WO2004029054A1 - 新規アデニン化合物及びその用途 - Google Patents

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WO2004029054A1
WO2004029054A1 PCT/JP2003/012320 JP0312320W WO2004029054A1 WO 2004029054 A1 WO2004029054 A1 WO 2004029054A1 JP 0312320 W JP0312320 W JP 0312320W WO 2004029054 A1 WO2004029054 A1 WO 2004029054A1
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adenine
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compound
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Yoshiaki Isobe
Haruo Takaku
Haruhisa Ogita
Masanori Tobe
Ayumu Kurimoto
Tetsuhiro Ogino
Hitoshi Fujita
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Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited
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    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Definitions

  • the present invention relates to a novel adenine compound useful as a therapeutic agent for a viral disease or an allergic disease, or a prophylactic agent.
  • Interferon is an endogenous protein that plays an important role in the mammalian immune system, and plays an important role in the non-specific defense mechanism as well as in the biological non-specific defense mechanism.
  • interferon is used in clinical practice as a therapeutic agent for viral diseases such as hepatitis B and C.
  • Low molecular weight organic compounds (interferon inducers) that induce the biosynthesis of interferin are being developed as next-generation interferon agents, and imidazoquinoline derivatives (see European Patent Application Publication No. 145340).
  • imidazoquinoline derivatives see European Patent Application Publication No. 145340.
  • imidazoquinoline derivatives see European Patent Application Publication No. 145340.
  • imidazoquinoline derivatives see European Patent Application Publication No. 145340.
  • imidazoquinoline derivatives see European Patent Application Publication No. 145340.
  • imidazoquinoline derivative imiquimod is an external antiviral agent for genital warts. Used in clinical practice.
  • T cells that play a central role in the immune response in vivo are Thl cells.
  • Th2 cells are classified into two types.In the body of patients with allergic diseases, excessive secretion of cytokines such as interleukin-4 (IL-4) and interleukin-5 (IL-5) secreted by Th2 cells Thus, compounds that suppress the immune response of Th2 cells can be expected to be therapeutic agents for allergic diseases.
  • cytokines such as interleukin-4 (IL-4) and interleukin-5 (IL-5) secreted by Th2 cells
  • the above imidazoquinoline derivatives and adenine derivatives are known to exhibit interleukin-inducing activity and interleukin_4 (IL-4) and interleukin-5 (IL-5) production inhibitory activity, In fact, it is known to be effective in allergic diseases in animal models.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a drug for local administration characterized by suppressing a systemic side reaction based on the interferon-inducing activity. That is, when administered topically, a novel adenine compound characterized by being rapidly metabolized and converted into a low-active substance, and systemic pharmacological activity containing the same as an active ingredient were reduced.
  • Another object of the present invention is to provide a drug for local administration which is used for treatment or prevention of a viral disease, cancer or allergic disease.
  • the present inventors have found that, when used externally as a liniment, a spray, or the like, which is useful for diseases such as asthma, allergic drugs exhibiting excellent effects at the local administration and exhibiting no systemic side reactions.
  • the adenine compound of the present invention showed a medicinal effect on a disease model animal by topical administration, and was administered by force. It has been found that it has a characteristic that it is rapidly metabolized locally or in the body and converted into a low-active substance. That is, the compounds of the present invention are effective as therapeutic or preventive agents for viral diseases, cancers, allergic diseases, etc., with reduced systemic pharmacological activity.
  • the present invention has been completed based on the above findings. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • FIG. 1 shows the anti-HSV activity of the compound of Example 20 in a mouse model of HSV-2 vaginal infection.
  • Compound A was applied to the vagina of a BALB / c female mouse to which Depo-Provera had been administered in advance, and HSV-2 was infected into the vagina the next day, and the survival rate of the mouse 9 days later was compared.
  • the present invention is a.
  • Ring A is 6-: selected from L-membered monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring, or 0 to 2 nitrogen atoms, 0 or 1 oxygen atom, and 0 or 1 sulfur atom Represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms,
  • n an integer of 0 to 2
  • n an integer of 0 to 2
  • R represents a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloanolequinole group, a substituted or unsubstituted anoreoxy group, or a substituted or unsubstituted amino group, and n represents 2
  • R may be the same or different
  • X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, NR 1 (R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group) or a single bond,
  • Y 1 is a single bond, an alkylene optionally substituted with an oxo group, or the following formula:
  • r 1 and r 2 independently represent an integer of 1 to 3.
  • Y 2 is a single bond, alkylene optionally substituted with a hydroxyl group or an oxo group, oxyalkylene, cycloalkylene, oxycycloalkylene, substituted or unsubstituted 1 to 2 nitrogen atoms, oxygen atom, and sulfur
  • Z represents alkylene
  • Q 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, or an arbitrary substituent selected from the following substituent groups;
  • Q 2 represents an optional substituent selected from the following substituent group
  • R 10 or R 11 in Q 2 may be bonded to R to form a bicyclic or tricyclic 9 to 14-membered condensed ring with adjacent ring A,
  • Q 1 represents an optional substituent selected from the following substituent groups, and when m represents 2, (Y 2 -Q 2 ) may be the same or different.
  • R 10 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, or a substituted or unsubstituted Represents an alkynyl group, R 11 and
  • R 12 is independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • At least one of Q 1 and Q 2 is one COOR 1 0 , one COSR 10 , one OCOR 10 , one OCOOR 10 or one CONRUR 12 , the agent for topical administration according to [1];
  • the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or One or more identical or different substituents selected from the group consisting of an unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituted or unsubstituted heterocyclic group Represents [1] or
  • Y 1 is represents Anorekiren of from 1 to 5 carbon atoms
  • Q 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • Y 2 represents a single bond, 0 2 ten OOR A drug for topical administration according to [4], which represents 10 ;
  • Z represents methylene
  • ring A represents a benzene ring
  • R 10 represents an alkyl group substituted with a hydroxyl group, an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group.
  • m represents 1; the agent for topical administration according to [5]; [7] —in the general formula (1), Y 1 represents alkylene having 1 to 5 carbon atoms, Q 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, Or an alkoxy group, Y 2 represents an alkylene having 1 to 3 carbon atoms, Q 2 represents _COOR 1G , and m represents 1, the drug for topical administration according to [4];
  • m represents 0, Y 1 represents alkylene which may be substituted with Okiso group having 1 to 6 carbon atoms, Q 1 is - COOR 10, _COSR 10, one OCOR 10 , the agent for topical administration according to [4], which represents one OCOOR 10 , one CONRHR 12 or one OCONRHR 12 ;
  • n 0;
  • n 1 or 2
  • R represents an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom
  • a drug for topical administration according to any one of [1] to [10];
  • ⁇ represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom, and q represents an integer of 1 to 3.
  • An adenine compound representing an optional substituent selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • At least one of Q 1 and Q 2 is —COSR 10 , —OCOOR 10 , —OCOR 10 , or —OC ON R 11 R 12 (R 10 , R 11 and R 12 have the same meanings as in [1]:, which represents an adenine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Q 1 is -CONR 21 R 22 (R 21 and R 22 are independently a substituted or unsubstituted alkenyl group or a substituted or unsubstituted alkenyl group.
  • the force representing an alkynyl group ⁇ or R 21 and R 22 are bonded to form an alkynyl group together with an adjacent nitrogen atom in the formula (2):
  • Y 3 is a single bond, methylene, an oxygen atom, a sulfur atom, so, so 2 ,
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkylcarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms. Represents a group;) represents
  • q 1 represents an integer from 0 to 4,
  • R 13 represents a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • Z represents methylene, and ring A is selected from 0 to 2 nitrogen atoms, 0 or 1 oxygen atom, and 0 or 1 sulfur atom.
  • An adenine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which represents a 5- to 10-membered monocyclic 1 "raw or bicyclic aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms;
  • Q 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • Y 1 represents an alkylene having 1 to 5 carbon atoms
  • Q 2 represents —COOR 10
  • Salt (R 10 is the same meaning as claim 1.) Represents, m represents 1, allowed one adenine compound according to crab, or a pharmaceutically [16] - [18];
  • Y 1 represents an alkylene having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by an oxo group
  • Q 1 represents one COOR 10 , one [16] to [18], representing COSR 10 , one OCOR 10 , one OCOOR 10 , one CONRHR 12 or one OCO NRUR 12 (R 10 , R 11 and R 12 have the same meanings as [1].)
  • Y 2 represents alkylene or oxyalkylene
  • Y 2 is substituted or unsubstituted 1-2 nitrogen, oxygen, and sulfur atoms (the sulfur atom is one or two oxygen atoms.
  • the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, Or one or more substituents selected from the group consisting of an unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
  • Z represents methylene
  • ring A represents a benzene ring
  • Q 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • Y 1 has 1 carbon atom.
  • Y 2 represents a single bond
  • Q 2 represents one COOR 23 (R 23 represents an alkyl group substituted with an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group).
  • R 23 represents an alkyl group substituted with an amino group, an alkylamino group, or a dialkylamino group).
  • Represents an adenine compound, or m represents 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Z represents methylene
  • ring A represents a benzene ring
  • Q 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • Y 1 has 1 to 1 carbon atoms.
  • R 24 represents an alkyl group substituted with a hydroxyl group or a substituted or unsubstituted amino group.
  • Z represents methylene
  • ring A represents a benzene ring
  • Q 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group
  • Y 1 has 1 to 1 carbon atoms.
  • 5 represents an alkylene
  • Y 2 represents a single bond
  • Q 2 represents one CONR 25 R 26 (R 25 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, or an alkynyl group
  • R 26 represents a hydroxyl group or a substituted or unsubstituted group.
  • X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 1 (R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the adenine compound according to any one of [12:] to [31], or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the adenine compound according to any one of [12] to [31], or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • An immunomodulator comprising the adenine compound according to any one of [12] to [31] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a therapeutic or preventive agent for a viral disease comprising as an active ingredient the adenine compound according to any one of [12] to [31], or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a therapeutic or prophylactic agent for an allergic disease comprising, as an active ingredient, the adenine compound according to any one of [12] to [31], or a pharmaceutically acceptable salt thereof; [37] The therapeutic or prophylactic agent according to [36], wherein the allergic disease is asthma or atopic dermatitis;
  • a therapeutic or prophylactic agent for a cancer disease comprising as an active ingredient the adenine compound according to any one of [12] to [31], or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a drug for topical administration comprising, as an active ingredient, the adenine compound according to any one of [12] to [: 31], or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the agent for topical administration according to any of [1] to [11], which is a therapeutic or prophylactic agent for a viral disease, a skin disease, or an allergic disease;
  • the compound of general formula (1) is a compound characterized by a serum half-life of 1 hour or less, [1] to [11], or [39] to [42] A drug for topical administration according to any one of the above;
  • the agent for topical administration according to any of [1] to [11], or [39] to [42]; and
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine, or iodine. Particularly preferred is fluorine or chlorine.
  • Alkyl group includes linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms Groups. More specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylinoethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 3-methylbutyl, 2 —Methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, hexynole, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylenopentyl, 1-methyl Pentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, heptyl group, 1-methylhexynole group, 1-ethylpentyl group, otatyl group, Examples thereof include a 1-methylheptyl group
  • alkyl in the “alkylcarbonyl”, “alkylsulfonyl”, “alkylamino” and “dialkylamino” include the same as the above-mentioned alkyl.
  • the two alkyls in the dialkylamino group may be the same or different.
  • cycloalkyl group examples include a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group.
  • alkoxy group examples include a linear or branched alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 2-methylpropoxy, 1-methylpropoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, 3-methyl Butoxy, 2-methylbutoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, 1,1-dimethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy Group, 2-methylpentyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1-methylhexyloxy group, 1-ethylpentyloxy group, octyloxy group.
  • 1-methynoleheptinoloxy group 2-ethylhexyl group Okishi group, Noniruokishi group, also Is a decyloxy group.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is used, and more preferably, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms is used.
  • alkoxy in the “alkoxycarboyl group” the same as the above-mentioned alkoxy group can be mentioned.
  • alkenyl group examples include a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms and having 1 to 3 double bonds.
  • Preferable one is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • cycloalkenyl group a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkenyl group having one or two double bonds can be mentioned. Specific examples include a cyclobutenyl group, a cyclopenteninole group, a cyclopentageninole group, a cyclohexeninole group, a cyclohexanegenole group, a cyclohepteninole group, a cyclohepteninole group, and a cyclooctenyl group.
  • alkynyl group examples include a linear or branched alkynyl group having 2 or 8 carbon atoms and having 1 or 2 triple bonds. Specifically, an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propynyl group, a 1-butul group, a 2-butul group, a 3-butynyl group, a 1-methyl 2-propynyl group, a 1-pentul group, a 2-pentul group , 3-pentynyl, 5-pentulyl, 1-methyl-13-butynyl, 11-hexynole, 21-hexyl and the like.
  • an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms is used.
  • aryl group examples include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an aliphatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group includes 1 to 3 heteroatoms selected from 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atoms, and 0 to 1 sulfur atoms. And a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group.
  • the frill group chenyl Group, pyrrolyl group, pyridyl group, indolyl group, isoindolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazyl group, thiazolyl group, or oxazolyl group.
  • the bonding position in the aromatic heterocyclic group is not particularly limited, and it may be bonded on an arbitrary nitrogen atom or carbon atom.
  • the ⁇ aliphatic heterocyclic group '' includes 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 oxygen atom, 1 to 3 heteroatoms selected from 0 to 1 sulfur atom, 5 to 8 membered,
  • a monocyclic aliphatic heterocyclic group is exemplified. Specific examples include a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, a 1-oxothiomorpholinyl group, and a 1,1-dioxothiomorpholinyl group.
  • the bonding position in the aliphatic heterocyclic group is not particularly limited, and the bonding may be on an arbitrary nitrogen atom or carbon atom.
  • alkylene examples include a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, 1-methinolemethylene, 1-ethynolemethylene, 1-propizolemethylene, 1-methynoleethylene, 2-methynoleethylene, 1-methylene Tinoletrimethylene, 2-methinoletrimethylene, 2-methinoletetramethylene, 3-methinolepentamethylene, and the like.
  • oxyalkylene a linear or branched oxyalkylene having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned. Specifically, one OCH 2 _, one O (CH 2 ) 2 —,-O (CH 2 ) 3 —, -0 (CH 2 ) 4 , — O (CH 2 ) 5 —, -0 (CH 2 ) 6 —, -OCH (CH 3 ) one, -OCH (CH 2 CH 3 ) one, — O— CH (CH 2 CH 2 CH 3 >>, -OCH (CH 3 ) CH 2 —, — OCH 2 CH (CH 3 ) ⁇ , -OCH (CH 3 ) CH 2 CH 2 —, -OCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 —, — OCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 —, or — OCH 2 CH And a divalent group represented by 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 —.
  • Cycloalkylene includes 4- to 7-membered monocyclic cycloalkylene. Specifically, 1,3-cyclobutanediyl, 1,3-cyclopentanediyl, 1,3-cyclohexanedinole, 1,4-cyclohexanedienyl, 1,3 —Cycloheptanezyl or 1,5-cycloheptanezyl and the like.
  • Oxycycloalkylene includes 4- to 7-membered monocyclic oxycycloalkylene. Specifically, the following equations (7) to (9):
  • Examples of the “6- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring” in ring A include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • ring A a 5- to 10-membered member containing 0 to 2 nitrogen atoms, 0 or 1 oxygen atom, and 1 to 3 heteroatoms selected from 0 or 1 sulfur atom.
  • the ⁇ monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring '' include a pyrrole ring, a pyridine ring, a furan ring, a thiophene ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrazine ring, a triazine ring, an indolenole ring, a benzofuran ring, a benzothiophene ring, Examples include a benzimidazole ring, a benzothiazonole ring, a quinoline ring, a quinazoline ring, and a purine ring.
  • Examples of the monocyclic, 5- to 7-membered, saturated nitrogen-containing heterocyclic divalent group containing a heteroatom include: piperidine diryl, piperidine diyl, piperazine diyl, morpholine diyl, thiomorpholine diyl group, 1-O Kiso thiomorpholine Jiiru group, 1, -1-di- O Kiso thiomorpholine Jiiru group and the like, at any carbon atom or a nitrogen atom may be bonded with the ring a and Q 2 adjacent Les ,.
  • the divalent group of the saturated nitrogen-containing heterocycle preferably, a 1,3-pyrrolidinediyl group, a 1,4-piperazinediinole group, a 1,3-piperazinediinole group, a 1,4-piperidinediyl group, 1,3-piperidinediyl group, 2,4-morpholinediyl group, 2,4-thiomorpholindyl group, 1-oxo-1,2,4-thiomorpholindyl group, or 1,1-dioxo1-2,4-thio And a morpholindyl group.
  • the alkyl, cycloalkyl, or alkoxy group in R is substituted
  • Substituents in this case include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group or a dialkylamino group, and the same or different one or more, preferably 1 to 5 substituents. It may be substituted. Specific examples include chlorine, fluorine, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a dimethylamino group, and an ethylamino group.
  • the alkyl group for R is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methinole group, an ethyl group, a propyl group, and a 1-methylethyl group. Preferred examples of the substituted alkyl group for R include a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 2-dimethylaminoethyl group.
  • the alkoxy group for R is preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the substituted alkoxy group for R preferably includes a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group, a 2-methoxyshethoxy group, a 2-hydroxyethoxy group, and a 2-dimethylaminoethoxy group.
  • Examples of the substituent of the substituted amino group in R include an alkyl group, an alkyl group substituted with a hydroxy group, and an alkyl group substituted with an alkoxy group, and even when one or two same or different groups are substituted. Good. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl / ethyl group, a 1-methynoleethyl group, a 2-ethoxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 2-ethoxyethyl group. Alternatively, two substituents of the substituted amino group in R may combine to form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring together with adjacent carbon atoms. the same thing can be mentioned a nitrogen-containing heterocyclic ring 1 1 ⁇ Pi R 1 2 is formed by bonding. Specific examples include pyrrolidine, N-methylbiperazine, piperidine, and morpholine.
  • alkylene for Y 1 preferably, an alkylene having 1 to 3 carbon atoms is used. Specific examples include methylene, methynolemethylene, ethylene, 1-methynoleethylene, 2-methylethylene, trimethylene and the like.
  • the alkylene substituted with an oxo group in Y 1 represents a divalent group in which any methylene constituting alkylene is substituted with carbonyl, preferably -COCH 2- , - CH 2 COCH 2 -, or - a divalent group represented by CH 2 CO- and the like.
  • alkylene for Y 2 preferably, an alkylene having 1 to 3 carbon atoms is used. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene and the like.
  • the alkylene substituted with a hydroxyl group or an oxo group in Y 2 represents a divalent group in which any methylene constituting the alkylene is substituted with a hydroxyl group or a carbonyl, and is preferably one CHOHCH 2 —, —CH 2 CHOHCH 2 — , —CH 2 CHOH—, —COCH 2 _, _CH 2 COCH 2 —, or —CH 2 CO—.
  • oxyalkylene for Y 2 a divalent group represented by one OCH 2 _, -0 (CH 2 ) 2 — or one O (CH 2 ) 3 — or the like is preferably mentioned.
  • the oxygen atom in the group is attached to ring A.
  • Y 2 has the formula:
  • alkylene for Z preferably, an alkylene having 1 to 3 carbon atoms is exemplified. Specific examples include methylene and methylmethylene.
  • the alkoxy group for Q 1 is preferably a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • R 12 OCONRHR 12 (wherein R 10 , R 11 and R 12 are as defined above); and the following formulas (3) to (6):
  • the substituent When the substituent is selected, the alkyl group, alkenyl group, alkyl group, cycloalkyl group or cycloalkyl group in R 1 G , R 11 , and R 12 is substituted.
  • the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted anolexoxy group, a substituted or unsubstituted amino group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. May be substituted with one or more, preferably 1 to 5 substituents which are the same or different.
  • substituent in the substituted amino group examples include an alkyl group, an alkyl group substituted with a hydroxy group, and an alkyl group substituted with an alkoxy group, wherein one or two same or different groups are substituted. May be.
  • two substituents of a substituted amino group may combine to form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle together with an adjacent nitrogen atom.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring examples include the same nitrogen-containing heterocyclic ring formed by bonding R 11 and R 12 together with an adjacent nitrogen atom.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, and a 2-furyl group. Or a 3-furyl group.
  • Examples of the substituent in the substituted aryl group or the substituted aromatic heterocyclic group include a halogen atom such as chlorine or fluorine; a hydroxyl group; an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group; an alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group.
  • a halogen atom such as chlorine or fluorine
  • a hydroxyl group such as a methyl group or an ethyl group
  • an alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group.
  • An amino group; an alkylamino group; a dialkylamino group; or an alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a trifluoromethyl group.
  • Examples of the substituent in the substituted alkoxy group include a halogen atom such as chlorine or fluorine; a hydroxyl group; an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group or a propoxy group; a substituted or unsubstituted aryl group; Examples include an aromatic complex ring group.
  • the 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring formed by R 11 and R 12 together with an adjacent nitrogen atom includes 1 to 2 nitrogen atoms, 0 or 1 oxygen atom, and 0 Or 1 to 3 heteroatoms selected from 1 sulfur atom A nitrogen heterocycle; and the sulfur atom may be substituted with one or two oxygen atoms.
  • pyrrolidine piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, 1-oxothiomorpholine, 1,1 dioxothiomorpholine, etc., each of which is a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group, It may be substituted with an alkylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an alkoxy group or an alkoxycarbonyl group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring preferably has the formula (2):
  • Y 3 is a single bond, methylene, oxygen atom, sulfur atom, SO, S 0 2, NR 1 4 (R 1 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 2 carbon atoms
  • R 1 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 2 carbon atoms
  • An alkyl force of 4 represents a luponyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms, or an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • q 1 represents an integer from 0 to 4,
  • R 13 represents a hydroxyl group, a carboxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • a saturated nitrogen-containing heterocyclic ring represented by the formula:
  • R 1 is preferably a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the substituent is a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a substituted Or an unsubstituted aryl group or a substituted or unsubstituted amino group, etc.
  • R 10 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 1-methylethyl group, a butyl group, and a 2-methyl group.
  • Propyl group 1-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-hydroxyethynole group, 3-hydroxypropyl group, 2-methoxethyl Group, 2-ethoxyxethyl group, 2-benzyloxyxetinole group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-morpholinoethyl group and the like.
  • R 11 and R 12 preferably, a substituted or unsubstituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is mentioned, and the substituent is a hydroxyl group or an alkoxy group. And the like. Specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-Methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 2-hydroxyethynole, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl And the like.
  • one of the preferable embodiments is a case where R 11 and R 12 are combined to form a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, piperazine, N-methylbiperazine, piperidine, and morpholine.
  • Q 1 or Q 2 represents an arbitrary substituent selected from the above-mentioned substituent group, it preferably includes one COOR 10 , one COSR 10 , one OCOOR 10 , or one CONRnR 12 , more preferably COOR 1 () .
  • n preferably represents 1.
  • the 2- or 3-cyclic 9- to 14-membered fused ring formed by R 1Q or R 11 in Q 2 bonded to R to form an adjacent ring A is preferably represented by the following formula:
  • the adenine compound of the present invention is a concept including all tautomers, geometric isomers, and stereoisomers depending on the type of the substituent, and may be a mixture thereof. That is, when one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound of the general formula (1), diastereomers and optical isomers are present, and a mixture of these diastereomers and optical isomers and an isolated one are also present. Included in the invention.
  • the adenine compound represented by the general formula (1) and its tautomers are equivalent in terms of territory, and the adenine compound of the present invention also includes the tautomers.
  • the tautomer is specifically represented by the general formula (1 ′):
  • rings A, m, n, R, X 1 , YY 2 , Z, Q and Q 2 are as defined above.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and :: base addition salts.
  • the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate, and phosphate, citrate, oxalate, acetate, formate, and the like.
  • Organic acid salts such as propionate, benzoate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, and paratoluenesulfonate are listed.
  • Inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, canoleum salt, magnesium salt, and ammonium salt
  • organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridium salt, and diisopropylammonium salt
  • amino acid salts such as basic or acidic amino acids such as arginine, aspartic acid, and glutamic acid.Also, the general formula
  • the compound represented by (1) may be a hydrate or a solvate such as an ethanol solvate.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by the following method. Starting material compounds not described below may be prepared according to the method described below or in International Publication No.
  • Meng OOZdf / e (Wherein, Q 3 represents Q or a carboxy group, Q 4 represents Q 2 , a carboxy group or a hydroxyl group, L represents a leaving group, ring A, m, n, R, X 1 , YY 2 , ⁇ , Q and Q 2 are as defined above.
  • Compound (II) can be obtained by reacting compound (I) with compound (VIII) in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or carbonated carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, sodium hydrogen hydride, etc. Metal hydrides or metal alkoxides such as t-butoxy potassium and the like can be used.
  • Examples of the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform and methylene chloride, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, or dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. Alternatively, an aprotic solvent such as acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (IV) can be obtained by reacting compound (II) with compound (IX).
  • X 1 is a NR 1 are reacted under the presence of a base or in the absence.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or carbonated lime, alkaline earth metal carbonates such as carbonated lime, metal hydroxides such as sodium hydroxide or hydroxylated lime, or triethylamine or diethylamine.
  • Organic bases such as isopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine can be used.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and diglyme, alcohol solvents such as propanol and butanol, and aprotic solvents such as dimethylformamide. May be performed.
  • the reaction temperature is, for example, selected from the range of about 50 ° C to 200 ° C.
  • X 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • a base for example, an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkali metal hydride such as sodium hydride can be used.
  • the solvent for example, An ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diglyme, or an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide can be used, or the reaction can be carried out without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 50 ° C to 200 ° C.
  • compound (IV) is first synthesized by the same method as described above, and this is reacted with compound (VIII) to obtain compound (IV). You can also.
  • Compound (V) can be obtained by promoting compound (IV).
  • the promoting agent for example, bromine, perbromide hydrobromide, N-prosuccinimide, or the like can be used.
  • a reaction aid such as sodium phosphate may be added.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, methylene chloride and dichloroethane, ether solvents such as getyl ether, acetic acid, and carbon disulfide.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (VI) can be obtained by reacting compound (V) with a metal alkoxide such as sodium methoxide.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, aprotic 'I' raw solvents such as dimethinolephosphremamide, and alcohol solvents such as methanol corresponding to the metal alkoxide used.
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane
  • aprotic 'I' raw solvents such as dimethinolephosphremamide
  • alcohol solvents such as methanol corresponding to the metal alkoxide used.
  • a solvent or the like can be used
  • the reaction temperature is selected, for example, from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (VII) can be obtained by treating compound (VI) or compound (V) under acidic conditions.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • an organic acid such as trifluoroacetic acid
  • water or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • the organic solvent include ether solvents such as methyl ether and tetrahydrofuran, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • the reaction temperature is, for example, from room temperature It is selected from a range up to around the boiling point of the solvent.
  • X 1 represents a single bond in the compound of the general formula (1), it can be produced by the method described in Examples of the present specification. Further, a synthetic intermediate corresponding to the compound (II) can be produced according to the method described in the above-mentioned WO 98/01448 pamphlet.
  • Compound (XI I) Can be obtained by reacting compound (X) with compound (XI) in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or carbonated carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or hydroxided carbonate, triethylamine, diisopropylamine.
  • An organic base such as thiamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • Examples of the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ether solvents such as getinoleate ⁇ , tetrahydrofuran or 14-dioxane, and methanol.
  • an alcoholic solvent such as ethanol
  • an aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (XIV) can be obtained by reacting compound (XII) with compound (XI II) in the presence or absence of a base.
  • the base examples include inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, and metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. And organic bases such as triethylamine, diisopropyl pyrethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine, and metal alkoxides such as sodium methoxide.
  • the solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diglyme, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, or a non-protonic solvent such as toluene, dimethylformamide or dimethylsulfoxide is used.
  • the reaction may be performed without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • compound (XIV) In the step of producing compound (XIV) from compound (XII), compound (XV) may be synthesized to obtain compound (XIV).
  • compound (XV) When X is an amino group, compound (XV) can be obtained by reacting compound (XII) with guanidine in the presence or absence of a base.
  • the base examples include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or carbonated lime, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or hydroxylated lime, triethylamine, An organic base such as diisopropylethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diglyme
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol
  • an aprotic solvent such as toluene, dimethylformamide or dimethylsulfoxide is used.
  • reaction may be performed without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • compound (XV) can be obtained by reacting compound (XII) with urea in the presence or absence of a base.
  • the base include alkali metal carbonates such as sodium carbonate or carbonated lime, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide or hydroxide lime, triethylamine, An organic base such as diisopropylethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or a metal alkoxide such as sodium methoxide can be used.
  • the solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or diglyme, alcohol solvents such as methanol or ethanol, and aprotic solvents such as toluene, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. It may be used, or may be performed without a solvent.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • compound (XV) is compound (XII) and benzoyl isocyanate.
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of a base, followed by a cyclization reaction.
  • the base may be, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or carbonate carbonate, an alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate, or triethylamine or diisopropylethylamine.
  • Organic bases such as min, pyridin or 4-dimethylaminopyridine can be used.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, an ether solvent such as tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide can be used. it can.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C.
  • the base for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or hydroxylamine, or a metal alkoxide such as sodium methoxide or t-butoxykarium can be used.
  • the solvent for example, an ethenol-based solvent such as tetrahydrofuran, an alcohol-based solvent such as ethanol or 2-propanol, or an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide can be used.
  • the reaction temperature is, for example, from about room temperature It is selected from a range up to around the boiling point of the solvent.
  • Compound (XIV) can be obtained by reacting compound (XV) with compound (XVI) in the presence of a base.
  • a base include alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate or carbonated lime; alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate; sodium hydroxide or hydroxylated lime.
  • Metal hydrides such as sodium hydride, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or metal anoreoxides such as t-butoxycalidium Can be used.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform-form or methylene chloride, ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or dimethylformamide.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform-form or methylene chloride
  • ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or dimethylformamide.
  • An aprotic solvent such as dimethyl sulfoxide or acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C to around the boiling point of the solvent.
  • the carboxylic acid is a production intermediate of the compound of the present invention was acid halide
  • the ester form by reacting R 1 0 OH.
  • the halogenating agent for example, thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride and the like can be used.
  • the solvent for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as carbon tetrachloride, chloroform-form or methylene chloride, an ethenol solvent such as getyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, or tri / leen or An aprotic solvent such as xylene can be used.
  • the reaction temperature is, for example, about It is selected from a range from 0 to around the boiling point of the solvent.
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine can be used as the base.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, or an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C. to around the boiling point of the solvent.
  • An amide can be obtained by reacting the carboxylic acid, which is an intermediate for producing the compound of the present invention, with an acid nodrogenate and then reacting with R 1 i R NH. Alternatively, it can be obtained by a condensation reaction between carboxylic acid and R 11 R 12 NH.
  • the base may be, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or lithium carbonate, an alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate, or a metal water such as sodium hydroxide or hydroxide lime.
  • Oxides, metal hydrides such as sodium hydride, organic lithium compounds such as butyllithium, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine can be used.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, or a nonprotonic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent. In the condensation reaction, an active esterification reagent may be allowed to coexist.
  • the condensing agent examples include carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and dicyclohexyl carbodiimide.
  • carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and dicyclohexyl carbodiimide.
  • the active esterification reagent for example, N-hydroxybenzotriazolone or N-hydroxysuccinic imide can be used.
  • the solvent for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as chloroform or methylene chloride, an ether solvent such as getyl ether or tetrahydrofuran, or a nonprotonic solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide can be used.
  • the reaction temperature is, for example, from about 0 ° C to the boiling point of the solvent. It is selected from a range up to near
  • Hydroxyl groups which are intermediates for the production of the compound of the present invention, and I ⁇ COOR 10 ⁇ ⁇ ⁇ 10 ⁇ or (L 1 represents a leaving group, preferably represents a halogen atom, and R 1Q , R 11 and R 12 have the same meanings as described above) in the presence of a base, whereby a carbonic acid derivative, an acyl derivative, Alternatively, a urethane derivative can be obtained.
  • a base for example, an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine can be used.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, an ether solvent such as ethynoleate or tetrahydrofuran, or an aprotic solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide is used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 to around the boiling point of the solvent.
  • ratataton of formula (3) or (4) it can be obtained by treating a hydroxycarboxylic acid with an acid.
  • an acid for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, or an organic acid such as methanesulfonic acid or -toluenesulfonic acid can be used.
  • An acid anhydride such as acetic anhydride can also be used.
  • the solvent for example, 7, an organic solvent, or a mixed solvent of water and an organic solvent can be used.
  • organic solvent examples include ether solvents such as ethynoleatenole and tetrahydrofuran, and aprotic solvents such as benzene and acetonitrile.
  • the reaction temperature is selected, for example, from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • the cyclic carbonate of the formula (5) or (6) it can be obtained by reacting a dihydroxy compound with triphosgene in the presence of a base.
  • a base for example, an organic base such as triethynoleamine, diisopropyl / rethyleneamine, pyridine, or 4-dimethylaminopyridine can be used.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride, ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran, and benzene.
  • An aprotic solvent such as toluene or toluene can be used.
  • the reaction temperature is selected, for example, from the range of about 0 to around the boiling point of the solvent.
  • Each of the production steps described in Production Method 3 may use any of the compounds in Production Method 1 or 2 as a raw material, as long as the reaction performed after this production step is not hindered, and are described in Production Method 1 or 2. May be performed in any of the steps in the reaction formula.
  • adenine compound of the present invention When the adenine compound of the present invention, its intermediate, or its raw material compound has a functional group, if necessary, an appropriate step, that is, in the middle of each of the production methods shown in Production Method 1 or 2
  • a substituent introduction reaction, a functional group conversion reaction, or the like can be performed according to a conventional method of those skilled in the art. These are described in "Experimental Chemistry Course (Chemical Society of Japan, Maruzen)" or "Comprehensive Organic Transformation,
  • R. C. Laroque, (VCH Publications, Inc., 1989) ”and the like can be used.
  • the functional group conversion reaction for example, a reaction of performing acylation or sulfonylation using an acid halide, a sulfonyl halide, or the like, a reaction of reacting an alkylating agent such as an alkyl halide, a hydrolysis reaction,
  • Examples include a carbon-carbon bond forming reaction such as a Friedel-Crafts reaction and a Wittig reaction, and an oxidation or reduction reaction.
  • the compound of the general formula (1) of the present invention or an intermediate for producing the compound can be purified by a method known to those skilled in the art.
  • it can be purified by column chromatography (for example, silica gel column chromatography or ion exchange column chromatography), or recrystallization.
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, ether solvents such as methyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, and the like.
  • Ketone solvents such as acetone, hydrocarbon solvents such as hexane, and non-protic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile
  • a ton-based solvent, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the methods described in Experimental Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen), Volume 1, etc. can be used.
  • the compound of the general formula (1) of the present invention has one or more asymmetric points
  • the compound may be introduced by using a raw material having the asymmetric point or by introducing the chirality at an intermediate stage according to an ordinary method.
  • an optical isomer it can be obtained by using an optically active raw material or by performing optical resolution or the like at an appropriate stage of the production process.
  • an optical resolution method for example, the compound of the general formula (1) or an intermediate thereof is dissolved in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol, an ether solvent such as getyl ether, acetic acid).
  • Ester solvents such as ethyl, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as aceto-tolyl, and mixed solvents thereof), and optically active acids (eg, mandelic acid, N-benzyloxyalanine) Or a monocarboxylic acid such as lactic acid or the like, a tartaric acid, a dicarboxylic acid such as o-diisopropylidene tartaric acid or malic acid, or a snorefonic acid such as camphorsnolefonic acid or bromocamphorsnolefonic acid) and a salt thereof.
  • optically active acids eg, mandelic acid, N-benzyloxyalanine
  • a monocarboxylic acid such as lactic acid or the like, a tartaric acid, a dicarboxylic acid such as o-diisopropylidene tartaric acid or malic acid, or a s
  • an optically active amine for example, an organic amine such as ⁇ -phenethylamine, cun, quinidine, cincho-gin, cinchonine, strychnine. It can also be carried out by forming a salt with.
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent. Before the precipitated salt is collected by filtration, the salt can be cooled if necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate. If necessary, crystallize in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as getyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, and hydrocarbon solvents such as toluene.
  • the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain a free form.
  • the adenine compound of the present invention, a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an activity of inducing liposomes, and an activity of inhibiting Z or IL-14 and IL-5 production, and is viral. It is effective as a curative or preventive agent for diseases, allergic diseases, skin diseases, etc.
  • the adenine compound of the present invention, a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a medicinal effect in a tissue to be administered when administered locally, but is substantially reduced by an enzyme in a living body. It is converted to another compound (degradation product) with reduced efficacy and is useful as a drug for local administration characterized by not showing systemic pharmacological activity.
  • the pharmacological effect indicates the pharmacological activity of the compound, and specifically includes interferon-inducing activity, IL-4 production inhibitory activity, and Z or IL-5 production inhibitory activity.
  • the hydrolyzate has a 10-fold, more preferably 100-fold, and even more preferably 100-fold reduced drug efficacy than the parent compound.
  • the pharmacological activity can be evaluated by any measurement method known to those skilled in the art, and can be preferably evaluated by an in vitro measurement method.
  • Specific measurement methods include a method described in Method in ENZYM0L0GY (Academic Press), a method using an ELISA kit of ⁇ ⁇ (for example, AN 'ALYSA (Immunoassay System), etc.), or a method described in Examples in this specification. And the like.
  • the interferon-inducing activity is measured by bioassay using mouse splenocytes, and the interferon production amount (IUZml) at the same concentration can be compared between the parent compound (the compound of the present invention) and its degradation product. It is also possible to compare the drug concentration of a parent compound showing a certain ability to produce an interface and its degradation product.
  • the pharmacological activity includes an in-vivo action in a living body based on the activity of inducing an interfering protein.
  • in vivo effects include immunostimulatory effects, influenza-like symptoms, and the like.
  • immunostimulatory effect include inducing cytotoxic activity of natural killer (N) cells and the like, and examples of influenza-like symptoms include fever.
  • Fever refers to an increase in body temperature in a mammal, For example, in humans, body temperature rises more than normal fever.
  • topical administration when administered to the nasal cavity, alveoli or the respiratory tract, it is administered by insufflation or inhalation.
  • insufflation or inhalation When administered to the skin, it is administered by application to the skin.
  • eye drops and the like When administered via the eye, administration by eye drops and the like can be mentioned.
  • administration methods by insufflation or inhalation are mentioned.
  • a compound of the present specification When a compound of the present specification is locally administered, it is decomposed into a degraded product in the blood of humans or animals, for example, depending on the half-life in serum, or in liver S9, for example, in vitro. You can check. Test methods for determining the half-life of the compounds of the present invention in vitro are known.
  • the “decomposed product” refers to a compound having a carboxy group or a hydroxyl group formed by hydrolysis of an amide bond or an ester bond included in the substituents of Q 1 and _ or Q 2 in the general formula (1). Represent.
  • the method for measuring the half-life of the compound of the present invention in liver S9 is as follows. That is, the compound of the present invention is added to liver S9 solution and incubated at 37 ⁇ 0.5 ° C. for 5 minutes to 2 hours. At regular intervals, the elimination rate constant is determined by quantifying the amount of the compound of the present invention remaining in the liver S9 solution by HPLC (high performance liquid mouth chromatography), and the half-life is calculated.
  • the liver S9 is defined as the liver of a mammal, which is homogenized in an aqueous solution such as a physiological saline solution, a sucrose solution, or a KC1 solution, centrifuged at 900 X g, and the supernatant fraction is collected.
  • the amount of the aqueous solution is usually 2 to 4 times the amount of the liver.
  • mammals include humans, dogs, rabbits, guinea pigs, mice, rats, and the like.
  • fpS9 can be appropriately diluted with a buffer or the like before use.
  • the method for measuring the serum half-life of the compound of the present invention is as follows. That is, the compound of the present invention is added to a serum solution and incubated at 37 ⁇ 0.5 ° C. for 5 minutes to 2 hours. At regular intervals, the elimination rate constant is determined by quantifying the amount of the compound of the present invention remaining in the serum solution by HPLC (high-performance liquid chromatography), and the half-life is calculated. Specific examples include the method described in the examples.
  • the serum refers to a supernatant fraction obtained by removing blood cells and blood coagulation factors from blood by centrifugation or the like, and can be used after appropriately diluting with a buffer or the like.
  • the compounds of the present invention may be formulated in any formulation used for topical administration.
  • the preparation may be prepared using known techniques, and may contain, for example, acceptable carriers, excipients, binders, stabilizers, buffers, soluble phase auxiliary agents, isotonic agents, and the like. it can.
  • formulations for topical administration include ointments, lotions, creams, gels, tapes, transdermal patches, compresses, sprays, aerosols, or sprays for inhalers or aerator cartridges.
  • Liquid preparations Z suspensions, eye drops, nasal drops, topical powders, etc. are included.
  • creams and gels usually contain 0.01% to 10% w / w of the compound of the invention, with the addition of suitable thickening and / or gelling agents and / or solvents to aqueous or oily bases.
  • suitable thickening and / or gelling agents and / or solvents to aqueous or oily bases.
  • the base include water and / or oil such as liquid paraffin or squalane, various fatty acid esters, vegetable oils such as peanut oil or castor oil, animal oils such as squalene, and solvents such as polyethylene glycol.
  • thickeners and gelling agents include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycol, wool moon, honey, lipoxypolymethylene, and cellulose derivatives or glyceryl monostearate.
  • Nonionic emulsifiers include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, polyethylene glycol, wool moon, honey, lipoxypolymethylene, and cellulose
  • a lotion usually contains 0.01 to 10 w / w% of the compound of the present invention, and may be formulated with an aqueous or oily base.
  • emulsifiers In general, emulsifiers, stabilizers, dispersants, suspending agents, or A thickener may be included.
  • External powders usually contain from 0.01 to 10% w / w of a compound of the invention and may be formed with a suitable powder base such as talc, lactose or starch. Drops may be formulated with an aqueous or non-aqueous base and may contain dispersing agents, solubilizing agents, suspending agents or preservatives.
  • Sprays may be formulated as aqueous solutions or suspensions, for example using a suitable liquid propellant, or as aerosols delivered from a pressure pack such as a metered dose inhaler.
  • Aerosols suitable for inhalation may be either suspensions or solutions, and generally will comprise a compound of the present invention and a fluorocarbon or hydrogen-containing chlorofluorocarbon compound.
  • Suitable propellants such as bon or their mixtures, materials, especially hydrofluorenes, especially 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3,3,3 —Heptafluoro n-Including propane or a mixture thereof.
  • the aerosol may, if desired, also contain surfactants, such as oleic acid or lecithin, and co-solvents, such as ethanol, and further pharmaceutical excipients that are well known in the art.
  • Capsules or cartridges of, for example, gelatin for use in an inhaler or insufflator may contain a suitable powder base such as a powder mixture, lactose or starch, for inhaling the compound used in the present invention. It may be prescribed.
  • a suitable powder base such as a powder mixture, lactose or starch
  • Each capsule or cartridge typically contains from 20 g to 10 mg of the compound of the present invention.
  • the compounds used in the present invention may be provided without an excipient such as lactose.
  • the proportion of the active compound used in the present invention for topical administration depends on the form of the preparation to be produced, but is generally 0.001 to 10% by weight, preferably 0.00% by weight. 5-1%.
  • the proportion used in powders for inhalation or insufflation is in the range of 0.1 to 5%.
  • each metered dose or "puff" of the aerosol is from 20 g to 2000 g, preferably from about 20 g to 500 g of the compound used in the present invention. 0 ⁇ g included.
  • Administration may be once or several times daily, for example 2, 3, 4 or 8 times, giving, for example, 1, 2 or 3 doses each time.
  • compositions of the present invention may also be used in combination with other therapeutically active agents.
  • an anti-asthmatic drug when used as an anti-asthmatic drug, it can be used in combination with a) 32 -adrenergic receptor agonist, an antihistamine or an antiallergic agent, particularly j32 -adrenergic receptor agonist.
  • the individual compounds of such combinations may be administered either separately or in combination with the pharmaceutical preparations, either sequentially or simultaneously.
  • Aminomalononitrile p-toluenesulfonate (45 g, 178 ⁇ ol) was added to tetrahydrofuran, and then benzylinoisocyanate (25 g, 188 mmol), N, N-diisopropylpropylethylamine (23.5 ml, 130 ramol) ) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After evaporating the solvent, the residue was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • Tetrahydrofuran and 1N aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue, The mixture was stirred at 50 ° C for 20 minutes, neutralized with a 15% aqueous solution of potassium hydrogen oxyate, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were added to tetrahydrofuran, 41 ml (305 ramol) of benzoyl isothiocyanate was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight, and then the solvent was distilled off.
  • Lithium aluminum hydride 54 mg, 1.42 mmol was added to THF (4 ml), and the mixture of 2-butoxy-8-hydroxy-9- (5-methoxycarbonylfurfururino 7-tenine (5-methoxycarbonyl) obtained in Example 15 was added in an ice bath.
  • the aqueous sodium chloride solution was added in the order of 162 j 1 and water 162 ⁇ l
  • Ethyl a, a-dimethyl-tn-tolylacetate obtained in Reference Example 41.N-Pupose mosscinimide 3. 56 g (20 mmol) and 100 mg (0.41 mmol) of benzoyl peroxide were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The organic layer is separated by adding a 5% aqueous solution of sodium hydrogen sulfite to the reaction solution, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the residue is purified by column chromatography (hexane-ethyl acetate). This gave 4.62 g of the title compound as a colorless oil.
  • Methynole 2 Fluoro— 5— raethylbenzoate
  • TMethanesulfonyl chloride 0.02 g (0.19 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • 0.1 ml (1.43 mmol) of methanethiol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours.
  • the residue was poured into water and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the obtained solid was added to 10 ml of methanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid, and stirred at room temperature for 18 hours.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to obtain 0.06 g of 9-benzyl-2-methoxycarbonylmethylaminoadenine as a brown tar.
  • the obtained 9-benzyl-2-methoxycarbonylmethylaminoadenine was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and then 0.05 ral of bromine was added in a water bath, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
  • the obtained 9-benzyl-8-bromo-2-methoxycarbonylmethylaminoadenine is added to 10 ml of concentrated hydrochloric acid, stirred for 8 hours at 100 ° C, and neutralized with a 5% aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath ( P After H7), the solvent was distilled off. 30 ml of methanol and 1 ml of sulfuric acid were added to the residue, and the mixture was refluxed for 4 hours.
  • Example 4 9-Benzinole-1 2- (Ethoxycarpynomethinele) thio-1 8-Hydroxyadenine (9-1 Benzy ⁇ -1 2— (etnoxycarbonylmetyl) thio-8-hydroxyadenine
  • Example 63 The title compound was obtained in the same manner as in Example 63. In the same manner as in Example 69, the following compounds of Examples 75 to 79 were obtained.
  • Example 61 The title compound was obtained in the same manner as in Example 61. In the same manner as in Example 1, the following compounds of Examples 87 to 89 were obtained.
  • Example 98 67 mg (2.90 mmol) of sodium was dissolved in 2.5 ml of 2-mercaptoethanol, and the 2-chloro-8-hydroxy-9- (3-methoxycarbonylmethylbenzene) obtained in Example 98 was purified. 100 mg (0.29 mmol) of Nin (2-Chloro—8_hydroxy-1-9-1 (3-1-methoxycarbonyimethylbenzyl) adenine) was added, and the mixture was stirred for 4 hours at 120 ° C. After neutralization with 12N hydrochloric acid, the solvent was distilled off.
  • Example 1 3.0 ml of methanol and 0.14 g (1.43 ramol) of concentrated sulfuric acid were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with chlorophonolem, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. Water was added to the residue, which was separated by filtration and washed with water to obtain 55 mg (0.14 mraol) of the title compound as a white solid in a yield of 49% in the same manner as in Example 1. Examples 100 to 102 were obtained. Example 1 100
  • Example 40 2-butoxy-8-hydroxy-1 9- (4-methoxycarbonylinolephenethyl) adenine (2-But oxy-8-hy dr oxy-9- (4-methoxycarbonyiphenetnyl) adenine) As in Example 40 In the manner described above, the following compounds of Examples 103 to 106 were obtained. Example 1 0 3
  • EDC ⁇ HC1 (l-Ethyl-3- (3-dimethylarainopropyl) carbodiiraide hydrochloride) 15 mg (0.075 ramol) was added to dichloromethane 10 ml and stirred at room temperature for 5 hours.
  • the solvent is distilled Sanochi, residue black port Holm extracted poured into water, the organic layer was dried over anhydrous sulfate Maguneshiumu, the residue was purified by column chromatography (Si0 2 20 g, elution solvent:
  • Example 116 The title compound was obtained in the same manner as in Example 116. 82% yield. In the same manner as in Example 1, the following compounds of Examples 118 to 119 were obtained.
  • Example 81 In the same manner as in Example 81, the following compounds of Examples 120 to 121 were obtained.
  • the interferon titer in the culture supernatant was determined by Bioassay described in JA Armstrong, Methods in Enzyraology 78, 381-7. That is, lx10 4 cells / 50 ⁇ of mouse fibroblast L929 were cultured in a 96-well culture plate for 24 hours, 50 zl of the diluted culture supernatant was added, and the cells were further cultured for 24 hours. Subsequently, vesicular stomatitis virus was added in an amount of 100 ⁇ l each, and the cytopathic effect at 44 hours after virus infection was confirmed by crystalnole violet staining. Quantification was carried out by dissolving the dye in a 2% aqueous solution of sodium deoxyconoleate and measuring the absorbance at 595 nm. Table 1 shows the activity of each compound for inducing interferin (minimum effective concentration).
  • the spleen was excised from an SD rat (male; 8 to 10 weeks old), and a spleen cell suspension of lxlO 7 cells / ml was prepared using a bloodless MEM medium, and 0.5 ml was added to each well of a 24-well microplate. Each ml was dispensed. Then, test compounds (containing 0.2% DMS0) diluted in the same medium were added to each well. After adding 0.5 ml of the mixture to each well and culturing at 37 ° C. for 24 hours in a 5% CO 2 incubator, the culture was sterile filtered with a 0.2 micrometer filter to obtain a culture supernatant.
  • the interferon chi surface in the culture supernatant was quantified by the bioassay described in JA Armstrong, Methods in Enzymology 78, 381-7. That is, lxlO 4 cells / 50 // 1 mouse fibroblast L929 was cultured in a 96-well culture plate for 24 hours, and a 50 / xl diluted culture supernatant was added, followed by further 24 hours of culture. Subsequently, 100 ⁇ l each of vesicular stomatitis virus was added, and the cytopathic effect at 44 hours after virus infection was confirmed by neutral red staining. Quantification was performed by extracting the dye with a 50% ethanol / PBS 7J solution and measuring the absorbance at 540 nm. Table 2 shows the interaction induction activity (minimum effective concentration) of each compound.
  • Metabolic stability test using serum Plasma was prepared from sickle blood of SD rats (male; 8 to 10 weeks old), and a test compound at a final concentration of 10 M was added (containing 1% DMS0). After performing a metabolic reaction with plasma esterase at 37 ° C for 15 minutes, the test compound was extracted with ethyl acetate and quantified by reversed-phase HPLC. The metabolic stability of the test compound was represented by a residual ratio (%) when the concentration before the metabolic reaction was taken as 100%. Table 3 shows the results.
  • the reaction using rat liver S9 was performed on a 96-well plate using a screening port pot manufactured by Tecan.
  • the S9 solution was prepared by adding 20 ml of 250 mM Kpi (ph 7.4) and 20 ml of deionized water to 10 ml of rat liver S9, and the Cofactor solution was treated with 220 mg of NADPH in deionized water.
  • test compound (1 z M DMS0 solution) was dissolved in incubator one 37 ° C, and dispensing (2 4 Sample / plate) in the% well plate at each 35 L, Plates (Sample pre over preparative, Robot booth with 96-well plate for dilution, Deep well plate for reaction and recovery, solid-phase extraction plate) and reagents (S9 solution, Cofactor solution, IS (Internal Standard) solution, Stop solution, acetonitrile for elution) The reaction was started (concentration of test compound: 1 ⁇ ). After incubating at 37 ° C with shaking, solid phase extraction (simultaneous addition of internal standard for analysis) was performed, and 50 ⁇ L of acetonitrile was added to each 200 ⁇ L / well sample collected. And
  • mice C57BL / 6 mice were sensitized by subcutaneous administration of heat-denatured ovalbumin (40 mg). After 14 B of sensitization, 100 xg ovalbumin nasal boost was given. Twenty-one days after the first sensitization, the test substance (10 mg / kg) suspended in physiological saline was instilled lml / kg intranasally (1 per 10 g body weight), and 2 hours later, 100/1 g ovalbumin nasal challenge was performed. Eighteen hours later, bronchoalveolar lavage fluid (BALF) was collected, and total leukocyte count in BALF and leukocyte differential measurement (%) of cytospin specimens were performed. In addition, IL-4 and IL-5 in BALF supernatant were measured by ELISA. The leukocyte count (% inhibition) is shown in Table 5, and the IL-4 and IL-5 production inhibitory activities (% inhibition of control) are shown in Table 6.
  • BALF bronchoalveolar lavage fluid
  • Betaromethasone propionate 97 100 Example 1 2 7
  • a 6-week-old BALB female mouse (Japan SLC) was subcutaneously administered 3 mg of Depo-Provera (registered trademark) per mouse to the back of the mouse and reared for 6 S. This synchronized the estrous cycle of female mice and homogenized the susceptibility of the mice to the virus.
  • the mouse vaginal mucus was removed using a baby swab, and 20 mg of an ointment containing 0.5% of the compound of Example 20 or 10 mg of an ointment containing 5% were applied to the vagina (each mouse 0.1 mg and 0.5 rag per administration of the compound of Example 20).
  • a placebo ointment containing no compound was similarly applied.
  • ointment a base consisting of 80% petrolatum and 20% liquid paraffin was used. The next day, vaginal mucus was removed using a baby swab, after which 2xl0 4 pfu of type 2 to Le Bae scan virus (HSV-2) 10 ⁇ / mouse were injected with Pipetman intravaginally. After infection, mice were observed for life and death.
  • Figure 1 shows the survival rate of mice 9 days after virus infection. 0.5% and 5% of Example 20
  • the ointment group containing the compound of Example 20 had a clearly higher survival rate than the control group, and a dose dependency was observed. In the 5% ointment group, the survival rate of the control group was 0%, whereas the survival rate of the control group was 100%, indicating a clear antiviral effect.
  • Comparative Example 1 7 2- (2-canolepoxichetinole) -1- 8-hydroxy-9- ⁇ (6-methinole-3-pyridinole) methyl ⁇ adenyl hydrochloride (2- (2-Carbonxyl ethyl) -8-hydroxy -9- ⁇ (6-methyl-3-pyridyl) methyl ⁇ adenine; Synthesis of hydrochloride salt

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Description

明 細 書 新規アデニン化合物及びその用途 技術分野
本発明は、 ウィルス性疾患、 又はアレルギー性疾患等の治療剤 '予防剤として 有用な、 新規アデニン化合物に関するものである。 背景技術
インターフェロンは、 哺乳動物の免疫系において重要な役割を果たしている内 在性蛋白質であり、 生体の非特異的防御機構の一翼を担うのみならず特異的防御 機構へも大きく関与する。 実際に、 インターフェロンは、 B型および C型肝炎等の ウィルス性疾患等の治療剤として臨床現場で用いられている。 該インターフエ口 ンの生合成を誘導する低分子有機化合物 （インターフェロン誘導剤） は、 次世代 のィンターフェ口ン剤として開発されつつあり、 イミダゾキノリン誘導体 （欧州 特許出願公開第 145340号明細書を参照〉 及びアデニン誘導体 （国際公開第 98/01448号パンフレツト及び国際公開第 99/28321号パンフレツトを参照） 等が挙 げられ、 例えばィミダゾキノリン誘導体であるィミキモドは性器疣を対象とした 外用の抗ウィルス剤して臨床現場で使用されている。
ところで、 生体内で免疫応答の中心的役割を担っている T細胞は、 Thl細胞と
Th2細胞の 2種類に分類されるが、 アレルギー疾患患者の生体内では、 Th2細胞が 分泌するインターロイキン - 4 (IL-4) およびインターロイキン- 5 (IL-5) などの サイトカインが過剰に分泌されており、 Th2細胞の免疫応答を抑制する化合物は ァレルギ一疾患の治療剤となることが期待できる。
上記ィミダゾキノリン誘導体及ぴアデニン誘導体は、 インターフエ口ン誘導活 性と共に、 インターロイキン _4 (IL-4) 及ぴインターロイキン- 5 (IL-5) の産生 抑制活性を示すことが知られており、 実際に、 動物モデルでアレルギー性疾患に 有効であることが知られている。
しかしながら、 これらの誘導体を抗アレルギー薬として用いるには、 発熱、 ィ ンターフェ口ン様症状等のィンターフェ口ン誘導活性に基づく全身性の副反応 (adverse-effect) が問題になることが懸念される。 発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、 インターフェロン誘導活性に基づく全身性 の副反応を抑制することを特徴とする局所投与用薬剤を提供することにある。 す なわち、 局所投与した場合、 速やかに代謝され低活性物質に変ィ匕することを特徴 とする新規アデニン化合物、 並びにこれを有効成分とする、 全身性の薬理学的活 性が軽減された、 ウィルス性疾患、 癌もしくはァレルギ一性疾患等の治療又は予 防に用いられる局所投与用薬剤を提供することにある。
本発明者らは、 喘息等の疾患に有用な、 塗布剤、 噴霧剤等として外用に用いた 場合、 投与局所で優れた効果を発揮し、 カゝっ全身性の副反応を示さないアレルギ 一性疾患等の免疫疾患治療剤又は予防剤を得るべく、 鋭意検討した結果、 驚くベ きことに、 本発明のアデニン化合物が、 局所投与によって、 病態モデル動物に対 して薬効を示し、 力 投与局所または体内で速かに代謝されて低活性物質に変ィ匕 するという特徴を有することを見出した。 すなわち、 本発明の化合物は、 全身性 の薬理学的活性が軽減された、 ウィルス性疾患、 癌及びアレルギー性疾患等の治 療剤又は予防剤として有効である。 本発明は上記の知見を元に完成するに至った ものである。 図面の簡単な説明
第 1図は HSV- 2膣感染マウスモデルにおける実施例 2 0の化合物の抗 HSV活性を 示す図である。 予め Depo- Provera投与した BALB/c系雌性マウス膣内に化合物 Aを 塗布し、 翌日 HSV- 2を膣内に感染させ、 9日後のマウス生存率を比較した。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、
[ 1 ] 一般式 ( 1 ) ： (Y2- Q2)m
(R)n
[式中、
環 Aは 6〜： L 0員の単環性もしくは 2環性の芳香族炭素環、 又は 0〜 2個の窒素 原子、 0もしくは 1個の酸素原子、 及び 0もしくは 1個の硫黄原子から選択され る 1〜 3個のへテロ原子を含む 5〜 1 0員の単環性もしくは 2環性の芳香族複素 環を表し、
nは 0〜2の整数を表し、
mは 0〜 2の整数を表し、
Rは、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の シクロアノレキノレ基、 置換もしくは無置換のァノレコキシ基、 又は置換もしくは無置 換のァミノ基を表し、 nが 2を表す場合 Rは同一もしくは異なっていてもよく、 X 1は酸素原子、 硫黄原子、 N R 1 (R 1は水素原子又はアルキル基を表す。 ) 又 は単結合を表し、
Y 1は、 単結合、 ォキソ基で置換されていてもよいアルキレン、 又は以下の式：
Figure imgf000005_0001
(式中 r 1および r 2は独立して、 1〜3の整数を表す。 ）
で表される 2価基を表し、
Y 2は、 単結合、 水酸基もしくはォキソ基で置換されていてもよいアルキレン、 ォキシアルキレン、 シクロアルキレン、 ォキシシクロアルキレン、 置換もしくは 無置換の 1〜 2個の窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子 （該硫黄原子は 1もしく は 2個の酸素原子で酸化されていてもよい。 ) から選択される 1〜 2個のへテロ原 子を含む単環性の 5〜 7員の飽和含窒素複素環の 2価基、 又は式：
Figure imgf000005_0002
(式中 A， はシクロアルキレンを表し、 s 1は 1〜3の整数を表す。 ）
で表される 2価基を表し、
Zはアルキレンを表し、
Q1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 又は以下の置換基群 から選択される任意の置換基を表し、
Q 2は、 以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
Q2における R10又は R11は Rと結合して、 隣接する環 Aと共に 2もしくは 3環 性の 9〜14員の縮合環を形成していてもよく、
mが 0を表す場合 Q 1は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、 mが 2を表す場合 (Y2-Q2) は同一もしくは異なっていてもよい。
置換基群 —COOR^ —COSR^ —OCOOR^ —OCOR10 ;
— CONRUR12 ;— OCONR R12
〔式中、 R10は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のシ クロアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のシ クロアルケニル基、 又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、 R11及び
R 12は独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは 無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは 無置換のシク口アルケニル基、 又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表すか. あるいは R 11及び R 12が結合して、 隣接する窒素原子と共に 5〜 7員の含窒素 複素環を形成していてもよい。 〕 ；及び、 以下の式 （3> 〜 （6) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 Mは単結合、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 qは 1〜3の整数を表 す。 ) 力 ^選択されるいずれかの基。 ]
で表されるアデニン化合物、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とし て含有する局所投与用薬剤；
[2] —般式 (1) において、 Q1及ぴ Q 2の少なくとも一方が、 一 COOR1 0、 一 COSR10、 一OCOR10、 一OCOOR10又は一 CONRUR12を表 す、 [1] に記載の局所投与用薬剤；
[3] 一般式 （1) において、 R10、 R 11及び R 12中のアルキル基、 ァルケ ニル基、 又はアルキニル基が置換されている場合の置換基が、 ハロゲン原子、 水 酸基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 置 換もしくは無置換のァリール基、 及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群 より選択される、 同一もしくは異なる 1又は複数の置換基を表す、 [1] 又は
[2] に記載の局所投与用薬剤；
[4] 一般式 （1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがベンゼン環を表す、 [1] 〜 [3] のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
[5] 一般式 (1) において、 Y 1が炭素数 1〜 5のァノレキレンを表し、 Q1 が水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y 2が単結合を表し、 02が一〇 OOR10を表す、 [ 4 ] に記載の局所投与用薬剤；
[6] 一般式 （1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがベンゼン環を表し、 R 10が水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 又はジアルキルァミノ基で置換 された、 アルキル基を表し、 mが 1を表す、 [5] に記載の局所投与用薬剤； [7] —般式 (1) において、 Y 1が炭素数 1〜 5のアルキレンを表し、 Q1 が水素原子、 水酸基、 又はアルコキシ基を表し、 Y2が炭素数 1〜3のアルキレ ンを表し、 Q2が _COOR1Gを表し、 mが 1を表す、 [4] に記載の局所投与 用薬剤；
[8] 一般式 （1) において、 mが 0を表し、 Y1が炭素数 1〜6のォキソ基 で置換されていてもよいアルキレンを表し、 Q1が- COOR10、 _COSR10、 一 OCOR10、 一OCOOR10、 一 CONRHR12又は一 OCONRHR12を 表す、 [4] に記載の局所投与用薬剤；
[9] 一般式 （1) において、 X1が酸素原子、 硫黄原子又は NR1 (R1は水 素原子又はアルキル基を表す。 ) を表す、 [1] 〜 [8] のいずれかに記載の局 所投与用薬剤；
[10] —般式 （1) において、 mが 0を表し、 X1が単結合を表し、 Y1が ォキソ基で置換されていてもょ 、炭素数 1 ~ 4のアルキレンを表し、 Q 1がー C OOR10を表す [1] 〜 [4] のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
[11] 一般式 （1) において、 以下の 1) 又は 2〉 ：
1) nが 0を表す；
2) nが 1もしくは 2を表し、 Rがアルキル基、 アルコキシ基、 又はハロゲン原 子を表す；
である [1] 〜 [10] のいずれかに記載の局所投与用薬剤；
[12] [1] の一般式 (1) において、 Q1及び Q2の少なくとも一方が、
Figure imgf000008_0001
(式中、 Μは単結合、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 qは 1〜3の整数を表 す。 )
から選択される任意の置換基を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容され る塩；
[13] [1] の一般式 (1) において、 Q1及ぴ Q 2の少なくとも一方が、 — COSR10、 —OCOOR10、 — OCOR10、 又は— O C ON R 11 R 12 (R 10、 R 11及び R 12は [1] と同義である。 ） を表す、 アデニン化合物、 又はそ の薬学上許容される塩；
[14] [1] の一般式 (1) において、 Q1が、 -COOR20 (R20は置換 もしくは無置換のアルケニル基又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表 す。 ) を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[15] [1] の一般式 （1) において、 Q1が、 -CONR21R22 (R21 および R22は、 独立して、 置換もしくは無置換のアルケニル基又は置換もしく は無置換のアルキニル基を表す力 \ 又は R21及び R22が結合して、 隣接する窒 素原子とともに式 （2) ：
Figure imgf000009_0001
(2)
[式中、 Y3は、 単結合、 メチレン、 酸素原子、 硫黄原子、 so、 so2、
NR14 (R14は、 水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 2〜4のアルキ ルカルポニル基、 炭素数 2〜4のアルコキシカルボニル基、 又は炭素数 1〜4の アルキルスルホ二ル基を表す。 ) を表し、
q 1は 0〜4の整数を表し、
R13は、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4の · アルコキシ基、 又は炭素数 2〜4のアルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 5〜7員の含窒素複素環を形成している。 ) を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[16] [1] の一般式 （1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがナフタ レン環を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[17] [1] の一般式 (1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aが 0〜2 個の窒素原子、 0もしくは 1個の酸素原子、 及び 0もしくは 1個の硫黄原子から 選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む 5〜10員の単環 1"生もしくは 2環性の芳 香族複素環を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[18] [1] の一般式 （1) において、 環 Aにおける芳香族複素環がフラン 環、 チォフェン環、 又はピリジン環である、 [17] に記載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[19] [1] の一般式 （1) において、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコ キシ基を表し、 Y 1が炭素数 1〜 5のアルキレンを表し、 Q2がー COOR10
(R10は請求項 1と同義である。 ） を表し、 mが 1を表す、 [16] 〜 [18] のいずれかにに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[20] [1] の一般式 （1) において、 Y2が単結合を表す、 [19] 記載 のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[21] [1] の一般式 （1) において、 mが 0を表し、 Y1がォキソ基で置 換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキレンを表し、 Q1が一 COOR10、 一 COSR10、 一 OCOR10、 一 OCOOR10、 一 CONRHR12又は一OCO NRUR12 (R10、 R11及ぴ R12は [1] と同義である。 ） を表す、 [16] 〜 [18] のいずれかに記載のアデニン化合物、 それらの互変異性体、 又はその 薬学上許容される塩；
[22] [1] の一般式 (1) において、 Y2がアルキレン又はォキシアルキ レンを表し、
Q2がー COSR10又は一 CONRHR12 (R10、 R11, 及び R12は [1] と 同義である。 ） を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[23] [1] の一般式 （1) において、 Y 2が置換もしくは無置換の 1〜2 個の窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子 （該硫黄原子は 1もしくは 2個の酸素原 子で酸化されていてもよい。 ） から選択される 1〜2個のへテロ原子を含む単環 性の飽和含窒素複素環の 2価基を表す、 アデユン化合物、 又はその薬学上許容さ れる塩；
[24] ' 飽和含窒素複素環の 2価基が、 ピペラジン一 1， 4_ジィルである、 [23] に記載の、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[25] [1] の一般式 （1) において、 Q2が一 COOR10 (R1。は [1] と同義である。 ） を表す、 [23] 又は [24] に記載の、 アデニン化合物、 又 はその薬学上許容される塩；
[26] R10、 R"、 R12、 R2 R 21及び R 22中のアルキル基、 アルケニ ル基、 又はアルキニル基が置換されている場合の置換基が、 ハロゲン原子、 水酸 基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 置換 もしくは無置換のァリール基、 及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群よ り選択される、 1又は複数の置換基である、 [12] 〜 [25] のいずれかに記 載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[27] Rが水素原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 又はハロゲン原子を表す.
[12] 〜 [26] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容さ れる塩；
[28] [1] の一般式 (1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがべンゼ ン環を表し、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y1が炭素数 1 ~5のアルキレンを表し、 Y2が単結合を表し、 Q2が一 COOR23 (R23はァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 又はジアルキルァミノ基で置換された、 アルキル基 を表す。 ) を表し、 mが 1を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される 塩；
[29] [1] の一般式 （1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがべンゼ ン環を表し、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y1が炭素数 1 〜5のアルキレンを表し、 Y2が単結合を表し、 Q2が一COSR24 (R24は、 水酸基又は置換もしくは無置換のァミノ基で置換された、 アルキル基を表す。 ) を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[30] [1] の一般式 (1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがべンゼ ン環を表し、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y1が炭素数 1 〜5のアルキレンを表し、 Y2が単結合を表し、 Q2が一 CONR25R26 (R25 が水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 又はアルキニル基を表し、 R26が、 水酸基又は置換もしくは無置換のァミノ基で置換された、 アルキル基を表す。 ) を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[31] [1] の一般式 (1) において、 X1が酸素原子、 硫黄原子又は NR 1 (R1は水素原子又はアルキル基を表す。 ） を表す、 [12] 〜 [30] のい ずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩；
[32] [12：] 〜 [31] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬 学上許容される塩を有効成分として含有する医薬；
[33] [12] 〜 [31] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬 学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
[34] [12] 〜 [31] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬 学上許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤；
[35] [12] 〜 [31] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬 学上許容される塩を有効成分として含有するウィルス性疾患治療剤又は予防剤；
[36] [12] 〜 [31] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬 学上許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療剤又は予防 剤； [37] アレルギー性疾患が喘息又はァトピー性皮膚炎である、 [36] に記 載の治療剤又は予防剤；
[38] [12]〜 [31] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬 学上許容される塩を有効成分として含有する癌疾患治療剤又は予防剤；
[39] [12]〜 [： 31] のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬 学上許容される塩を有効成分として含有する局所投与用薬剤；
[40] ウィルス性疾患、 皮膚疾患、 又はアレルギー性疾患の治療剤もしくは 予防剤であることを特徴とする [1] ~ [1 1] のいずれかに記載の局所投与用 薬剤；
[41] ァレルギ一性疾患が喘息である、 [40] に記載の局所投与用薬剤；
[42] ァレルギ一性疾患がァトピー性皮膚炎である、 [40] に記載の局所 投与用薬剤；
[43] —般式 （1) の化合物が、 血清中半減期が 1時間以下であることを特 徴とする化合物である、 [1]〜 [1 1] 、 又は [39]〜 [42] のいずれか に記載の局所投与用薬剤；
[44] 一般式 （ 1 ) の化合物が、 肝臓 S9中半減期が 1時間以下であることを 特徴とする化合物である、 [1]〜 [1 1] 、 又は [39]〜 [42] のいずれ かに記載の局所投与用薬剤；
[45] —般式 （1) の化合物が、 該化合物を局所投与された後の、 血中イン ターフェロン濃度が、 10 I U/m 1以下であることを特徴とする化合物である、
[1]〜 [11] 、 又は [39]〜 [42] のいずれかに記載の局所投与用薬 剤；および
[46] 吸入用薬剤であることを特徴とする、 [1]〜 [： L 1] 、 又は [3 9] 〜 [42] のいずれかに記載の局所投与用薬剤
に関するものである。
以下に、 本発明の態様について詳細に説明する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 またはヨウ素が挙げられる。 特に好ましくはフッ素、 または塩素が挙げられる。
「アルキル基」 としては、 炭素数 1〜 10の直鎖状もしくは分枝状のアルキル 基が挙げられる。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 1ーメチノレエ チル基、 プチル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルプロピル基、 1 , 1ージメ チルェチル基、 ペンチル基、 3 -メチルブチル基、 2—メチルプチル基、 2 , 2 ージメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 へキシノレ基、 4—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチノレペンチ ル基、 1—メチルペンチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルプ チル基、 1， 1ージメチルプチル基、 1， 2—ジメチルプチル基、 ヘプチル基、 1—メチルへキシノレ基、 1ーェチルペンチル基、 オタチル基、 1ーメチルへプチ ル基、 2 -ェチルへキシル基、 ノエル基、 又はデシル基等が挙げられる。 好ましく は、 炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられ、 更に好ましくは炭素数 1〜4のアル キル基が挙げられる。
「アルキルカルポニル基」 、 「アルキルスルホニル基」 、 「アルキルァミノ 基」 及び 「ジアルキルアミノ基」 におけるアルキルとしては、 前記アルキル基と 同じものが挙げられる。 ここで前記ジアルキルアミノ基における 2つのアルキル は同一もしくは異なっていてもよい。
「シク口アルキル基」 としては、 3〜 8員の単環性のシク口アルキル基が挙げ られる。 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シク口へプチ 基、 シクロォクチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」 としては、 炭素数 1〜 1 0の直鎖状もしくは分枝状のアルコ キシ基が挙げられる。 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 1 —メチルエトキシ基、 ブトキシ基、 2 -メチルプロポキシ基、 1 -メチルプロポキ シ基、 1， 1ージメチルエトキシ基、 ペントキシ基、 3 -メチルブトキシ基、 2 一メチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルプロポキシ基、 1一ェチルプロポキシ基. 1 , 1ージメチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基、 4—メチルペンチルォキシ 基、 3—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 1—メチルぺ ンチルォキシ基、 3 , 3—ジメチルプトキシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 1， 1ージメチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルブトキシ基、 ヘプチルォキシ基. 1一メチルへキシルォキシ基、 1—ェチルペンチルォキシ基、 ォクチルォキシ基. 1—メチノレへプチノレォキシ基、 2 -ェチルへキシルォキシ基、 ノニルォキシ基、 又 はデシルォキシ基等が挙げられる。 好ましくは、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基が 挙げられ、 更に好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシ基が挙げられる。
「アルコキシカルボエル基」 におけるアルコキシとしては、 前記アルコキシ基 と同じものが挙げられる。
「アルケニル基」 としては、 1〜 3個の 2重結合を有する炭素数 2〜 8の直鎖 状もしくは分枝状のアルケニル基が挙げられる。 具体的には、 ェテュル基、 1一 プロぺニノレ基、 2—プロぺニル基、 1—メチルェテュル基、 1ープテュル基、 2 ープテュル基、 3—ブテュル基、 2—メチル一 2—プロぺニル基、 1一ペンテ二 ノレ基、 2—ペンテエル基、 4—ペンテ-ル基、 3—メチル _ 2—プテュル基、 1 —へキセニノレ基、 2—へキセニル基、 又は 1一ォクテ二ノレ基等が挙げられる。 好 ましくは炭素数 2〜 4のアルケニル基が挙げられる。
「シクロアルケエル基」 としては、 1または 2個の 2重結合を有する 3〜 8員 の単環性のシクロアルケニル基が挙げられる。 具体的には、 シクロブテニル基、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロペンタジェ二ノレ基、 シクロへキセニノレ基、 シクロへ キサジェュノレ基、 シクロへプテニノレ基、 シクロヘプタジェ二ノレ基、 又はシクロォ クテニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」 としては、 1または 2個の 3重結合を有する炭素数 2から 8 の直鎖状または分枝状のアルキニル基が挙げられる。 具体的には、 ェチュル基、 1一プロビュル基、 2—プロピニル基、 1—ブチュル基、 2—ブチュル基、 3— プチニル基、 1一メチル 2—プロピニル基、 1—ペンチュル基、 2 _ペンチュル 基、 3—ペンチニル基、 5—ペンチュル基、 1ーメチル一 3—プチニル基、 1一 へキシュノレ基、 2一へキシュル基等が挙げられる。 好ましくは炭素数 2〜 4のァ ルキニル基が挙げられる。
「ァリール基」 としては、 フエニル基、 1—ナフチル基、 又は 2—ナフチル基 が挙げられる。
「複素環基」 としては、 芳香族複素環基又は脂肪族複素環基が挙げられる。 「芳香族複素環基」 としては、 0〜 3の窒素原子、 0〜 1の酸素原子、 0〜 1 の硫黄原子から選択される 1〜 3のへテロ原子を含む、 5〜： L 0員の、 単環 '性も しくは 2環性の芳香族複素環基が挙げられる。 具体的には、 フリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 ピリジル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ピラゾリル基、 ィミダゾリル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル 基、 ピリダジ -ル基、 チアゾリル基、 又はォキサゾリル基等が挙げられる。 ここ で該芳香族複素環基における結合位置は特に限定されず、 任意の窒素原子もしく は炭素原子上で結合していてもよい。
「脂肪族複素環基」 としては、 0~ 3の窒素原子、 0〜1の酸素原子、 0〜1 の硫黄原子から選択される 1〜3のへテロ原子を含む、 5〜8員の、 単環性の脂 肪族複素環基が挙げられる。 具体的には、 ピロリジニル基、 ピペラジニル基、 ピ ぺリジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1一ォキソチオモルホリ ニル基、 1， 1ージォキソチオモルホリニル基等が挙げられる。 ここで該脂肪族 複素環基における結合位置は特に限定されず、 任意の窒素原子もしくは炭素原子 上で結合していてもよい。
「アルキレン」 としては、 炭素数 1~6の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン が挙げられる。 具体的には、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレ ン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 1—メチノレメチレン、 1ーェチノレメチレ ン、 1—プロピゾレメチレン、 1ーメチノレエチレン、 2—メチノレエチレン、 1—メ チノレトリメチレン、 2—メチノレトリメチレン、 2—メチノレテトラメチレン、 又は 3—メチノレペンタメチレン等が挙げられる。
「ォキシアルキレン」 としては、 炭素数 1〜 6の直鎖状もしくは分枝状のォキ シアルキレンが挙げられる。 具体的には、 一 OCH2_、 一 O (CH2) 2—、 - O (CH2) 3—、 -0 (CH2) 4一、 — O (CH2) 5—、 -0 (CH2) 6—、 -OCH (CH3) 一、 -OCH (CH2CH3) 一、 — O— CH (CH2CH2C H3> ―、 -OCH (CH3) CH2—、 — OCH2CH (CH3) ―、 -OCH (CH3) CH2CH2—、 -OCH2CH (CH3) CH2—、 — OCH2CH (CH3) CH2CH2—、 又は— OCH2CH2CH (CH3) CH2CH2—で表 される 2価基等が挙げられる。
「シクロアルキレン」 としては、 4〜 7員の単環性のシクロアルキレンが挙げ られる。 具体的には、 1, 3—シクロブタンジィル、 1， 3—シクロペンタンジ ィル、 1， 3ーシク口へキサンジィノレ、 1, 4ーシクロへキサンジィノレ、 1， 3 —シクロヘプタンジィル、 又は 1， 5—シクロヘプタンジィル等が挙げられる。
「ォキシシクロアルキレン」 としては、 4〜 7員の単環性のォキシシクロアル キレンが挙げられる。 具体的には、 以下の式 （7 ) 〜式 （9〉 ：
Figure imgf000016_0001
(7) ' (8) ' (9) からなる群より選択される任意の 2価基が挙げられる。
環 Aにおける 「6〜 1 0員の単環性もしくは二環性の芳香族炭素環」 としては、 ベンゼン環又はナフタレン環が挙げられる。
環 Aにおける 「0〜 2個の窒素原子、 0もしくは 1個の酸素原子、 及び 0もし くは 1個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含む 5〜1 0員の単 環性もしくは 2環性の芳香族複素環」 としては、 ピロール環、 ピリジン環、 フラ ン環、 チォフェン環、 ピリミジン環、 ピリダジン環、 ピラジン環、 トリアジン環、 インドーノレ環、 ベンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾイミダゾール環、 ベンゾチアゾーノレ環、 キノリン環、 キナゾリン環又はプリン環等が挙げられる。 好ましくは、 ピリジン環、 フラン環、 又はチォフェン環が挙げられる。
Y 2における 「1〜2個の窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子 （該硫黄原子は 1もしくは 2個の酸素原子で酸化されていてもよい。 ） 力、ら選択される 1〜 2個 のへテロ原子を含む単環性の、 5〜 7員の飽和含窒素複素環の 2価基」 としては、 ピ口リジンジィル基、 ピぺリジンジィル基、 ピペラジンジィル基、 モルホリンジ ィル基、 チオモルホリンジィル基、 1—ォキソチオモルホリンジィル基、 1 , 1 ージォキソチオモルホリンジィル基等が挙げられ、 任意の炭素原子もしくは窒素 原子で、 隣接する環 A及び Q 2と結合していてもよレ、。 該飽和含窒素複素環の 2 価基として、 好ましくは、 1， 3—ピロリジンジィル基、 1 , 4—ピぺラジンジ イノレ基、 1， 3—ピぺラジンジィノレ基、 1 , 4—ピペリジンジィル基、 1 , 3— ピぺリジンジィル基、 2 , 4—モルホリンジィル基、 2， 4—チォモルホリンジ ィル基、 1—ォキソ一 2 , 4—チオモルホリンジィル基、 又は 1， 1ージォキソ 一 2， 4—チオモルホリンジィル基等が挙げられる。
Rにおけるアルキル基、 シクロアルキル基、 又はアルコキシ基が置換されてい る場合の置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アミノ基、 ァ ルキルァミノ基又はジアルキルァミノ基等が挙げられ、 同一もしくは異なる 1又 は複数、 好ましくは 1〜5個の置換基で置換されていてもよい。 具体的には、 塩 素、 フッ素、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ジメチルァミノ基、 ェチ ルァミノ基等が挙げられる。
Rにおけるアルキル基としては、 好ましくは、 炭素数 1〜 3のアルキル基が挙 げられる。 具体的には、 メチノレ基、 ェチル基、 プロピル基、 1 -メチルェチル基が 挙げられる。 Rにおける置換アルキル基としては、 好ましくはトリフルォロメチ ル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基、 2—メトキシェチル基、 2—ヒドロ キシェチル基、 2—ジメチルアミノエチル基等が挙げられる。 Rに けるアルコ キシ基としては、 好ましくは炭素数 1〜 3のアルコキシ基が挙げられる。 具体的 には、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 1—メチルエトキシ基が挙げら れる。 Rにおける置換アルコキシ基としては、 好ましくはトリフルォロメ トキシ 基、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ基、 2—メ トキシェトキシ基、 2—ヒド ロキシエトキシ基、 2—ジメチルアミノエトキシ基が挙げられる。
Rにおける置換アミノ基の置換基としては、 アルキル基、 ヒドロキシ基で置換 されたアルキル基、 又はアルコキシ基で置換されたアルキル基が挙げられ、 同一 又は異なる基が 1又は 2個置換していてもよい。 具体的には、 メチル基、 ェチル 基、 プロピ /レ基、 1-メチノレエチル基、 2_エトキシェチル基、 2—ヒドロキシェチ ル基、 2—エトキシェチル基等が挙げられる。 あるいは、 Rにおける置換アミノ 基の 2個の置換基が結合して隣接する炭素原子と共に 5〜 7員の含窒素複素環を 形成していてもよく、 該含窒素複素環としては、 下記の R 1 1及ぴ R 1 2が結合し て形成する含窒素複素環と同じものが挙げられる。 具体的には、 ピロリジン、 N ーメチルビペラジン、 ピぺリジン、 又はモルホリン等が挙げられる。
Y 1におけるアルキレンとしては、 好ましくは、 炭素数 1〜3のアルキレンが 挙げられる。 具体的にはメチレン、 メチノレメチレン、 エチレン、 1-メチノレエチレ ン、 2 -メチルエチレン、 トリメチレン等が挙げられる。
Y 1におけるォキソ基で置換されたアルキレンは、 アルキレンを構成する任意 のメチレンがカルボニルで置換された 2価基を表し、 好ましくは、 - C O C H2-、 - CH2COCH2 -、 又は- CH2CO-で表される 2価基等が挙げられる。
Y2におけるアルキレンとしては、 好ましくは、 炭素数 1〜3のアルキレンが 挙げられる。 具体的にはメチレン、 エチレン、 トリメチレン等が挙げられる。
Y2における水酸基もしくはォキソ基で置換されたアルキレンは、 アルキレン を構成する任意のメチレンが水酸基もしくはカルボニルで置換された 2価基を表 し、 好ましくは、 一 CHOHCH2 -、 — CH2CHOHCH2—、 — CH2CHOH―、 -COCH2_、 _CH2COCH2-、 又は- CH2CO-で表される 2価基等が挙げら れる。
Y 2におけるォキシアルキレンとしては、 好ましくは、 一 OCH2_、 -0 (CH2) 2—、 又は一 O (CH2) 3—で表される 2価基等が挙げられ、 当該 2 価基における酸素原子が環 Aと結合している。
Y2が式：
Figure imgf000018_0001
で表される 2価基を表す場合、 任意の方向で結合していてもよい。 .
Zにおけるアルキレンとしては、 好ましくは、 炭素数 1〜 3のアルキレンが挙 げられる。 具体的にはメチレン、 メチルメチレン等が挙げられる。
Q1におけるアルコキシ基としては、 好ましくは、 直鎖状もしくは分枝状の炭 素数 1〜4のアルコキシ基が挙げられる。 具体的には、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等が挙げられる。
Q1又は Q 2が以下の置換基群：
-COOR10 ; -COSR10 ; -OCOOR10 ; -OCOR10 ; -CONR11
R12；— OCONRHR12 (式中、 R10、 R 11及ぴ R 12は前記と同義であ る。 ） ；及び以下の式 （3) 〜 （6) ：
Figure imgf000018_0002
(式中、 Mおよび qは前記と同義である
で表されるいずれかの基； 力 選択される置換基を表す場合、 R 1 G、 R 1 1 , 及び R 1 2におけるアルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基、 シク口アルキル基又はシク口アルケニル基が置換 されている場合の置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換もしくは無置換 のァノレコキシ基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 置換もしくは無置換のァリー ル基、 又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基等が挙げられ、 同一もしくは異 なる 1又は複数、 好ましくは 1〜5個の置換基で置換されていてもよい。
前記置換のアミノ基における置換基としては、 アルキル基、 ヒドロキシ基で置 換されたアルキル基、 又はアルコキシ基で置換されたアルキル基が挙げられ、 同 一又は異なる基が 1又は 2個置換していてもよい。 あるいは、 置換アミノ基の 2 個の置換基が結合して、 隣接する窒素原子とともに 5〜7員の含窒素複素環を形 成していてもよい。 該含窒素複素環としては、 下記の R 1 1と R 1 2が結合して隣 接する窒素原子とともに形成する含窒素複素環と同じものが挙げられる。
前記ァリール基としては、 フエニル基、 1一ナフチル基、 又は 2—ナフチル基 が挙げられ、 前記芳香族複素環基としては、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—フリル基又は 3—フリル基等が挙げられる。
前記置換のァリール基又は置換の芳香族複素環基における置換基としては、 塩 素もしくはフッ素等のハロゲン原子；水酸基；メチル基もしくはェチル基等のァ ルキル基；メトキシ基もしくはエトキシ基等のアルコキシ基；ァミノ基；アルキ ルァミノ基；ジアルキルァミノ基；又はトリフルォロメチル基等の 1〜 3個のハ 口ゲン原子で置換されたアルキル基等が挙げられる。
前記置換のアルコキシ基における置換基としては、 塩素もしくはフッ素等のハ ロゲン原子；水酸基；メトキシ基、 エトキシ基もしくはプロポキシ基等のアルコ キシ基；置換もしくは無置換のァリール基；又は置換もしくは無置換の芳香族複 素環基等が挙げられる。 該ァリール基又は該芳香族複素環基における置換基は、 前述の R 1 0、 尺1 1、 及び R 1 2におけるアルキル基等の置換基におけるものと同 義である。
R 1 1及び R 1 2が結合して隣接する窒素原子と共に形成する、 5〜 7員の含窒 素複素環としては、 1〜 2個の窒素原子、 0もしくは 1個の酸素原子、 0もしく は 1個の硫黄原子から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む 5〜 7員の飽和含 窒素複素環が挙げられ、 当該硫黄原子は 1もしくは 2個の酸素原子で置換されて いてもよい。 具体的には、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 1ーォキソチオモルホリン、 1， 1ージォキソチオモルホリン 等が挙げられ、 それぞれ水酸基、 カルボキシ基、 アルキル基、 アルキルカルボ二 ル基、 アルキルスルホニル基、 アルコキシ基又はアルコキシカルボニル基で置換 されていてもよい。 該含窒素複素環として、 好ましくは式 ( 2 ) ：
Figure imgf000020_0001
[式中、 Y 3は、 単結合、 メチレン、 酸素原子、 硫黄原子、 S O、 S 0 2、 N R 1 4 (R 1 4は、 水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 2〜4のアルキル力 ルポニル基、 炭素数 2〜4のアルコキシカルポニル基、 又は炭素数 1〜4のアル キルスルホ二ル基を表す。 ） を表し、
q 1は 0〜 4の整数を表し、
R 1 3は、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4 のアルコキシ基、 又は炭素数 2〜4のアルコキシカルボ二ル基を表す。 ] で表される飽和含窒素複素環が挙げられる。
R 1 (5として、 好ましぐは、 置換もしくは無置換の直鎖状もしくは分枝状の炭 素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、 置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 置換もしくは無置換のァリール基又は置換もしくは無置換のァミ ノ基等が挙げられる。 R 1 0として具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 1一メチルェチル基、 ブチル基、 2 -メチルプロピル基、 1 -メチルプロピル 基、 1， 1ージメチルェチル基、 2， 2-ジフルォロェチル基、 2， 2, 2-トリフルォロ ェチル基、 2 -ヒドロキシェチノレ基、 3 -ヒドロキシプロピル基、 2 -メ トキシェチル 基、 2-エトキシェチル基、 2—べンジルォキシェチノレ基、 2—ジメチルアミノエ チル基又は 2—モルホリノェチル基等が挙げられる。
R 1 1および R 1 2としては、 好ましくは、 置換もしくは無置換の直鎖状もしく は分枝状の炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられ、 置換基としては、 水酸基、 又 はアルコキシ基等が挙げられる。 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 1一メチルェチル基、 プチル基、 2 _メチルプロピル基、 1_メチルプロピル基、 1， 1—ジメチルェチル基、 2-ヒドロキシェチノレ基、 3 -ヒドロキシプロピル基、 2 -メトキシェチル基、 2-エトキシェチル基等が挙げられる。 または、 R11及び R 12が結合して、 隣接する窒素原子と共に 5〜 7員の含窒素複素環を形成する 場合も好ましい態様の一つである。 該含窒素複素環として具体的には、 ピロリジ ン、 ピぺラジン、 N-メチルビペラジン、 ピぺリジン、 又はモルホリン等が挙げ られる。
Q1又は Q2が前記置換基群から選択される任意の置換基を表す場合、 好まし くは、 一 COOR10、 一 COSR10、 一 OCOOR10、 又は一 CONRnR12 が挙げられる、 更に好ましくは、 一 COOR1()が挙げられる。
また、 mは好ましくは 1を表す。
Q2における R1Q又は R11が Rと結合して、 隣接する環 Aと共に形成する 2も しくは 3環性の 9〜 14員の縮合環は、 好ましくは下式：
Figure imgf000021_0001
(式中環 A" は環 Aと同義であり、 qは 1〜3の整数を表す。 ）
で表される。 更に好ましくは下式：
Figure imgf000021_0002
(式中 qは前記と同義である。 ）
で表される。
本発明のアデニン化合物は、 置換基の種類によっては、 全ての互変異性体、 幾 何異性体、 立体異性体を含む概念であり、 それらの混合物であってもよい。 すなわち、 一般式（ 1)の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場 合には、 ジァステレオマーや光学異性体が存在するが、 これらジァステレオマー や光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、 一般式 (1) で示されるアデニン化合物とその互変異性体はィ匕学的に等 価であり、 本発明のアデニン化合物はその互変異性体も含む。 該互変異性体は具 体的には、 一般式 （1' ) ：
Figure imgf000022_0001
[式中、 環 A、 m、 n、 R、 X 1、 Y Y 2、 Z、 Q 及び Q 2は前記と同義で ある。 ュ
で表されるォキソ体である。
薬学上許容される塩としては、 酸付加塩及び ：:塩基付加塩が挙げられる。 酸付加 塩としては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 酢酸塩、 ギ酸塩、 プロピオン 酸塩、 安息香酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙 げられ、 塩基付加塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カノレシゥム塩、 マグ ネシゥム塩、 アンモユウム塩等の無機塩基塩、 トリェチルアンモニゥム塩、 トリ エタノールアンモニゥム塩、 ピリジユウム塩、 ジイソプロピルアンモニゥム塩等 の有機塩基塩等が挙げられ、 アルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの 塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。 また、 一般式
( 1 ) で表される化合物は、 水和物、 又はエタノール和物等の溶媒和物であって あよい。
一般式 ( 1 ) で表される化合物は、 以下の方法で製造することができる。 なお、 以下に記載のない出発原料化合物は、 以下の方法に準じ、あるいは国際公開第
98/01448号パンフレツトもしくは国際公開第 99/28321号パンフレツトに記載され た方法等の公知の方法またはそれに準じた方法に従い製造することができる。 製造方法 1
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
蒙 OOZdf/ェ:) d 請 00Z OAV (式中、 Q 3は Q 又はカルボキシ基を表し、 Q4は Q 2、 カルボキシ基又は水酸 基を表し、 Lは脱離基を表し、 環 A、 m、 n、 R、 X 1、 Y Y2、 Ζ、 Q 及び Q 2は前記と同義である。 ）
化合物 (Π)は、 化合物 (I)と化合物 (VII I)とを塩基存在下、 反応させることに より得ることができる。
塩基としては例えば、 炭酸ナトリウムもしくは炭酸力リゥム等のアルカリ金属 炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアル力リ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリウムもしく は水酸化カリウム等の金属水酸化物、 水素ィヒナトリウム等の金属水素化物、 又は t-ブトキシカリゥム等の金属アルコキシド等を用いることができる。 溶媒として は例えば、 四塩化炭素、 クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化 水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランもしくは 1， 4—ジォキサ ン等のエーテル系溶媒、 又はジメチルホルムァミド、 ジメチルスルホキシドもし くはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。 反応温度は 例えば、 約 0 °Cから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物（IV)は、 化合物 (I I)と化合物 (IX)とを反応させることにより得ることが できる。
X1が N R 1の場合は、 塩基存在下または非存在下に反応させる。 塩基としては 例えば、 炭酸ナトリゥムもしくは炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸力 ルシゥム等のアルカリ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリゥムもしくは水酸化力リゥ ム等の金属水酸化物、 又はトリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンもし くは 4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。 溶媒とし ては例えば、 テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンもしくはジグライム等の エーテル系溶媒、 プロパノールもしくはプタノールなどのアルコール系溶媒、 又 はジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、 あるいは 無溶媒で行ってもよい。 反応温度は例えば、 約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選 択される。
X1が酸素原子または硫黄原子の場合は、 塩基存在下に反応させる。 塩基とし ては例えば、 ナトリウムもしくはカリゥム等のアルカリ金属、 又は水素化ナトリ ゥム等のアルカリ金属水素化物等を用いることができる。 溶媒としては例えば、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶 媒、 又はジメチルホルムァミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性 溶媒等を用いることができ、 あるいは無溶媒で行ってもよい。 反応温度は例えば、 約 50°Cから 200°Cまでの範囲から選択される。
なお、 化合物（I)から化合物 (IV)を製造する工程において、 上記と同様の方法 で最初に化合物 (ΠΙ)を合成し、 これを化合物 （VIII) と反応させることにより 化合物 (IV)を得ることもできる。
化合物 (V)は、 化合物（IV)のプロモ化により得ることができる。 プロモ化剤と しては例えば、 臭素、 臭化水素酸ペルプロミド、 又は N-プロモサクシミド等を用 いることができ、 反応において例えば、 齚酸ナトリウム等の反応助剤を加えても よい。 溶媒としては例えば、 四塩化炭素、 塩化メチレンもしくはジクロロエタン 等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸、 又は二硫化炭素等を用いることができる。 反応温度は例えば、 約 0 °Cから溶媒の 沸点付近までの範囲から選択される。
化合物 (VI)は、 化合物 (V)とナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を 反応させることにより得ることができる。
溶媒としては例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランもしくは 1， 4 一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジメチノレホスレムアミド等の非プロトン' I"生溶媒、 又は用いられる金属アルコキシドに対応するメタノール等のアルコール系溶媒等 を用いることができる。 反応温度は例えば、 室温から溶媒の沸点付近までの範囲 カゝら選択される。
化合物 (VII)は、 化合物 (VI) あるいは化合物 (V)を酸性条件下で処理すること により得ることができる。
酸としては例えば、 塩酸、 臭化水素酸もしくは硫酸等の無機酸、 又はトリフル ォロ齚酸等の有機酸等を用いることができる。 溶媒としては例えば、 水、 または、 水と有機溶媒との混合溶媒を用いることができる。 前記有機溶媒としては、 ジェ チルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ジメチルホルム アミドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒、 又はメタノールもしくは エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。 反応温度は例えば、 室温から 溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
尚一般式 （1 ) の化合物において X 1が単結合を表す場合、 本明細書実施例に 記載された方法で製造することができる。 また、 化合物 (ΠΙ)に相当する合成中 間体を、 前記国際公開第 98/01448号パンフレツトに記載された方法に準じて製造 することができる。
製造方法 2
Figure imgf000026_0001
(XV)
(XIV)
(式中、 環 A m n R X 1 Y Y 2 Ζ Q 及び Q 4は前記と同義で あり、 Xはァミノ基、 水酸基、 又はメルカプト基を表し、 Lは脱離基を表す。 ) 化合物 (XI I)は、 化合物 (X)と化合物 (XI)とを塩基存在下、 反応させることによ り得ることができる。
塩基としては例えば、 炭酸ナトリゥムもしくは炭酸力リゥム等のアルカリ金属 炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリウムもしく は水酸化力リゥム等の金属水酸化物、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジンもしくは 4-ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 又はナトリ ゥムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。 溶媒としては例 えば、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチノレエーテ ^、 テトラ ヒドロフランもしくは 1 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 メタノールもし くはエタノール等のアルコール系溶媒、 又はジメチルホルムアミド、 ジメチルス ルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いることができ る。 反応温度は例えば、 約 0 °Cから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。 化合物 (XIV)は、 化合物 (XII)と化合物 (XI II)とを塩基存在下または非存在下、 反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、 炭酸ナトリウムもしくは炭酸力リゥム等のアル力リ金属 炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリゥムもしく は水酸化カリウム等の金属水酸化物等の無機塩基、 トリェチルァミン、 ジイソプ 口ピルェチルァミン、 ピリジンもしくは 4 -ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 又はナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。 溶媒 としては例えば、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンもしくはジグライム 等のエーテル系溶媒、 メタノールもしくはェタノール等のアルコール系溶媒、 又 はトルエン、 ジメチルホルムァミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロト ン性溶媒等を用いることができ、 あるいは無溶媒で行ってもよい。 反応温度は例 えば、 室温から溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
なお、 化合物 (XII)から化合物 (XIV)を製造する工程において、 化合物 (XV)を合 成し、 化合物 (XIV)を得ることもできる。
Xがァミノ基の場合、 化合物 (XV)は、 化合物 (XII)とグァニジンとを塩基存在 下または非存在下、 反応させることにより得ることができる。
塩基としては例えば、 炭酸ナトリゥムもしくは炭酸力リゥム等のアルカリ金属 炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアル力リ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリウムもしく は水酸化力リゥム等の金属水酸化物、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチル ァミン、 ピリジンもしくは 4 -ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 又はナトリ ゥムメトキシド等の金属アルコキシド等を用いることができる。 溶媒としては例 えば、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンもしくはジグライム等のエーテ ル系溶媒、 メタノールもしくはェタノール等のアルコール系溶媒、 又はトルエン、 ジメチルホルムァミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を 用いることができ、 あるいは無溶媒で行ってもよい。 反応温度は例えば、 室温か ら溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。 Xが水酸基の場合、 化合物 (XV)は、 化合物 (XII)と尿素とを塩基存在下または 非存在下、 反応させることにより得ることができる。 塩基としては例えば、 炭酸 ナトリウムもしくは炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等の アル力リ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リゥム等の金属水 酸化物、 トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンもしくは 4 - ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、 又はナトリウムメ トキシド等の金属アル コキシド等を用いることができる。 溶媒としては例えば、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサンもしくはジグライム等のエーテル系溶媒、 メタノールもしく はエタノール等のアルコール系溶媒、 又は、 トルエン、 ジメチルホルムアミドも しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ、 ある いは無溶媒で行ってもよい。 反応温度は例えば、 室温から溶媒の沸点付近までの 範囲から選択される。
Xがメルカプト基の場合、 化合物 (XV)は、 化合物 (XII)とべンゾィルイソシァ
' ネートを塩基存在下または非存在下反応させ、 次いで環化反応を行うことにより 得ることができる。
ベンゾィルイソシァネートとの反応では、 塩基としては例えば、 炭酸ナトリウ ムもしくは炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアル力リ 土類金属炭酸塩、 又はトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ンもしくは 4 -ジメチルァミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。 溶 媒としては例えば、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 テトラヒドロ フランもしくは 1， 4—ジォキサン等のエーテル系溶媒、 又はジメチルホルムァ ミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができ る。 反応温度は例えば、 約 0°Cから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。 環化反応では、 塩基としては例えば、 水酸化ナトリウムもしくは水酸化力リゥ ム等のアル力リ金属水酸化物、 又はナトリウムメ トキシドもしくは t-ブトキシカ リウム等の金属アルコキシド等を用いることができる。 溶媒としては例えば、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテノレ系溶媒、 エタノールもしくは 2—プロパノール等 のアルコール系溶媒、 又はジメチルホルムァミドもしくはジメチルスルホキシド 等の非プロトン系溶媒等を用いることができる。 反応温度は例えば、 約室温から 溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
化合物 (XIV)は、 化合物 (XV)と化合物 (XVI)とを塩基存在下、 反応させることに より得ることができる。 塩基としては例えば、 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ 金属炭酸水素塩、 炭酸ナトリウムもしくは炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアル力リ土類金属炭酸塩、 水酸化ナトリウムもしくは水酸化 力リゥム等の金属水酸化物、 水素化ナトリゥム等の金属水素化物、 トリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 もしくは 4-ジメチルァミノピリ ジン等の有機塩基、 又は t-プトキシカリゥム等の金属ァノレコキシド等を用いるこ とができる。 溶媒としては例えば、 四塩化炭素、 クロ口ホルムもしくは塩化メチ レン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランも しくは 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 又はジメチルホルムァミド、 ジ メチルスルホキシドもしくはァセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を用いるこ とができる。 反応温度は例えば、 約 0 °Cから溶媒の沸点付近までの範囲から選択 される。
製造方法 3
上記式 (II) 〜式 （XVI) において、 Q 3又は Q4がカルボキシ基または水酸基 である場合、 当業者にとって公知の方法またはそれに準じた方法に従い、 それぞ れ Q 1又は Q 2に変換できる。 該方法については、 例えば、 「コンプリへンシ プ 'オーガニック ' トランスフォーメーション、 R . C . ラロック著、 （V C H パブリッシヤーズ， I n c、 1 9 8 9 ) 」 に記載されている。 以下、 具体的に 説明する。
( 1 ) Q 1又は Q 2が一 C O O R 1 0で表される場合、
本発明化合物の製造中間体であるカルボン酸を酸ハロゲン化物とした後、 R 1 0 OHを反応させることによりエステル体を得ることができる。 ハロゲン化剤と しては例えば、 塩化チォニル、 塩化ホスホリル、 五塩化リン、 三塩化リン等を用 いることができる。 溶媒としては例えば、 四塩化炭素、 クロ口ホルムもしくは塩 化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテノレ、 テトラヒドロフ ランもしくは 1， 4—ジォキサン等のエーテノレ系溶媒、 又はト/レエンもしくはキ シレン等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。 反応温度は例えば、 約 0でから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。 エステル化反応において、 塩基として例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 もしくは 4 -ジメチルァミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。 溶媒 としては例えば、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテ ルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 又はジメチルホルムァミド もしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。 反応温度は例えば、 約 0 °Cから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
( 2 ) Q 1又は Q 2がー C O N R H R 1 2で表される場合、
本発明化合物の製造中間体であるカルボン酸を酸ノヽロゲン化物とした後、 R 1 i R NHを反応させることによりアミド体を得ることができる。 または、 カル ボン酸と R 1 1 R 1 2 NHとの縮合反応により得ることができる。 酸ハロゲンィ匕物 との反応において、 塩基として例えば、 炭酸ナトリウムもしくは炭酸力リウム等 のアルカリ金属炭酸塩、 炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、 水酸化ナ トリウムもしくは水酸化力リゥム等の金属水酸化物、 水素化ナトリゥム等の金属 水素化物、 ブチルリチウム等の有機リチウム化合物、 トリェチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 ピリジン、 もしくは 4-ジメチルァミノピリジン等の有機 塩基等を用いることができる。 溶媒としては例えば、 塩化メチレン等のハロゲン 化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒、 又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロト ン性溶媒等を用いることができる。 反応温度は例えば、 約 0 °Cから溶媒の沸点付 近までの範囲から選択される。 縮合反応においては活性エステル化試薬を共存さ せてもよく、 縮合剤としては例えば、 1-ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジイミド等のカルポジイミ ド類等を用いることができる。 活性エステル化試薬としては例えば、 N—ヒドロ キシベンゾトリァゾーノレ、 又は N—ヒ ドロキシコハク酸ィミド等を用いることが できる。 溶媒としては例えば、 クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン 化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル 系溶媒、 又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロト ン性溶媒等を用いることができる。 反応温度は例えば、 約 0 °Cから溶媒の沸点付 近までの範囲から選択される。
(3) Q1又は Q2がー OCOOR10、 一 OCOR10又は一 OCONRHR12で 表される場合、
本発明化合物の製造中間体である水酸基と I^COOR10 ί^ΟΚ10 Ν また は
Figure imgf000031_0001
(L1は脱離基を表し、 好ましくは、 ハロゲン原子を表し、 R1Q、 R 11及び R 12は前記と同義である。 ） とを塩基存在下、 反応させること により炭酸誘導体、 ァシル体、 又はウレタン誘導体を得ることができる。 塩基と して例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 もし くは 4 -ジメチルァミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。 溶媒とし ては例えば、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチノレエ一テ^も しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 又はジメチルホルムァミドもし くはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。 反応 温度は例えば、 約 0でから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
(4) Q1又は Q2が式 （3) 〜 （6) のいずれかで表される場合
式 （3) もしくは （4) のラタトンの場合，ヒドロキシカルボン酸を酸で処理 することにより得ることができる。 酸としては例えば、 塩酸、 臭化水素酸もしく は硫酸等の無機酸、 又はメタンスルホン酸、 ―トルエンスルホン酸等の有機酸 等を用いることができる。 また、 無水酢酸等の酸無水物を用いることもできる。 溶媒としては例えば、 7 、 有機溶媒、 または、 水と有機溶媒との混合溶媒を用い ることができる。 前記有機溶媒としては、 ジェチノレエーテノレもしくはテトラヒド 口フラン等のエーテル系溶媒、 ベンゼンもしくはァセトニトリル等の非プロトン 性溶媒等が挙げられる。 反応温度は例えば、 室温から溶媒の沸点付近までの範囲 カゝら選択される。
式 （5) もしくは （6) の環状炭酸エステルの場合、 ジヒドロキシ化合物とト リホスゲンとを塩基存在下、 反応させることにより得ることができる。 塩基とし て例えば、 トリエチノレアミン、 ジイソプロピ/レエチ^^アミン、 ピリジン、 もしく は 4 -ジメチルァミノピリジン等の有機塩基等を用いることができる。 溶媒として は例えば、 クロ口ホルムもしくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 又はべンゼ ンもしくはトルエン等の非プロトン性溶媒等を用いることができる。 反応温度は 例えば、 約 0でから溶媒の沸点付近までの範囲から選択される。
尚、 製造方法 3に記載された各製造工程は、 本製造工程以降に行う反応に支障 が無い限り、 製造方法 1又は 2におけるいずれの化合物を原料としてもよく、 製 造方法 1又は 2に記載された反応式中のいずれの工程で行ってもよい。
本発明のアデニン化合物、 その中間体、 又はその原料化合物が官能基を有して いる場合、 必要に応じて、 適当な工程、 すなわち製造法 1又は 2で示された各製 造方法の途中の段階等で、 当業者の常法に従い、 置換基導入反応、 又は官能基変 換反応等を行うことができる。 これらについては 「実験化学講座（日本化学会編、 丸善）」 、 又は 「コンプリヘンシブ'オーガニック · トランスフォーメーション、
R . C . ラロック著、 （V C H パブリツシヤーズ， I n c、 1 9 8 9 ) 」 等に 記載された方法等を用いることができる。 官能基変換反応としては、 例えば、 酸 ハライド、 スルホニルハライド等を用いてァシル化又はスルホニル化を行う反応、 ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を反応させる反応、 加水分解反応、
Friedel- Crafts反応や Wittig反応等の炭素-炭素結合形成反応、 酸化もしくは還 元反応等が挙げられる。
また、 本発明の化合物またはその中間体がアミノ基、 カルボキシ基、 水酸基、 ォキソ基等の官能基を有している場合、 必要に応じて保護、 脱保護の技術を用い ることができる。 好適な保護基、 保護する方法、 および脱保護する方法としては、 I Protective Groups in Organic Syntnesis 2nd Edition (John Wiley & Sons,
Inc. ； 1990) J などに詳細に記されている。
本発明の一般式（1 )の化合物またはそれを製造するための中間体は当業者に公 知の方法で精製することができる。 例えば、 カラムクロマトグラフィー （例えば、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 もしくはイオン交換カラムクロマトダラ フィ一） 、 又は再結晶等で精製することができる。 再結晶溶媒として例えば、 メ タノール、 エタノールもしくは 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジェチ ルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 ベンゼンもし くはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 アセトン等のケトン系溶媒、 へキサン 等の炭化水素系溶媒、 ジメチルホルムァミドもしくはァセトニトリル等の非プロ トン系溶媒、 水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。 その他精製方 法としては、 実験化学講座（日本化学会編、 丸善） 1巻等に記載された方法等を用 いることができる。
本発明の一般式 （1 ) の化合物において、 1つ以上の不斉点がある場合、 通常 の方法に従って、 その不斉点を有する原料を用いる力 または途中の段階で不斉 を導入することにより製造することができる。 例えば、 光学異性体の場合、 光学 活性な原料を用いるか、 製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得る ことができる。 光学分割法として例えば、 一般式 （1 ) の化合物もしくはその中 間体を不活性溶媒中 （例えばメタノール、 エタノール、 もしくは 2—プロパノー ル等のアルコール系溶媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等 のエステル系溶媒、 トルエン等の炭化水素系溶媒、 またはァセト-トリル等の非 プロトン系溶媒、 およびこれらの混合溶媒） 、 光学活性な酸 （例えば、 マンデル 酸、 N—ベンジルォキシァラニン、 もしくは乳酸等のモノカルボン酸、 酒石酸、 o—ジィソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、 またはカン ファースノレフォン酸もしくはブロモカンファースノレフォン酸等のスノレフオン酸） と塩を形成させるジァステレオマー法により行うことができる。
一般式 ( 1 ) の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有 する場合は光学活性なァミン （例えば α—フエネチルァミン、 キュン、 キニジン、 シンコ-ジン、 シンコニン、 ストリキニーネ等の有機ァミン） と塩を形成させる ことにより行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、 室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。 光学純度を向上させるためには、 一且、 溶媒の沸点付近まで温度を上げることが 望ましい。 析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、 収率を向上させる ことができる。 光学活性な酸またはァミンの使用量は、 基質に対し約 0 . 5〜約 2 . 0当量の範囲、 好ましくは 1当量前後の範囲が適当である。 必要に応じ結晶 を不活性溶媒中 （例えばメタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコ ール系溶媒、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系 溶媒、 トルエン等の炭化水素系溶媒、 ァセトニトリル等の非プロトン系溶媒およ びこれらの混合溶媒） で再結晶し、 高純度の光学活性な塩を得ることもできる。 また、 必要に応じ、 光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理しフリー 体として得ることもできる。
本発明のアデニン化合物、 それらの互変異性体、 またはその薬学上許容される 塩は、 インターフエ口ン誘導活性、 及び Z又は I L一 4及ぴ I L— 5産生抑制活 性を示し、 ウィルス性疾患、 アレルギー性疾患、 皮膚疾患等の治歸 ljもしくは予 防剤として有効である。 また、 本発明のアデニン化合物、 それらの互変異性体、 またはその薬学上許容される塩は、 局所投与された場合に、 投与組織で薬効を示 すが、 生体内の酵素により、 実質的に薬効が減弱した別の化合物 （分解物） に変 換され、 全身性の薬理学的活性を示さないことを特徴とする局所投与用薬剤とし て有用である。 ここで薬効とは、 化合物の薬理学的活性を表し、 具体的には、 ィ ンターフェロン誘導活性、 IL- 4産生阻害活性、 および Z又は IL- 5産生阻害活性等 が挙げられる。
好ましくは、 分解物は親化合物よりも 1 0倍、 より好ましくは 1 0 0倍、 更に このましくは 1 0 0 0倍薬効が減弱している。
該薬理学的活性は、 当業者に公知の任意の測定方法で評価することができ、 好 ましくはィンビトロ測定方法で評価することができる。 具体的な測定方法として は、 Method in ENZYM0L0GY (アカデミックプレス） 等に記載されている方法、 巿 舨の ELISAキット （例えば、 AN' ALYSA (Immunoassay System)等） を用いる方法、 又は本明細書実施例に記載されている方法等が挙げられる。
例えば、 インターフェロン誘導活性を、 マウス脾細胞を用いたバイオアツセィ で測定し、 親化合物 (本発明の化合物） とその分解物について同一濃度でのイン ターフェロン産生量 （IUZm l ) を比較することができる。 また、 一定のインタ 一フエ口ン産生能力を示す親化合物及びその分解物の薬物濃度を比較することも できる。
また、 薬理学的活性として、 インターフエ口ン誘導活性等に基づく生体内にお ける生体内作用が挙げられる。 該生体内作用としては、 免疫賦活作用、 インフル ェンザ様症状等が挙げられる。 免疫賦活作用としては、 ナチュラルキラー （N ) 細胞等の細胞障害活性を誘導すること等が挙げられ、 インフルエンザ様症状 としては、 発熱等が挙げられる。 発熱とは、 哺乳動物における体温の上昇を表し、 例えばヒトでは平熱以上に体温が上昇することを表す。
局所投与の方法としては特に限定は無いが、 鼻腔、 肺胞もしくは気道に対して 投与する場合には、 通気又は吸入による投与方法、 皮膚に対して投与する場合に は皮膚への塗布による投与、 経眼的に投与する場合には点眼による投与等が挙げ られる。 好ましくは、 通気又は吸入による投与方法が挙げられる。
本明細書の化合物が、 局所投与された場合、 ヒトまたは動物の血中等で分解さ れて分解物となることは、 例えば in vitroにおいて、 血清中、 又は肝 S9中での半 減期によっても確認することができる。 in vitroにおいて本発明の化合物の半減 期を決定する試験法については、 公知である。
上記 「分解物」 とは、 一般式 （1 ) において Q 1及び _ 又は Q 2における置換 基に含まれる、 アミド結合又はエステル結合が、 加水分解されて生成するカルボ キシ基又は水酸基を有する化合物を表す。
本発明の化合物の肝 S 9中の半減期の測定方法は以下のとおりである。 すなわ ち、 本発明の化合物を肝 S 9溶液に添加し、 37±0. 5°Cで、 5分〜 2時間インキュ ペートする。 一定時間ごとに、 肝 S 9溶液中に残存する本発明の化合物量を H P L C (高速液体ク口マトグラフィー） 等で定量することにより消失速度定数を求 め、 半減期を算出する。 ここで肝 S 9とは、 哺乳動物の肝臓を生理食塩水、 シュ 一クロース溶液、 K C 1溶液等の水溶液中でホモジネートした後、 9 0 0 0 X g で遠心分離しその上清画分を集めたものを表す。 ここで水溶液は、 通常肝臓に対 して 2〜4倍量用いる。 哺乳動物としては、 ヒト、 ィヌ、 ゥサギ、 モルモット、 マウス、 又はラット等が挙げられる。 fpS 9は、 適宜緩衝液等で希釈して用いる ことができる。
本発明の化合物の、 血清中半減期の測定方法は以下のとおりである。 すなわち、 本発明の化合物を血清溶液に添加し、 37±0. 5°Cで、 5分〜 2時間ィンキュベー トする。 一定時間ごとに、 血清溶液中に残存する本発明の化合物量を H P L C (高速液体ク口マトグラフィー） 等で定量することにより消失速度定数を求め、 半減期を算出する。 具体的には実施例に記載された方法が挙げられる。
ここで血清とは、 血液から血球や血液凝固因子を遠心分離等により除去した上 清画分を表し、 適宜緩衝液等で希釈して用いることができる。 本発明の化合物は、 局所投与のために使用される製剤であれば、 如何なる製剤 で処方してもよい。 該製剤は、 従 知の技術を用いて調製され、 許容される通 常の担体、 賦形剤、 結合剤、 安定剤、 緩衝剤、 溶角军補助剤、 等張剤等を含有する ことができる。
局所投与用薬剤の製剤例としては、 軟膏、 ローション剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 テープ剤、 経皮パッチ製剤、 湿布剤、 スプレー剤、 エアゾル剤、 または吸入器も しくは通気器用カートリッジ噴霧用の水剤 Z懸濁剤、 点眼剤、 点鼻剤、 外用散剤 等が含まれる。
軟膏、 クリーム剤およびゲル剤には通常 0. 01〜10w/w%の本 明の化合物が含ま れ、 水性または油性基剤に好適な増粘剤および/またはゲル化剤および/または 溶媒を添加してもよい。 該基剤としては、 例えば水および/または液体パラフィ ンもしくはスクァランなどの油、 種々の脂肪酸エステノレ類、 落花生油もしくはヒ マシ油などの植物油、 スクアレン等の動物油またはポリエチレングリコールなど の溶媒が挙げられる。 増粘剤およびゲル化剤としては、 軟パラフィン、 ステアリ ン酸アルミニウム、 セトステアリルアルコール、 ポリエチレングリコール、 羊毛 月旨、 蜜嫩、 力ルポキシポリメチレンおよびセルロース誘導体おょひンまたはモノ ステアリン酸グリセリル等の非ィオン性乳化剤が挙げられる。
口ーション剤には通常 0. 01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、 水性または油 性基剤で処方してもよく、 一般に乳化剤、 安定剤、 分散剤、 沈殿防止剤または、 増粘剤を含んでいてもよい。
外用散剤には通常 0. 01〜10w/w%の本発明の化合物が含まれ、 好適な粉末基剤、 例えばタルク、 乳糖またはデンプンによって形成してもよい。 点滴薬は水性また は非水性基剤で処方してもよく、 分散剤、 可溶化剤、 沈殿防止剤または防腐剤を 含んでいてもよい。
スプレー剤は、 例えば好適な液ィヒ噴射剤を使用して、 水溶液もしくは懸濁液と して、 または計量用量吸入器のような力 fl圧パックから送達されるエアゾルとして 処方してもよい。
吸入に適したエアゾル剤は、 懸濁液または溶液のいずれかであってよく、 一般 に本発明の化合物およびフルォロカーボンもしくは水素含有クロロフルォロカ一 ボンまたはそれらの混合、物などの適切な噴射剤、 特にヒドロフルォロアル力ン、 特に 1 ， 1 ， 1 ， 2—テトラフルォロェタン、 1 ， 1 , 1 ， 2， 3 , 3 , 3 —へ プタフルォロ一 n—プロパンまたはそれらの混合物を含む。 エアゾル剤は所望に より界面活性剤、 例えばォレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、 例えばェタノ ールなどの当技術分野で十分公知のさらなる調剤賦形剤を含んでもよい。
吸入器もしくは通気器で用いられる、 例えばゼラチンのカプセルまたはカート リッジは、 本発明で用いられる化合物を吸入するための粉末混合物おょぴ乳糖ま たはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有して処方してもよい。 それぞれのカプ セノレまたはカートリッジには通常 2 0 g〜 l O m gの本発明の化合物が含まれ る。 又は別法として、 本発明で用いられる化合物は乳糖などの賦形剤を伴わずに 提供してもよい。
発明の局所投与用薬剤中、 本発明に用いられる有効化合物の割合は、 製造され る製剤の形態にもよるが、 一般に 0 . 0 0 1 〜 1 0重量％であり、 好ましくは 0 . 0 0 5〜 1 %である。 また、 吸入または通気用散剤において用いられる割合は、 0 . 1 〜 5 %の範囲内である。
エアゾル剤は好ましくは、 それぞれの計量用量またはエアゾルの 「ひと吹きの 量」 には、 本発明で用いられる化合物が 2 0 g〜 2 0 0 0 μ g、 好ましくは約 2 0 μ g〜 5 0 0 μ g含まれる。 投与は 1日に 1回または 1日に数回、 例えば 2、 3、 4または 8回でよく、 例えば各回 1 、 2または 3用量を与える。
本発明の医薬組成物はまた、 他の治療上有効な薬剤と組み合わせて使用しても よレ、。 例えば、 抗喘息薬として用いられる場合は、 これを )3 2—アドレナリン受 容体ァゴニスト、 抗ヒスタミン剤または抗アレルギー剤、 特に j3 2—アドレナリ ン受容体ァゴニスト等と組み合わせて使用することができる。 かかる組合せの 個々の化合物は、 医薬製剤を個別にまたは組み合わせて、 逐次または同時のいず れかで投与してもよい。 実施例
以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を詳細に説明する力 本発明はもとよ りこれに限定されるものではない。 参考例 1
2—ブトキシアデニン（2- Butoxyadenine)の合成
ナトリウム 13. 56 g (590 mmol)を n -ブタノール 480 mlに溶解させた後、 2 -ク ロロアデニン（2- chloroadenine) 4. 0 g (23. 59 mmol)を加え、 140°Cで 19時間撹 拌した。 放冷し、 水 400 ml加え 30分撹拌した後、 有機層を分離、 濃縮した。 残 渣に水 400 ml加え、 濃塩酸で中和、 析出固体を濾取、 エタノールで洗浄し、 3. 72 g (17. 97 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 76ん
参考例 2
メチノレ 3—プロモメチノレべンゾエート（Methyl 3-bromomethylbenzoate)の合成 3 -プロモメチノレべンゾィノレクロリ ド（3- bromomethylbenzoyl chloride) 1. 96 g
(10. 37 議 ol)をメタノール 20 mlに溶解し、 トリェチルァミン 1. 5 mlを加えて 室温で 1時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタン 抽出を行い有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 1. 90 g (10. 29 隱 ol)の無色オイルとして標記化合物を得た。 収率 97%。
参考例 3
2—ブトキシー 9— ( 3—メ トキシカルボ二ノレべンジノレ）アデ二ン（2- Butoxy - 9 -
(3-metnoxycarbonylbenzyl) adenine)の合成
参考例 1で得られた 2 -ブトキシアデニン（2- Butoxyadenine) 0. 66 g (3. 19 mmol) , 炭酸カリゥム 0. 80 g (5. 79 瞧 ol)を DMF 40 mlに加えた後、 参考例 2で 得られた化合物 1. 99 g (10. 78 mmol)を加え室温で 18時間撹拌した。 溶媒を留去 後、 残渣を水にあけジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ：
CHC1ノ MeOH=300/l〜50/l)で精製し、 0. 50 g (1. 41 mmol)の白色固体として標記 化合物を得た。 収率 44%。
参考例 4
8—プロモー 2—ブトキシー 9— ( 3—メ トキシカルボ二ノレベンジル）アデニン (8_Bromo - 2- butoxy- 9 - (3-raethoxycarDonylbenzyl) adenine)の合成
参考例 3で得られた 2-Butoxy - 9_ (3-methoxycarbonylbenzyl) adenine 0. 41 (1. 54 mraol)、 酢酸ナトリウム 1. 14 g (13. 90 mmol)を 50mlの酢酸に溶解させた 後、 臭素 0. 1 ml (7. 7 mmol)を加え、 室温で 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残 渣を水にあけジクロロメタン抽出、 有機層を飽和重曹水、 飽和亜硫酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水の順に洗つた後無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 0. 45 g (1. 04 瞧 ol)の黄色タールとして標記化合物を得た。 収率 901
参考例 5
2—ブトキシー 9一（ 3—カルボキシベンジル）一 8—メ トキシアデニン（2 - Butoxy-9- (3-carboxybenzyl) -8-met noxyaden i ne)の合成
Na 0. 49 g (21. 30 瞧 ol)をメタノール 50 mlに溶解させた後、 参考例 4で得ら b 8-Bromo-2-butoxy-9- (3-methoxycarbonylbenzyl) adenine 0. 22 g (0. 51 画 ol)を加え、 30時間還流撹拌した。 放冷後、 濃塩酸で中和し濃縮した。 残渣を 水にあけ析出個体を濾別、 メタノールで洗浄し、 0. 13 g (0. 35 瞧 ol)の白色固体 として標記化合物を得た。 収率 69%。
参考例 6
2— n—ブチノレアミノアデニン（2- n- Butylaminoadenine)の合成
オートクレープ（200 mL)に 2 -クロロアデニン（6. 0 g， 35. 4 mmol)と n -プチノレァ ミン (30 mL)を加え、 130°Cで 150時間反応させた。 反応液を減圧濃縮した後、 残 渣に水を注入し固体を析出させた。 析出固体を塩化メチレン、 メタノールで順次 洗浄して、 2. 08 gの黄橙色粉末固体として標記化合物を得た。 収率 30%。
参考例 7
9—ベンジル一 2— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ）アデニン（9 - benzyl- 2- (2- hydroxyethylamino) adenine)の合成
9 -べンジル- 2_クロロアデニン（9 - benzyW - chloroadenine) 1. 0 g (3. 8 mmol) を 2-アミノエタノール 8 ml中、 110°Cで 4時間撹拌した。 反応物に水 100 mlを加 え、 析出固体を濾取し、 1. 1 g (3. 8 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 100°ん
参考例 8
9—ベンジノレ一 8—ブロモ一 2—（2—ヒドロキシェチノレアミノ）アデ二ン（9 - benzyl - 8 - bromo-2 - (2-hydroxyethylamino) adenine;の合成
参考例 7で得られた 9- benzyl_2- (2- hydroxyethylamino) adenine 100 rag (0. 35 ramol)の酢酸溶液に 2.ひ M臭素/酢酸溶液 0. 18 ml (0. 36 ramol)を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 反応物に水 3 ralを加えた後、 氷冷下 40%水酸化ナトリウム水溶液 で中和し、 析出固体を濾取し、 130 mg (0. 36 ramol)の白色固体として標記化合物 を得た。 収率 1001
参考例 9
2— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ）一 9— { ( 6—メチルー 3—ピリジル）メチル } ァテニン (2— (2-hydroxyethylaraino 一 9一 { (6— methy丄ー 3_pyridyl) methyl} adenine) の合成
参考例 7と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例 1 0
8—プロモ一 2— ( 2—ヒドロキシェチノレアミノ）一 9 _ { ( 6—メチノレー 3—ピリ ジノレ）メチル }アデ二ン（8- bromo- 2_ (2-hydroxyethylaraino) -9- { (6- methyl - 3 - pyridyl) methyl} adenine)の合成
参考例 8と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例 1 1
2— ( 2—ヒドロキシェトキシ）一 9— { ( 6—メチル一 3—ピリジル）メチル }アデ 二ン (2- (2-hydroxyethoxy—9— { (6— methyl— 3— pyridyl) methyl} adenine;の合成 ナトリウム 2. 1 g (91 瞧 ol)をエチレングリコール 30 mlに溶解させた後、 2- クロ口 _9 - { (6 -メチル- 3-ピリジル）メチル }アデ-ン (2-chloro - 9 - { (6- methyl - 3- pyridyl) methyl} adenine) 3. 0 g (11 mmol)を加え、 100°Cで 3時間撹拌した。 放 冷後、 水 80 mlを加え、 析出固体を濾取し、 3. 1 g (10 mmol)の白色固体として 標記化合物を得た。 収率 94%。
参考例 1 2
8一プロモ一 2— ( 2—ヒ ドロキシェトキシ）一 9一 { ( 6—メチノレ一 3—ピリジ ノレ）メチル }アデ二ン（8 - bromo_2— (2-hydroxyethoxy) -9— { (6— methyl- 3_
pyridyl) methyl} adenine)の合成
参考例 8と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例 1 3
2—（2—ヒドロキシェトキシ）一 8—メ トキシー 9一 { ( 6—メチル一 3—ピリジ ノレ）メチノレ}アデ二ン（2- (2-hydroxyethoxy) - 8- methoxy - 9 - { (6-methyl- 3 - pyridyl) methyl} adenine)の合欣
参考例 12で得られた 8 - bromo- 2_ (2-hydroxyethoxy) -9- { (6-methyl-3- pyridyl) methyl} adenine 2. 3 g (7. 7 ramol)を I N水酸化ナトリゥム水溶液（30 ml)とメタノール (30 ml)の混合溶媒に懸濁させた後、 100°Cで 10時間撹拌した。 反応物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後濃縮し、 670 mg (2. 0 瞧 ol)の淡黄色固体として標記化合物を得た。 収 率 26%。
参考例 1 4
2— { 2— (N， N—ジメチルァミノカルボニルォキシ）エトキシ }— 8—メ トキシ
— 9— { ( 6—メチルー 3—ピリジル）メチル }アデ二ン（2- {2- (N, N- dimethylaminocarbonyloxy) ethoxy} -8 - methoxy - 9 - { (6_methyl - 3 - pyri yl) methyl} adenine)の合成
参考例 13で得られた 2- (2-hydroxyethoxy) - 8- methoxy-9- { (6- methyl- 3 - pyridyl) methyl} adenine 200 mg (0. 61 瞧 ol)、 ジメチノレアミノピリジン 5 rag
(0. 4 ramol)、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン 0. 32 ramol (1. 8 ramol)のピリジ ン 2 mlとジメチルホルムアミド 2 mlの混合溶媒の溶液に氷冷下、 N， N -ジメチル カルバモイルク口ライド 1. 1 ml (12 匪 ol)を加え 21時間撹拌した。 反応物に水 を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃 縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 66 rag (0. 16 ramol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 27%。
参考例 1 5
9—ベンジノレ一 8—ヒ ドロキシ一 2—チオアデニン（9 - benzyl- 8- hydroxy- 2- thioadenine)の合成
アミノマロノ二トリル p -トルエンスルホネート 45 g (178 瞧 ol)をテトラヒド 口フランに力 [Iえた後、 ベンジノレイソシァネート 25 g (188 mmol)、 N， N-ジイソプロ ピルェチルァミン 23. 5 ml (130 ramol)を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 溶媒を 留去後、 残渣を水にあけ酢酸ェチル抽出、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後 濃縮した。 残渣にテトラヒドロフラン、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 50°Cで 20分間攪拌し、 15%^酸水素カリウム水溶液で中和し、 析出した結晶を濾 取した。 結晶をテトラヒドロフランに加え、 ベンゾィルイソチオシァネート 41 ml (305 ramol)を滴下し、 室温で一晩攪拌した後、 溶媒を留去した。 残渣にエーテ ルを加え結晶を濾取し、 テトラヒドロフランと 2N水酸化ナトリウム水溶液の混合 溶媒中で 50時間還流した後、 10%硫酸水素カリウム水溶液で中和し、 析出した結 晶を濾取、 酢酸ェチルから再結晶し、 白色粉末固体として標題化合物を得た。 参考例 1 6
2 - ( 2 , 3—ジヒドロキシプロピルアミノ）一 9一 { ( 6—メチル一 3—ピリジル） メチル }アデ二ン（2- (2, 3-dihydroxypropylamino) -9 - { (6- methyl-3 - pyridyl) methyl} adenine)の合成
参考例 7と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例 1 7
8—プロモ一 2— ( 2 , 3—ジヒドロキシプロピルァミノ）一 9— { ( 6—メチルー
3—ピリジノレ）メチル }アデ二ン（8- bromo - 2- (2, 3-dihydroxypropylamino) -9- { (6- methyl - 3 - pyridyl) methyl} adenine;の合成
参考例 10と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例 1 8
2 - ( 2 , 3—ジヒドロキシプロピルアミノ）一 8—メトキシ一 9— { ( 6—メチル _ 3—ピリジノレ）メチノレ}アデ二ン（2- (2, 3-dihydroxypropylamino) -8-methoxy-9- { (6- methyl - 3-pyridyl) methyl} adenineノの合成
参考例 13と同様の方法で標記化合物を得た。
参考例 1 9
8—メ トキシ一 9— { ( 6—メチル一 3—ピリジル）メチル } _ 2— { ( 2—ォキソー 1 , 3 -ジォキソラン一 4—ィル）メチルァミノ }アデ二ン（8- methoxy_9 - { (6 - methyl - 3- pyridyl) methyl} _2- { (2 - oxo - 1, 3 - dioxolan - 4- yl) methylamino} adenine)の合成
参考例 18で得られた 2- (2, 3-dihydroxypropylaraino) _8- methoxy- 9- { (6- methyl-
3 - pyridyl) methyl} adenine 230 mg (0. 64 瞧 ol)、 4ージメチノレアミノピリジン 5 mg (0. 04 ramol)、 トリェチルァミン 0. 02 ml (0. 14 瞧 ol)のジメチルホルムァ ミド 2 ml.溶液に 50。Cの油浴下、 二炭酸-ジ- 1-ブチル 410 mg (1. 9 mmol)を加え 14時間撹拌した。 反応物を濃縮し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製す ることで 64 mg (0. 17 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 26%。
参考例 2 0
9一ベンジル一 2—メ トキシカルポニルメトキシアデニン（9- Benzyl- 2_ methoxycarbonylraethoxyadenine)の合成
9_ベンジル- 8-ヒドロキシ- 2- (2 -ヒドロキシエトキシ）アデニン（9-Benzyl - 8 - hydroxy-2- (2-hydroxyethoxy) adenine) 0. 39 g (1. 37 mmol) PDC (Pyriaimum dichromate) 5. 28 g (14. 03 mmol)を DMF 14 mlに加え、 室温で 23時間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液に反応液をあけ、 クロ口ホルム抽出、 有機層を濃縮 した。 得られた残渣をメタノール 100 mlに加えた後に硫酸 5 mlを加え、 還流下 3 時間加熱撹拌した。 氷浴下飽和重曹水で中和後、 クロロホノレム抽出、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=300/l〜100/l)で精製することで 0. 12 g (0. 38 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。
参考例 2 1
9一ベンジル一 8—ブロモ一2—メ トキシカルボニルメ トキシァデニン（9- Benzyl- 8 - bromo - 2 - methoxycarbony丄 methoxyadenine)の合成
参考例 20で得られた 9-ベンジル- 2 -メトキシカルボニルメ トキシアデ二ン (9- Benzyl-2-methoxycarbonylmethoxyadenine 0. 12 g (0. 38 mmol)、 酢酸ナトリウ ム 57 mg (0. 69 mmol)を 6 mlのクロ口ホルムに溶解させた後、 氷浴下臭素 92 mg (0. 58 mmol)を加え、 室温で 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ 口ホルム抽出、 有機層を飽和重曹水、 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水の順に洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマト グラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/Me0H=200/l)で精製することで 0. 10 g (0. 25 瞧 ol)の白色固体として標記化合物を得た。
参考例 2 2
2—（2—メ トキシカノレポニノレエチノレ）アデ二ン (2- (2- metnoxycarbonylethyl) adenine)の合成 実施例 61で得られた 9_ベンジル- 2- (2-メトキシカルボニルェチル）アデニン（9 - Benzyl-2- (2-methoxycarbonylethyl) adenine; 0. 29 g (0. 93 mmol)、 20%
Pd (0H)2/C 0. 32 gをイソプロパノール 8 ml、 ギ酸 8 mlの混合溶媒に加え、 2 atmの水素雰囲気下 70°Cで 40時間攪拌した。 濾過後、 濾液を濃縮することで 0. 23 g (0. 86 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。
参考例 2 3
2—（2—メ トキシカルボニルェチル)— 9一 { ( 6—メチルー 3—ピリジル）メチ ノレ }アデ二ン（2- (2-methoxycarbonylethyl) -9 - { (6- methyl- 3 - pyridyl) methyl} adenine)の合成
参考例 22で得られた 2- (2 -メトキシカルポニルェチル)アデ二ン (2 - (2- methoxycarbonylethyl) adenine) 313 mg (1. 51 ramol)、 灰酸カリウム 0. 44 g (3. 18 瞧 ol)を DMF 40 mlに加え 70°Cで 1時間攪拌した後に室温に戻し、 6_methyl - 3-pyridylraethylchloride hydrochloride 0. 38 g (2. 13 ramol)を加え室温で 15時 間撹抻した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/l〜30/l)で精製し、 358 mg (1. 15 瞧 ol)の白色固体 として標記化合物を得た。
参考例 2 4
8—プロモー 2— ( 2—メ トキシカノレポニノレエチノレ）一 9— { ( 6—メチノレー 3—ピ Vジノレ）メチノレ）アデ二ン（8—brorao- 2- (2-methoxycarbonylethyl) -9- { (6-methyl-
3-pyri yl) methyl} adenine)の合成
参考例 23で得られた 2- (2 -メ トキシカノレポニノレエチノレ) -9 - { (6-メチル- 3-ピリジ ル）メチル }アデ二ン（2- (2-raethoxycarbonylethyl) -9- { (6- methyl - 3- pyridyl) methyl} adenine) 70 mg (0, 21 mmol) , 齚酸ナトリゥム 0. 35 g (4. 27 瞧 ol)を 8mlの酢酸に溶解させた後、 臭素 0. 34 g (2. 13 mmol)を加え、 70°Cで 9時 間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけジクロロメタン抽出、 有機層を飽和 重曹水、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗った後無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出 溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/l〜40/l)で精製し、 31 mg (0. 076 瞧 ol)の淡黄色固体と して標記化合物を得た。
参考例 2 5
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシー 9— ( 5—ヒドロキシメチルフルフリノレ）アデ二 ン (2 - Butoxy - 8 - hydroxy- 9 - (5-metnoxycarbonylfurfuryl) adenine)の合成
水素化リチウムアルミニウム 54 mg (1. 42 mmol)を THF 4 mlに加え、 氷浴下、 実施例 15で得られた 2 -ブトキシ- 8 -ヒドロキシ -9- (5-メトキシカルボニルフルフ リルノ 7テニン (2 - Butoxy_8- hydroxy - 9- (o-methoxycarbonylfurfuryl) adenine) 62 mg (0. 17 mmol)の THF 10 ml溶液を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 氷浴下水 54 μ 1、 IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液 162 j 1、 水 162 μ 1の順に加えた。 反応液を 濾過、 濾液を濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ Me0H=30/l〜20/l)で精製し、 50 mg (0. 15 mmol)の白色固体として標記化 合物を得た。
参考例 2 6
2—ブトキシー 9一（5—シァノメチルフルフリル）一 8—ヒドロキシアデニン (2- Butoxy - 9 - (5-cyanomethylfurfurylJ -8-hydroxyadenine)の合成
参考例 25で得られた 2-ブトキシ _8 -ヒドロキシ- 9_ (5 -ヒドロキシメチルフルフ リノレ) ,ァ二ン (2 - Butoxy- 8 - hydroxy - 9 - (t»-hy droxyme thy 1 f ur f ury 1 ) adenine) 42 rag (0. 13 瞧 ol)をクロ口ホルム 10 mlに'溶解させた後に塩化チォニル 0. 2 mlを加 え、 還流下 2時間攪拌した。 溶媒を留去し得られた残渣を DMF 5 mlに溶かした後 にシアン化ナトリウム 35 mg (0. 71 瞧 ol)を加え室温で 4時間撹拌した。 溶媒を留 去後残渣を水にあけ、 1N塩酸で中和後クロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出 溶媒 ： CHCl3/Me0H=50/l〜30/l)で精製し、 31 rag (0. 091 瞧 ol)の白色固体とし て標記化合物を得た。
参考例 2 7
3 , 4—ジメ トキシカルボニルベンジルプロマイド（3, 4 - Diraethoxycarbonylbenzyl bromide)の合成
3, 4-Dimethoxycarbonyltoluene 5. 28 g (25. 36 隱 ol)を四塩化炭素 250 mlに カロ _た後に、 N— Bromosuccinimide 6. 33 g (35. 56 mmol) N Benzoylperoxide 0. 53 g (2. 19 mraol)を加え還流下 10時間攪拌した。 溶媒を留去した後に残渣を水にあ けエーテノレ抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮、 残 渣をカラムクロマトグラフィー（Si02 250 g、 溶出溶媒 ： Hexane/CHC13=10/1〜 CHC13 のみ)で精製し、 2. 05 g (7. 14 mmol)の無色透明油状物質として標記化合 物を得た。
参考例 2 8
2—ブトキシー 9— ( 3 , 4—ジメ トキシカルボニルベンジル）アデニン（2 - Butoxy-9- (3, 4 - dimethoxycarbonylbenzy丄) adenine)の合成
参考例 1で得られた 2-プトキシァデニン（2 - Butoxyadenine) 0. 50 g (2. 41 mmol) 炭酸カリゥム 0. 25 g (1. 81 瞧 ol)を DMF 12 mlに加え、 70°Cで 1時間攪拌 した後に室温に戻し、 参考例 27で得られた 3， 4 -ジメトキシカルボ-ルベンジルブ ロマィ (3, 4-Dimethoxycarbonylbenzyl bromide) 1. 99 g (10. 78 瞧 ol)を加 さらに室温で 9時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフ ィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=300/l〜100/l)で精製し、 775 rag (1. 88 mmol)の淡黄色固体として標記化合物を得た。
参考例 2 9
2—ブトキシー 9 _ { ( 6—メトキシカノレポ二ノレ一 3—ピリジル）メチル }— 8—メ トキシァテニン (2-Butoxy-8-methoxy-9- { (6-methoxycarbonyl-3- pyridyl) methyl} adenine)の合成
2-ブトキシ _9 - { (6 -カルボキシ- 3-ピリジル）メチル } -8 -メ トキシアデ二ン（2 - Butoxy-9- { (,6-carboxyl-3-pyridyl) methyl} -8-methoxyadenine) 87 mg (0. 23 mmol) , 炭酸カリゥム 32 mg (0. 24 瞧 ol)、 ヨウ化メチル 66 mg (0. 46 mmol)を DMF 10 mlに加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口 ホルム抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ MeOH=100/l)で精製す ることで 78 rag (0. 20 rarao)の黄色タール状物質として標記化合物を得た。
参考例 3 0
2 _ブトキシー 9 _ { ( 6—チォ一 3—ピリジル）メチル }一アデ二ン (2— Butoxy-9- {6-thio-3-pyridyl} methyl) adenine)の合成
2-ブトキシ- 9 - { (6 -クロ口 -3 -ピリジル）メチル } - 8-ヒドロキシアデ二ン 2- Butoxy-9- {6-chloro-3-pyridyl} me nyl) -8-hydroxyadenine 1. 00 g (3. 00 mmol)、 70% NaSH nH20 3. 40 g を DMF 35 mlに加え、 120°Cで 9時間攪拌した。 溶媒を留去 後残渣を水にあけ濃塩酸で中和後析出固体をろ別、 得られた固体を水、 クロロホ ルムの順に洗浄した後に加熱真空乾燥することで 0. 98 g (2. 97 mmol)の黄色固 体として標記化合物を得た。
参考例 3 1
2—プトキシー 9ー{ ( 6—（γ—プチロラクトニル)チォ一 3—ピリジル）メチル } ァァニン (2_Butoxy - 9 - {6 - ( y -butyrolactonyl^ thio-3-pyridyl} methyl) adenine) の合成
参考例 30で得られた 2-プトキシ- 9- { (6-チォ- 3 -ピリジル）メチル }アデニン（2 - Butoxy-9- {6-thio-3-pyridyl} methyl) adenine) 0. 25 g (0. 76 mmol) , 炭酸力リウ 'ム 78 rag (0. 51 mmol) s -bromo- y -butyrolactone 190 mg (1. 15 mmol)を DMF 18 mlに加え、 室温で 17時間攪拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロロホ ルム抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフィー（Si02 10g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=200/l〜50/l)で 精製することで 0. 31 g (0. 75 画 ol)の白色固体として標記化合物を得た。
参考例 3 2
8—ブロモー 2—ブトキシ一 9一 { 4一（γ—ブチロラクトュロキシ）ペンジノレア テニン (8- bromo - 2- butoxy - 9 - {4- ( γ -butyrolactonyloxy)benzyl} adenine)の合成 8-ブロモ- 2-プトキシ- 9- (4-ヒ ドロキシべンジノレ）ァデニン（8- Bromo- 2- butoxy- 9- (4-hydroxybenzyl) adenine) 0. 20 g (0. 51 隱 ol)、 炭酸セシウム 0. 42 g (1. 29 mmol) N -bromo- y -butyrolactone 0. 42 g (2. 55 瞧 ol)を DMF 7 mlにカロえ、 室 温で 55時間攪泮した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽出、 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグ ラフィー (Si02 10g、 溶出溶媒 ： CHCl3/Me0H=300/l〜100/l)で精製することで 0. 19 g (0. 40 賺 ol)の黄色タール状物質として標記化合物を得た。
参考例 3 3 2— ( 2—メ トキシェトキシ）アデ二ン（2- (2-Methoxyethoxy) adenine)の合成 ナトリウム 3. 00 g (130 ramol)を 2-メトキシエタノール 150mlに溶解させた後、 2-クロロアデニン（2- chloroadenine) 3. 00 g (17. 69 瞧 ol)を加え、 8時間加熱還 流した。 放冷し、 水 400 ml加え、 濃塩酸で中和、 析出固体を濾取、 メタノール で洗浄し、 3. 06 g (14. 48 mraol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 73%。 参考例 3 4
9— ( 3—メ トキシカルポニルメチルベンジル） _ 2—（ 2—メ トキシェトキシ）ァ テニン ( 9一 ( 3— Methoxycarbonylmethylbenzyl) -2- (2-methoxyethoxy) adenine) の合成
参考例 33で得られた 2 - (2-メトキシェトキシ)アデニン（2- (2-
Methoxyethoxy) adenine) 0. 19 g (0. 90 隨。1)、 炭酸カリウム 0. 87 g (6. 30 mmol)を DMF 10 mlに加え 60 °Cに加熱し、 1. 5時間撹拌した。 室温に戻した後、 メ チル 3 -ブロモメチルフエニノレアセテート (methyl 3-bromomethylphenylacetate ) 0. 44 g (1. 80 瞧 ol)を加え室温で 1. 5時間撹抻した。 溶媒を留去後、 残渣を 5%ク ェン酸水溶液にあけクロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 6. 0g、 溶出溶媒 ：
CHCl3/Me0H=200/l~50/l)で精製し、 0. 23 g (0. 63 mmol)の淡黄色固体として標 記化合物を得た。 収率 70%。
参考例 3 5
8—プロモ一 9— ( 3—メ トキシカルボニルメチルベンジル）一 2—（ 2—メ トキ シェトキシ）アデ二ン（8- Bromo- 9- (3- methoxycarbonylmethylbenzyl) -2- (2 - methoxyethoxy) adenine)の合 fik
参考例 34で得られた 9- (3 -メ トキシカルボ二ルメチルペンジル) - 2 - (2 -メ トキ シェトキシ）アデ二ン（9- (3-Methoxycarbonylmethylbenzyl) -2- (2 - methoxyethoxy) adenine) 0. 23 g (0. 63 mmol) , 酢酸ナトリウム 0. 093 g (1. 13 瞧 ol)を 10 mlのクロ口ホルムに溶解させた後、 臭素 0. 15 g (0. 95 mraol)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽出、 有機 層を飽和重曹水、 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に洗った後 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 7. 0g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/0〜200/l)で精製し、 0. 22 g (0, 50 mraol)の 褐色固体として標記化合物を得た。 収率 79%。
参考例 3 6
2—プチノレァミノー 9一（3—メトキシカノレポニノレメチルベンジル）アデ二ン（2 - Buty丄 amino - 9- (3-methoxycarbonylmethylbenzyi) adenine)の合成
参考例 6で得られた 2-プチルァデニン（2- Butylaminoadenine) 0. 21 g (1. 00 瞧。1)、 炭酸カリゥム 0. 69 g (5. 00 瞧 ol)を DMF 7 mlに加え、 メチル 3 -ブロモ メチノレフエニノレアセテート (methyl 3-bromomethylphenylacetate) 0. 49 g (2. 00 mmol)を加え室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を 5%クェン酸水溶液に あけクロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣 をカラムクロマトグラフィー（Si02 6. 3g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/0〜50/l) で精製し、 0. 23 g (0, 61 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 61%。 参考例 3 7
8—プロモー 2一プチ/レアミノー 9— ( 3—メ トキシカノレポニノレメチルベンジル) ァテニン (8-Bromo - 2- butylamino - 9 - ^-methoxycarbonylmethylbenzyl) aaenine) の合成
参考例 36で得られた 2 -プチルァミノ -9- (3 -メ トキシカノレポニルメチルベンジ ノレ)ァケニン (2-Butylamino-9- (3-methoxycarbonylmethylbenzyl) adenine) 0. 23 g (0. 61 mraol)を 10 mlのクロ口ホルムに溶解させた後、 臭素 0. 15 g (0. 92 mmol) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽 出、 有機層を飽和重曹水、 飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順に 洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 0. 23 g (0. 51 mmol)の淡黄色固 体として標記化合物を得た。 収率 83%。
参考例 3 8
2—クロ口一 9一（3—メ 卜キシカルボニルメチルベンジル)アデ二ン (2-Chloro-
9- (3-methoxycarbonylraethylbenzyl) adenine)の合; ¾
2 -クロロアデニン（2- Chloroadenine) 1. 70 g (10. 0 mmol) , 炭酸カリウム 9. 67 g (70. 0 mmol)を DMF 35 mlに加え 60 °Cに加熱し、 1. 5時間撹拌した。 室温 に戻した後、 メチル 3-プロモメチルフエニルァセテート（methyl 3 - bromomethylphenylacetate) 3. 16 g (13. 0 瞧 ol)を加え室温で 1. 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 クロ口ホルム 50 mlを加え、 固体を析出させ、 析出固体を水で洗 浄することにより、 2. 13 g (6. 41 mmol)の淡黄色固体として標記化合物を得た。 収率 64%。
参考例 3 9
8—プロモー 2—クロロ一 9— ( 3—メトキシカノレポニノレメチノレべンジノレ）アデ二 ン (8 - Bromo - 2 - chloro - 9 - (3-methoxycarbonylmethylbenzyl) adenine)の合成 参考例 38で得られた 2-ク口口- 9-（3 -メトキシカルポニルメチルベンジル)アデ 二ン (2一 Cti丄 oro一 9一 (3一 methoxycarbony丄 methy丄 benzyl) adenine) 2. 00 g (6. 03 ramol)、 酢酸ナトリゥム 2. 95 g (36. 0 画 ol)を 100 ralのクロ口ホルムに溶解させ た後、 臭素 4. 79 g (30. 0 mmol)を加え、 室温で 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽出、 有機層を飽和重曹水、 飽和亜硫酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水の順に洗つた後無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 1. 78 g (4. 34 瞧 ol)の褐色固体として標記化合物を得た。 収率 72%。
参考例 4 0
メチル 2—（4—プロモメチノレ)フェニルプ口ビオネ一ト (Methyl 2- (4- bromomethyl) phenylpropionate )の合成
氷冷下メタノール 100 mlに塩化チォニル 5. 80 ml (80 瞧 ol)を加え、 1時間 撹拌した後、 2- (4-ブロモメチル）フェニルプ口ピオン酸（2- (4-bromomethyl) phenylpropionic acid) 4. 86 g (20 mmol)のメタノーノレ溶液 30 mlを滴下した。 室温で 2時間撹拌した後、 溶媒を留去、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を 5%炭酸ナトリウム水溶液、 5%食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル)で精製する ことで 4. 71 g (18. 3 mmol)の無色オイルとして標記化合物を得た。 収率 92%。 参考例 4 1
ェチノレ α , a—ジメチノレー m—トリノレァセテ一ト（Ethyl , -diraethyl-m- tolylacetate)の合成
ェチノレ m -ト リノレアセテート（Ethyl m-tolylacetate) 7. 12 g (40 瞧 ol)、 ョー ドメタン 14. 20 g (100 mmol)の THF溶液 300 mlに- 80°Cで t-ブトキシカリゥム 11. 22g (50 mmol)を加えた後、 室温で 3時間撹拌した。飽和塩化アンモユウム水 溶液 200 mlを加えた後、 溶媒を留去、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトダラ フィー (へキサン-酢酸ェチル)で精製することで 4. 92 g (23. 9 mmol)の無色オイ ルとして標記化合物を得た。 収率 841
参考例 4 2
ェチル α 一ジメチルー m—ブロモメチルフエニルアセテート（Ethyl CK α - imethyl-m-bromomethylphenylacetate の合成
参考例 41で得られたェチル a -ジメチル- m-トリルァセテート（Ethyl a , a -dimethyl-tn-tolylacetate ) 4. 12 g (20 ol)の四塩化炭素溶液 140 mlに N -プ 口モスクシンィミド 3. 56 g (20 mmol)及び、 過酸化ベンゾィル 100 mg (0. 41 mmol)を加え、 3時間加熱還流した。反応液に 5%亜硫酸水素ナトリゥム水溶液を加 え有機層を分離し、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残 渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン-酢酸ェチル）で精製することで 4. 62 g の無色オイルとして標記化合物を得た。
参考例 4 3
メチル 4— ( 2—プロモェチノレ）ベンゾエート（Methyl 4- (2_bromoethyl) benzoate)の合成
氷冷下メタノール 100 mlに塩化チォニル 5. 80 ml (80 ol)を加え、 1時間 撹拌した後、 4- (2 -プロモェチル)安息香酸 (4- (2- bromoethyl) benzoic acid) 4. 58 g (20 ol)のメタノール溶液 30 mlを滴下した。 室温で 2時間撹拌 した後、 溶媒を留去、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 5%炭酸ナトリ ゥム水溶液、 5%食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 4. 79 g (18. 3 mmol)の無色オイルとして標記化合物を得た。 収率 99% 参考例 40と同様の方法で、 以下の参考例 44 46の化合物を得た。
参考例 4 4
メチル o—卜];ノレアセテート (Methyl o-tolylacetate)
(4. 36 g (26. 6 mmol)収率 89%) 参考例 4 5
メチノレ p—トリノレァセテ一ト (Methyl p-tolylacetate)
(4. 42 g (27. 0 瞧 ol)収率 90%)
参考例 4 6
メチノレ 2—フノレオ口一 5—メチノレべンゾエート （Methyl 2— f luoro— 5— raethylbenzoate)
(3. 07 g (18. 3 瞧 ol)収率 91%)
参考例 4 7
メチル 2—メトキシー 5—メチルベンゾエート (Methyl 2- methoxy - 5 - raethylbenzoate) の合成
5-メチノレサリチル酸（5- methylsalicylic acid) 3. 04 g (20 匪 ol)の DMF溶液
100 mlに炭酸カリゥム 8. 28 g (60隱 ol)、 ョードメタン 6. 24 g (44 mmol)を氷 冷下で加えた後、 室温で 1 2時間撹拌した。 5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液と酢 酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を 5%クェン酸水溶液、 5%食塩水で洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフィー （へキ サン -酢酸ェチル） で精製、 無色オイルとして 3. 43 g (19. 1 mmol)の標記化合物 を得た。 収率 95%。
参考例 4 8
メチノレ , —ジメチノレー p—ト リルァセテート (Methyl , a -dimethyl - p - tolylacetate) の合成
実施例 41と同様の方法で標記化合物を得た。 2. 26 g (11. 8 醒 ol)。収率 75%。 参考例 4 9
ェチル ( 2 R , S ) - 3—メチルフエニルプロピオネート (Ethyl (2R, S) _3- methylphenylpropionate) の合成
ェチル m -トリルァセテート 3. 56 g (20 瞧 ol〉の THF溶液 300 mlにョードメタ ン 3. 12 g (22 mmol)を力 []え、 -80°Cで t -プトキシカリウム 2. 47 g (22 mmol)を 加え、 室温で 3時間撹拌した。 - 80°Cで飽和塩化アンモニゥム水溶液 200 mlを加 えた後、 THFを留去、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフィー (へキサン-酢酸ェチル） で精製、 無色のオイノレとして 2. 97 g (15. 5 隠 ol)の標記化合物を得た。収率 77%。 参考例 42と同様の方法で、 以下の参考例 50〜54の化合物を得た。
参考例 5 0
メチル o—プロモメチルフエニルアセテート （Methyl 0- broraomethylphenylacetate)
参考例 5 1
メチ 7レ 3一プロモメチルー 6一フゾレオ口べンゾエート （Methyl 3-broraoraethyl- 6- I丄 uorobenzoate)
参考例 5 2
メチノレ 3—ブロモメチル一6—メ トキシベンゾエート （Methyl 3-bromomethyl-
6-methoxybenzoate)
参考例 5 3
メチノレ a , CK—ジメチルー ρ—ブロモメチルフエニルァセテート (Methyl a , a -dimetnyl-p-bromomethylphenylacetate
参考例 5 4
ェチル （2 R , S ) —3—プロモメチルフエニルプロピオネート （Ethyl (2R,
S) -3-broraomethylphenylpropionate)
参考例 5 5
メチル ジメ トキシ （3—メチルフエニル） アセテート （Methyl diraethoxy (3- metnylphenyl) acetate) の合成
3 -メチノレアセトフエノン 5. 0 g (37 瞧 ol)のピリジン 50 ml'溶液に、 二酸化セ レン 7. 44 g (67 mmol)を加え、 3. 5時間加熱還流した。 析出した黒色固体を濾別 し、 濾液を濃塩酸で中和、 エーテルで抽出することにより、 3_メチルフエニルォ キソ酢酸を 6. 12 g (37 mmol) 得た。 収率 100%。 次いで、 得られた 3-メチルフエ ニルォキソ酢酸 4. 0 g (24 瞧 ol)のメタノール 250 ml溶液に、 濃硫酸 13 mlを加 え 5時間加熱還流した。 飽和重曹水で中和後、 クロ口ホルムで抽出、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （Si02 170 g、 溶出溶媒 ： Hex/Ac0Et=200/l〜10/l) で精製し、 3. 75 g (16. 7 誰 ol)の 淡黄色油状物質として標記化合物を得た。 収率 69%。
参考例 5 6
メチル ジメトキシ （3—ブロモメチルフエニル） アセテート （Methyl
diraethoxy (3-Dromomethylphenyl) acetate) の合成
参考例 27と同様の方法で、 標記化合物を得た。 収率 69%。
参考例 5 7
2—ブトキシ一 9— [ 3— ( 1 , 1 , 2—トリメ トキシ一 2—ォキソェチル） ベ ンジノレ] アデニン （2_Butoxy_9- [3_ (1, 1, 2- trimethoxy- 2 - oxoethylj benzyl] adenine) の合成
参考例 3と同様の方法で、 淡黄色固体として標記化合物を得た。 収率 75%。
参考例 5 8
8—ブロモ一2—ブトキシー 9一 [ 3— ( 1， 1， 2—トリメトキシ一 2—ォキ ソェチノレ） ベンジノレ] アデニン （8- Bromo -2 - butoxy- 9- [3- (1， 1, 2 - trimethoxy-2- oxoethyl oenzyl] adenine) の合成
参考例 21と同様の方法で、 標記化合物を得た。 収率 95%。 実施例 1
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— ( 3—メ トキシカノレポ二ノレべンジノレ）アデ二 ン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- (3-raethoxycarbonylbenzyl) adenine)の合成
参考例 5で得られた 2- Butoxy- 8- methoxy- 9 -（3 - carboxybenzyl) adenine 0. 60 g
(1. 61 mmol)をメタノール 20 mlに溶かした後に硫酸 1 mlを加え、 1時間還流撹拌 した。 氷浴下、 飽和重曹水で中和した後に析出固体を濾取、 メタノールで洗浄し、 0. 48 g (1. 29隱 ol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 80%。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 2〜 4の化合物を得た。
実施例 2
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— ( 3—ェトキシカノレポ二ノレべンジノレ）アデ二 ン (2 - Butoxy - 8- hydroxy - 9 - (3-ethoxycarbonylbenzyl) adenine)
実施例 3 2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— ( 3— i —プロポキシカノレポニルベンジノレ） 7"ァニン (2- Butoxy - 8 - hydroxy - 9 - (3-i-propoxycarbonyloenzyl) adenine) 実施例 4
2—ブトキシ _ 8—ヒドロキシー 9一 { 3— ( 2， 2， 2—トリフルォロエトキシカ ルポニル)ベンジノレ }アデ二ン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- {3- (2， 2, 2 - trit丄 uoroetnoxycarbonyl) benzyl} adenine)
実施例 5
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— { 3—（ 2—ベンジルォキシェトキシカノレポ 二ノレ）ベンジノレ }アデ二ン (2-Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3_ (2- benzyloxyethoxycarbonyl) benzyl} adenine)の合成
参考例 5で得られた 2-Butoxy- 9- (3-carboxybenzyl) -8-methoxyadenine 0. 06g (0. 16 ramol)、 トリェチルァミン 0. 03g (0. 28 mmol)をァセトニトリル 10 mlに加 えた後、 Benzyl 2-bromoethyl eter 0. 06g (0. 28 ramol)を加え 50時間還流撹拌し た。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濃縮した。 得られた固体をメタノール 10 ml、 濃塩酸 10 mlに加 えて室温で 18時間撹拌した。 飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 メタノールで洗浄し、 0. 03g (0. 06 ramol)の白色固体としてを標記化合物を得た。 収率 38%。
実施例 6
2—ブトキシー 8—ヒドロキシー 9— { 3—（ 2—ヒドロキシェトキシカノレボェ ノレ）ベンジノレ }アデ二ン（2- Butoxy- 8-hydroxy- 9- {3- (2- hyaroxyethoxycarbonyl) benzyl} adenine;の合成
実施例 5で得られた 2- Butoxy-8-hydroxy- 9 - {3 - (2- benzyloxyethoxycarbonyl) benzyl} adenine 0. 03g (0. 06 ramol)、 5% Pd/C 60 mg、 濃塩酸 0. 1 mlを THF 30 mlメタノール 30 mlの混合溶媒に加え、 水素雰囲気下、 室温で 60時間撹拌した。 反応液を濾過し、 飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽 出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトダラ フィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/Me0H=100/l~50/l)で精製、 メタノールで 洗浄し、 0. 01 g (0. 02 ramol)の白色固体としてを標記化合物を得た。 収率 42%。 実施例 5と同様の方法で、 以下の実施例 7〜 9の化合物を得た。
実施例 7
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— { 3 _ ( 2—ジメチルァミノエトキシカルボ ニル）ベンジル }アデ二ン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3- (2 - dimethylaminoethoxycarbonyl) benzyl} adenine;
実施例 8
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9 _ { 3— ( 2—モルホリノエトキシカルボ二 ノレ）ベンジル }アデ二ン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3- (2- morphol inoethoxycarbonyl) benzyl} adenine)
実施例 9
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシー 9一 { 3— ( 3—ピリジルメ トキシカルボニル） ベンジル }アデ二ン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3- (3_
pyridylraethoxycarbonyl) benzyl} adenine)
実施例 1 0
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9 _ { 3— ( S—メチルチオカルボニル)ベンジ ノレ }アデェン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3- (S - metnylthiocarbonyl) benzyl} adenine)の ¾r成
参考例 5で得られた 2 - Butoxy - 9 -（3 - carboxybenzyl) - 8- methoxyadenine 0, 06 g (0. 16 raraol)、 Triethylamine 0. 02g (0. 19 瞧 ol)を DMF 10 mlに力 Uえた後、 永浴
TMethanesulfonyl chloride 0. 02g (0. 19 瞧 ol)を加え 1時間撹拌し、 メタンチ オール 0. 1 ml (1. 43 mmol)を加え、 室温で 8時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣 を水にあけジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し た。 得られた固体をメタノール 10 ml、 濃塩酸 10 mlに加えて室温で 18時間撹拌し た。 飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ：
CHCl3/MeOH=80/l〜20/l)で精製、 メタノールで洗浄し、 O. Olg (0. 03 匪 ol)の白 色固体として標記化合物を得た。 収率 16% 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 1 1〜1 2の化合物を得た。
実施例 1 1
2—ブトキシー 8—ヒドロキシー 9— ( 4—メ トキシカルボ二ルペンジル）アデ- ン (2- Butoxy- 8 - hydroxy - 9 - (4- methoxycarbony丄 benzyl) adenine)
実施例 1 2
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9一（4— i 一プロポキシカルボニルベンジル） ァテニン (2- Butoxy- 8- hydroxy - 9 - (4-i-propoxycarbonylbenzyl) adenine) 実施例 1 3
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9一 { 4— ( 3—ピリジルメトキシカルボニル） ベンジノレ }アデ-ン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {4- (3 - pyridylmethoxycarbonyl) benzyl} adenineの合成
参考例 5と同様の方法で得た 2- Butoxy- 9- (4-carboxybenzyl) -8-methoxy adenine 0. 05g (0. 13 ramol)、 炭酸カリゥム 0. 03g (0. 22 画 ol)を DMF 10 mlに加えた後、
3 - Chloromethylpyridine塩酸塩 0. 03g (0. 18 ramol)を加え室温で 18時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮し、 カラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ MeOH=300/l〜30/l)で精製した。 得られた固体をメタノール 10 ml、 濃塩酸 10 mlに加えて室温で 18時間撹拌した。 飽和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮、 メタノールで洗浄し、 0. 03g (0. 07 ratnol)の白色固体としてを標記化合物を得た。 収率 52%。
実施例 1 4
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシー 9一（4 _ベンジルォキシカルボニルベンジル） ァァニン (2- Butoxy- 8_hydroxy - 9- (4-benzyloxycarbonylbenzyl) adenine)の合成 実施例 13と同様の方法で標記化合物を得た。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 1 5 ~ 1 8の化合物を得た。
実施例 1 5
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシー 9一（ 5—メ トキシカルポニルフルフリノレ）アデ 二ン (2- Butoxy - 8 - hydroxy- 9- (5-raethoxycarbonylfurfuryl) adenine) 実施例 1 6
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシー 9— ( 5— i—プロポキシカルボニルフルフリ ノレ)ァテニン (2 - Butoxy- 8- hydroxy - 9 - (5-i-propoxycarbonylfurfuryl) adenine) 実施例 1 7
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシー9一 { ( 6—メ トキシカルボ二ルー 3—ピリジ ノレ）メチノレ}アデニン（2- Butoxy_8- hydroxy-9- { (6_methoxycarbonyl - 3- pyridyl) metnyl} adenine)
実施例 1 8
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシー 9— { ( 6— i—プロポキシカルボ二ルー 3—ピ リジノレ）メチノレ}アデ二ン 2 - Butoxy— 8— hydroxy - 9一 { (6_i— propoxycarbony 1—3 - pyriayl) methyl} adenine
実施例 1 9
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシー 9一（ 3—メ トキシカノレポニノレメチノレべンジノレ） ァァェン (2— Butoxy— 8— hydroxy_9_ (3_methoxycarbonylmethylbenzyl) adenine)の 合成
水素化リチウムアルミニウム 0. 08g (2. 15 mmol)を THF 10 ralに加え、 氷浴下、 参考例 3で得られた 2- Butoxy_9- (3- methoxycarbonyl) benzyladenine 0. 20g (0. 56 mmol)の THF 10 ral溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 氷浴下水 0. 1 ml、 5°/冰 酸化ナトリウム水溶液 0. 3 ml、 水 0. 3 mlの順に滴下した。 反応液を濾過、 濾液を 濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ：
CHCl3/MeOH=100/l〜30/l)で精製し、 0. 18 g (0. 55 mmol)の白色固体として 2-ブ トキシ- 9- (3-ヒ ドロキシメチルベンジル）アデ二ン（2- Butoxy - 9- (3 - hydroxyraethylbenzyl) adenine)を得た。 収率 98%。
2-Butoxy-9- (3-hydroxyraethylbenzyl) adenine 0. 09g (0. 27 mmol)、 卜 Vェチ ルァミン 0. 20g (1. 98 mmol)、 トシルク口ライ ド 0. 30g (1. 57 腿 ol)、 ピリジン
0. 4 mlを DMF10 mlに加えて室温で 24時間撹拌した。 その反応液にシアン化ナトリ ゥム 0. 40g (9. 16 ramol)を加え 80°Cで 18時間加熱撹拌した。 溶媒を留去後残渣を 水にあけ、 ジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/l)で 精製し、 0. 04g (0. 12 mmol)の白色固体として 2 -プトキシ- 9- (3-シァノメチルべ ンジル）アデ二ン（2- Butoxy- 9- (3-cyanomethylbenzyl) adenine)を得た。 収率 44%。
2-Butoxy-9- (3-cyanomethylbenzyl) adenine 0. 04 g (0. 12 mmol)を 5%水酸化ナ トリゥム水溶液 10 ml、 メタノール 10 mlの混合溶媒に加え、 80°Cで 19時間加熱 撹拌した。 ジクロロメタン抽出後、 水相を濃塩酸で中和後溶媒を減圧留去し、 残 渣と硫酸 1 mlをメタノール 50 mlに加えた後に 1時間還流撹拌した。 氷浴下、 飽 和重曹水で中和後ジクロロメタン抽出、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮し、 0. 04g (0. 11 mmol)の淡黄色固体として 2-ブトキシ- 8-ヒドロキ シ- 9- (3-メトキシカルポニルメチルベンジル）アデ二ン（2- Butoxy - 8- hydroxy - 9_ (3-raethoxycarbonylmethylbenzyl) adenine)を得た。 収率 92%。
以後実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。 収率 3工程 71%。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 2 0〜 2 1の化合物を得た。
実施例 2 0
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— ( 4ーメ トキシ力/レポニノレメチノレべンジノレ) ァテニン (2 - Butoxy - 8- hydroxy- 9_ (,4-methoxycarbonylmethyl-benzyl) a enine) 実施例 2 1
2—プトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— ( 4— i—プロポキシ力ルポニルメチルべ ンジル）アデ二ン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- (4-i- propoxycarbonylraethylbenzyl) adenine;
実施例 2 2
2—プトキシ一 8—ヒドロキシ _ 9一（4—メ トキシカルボニルメ トキシベンジ ル）アデ二ン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- (4 - methoxycarbonylmethoxybenzyl) adenine)の合成
参考例 4と同様の方法で得た 8_ブロモ -2-ブトキシ- 9_(4-ァセトキシベンジル） ァァニン (8- Brotno - 2 - butoxy - 9- (4 - acetoxybenzylj adenineノ 0. 29g (0. 67 mmol) をメタノール 10 ml、 5%水酸化ナトリゥム水溶液 10 mlに加えて室温で 4時間撹拌 した。 濃塩酸で中和後析出固体を濾別、 メタノールで洗浄し、 0. 19g (0. 49 瞧 ol)の白色固体として 8 -プロモ- 2-ブトキシ- 9- (4 -ヒドロキシベンジノレ）アデ二 ン (8 - Bromo-2- butoxy - 9- (4-hydroxybenzyl) adenine)を得た。 収率 730ん
得られた 8_Bromo - 2- butoxy - 9 - (4 - hydroxybenzyl) adenine 0. 05g (0. 13 瞧 ol)、 炭酸カリゥム 0. 02g (0. 14 醒 ol)を DMF 10 ralに加えたのちに、 ェチルプロモア セテート（Ethyl bromoacetate) 0. 04g (0. 24 瞧 ol)を加え室温で 18時間撹拌した。 溶媒を留去後残渣を水にあけジクロロメタン抽出、 合わせた有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶 出溶媒 ： CHC1ノ Me0H=100/l〜50/l)で精製し、 0. 06g (0. 12 mmol)の白色固体と して 8_ブロモ -2-プトキシ -9- (4-エトキシカルボニルメ トキシベンジル）アデニン (8 - Bromo_2- butoxy - 9 - (4-ethoxycarbonylmethoxybenzyl) adenine)を得た。 収率 96% 引き続き実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。 収率 80
実施例 2 3
2—プトキシー 8—ヒドロキシー9 _ { 3—プロモ一 4— (メ トキシカノレポニルメ トキシ）ベンジノレ }アデ二ン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3_brotno - 4 - i.methoxycarbonylmethoxy) benzyl} adenineノの合成
参考例 1で得られた 2- Butoxyadenine 0. llg (0. 53 mmol) , 炭酸カリウム
0. 05g (0. 36 瞧 ol)を DMF 10 mlに加えた後、 4 -（クロロメチル）フエノールァセテ ート（4- (chloromethyl)phenol acetate ) 0. 12g (6. 50 mmol)を加え室温で 18時間 撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ Me0H=300/l〜30/l)で精製し、 0. 08g (1. 41 mmol)の白色固体 として 2-ブトキシ -9- (4-ァセトキシベンジル）アデニン（2- Butoxy- 9- (4 - acetoxybenzyl) adenine)を得た。 収率 42°/。。 得られた固体をメタノール 10 ml、 5% 水酸化ナトリゥム水溶液 10 ralに加えて室温で 2時間撹拌した。 濃塩酸で中和後 ジクロロメタン抽出、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 0. 06g (0. 19 mmol)の白色固体として 2 -プトキシ- 9- (4 -ヒドロキシベンジスレ）アデ 二ン（2 - Butoxy- 9- (4-hydroxybenzyl) adenine)を得た。 収率 86°ん 得られた固体、 炭酸カリゥム 0. 02g (0. 14 mmol)を DMF 10 mlに加えたのちに、 ェチルプロモア セテート（Ethyl bromoacetate) 0. 04 g (0. 24 mmol)を加え室温で 18時間撹拌し た。 溶媒を留去後残渣を水にあけジクロロメタン抽出、 合わせた有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/l〜50/l)で精製し、 0. 06g (0. 15 瞧 ol)の白色固体 として 2-ブトキシ- 9 - {4- (エトキシカルボニルメ トキシ）ベンジル }ァデニン（2- Butoxy-9- {4- (ethoxycarbonylraethoxy) benzyl} adenine) ¾:得た。 収率 79%。 引さ 続き実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 2 4
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシー 9— { 6—（ 4ーェトキシカルポニル一 1一ピぺ リジル）一 3—ピリジルメチル }アデ二ン（2 - Butoxy_8- hydroxy- 9- {6- (4- ethoxycarbonyl-1-piperidyl) - 3 - pyridylmethyl} adenine)の合成
2 -ブトキシ- 9-（6-クロ口- 3-ピリジノレメチル ) -8 -メ トキシァデニン（2- Butoxy-
9- (6-chloro-3-pyridylmethyl) -8-methoxyadenine) 0. 28 mg (0. 77 ramol)を 4-ェ トキシカノレポニノレピぺリジン (4—ethoxycarbonylpiperidine) 10 mlに力 [Iえて 8時 間還流撹拌した。 放冷後にエタノールを加え析出固体を濾取し、 カラムクロマト グラフィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=80/l〜20/l)で精製し、 0. 15g (1. 41 瞧 ol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 44%。
実施例 2 5
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシー 9— { 6— ( 3 —ェトキシカルポュル一 1―ピぺ リジル）一 3—ピリジルメチル }アデ二ン 2 - Butoxy-8- hydroxy- 9- {6_ (3- ethoxycarbonyl-1-piperidyl) - 3 - pyridylmethyl} adenineの合成
実施例 24と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 2 6
2—ブトキシー 8—ヒ ドロキシ一 9— { ( 6 _エトキシカノレポニノレメ トキシー 2— ナフテル)メテル)ァテェン (2— Butoxy- 8- hydroxy-9 - { (6 - ethoxycarbonylmethoxy— 2-naphthyl) methyl} adenine)
実施例 5と同様の方法で標記化合物を得た。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 2 7〜 2 8の化合物を得た。
実施例 2 7
2ーブチノレアミノー 8—ヒ ドロキシー 9— ( 4—メ トキシカノレボニノレべンジノレ）ァ デニン (2-Butylamino-8-hydroxy-9- (4-methoxycarbonylbenzyl) adenine)の合成 実施例 2 8
2—プチノレァミノー 8—ヒ ドロキシー 9— ( 5—ェトキシカノレボエノレフノレフリル） ァァニン (2-Butylamino-8-hydroxy-9- (5-ethoxycarbonylfurfuryl) adenine)の合 成
実施例 2 9
9—ベンジノレー 8—ヒドロキシ一 2—メ トキシカノレポニノレメチノレアデニン（9- Benzyl— 8— hydroxy— 2— methoxycarbonylmethy丄 adenineノの合成
シアン化ナトリウム 0. 20g (4. 08 瞧 ol)、 9-ベンジル- 2-ク口ロメチル -8-ヒド ロキシアデニン（9- Benzyl - 2 - chlo進 ethyl - 8- hydroxyadenine) 0. 20g (0. 69 瞧 ol)を DMF 10 mlに加えた後、 80°Cで 7時間加熱撹拌した。 溶媒を留去した後、 残渣を水にあけ濃塩酸で中和後ジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ Me0H=100/l~50/l)で精製、 メタノールで洗浄し、 0. 16g (0. 57 ramol)の淡 黄色固体として 9_ベンジル- 2-シァノメチル -8 -ヒドロキシアデニン（9-Benzyl_2 - cyanomethyl-8-hydroxyadenine)を得た。 得られた 9 -べンジル _2 -シァノメチル- 8 -ヒドロキシアデニン (9- Benzyl - 2 - cyanomethyl - 8-hydroxyadenine) 0. 08g (0. 29 瞧 ol)を 5%水酸化ナトリウム水溶液 20 ml、 メタノール 10 mlの混合溶媒 に加え、 60°Cで 8時間加熱撹拌した。 濃塩酸で中和後溶媒を留去し、 残渣と硫酸 1 mlをメタノ一ノレ 50 mlに加えた後に 3時間還流撹拌した。 氷浴下、 飽和重曹水 で中和後ジクロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ MeOH=100/l〜 30/1)で精製、 メタノーノレで洗浄し、 0. 02g (0. 06 mmol)の白色固体として標記化 合物を得た。
実施例 3 0
9一ベンジル一 2—ェトキシカルポニルメチルー 8—ヒドロキシアデニン（9- Benzyl-2-ethoxycarbonylmethyl-8-hydroxyadenine の合成
実施例 29と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 3 1 9一ベンジル一 8—ヒドロキシー 2—メ トキシカルボニルメチルァミノアデニン (9- benzyl - 8 - hydroxy - 2_metnoxycarbonylmethy丄 aminoadenine)の合成
9_ベンジゾレ -2 -ク口口アデニン 0. 30g (1. 12 ramol)、 グリシンメチノレエステノレ 塩酸塩 0. 72g (5. 73 瞧 ol)、 iPr2NEt 1. 48g (11. 47 ramol)を n- BuOH 10 mlに加え、 オートクレープ中 150°Cで 19時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣を水にあけ ジクロロメタン抽出。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカ ラムクロマトグラフィーで精製し、 0. 06gの茶色タールとして 9-ベンジル -2-メト キシカルボニルメチルアミノアデニンを得た。 得られた 9-ベンジル -2-メトキシ カルボニルメチルァミノアデニンをジクロロメタン 10 mlに溶解させた後、 水浴 下臭素 0. 05 ral加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣を水にあけジ クロロメタン抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラ ムク口マトグラフィ一で精製し、 0. 0¾の黄色固体として9-ベンジル- 8-プロモ-
2-メ トキシカルボニルメチルァミノアデニンを得た。
得られた 9 -ベンジル- 8-ブロモ -2-メトキシカルポニルメチルァミノアデニンを 濃塩酸 10 mlに加え、 8時間 100°Cで撹拌し、 氷浴下 5%水酸化ナトリウム水溶液で 中和 (PH 7)後溶媒を留去した。 残渣にメタノール 30 ml、 硫酸 1 mlを加えて 4時 間還流した。 氷浴下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和 (pH 6)後ジクロロメタ ン抽出を行い、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムク 口マトグラフィ一で精製、 メタノールで洗浄し、 0. 02gの白色固体として標記化 合物を得た。
実施例 3 2
8—ヒドロキシ一 2—メ トキシカルボニルメチルアミノー 9— { ( 6—メチルー 3 —ピリジスレ)メチノレ}ァテニン（8— hydroxy— 2— methoxycarbonylmethylamino— 9—{ (6— methyl-3-pyridyl) methyl} adenine)の合成
実施例 31と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 3 3
2—（2—ァセトキシェチルァミノ）一 8—ヒドロキシ一 9 _ { ( 6—メチル一3— ピリジル）メチノレ}アデ二ン（2- (2-acetoxyethylaraino) -8- hydroxy- 9 - { (6 - methyl-
3- pyridyl) methyl} adenine)の合成 比較例 10で得られた 8- hydroxy- 2- (2-hydr oxyethy 1 ami no) -9- { (6- methyl - 3 - pyridyl) methyl} adenine 100 mg (0. 32 ramol)のピリジン 1 ral溶液に氷冷下、 無 水酢酸 0. 033 ml (0. 35 ramol)を加え 3時間撹拌した。 反応物に重曹水を加え、 ク ロロホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。 残 渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し、 14 mg (0. 039 mmol)の白色固体とし て標記化合物を得た。 収率 121 実施例 3 3と同様の方法で、 以下の実施例 3 4〜 3 5の化合物を得た。
実施例 3 4
8—ヒドロキシー 2— ( 2—メトキシカルボニルォキシェチルァミノ）一 9— { 6 一メチル一 3—ピリジル）メチル }アデ二ン (8 - hydroxy - 2 - (2- me thoxy carbony 1 oxyethy 1 ami no) - 9- { (6- methyl - 3- pyridyl) methyl} adenine) 実施例 3 5
2 _ ( 2—ァセトキシェチルァミノ）一 9一べンジノレ一 8—ヒドロキシアデ二ン (2 - (2-acetoxyethylaraino) -9-benzyl-8-hydroxyadenine)
実施例 3 6
2—（ 2—ァセトキシェトキシ） _ 8—ヒドロキシー 9— { ( 6—メチノレ一 3—ピリ ジノレ)メチル }アデ二ン (2- (2-acetoxyethoxy) - 8-hydroxy - 9 - { (6 - methyl - 3- pyridyl) methyl} adenine)の合成
比較例 11で得られた 8 - hydroxy - 2— (2-hydroxyethoxy) -9 - [ (6-methyl-3- pyridyl) methyl] adenine 90 mg (0. 29 ramol) , ジメチノレアミノピリジン 5 rag (0. 4 mmol)のピリジン 2 ml溶液に氷冷下、 無水酢酸 0. 027 ml (0. 29 mmol)を加 え 15時間撹拌した。 反応物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 あわせた有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製し、 U mg (0. 031 ramol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 11%。
実施例 3 7
8—ヒドロキシ一 9— ( 6—メチル一 3—ピリジル）メチルー 2— { 2— (プロピオ ニノレオキシ）エトキシ }アデ二ン（8- hydroxy- 9_ (6- methyl_3- pyridyl) methyl- 2_ {2- (propionyloxy) ethoxy} adenine)の合成
実施例 36と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 3 8
2— { 2—（メトキシカルボュルォキシ)エトキシ }— 8—ヒドロキシ一 9— ({ 6— メチルー 3 _ピリジル）メチル }アデ二ン（2- {2- (methoxycarbonyloxy) ethoxy} - 8- hydroxy - 9_ { (6-methy 1 -3-pyr i dy 1 ) methyl} adenine)の合成
比較例 11で得られた 8-hydroxy- 2 - (2-hydroxyethoxy) _9_ { (6- methyl - 3- pyridyl) methyl} adenine 90 mg (0. 29 mmol)のピリジン 2 ml溶液に氷冷下、 ク ロロギ酸メチ /レ 0. 022 ml (0. 29 mmol)を加え 3時間撹拌した。 反応物に水を加え、 クロロホ/レムで抽出し、 あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃 縮し、 68 mg (0. 18 瞧 ol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 63%。
実施例 3 9
2 - { 2 - (N, N_ジメチルァミノ力ルポニルォキシ）ェトキシ } _ 8—ヒドロキ シー 9一 { ( 6—メチル一 3—ピリジル）メチル }アデ二ン (2- {2_ (N, N- dimetnylaminocarbonyloxy) ethoxy} -8-hydroxy-9- { (6-raethyl-3- pyridyl) methyl} adenine)の合成
比較例 11と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 4 0
9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ一 2— (メ トキシカノレポニノレメチル)チオアデニン (9- Benzyl - 8 - hydroxy- 2 - (methoxycarbonylraetyl) thioadenine)の合成
参考例 7で得られた 9- benzyl_8_hydroxy- 2_thioadenine200mg (0. 73瞧 ol)をジメ チルホルムアミド（8ral)に加えた後、 炭酸カリウム 150mg (l. lmmol)、 メチルプロ モアセテート 0. lml (l. lmmol)を順に加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロロホルム抽出、 あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 173mgの 白色固体として標題化合物を得た。 収率 69%。 実施例 4 0と同様の方法で、 以下の実施例 4 1 - 5 9の化合物を得た。
実施例 4 1 9—ベンジノレ一 2—（エトキシカルポュノレメチノレ）チォ一 8—ヒドロキシアデニン (9一 Benzy丄一 2— (etnoxycarbonylmetyl) thio-8-hydroxyadenine
実施例 4 2
9一ベンジスレー 8—ヒドロキシー 2—（オタチノレオキシカノレポエノレメチル）チオア テユン (9- Benzyl - 8 - Hydroxy - 2 - (octyloxycarbonylraetyl) thioaaenine) 実施例 4 3
9一べンジノレ一 2— ( t—プトキシカノレポニノレメチル）チォー 8—ヒドロキシアデ -ン (9- Benzyl - 2 - (t-butoxycarbonylmetyl) thio-8-hydroxyadenine)
実施例 4 4
2— (ァリルォキシカルボニルメチル）チォ一 9一べンジルー 8—ヒドロキシアデ ニン (2 - (al ly loxycarbonylmetyl) thio 9-Benzyl-8-hydroxyade ne)
実施例 4 5
2 - (ペンジノレオキシカルボニルメチル）チォ一 9—ベンジルー 8—ヒドロキシァ テニン (2- (benzyloxycarbonylmetyl) thio-9-Benzyl-8-nydroxyadenine) 実施例 4 6
9一べンジルー 2― ( 2—フルォロェトキシカルボニルメチル）チォ一 8—ヒドロ キシァテニン (9-Benzyl-2- (2-fluoroethoxycarbonylmetyl) thio - 8 - hydroxyadenine)
実施例 4 7
9—ベンジル一 2—（ 2 , 2—ジフルォロェトキシカノレポニノレメチル）チォー 8 - ヒドロキシアデ二ン（9- Benzyl - 2 -（2， 2-difluoroethoxycarbonylmetyl) thio - 8_ hy droxyadeni ne)
実施例 4 8
9—ベンジル— 2— ( 2， 2 , 2—トリフノレォロェトキシカノレポニノレメチル）チォー 8—ヒドロキシアデニン（9_Benzyl-2- (2， 2, 2- trii丄 uoroethoxycarbonylmetyl) thio- 8- hydroxyadenine)
実施例 4 9
9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2— ( 2—メ トキシェトキシカノレポニノレメチノレ) チオアデニン（9- Benzyl- 8_hydroxy- 2- (2_ methoxyethoxycarbonylmetyl) thioadenine)
実施例 5 0
9—ベンジル一 2一（ェチルカルバモイルメチル）チォー 8—ヒドロキシアデニン (9- Benzyl - 2 - (ethylcarbamoylmetyl) thio-8-hydroxyadenine)
実施例 5 1
9一べンジルー 8—ヒドロキシー 2— ( 1—ピぺリジノカノレボニルメチル）チオア テニン (9-Benzyl-8_hydroxy-2-(l-piperidinocarbonylmetyl) thioadenine) 実施例 5 2
9一べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—（モルホリノカノレポニノレメチル）チオアデニ ン (9-Benzy l-8-hydroxy-2- (raorpnorinocarbonylmetyl) thioadenine)
実施例 5 3
9—ペンジノレー 8—ヒ ドロキシ一 2— ( 1—ェトキシカノレポニノレエチノレ）チォアデ 二ン (9-Benzyl-8-hydroxy-2- (l-etnoxycarbonylethyl) thioadenine)
実施例 5 4
9一べンジルー 8—ヒドロキシ一 2 _ ( 2—メ トキシ力/レポニノレエチノレ)チォアデ 二ン (9-Benzyl-8-hydroxy-2- (2-methoxycarbonyletnyl) thioadenine) 実施例 5 5
9—ベンジノレ一 2— ( 2—ェトキシカルポ二 7レエチノレ）チォー 8—ヒドロキシアデ ェン (9_Benzyl- 2 - (2-ethoxycarbonylethyl) t n i ο-8-hy dr oxyaden i ne
実施例 5 6
9—ベンジルー 2—（ 3—ェトキシカルボニルプロピル）チォー 8—ヒドロキシァ テニン (9-Benzy 1-2- (3-ethoxycarbony lpropy 1 ) thio-8-hydroxyaaenine) 実施例 5 7
9一べンジルー 2 _ ( 4—ェトキシカノレポニノレブチノレ）チォ一 8—ヒドロキシアデ ニン (9 - Benzyl- 2 - (4 - ethoxycarbony丄 buty tnio-8-hydroxyadenme)
実施例 5 8
9—ベンジル一 2— (エトキシカルポニルメチルカルボニルメチル）チォ一 8—ヒ ドロキシアデ二ン (9-Benzyl-2-(ethoxycarbonylmethylcarbonylmethyl) thio-8- hydroxyadenine) 実施例 5 9
9—ベンジルー 2— ( 2—プチ口ラタチノ）チォー 8—ヒドロキシアデニン（9- Benzyl 2_ (2-butyrolactino) thi ο-8-hy dr oxyaden ι ne
実施例 6 0
8—ヒドロキシ一 9一 { ( 6—メチル一 3—ピリジル）メチル }— 2— { ( 2—ォキソ
- 1 , 3 -ジォキソラン一 4一ィル）メチルァミノ }アデ二ン（8- hydroxy - 9 - { (6- methyl-3-pyridyl) methyl} - 2 - { (2 - oxo - 1, 3 - dioxolan - 4- y丄) methylamino} adenine)の合成
参考例 19で得られた 8 - methoxy- 9- { (6-raethyl-3-pyridyl) methyl} -2- { (2 - oxo - 1, 3-dioxolan-4-yl) methylamino} adenine 65 mg (0. 17 隨 ol)の濃塩酸溶液を氷 冷下で 15時間撹拌した。 氷冷下 40%水酸化ナトリゥム水溶液で中和、 析出した白 色結晶を分取薄層ク口マトグラフィ一で精製することで 18 mg (0. 049 ramol)の白 色固体として標記化合物を得た。 収率 291
実施例 6 1
9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2—（2—メ トキシカルボニルェチル）アデニン
(9- Benzyl - 8 - hydroxy - 2 - (2 - methoxycarbony丄 ethyl) adenine)の合成
比較例 15で得られた 9-ベンジル- 2- (2-力ルボキシェチル) -8-ヒドロキシアデ二 ン (9-Benzyl-2- (2-carboxyethyl) -8-hydroxyadenine) 100 rag (0. 32 圏。1) メ タノール 20 mlに加えた後に硫酸 2 mlを加え、 還流下 4時間加熱撹拌した。 氷浴下 飽和重曹水で中和後、 クロロホノレム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ：
CHC1ノ MeOH=100/l〜30/l)で精製、 メタノールで洗浄し、 74 mg (0. 23 mmol)の白 色固体として標記化合物を得た。
実施例 6 2
9—ベンジル一 2—ェトキシカルボニノレエチル一 8—ヒ ドロキシアデ-ン（9-
Benzyl-2-ethoxycarbonylethyl-8-hydroxyadenine の合成
実施例 61と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 6 3
9一ベンジル一 8—ヒドロキシー 2— ( S—メチルチオカルボニルェチルアデ二 ン (9— Benzyl - 8— hydroxy— 2 - (S-methylthiocarbonylethyladenine)の合成 比較例 15で得られた 9_ベンジル- 2 - (2-カルボキシェチル) -8 -ヒドロキシアデ二 ン (9— Benzyl-2—(2-carboxyethyl) -8-hydroxyadenine 49 mg (0. 16 瞧 ol)、 HOBt (N-Hydroxybenzotriazole) 47 rag (0. 35 隱 ol)、 メタンチォ一ノレ、 ナトリウ ム塩 15%水溶液 161 mg (0. 34 mmol)、 EDCHC1 (1- Ethyl- 3- (3- dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride) 66 mg (0. 34 ramol)を DMF 3 mlに加え室温で 30時間攪拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽 出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトダラ フィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/Me0H=100/l〜30/l)で精製、 メタノールで 洗浄し、 17 mg (0. 050 ramol)の白色固体として標記化合物を得た。
実施例 6 4
9一べンジルー 8—ヒドロキシ一 2—メトキシカルボニルメ トキシァデニン（9- Benzyl-8-nydroxy-2-raethoxycarbonylraethoxyadenme の合成
Na 0. 30 g (13. 04 ramol)をメタノール 30 mlに溶解させた後、 参考例 21で得ら れた 9-ベンジノレ- 8 -ブロモ -2 -メ トキシカルボニルメ トキシァデニン (9-Benzyl-
8-brorao-2-methoxycarbonylmethoxyadenine 0. 10 g (0. 25 mmol)を加 I、 時， 還流撹拌した。 放冷後、 濃塩酸で中和し濃縮した。 残渣をメタノール 30 mlに溶 かした後に硫酸 2 mlを加え、 7時間還流撹拌した。 氷浴下飽和重曹水で中和後、 クロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラ ムクロマトグラフィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/l〜30/l)で精製、 メタノールで洗浄し、 62 rag (0. 19 瞧 ol)の白色固体として標記ィ匕合物を得た。 実施例 6 5
9一べンジルー 2—エトキシカルボニルメトキシ一 8—ヒドロキシアデニン（9 - Benzyl-2-ethoxycarbonylmethoxy-8-hydroxyadenine)の合成
実施例 61と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 6 6
8—ヒドロキシ一 2—メ トキシカルボ二ルェチルー 9— { ( 6—メチルー 3—ピリ ジノレ)メテル }アデニン (8_Hydroxy-2-methoxycarbonylethyl - 9 - { (6- methyl- 3- pyridyl) methyl} adenine)の合成 参考例 24で得られた 8 -プ口モ- 2- (2 -メ トキシカルボニルェチル) - 9 - { (6-メチル -3-ピリジル）メチル }アデ二ン （8_Bromo- 2- (2-methoxycarbonylethyl) -9- { (6- raethyl-3-pyridyl) methyl} adenine) 31 rag (0. 076 瞧 ol)を濃塩酸 5 mlに加えて、 100°Cで 4時間攪拌した。 氷浴下 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和後濃縮し、 残 渣をメタノール 70 mlに溶かした後に硫酸 7 mlを加え、 2時間還流撹拌した。 氷浴 下飽和重曹水で中和後、 クロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ：
CHCl3/MeOH=50/l〜20/l)で精製、 クロ口ホノレムで洗浄、 加熱真空乾燥することで 12 mg (0. 035 瞧 ol)の白色固体として標記化合物を得た。
実施例 6 7
8—ヒ ドロキシ一 2— ( 2—メトキシカノレポニノレエチノレ）一 9一（メトキシカルボ ニノレメチノレべンジノレ)アデ二ン (8- Hydroxy - 2 - (2-methoxycarbonylethyl)—9— (4- methoxycarbonylmethylbenzyl) adenine)の合成
実施例 66と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 6 8
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— ( 4—ェトキシカノレポ二/レメチノレべンジノレ） ァァニン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- (4-etnoxycarbonylmethylbenzyl) adenine)の合 成
実施例 61と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 6 9
2—ブトキシー 8—ヒ ドロキシー 9一 { 4— ( 2， 2， 2—ト リフルォロエトキシカ ノレボニノレ)メチノレべンジル }アデ二ン (2-Butoxy- 8- hydroxy - 9 - {3_ (2， 2, 2- trif luoroethoxycarbonyl)methylbenzyi} adenine)の合成
参考例 5と同様の方法で得られた 2 -プトキシ- 9 - (4 -カルボキシメチルベンジ ノレ） _8 -メ トキシアデ二ン（2 - Butoxy- 9- (4-carboxylmethylbenzyl) - 8- raethoxyaaenine) 40 mg (0. 10 腿 ol)、 HOBt (N-Hydroxybenzotriazole) 31 rag (0. 23 mraol)、 2, 2, 2-trif luoroethanol 23 rag (0. 23 ramol)、 ジイソプロピノレエチ ルァミン 59 mg (0. 46 ramol)、 EDCHC1 (1- Ethyl- 3- (3 - dimetnylaminopropyl) carDodiimide hydrochloride) 44 mg (0. 23 瞧 ol)を DMF 3 mlに加え室温で 17時間攪拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽 出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラ フィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ Me0H=200八〜 100/1)で精製した。 得られた 残渣を THF 5. 5 mlに加えた後に、 濃塩酸 0. 5 mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 飽和重曹水で中和後ク口口ホノレム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ：
CHCl3/MeOH=200/l〜40/l)で精製、 メタノールで洗浄し、 10 mg (0. 022 mmol)の 白色固体として標記化合物を得た。 実施例 6 9と同様の方法で、 以下の実施例 7 0〜 7 1の化合物を得た。
実施例 7 0
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ _ 9— { 4 _ ( 2—フルォロェトキシカノレポ二ノレ） メチルベンジル }アデ二ン（2-Butoxy-8- hydroxy - 9_ {3- (2 - fluoroethoxycarbonyl) methylbenzyl} adenine)
実施例 7 1
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9一 { 4一（ 2—ヒドロキシェトキシカノレポェ ル）メチルベンジル }アデ二ン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- {4- (2- hydroxyethoxycarbonyl) methylbenzyl} adenine)
実施例 7 2
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— { 4一（2—ジメチルァミノエトキシカルボ ニル）メチルベンジル }アデ二ン塩酸塩 (2-Butoxy-8-hydroxy-9- {4 -（2- dimethylaminoethoxycarbonyl) methylbenzyl} adenine hydrochloride salt)の合 成
参考例 5と同様の方法で得られた 2 -ブトキシ- 9- (4 -カルボキシメチルベンジ ル） -8-メ トキシァデニン（2- Butoxy- 9 -（4- carboxylmethylbenzyl) - 8- raethoxyadenine) 84 mg (0. 22瞧 ol)、 炭酸カリゥム 133 rag (0. 96 mmol)を DMF 4 mlに力 3 た後、 2- (Dimethylaraino) ethyl chloride hydrochloride 94 mg (0. 65 raraol)を加え室温で 16時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣を水にあけクロ口ホル ム抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 力 ラムクロマトグラフィー（Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ MeOH=100/l〜30/l)で精 製した。 得られた残渣を THF 5. 5 mlに加えた後に、 濃塩酸 0. 5 mlを加え、 室温 で 1時間攪拌した。 飽和重曹水で中和後クロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出 溶媒 ： CHCl3/MeOH=200/l〜40/l)で精製 sした。 得られた残渣を THF 3ralに溶かし た後に濃塩酸を 5. 5 μ 1加えて室温で 30分攪拌したのちに析出した固体をろ取、 加熱真空乾燥することで 16 mg (0. 033 ramol)の白色固体として標記ィ匕合物を得た。 実施例 7 3
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— { 4一（2—モルホリノエトキシカルポ二 ノレ)メチノレべンジノレ }アデ二ン (2- Butoxy- 8- hydroxy- 9_ {4_ (2 - morphol moethoxycarbonyl) raethylbenzyl} adenine;の合成
実施例 72と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 7 4
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— { 4— ( S—メチルチオカルボ-ノレ)メチル ベンジノレ }アデ二ン (2-Butoxy_8- hydroxy - 9- {4 - (S - methyltniocarbonyl) methylbenzyl} adenine;の合成
実施例 63と同様の方法で標記化合物を得た。 実施例 6 9と同様の方法で、 以下の実施例 7 5〜 7 9の化合物を得た。
実施例 7 5
2—ブトキシ一 9一 { 4一（ S—ェチルチオカルボ二ノレ）メチノレべンジル }一 8—ヒ ド口キシアデ二ン（2- Butoxy- 9- {4- (S-ethylthiocarbonyl) methylbenzyl} -8- hydroxy-a enine)
実施例 7 6
2一ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— ( 4一力ルバモイルメチルべンジル）ァデニ ン (2_Butoxy- 8 - hydroxy - 9 - (4-carbaraoylmethylbenzyl) adenine)
実施例 7 7
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシ一 9一（ 4ーメチルカルバモイルメチノレベンジル) )ケ二ノ、 (2-Butoxy-8-hydroxy-9- (4一 methylcarDamoyimethylbenzyl) adenine) 実施例 7 8
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシ一 9一（4ージメチノレカノレバモイノレメチノレべンジ ノレ）アデ二ン（2- Butoxy - 8—hydroxy_9_ (4
dimethylcarbamoylmethylbenzyl) adenine)
実施例 7 9
2—プトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— ( 4—モルホリノカルポニルメチルベンジ ノレ)ァテユン (2— Butoxy— 8— hydroxy— 9一 (4-raorpholinomethylbenzyl) adenine) 実施例 8 0
2—ブトキシ一 9— ( 3 トキシカノレポニノレメチノレべンジノレ)一 8—ヒ ドロキシ ァテニン (2- Butoxy - 9 - (3-ethoxycarbonylraethylbenzyl) -8-hydroxyadenine)の合 成
実施例 61と同様の方法で標記ィ匕合物を得た。
実施例 8 1
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシー 9— ( 5—メ トキシカルボニルメチノレフ/レフリ ノレ）アデ二ン（2 - Butoxy- 8-hydroxy - 9_ (5- raethoxycarbonylraethylfurfuryl) adenine;の合成
参考例 26で得られた 2-プトキシ- 9 - (5 -シァノメチルフルフリル) - 8-ヒドロキシ ァケニン (2- Butoxy - 9 - (5-cyanometnylfurfuryl) -8-hydroxyadenine) 29 mg (0. 085 mmol)を 4N水酸化ナトリゥム水溶液 3 ml、 メタノール 3 mlの混合溶媒 に加え、 還流下で 4時間力 Π熱撹拌した。 氷浴下濃塩酸で中和後溶媒を減圧留去し、 残渣と硫酸 3 mlをメタノール 30 mlに加えた後に 2時間還流撹拌した。 氷浴下、 飽和重曹水で中和後クロロホルム抽出、 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮し残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ： CHC1ノ MeOH=70/l 40/l)で精製し、 メタノール洗浄、 加熱真空乾燥することで 16 rag (0. 091 ramol)の白色固体として標記化合物を得た。
実施例 8 2
2 _ブトキシー 8—ヒドロキシ— 9— { ( 6— S—メチルチオカルボニル一 3—ピ リジル）メチノレ}アデユン（2- Butoxy- 8 - hydroxy- 9 - { (6- S-methylthiocarbonyl - 3 - pyridyl) methyl} adenine)の合成 実施例 63と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 8 3
2—ブトキシ一 9— { ( 6—力ルバモイル一 3—ピ1,ジル〉メチル }— 8—ヒ ドロキ シァテ二ン 2- Butoxy - 9 - { (6- carbamoyl- 3- pyr idyl) methyl} -8-hydroxyadenineCO 合成
実施例 69と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 8 4
2—ブトキシー 8—ヒ ドロキシー 9— ( 3—メ トキシカ 7レポニノレエチノレべンジノレ） ァテュン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- (3-methoxycarbonylethylbenzyl) adenine)の合 成
実施例 81と同様の方法で 2-ブトキシ- 9- (3-メトキシカルボニルェチルべンジ ノレ)了ザ二ン (2— Butoxy— 9_ (3-raethoxycarbonylethylbenzyl) adenine; ¾■得 7こ 0 以後実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 8 5
2 _ブトキシ一 8—ヒ ドロキシ一 9一（4—メ トキシカノレボニノレエチノレべンジノレ) アデ二ン (2 - Butoxy - 8- hydroxy- 9- (4- methoxycarbony丄 ethylbenzyl) adenine)の合 成
実施例 84と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 8 6
2—ブトキシ一 9一（4ーェトキシカルボニルェチルベンジル) _ 8—ヒ ドロキシ アデ二ン (2 - Butoxy - 9_ (4-ethoxycarbonyletnylbenzyl) -8-hydroxyadenine)の合 成
実施例 61と同様の方法で標記化合物を得た。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 8 7 - 8 9の化合物を得た。
実施例 8 7
2—ブトキシー 8—ヒ ドロキシ一 9一 { 6—（4ーメ トキシカノレポ二ノレ一 1ーピぺ リジル）一 3—ピリジルメチル }アデ-ン（2_Butoxy - 8 - hydroxy_9-{6- (4- methoxycarbonyl-l-piperidyl) -3-pyridylraethyl} adenine) 実施例 8 8
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— { 6— ( 3—メトキシカノレポニノレー 1一ピぺ リジル）一 3—ピリジルメチル }アデ二ン（2- Butoxy- 8- hydroxy-9- {6 -（3- methoxycarbonyl-l-piperidyl)-3-pyridyimethyl} adenine)
実施例 8 9
2—プトキシ _ 8—ヒドロキシ一 9一 { ( 6—メ トキシカルボエルメ トキシ一 2 _ ナフチノレ）メチル }アデニン（2- Butoxy - 8-hydroxy- 9_{ (6- raethoxycarbonylmethoxy-2-naphthyi) methyl} adenine)
実施例 9 0
2—ブトキシー 9一（ 3 , 4—ジメ トキシカノレポ二ノレべンジノレ）一 8—ヒ ドロキシ ァテニン (2-Butoxy-9- (3, 4-dimethoxycarbonylbenzyl) -8-hydroxyaaenine)の合 成
参考例 28で得られた 2-ブトキシ -9 - (3, 4 -ジメ トキシカルボニルベンジル）アデ ェン（2— Butoxy— 9 - (3， 4-dimethoxycarbonylbenzyl) adenine)力、ら実施例 1と同様の 方法で標記化合物を得た。
実施例 9 1
2—ブトキシ一 9一（ 3 , 5—ジメトキシカノレポ二ノレべンジノレ）一 8—ヒ ドロキシ ァァニン (2 - Butoxy- 9- (3， 5-dimethoxycarbonylbenzyl) -8-hydroxyadenine)の合 成
実施例 90と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 9 2
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9一 { ( 6—メ トキシカルボ二ルメチルー 3—ピ Vジル）メチノレ}アデニン（2 - Butoxy - 8 - hydroxy- 9 - { (6-methoxycarbonylmethyl-3- pyridyl) methyl} adenine)の合成
実施例 81と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 9 3
2—ブトキシ _ 9 _ { ( 6— ( γ—プチ口ラタトニル）チォ一 3—ピリジル）メチル } 一 8—ヒドロキシァデ二ン 2— Butoxy— 9— {6- ( γ -butyrolactonyl) thio - 3- pyridyl} methyl} -8-hydroxyadenine 参考例 31で得られた 2 -ブトキシ- 9- { (6- ( y -プチ口ラクトニル)チォ- 3_ピリジ ノレ）メチノレ}アデ-ン（2- Butoxy - 9- {6- ( γ -butyrolactonyl) thio - 3- pyridyl} methyl) adenine)から実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 9 4
2—ブトキシ _ 9一 { 4一（γ—ブチロラタトニ口キシ）ベンジノレ }一 8—ヒドロキ シァテニン (2 - Butoxy - 9 - {4 - ( γ -butyrolactony丄 oxy) benzyl} -8~hy roxyadeni ne) の合成
参考例 32で得られた 8-ブ口モ- 2-ブトキシ- 9- {4- ( 7 -プチ口ラタトニ口キシ)ベ ンジノレァァニン (8- bromo— 2— butoxy- 9- {4 - ( γ - butyrolactonyloxy)benzyl} adenine)から実施例 1と同様の方法で標記化合物を得 た。
実施例 9 5
2—ブトキシ _ 9 _ { 4— ( 1ーヒドロキシ _ 3—メ トキシカルポニルプロポキ シ）ベンジル } _ 8—ヒドロキシアデ二ン（2- Butoxy_9- {4- (l-hydroxy-3- raethoxycarbonylpropoxy) benzyl} -8-hydroxyadenme)の合成
実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 9 6
8—ヒドロキシ一 9一（ 3—メトキシカルボエルメチルベンジル） _ 2—（ 2—メ トキシェトキシ)アデ二ン (8-Hydroxy-9- (3-methoxycarbonylmethylbenzyl) - 2- (2-methoxyethoxy) adenine)の合成
比較例 27で得られた 9- (3 -力ルポキシメチルベンジル) -8-ヒドロキシ- 2- (2-メ トキシェトキシ）アデ二ン（9- (3-Carboxymethylbenzyl) -8- hydroxy- 2- (2 - methoxyethoxy) adenine) 81 mg (0. 22 ramol) をメタノーノレ 3 mlに溶角军し、 濃 硫酸 0. 11 g (1. 10 ramol) を加え、 20分加熱還流した。 飽和重曹水で中和後、 ク ロロホルムで抽出、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をジェチルェ 一テルで洗浄し、 33 mgの白色固体として標記化合物を得た。 収率 39%。
実施例 9 7
2ーブチノレアミノー 8—ヒドロキシ一 9一（3—メ トキシカノレポニノレメチルベン ンノレ) /"ァニン (2—Butylamino—8— hydroxy— 9— (3-methoxvcarbonylmethylbenzyl) adenine)の合成
実施例 96と同様の方法で標記化合物を得た。
実施例 9 8
2 _クロロー 8—ヒドロキシ一 9— ( 3—メ トキシカノレポ-ノレメチルベンジル)了 y ^- ~ (2-Chloro-8-hydroxy-9- (3-methoxycarbonylraetnylbenzy 1) adenine)の合 成
参考例 39で得られた 8-プ口モ- 2 -ク口ロ- 9 -（3-メ トキシカルボニルメチルベン ンル)ァテ二ン (8-Bromo-2-chloro-9- (3 - methoxycarbony丄 methylbenzyl) adenine) 1. 78 g (4. 34 mmol)を 1 N水酸化ナトリウム水溶液（150 ml)とメタノー ル (150 ml)の混合溶媒に懸濁させ、 100°Cで 30分撹拌した。 12N塩酸で中和後、 溶 媒を留去した。 残渣にメタノール 50 mlと濃硫酸 2. 45 g (25. 0 ramol) を加え、 1時間加熱還流した。 飽和重曹水で中和、 クロ口ホルムで抽出、 有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 90. 0g、 溶出溶媒 ： CHCl3/MeOH=100/0〜50/l)で精製し、 0. 84 g (2. 41 ramol)の 白色固体として標記化合物を得た。 収率 56%。
実施例 9 9
8—ヒ ドロキシ一 2— ( 2—ヒ ドロキシェチノレチォ） _ 9 _ ( 3—メトキシカルボ ニルメチノレベンジル)アデ二ン (8- Hydroxy- 2- (2-hydroxyethylthio) - 9_ (3- methoxycarbonylmethylbenzyl) adenine;の合欣
ナトリウム 67 mg (2. 90 mmol)を 2-メルカプトエタノール 2. 5 mlに溶解させ、 実施例 98で得られた 2-クロロ- 8 -ヒドロキシ -9- (3-メトキシカルボニルメチルべ ンンノレ)ァ "ニン (2一 Chloro— 8_hydroxy一 9一 (3一 methoxycarbonyimethylbenzyl) adenine) 100 mg (0. 29 mmol)を加え、 120°Cで 4時間撹拌した。 12N塩酸で中和後、 溶媒を留去し、 残渣にメタノール 3. 0 mlと濃硫酸 0. 14g (1. 43 ramol) を加え、 30分加熱還流した。 飽和重曹水で中和、 クロロホノレムで抽出、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣に水を加え、 濾別、 水で洗浄し、 55 mg (0. 14 mraol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 49%。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 1 0 0〜 1 0 2の化合物を得た。 実施例 1 0 0
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシー 9— [ 4— ( 1ーメトキシカルボニルェチル）ベ ンジノレ]アデ二ン（2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- [4- (1 - methoxycarbonylethyl)benzyl」 adenine)
実施例 1 0 1
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— [ 3— ( 2—メ トキシカルポュルー 2—プロ ピノレ）ベンジル]アデ二ン（2- Butoxy - 8- hydroxy- 9- [3- (2-methoxycarbonyl-2- propyl) benzyl] adenine)
実施例 1 0 2
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— ( 4—メ トキシカルボニノレフエネチル）アデ 二ン ( 2-But oxy-8-hy dr oxy-9- (4-methoxycarbonyiphenetnyl) adenine) 実施例 4 0と同様の方法で、 以下の実施例 1 0 3 ~ 1 0 6の化合物を得た。 実施例 1 0 3
9—ベンジルー 8—ヒ ドロキシ一 2— [ ( 3—メトキシカルポ二ノレベンジル）チォ] ァテユン (9_Benzyl - 8-hyaroxy 2 - L (3-methoxycarbonylbenzyl) thio] adenine) 実施例 1 0 4
9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2— [ ( 4ーメ トキシカルボ二ノレベンジル）チォ] ァァュン (9- Benzyl - 8 - hydroxy - 2 - [ (4-raethoxycarbonylbenzyl) thio] adenine) 実施例 1 0 5
9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2— [ ( 3—メトキシカルボニルメチルベンジ ル）チォ]アデ-ン（9_Benzyl- 8- hydroxy- 2-[ (3- methoxycarbonylmethylbenzyl) thio] adenineノ
実施例 1 0 6
9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2— [ ( 4—メ トキシカルボニルメチルベンジ ル）チォ]アデ-ン（9- Benzyl-8- hydroxy- 2- [ (4 - metnoxycarbonylmethylbenzyl) thioj adenineノ 実施例 2 9と同様の方法で、 以下の実施例 1 0 7〜 1 0 9の化合物を得た。 実施例 1 0 7
9一ベンジル一 2—ブトキシカルポニルメチルー 8—ヒ ドロキシアデユン（9-
Benzyl-2-butoxycarbonylmetnyl-8-hydroxyadenine)
実施例 1 0 8
9—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 2— (イソプロポキシカノレポュルメチル）アデ二 ン (9一 Benzyl— 8— hydroxy— 2_、isopropoxycarbony丄 methyl) adenine)
実施例 1 0 9
9—ベンジル一 2—（ 2—フルォロェトキシカノレポ二ノレ)メチノレー 8—ヒ ドロキシ ァケニン (9-Benzyl- 2_ (2-f luoroethoxycarbonyl) methyl - 8-hydroxy adenine) 実施例 1 1 0
9一べンジ 7レ一 8—ヒ ドロキシー 2― (モノレホリノカノレボュノレメチル）アデニン (9- Benzyl- 8_hydroxy- 2 - (raorpholinocarbonylmethyl) adenine)の合成
比較例 8で得られた 9-ベンジル- 2 -力ルポキシメチル- 8-ヒ ドロキシアデニン (9-Benzyl-2-carboxymethyl-8-hydroxyadenine) 15 rag (0. 050 ramol)、 HOBt (N- Hydroxybenzotriazole) 12 mg (0. 075 mmol)、 morpho丄 ine 7 mg (0. 075 ramol)、
EDC · HC1 (l-Ethyl-3- (3-dimethylarainopropyl) carbodiiraide hydrochloride) 15 mg (0. 075 ramol)をジクロロメタン 10 mlに加え室温で 5時間攪拌した。 溶媒を留 去後、 残渣を水にあけクロ口ホルム抽出、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー (Si02 20g、 溶出溶媒 ：
CHCl3/Me0H=100/3〜20/l)で精製し、 8 mgの白色固体として標記化合物を得た。 収率 43%。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 111〜115の化合物を得た。
実施例 1 1 1
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシ一 9— [ ( 2—メ トキシカルボニルメチル） ベン ジル] アデニン （2_Butoxy- 8- hydroxy- 9- [ (2 - raethoxycarbonylmethyl) benzyl] adenine)
(108 rag (0. 28 mmol) )
実施例 1 1 2 2—ブトキシー8—ヒ ドロキシー 9_ [ (4一フルオロー 3—メ トキシカルボ二 ル） ベンジル] アデニン （2-Butoxy- 8_hydroxy- 9_[(4- fluoro- 3 - me thoxy carbony 1 ) benzyl] adenine)
(170 rag (0.44 mmol))
実施例 113
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシ一 9— [ (4—メ トキシ- 3 -メ トキシカノレポ二 ノレ) ベンジル] アデニン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- [ (4-methoxy-3- methoxycarDonyl) benzyl] aaenine)
(369 mg (0.92 mmol))
実施例 114
2—ブトキシ _8—ヒ ドロキシー 9_ [4— (2—メ トキシカルポニル一 2—メ チルェチノレ） ベンジル] アデニン （2- Butoxy-8- hydroxy-9- [4- (2 - methoxycarbonyl-2-methylethyl) benzy丄 jadenineノ
(305 mg (0.74 mmol) )
実施例 115
2—ブトキシー 8—ヒ ドロキシ一9 _ 「3— ( (2R, S) ーメ トキシカルボ二 ルェチル) ベンジル] アデニン (2-Butoxy- 8- hydroxy— 9- [3- ( (2R, S) - methoxycarbonylethyl) benzyl] adenine;
(287 mg (0.72 ramol) )
実施例 116
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシー 9 _ {3- [メ トキシ （ォキソ） ァセチノレ] ベ ンジル } アデニン （2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3- [methoxy (oxo) acetyl] benzyl} adenine;
比較例 43で得られた 2 - Butoxy - 8- hydroxy - 9 - [3 - (oxocarboxymethyl) benzyl] adenine 0.13 g (0.34 mmol)のメタノーノレ 3.5 ml溶液に、 0 °Cで濃硫酸 0.2 mlを 加え室温で 2時間撹拌した。 飽和重曹水で中和後、 水を加え、 析出した固体を濾 取した。 カラムクロマトグラフィー (Si025.0 g、 溶出溶媒 ：
CHCl3/Me0H=10/l) で精製し、 水で洗浄することにより、 0.086 g (0.22 ramol)の 白色固体として標記化合物を得た。 収率 64%。 実施例 1 1 7
2 _ブトキシ一 8—ヒ ドロキシー 9— { 3 - [ ( 1—ヒ ドロキシ一 2—メ トキ シ） ァセチ /レ] ベンジノレ } アデニン （2- Butoxy- 8- hydroxy- 9- {3- [ (1- hydroxy- 2 - raethoxy acetyl] benzyl} adenine) の合成
実施例 116と同様の方法で、 標記化合物を得た。 収率 82%。 実施例 1と同様の方法で、 以下の実施例 118〜119の化合物を得た。
実施例 1 1 8
2—ブトキシ一 8—ヒ ドロキシ一 8— { ( 2—メ トキシカノレポ二ノレ一 4—ピリジ ノレ） メチノレ } アデニン （2—Butoxy—8— hydroxy— 9— { (2-methoxycarbonyl-4- pyr idyl) methyl} adenine)
実施例 1 1 9
2—プトキシー 8—ヒ ドロキシ一 9— { ( 5—メ トキシカルボ二ルー 2—チェ二 ノレ) メチノレ } ァァニン ( 2-But oxy-8-hy dr oxy-9- { (5-methoxycarbonyl-2- thienyl) methyl} adenine)
実施例 81と同様の方法で、 以下の実施例 120〜121の化合物を得た。
実施例 1 2 0
9 - { 3 , 5—ビス （メ トキシカノレポニノレメチル） ベンジル } — 2—ブトキシ - 8—ヒ ドロキシアデニン 9— {3, 5— Bis (methoxycarbonylmethyl)benzyl}— 2 - butoxy- 8-hydroxyadenine)
実施例 1 2 1
2—ブトキシー 8—ヒ ドロキシ一 9一 { ( 5—メ トキシカルボニルメチルー 3― ピリジル） メチノレ } アデユン （2 - Butoxy_8_hydroxy- 9 - { (5- raethoxycarbonylmethyl-3-pyridyl) methyl } adenine;
実施例 1 2 2
マウス脾臓細胞におけるィンターフェロン誘導作用（in vitro)
C3H/HeJ系マウス（雄性； 8 - 10週齢)から脾臓を摘出し、 5%FBSを含む MEM培地を 用いて 2 x l06 cells/ralの脾細胞懸濁液を調製し、 24穴マイクロプレートの各ゥ エルに 0. 5 mlずつ分注した。 そして、 同培地で希釈した被験化合物（0. 2% DMS0を 含む）を各ゥエルに 0. 5 mlずつ添加し、 5% C02インキュベーター内で 37°C、 24時 間培養した後、 培養液を 0. 2マイクロメーターのフィルターで無菌ろ過して培養 上清を得た。 培養上清中のインターフェロン力価は J. A. Armstrong, Methods in Enzyraology 78, 381- 7に記載のバイオアツセィにより定量した。 すなわち l x 104 cells/50 μ ΐのマウス繊維芽細胞 L929を 96穴の培養プレートで 24時間培養 後、 50 z lの希釈培養上清を添加し、 更に 24時間培養した。 続いて水泡性口内炎 ウィルスを 100 μ 1ずつ添加し、 ウイルス感染後 44時間での細胞変性効果をクリ スタノレバイオレット染色により確認した。 定量は、 色素を 2%デォキシコーノレ酸 ナトリウム水溶液で溶解し、 595nmの吸収を測定することで行った。 表 1に各化合 物のインターフエ口ン誘導活性 (最小有効濃度）を示す。
Figure imgf000082_0001
実施例 1 2 3
ラット脾臓細胞におけるィンターフェ口ン誘導作用 (in vitro)
SDラット（雄性； 8 - 10週齢)から脾臓を摘出し、 無血性 MEM培地を用いて lxlO7 cells/mlの脾細胞懸濁液を調製し、 24穴マイクロプレートの各ゥエルに 0. 5 mlず つ分注した。 そして、 同培地で希釈した被験化合物 (0. 2% DMS0を含む）を各ゥェ ルに 0. 5 mlずつ添加し、 5% C02インキュベーター内で 37°C、 24時間培養した後、 培養液を 0. 2マイクロメ一ターのフィルターで無菌ろ過して培養上清を得た。 培 ¾上清中のインターフェロンカイ面は J. A. Armstrong, Methods in Enzymology 78, 381- 7に記載のバイオアツセィにより定量した。 すなわち lxlO4 cells/50 // 1のマウス繊維芽細胞 L929を 96穴の培養プレートで 24時間培養後、 50 /x lの希釈 培養上清を添加し、 更に 24時間培養した。 続いて水泡性口内炎ウィルスを 100 μ 1ずつ添加し、 ウィルス感染後 44時間での細胞変性効果をニュートラルレッド染 色により確認した。 定量は、 色素を 50%エタノール/ P B S 7J溶液で抽出し、 540nmの吸収を測定することで行った。 表 2に各化合物のィンターフェ口ン誘導 活性 (最小有効濃度)を示す。
表 2
Figure imgf000084_0001
実施例 124
血清を用いた代謝安定性試験 SD系ラット（雄性； 8 - 10週齢)の鎌血から血漿を調製し、 終濃度 10 Mの被験 化合物を添加した（1% DMS0を含む）。 そして、 37°Cで 15分間、 血漿エステラーゼ による代謝反応を行った後、 被験化合物を酢酸ェチルで抽出し、 逆相 HPLCで定量 した。 被験化合物の代謝安定性は、 代謝反応前の濃度を 100%とした場合の残存率 (%)で示した。 結果を表 3に示した。
表 3
Figure imgf000085_0001
*被験化合物の濃度 実施例 1 2 5
ラット肝 S 9を用いた代謝安定性試験
ラット肝 S9を用いた反応は 96ゥエルプレート上で Tecan社製スクリーニング口 ポットを用いて行った。 S 9溶液はラット肝 S9 10mlに 250mM Kpi (ph 7. 4) 20ml と脱イオン水 20mlを加えて調整し、 Cofactor液を NADPH 220mgを脱イオン水
40. 5mlに溶角军 (Final 6mM)して調整し、 IS (Internal Standard)溶液はァセトニト リル 30mlに IS溶液（ImMDMSO溶液) 300 μ 1を添加（100倍希釈）し調整した。 被験 化合物（1 z M DMS0溶液）を 37°Cのインキュベータ一中で溶解し、 各 35 Lずつを %wellプレートに分注 (24サンプル/プレート）した後、 プレート類 (サンプルプレ ート、 希釈用 96wellプレート、 反応用及ぴ回収用の各 Deep wellプレート、 固相 抽出プレート）と試薬類（S 9溶液、 Cofactor液、 IS (Internal Standard)溶液、 Stop solution, 溶出用ァセトニトリル）をロボットブース内の決められた位置に セットし、 反応をスタートした (被験化合物の濃度 1 μ Μ)。 振とうしながら 37°C でインキュベート後、 固相抽出（同時に分析用の内部標準を添加する）し、 回収さ れた 200 μ L/wellのサンプルに対し、 各 well 50 μ Lのァセトニトリノレを添加し、
FALCON Deep wellプレート 2枚に 100 /i L/wellずつ分注後、 LC/MS分析を行い、 被 検物質及び内部標準のクロマトグラムを描き、 ピーク面積を求めた後、 内部標準 法で安定性 (反応後の残存率）を算出した。 結果を表 4に示した。
表 4
Figure imgf000087_0001
*被験ィヒ合物の濃度 10 M 実施例 1 2 6
マウス喘息モデルにおける気管支肺胞洗浄液 (BALF)中白血球数、 サイト力イン量 測定
C57BL/6マゥスに加熱変性卵白アルブミン (40mg)皮下投与により感作し、 初回 感作 14 B後に 100 x g卵白アルブミン点鼻ブーストした。 初回感作 21日後に生理 食塩水に懸濁した被験物質（10mg/kg)を lml/kg点鼻投与 (体重 10 gあたり 1 ) し、 2時間後に 100/1 g卵白アルブミン点鼻チャレンジした。 18時間後に気管支 肺胞洗浄液 (BALF)採取し、 BALF中総白血球数測定とサイトスピン標本の白血球分 別測定 (％)を行った。 また、 ELISA法にて BALF上清中 IL- 4, IL- 5を測定した。 白血球数 (％ inhibition)を表 5に、 IL- 4、 IL- 5産生阻害活性 (％ inhibition of control)を表 6にそれぞれ示した。
表 5
化合物 総白血球 好酸球 好中球
実施例 15 84 101 -92
プロピオン酸べクロメタゾン 92 89 90 表 6
化合物 IL-4 IL- 5
実施例 15 80 75
プロピオン酸ベタロメタゾン 97 100 実施例 1 2 7
ヘルぺスゥィルス （HSV) 膣感染マゥスモデルにおけるアンテドラッグの抗 HSV活 性
6週齢の BALBん系雌性マウス （日本エスエルシー） の背部皮下に、 マウス当た り 3 mgの Depo- Provera (登録商標） を投与し、 6 S間飼育した。 これにより、 雌性マウスの性周期を同調させ、 マウス間のへルぺスウィルスに対する感受性を 均一にした。 ベビー綿棒を用いてマウス膣粘液を除去し、 実施例 2 0の化合物を 0. 5%含有する軟膏 20 mg、 あるいは 5%含有する軟膏 10 mgを膣内に塗布した （そ れぞれ、 マウス当たり 0. 1 mgおよび 0. 5 ragの実施例 2 0の化合物を投与すること に相当） 。 対照群には、 化合物を含まないプラセボ軟膏を同様に塗布した。 軟膏 としては、 80% ワセリンおよび 20%流動パラフィンからなる基剤を用いた。 翌日、 ベビー綿棒を用いて膣粘液を除去し、 その後 2xl04 pfuの 2型へルぺスウィルス (HSV-2) 10 μΐ/mouseを膣内にピペットマンを用いて注入した。 感染後、 マウ スの生死を観察した。 第 1図にウィルス感染 9日後のマウス生存率を示した。 0. 5%および 5%の実施 例 2 0の化合物含有軟膏塗布群はコントロール群と比べて明らかに生存率が高く、 用量依存性が認められた。 また 5%軟膏群では、 コントロール群の生存率が 0%で あるのに対し、 100%と明確な抗ウィルス効果が認められた。
実施例 1 2 8
製剤の処方例
エアゾノレ剤 1 g中、
実施例 1 5の化合物： 0. 641m g (0. 06%)
ェタノール ： 26. 816m g (2. 68%)
1， 1, 1， 2 -テトラフルォロェタン ： 972. 543m g (97. 25%)
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
実施例 1 2 9
製剤の処方例
エアゾノレ剤 1 g中、
実施例 2 2の化合物： 0. 641m g (0. 06%)
ェタノール ： 26. 816m g (2. 68%)
1， 1， 1， 2 -テトラフルォロェタン： 972. 543m g (97. 25%)
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
実施例 1 3 0
製剤の処方例
エアゾル剤 1 g中、
実施例 4 1の化合物： 0. 641m g (0. 06%)
ェタノール ： 26. 816m g (2. 68%)
1, 1, 1, 2 -テトラフルォロェタン： 972. 543m g (97. 25%)
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
実施例 1 3 1
製剤の処方例
エアゾノレ剤 1 g中、
実施例 1 9の化合物： 0. 641m g (0. 06%) ェタノール ： 26. 816m g (2. 68%)
1, 1, 1， 2 -テトラフルォロエタン： 972. 543m g (97. 25%)
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
実施例 1 3 2
製剤の処方例
エアゾノレ剤 1 g中、
実施例 6 7の化合物： 0. 641m g (0. 06%)
ェタノール ： 26. 816m g (2. 68%)
1, 1， 1， 2 -テトラフルォロェタン： 972. 543m g (97. 25%)
上記成分を含有するエアゾル溶液を調製する。
比較例 1
2—ブトキシー 8—ヒドロキシ一 9— ( 3—カルボキシベンジル）アデニン（2 - Butoxy-8-nydroxy-9- (3-carboxybenzyl) adenine;の合成
実施例 1で得 t>れた 2 - Butoxy - 8 - hydroxy_9_ (3-methoxycarbonylbenzyl) adenine 0. 10 g (0. 27 ramol)を 5%水酸化ナトリゥム水溶液 10 mlに加えて室温で 2時間撹 拌した。 濃塩酸で中和後析出固体を濾別、 メタノールで洗浄し、 0. 06 g (0. 17 隨 ol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 61%。
比較例 1と同様の方法で、 比較例 3〜 8の化合物を得た。
比較例 3
2ーブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— ( 5—力ルポキシフルフリル）アデ二ン（2-
Butoxy-8-hydroxy-9- (5_carboxyf urfury丄) adenine)
比較例 5
2 _ブトキシー 8—ヒ ドロキシ一 9一（ 3—力ノレポキシメチルベンジル)アデ二ン 2-Butoxy-8-hydroxy-9- (3- carboxymethy丄 benzyl) adenine)
比較例 6
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9一（4一カノレポキシメチルベンジル)アデニン (2 - Butoxy - 8- hydroxy - 9 - (4-carboxymethylbenzyl) adenine)
比較例 8
9—ベンジル一 2一カルボキシメチル一 8—ヒドロキシアデニン（9- Benzyl - 2- carboxyraethyl-8-hydroxyadenine)
比較例 9
9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ）アデニン (9一 benzyl - 8 - hydroxy - 2— (2-nydroxyethylamino) adenine)の合成
参考例 8で得られた 9 - benzy] ~8_bromo- 2 - (2-hydroxyethylamino) adenine 600 mg (1. 7 mmol)を 6N塩酸 3 ml中、 100°Cで 8時間撹拌した。 反応物を氷冷下 40%7 酸化ナトリウム水溶液で中和し、 析出固体を濾取、 水洗し、 190 rag (0. 63 mmol) の白色固体として標記化合物を得た。 収率 38%。
比較例 1 0
8—ヒドロキシ一 2— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ）一 9— { ( 6—メチル一 3— ピリジル）メチル }アデ二ン (8 - hydroxy - 2- (2-hydroxyethylaraino) _9_ { (6- methyl- 3-pyridyl) methyl} adenine)の合成
比較例 9と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例 1 1
8—ヒドロキシ _ 2—（ 2—ヒドロキシエトキシ）一 9ー{ ( 6—メチル一 3—ピリ ジル）メチノレ)アデ二ン（8- hydroxy - 2- (2-hydroxyethoxy) _9_ { (6_methyl_3_ pyridyl) methyl} adenine)の合成
参考例 13で得られた 2- hydroxyethoxy - 8-methoxy- 9- [ (6- methyl-3- pyridyl) methyl] adenine 640 mg (1. 9 瞧 ol)を濃塩酸 5 ml中、 室温で 6時間撹拌 した。 反応物を氷冷下 24%水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 析出固体を濾取、 水洗し、 440 rag (1. 4 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。 収率 73%。
比較例 1 2
9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2 - (カルボキシメチル）チォアデユン（9- Benzyl- 8_hyaroxy- 2 - (calboxylmehyl) thioadenine の合成
5 0 O m gの水酸化ナトリゥムのメタノール溶液 5 m 1に 6 4 m g (0. 19隨 ol) の 6—ァミノ一 9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシ- 2—（メ トキシカノレポニノレメチ ル)チォプリンを加え、 2時間加熱還流した。 2 N塩酸で中和した後、 濾取、 水 洗し、 32mgの白色粉末固体として標記化合物を得た。 収率 52%
比較例 1 3 9—ベンジル一 8—ヒドロキシー 2—（ 2—カルボキシェチノレ）チオアデニン（9- Benzyl-8-hydroxy-2- (2-calboxylethyl) thioadenine)の合成
実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例 1 4
2 - ( 2 , 3—ジヒドロキシプロピルァミノ）一 8—ヒドロキシー 9— { ( 6—メチ ノレ一 3 _ピリジノレ)メチノレ}ァァニン (2— (2, 3-dihydroxypropylaraino)—8— hydroxy - 9- { (6-raethyl-3-pyridyl)metnyl} adenine)の合成
比較例 10と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例 1 5
9—ベンジル一 2— ( 2—カルボキシェチノレ）一 8—ヒドロキシアデユン（9-
Benzyl - 2- (2-carboxyethyl) -8-hydroxyadenine)の合成
マロン酸メチルエステル（Dimethyl raalonate) 493 mg (3. 73 瞧 ol)を DMF 8 ml に加えた後に氷浴下水素化ナトリウム 75 rag (3. 13 mmol)を加えた。 その後室温 で 30分攪拌した後に、 9_ベンジル- 2 -クロロメチル _8 -ヒドロキシアデニン (9 - Benzyl-2-chloromethyl-8-hydroxyadenine 0. 10 g (0. 37 匪 ol) 加え、 さらに 室温で 21時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 残渣を水にあけ濃塩酸で中和後析出 固体を濾別、 得られた固体を水で洗浄後加熱真空乾燥することで 92 rag (0. 24 raraol)の白色固体として 9-ベンジノレ- 2- (2， 2_ジメトキシカルボ二ルェチル- 8-ヒド 口キシァァニン (9— Benzyl— 2— (2， 2-dimetnoxycarbonylethyl) -8-hydroxyadenine) を得た。 得られた 9-ベンジノレ- 2-（2， 2-ジメ トキシカルボニルェチル) -8-ヒドロキ シァァニン (9- Benzyl- 2 - (2, 2-diraethoxycarbonylethyl) - 8 - hydroxy adenine) 79 mg (0. 20 瞧 ol)を濃塩酸 2 ml、 1， 4-ジォキサン 6 mlの混合溶媒に加え、 還流下 6時間加熱撹拌した。 氷浴下飽和重曹水で中和後、 析出固体を濾別、 水で洗浄後 加熱真空乾燥することで 55 mg (0. 18 mmol)の白色固体として標記化合物を得た。 比較例 1 6
9一べンジルー 8—ヒドロキシー 2—カノレポキシメトキシァデニン（9- Benzyl- 8_ nydroxy-2-calboxylraethoxyadenine の合成
比較例 1と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例 1 7 2— ( 2—カノレポキシェチノレ）一 8—ヒ ドロキシー 9— { ( 6—メチノレ一 3—ピリジ ノレ）メチル }アデ二ン塩酸塩 (2- (2-Carbonxyl ethyl) -8- hydroxy - 9 - { (6- methyl-3- pyridyl) methyl} adenine; hydrochloride saltの合成
実施較例 66で得られた 8-ヒドロキシ- 2- (2 -メ トキシカルボ二ルェチル) - 9 - { (6- メチノレ- 3 -ピ Vジル）メチル }アデ-ン（8- Hydroxy- 2 - (2-methoxycarbonylethyl) -
9- { (6-tnethyl-3-pyridyl) methyl} adenine) 9 rag (0. 026 mmol)を濃塩酸 1 mlに加 え、 100°Cで 1時間攪拌した。 溶媒を留去後メタノールに溶解させジイソプロピル エーテルを加え、 析出した固体をろ取、 加熱真空乾燥することで 7 mg (0. 019 瞧 ol)の白色固体として標記化合物を得た。 比較例 1と同様の方法で、 比較例 1 8 - 2 6の化合物を得た。
比較例 1 8
2—（ 2—カノレボキシェチノレ）一 9 _ ( 4—カノレポキシメチノレべンジノレ）一 8—ヒ ド 口キシアデ二ン（2_ (2-Carboxylethyl)—9— (4-carboxylmethylbenzyl)一 8 - hydroxyadenine)
比較例 1 9
2—ブトキシ一 9 _ ( 5—カルボキシメチルフルフリル）一 8—ヒドロキシアデ二 ン (2-Butoxy-9- (5-carboxylmethylfurfuryl) -8-nydroxyadenine)
比較例 2 0
2—ブトキシ一 9— ( 3一力ルポキシェチルべンジル)一 8—ヒ ドロキシアデニン
(2 - Butoxy - 9 - (3-carboxylethylbenzyl) -8-hydroxyadenine
比較例 2 1
2—ブトキシ一 9一 { 6—（ 4一カルボキシー 1—ピペリジル）一 3—ピリジルメ チ一 8—ヒ ドロキシァデニン（2— Butoxy—9— {6— (4 - carboxy:i—ト piperidyl)—3— pyridylraethyl-8-hydroxyaaenine}
比較例 2 2
2—ブトキシー 9一 { 6— ( 3—カルボキシ一 1ーピペリジル）一 3—ピリジルメ チノレ}一 8—ヒ ドロキシアデニン（2- Butoxy-9 - {6 -（3 - carboxyl - 1- piperidyl) - 3_ pyridylmethyl-8-hydroxyadenine} 比較例 2 3
2—ブトキシ一 9— ( 3 , 4—ジカルポキシベンジル）一 9ーヒドロキシアデニン (2-Butoxy-9- (3, 4-dicarboxylbenzyl) -8-hydroxyadenine)
比較例 2 4
2—ブトキシー 9一（ 3 , 5—ジカルポキシベンジル）一 8—ヒドロキシアデニン
(2-Butoxy-9- (3， 5-dicarboxylbenzyl) -8-hydroxyadenine)
比較例 2 5
2—ブトキシ一 9一 { ( 6一カルボキシメチルー 3—ピリジル）メチル }— 8—ヒド 口キシアデ二ン（2- Butoxy- 9_{ (6 - carboxylmethyl - 3- pyridyl) methyl} - 8 - hydroxyadenine)
比較例 2 6
2—ブトキシ _ 9一 { ( 6 _ ( 1—ヒドロキシ一 3—カルボキシプロピル）チォ— 3 —ピリジル）メチル }一 8—ヒドロキシアデ二ン（2 - Butoxy - 9 - {6- (1- hydroxy - 3- carboxylpropyl) thio_3-pyridyl} methyl} -8-nydroxyadenine)
比較例 2 7
9— ( 3一力ノレボキシメチノレベンジル)— 8—ヒドロキシ一 2—（ 2—メ トキシェ 卜キシ)ァテユン (9- (3_Carboxymethy丄 benzyl) - 8- hydroxy- 2 - (2-methoxyethoxy) adenine)の合成
参考例 35で得られた 8-ブロモ -9- (3-メ トキシカルボニルメチルベンジル) - 2 - (2-メトキシェトキシ）アデ二ン（8- Bromo-9- (3-methoxycarbonylmethylbenzyl) -
2- (2-raethoxyethoxy) adenine) 0. 22g (0. 50 mmol)を 1 N7酸化ナトリウム水溶液 (15 ml)とメタノール（15 ml)の混合溶媒に懸濁させた後、 100 °Cで 2. 5時間撹拌 した。 溶媒を留去後、 12N塩酸 10 mlを反応物に加え、 室温で 3. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和重曹水を加え中和し、 固体を析出させ、 析出固体を水、 メタノ ールで順次洗浄して 0. 14 g (0. 37 mmol)の淡赤色固体として標記化合物を得た。 収率 73%。
比較例 2 8
2一プチノレァミノ一 9— ( 3—カノレポキシメチノレべンジノレ）一 8—ヒドロキシアデ 二ノ (2- Butylaraino - 9 - (3-carboxvraethylbenzyl) -8-hydroxyaaenine)の合成 比較例 27と同様の方法で標記化合物を得た。
比較例 2 9
9 - ( 3一カノレポキシメチノレベンジル)一 2—クロ口一 8—ヒドロキシアデ二ン (9 - (3-Carboxymethylbenzyl) -2-chl or ο-8-hy droxy aden i ne)の合成
実施例 98で得られた 2-ク口口- 8-ヒドロキシ- 9- (3 -メトキシカルボニルメチル ベンンノレ)ァテニン (2_Chloro - 8 -] lydroxy - 9 - (3-raethoxycarbonylmethylbenzyl) adenine) 50 rag (0. 14 mraol)を 1 N水酸化ナトリゥム水溶夜（5 ml)とメタノール（5 ml)の混合溶媒に溶解させた後、 100 °Cで 5分撹拌した。 12N塩酸で中和した後、 溶媒を留去した。 残渣に水を加え析出固体を濾別、 水で洗浄し、 24 rag (0. 072 mmol)の薄赤色固体として標記化合物を得た。 収率 50%。
比較例 3 0
9— ( 3—カノレポキシメチノレべンジノレ)— 8—ヒドロキシー 2—（ 2—ヒドロキシ ェチノレチォ）アデェン（9— (3-Carboxyraethylbenzyl)— 8-hydroxy— 2— (2—
hydroxyethylthio) adenine)の合成
比較例 29と同様の方法で標記化合物を得た。 比較例 1と同様の方法で、 比較例 3 1 - 3 7の化合物を得た。
比較例 3 1
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9— [ 4一（ 1—カルボキシェチノレ)ベンジノレ]ァ ァニン (2-Butoxy-8-hydroxy-9- [4- ( 1-carboxy ethyl) benzy adenine)
比較例 3 2
2—プトキシ一 8—ヒドロキシ一 9 _ [ 3— ( 2—カルボキシー 2—プロピル）ベ ンジル]アデ二ン（2_Butoxy- 8 - hydroxy - 9 - [3- (2- carboxy 2 - propyl) benzyl] adenine)
比較例 3 3
2—ブトキシ一 8—ヒドロキシ一 9一（4一カルボキシフエネチル）アデェン（2- Butoxy-8-hydroxy-9- (4-carboxyphenethyl) adenine;
比較例 3 4
9—ベンジルー 8—ヒドロキシ一 2— [ ( 3一力ルポキシベンジル）チォ]アデニン (9- Benzyl - 8- hydroxy - 2 - [ (3-carboxybenzyl) thio] adenine) 比較例 3 5
9一べンジノレ一 8—ヒドロキシー 2 - [ ( 4—カルポキシベンジノレ）チォ]アデニン (9- Benzyl - 8-hydroxy - 2 - [ (4-carboxybenzyl) thio」 adenine)
比較例 3 6
9—ベンジノレ一 8—ヒドロキシー 2— [ ( 3—カノレポキシメチルベンジル)チォ]ァ テニン (9 - Benzyl - 8 - hydroxy - 2_ [ (3-carboxymethylbenzyl) thio] adenine) 比較例 3 7
9—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 2— [ ( 4—カノレボキシメチルベンジル）チォ]了 ァニン (9- Benzyl- 8 - hydroxy-2 - [ (4-carboxymethylbenzyl) thio] adenine) 以下に参考例 ·実施例 ·比較例の化合物の構造式および物性値を示す。
表 7
Figure imgf000097_0002
表 8
Figure imgf000097_0001
参考例 - R2a - R8a 1 H-NMR
(DMS0— d6) 57.76 (1H, s)， 7.27 (5H， m), 6.66 (2H, brs), 6.08 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.13 (2H,
7 -NH(C¾)20H -H
s), 4.62 (1H, t， J = 5.0 Hz), 3.46 (2H, q, J = 5.0 Hz), 2.46 (2H, q, J = 5.0 Hz). 参考例 - R2a 一 R8a -腿
(DMSO— d6) 67.28 (5H， m), 6.92 (2H, brs), 6.30
8 -NH(CH2)20H -Br (1H， t， J = 6.0 Hz)， 5.17 (2H, s), 3.49 (2H， q, J = 6.0 Hz), 3.31 (2H, q, J = 6.0 Hz).
(DMS0-d6) δ 12.10 (1H， brs), 10.06 (1H, brs),
15 - SH -H
7.30 (5H, m), 6.74 (2H， brs), 4.85 (2H, s). 表 9
Figure imgf000098_0001
参考例 -R2a - R8a ^- MR
(DMSO— d6) δ 8.41 (1H， d, J = 2.0 Hz),
7.53 (IH, dd， J = 8.0, 2.0 Hz)， 7.21
(IH, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (2H, brs),
13 -0(CH2)20H - OMe
5.02 (2H, s), 4.80 (1H， t, J = 5.6 Hz), 4.19 (2H, t， J = 5.6 Hz), 4.05 (3H， s)， 3.67 (2H, q, J = 5.6 Hz), 2.41 (3H, s).
(DMS0-d6) δ 8.54 (1H， d, J = 2.0 Hz),
7.58 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.09
(IH, d, J = 8.0 Hz), 5.20 (2H, brs),
14 -0(CH2)20C0NMe2 - OMe
5.06 (2H， s), 4.54 (2H， ra)， 4.43 (2H， m)， 4.11 (3H, s), 2.90 (6H， d， J = 8.0 Hz), 2.52 (3H， s).
(DMS0-d6) δ 8.49 (1H， s), 7.83 (1H， s),
7.64 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.21 (IH, d,
J = 8.0 Hz), 6.76 (2H, brs), 6.08 (IH,
16 -NHCH2CH(0H)CH20H -H t, J = 5.6 Hz), 5.16 (2H， s), 4.90 (1H， d, J = 4.8 Hz), 4.62 (IH, t, J = 6.0 Hz), 3.60 (IH, ra)， 3. 0 (3H, m), 3.20 (IH, m), 2.42 (3H， s).
(DMSO - ） δ 8.45 (IH, s), 7.56 (1H， d, J
= 7.2 Hz), 7.64 (IH, d, J = 7.2 Hz),
7.02 (2H， brs), 6.27 (1H， t， J = 6.7
17 - HCH2CH(0H)CH20H -Br
Hz), 5.16 (2H， s), 4.83 (IH, brs), 4.60 (1H， brs), 3.63 (IH, m), 3.40 (3H, m), 3.20 (1H， m), 2.42 (3H, s).
(DMSO-d6) S 8.40 (IH, d， J = 2.0 Hz),
7.54 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz)， 7.20
(IH, d， J = 8.0 Hz), 6.44 (2H, brs),
5.94 (IH, t， J = 5.6 Hz), 4.95 (2H, s)，
18 -NHCH2CH(0H)CH20H -OMe
4.90 (1H， d， J = 4.4 Hz), 4.60 (1H， t, J = 5.6 Hz), 4.00 (3H, s), 3.60 (1H， ra)， 3.39 (3H, m), 3.19 (IH, m), 2.42 (3H， s).
¾應 R (DMS0-d6) δ 8.39 (IH, d, J = 1.4
Hz>, 7.53 (1H， dd, J = 8.0, 1.4 Hz)，
7.20 (IH, d， J = 8.0 Hz) , 6.52 (IH, t,
19 -OMe J = 5.6 Hz), 6.47 (2H， brs), 4.97 (2H， s)， 4.93 (IH, m), 4.52 (1H， t, J = 8.4 Hz), 4.37 (1H， m)， 4.01 (3H, s)， 3.60 (IH, m), 3.50 (1H， m), 2.42 (3H, s). 表 10
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
参考例 - R2a - R8a ^- MR
(DMSO— d6) δ 8.04 (1H， s), 7.29 (1H， dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz)， 7.24-7.17 (5H, m>, 5.24 (2H,
34 - 0(CH2)20Me -H s)， 4.32 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.65 (2H， s),
3.61 (2¾ t, J = 4.8 Hz), 3.58 (3H， s)， 3.28 (3H， s).
(CDC13) δ 7.29-7.20 (4H， ra), 6.44 (2H, brs), 5.28 (2H， s)， 4. 9 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.75
35 - 0(CH2)20Me -Br
(2H, t， J = 4.4 Hz), 3.67 (3H， s), 3.60 (2H, s), 3.43 (3H， s). 参考例 -R2a - R8a 1 H-NMR
(DMSO— d6) δ 7.44 (IH, s), 7.31—7.18 (4H, m)， 5.66 (2H, brs), 5.19 (2H, s)， 4.97 (IH, brs), 3.66 (3H, s)， 3.60 (2H， s)， 3.40 (2H, dt, J =
36 -NH-Butyl - H
6.0 Hz, 7.2 Hz)， 1.56 (2H, tt, J = 7.6 Hz,
7.2 Hz) , 1.39 (2H， tq, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz), . 0.93 (3H, t， J = 7.2 Hz) .
(CDC13) δ 7.29-7.19 (4H， ra)， 5.75 (2H, brs), 5.20 (2H， s), 5.07 (IH, brs), 3.67 (3H， s), 3.60 (2H, s)， 3.39 (2H, dt, J = 6.8 Hz, 6.8
37 -NH-Butyl -Br
Hz), 1.56 (2H, tt, J = 6.8 Hz, 7.6 Hz), 1.38 (2H, tq, J = 7.6 Hz, 7.2 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz) .
(DMSO- d6) δ 8.24 (IH, s)， 7.80 (2H， brs), 7.31 (IH, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.19 (IH,
38 -CI - H d, 7.6 Hz)， 7.18 (1H， s), 7.14 (IH, d, 7.6
Hz), 5.32 (2H, s)， 3.66 (2H, s)， 3.59 (3H, s).
(CDCI3) δ 7.32 (1H， dd, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz)，
39 - CI - Br 7.26-7.19 (3H, m)， 5.72 (2H, brs), 5.34 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.61 (2H， s). 表 12
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
表 13
参考例 構造式 -證データ （ppm)
MeO OMe (CDC13) 67.64 (IH, s),
7.60-7.51 (IH, in), 7.42-7.34
56
(2H， m), 4.50 (2H, s), 3.74 (3H, s)， 3.27 (6H, s).
Figure imgf000104_0001
表 1 4
Figure imgf000104_0002
実施例 -R9a iH -则 Rデータ
(DMS0-d6) δ 10.02 (1H， brs), 7.93 (1H, s),
7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz)， 7.59 (1H， d， J = 7.6
Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.48 (2H, brs),
1 -OMe
4.93 (2H， s)， 4.14 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.84 (3H, s), 1.63 (2H, 5, J = 7.0 Hz), 1.36 (2H， 6， J = 7.0 Hz) , 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz) . 実施例 -R9a H—丽 Rデータ
(DMSO - d6) δ 10.16 (IH, brs), 7.93 (1H， s), 7.86 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.48 (1H， t, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, brs),
— OEt
4.92 (2H， s)， 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H， t, J = 6.5 Hz), 1.63 (2H, 5, J = 7.0 Hz), 1.36 (5H， m), 0.59 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(DMSO- d6) 610.03 (1H， brs), 7.92 (IH, s)，
7.84 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (IH, d, J = 7.8
Hz), 7.47 (1H， t, J = 7.6 Hz), 6.48 (2H, brs),
-OiPr 5.11 (1H， 7, J = 6.5 Hz), 4.92 (2H， s), 4.14
(2H, t， J = 6.8 Hz) , 1.60 (2H， 5, J = 6.2 Hz)，
1.34 (2H, 6, J = 7.0 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.2
Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(DMSO— d6) δ 10.03 (1H， brs), 7.96 (1H， s), 7.90 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H， d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H， t， J = 7.8 Hz), 6.49 (2H, brs),
-0CH2CF3
4.97 (4H， m), 4.13 (2H， t, J = 6.5 Hz), 1.61 (2H, 5， J = 7.6 Hz); 1.37 (2H， 6, J = 7.6 Hz), 0.89 (3H， t， J = 7.3 Hz) ·
(DMSO - d6) 610.32 (IH , brs), 7.94 (IH, s), 7.86 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.50 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.28 (5H, m)， 6.56 (2H, brs), 4.93 (2H, s), 4.54 (2H, s),
-0(CH2)20Bzl
4.42 (2H， t, J = 4.6 Hz), 4.13 (2H， t, J = 6.5 Hz), 3.74 (2H, t, J ： 4.6 Hz), 1.60 (2H， 5, J = 7.6 Hz)： 1.34 (2H， 6， J = 7.6 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.6 Hz) .
(DMSO- ） S9.99 (1H， brs), 7.96 (IH, s)， 7.89 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.57 (IH, d， J = 7.6 Hz), 7.49 (IH, t， J = 7.6 Hz), 6.48 (2H， brs), 4.93 (2H, s)， 4.89 (IH, ra) , 4.27 (2H， t， J = 5.1
-0(CH2)20H Hz), 4.14 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H， q, J
= 5.4 Hz), 1.62 (2H, 5, J = 7.6 Hz), 1.36 (2H， 6, J = 7.6 Hz)， 0.89 (3H， t, J = 7.6 Hz) ·
(DMS0-d6) δ 10.01 (IH, brs), 7.87 (1H， s)， 7.85 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.59 (IH, d， J = 7.8 Hz), 7.50 (IH, t, J = 7.6 Hz), 6.49 (2H, brs),
-0(CH2)2NMe2 4.93 (2H, s), 4.33 (2H， t, J = 5.4 Hz), 4.14
(2H, t, J = 6.5 Hz), 2.58 (2H, ra), 2.18 (6H, s), 1.62 (2H, 5, J = 7.6 Hz), 1.36 (2H， 6, J = 7.6 Hz) , 0.89 (3H， t, J = 7.6 Hz) .
Figure imgf000106_0001
表 15
Figure imgf000106_0002
実施例 - R9a iH- MRデータ
(DMSO— d6) δ 10.21 (1H， brs), 7.92 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H, d， J = 11.1 Hz), 6.54 (2H,
11 -OMe brs), 4.93 (2H, s), 4.11 (2H, t， J = 6.8 Hz),
3.83 (3H， s), 1.62 (2H, 5, J = 6.8 Hz), 1.36 (2H， 6， J = 7.0 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
(DMSO— ） δ 10.02 (IH, brs), 7.90 (2H， d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H， d, J = 8.4 Hz), 6.48 (2H,
12 -OiPr brs), 5.11 (1H， 7, J = 6.2 Hz), 4.93 (2H, s),
4.12 (2H， t, J = 6.8 Hz), 1.59 (2H, 5， J = 6.2 Hz), 1.36 (8H, m)， 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz). 実施例 -R9a -腿データ
(DMS0-d6) δ 10.04 (IH, brs), 8.68 (1H， d, J = 1.4 Hz), 8.55 (IH, dd， J = 2.1, 1.6 Hz), 7.96 (2H， d, J = 8.4 Hz), 7.88 (IH, d， J = 8.4 Hz),
13 7.43 (3H， m), 6.49 (2H, s)， 5.38 (2H， s), 4.94
(2H， s)， 4.11 (2H, t， J = 6.8 Hz), 1.62 (2H， 5, J = 6.8 Hz), 1.34 (2H， 6, J = 7.0 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz) .
(DMSO - d6) δ 10.09 (1H， brs), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (7Ή, m), 6.50 (2H， s), 5.34 (2H，
14 -OBzl s), 4.94 (2H, s), 4.11 (2H， t, J = 6.8 Hz),
1.62 (2H， 5, J = 6.8 Hz), 1.34 (2H, 6, J = 7.0 Hz), 0.87 (3H， t, J = 7.3 Hz). 表 16
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
表 1 7
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0002
実施例 R2a -腿データ
(DMS0 - d6) δ 10.12 (IH, brs), 7.30 (5H, ra),
40 - SCH2C00Me 6.57 (2H, brs), 4.84 (2H， s), 3.91 (3H， s)，
3.56 (2H, s).
(DMSO- d6) 510.12 (IH, brs), 7.31 (5H， m),
41 -SCH2COOEt 6.57 (2H, brs), 4.85 (2H, s)， 4.01 (2H, q, J=
7. lHz)， 3.90 (2H, s), 1.12 (3H, t, J= 7.1Hz).
(DMSO - d6) 610.12 (1H， brs), 7.28 (5H, m), 6.56 (2H, brs), 4.84 (2H， s)， 3.96 (2H, t, J=
42 -SCH2C00(CH2)7CH3
6.5Hz), 3.90 (2H， s), 1.45 (2H, ra), 1.24 (2H, m), 1.11 (8H, m), 0.83 (3H, t, J= 7.3Hz) .
(DMSO- d6) δ 10.13 (IH, brs), 7.29 (5H, m),
43 -SCH2C00tBu 6.55 (2H， brs), 4.87 (2H, s)， 3.82 (2H, s)，
1.37 (9H, s).
(DMSO - d6) δ 10.13 (IH, brs), 7.28 (5H， m),
44 - SCH2C00CH2CH=CH2 6.58 (2H， brs), 5.86 (IH, m), 5.70 (2H, ra),
4.84 (2H， s)， 4.51 (2H, m), 3.96 (2H, s).
(DMS0-d6) δ 10.11 (1H， brs), 7.28 (10H, m),
45 - SCH2C00Bzl 6.57 (2H， brs), 5.06 (2H, s), 4.72 (2H， s),
3.97 (2H, s).
Figure imgf000113_0001
実施例 R2a iH- NMRデータ
(DMS0-d6) δ 10.11 (IH, brs), 7.28 (5H， m), 6.52 (2H， brs), 4.89 (2H, s), 4.03 (2H, q, J=
57 -S(CH2)4C00Et 7.1Hz), 3.00 (2H, t, J= 6.6Hz) , 2.28 (2H， t,
J= 7.0Hz) , 1.61 (4H, m), 1.16 (3H, t, J= 7.1Hz).
(DMS0-d6) δ 10.14 (1H， brs), 7.30 (5H， m), 6.58 (2H, brs), 4.87 (2H， s), 4.10 (2H， q, J=
58 -SCH2C0CH2C00Et
7.1Hz), 3.92 (2H, s)， 3.71 (2H， s), 1.15 (3H, t, J= 7.1Hz).
0 (DMS0-d6) δ 10.17 (1H， brs), 7.29 (5H, m),
6.61 (2H, brs), 4.90 (1H， d, J= 15.4Hz) , 4.84
59
(IH, d， J= 15.4Hz), 4.40 (IH, t, J= 9.9Hz), 4.22 (2H， ra), 2.61 (1H， m), 2.41 (1H， ra).
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
表 2 0
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表 2 1
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表 22
Figure imgf000123_0002
実施例 -R2a -NMRデータ
(DMSO - d6) δ 10.14 (1H， brs), 8.05 (IH, s), 7.79 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.64 (1H，
103 d， J = 7.8 Hz), 7.34 (IH, t, J = 7.8
Hz), 7.28 (5H， m), 6.60 (2H， brs), 4.92 (2H， s), 4.36 (2H, s), 3.82 (3H, s).
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
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表 2 4
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以下、 本発明の好適な化合物を例示する。
表 2 5
Figure imgf000134_0002
No. -R9 No. -R9
I C02(CH2)2OH I CH2C。2CH2CH2F
201 202
Figure imgf000135_0001
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14ひ
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2 7
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28
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産業上の利用の可能性
本発明は、 投与局所で薬効を示し、 カゝっ全身性の薬理作用を示さないことを特 徴とする、 局所投与用薬剤として優れたアデニン化合物を提供するものである。 これにより、 喘息及ぴアトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患、 ヘルぺス等のゥ ィルス性疾患等の治療又は予防が可能になつた。

Claims

請 求 範 囲 一般式 ( 1 )
Figure imgf000193_0001
[式中、
環 Aは 6〜： L 0員の単環性もしくは 2環性の芳香族炭素環、 又は 0〜 2個の窒素 原子、 0もしくは 1個の酸素原子、 及ぴ 0もしくは 1個の硫黄原子から選択され る 1〜 3個のへテロ原子を含む 5〜 1 0員の単環性もしくは 2環性の芳香族複素 環を表し、
nは 0〜 2の整数を表し、
mは 0〜 2の整数を表し、
Rは、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の シクロアルキル基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 又は置換もしくは無置 換のァミノ基を表し、 nが 2を表す場合 Rは同一もしくは異なっていてもよく、 X 1は酸素原子、 硫黄原子、 N R 1 (R 1は水素原子又はアルキル基を表す。 ) 又 は単結合を表し、
γ ΐは、 単結合、 ォキソ基で置換されていてもよいアルキレン、 又は以下の式：
Figure imgf000193_0002
(式中 r 1および r 2は独立して、 1〜 3の整数を表す。 )
で表される 2価基を表し、
Y 2は、 単結合、 水酸基もしくはォキソ基で置換されていてもよいアルキレン、 ォキシアルキレン、 シクロアルキレン、 ォキシシクロアルキレン、 置換もしくは 無置換の 1〜 2個の窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子 （該硫黄原子は 1もしく は 2個の酸素原子で酸化されていてもよい。 ) 力 ら選択される 1〜 2個のへテロ原 子を含む単環性の 5〜 7員の飽和含窒素複素環の 2価基、 又は式：
Figure imgf000194_0001
(式中 A， はシクロアルキレンを表し、 s 1は 1 ~ 3の整数を表す。 ）
で表される 2価基を表し、
Zはアルキレンを表し、
Q1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 又は以下の置換基群 から選択される任意の置換基を表し、
Q2は、 以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、
Q2における R1Q又は R11は Rと結合して、 隣接する環 Aと共に 2もしくは 3環 性の 9〜14員の縮合環を形成していてもよく、
mが 0を表す場合 Q 1は以下の置換基群から選択される任意の置換基を表し、 mが 2を表す場合 (Y2-Q2) は同一もしくは異なっていてもよい。
置換基群：ー COOR10 ;— COSR10 ;— OCOOR10 ;— OCOR10 ; 一 CONRUR12 ;— OCONRUR12
〔式中、 R 1。は、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のシ ク口アルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のシ ク口アルケニル基、 又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表し、 R 11及ぴ R 12は独立して、 水素原子、 置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは 無置換のシク口アルキル基、 置換もしくは無置換のァルケ-ル基、 置換もしくは 無置換のシク口アルケニル基、 又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表す力 \ あるいは R 11及び R 12が結合して、 隣接する窒素原子と共に 5〜 7員の含窒素 複素環を形成していてもよい。 〕 ；及び、 以下の式 （3) 〜 （6) ：
Figure imgf000194_0002
(式中、 Mは単結合、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 qは 1〜3の整数を表 す。 ) から選択されるいずれかの基。 ]
で表されるアデニン化合物、 またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とし て含有する局所投与用薬剤。
2. 一般式 (1) において、 Q1及び Q 2の少なくとも一方が、 一COOR10、 一 COSR10、 — OCOR10、 一 OCOOR10又は一 CONRHR12を表す、 請求項 1に記載の局所投与用薬剤。
3. 一般式 (1) において、 R10、 R 11及ぴ R 12中のアルキル基、 アルケニ ノレ基、 又はアルキニル基が置換されている場合の置換基力 ハロゲン原子、 水酸 基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 置換 もしくは無置換のァリール基、 及ぴ置换もしくは無置換の複素環基からなる群よ り選択される、 同一もしくは異なる 1又は複数の置換基を表す、 請求項 1又は 2 に記載の局所投与用薬剤。
4. 一般式 (1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがベンゼン環を表す、 請求項 1〜 3のいずれかに記載の局所投与用薬剤。
5. 一般式 （1) において、 Y 1が炭素数 1〜 5のアルキレンを表し、 Q1が 水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y2が単結合を表し、 Q2がー CO OR1Gを表す、 請求項 4に記載の局所投与用薬剤。
6. 一般式 （1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがベンゼン環を表し、 R 10が水酸基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 又はジアルキルァミノ基で置換 された、 アルキル基を表し、 mが 1を表す、 請求項 5に記載の局所投与用薬剤。
7. 一般式 （1) において、 Y1が炭素数 1〜5のアルキレンを表し、 Q1が 水素原子、 水酸基、 又はアルコキシ基を表し、 Y2が炭素数 1〜3のアルキレン を表し、 02がーじ001 1()を表し、 mが 1を表す、 請求項 4に記載の局所投与 用薬剤。
8. —般式 (1) において、 mが 0を表し、 Y1が炭素数 1〜6のォキソ基で 置換されていてもよいアルキレンを表し、 Q1力 C〇OR10、 - COSR10、 一
OCOR10、 一OCOOR10、 一 CONR"R12又は一OCONRHR12を表 す、 請求項 4に記載の局所投与用薬剤。
9. 一般式 (1) において、 X1が酸素原子、 硫黄原子又は NR1 (R1は水素 原子又はアルキル基を表す。 ） を表す、 請求項 1〜 8のいずれかに記載の局所投 与用薬剤。
10. —般式 （1) において、 mが 0を表し、 X1が単結合を表し、 Y1がォ キソ基で置換されていてもよい炭素数 1~4のアルキレンを表し、 Q 1がー C O OR10を表す請求項 1〜 4の 、ずれかに記載の局所投与用薬剤。
1 1. 一般式 (1) において、 以下の 1) 又は 2) ：
1) nが 0を表す；
2) nが 1もしくは 2を表し、 Rがアルキル基、 アルコキシ基、 又はハロゲン原 子を表す；
である請求項 1〜 10のいずれかに記載の局所投与用薬剤。
1 2. 請求項 1の一般式 （1) において、 Q1及び Q2の少なくとも一方が、 以下の式 （3) 〜 （6)
Figure imgf000196_0001
(3) (4) (5) (6)
(式中、 Mは単結合、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 qは 1〜3の整数を表 す。 )
から選択される任意の置換基を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容され る塩。
13. 請求項 1の一般式 （1) において、 Q1及ぴ Q2の少なくとも一方が、
— COSR10、 一OCOOR10、 一 OCOR10、 又は— O C ONR 11 R 12 (R 1G、 R 11及ぴ R 12は請求項 1と同義である。 ） を表す、 アデユン化合物、 又は その薬学上許容される塩。
14. 請求項 1の一般式 （1) において、 Q1が、 — COOR2° (R20は置換 もしくは無置換のアルケニル基又は置換もしくは無置換のアルキニル基を表 す。 ) を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
1 5. 請求項 1の一般式 (1) において、 Q1が、 -CONR21R22 (R21 および R22は、 独立して、 置換もしくは無置換のァノレケニル基又は置換もしく は無置換のアルキニル基を表すか、 又は R21及び R22が結合して、 隣接する窒 素原子とともに式 (2) ：
Figure imgf000197_0001
(2)
[式中、 Y3は、 単結合、 メチレン、 酸素原子、 硫黄原子、 SO、 SO 2、 NR1 4 (R14は、 水素原子、 炭素数 1〜 4のアルキル基、 炭素数 2〜4のアルキル力 ルポュル基、 炭素数 2〜4のアルコキシカルボ二ル基、 又は炭素数 1〜4のアル キルスルホ二ル基を表す。 ) を表し、
q 1は 0〜4の整数を表し、
R13は、 水酸基、 カルボキシ基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4の アルコキシ基、 又は炭素数 2〜4のアルコキシカルボ二ル基を表す。 ]
で表される 5〜7員の含窒素複素環を形成している。 ） を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
16. 請求項 1の一般式 (1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがナフタ レン環を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
17. 請求項 1の一般式 (1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aが 0〜2 個の窒素原子、 .0もしくは 1個の酸素原子、 及ぴ 0もしくは 1個の硫黄原子から 選択される 1〜 3個のへテ口原子を含む 5〜： L 0員の単環性もしくは 2環性の芳 香族複素環を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
18. 請求項 1の一般式 (1) において、 環 Aにおける芳香族複素環がフラン 環、 チォフェン環、 又はピリジン環である、 請求項 17に記載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
19. 請求項 1の一般式 (1) において、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコ キシ基を表し、 Y1が炭素数 1〜5のアルキレンを表し、 Q2が一COOR10
(R 10は請求項 1と同義である。 ） を表し、 mが 1を表す、 請求項 16〜18の いずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
20. 請求項 1の一般式 ( 1 ) において、 Y 2が単結合を表す、 請求項 19記 載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
21. 請求項 1の一般式 （1) において'、 mが 0を表し、 Y1がォキソ基で置 換されていてもよい炭素数 1〜6のアルキレンを表し、 Q1がー COOR10、 - COSR10、 一OCOR10、 一 OCOOR10、 一 C ONR 11 R 12又は一O C O NRHR12 (R10、 R 11及び R 12は請求項 1と同義である。 ） を表す、 請求項 16〜18のいずれかに記載のアデニン化合物、 それらの互変異性体、 又はその 薬学上許容される塩。
22. 請求項 1の一般式 (1) において、 Y2がアルキレン又はォキシアルキ レンを表し、
Q2が— COSR10又は— CONRHR12 (R10、 R11, 及び R12は請求項 1 と同義である。 ） を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
23. 請求項 1の一般式 (1) において、 Y 2が置換もしくは無置換の 1〜2 個の窒素原子、 酸素原子、 及び硫黄原子 （該硫黄原子は 1もしくは 2個の酸素原 子で酸化されていてもよい。 ） 力 ら選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む単環 性の飽和含窒素複素環の 2価基を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容さ れる塩。
24. 飽和含窒素複素環の 2価基が、 ピぺラジン一 1 , 4ージィ /レである、 請 求項 23に記載の、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
25. 請求項 1の一般式 (1) において、 Q2がー COOR10 (R1。は請求項 1と同義である。 ） を表す、 請求項 23又は 24に記載の、 アデニン化合物、 又 はその薬学上許容される塩。
26. R10、 RU、 R12、 R2。、 R 21及び R 22中のアルキル基、 アルケニル 基、 又はアルキエル基が置換されている場合の置換基が、 ハロゲン原子、 水酸基、 置換もしくは無置換のアルコキシ基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 置換もし くは無置換のァリール基、 及び置換もしくは無置換の複素環基からなる群より選 択される、 1又は複数の置換基である、 請求項 12〜 25のいずれかに記載のァ デニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
27. Rが水素原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 又はハロゲン原子を表す、 請求項 12〜 26のいずれかに記載のアデニンィヒ合物、 又はその薬学上許容され る塩。
28. 請求項 1の一般式 （1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがべンゼ ン環を表し、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y1が炭素数 1 〜5のァノレキレンを表し、 Y2が単結合を表し、 Q2がー COOR23 (R23はァ ミノ基、 アルキルアミノ基、 又はジアルキルァミノ基で置換された、 アルキル基 を表す。 ) を表し、 mが 1を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される
29. 請求項 1の一般式 (1) において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがべンゼ ン環を表し、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y1が炭素数 1 〜5のァノレキレンを表し、 Y2が単結合を表し、 Q2がー COSR24 (R24は、 水酸基又は置換もしくは無置換のァミノ基で置換された、 アルキル基を表す。 ) を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
30. 請求項 1の一般式 （1〉 において、 Zがメチレンを表し、 環 Aがべンゼ ン環を表し、 Q1が水素原子、 水酸基又はアルコキシ基を表し、 Y1が炭素数 1 〜5のアルキレンを表し、 Y2が単結合を表し、 Q2が一 CONR25R26 (R25 が水素原子、 アルキル基、 ァルケエル基、 又はアルキニル基を表し、 R26が、 水酸基又は置換もしくは無置換のァミノ基で置換された、 アルキル基を表す。 ) を表す、 アデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
31. 請求項 1の一般式 （1) において、 X1が酸素原子、 硫黄原子又は NR 1 (R 1は水素原子又はアルキル基を表す。 ) を表す、 請求項 12〜 30のいず れかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上許容される塩。
32. 請求項 12〜 31のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上 許容される塩を有効成分として含有する医薬。
33. 請求項 12-31のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 .
34. 請求項 12〜 31のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上 許容される塩を有効成分として含有する免疫調節剤。
35. 請求項 12〜 31のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上 許容される塩を有効成分として含有するウィルス性疾患治療剤又は予防剤。
36. 請求項 12〜 31のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上 許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療剤又は予防剤。
37. ァレルギ一性疾患が喘息又はァトピー性皮膚炎である、 請求項 36に記 載の治療剤又は予防剤。
38. 請求項 12〜 31のいずれかに記載のアデニン化合物、 又はその薬学上 許容される塩を有効成分として含有する癌疾患治療剤又は予防剤。
39. 請求項 12〜 31のいずれかに記載のアデニンィ匕合物、 又はその薬学上 許容される塩を有効成分として含有する局所投与用薬剤。
40. ウイルス性疾患、 皮膚疾患、 又はァレルギ一性疾患の治療剤もしくは予 防剤であることを特徴とする請求項 1〜 11のいずれかに記載の局所投与用薬剤。
41. ァレルギ一性疾患が喘息である、 請求項 40に記載の局所投与用薬剤。
42. ァレルギ一性疾患がァトピー性皮膚炎である、 請求項 40に記載の局所 投与用薬剤。
43. 一般式 ( 1 ) の化合物が、 血清中半減期が 1時間以下であることを特徴 とする化合物である、 請求項 1〜11、 又は 39〜42のいずれかに記載の局所 投与用薬剤。
44. 一般式 （1) の化合物が、 肝臓 S9中半減期が 1時間以下であることを特 徴とする化合物である、 請求項 1〜1 1、 又は 39〜42のいずれかに記載の局 所投与用薬剤。
45. 一般式 (1) の化合物が、 該化合物を局所投与された後の、 血中インタ 一フエロン濃度が、 10 I U/ml以下であることを特徴とする化合物である、 請求項 1〜： L l、 又は 39〜 42のいずれかに記載の局所投与用薬剤。
46. 吸入用薬剤であることを特徴とする、 請求項 1〜： L 1、 又は 39〜42 のいずれかに記載の局所投与用薬剤。
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