85 (2H, m), 1.82-1.62 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例１６：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[2-methyoxy-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］アデニン（2-butoxy-8-methoxy-9-[2-methyoxy-4-(methoxycarbonyl)benzyl]adenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉ）と同様の方法で黄白色固体として副題化合物を得た。収率５５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.52 (1H, s), 4.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (2H, brs), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.02 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.84 (3H, s), 1.61-1.54 (2H, m), 1.39-1.30 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−９−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシベンジル）−８−メトキシアデニン（2-butoxy-9-(4-hydroxymethyl-2-methyoxybenzyl)-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物９５５ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５２ｍｌに溶解させ、氷冷下で少しずつ水素化リチウムアルミニウム１３１ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、濾過した。ろ液を濃縮下後、水を加えて、クロロホルム−メタノールで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮後、減圧乾燥することにより黄色油状体として副題化合物を得た。収率９９％。
1H NMR (DMSO-d6) δ6.98 (1H, s), 6.82 (2H, brs), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.98 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.01 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.62-1.56 (2H, m), 1.39-1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−クロロメチル−２−メトキシベンジル］−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-(4-chloromethyl-2-methyoxybenzyl)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉｉ）と同様の方法で黄色油状体として副題化合物を得た。収率９９％。
工程（ｉｖ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[2-methyoxy-4-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉｉｉ）と同様の方法で黄色油状体として標題化合物を得た。収率６３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 6.96 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.46 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.27 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.61-1.54 (2H, m), 1.36-1.30 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例１７：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［２−メトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-[2-methyoxy-4-(N-hydroxycarbonylmethyl-N-methylaminomethyl)benzyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率８３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.31 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.19 (2H, s), 2.31 (3H, s), 1.61-1.54 (2H, m), 1.36-1.30 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例１８：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]benzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−［４−（メトキシカルボニルメチル）ベンジル］アデニン（2-butoxy-8-methoxy-9-[4-(methoxycarbonylmethyl)benzyl]adenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉ）と同様の方法で黄色油状体として副題化合物を得た。収率７５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.24-7.17 (4H, m), 6.87 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.58 (3H, s), 1.67-1.49 (2H, m), 1.43-1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−９−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−８−メトキシアデニン（2-butoxy-9-[4-(2-hydroxyethyl)benzyl]-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 実施例１６工程（ｉｉ）と同様の方法で黄色油状体として副題化合物を得た。収率９９％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.18-7.13 (4H, m), 6.85 (2H, brs), 4.99 (2H, s), 4.62 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.54 (2H, dt, J = 5.2, 7.0 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.50 (2H, m), 1.43-1.35 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[2-(4-methoxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]benzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物１．５７ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン６９４μｌ（５．０８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１０３ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を加え、さらにメタンスルホニルクロライド３６０μｌ（４．６５ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に水を加えてクロロホルム−メタノールで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、さらに硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、減圧乾燥させることで黄色油状体を得た。残渣２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン４００μｌ（２．３ｍｍｏｌ）、４−エトキシカルイボニルピペリジン２６０ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間加熱した。溶液を留去した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、９０℃で２時間加熱攪拌した。中和後、溶媒を留去し、メタノール５ｍｌを加え、さらに濃硫酸２００μｌを加えた。８０℃で３時間過熱攪拌した後、アンモニウム水で中和した。溶媒を留去後、水を加え、白色固体をろ取、乾燥することで、白色固体として、表記標題化合物２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を得た。収率６２％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, brs), 7.21-7.14 (4H, mz), 6.44 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 2.86-2.80 (2H, m), 2.69-2.63 (2H, m), 2.46-2.40 (2H, m), 2.33-2.25 (1H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.58-1.45 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4).
実施例１９：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[2-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)ethyl]benzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２と同様の方法で白色個体として標題化合物を得た。収率２７％。
1H NMR (DMSO-d6) δ11.33 (1H, brs), 9.97 (1H, brs), 7.23-7.16 (4H, m), 6.47 (2H, brs), 4.81 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.86-2.80 (2H, m), 2.69-2.63 (2H, m), 2.46-2.40 (2H, m), 2.33-2.25 (1H, m), 2.02-1.93 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.58-1.45 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4).
実施例２０：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[2-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylamino)ethyl]benzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例１８工程（ｉ）で得られた化合物から、実施例１８工程（ｉｉ）と同様の方法で、白色固体として標題化合物を得た。収率６％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.46 (1H, brs), 7.21-7.13 (4H, m), 6.61 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.28 (2H, s), 2.51-2.49 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.65-1.58 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例２１：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］プロピル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[3-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylamino)propyl]benzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−｛４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］ベンジル｝アデニン（2-butoxy-8-methoxy-9-{4-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]benzyl}adenine）
Figure 2007034917
 実施例８工程（ｉ）と同様の方法で黄色油状体として副題化合物を得た。収率７５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.19-7.13 (4H, m), 6.83 (2H, brs), 4.99 (2H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03 (3H, s), 3.56 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.65-1.60 (2H, m), 1.42-1.36 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−［４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンジル］アデニン（2-butoxy-8-methoxy-9-[4-(3-hyoxypropyl)benzyl]adenine）
Figure 2007034917
 実施例１８工程（ｉ）と同様の方法で黄色油状体として副題化合物を得た。収率８０％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.18 (4H, s), 6.86 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 4.47 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.06 (3H, s), 3.43-3.38 (2H, m), 2.60-2.56 (2H, m), 1.73-1.63 (4H, m), 1.48-1.37 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］プロピル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[3-(N-methoxycarbonylmethyl-N-methylamino)propyl]benzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物６６０ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン２８１μｌ（２．０５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン４２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、さらにメタンスルホニルクロライド１４６μｌ（１．８８ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に水を加えてクロロホルム−メタノールで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、さらに硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、減圧乾燥させることで黄色油状体を得た。残渣４００ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン４４６μｌ（２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミン３０３ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間加熱した。溶液を留去した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、９０℃で２時間加熱攪拌した。中和後、溶媒を留去し、メタノール１５ｍｌを加え、さらに濃硫酸２００μｌを加えた。９０℃で６時間過熱攪拌した後、アンモニア水で中和した。溶媒を留去後、水を加え、白色固体をろ取、乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、白色固体として、標題化合物１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を得た。収率２５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.43 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.23 (2H, s), 2.57-2.47 (2H, m), 2.43-2.39 (2H, m), 2.24 (3H, s), 1.67-1.58 (4H, m), 1.42-1.34 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例２２：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］プロピル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[3-(N-hydroxycarbonylmethyl-N-methylamino)propyl]benzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２と同様の方法で白色固体として標題化合物を得た。収率７５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.25 (1H, brs), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.56 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.14 (2H, s), 2.70-2.63 (2H, m), 2.57-2.50 (2H, m), 2.37 (3H, s), 1.80-1.70 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.40-1.34 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例２３：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［Ｎ−（４−ジメチルアミノオブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−２−メトキシベンジル｝−８−オキソアデニン（2-butoxy-7,8-dihydro-9-{4-[N-(4-dimethylaminobutoxycarbonylmethyl)-N-methylaminomethyl]-2-methoxybenzyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例１６で得られた化合物５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解させ、ＷＳＣ１０８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ７６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノブタノール７５μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルム−エタノールで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、減圧乾燥することにより白色固体として標題化合物を得た。収率６５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.14 (1H, brs), 7.95 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.55 (2H, brs), 4.79 (2H, s),
4.09-4.05 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.26 (2H, s), 2.81-2.73 (2H, m), 2.53 (6H, s), 2.26 (3H, s), 1.59-1.54 (6H, m), 1.36-1.30 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz).
実施例２４：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[4-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)butoxy]pyridine-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）の合成
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−９−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）アデニン（2-Butoxy-9-(6-chloropyridin-3-ylmethyl)adenine）
Figure 2007034917
 ２−ブトキシアデニン（2-butoxyadenine）２．５５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、炭酸カリウム５．１１ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−クロロメチルピリジン２．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。溶媒を留去後、水８０ｍｌを加え、５％メタノール−クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、淡褐色固体として副題化合物２．９５ｇを得た。収率７２％。
1H NMR (CDCl3) δ8.46 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.14 (2H, brs), 5.29 (2H, s), 4.35 (2H, t, J= 6.8 Hz), 1.81-1.74 (2H, m), 1.54-1.45 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−９−［６−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−３−イルメチル］アデニン（2-Butoxy-9-[6-(4-hydroxybutoxy)pyridin-3-yl]metyladenine）
Figure 2007034917
 ナトリウム３５０ｍｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を１,４−ブタンジオール（１０ｍｌ）に溶解しアルコキシドを調整し、工程（ｉ）で得られた化合物１．０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて１３０度で３時間加熱還流した。０度で水５０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ９にし、３０％メタノール−クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題化合物８９２ｍｇを得た。収率８３％。
1H NMR (CDCl3) δ8.18 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.2 Hz), 6.69 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.60 (2H, brs), 5.19 (2H, s), 4.34-4.29 (4H, m), 3.72 (2H, q, 6.0 Hz), 1.91-1.70 (6H, m), 1.54-1.49 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−８−ブロモ−９−［６−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−３−イル］アデニン（2-Butoxy-8-bromo-9-[6-(4-hydroxybutoxy)pyridin-3-yl]adenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物８９２ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム６１３ｍｇ（７．４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３０ｍｌ）にブロミン４７６ｍｇを加え１時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水、食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、白色固体として副題化合物９１９ｍｇを得た。収率８４％。
1H NMR (CDCl3) δ8.26 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.67 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.66 (2H, brs), 5.22 (2H, s), 4.36-4.28 (4H, m), 3.72 (2H, t, 5.5Hz), 1.87-1.70 (6H, m), 1.54-1.50 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｖ）：２−ブトキシ−９−［６−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−３−イル］−８−メトキシアデニン（2-Butoxy-9-[6-(4-hydroxybutoxy)pyridin-3-yl]-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉｉ）で得られた化合物９１９ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、１００度で４時間加熱還流した。塩酸で中和し、２０％メタノール‐クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体として副題化合物８１５ｍｇを得た。収率９９％。
1H NMR (CDCl3) δ8.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.21 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 4.32-4.29 (4H, m), 4.10 (3H, s), 3.71 (2H, t, 6.3 Hz), 1.87-1.70 (6H, m), 1.54-1.50 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｖ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−｛６−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝アデニン（2-Butoxy-8-methoxy-9-{6-[4-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)butoxy]pyridin-3-ylmethyl}adenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｖ）で得られた化合物３００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン２０１μｌ（１．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。０度に冷やしてメタンスホニルクロリド６７μｌ（０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加えクロロホルム（５０ｍｌ）で抽出、有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にメチルイソニペコテート５１５ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン４６５ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）、を加え６０度で２４時間加熱した。減圧下溶媒を留去し、水（３０ｍｌ）を加え、３０％メタノール−クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として副題化合物２９４ｍｇを得た。収率７５％。
1H NMR (CDCl3) δ8.19 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.64 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.12 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 4.32-4.24 (4H, m), 4.10 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 2.36 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.28-2.25 (1H, m), 1.98-1.87 (4H, m), 1.80-1.72 (6H, m), 1.65-1.61 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｖｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[4-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)butoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｖ）で得られた化合物２９３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸−メタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で３時間攪拌した。２８％アンモニア水で中和し、減圧化溶媒を留去し、水３ｍｌを加えｐＨ８で析出した沈殿物を濾取、乾燥し、白色固体として標題化合物２００ｍｇを得た。収率７０％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.2 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.46 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.22 (2H, t, J= 6.5 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 2.76 (2H, brs), 2.28-2.24 (3H, m), 1.90-1.86 (2H, m), 1.78-1.75 (2H, m), 1.68-1.62 (4H, m), 1,52-1.48 (4H, m), 1.41-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例２５：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［４−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[4-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)) butoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２４で得られた化合物１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸で中和し、減圧下溶媒を留去し、水３ｍｌを加えｐＨ７で析出した沈殿物を濾取、乾燥し、白色固体として標題化合６８ｍｇを得た。収率７５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ11.43 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.86 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J= 8.5 Hz), 4.78 (2H, s), 4.22 (2H, t, J= 6.5 Hz), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.59 (3H, s), 2.70 (2H, brs), 2.21 (2H, t, J= 7.4 Hz), 1.91-1.87 (3H, m), 1.67-1.61 (6H, m), 1.48-1.38 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例２６：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（６−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル）−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(6-{4-[N-methyl-N-methoxylcarbonylmethyl)amino]butoxy}pyridin-3-ylmethyl）-8-oxoadenine）の合成
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−（６−｛４−［（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル｝アデニン（2-Butoxy-8-methoxy-9-(6-{4-[N-ethoxylcarbonylmethyl-N-methyl)amino]butoxy}pyridin-3-ylmethyl}adenine）
Figure 2007034917
 実施例２４工程（ｉｖ）で得られた化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルグリシンエチルエステル２８１ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４工程（ｖ）と同様の反応を行い、無色油状物として副題化合物１６８ｍｇを得た。収率６８％。
1H NMR (CDCl3) δ8.19 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.64 (1H, d, J= 8.5 Hz), 5.12 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 4.31 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.26 (2H, t, J= 6.5 Hz), 4.17 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.10 (3H, s), 3.23 (2H, s), 2.53 (2H, t, J= 7.5 Hz), 2.36 (3H, s), 1.80-1.75 (4H, m), 1.62-1.59 (2H, m), 1.52-1.49 (2H, m), 1,26 (3H, t, J= 7.1 Hz), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（６−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(6-{4-[N-methyl-N-methoxylcarbonylmethyl)amino]butoxy}pyridin-3-ylmethyl）-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物１６８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え室温で３時間攪拌した。１Ｎ塩酸で中和し、減圧下溶媒を留去し、水３ｍｌを加えｐＨ７で析出した沈殿物を濾取、乾燥した。残渣のメタノール５ｍｌ溶液に濃硫酸０．１ｍｌを加え、４８時間加熱還流した。２８％アンモニア水で中和し、減圧化溶媒を留去し、水３ｍｌを加えｐＨ８で析出した沈殿物を濾取、乾燥し、白色固体として標題化合物９４ｍｇを得た。収率５９％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.44 (2H, brs), 4.79 (2H, s), 4.20 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.23 (2H, s), 2.44 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.23 (3H, s), 1.68-1.61 (4H, m), 1.50-1.46 (2H, m), 1.41-1.35 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例２７：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（６−｛４−［（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-(6-{4-[(N-hydroxylcarbonylmethyl-N-methyl)amino]butoxy}pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２６で得られた化合物２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い、白色固体として標題化合物１４ｍｇを得た。収率７０％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.89 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 6.95 (2H, brs), 6.76 (1H, d, J= 8.6 Hz), 4.79 (2H, s), 4.22 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.15 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.16 (2H, s), 2.78 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 1.68-1.59 (6H, m), 1.41-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例２８：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［６−（４−｛Ｎ’−メチル−Ｎ’−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニルメチル］｝アミノブトキシ）ピリジン−３−イルメチル］−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-[6-(4-{N’-methyl-N’-[4-(N,N-dimethylamino)butoxycarbonylmethyl]}aminobutoxy)pyridin-3-ylmethyl]-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２７で得られた化合物６２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例３と同様にし、白色固体として標題化合物２５ｍｇを得た。収率３３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.75 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.46 (2H, brs), 4.80 (2H, s), 4.21 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.03 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.23 (2H, s), 3.23 (2H, s), 3.17 (6H, s), 2.24 (3H, t), 2.20 (4H, brs), 1.66-1.38 (12H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例２９：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[3-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)propoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）の合成
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−９−［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イルメチル］アデニン（2-Butoxy-9-[6-(3-hydroxypropoxy)pyridin-3-ylmethyl]adenine）
Figure 2007034917
 実施例２４工程（ｉ）で得られた化合物１．５ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）と１,３−プロパンジオール（１０ｍｌ）を用いて、実施例２４工程（ｉｉ）と同様にし白色固体として副題化合物１．２２ｇを得た。収率７３％。
1H NMR (CDCl3) δ8.17 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 6.72 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.95 (2H, brs), 5.20 (2H, s), 4.49 (2H, t, J= 5.9 Hz), 4.33 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.71 (2H, t, 5.9 Hz), 2.92 (1H, brs), 2.01-1.95 (2H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−８−ブロモ−９−［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イルメチル］アデニン（2-Butoxy-8-bromo-9-[6-(3-hydroxypropoxy)pyridin-3-ylmethyl]adenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物１．２２ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４工程（ｉｉｉ）と同様にし、白色固体として副題化合物１．３３ｇを得た。収率９０％。
1H NMR (CDCl3) δ8.24 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 6.71 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.01 (2H, brs), 5.23 (2H, s), 4.49 (2H, t, J= 5.9 Hz), 4.41 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.70 (2H, t, 5.8Hz), 1.99-1.94 (2H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−９−［６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イルメチル］−８−メトキシアデニン（2-Butoxy-9-[6-(3-hydroxypropoxy)pyridin-3-ylmethyl]-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物１．３３ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４工程（ｉｖ）と同様にし、白色固体として副題化合物１．１８ｇを得た。収率９９％。
1H NMR (CDCl3) δ8.17 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.2 Hz), 6.68 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.14 (2H, brs), 5.01 (2H, s), 4.49 (2H, t, J= 5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 3.68 (2H, q, 5.4 Hz), 1.99-1.93 (2H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.54-1.48 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｖ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−｛６−［３−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝アデニン（2-Butoxy-8-methoxy-9-{6-[3-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)propoxy]pyridin-3-ylmethyl}adenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉｉ）で得られた化合物４００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４工程（ｖ）と同様にし、無色油状物として副題化合物２５３ｍｇを得た。収率４８％。
1H NMR (CDCl3) δ7.43-7.40 (2H, m), 6.50 (1H, d, J= 8.9 Hz), 5.15 (2H, brs), 4.81 (2H, s), 4.29 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.13 (3H, s), 3.95 (2H, t, J= 6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 2.81 (2H, brs), 2.31-2.26 (2H, m), 1.95-1.87 (6H, m), 1.80-1.70 (4H, m), 1,53-1.48 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｖ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[3-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)propoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｖ）で得られた化合物２５３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４工程（ｖｉ）と同様にし、白色固体として標題化合物１９９ｍｇを得た。収率８１％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.93 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 9.3 Hz, 2.3Hz), 6.45 (2H, brs), 6.34 (1H, d, J= 9.3 Hz), 4.60 (2H, s), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.85 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.60 (3H, s), 2.72 (2H, brs), 2.29-2.16 (3H, m), 1.85-1.74 (6H, m), 1.66-1.60 (2H, m), 1.53-1.50 (2H, m), 1.41-1.36 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例３０：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[3-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)propoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例２９で得られた化合物８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の反応を行い、白色固体として標題化合物１３ｍｇを得た。収率１８％。
1H NMR (DMSO-d6) δ12.28 (1H, brs), 10.11 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J= 9.4 Hz, 2.2Hz), 6.55 (2H, brs), 6.37 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.61 (2H, s), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.88 (2H, t, J= 6.2 Hz), 2.89 (2H, brs), 2.30 (2H, brs), 1.87 (4H, brs), 1.67-1.61 (4H, m), 1.42-1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例３１：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（メトキシカルボニルメチル）アミノプロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[3-(methoxycarbonylmethyl)aminopropoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）の合成
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−｛６−［３−（メトキシカルボニルメチル）アミノプロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝アデニン（2-Butoxy-8-methoxy-9-{6-[3-(methoxycarbonylmethyl)aminopropoxy]pyridin-3-ylmethyl}adenine）
Figure 2007034917
 実施例２９工程（ｉｉｉ）で得られた化合物３００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）とグリシンメチルエステルを用いて、実施例２４工程（ｖ）と同様にし、無色油状物として副題化合物１７６ｍｇを得た。収率５０％。
1H NMR (CDCl3) δ7.50-7.47 (2H, m), 6.53 (1H, d, J= 9.4 Hz), 5.15 (2H, brs), 4.84 (2H, s), 4.29 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.13 (3H, s), 4.07 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.77 (3H, s), 2.73 (2H, brs), 2.08 (2H, brs), 1.79-1.76 (2H, m), 1.62-1.56 (2H, m), 1,50-1.46 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｖ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（メトキシカルボニルメチル）アミノプロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[3-(methoxycarbonylmethyl)aminopropoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｖ）で得られた化合物１７６ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４工程（ｖｉ）と同様にし、白色固体として標題化合物１３ｍｇを得た。収率７％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.00 (1H, s), 7.72 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.45 (1H, dd, J=9.4 Hz, 2.3 Hz), 6.50 (2H, brs), 6.39 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.62 (2H, s), 4.16 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.92 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.71 (3H, s), 2.74 (2H, brs), 1.87 (2H, brs), 1.66-1.63 (2H, m), 1.42-1.36 (2H, m), 1,28-1.23 (2H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例３２：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[2-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）の合成
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：２−ブトキシ−９−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］アデニン（2-Butoxy-9-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-3-ylmethyl]adenine）
Figure 2007034917
 実施例２４工程（ｉ）で得られた化合物１．０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（１０ｍｌ）を用いて、実施例２４工程（ｉｉ）と同様にし白色固体として副題化合物８９２ｍｇを得た。収率８３％。
1H NMR (CDCl3) δ8.18 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.56 (2H, brs), 5.22 (2H, s), 4.46 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.38 (2H, t, J= 6.7 Hz), 3.95 (2H, t, 4.4 Hz), 2.81 (1H, brs), 1.83-1.76 (2H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz).
工程（ｉｉ）：２−ブトキシ−８−ブロモ−９−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］アデニン（2-Butoxy-8-bromo-9-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-3-ylmethyl]adenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物８９２ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４工程（ｉｉｉ）と同様にし、白色固体として副題化合物９１９ｍｇを得た。収率８４％。
1H NMR (CDCl3) δ8.24 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J= 8.6 Hz), 5.99 (2H, brs), 5.24 (2H, s), 4.49 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.37 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.94 (2H, t, 4.4 Hz), 1.87-1.77 (2H, m), 1.56-1.47 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｉｉ）：２−ブトキシ−９−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］−８−メトキシアデニン（2-Butoxy-9-[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物９１９ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２４工程（ｉｖ）と同様にし、白色固体として副題化合物８１５ｍｇを得た。収率９９％。
1H NMR (CDCl3) δ8.17 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J= 8.6 Hz, 2.3 Hz), 6.74 (1H, d, J= 8.6Hz), 5.60 (2H, brs), 5.02 (2H, s), 4.44 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.34 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.12 (3H, s), 3.93 (2H, t, 4.4 Hz), 3.49 (1H, brs), 1.82-1.75 (2H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｉｖ）：２−ブトキシ−９−［６−（２−クロロエトキシ）ピリジン−３−イルメチル］−８−メトキシアデニン（2-Butoxy-9-[6-(2-chloroethoxy)pyridin-3-ylmethyl]-8-methoxyadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｉｉ）で得られた化合物８８６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン３５０μｌ（２．５１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５６ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド１９４μｌを加え室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として副題化合物２３６ｍｇを得た。収率２８％。
1H NMR (CDCl3) δ7.49-7.46 (2H, m), 6.52 (1H, d, J= 9.3 Hz), 5.14 (2H, brs), 4.84 (2H, s), 4.29 (2H, m, J= 6.7 Hz), 4.19 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.13 (3H, s), 3.87 (2H, t, 5.4 Hz), 1.82-1.75 (2H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 0.97 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｖ）：２−ブトキシ−８−メトキシ−９−｛６−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝アデニン（2-Butoxy-8-methoxy-9-{6-[2-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]pyridin-3-ylmethyl}adenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉｖ）で得られた化合物２３６ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１６０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）、メチルイソニペコテート２４９ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加えて５０度で２４時間加熱した。溶媒を濃縮し水３０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として副題化合物１３１ｍｇを得た。収率４４％。
1H NMR (CDCl3) δ7.44 (1H, dd, J= 9.3 Hz, 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.3 Hz), 6.49 (1H, d, J= 9.3 Hz), 5.14 (2H, brs), 4.88 (2H, s), 4.29 (2H, t, J= 6.6 Hz), 4.13 (3H, s), 3.97 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.69 (3H, s), 2.82 (2H, brs), 2.62 (2H, t, J= 6.4 Hz), 2.29-2.26 (1H, m), 2.13-2.08 (2H, m), 1.87-1.84 (2H, m), 1.80-1.76 (2H, m), 1.66-1.63 (2H, m), 1.55-1.46 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
工程（ｖｉ）：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン・塩酸塩（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[2-(4-methoxylcarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine hydrochloride）
Figure 2007034917
 工程（ｖ）で得られた化合物１３１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸−メタノール溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を留去し、白色固体として標題化合物１２８ｍｇを得た。収率９３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.54 (1H, s), 7.78 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J= 9.4 Hz, 2.3 Hz), 7.10 (2H, brs), 6.46 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.59 (2H, s), 4.29-4.21 (4H, m), 3.61-3.57 (5H, m), 3.35-3.33 (2H, m), 3.01-2.98 (2H, m), 2.09-2.06 (2H, m), 1.97-1.94 (1H, m), 1.81-1.78 (2H, m), 1.68-1.64 (2H, m), 1.42-1.37 (2H, m), 0.98 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例３３：２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［２−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン（2-Butoxy-7,8-dihydro-9-{6-[2-(4-hydroxycarbonylpiperidin-1-yl)ethoxy]pyridin-3-ylmethyl}-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例３２で得られた化合物９５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２５と同様にし、白色固体として標題化合物４９ｍｇを得た。収率５７％。
1H NMR (DMSO-d6) δ12.89 (1H, brs), 7.47-7.44 (2H,m), 6.58 (2H, brs), 6.29 (1H, d, J= 9.4 Hz), 4.62 (2H, s), 4.13 (2H, t, J= 6.6 Hz), 3.85 (2H, brs), 3.69 (3H, s), 2.64 (2H, brs), 2.31 (2H, brs), 1.79-1.76 (3H, m), 1.65-1.62 (2H, m), 1.50-1.37 (6H, m), 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz).
実施例３４：ヒトＴＬＲ７レポーターアッセイ
ヒトＴＬＲ７またはラットＴＬＲ７のプラスミドおよびレポータープラスミド（ＮＦ−ｋＢ−ＳＥＡＰ）が安定導入されたＨＥＫ２９３細胞をＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、１０ｕｇ／ｍＬ blastocidin S HCl、１００ｕｇ／ｍＬ Zeocin）に懸濁し、96 well plateに９０μｌ／ｗｅｌｌで播種した（ｈＴＬＲ７／ｓｅａｐ−２９３：２００００個／well、ｒＴＬＲ７／ｓｅａｐ−２９３：２５０００個／well)。
被験化合物（ＤＭＳＯ ｓｔｏｃｋ液２μｌを培地２００μｌで１００倍希釈したもの）を96 well plateに播種した細胞中に１０μｌ／wellで添加した（終濃度；１ｎＭ−１０μＭ、公比３）。プレートの横を軽く叩いて撹拌させた後、ＣＯ２インキュベーター内にて２０時間培養した。被験化合物で刺激した細胞にレポーターアッセイ用基質（ＳＥＡＰ用基質、ｐＮＰＰ）を、５０μｌ／wellずつ添加した。基質添加１０分後に、反応停止液（４Ｎ ＮａＯＨ）を５０μｌ／wellずつ添加し、酵素反応を停止した。プレート上にトップシールＡを貼付し、マイクロプレートリーダーにて吸光度を測定した（４０５ｎｍ）。
表１に各化合物のヒトＴＬＲ７結合活性（ＥＣ５０）を示す。
Figure 2007034917
実施例３５：メチル Ｎ−（３−｛４−［（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェノキシ｝プロピル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］グリシネート（Methyl N-(3-{4-[(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)methyl]phenoxy}propyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]glycinate)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：tert−ブチル Ｎ−（３−｛４−［（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェノキシ｝プロピル）グリシネート（tert-butyl N-(3-{4-[(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)methyl]phenoxy}propyl)glycinate)
Figure 2007034917
 ２−ブトキシ−９−［４−（４−クロロプロピルオキシ）ベンジル］−８−メトキシアデニン０．３５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ３ｍｌに溶解させた。そこにグリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩４．０５ｇ（２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０．２ｍｌ（７５ｍｍｏｌ）を加え１００℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物０．３９ｇを得た。収率４９％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.06 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), δ6.47 (2H, s), δ4.75 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), δ3.16 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.81-1.72 (2H, m), 1.65-1.57 (2H, m), 1.41-1.32 (11H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz).
工程（ｉｉ）：tert−ブチル Ｎ−（３−｛４−［（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェノキシ｝プロピル）−Ｎ−｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝グリシネート（tert-butyl N-(3-{4-[(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)methyl]phenoxy}propyl)-N-{2-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]ethyl}glycinate)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物０．３９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム５ｍｌとＮＭＰ５ｍｌに溶解させた。そこにtert−ブチルメチル（２−オキソエチル）カルバメート０．２１ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）と酢酸０．０４５ｍｌ（１．１７ｍｍｏｌ）と水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム０．２４８ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加え室温で７時間攪拌した。飽和重曹水を加え中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として副題化合物０．４４ｇを得た。収率８６％。
1H NMR (DMSO-D6) δ9.99 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.8), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), δ6.44 (2H, s), δ4.75 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), δ3.24 (2H, s), 3.18-3.10 (2H, m), 2.76-2.60 (7H, m), 1.78-1.72 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.41-1.30 (20H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz).
工程（ｉｉｉ）：メチル Ｎ−（３−｛４−［（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェノキシ｝プロピル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］グリシネート（Methyl N-(3-{4-[(6-amino-2-butoxy-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)methyl]phenoxy}propyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]glycinate)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物０．２４ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解させた。そこに４Ｎ塩酸のジオキサン溶液５ｍｌを加え室温で８時間攪拌した。濾液を濃縮し得られた粗製生物をメタノール５ｍｌに溶解させた。そこに３０％のホルマリン水溶液０．４ｍｌと水素化シアノホウ素ナトリウム０．３０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ７程度になるまで加えた後、減圧下濃縮した。残渣に水３ｍｌを加え３０分攪拌した後、沈殿を濾取した。得られた沈殿を乾燥した後、メタノール５ｍｌに溶解させた。そこに濃硫酸０．５ｍｌを加え、１８時間還流した。室温まで法令した後、反応溶液を飽和重曹水に加え中和しクロロホルム１０に対しメタノール１を加えた混合物で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として標題化合物０．１３ｇを得た。収率４９％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.97 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.8), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), δ6.44 (2H, s), δ4.75 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), δ3.56 (3H, s), δ3.37 (2H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.03 (6H, s), 1.78-1.72 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.41-1.37 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz).
実施例３６：７,８−ジヒドロ−９−（４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）］アミノ｝メチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-(4-{[N-methyl-N-(N’-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)]amino}methylbenzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：９−［４−（Ｎ−メチルアミノ）メチルベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（9-[4-(N-methylamino)methylbenzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 実施例１１工程（ｉｉ）で得た２−（２−メトキシエトキシ）−９−［４−（クロロメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン０．２５ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解させ、４０％メチルアミン水溶液２ｍｌを加え室温で３０分撹拌した。エバポレーターで溶媒を留去後、１％アンモニア水を加え析出した固体を濾取し、白色固体として副題化合物０．１８ｇを得た。収率７５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ7.24-7.22 (4H, m), 6.47 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.60-3.56 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.22 (3H, s).
工程（ｉｉ）：７,８−ジヒドロ−９−（４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）］アミノ｝メチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-(4-{[N-methyl-N-(N’-Boc-piperidin-4-yl)]amino}methylbenzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得た９−［４−（Ｎ−メチルアミノ）メチルベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン０．１８ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペリドン２ｍｌに溶解し、そこにＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン０．２０ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分撹拌後、水素化トリ酢酸ホウ素ナトリウム０．１６ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。０℃に冷却し、１％アンモニア水６ｍｌを滴下し析出した固体を濾取した。乾燥後、シリカゲルカラムで精製（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜２５／１）を行い白色固体として副題化合物を得た。０．１９ｇ、収率７０％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, s), 7.24-7.22 (4H, m), 6.47 (2H, brs), 4.82 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.24-3.94 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.49 (2H, s), 3.26 (3H, s), 2.70-2.60 (2H, m), 2.59-2.48 (1H, m),2.05 (3H, s), 1.72-1.67 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.26 (2H, m).
工程（ｉｉｉ）：９−（４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）］アミノ｝メチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（9-(4-{[N-methyl-N-(N’-methoxycarbonylmethylpiperidin-4-yl)]amino}methylbenzyl)-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine）
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得た９−（４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）］アミノ｝メチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン０．１９ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに懸濁させ、４Ｍ塩酸／ジオキサン２ｍｌを加え室温で３０分撹拌した。エバポレーターで溶媒を留去後、ＤＭＦ２ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル０．０３６ｍｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、１．５時間撹拌した。０℃に冷却後、１％アンモニア水６ｍｌを滴下し、析出した固体を濾取した。乾燥後、アセトニトリル２．５ｍｌを加え３０分加熱撹拌した。室温まで冷却後、固体を濾取し標題化合物０．１１ｇを得た。白色固体。収率６４％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.08 (1H, s), 7.30-7.22 (4H, m), 6.49 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 4.26 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.60 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.49 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.18 (2H, s), 2.87-2.83 (2H, m), 2.38-2.29 (1H, m), 2.14-2.08 (2H, m), 2.06 (3H, s), 1.69-1.66 (2H, m), 1.51-1.48 (2H, m).
実施例３７：７,８−ジヒドロ−９−｛４−［４−（メトキシカルボニルメトキシメチル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-{4-[4-(methoxycarbonylmethoxymethyl)piperidin-1-ylmethyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メトキシ｝酢酸tert−ブチルエステル（[(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)methoxy]acetic acid tert-butyl ester）
Figure 2007034917
 １−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノール（1-Boc-4-Piperidinemethanol）１．０１ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）をトルエン９．５ｍｌに溶解し、５０％水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍｌ、臭化テトラブチルアンモニウム０．３７６ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。ブロモ酢酸tert−ブチル１．０４ｍｌ（７．０４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜６：１）により精製し、無色油状物質として副題化合物１．３０ｇを得た。収率６７％。
1H NMR (CDCl3) δ4.13-4.10 (2H, m), 3.94 (2H, s), 3.35 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.72-2.67 (2H, m), 1.80-1.72 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.21-1.12 (2H, m).
工程（ｉｉ）：［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］酢酸 メチルエステル ([(Piperidin-4-yl)methoxy]acetic acid methyl ester)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物１．３０ｇ（３．９５ｍｍｏｌ）をクロロホルム６．５ｍｌに溶解し、４規定ジオキサン塩酸６．５ｍｌを加え、２０時間攪拌した。溶媒を留去後、メタノール１０ｍｌに溶解し、濃塩酸０．１ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、黄色油状物質として副題化合物４２７ｍｇを得た。収率５８％。
1H NMR (CDCl3) δ4.07 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.36 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.14-3.11 (2H, m), 2.66-2.60 (2H, m), 1.81-1.76 (3H, m), 1.26-1.19 (2H, m).
工程（ｉｉｉ）：７,８−ジヒドロ−９−｛４−［４−（メトキシカルボニルメトキシメチル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-{4-[4-(methoxycarbonylmethoxymethyl)piperidin-1-ylmethyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物と実施例１１工程（ｉｉ）で得られた化合物を用い、実施例８工程（ｉｉｉ）と同様の操作により標題化合物を得た。収率１２％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.96 (1H, brs), 7.22 (4H, s), 6.47 (2H, brs), 4.81 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.06 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.36 (2H, s), 3.27 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.25 (3H, s), 2.74-2.72 (2H, m), 1.87-1.82 (2H, m), 1.59-1.56 (2H, m), 1.50-1.49 (1H, m), 1.17-1.11 (2H, m).
実施例３８：７,８−ジヒドロ−９−［４−（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-[4-(3-methoxycarbonylmethoxypropyl)(methyl)aminomethylbenzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：（３−ベンジルオキシプロポキシ）酢酸tert−ブチルエステル((3-Benzyloxypropoxy)acetic acid tert-butyl ester)
Figure 2007034917
 実施例３７工程（ｉ）と同様の操作により、無色油状物質として副題化合物を得た。収率５７％。
1H NMR (CDCl3) δ7.34-7.27 (5H, m), 4.51 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 1.93 (2H, qui, J = 5.9 Hz), 1.48 (9H, s).
工程（ｉｉ）：（３−ヒドロキシプロポキシ）酢酸tert−ブチルエステル（(3-Hydroxypropoxy)acetic acid tert-butyl ester)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物４．８９ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．０８ｇを加えて、水素雰囲気下２時間３０分攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、無色油状物質として副題化合物３．０７ｇを得た。収率９３％。
1H NMR (CDCl3) δ3.96 (2H, s), 3.81 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.97 (1H, t, J = 5.8 Hz), 1.83 (2H, qui, J = 5.6 Hz), 1.48 (9H, s).
工程（ｉｉｉ）：（２−ホルミルエトキシ）酢酸 tert−ブチルエステル((2-Formylethoxy)acetic acid tert-butyl ester)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物４２３ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２ｍｌとサルファートリオキシドピリジン錯体２．８３ｇ（１７．８ｇ）を加えて１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）により精製し、無色油状物質として副題化合物２６１ｍｇを得た。収率６３％。
1H NMR (CDCl3) δ9.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 3.98 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.74 (2H, dt, J = 1.7 Hz, 6.1 Hz), 1.48 (9H, s).
工程（ｉｖ）：（９−［４−（３−tert−ブトキシカルボニルメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン(9-[4-(3-tert-Butoxycarbonylmethoxypropyl)(methyl)aminomethylbenzyl]- 7,8-dihydro-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉｉ）で得られた化合物１８３ｍｇ（０．９７３ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン２．５ｍｌに溶解し、実施例３６工程（ｉ）で得られた化合物２０４ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）と水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３００ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加えて１５時間攪拌した。１％アンモニア水を加えて析出した固体を濾取し、水洗した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２５：１）により精製し、無色アモルファス状固体として副題化合物を得た。収率４４％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 7.24 (4H, s), 6.45 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.89 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.39 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 1.66 (2H, qui, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s).
工程（ｖ）：７,８−ジヒドロ−９−［４−（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン(7,8-dihydro-9-[4-(3-Methoxycarbonylmethoxypropyl)(methyl)aminomethylbenzyl]-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｖ）で得られた化合物１９６ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）に４規定ジオキサン塩酸５ｍｌ、クロロホルム２ｍｌ、およびメタノール２ｍｌを加えて溶液とし、９時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノール２ｍｌに溶解した。濃硫酸０．１ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。１％アンモニア水を加え、析出した固体を水洗し、白色固体として表題化合物１３９ｍｇを得た。収率７３％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.95 (1H, s), 7.22 (4H, s), 6.46 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.03 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.38 (2H, s), 3.25 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 1.66 (2H, qui, J = 7.0 Hz).
実施例３９：９−［４−（３−カルボキシメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン(9-[4-(3-Carboxymethoxypropyl)(methyl)aminomethylbenzyl]- 7,8-dihydro-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 実施例３８で得られた化合物を用い、実施例２と同様の操作により標題化合物を得た。収率９１％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.05 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.50 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.81 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.47 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.25 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.30 (3H, s), 1.79 (2H, qui, J = 5.8 Hz).
実施例４０：７,８−ジヒドロ−９−｛４−［（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン（7,8-dihydro-9-{4-[(3-Methoxycarbonylmethoxypropyl)(1-methylazetidin-3-yl)aminomethyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）：９−（４−ホルミルベンジル）−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン（9-(4-Formylbenzyl)-8-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)adenine)
Figure 2007034917
 実施例１１工程（ｉ）で得られた化合物２０２ｍｇ（０．５６２ｍｍｏｌ）をクロロホルム８ｍｌに溶解し、二酸化マンガン４８８ｍｇ（５．６２ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮することにより、黄色結晶として副題化合物１９１ｍｇを得た。収率９５％。
1H NMR (CDCl3) δ9.98 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.2 Hz), 5.20 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.45 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.09 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.42 (3H, s).
工程（ｉｉ）：９−［４−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）アミノメチルベンジル］−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン(9-[4-(1-tert-Butoxycarbonylazetidin-3-yl)aminomethylbenzyl]-8-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)adenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉ）で得られた化合物３９８ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン（1-Boc-3-aminoazetidine）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、酢酸０．０６４ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え３０分攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム７０４ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２００：１〜１００：１〜２０：１）により精製し、無色油状物質として副題化合物５７０ｍｇを得た。収率１００％。
1H NMR (CDCl3) δ7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 5.22 (2H, s), 5.07 (2H, s), 4.46 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.08 (3H, s), 4.05 (2H, dd, J = 8.6 Hz, 6.4 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.69 (2H, s), 3.64-3.57 (3H, m), 3.43 (3H, s), 1.42 (9H, s).
工程（ｉｉｉ）：９−［４−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）（３−tert−ブトキシカルボニルメトキシプロピル）アミノメチルベンジル］−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン(9-[4-(1-tert-Butoxycarbonylazetidin-3-yl)(3-tert-butoxycarbonylmethoxypropyl)aminomethylbenzyl]-8-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)adenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉ）で得られた化合物３９４ｍｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）および実施例３８工程（ｉｉｉ）で得られた化合物２１６ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム８ｍｌに溶解し、２０分攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３２２ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、１３時間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝５０：１）により精製し、無色油状物質として副題化合物４５６ｍｇを得た。収率８７％。
1H NMR (CDCl3) δ7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.16 (2H, s), 5.06 (2H, s), 4.46 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.09 (3H, s), 3.96-3.89 (4H, m), 3.77-3.74 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.51-3.47 (3H, m), 3.43 (3H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 (2H, qui, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 1.41 (9H, s).
工程（ｉｖ）：７,８−ジヒドロ−９−｛４−［（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン(7,8-dihydro-9-{4-[(3-Methoxycarbonylmethoxypropyl)(1-methylazetidin-3-yl)aminomethyl]benzyl}-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine)
Figure 2007034917
 工程（ｉｉｉ）で得られた化合物７６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解し、４規定ジオキサン塩酸１ｍｌを加え、加熱還流下１時間攪拌した。減圧下濃縮し、メタノール２ｍｌに溶解し、３５％ホルムアルデヒド水溶液０．１ｍｌ、水素化シアノホウ素ナトリウム１４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０分攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルム：メタノール（１０：１）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色アモルファス状固体として標題化合物３３ｍｇを得た。収率５５％。
1H NMR (DMSO-d6) δ9.94 (1H, s), 7.21 (4H, s), 6.45 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.24 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.00 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.41-3.37 (4H, m), 3.32-3.28 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.09 (1H, qui, J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.14 (3H, s), 1.55 (2H, qui, J = 6.7 Hz).
実施例４１：９−｛４−［（３−カルボキシメトキシプロピル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノメチル］ベンジル｝−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン３塩酸塩(9-{4-[(3-Carboxymethoxypropyl)(1-methylazetizin-3-yl)aminomethyl]benzyl}-7,8-dihydro-2-(2-methoxyethoxy)-8-oxoadenine 3 hydrochloride)
Figure 2007034917
 実施例４０で得られた化合物２７ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）を濃塩酸１ｍｌに溶解し、５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、濃塩酸１ｍｌを加え、１時間攪拌した。溶媒を留去し、白色固体として標題化合物３３ｍｇを得た。収率１００％。
1H NMR (DMSO-d6) δ10.35 (1H, s), 7.51 (2H, brs), 7.34 (3H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, brs), 4.88 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.98 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 4.7 Hz), 3.48-3.42 (12H, m), 3.07-2.87 (5H, m), 1.91-1.83 (2H, m).

Claims (15)

  1. 式（１）：
    Figure 2007034917
     ［式中、
    Ａは、置換もしくは無置換の芳香族炭素環または置換もしくは無置換の芳香族ヘテロ環を表し、
    Ｌ１は、直鎖もしくは分枝のアルキレンまたは単結合を表し、
    Ｌ２およびＬ３は、独立して、直鎖もしくは分枝のアルキレンを表し、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３中のアルキレンにおける任意の１ないし３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、カルボニル基、ＮＲ４ＣＯ、ＣＯＮＲ４、ＮＲ４ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ４、ＮＲ４ＣＯ２、ＯＣＯＮＲ４、ＮＲ５ＣＯＮＲ４、ＮＲ６Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ５、Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ５（Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、又は置換もしくは無置換のアルキル基を表す）に置き換えられていてもよく、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のヘテロアリール基を表し、
    Ｒ２は、水素原子又は置換もしくは無置換のアルキル基を表し、
    Ｒ３は、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは無置換の飽和へテロ環基を表わすか、あるいはＲ３は、Ｌ２またはＬ３と一緒になって含窒素飽和へテロ環を形成してもよく、
    Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ７（Ｒ７は水素原子またはアルキル基を表す。）または単結合を表す（但し、Ｒ１がハロゲン原子を表す場合には、Ｘは単結合である）。］
    で表されるアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  2. 式（１）において、Ａが置換もしくは無置換のベンゼン環又は置換もしくは無置換の５〜６員の単環性の含窒素芳香族へテロ環であり、Ａにおける置換基が、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基から選択される、請求項１に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  3. Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が、置換アルキル基を表す場合、またはＲ３が置換アルキル基、置換アルケニル基もしくは置換アルキニル基を表す場合、以下の群から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよく：
    ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基及びシクロアルキル基（前記シクロアルキル基はハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい）から選択され、
    前記置換アミノ基、置換カルバモイル基及び置換スルファモイル基が、以下の（ａ’）及び（ｂ’）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよく：
    （ａ’）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基
    （上記の基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、カルボキシ基又は炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい）；
    （ｂ’）２個の置換基がいっしょになって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する
    （前記含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基又は炭素数２〜６のアルキルカルボニル基で置換されていてもよい。）、
    Ｒ３が、置換シクロアルキル基又は置換飽和へテロ環基を表す場合の置換基が、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される１又は複数の置換基であり、
    Ｒ１における置換アルキル基、置換アルケニル基および置換アルキニル基は、以下の（ａ）〜（ｃ）から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており：
    （ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基、メルカプト基、；
    （ｂ）炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、
    （この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
    （ｃ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、置換もしくは無置換の３〜８員のシクロアルキル基および置換もしくは無置換の４〜８員の飽和へテロ環基（この群の基は、以下の（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）、及び、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基、置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基、置換もしくは無置換の６〜１０員のアリールオキシ基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリールオキシ基（この群の基は、以下の（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｒ１における置換シクロアルキル基は、以下の（ｄ）〜（ｆ）から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており：
    （ｄ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、メルカプト基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
    （ｅ）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基；
    （この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
    （ｆ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基および置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）、及び置換もしくは無置換の６〜１０員のアリール基及び置換もしくは無置換の５〜１０員のヘテロアリール基（この群の基は、以下の（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）から選択される１又は複数の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｒ１における置換アリール基および置換ヘテロアリール基が、以下の（ｇ）〜（ｉ）から独立して選択される１又は複数の置換基で置換されており：
    （ｇ）ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルコキシ基；
    （ｈ）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基および４〜８員の飽和へテロ環基
    （この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
    （ｉ）置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基（この群の基は、以下の（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよい）；
    上記（ａ）〜（ｉ）における置換アミノ基、置換カルバモイル基および置換スルファモイル基が、以下の（ｊ）〜（ｌ）から独立して選択される１又は２の置換基で置換されている：
    （ｊ）炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のシクロアルキルカルボニル基、３〜８員のシクロアルコキシカルボニル基、３〜８員のシクロアルキルスルホニル基、３〜８員のシクロアルキルスルフィニル基
    （この群の基は、独立して、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基またはアルキルスルホニル基から選択される１又は複数の基で置換されていてもよい。）；
    （ｋ）６〜１０員のアリール基、６〜１０員のアリールカルボニル基、６〜１０員のアリールオキシカルボニル基、６〜１０員のアリールスルホニル基、６〜１０員のアリールスルフィニル基、５〜１０員のヘテロアリール基、５〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、５〜１０員のヘテロアリールスルフィニル基
    （この群の基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
    （ｌ）２個の置換基が一緒になって、窒素原子とともに、１〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の含窒素飽和ヘテロ環を形成する場合
    （前記含窒素飽和ヘテロ環は、化学的に安定であれば任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、同一もしくは異なる１または２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基で置換されていてもよい。）；
    請求項１又は２に記載のアデニン化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. 式（１）において、「−Ｌ２−ＮＲ３−Ｌ３−」が以下の式（１０）：
    Figure 2007034917
     （式中、ｐ及びｐ’は独立して０もしくは１を表し、ｍ及びｍ’は独立して０〜６の整数を表し、ｎはｐが０の場合１〜８の整数を表し、ｐが１の場合２〜８の整数を表す）、
    式（１１）：
    Figure 2007034917
     （式中、ｐは０もしくは１を表し、ｒは１〜６の整数を表し、ｑはｐが０の場合１〜８の整数を表し、ｐが１の場合０〜８の整数を表す）、
    式（１２）：
    Figure 2007034917
     （式中、ｒは前記と同義であり、Ｒ４’は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｑ’は０〜４の整数を表す）、
    式（１３）：
    Figure 2007034917
     （式中、ｔは０〜６の整数を表し、ｍ、ｍ’及びｐ’は前記と同義である）、
    又は式（１４）：
    −（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３’−（ＣＨ２）ｓ−（Ｏ）ｐ’−（ＣＨ２）ｔ−
    ［式中、ｐ、ｎ、ｔ及びｐ’は前記と同義であり、ｓは０〜６の整数を表し（但しｐ’が１のときｓは２以上である）、Ｒ３’は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員のシクロアルキル基又は４〜８員の単環性の飽和へテロ環基（当該アルキル基、シクロアルキル基及び飽和へテロ環基は、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び１もしくは２の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基で置換されていてもよい）を表す］
    で表される、請求項１〜３のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. 式（１）において、Ｌ１が炭素数１〜６のアルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  6. 式（１）において、Ｒ２が炭素数１〜４のアルキル基である、請求項１〜５のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  7. 式（１）において、Ｒ２がメチル基である、請求項６に記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  8. 式（１）において、Ｒ２が置換もしくは無置換のアミノ基で置換された炭素数２〜８のアルキル基である、請求項１〜５のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩。
  9. 以下の化合物から選択される、請求項１に記載のアデニン化合物、又はその薬学上許容される塩：
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル］ブトキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（４−［４−｛４−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニル］ピペリジン−１−イル｝ブトキシ］ベンジル）−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］プロポキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［１−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［１−（カルボキシメチル）ピペリジン−４−イルメチルオキシ］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−｛１−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニルメチル］ピペリジン−４−イルメチルオキシ｝ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−［４−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イルメチル）ベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［２−メトキシ−４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［２−メトキシ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノメチル）ベンジル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［２−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］ベンジル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［３−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］プロピル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］プロピル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛４−［Ｎ−（４−ジメチルアミノオブトキシカルボニルメチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−２−メトキシベンジル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［４−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［４−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（６−｛４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル）−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−（６−｛４−［（Ｎ−ヒドロキシカルボニルメチル−Ｎ−メチル）アミノ］ブトキシ｝ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−［６−（４−｛Ｎ’−メチル−Ｎ’−［４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ブトキシカルボニルメチル］｝アミノブトキシ）ピリジン−３−イルメチル］−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）ブトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［３−（メトキシカルボニルメチル）アミノプロポキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［２−（４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    ２−ブトキシ−７,８−ジヒドロ−９−｛６−［２−（４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イルメチル｝−８−オキソアデニン；
    メチル Ｎ−（３−｛４−［（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］フェノキシ｝プロピル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］グリシネート；
    ７,８−ジヒドロ−９−（４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ’−メトキシカルボニルメチルピペリジン−４−イル）］アミノ｝メチルベンジル）−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−｛４−［４−（メトキシカルボニルメトキシメチル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−［４−（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ９−［４−（３−カルボキシメトキシプロピル）（メチル）アミノメチルベンジル］−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；
    ７,８−ジヒドロ−９−｛４−［（３−メトキシカルボニルメトキシプロピル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノメチル］ベンジル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン；または
    ９−｛４−［（３−カルボキシメトキシプロピル）（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノメチル］ベンジル｝−７,８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソアデニン。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれかに記載のアデニン化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＴＬＲ７機能亢進剤。
  12. 請求項１〜９のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
  13. 請求項１〜９のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患、ウイルス性疾患又は癌の治療剤または予防剤。
  14. 請求項１〜９のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染症又は皮膚炎の治療剤または予防剤。
  15. 請求項１〜９のいずれかに記載のアデニン化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用医薬組成物。
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