JP2011520986A

JP2011520986A - タンパク質キナーゼ阻害薬としての複素環類

Info

Publication number: JP2011520986A
Application number: JP2011510736A
Authority: JP
Inventors: アルブレヒト，ブライアン・ケイ; ベロン，ステイーブン; ボード，クリスチヤン; ボージオ，アレサンドロ; シヨケツト，デボラ; アルマンジユ，ジヤン−クリストフ
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2008-05-22
Filing date: 2009-05-22
Publication date: 2011-07-21
Also published as: MX2010012528A; US8691838B2; US20110118285A1; CA2724715A1; AU2009248839B2; WO2009143477A1; EP2310389B1; ES2376404T3; ATE540038T1; AU2009248839A1; EP2310389A1

Abstract

特定の縮合イミダゾールまたはトリアゾール誘導体が、ＨＧＦ介在疾患などの疾患の予防および治療において有効である。本発明は、新規な化合物、それの類縁体、プロドラッグおよび製薬上許容される塩、医薬組成物ならびに癌などが関与する疾患および他の病気もしくは状態の予防および治療方法を包含するものである。本発明はさらに、そのような化合物の製造方法ならびにそのような方法で有用な中間体に関するものである。

Description

（発明の分野）
本発明は、医薬の分野におけるものであり、具体的には癌を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関するものである。

（発明の背景）
タンパク質キナーゼは、細胞機能に対する制御を維持しながら、非常に多様な細胞プロセスの調節において主要な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。そのようなキナーゼを一部挙げると、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０などがある。そのようなキナーゼの阻害が、重要な治療標的となってきた。

肝細胞増殖因子受容体（「ｃ−Ｍｅｔ」）は、各種悪性腫瘍で過剰発現されることが明らかになっている特有の受容体チロシンキナーゼである。ｃ−Ｍｅｔは代表的には、それの天然の形態では、１９０ｋＤａのヘテロ二量体（ジスルフィド連結した５０ｋＤａのα鎖および１４５ｋＤａのβ鎖）膜貫通チロシンキナーゼタンパク質を含む（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：６３７９−６３８３（１９８７））。ｃ−Ｍｅｔは、主として上皮細胞で発現され、ｃ−Ｍｅｔの刺激は分散、血管新生、増殖および転移を生じる（ＣｙｔｏｋｉｎｅａｎｄＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖｉｅｗｓ，１３：４１−５９（２００２）参照）。

ｃ−Ｍｅｔのリガンドは、肝細胞成長因子である（分散因子、ＨＧＦおよびＳＦとも称される。）。ＨＧＦは、中胚葉起源の細胞によって分泌されるヘテロダイマータンパク質である（Ｎａｔｕｒｅ，３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０））。

ｃ−ｍｅｔとの相互作用を介して、ＨＧＦについて各種生理活性が報告されている（ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ−ＳｃａｔｔｅｒＦａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄｔｈｅｃ−ＭｅｔＲｅｃｅｐｔｏｒ，ＧｏｌｄｂｅｒｇａｎｄＲｏｓｅｎ，ｅｄｓ．，ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，６７−７９（１９９３））。ＨＧＦ／ＳＦの生物学的効果は、一部には標的細胞によって決まり得るものである。ＨＧＦは、有糸分裂誘発、細胞運動性の刺激および基質浸潤の促進などの表皮細胞における多様な生理活性を誘発する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１２２：１４５０−１４５９（１９８４）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：４１５−４１９（１９９１））。それは、癌細胞の運動性および浸潤性を刺激し、前者は転移に必要な細胞の移動において示唆されている。ＨＧＦは、「分散因子」としても働き得るものであり、その活性は表皮細胞および血管内皮細胞の分離を促進するものである（Ｎａｔｕｒｅ，３２７：２３９−２４２（１９８７）；Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０）；ＥＭＢＯＪ．，１０：２８６７−２８７８（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４９−６５３（１９９３））。従ってＨＧＦは、腫瘍浸潤において重要であると考えられている（ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ−ＳｃａｔｔｅｒＦａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄｔｈｅＣ−ＭｅｔＲｅｃｅｐｔｏｒ，ＧｏｌｄｂｅｒｇａｎｄＲｏｓｅｎ，ｅｄｓ．，ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，１３１−１６５（１９９３））。

ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔは、非常に多様な固形腫瘍で異常に高いレベルで発現される。多くの他のものに加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢および骨髄腫の腫瘍において、高レベルのＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔが認められている。転移におけるＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔの役割について、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔでトランスフォームした細胞系を用いてマウスで研究されている（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，７４：５０５−５１３（１９９６））。ｃ−Ｍｅｔ発癌遺伝子の過剰発現も、濾胞上皮由来の甲状腺腫瘍の発症および進行において役割を果たすことが示唆されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：２５４９−２５５３（１９９２））。ＨＧＦは、モルフォゲン（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１０：１２７１−１２８４（１９９０）；Ｃｅｌｌ，６６：６９７−７１１（１９９１））および強力な血管新生因子（Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１１９：６２９−６４１（１９９２））である。

血管新生阻害と腫瘍進行の抑制もしくは退行との間の関係についての最近の研究は、特に単一の阻害薬の効果と比較して複数の血管新生阻害薬の使用が、癌治療において非常に有望であることを示している（Ｎａｔｕｒｅ，３９０：４０４−４０７（１９９７））。血管新生は、ＨＧＦ、ならびに血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）によって刺激することができる。

血管新生、すなわち既存の血管系からの新たな血管の発生および動脈形成、すなわち小血管のより大きい導管血管への再構築はいずれも、成人組織における血管成長の生理的に重要な側面である。これらの血管成長プロセスは、組織修復、創傷治癒、組織虚血からの回復および月経周期などの有用なプロセスに必要である。それらは、異常増殖、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、ある種の形態の黄斑変性およびある種の炎症性病態などの病的状態の発達においても必要である。この文脈での血管成長の阻害は、前臨床動物モデルでも有用な効果を示している。例えば、血管内皮成長因子もしくはそれの受容体の遮断による血管新生の阻害により、腫瘍成長の阻害および網膜症が生じている。さらに、関節リウマチでの病的パンヌス組織の発達に血管新生が関与しており、血管新生の阻害薬によって遮断されるものと考えられる。

血管成長を刺激する能力は、心筋梗塞、冠動脈疾患、末梢血管疾患および卒中などの虚血誘発の病気の治療において有用である可能性がある。虚血組織での新たな血管の萌芽および／または小血管の拡張が、虚血性組織死を防止し、組織修復を誘発する。ある種の疾患が、無秩序な血管新生に関連することが知られており、それには例えば、網膜症（糖尿病性網膜症など）などの眼球新血管新生、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化、リウマチ様もしくはリウマチ性炎症疾患、特には関節炎（関節リウマチなど）などの炎症疾患、または慢性喘息、動脈性もしくは移植後アテローム性動脈硬化などの他の慢性炎症障害、子宮内膜症および腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および液体腫瘍（白血病など）がある。マラリアおよび関連するウィルス疾患の治療にも、ＨＧＦおよびｃＭｅｔが介在し得る。

高血圧、心筋梗塞および関節リウマチなどの非腫瘍状況においても、高レベルのＨＧＣＦおよびｃ−Ｍｅｔが認められている。肝不全患者の血漿（Ｇｏｈｄａｅｔａｌ．，ｓｕｐｒａ）および実験的に誘発された肝臓損傷を有する動物の血漿（Ｈｅｐａｔｏｌ．，１３：７３４−７５０（１９９１））もしくは血清（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０９：８−１３（１９９１））において、ＨＧＦレベルが上昇することが認められている。ＨＧＦは、メラニン細胞、尿細管細胞、ケラチン生成細胞、ある種の内皮細胞および上皮起源の細胞などのある種の細胞における分裂促進因子であることも示されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７６：４５−５１（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７４：８３１−８３８（１９９１）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：９７６８−９７８０（１９９１）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：４１５−４１９（１９９１））。ＣＮＳ損傷に対するミクログリア反応において、ＨＧＦおよびｃ−Ｍｅｔプロトオンコジーンの両方が役割を果たすことが推定されている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２１９−２２２（１９９３））。

転移ＳＣＣ細胞は、ｃ−Ｍｅｔを過剰発現し、イン・ビボで腫瘍発生および転移を促進している［Ｇ．Ｇｏｎｇｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：６１９９−６２０８（２００４）］。ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍細胞生存に必要である［Ｎ．Ｓｈｉｎｏｍｉｙａｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，６４：７９６２−７９７０（２００４）］。総覧については、ビルヒマイヤーらの報告（Ｃ．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ／ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ４：９１５−９２５（２００３））を参照のこと。

そのような疾患もしくは病的状態の悪化もしくは促進におけるＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔの役割を考慮すると、ＨＧＦおよびそれの受容体の１以上の生理効果を実質的に低下もしくは阻害する手段を有することは有用であると考えられる。従って、ＨＧＦの効果を低下させる化合物は、有用な化合物であると考えられる。本発明の化合物は、癌の治療用等で血管新生の阻害薬としてこれまで報告されたことはない。

スゲン社（Ｓｕｇｅｎ）の特許出願ＷＯ０５／０１０００５には、ｃ−ｍｅｔ阻害薬としてのある種のトリアゾロトリアジン化合物が記載されている。ダイアモン・シャムロック社（ＤｉａｍｏｎＳｈａｍｒｏｃｋＣｏｒｐ．）の特許出願ＷＯ８３／００８６４には、抗炎症剤として有用なある種のトリアゾロトリアジン化合物が開示されている。山之内製薬の特許出願ＥＰ１４８１９５５およびＵＳ２００５／０２６１２９７には、骨形成刺激効果を有する治療薬としてのある種の含窒素複素環化合物が開示されている。

国際公開第０５／０１０００５号国際公開第８３／００８６４号欧州特許出願公開第１４８１９５５号明細書米国特許出願公開第２００５／０２６１２９７号明細書

Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：６３７９−６３８３（１９８７）ＣｙｔｏｋｉｎｅａｎｄＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｖｉｅｗｓ，１３：４１−５９（２００２）参照）。Ｎａｔｕｒｅ，３２７：２３９−２４２（１９８７）Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０）ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ−ＳｃａｔｔｅｒＦａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄｔｈｅｃ−ＭｅｔＲｅｃｅｐｔｏｒ，ＧｏｌｄｂｅｒｇａｎｄＲｏｓｅｎ，ｅｄｓ．，ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，６７−７９（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１２２：１４５０−１４５９（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８：４１５−４１９（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３２７：２３９−２４２（１９８７）Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１１１：２０９７−２１０８（１９９０）ＥＭＢＯＪ．，１０：２８６７−２８７８（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４９−６５３（１９９３）ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ−ＳｃａｔｔｅｒＦａｃｔｏｒ（ＨＧＦ−ＳＦ）ａｎｄｔｈｅＣ−ＭｅｔＲｅｃｅｐｔｏｒ，ＧｏｌｄｂｅｒｇａｎｄＲｏｓｅｎ，ｅｄｓ．，ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ−Ｂａｓｅｌ，１３１−１６５（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，７４：５０５−５１３（１９９６）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：２５４９−２５５３（１９９２）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１１０：１２７１−１２８４（１９９０）Ｃｅｌｌ，６６：６９７−７１１（１９９１）Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１１９：６２９−６４１（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３９０：４０４−４０７（１９９７）Ｈｅｐａｔｏｌ．，１３：７３４−７５０（１９９１）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０９：８−１３（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７６：４５−５１（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７４：８３１−８３８（１９９１）Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：９７６８−９７８０（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：４１５−４１９（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２１９−２２２（１９９３）Ｇ．Ｇｏｎｇｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：６１９９−６２０８（２００４）Ｎ．Ｓｈｉｎｏｍｉｙａｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，６４：７９６２−７９７０（２００４）Ｃ．Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓ／ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ４：９１５−９２５（２００３）

本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害薬である。

（発明の要旨）
本発明は、下記式ＩまたはＩＩの化合物、それのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。

式中、全ての置換基が詳細な説明のセクションで詳細に挙げてある。

１態様において本発明は、製薬上許容される媒体、補助剤または希釈剤とともに式ＩおよびＩＩの化合物を含む医薬組成物も提供する。

別の態様において本発明は、処置を必要とする患者に対して有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する段階を有する、対象者における癌または増殖性障害を治療する方法に関するものである。下記の態様において本発明は、処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、対象者における腫瘍の大きさを低減する方法を包含する。本発明は、処置を必要とする患者に対して有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与する段階を有する、対象者における腫瘍の転移低減方法を提供する。

（詳細な説明）
本発明は、下記式ＩまたはＩＩによって定義される化合物群、それのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。

式中、
Ｊは、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｘは、ＣＲ^２ｂ＊Ｒ^２ｃまたはＮＲ^２ｂ＋であり；
Ｚは、ＣＲ^ａＲ^ｂまたはＳ（Ｏ）_ｖ＊であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）であり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは各場合で独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）であり；
ただし、ＺがＳ（Ｏ）_ｖ＊である場合、Ｚに対してα−炭素上のＲ^ｃおよびＲ^ｂは−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４であることはできず；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、３から１０員シクロアルキル、３から１０員シクロアルケニル環または複素環（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）を形成していても良く；
またはＲ^ｃおよびＲ^ｄがそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、３から１０員シクロアルキル、３から１０員シクロアルケニル環または複素環（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）を形成していても良く；
またはＲ^ａおよび／またはＲ^ｂがＲ^ｃまたはＲ^ｄのいずれかと一体となって部分飽和もしくは完全飽和の３から８員シクロアルキル環または複素環（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）を形成していても良く；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが一体となってカルボニル基を形成していても良く；
または同一炭素原子に結合したＲ^ｃおよびＲ^ｄが一体となってカルボニル基を形成していても良く；
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）であり；
Ｒ^２は、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｖ＊Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４（いずれも、独立に価数が許容する１以上のＲ^１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２およびＲ^３は、各場合で独立にＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−ＯＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）から選択され；
Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｂ＋は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａであり；
またはＲ^２ｂおよびＲ^２ｂ＊が一体となって結合を形成していても良く、ただしそのような結合が形成されない場合、Ｒ^２ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａに限定され；
またはＲ^２ｂおよびＲ^２ｂ＋が一体となって結合を形成していても良く、ただし、そのような結合が形成されない場合、Ｒ^２ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａに限定され；
Ｒ^４は、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキル（いずれも、独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）から選択され；
Ｒ^５およびＲ^５ａは、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキル（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０で置換されていても良い。）から選択され；
またはＲ^５およびＲ^５ａが一体となって、１以上のＲ^１０で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ^１０は各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４であり；
前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに独立に、１以上の−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４で置換されていても良く；
さらに、同一の炭素に結合しているか、隣接する原子に結合しているいずれか二つのＲ^１０基が一体となって、置換されていても良い３から８員環系を形成していても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｖは０、１または２であり；
ｖ^＊は１または２である。

本発明は、Ｒ^１がフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイソチアゾリルであり、これらのいずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い化合物を含む。

１態様において、Ｒ^１基には下記のものなどがある。

式中、ｍ^＊は、価数が許容する０、１、２、３、４、５または６である。

１態様において、Ｒ^１基には、置換されていないか、独立に価数が許容する１以上のハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａまたは−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４で置換されている部分などがある。

本発明はさらに、Ｒ^２が、Ｈ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリルから選択され、これらのいずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い化合物を包含する。

１態様において、Ｒ^２基には、
（ａ）アルキニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）；または
（ｂ）下記のものから選択されるアリール、ヘテロアリールまたは複素環系
などがある。

式中、ｍ＊は、価数が許容する０、１、２、３、４、５または６である。

本発明の化合物には、Ｒ^１基およびＲ^２基のいずれかまたは両方を単独またはそれらのいずれかの組み合わせで有する化合物が含まれる。

本発明はさらに、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ基が独立に水素、アルキル（特別にはメチル）およびハロゲン（特別にはフッ素）である化合物を含む。

式ＩおよびＩＩの範囲に含まれる例示的化合物には、下記式ＩＡおよびＩＢの化合物：

またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩などがある。１態様において本発明は、ＪがＮであり、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｂ＊がＨである式ＩＡの化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。

式Ｉの範囲内の例示的化合物には、下記式ＩＣの化合物：

またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩などがある。１態様において本発明は、Ｒ^ａおよびＲ^２ｃがＨであるこの式の化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。

本発明はさらに、
５−フェニル−３−（キノリン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、および
（Ｒ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはそれのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供する。

本発明はさらに、製薬上許容される媒体または担体とともに上記化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。

適応症
本発明は、上記化合物を用いて対象者における癌を治療する方法に関するものでもある。１態様において本発明は、上記化合物を用いて対象者における腫瘍の大きさを低減する方法に関するものでもある。別の態様において本発明は、上記化合物を用いて対象者における腫瘍の転移を低減する方法に関するものでもある。

本発明は、上記化合物を用いて対象者におけるＨＧＦ介在障害を治療する方法に関するものでもある。

本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防または治療に有用であると考えられるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療において、あるいはＨＧＦの有害効果を低減する上で有用である。

本発明の化合物は、癌および転移などの腫瘍の治療において有用であると考えられ、それには、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌など）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌など）などの癌；リンパ系統の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄系統の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群および骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫など）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。

１態様において前記化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される腫瘍の治療に有用である。

これらの化合物はまた、角膜移植片拒絶、眼球新血管新生、外傷もしくは感染後の新血管新生のような網膜新血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症および血管新生緑内障などの眼球状態；網膜虚血；硝子体出血；胃潰瘍などの潰瘍疾患；小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死などの血管腫のような病的であるが非悪性の状態；ならびに子宮内膜症のような女性生殖系の障害の治療において有用であると考えられる。この化合物はまた、浮腫ならびに血管過浸透性の状態の治療にも有用である。

本発明の化合物は、増殖性疾患の治療法において有用である。その化合物は、炎症性リウマチ様疾患またはリウマチ性疾患、特に運動装置での発現の治療に用いることができ、それには各種炎症性リウマチ様疾患があり、特には関節リウマチ、若年性関節炎または乾癬性関節症などの慢性多発関節炎；腫瘍随伴症候群もしくは腫瘍誘発炎症疾患、滲出液混濁、全身エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症または混合膠原病などの膠原病；感染後関節炎（身体の冒された部分または部分内に生存病原体を認めることができない場合）、強直性脊椎炎などの血清反応陰性脊椎関節炎；脈管炎、サルコイドーシスまたは関節症；あるいはこれらの組み合わせがある。炎症関連障害の例としては、特定の形態の関節滑膜炎を含む関節滑膜炎などの滑液性炎症があり、特には結晶誘発性でない限りにおいて嚢性関節滑膜炎および化膿性関節滑膜炎である。そのような滑膜炎症は例えば、骨関節炎、関節リウマチまたは変形関節炎などの関節炎のような疾患の結果として生じ得るか、あるいはその疾患に関連し得る。本発明はさらに、腱画および腱鞘の領域における関節または運動装置の炎症性の疾患もしくは状態などの炎症の全身治療に利用することができる。そのような炎症は例えば、疾患の結果として生じるかそれに関連しているか、あるいは（本発明の比較的広い意味において）特に挿入物エンドパシー（ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群および腱筋炎などの状態のような外科的介入に関連する場合がある。さらに詳細には本発明は、皮膚筋炎および筋炎などの結合組織の炎症、例えば炎症性の疾患または状態の治療に適用可能である。

これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠動脈および大脳側副路、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、皮膚潮紅、新生血管緑内障ならびに糖尿病性網膜症もしくは黄斑変性に関連するものなどの網膜症のような疾患状態に対する活性薬剤として用いることができる。さらにこれら化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水症、造血器癌および甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢腫（多嚢胞卵巣症候群（スタイン−レベンタール症候群）を特徴とする卵巣支質の血管過多など）などの過増殖障害においては、成長および／または転移において血管細胞の増殖が必要であることから、そのような疾患に対する活性薬剤として用いることができる。

さらに、これら化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高山病、外傷または低酸素誘発性の脳浮腫もしくは肺浮腫、眼球および黄斑の浮腫、腹水症ならびに血管過浸透性、滲出液、浸出液、タンパク質溢出または浮腫が疾患の発現である他の疾患に対する活性薬剤として用いることができる。これらの化合物はまた、タンパク質溢出によってフィブリンおよび細胞外基質の沈着が生じて間質増殖（例：線維症、肝硬変および手根管症候群）が促進される障害の治療において有用である。

本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎などの潰瘍の治療においても有用である。

本発明の化合物はまた、外傷、放射線治療、卒中、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身紅はん、サルコイドーシス、関節滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマチ様疾患もしくはリウマチ性疾患後における、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラズマ症などのウィルス感染で望ましくない血管新生、浮腫または間質沈着が起こる状態の治療においても有用である。これらの化合物はまた、皮下脂肪の低減および肥満治療においても有用である。

本発明の化合物はまた、網膜症および黄斑変性以外に、眼球および黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイーグル病などの眼球状態の治療においても有用である。

本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞および頸動脈閉塞疾患などの心血管状態の治療においても有用である。

本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病およびリンパ腫などの造血性悪性腫瘍、腫瘍誘発胸膜もしくは心膜滲出および悪性腹水症などの癌関連の適応症の治療においても有用である。

本発明の化合物はまた、糖尿病性網膜症および微小血管症などの糖尿病状態の治療においても有用である。

本発明の化合物は、被験者での腫瘍における血流低下においても有用である。

本発明の化合物は、被験者での腫瘍の転移の低減においても有用である。

本発明の化合物はまた、ｔｉｅ−２、ｌｃｋ、ｓｒｃ、ｆｇｆ、ｃ−Ｍｅｔ、ｒｏｎ、ｃｋｉｔおよびｒｅｔなどの他のタンパク質キナーゼの阻害薬としても作用し得ることから、他のタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療において有効となり得る。

ヒト治療で有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などのコンパニオン動物、外来動物および農場動物の獣医科治療においても有用である。動物の例には、ウマ、イヌおよびネコなどがある。

本明細書で使用される場合、本発明の化合物にはその化合物の製薬上許容される誘導体が含まれる。

化合物、塩などについて複数形が使用されている場合、それは単一の化合部物、塩なども意味するものである。

定義
「血管新生」は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。

本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ」は肝細胞増殖因子／分散因子を指す。これには、精製肝細胞増殖因子／分散因子、肝細胞増殖因子／分散因子の断片、肝細胞増殖因子／分散因子の化学合成断片、肝細胞増殖因子／分散因子の誘導体または突然変異版、および肝細胞増殖因子／分散因子および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ＨＧＦ」は、ヒト以外の生物種から単離された肝細胞増殖因子／分散因子も含む。

本明細書で使用される場合、「ｃ−Ｍｅｔ」とは、ＨＧＦの受容体を意味する。これには、精製受容体、受容体の断片、受容体の化学合成断片、受容体の誘導体または突然変異版、ならびに前記受容体および別のタンパク質を含む融合タンパク質などがある。本明細書で使用される「ｃ−Ｍｅｔ」には、ヒト以外の生物種から単離されたＨＧＦ受容体も含まれる。

本明細書で使用される場合に、「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は、代表的には６個のドメイン（フィンガー、クリングル１、クリングル２、クリングル３、クリングル４およびセリンプロテアーゼドメイン）を持つ構造を有する増殖因子を指す。ＨＧＦの断片は、それより少ないドメインを有するＨＧＦを構成し、ＨＧＦの変異体は繰り返されるＨＧＦのドメインの一部を有することができる。両方とも、それらがＨＧＦ受容体に結合するそれぞれの能力をなおも保持している場合には含まれる。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は、ヒトからの肝細胞増殖因子（「ｈｕＨＧＦ」）およびいずれか非ヒト哺乳動物種からのもの、特にはラットＨＧＦを含む。本明細書で使用されるそれらの用語は、天然入手源から精製、化学合成または組換え産生された成熟型、プレフォーム、プレ−プロフォームおよびプロフォームを含む。ヒトＨＧＦは、ミヤザワらの報告（Ｍｉｙａｚａｗａｅｔａｌ．（１９８９），ｓｕｐｒａ）またはナカムラら（Ｎａｋａｍｕｒａｅｔａｌ．（１９８９），ｓｕｐｒａ）によって発表されているｃＤＮＡによってコードされている。ミヤザワらおよびナカムラらが報告している配列は、１４個のアミノ酸において異なる。その相違の理由は完全には解明されていない。可能性の中には、多形またはクローニングアーチファクトがある。両方の配列とも、前記用語によって具体的に包含される。天然対立遺伝子変異が存在し、各個体のアミノ酸配列における１以上のアミノ酸の相違によって示されるように、個体間で起こり得ることは明らかであろう。「肝細胞増殖因子」および「ＨＧＦ」という用語は具体的には、セキら（Ｓｅｋｉｅｔａｌ．，ｓｕｐｒａ）が開示しているデルタｈｕＨＧＦを含む。

本明細書で使用される場合、「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、ＨＧＦの細胞受容体を指し、代表的には細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメイン、ならびにＨＧＦに結合する能力を保持しているそれの変異体および断片を含む。「ＨＧＦ受容体」および「ｃ−Ｍｅｔ」という用語は、別称でｐｌ９０．ｓｕｐ．ＭＥＴとして知られる遺伝子がコードする全長の天然アミノ酸配列を含むポリペプチド分子を含む。本定義は具体的には、ＨＧＦ受容体の可溶型、および天然入手源からの、イン・ビトロで合成的に製造された、または組換えＤＮＡ技術の方法などの遺伝子操作によって得られたＨＧＦ受容体を包含する。ＨＧＦ受容体の変異体または断片は好ましくは、文献（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１：２９６２−２９７０（１９９１）；Ｐａｒｋｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：６３７９−６３８３（１９８７）；またはＰｏｎｚｅｔｔｏｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：５５３−５５９（１９９１））で公開されているヒトｃ−Ｍｅｔアミノ酸配列のいずれかのドメインと少なくとも約６５％の配列相同性、より好ましくは少なくとも約７５％の配列相同性を共有する。

「作働薬」および「作働性」という用語は、本明細書で使用される場合、ＨＧＦ生理活性またはＨＧＦ受容体活性化を直接もしくは間接に、実質的に誘発、促進もしくは向上させることができる分子を指すかそれを説明するものである。

本明細書で使用される場合、「癌」および「癌性」という用語は、代表的には制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を指すかそれを説明するものである。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽細胞腫および白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例としては、扁平上皮癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌ならびに頭部癌および頸部癌などがある。本明細書で使用される場合に「癌」という用語はいずれか具体的な形の疾患に限定されるものではないが、本発明の方法は、哺乳動物でのＨＧＦレベル上昇またはｃ−Ｍｅｔの発現増加を伴うことが認められる癌に特に有効であると考えられている。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」および「療法」という用語は、治癒的療法、予防的療法および防止的療法を指す。

本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコなどの哺乳類に分類される哺乳動物を指す。本発明の１態様において、哺乳動物はヒトである。

ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦレベルの上昇が高血圧、動脈硬化、心筋梗塞および関節リウマチで認められることを考慮すると、核酸リガンドはこれら疾患の有用な治療薬として役立つ。

「治療」という用語には、治療処置と予防処置（障害の発症を全て防止するか、あるいは個体における障害の前臨床的に明瞭な段階の発症を遅延させる）が含まれる。

「製薬上許容される誘導体」とは、本発明の化合物の塩、エステル、または患者に投与した時に、本発明の化合物を（直接もしくは間接に）提供することができる他の化合物、または血管新生を阻害する能力を特徴とするそれの代謝物もしくは残留物を指す。

「治療上有効な」という表現は、各薬剤自体の投与期間にわたって、代替療法に通常関連する有害な副作用を回避しながら、障害の重度および発生頻度における改善目標を達成する各薬剤の量を限定するものである。例えば、有効な腫瘍治療薬は、患者の生存期間を延長し、その腫瘍に関連する急速に増殖する細胞の成長を阻害し、または腫瘍の退行を行うものである。

「Ｈ」という用語は、単一の水素原子を示す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができる。

単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で「アルキル」という用語を用いる場合、それは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の基を包含するものである。一部のアルキル基は、炭素原子数１から約６の「低級アルキル」基である。そのような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどがある。「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋２価アルキル基を包含するものである。「Ｒ^２で置換された低級アルキル」という用語は、アセタール部分を含まない。

「アルケニル」という用語は、炭素原子数２から１２の少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含するものである。１態様において、アルケニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」基である。別の態様において、低級アルケニル基は、炭素原子数２から約４の基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは別の呼称で「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含するものである。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数２から約１２の直鎖または分岐の基を示す。１態様において、アルキニル基は、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」基である。別の態様において、それは炭素原子数２から約４の低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどがある。

アルキル、アルキレニル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環などの１以上の官能基によって置換されていても良い。

「ハロ」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。

「ハロアルキル」という用語は、１以上のアルキル炭素原子が上記で定義のハロで置換された基を包含するものである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびパーハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一つの例としてモノハロアルキル基は、その基内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１から６の基を包含する。１態様において、それは炭素原子数１から３の低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルなどがある。「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子で置き換わったアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が１以上のヒドロキシル基で置換されていても良い炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を包含するものである。１態様において、ヒドロキシアルキル基は、炭素原子数１から６であり、１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような基の例にはねヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルンヒドロキシヘキシルなどがある。他の例には、炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキル基などがある。

「アルコキシ」という用語は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖もしくは分岐のオキシ含有基を包含する。１態様において、アルコキシ基は、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。別の態様において、これらの基は、炭素原子数１から３の低級アルコキシ基である。アルコキシ基はさらに、フッ素、塩素または臭素などの１以上のハロ原子で置換されていることで、「ハロアルコキシ」基を提供することができる。他の例には、炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシ基がある。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシなどがある。

単独または組み合わせでの「アリール」という用語は、１個または２個の環を有し、そのような環が縮合的い結合していても良い炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族基を包含するものである。１態様において、アリールは、フェニルである。前記の「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１以上の置換基を有することができる。−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成している。

「複素環」（または「複素環式」）という用語は、飽和および部分飽和でヘテロ原子を含有する環基であって、ヘテロ原子が窒素、硫黄および酸素から選択することができるものを包含する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を有する環を含むものではない。前記の「複素環」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。

飽和複素環基の例には、窒素原子１から４個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：モルホリニル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する飽和で３から６員の単環式複素環基［例：チアゾリジニル］などがある。部分飽和複素環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどがある。

部分飽和および飽和複素環の特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ′−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどがある。

複素環（または「複素環式」）という用語には、複素環基がアリール基と縮合している基：例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例：テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］などの窒素原子１から５個を有する不飽和縮合複素環基；酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和縮合複素環基［例：ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素もしくは硫黄原子１から２個を有する飽和、部分不飽和および不飽和の縮合複素環基［例：ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含される。

「ヘテロアリール」という用語は、基Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含むアリール環系を指し、環窒素および硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は４級化されていても良い。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例：４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］などの窒素原子１から４個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばピラニル、２−フリル、３−フリルなどの酸素原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば２−チエニル、３−チエニルなどの硫黄原子を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例：１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの酸素原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例：１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの硫黄原子１から２個および窒素原子１から３個を有する不飽和で５から６員の単環式複素環基などがある。

単独で使用される場合またはアルキルスルホニルなどの他の用語に連結されている場合のいずれにおいても、「スルホニル」という用語は、それぞれ二価の基−ＳＯ_２−を示す。

「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルファミジル」という用語は、アミン基で置換されたスルホニル基であって、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＨ_２）を形成するものを指す。

「アルキルアミノスルホニル」という用語には、スルファミル基が独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」が含まれる。１態様において、アルキルアミノスルホニル基は、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」基である。それには、炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニル基も含まれる。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルなどがある。

単独で使用される場合または「カルボキシアルキル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ_２Ｈを指す。

単独で使用される場合または「アミノカルボニル」などのように他の用語とともに使用される場合のいずれにおいても、「カルボニル」とう用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。

「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２のアミド基を指す。

「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、それぞれ独立に１個もしくは２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を指す。１例において、それらの基は、アミノカルボニル基に結合した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。

「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」という用語は、それぞれアリール基１個またはアルキル基１個およびアリール基１個で置換されたアミノカルボニル基を指す。

「複素環アルキレニル」および「複素環アルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を指す。より好ましい複素環アルキル基の例としては、炭素原子数１から６のアルキル部分および５員または６員のヘテロアリール基を有する「５員または６員のヘテロアリールアルキル」基がある。他の例には、炭素原子数１から３個のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基がある。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルなどの基がある。

「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含するものである。一部のアラルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。他のものは、炭素原子数１から３のアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルなどがある。そのアラルキルにおけるアリールはさらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されていても良い。

「アルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０の直鎖もしくは分岐アルキル基を有する基を包含する。１例において、それは炭素原子数１から３の低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ_３Ｓ−）である。

「ハロアルキルチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数１から１０のハロアルキル基を有する基を包含するものである。１態様において、それは炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。

「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基がそれぞれアルキル基１個およびアルキル基２個で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。１態様において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した炭素原子数１から６のアルキル基１個もしくは２個を有する「低級アルキルアミノ」基である。１態様において、それは炭素原子数１から３の低級アルキルアミノ基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであることができる。

「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノのように１個または２個のアリール基で置換されているアミノ基を指す。アリールアミノ基は、その基のアリール環部分でさらに置換されていても良い。

「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノのように、１個または２個のヘテロアリール基で置換されているアミノ基を指す。「ヘテロアリールアミノ」基は、その基のヘテロアリール環部分でさらに置換されていても良い。

「アラルキルアミノ」という用語は、１個または２個のアラルキル基で置換されているアミノ基を指す。例えば、それにはＮ−ベンジルアミノなどのフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノ基などがある。アラルキルアミノ基は、アリール環部分でさらに置換されていても良い。

「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」という用語は、アミノ基に対してそれぞれアラルキル１個およびアルキル基１個、あるいはアリール基１個およびアルキル基１個で独立に置換されているアミノ基を指す。

「アミノアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素のうちのいずれか一つが１以上のアミノ基で置換されていても良いものを包含する。１態様において、アミノアルキル基は、１から６個の炭素原子および１以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどがある。例としては、炭素原子数１から３の低級アミノアルキル基などもある。

「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。１態様において、アルキルアミノアルキル基は、炭素原子数１から６のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。別の態様において、それは炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。好適なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。

「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。１態様において、アルキルアミノアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。例としては、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基などがある。好適なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。

「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含するものである。１態様において、アルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、炭素原子数１から６のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。例としては、炭素原子数１から３のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基などがある。好適なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのように、モノまたはジアルキル置換されていても良い。

「カルボキシアルキル」という用語は、炭素原子数１から約１０の直鎖もしくは分岐アルキル基であって、その炭素原子のうちのいずれか一つが１以上のカルボキシ基で置換されていても良いものを包含する。１態様において、カルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子および１個のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。そのような基に例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどがある。例としては、１から３個のＣＨ_２基を有する低級カルボキシアルキル基などもある。

「ハロスルホニル」という用語は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。そのようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルなどがある。

「アリールチオ」という用語は、２価の硫黄原子に結合した炭素原子数６から１０のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例としては、フェニルチオがある。

「アラルキルチオ」という用語は２価の硫黄原子に結合した上記のようなアラルキル基を包含する。１態様において、それはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例には、ベンジルチオがある。

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いアリール基を包含する。そのような基の例には、フェノキシなどがある。

「アラルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有アラルキル基を包含する。１態様において、アラルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した上記で定義の置換されていても良いヘテロアリール基を包含するものである。

「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の基に結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキル基を包含する。１態様において、ヘテロアリールアルコキシ基は、上記の低級アルコキシ基に結合した置換されていても良いヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。

「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環基を含むものである。一部のシクロアルキル基には、Ｃ_３−Ｃ_６環などがある。他の化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどがある。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換されたアルキル基を包含する。一部のシクロアルキルアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したシクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアルキル」基である。例としては、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「５から６員のシクロアルキルアルキル」などがある。そのような基の例には、シクロヘキシルメチルなどがある。前記基中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシによってさらに置換されていても良い。

「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物のように、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。一部のシクロアルケニル基には、Ｃ_３−Ｃ_６環などがある。他の化合物には、例えばシクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルなどがある。

「含む」という用語は、示された構成要素を含むが他の要素を排除するものではない、制限のないものを意味する。

単独または組み合わせての「式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩ」という用語は、下位式を含む。

本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔ阻害活性を有する。

本発明はまた、前述のような血管新生が介在する疾患状態の急性または慢性的な治療における医薬の製造での、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩の使用を包含するものである。本発明の化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ｃ−Ｍｅｔの阻害によって障害を弱めたり予防するための医薬の製造においても有用である。

本発明は、少なくとも１種類の製薬上許容される担体、補助剤または希釈剤とともに、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を包含するものである。

本発明はまた、血管新生関連障害を有する患者またはその障害を受けやすい患者におけるその障害の治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法を包含するものである。

併用
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、１以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。

本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する際において「併用療法」（または「組み合わせ療法」）という表現は、薬剤併用の有用な効果を提供する投与法で順次にて各薬剤を投与することを包含するものであり、さらには一定比率でのそれらの活性薬剤を含む単一のカプセル中あるいは各薬剤の複数の別個のカプセルなどで、実質的に同時にそれら薬剤の併用投与を行うことをも包含するものである。

具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤など、腫瘍の予防または治療において当業者には公知の別の治療法と併用することができる。

固定用量で投与する場合、そのような組み合わせ剤では、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。本発明の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌剤または細胞毒剤と順次で投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されるものではない。本発明の化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与の前、それと同時または投与後に投与することができる。

現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除とそれに続く放射線療法または静脈注射による化学療法からなる。代表的な化学療法は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬または微小管毒からなる。使用される化学療法の用量は最大耐容用量よりわずかに少ない量であることから、用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などがあるのが普通である。

併用の薬物化学療法によって腫瘍の治療に選択されると考えられる、商業的使用、臨床評価および前臨床開発で入手可能な抗腫瘍薬が非常に多くある。そのような抗腫瘍薬はいくつかの腫瘍なカテゴリーに入る。すなわちそれは、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他薬剤のカテゴリーである。

本発明の化合物と併用することが可能な抗腫瘍剤の第１の群は、代謝拮抗型／チミジレートシンターゼ阻害薬抗腫瘍剤からなる。好適な代謝拮抗性抗腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナー（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン、シタラビン抱合体、リリー（Ｌｉｌｌｙ）ＤＡＴＨＦ、メレル（Ｍｅｒｒｅｌ）ダウＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカム（Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、アサヒケミカル（ＡｓａｈｉＣｈｅｍｉｃａｌ）ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害薬類、大鵬ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第２の群は、アルキル化型抗腫瘍薬からなる。好適なアルキル化型抗腫瘍薬は、シオノギ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類縁体、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン（Ｃｈｉｎｏｉｎ）−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・シアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ）ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、デグッサＤ−１９−３８４、スミモト（Ｓｕｍｉｍｏｔｏ）ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスプロムスチン、ジ白金細胞増殖抑制剤、エルバ（Ｅｒｂａ）ジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎｅ）、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）Ｇ−６−Ｍ、キノインＧＹＫ１−１７２３０、ヘプスル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン、マフォスファミド（ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、プロター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第３の群は、抗生物質型抗腫瘍薬からなる。好適な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ３、日本曹達アニソマイシン類、アントラサイクリン、アジノマイシン（ａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストール−マイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストール−マイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、シオノギＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ２１９５４、フジサワＦＫ−９７３、ホストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、フジサワＦＲ−９００４８２、グリドダクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン、イルジン類（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、セサリロジン類（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、アメリカンシアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ポロトラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、トビシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンタシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、トラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、フジサワＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）からなる群から選択することができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第４の群は、抗その他の抗腫瘍薬群からなり、それには、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤などがある。それらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチルアルギニン、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、バイオテク（Ｂｉｏｔｅｃ）ＡＤ−５、キョーリンＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィデ（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリン・グリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、イプセン−ビューフォー（Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ）ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター（Ｖｅｓｔａｒ）ボロン−１０、ブロモホスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、ケメス（Ｃｈｅｍｅｓ）ＣＨＸ−２０５３、ケメックス（Ｃｈｅｍｅｘ）ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランベルトＣ１−９２１、ワーナー−ランベルトＣ１−９３７、ワーナー−ランベルトＣ１−９４１、ワーナー−ランベルトＣＩ９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、メルツ（Ｍｅｒｚ）Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、東洋製薬（ＴｏｙｏＰｈａｒｍａｒ）ＤＭ−３４１、東洋製薬ＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル・エリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、酢酸エリプチナム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）、エルゴタミン、エポトシド、エトレチネート、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フジサワＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォラン（ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚Ｊ１−３６、ラモー（Ｒａｍｏｔ）Ｋ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ社Ｋ１−８１１０、アメリカンシアナミドＬ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、ルントベック（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ＬＵ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、めれる・ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコ（Ｍｅｄｃｏ）ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティックス（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓ）ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィデ（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン・モピダモール（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸類、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサン（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、アクゾＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランベルトＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランベルトＰＤ−１３１１４１、ピエール・ファブレ（ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅ）ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃａｃｉｄ）、エファモール（Ｅｆａｍｏｌ）ポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ）プロテアーゼネキシンＩ、トービシ（Ｔｏｂｉｓｈｉ）ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、レチノイン酸、ローヌ−プーランＲＰ−４９５３２、ローヌ−プーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファーム（ＳｅａＰｈａｒｍ）ＳＰ１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジノン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシド・ジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、テイジンＴＥ１−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマン・コダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、テイジンＴＴ８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、クライン（ｕｋｒａｉｎ）、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。

別の形態として、本発明の化合物は、アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、シタラビン・オクフォスフェート（ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキン・ジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、ジラゼプ、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−β、リン酸エトポシド、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ・ゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェトタンパク質、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）、イダルビシン、（イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビルリジン（ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ）、ジノスタチン・スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）またはゾレドロン酸（ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃａｃｉｄ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（ＪａｐａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（ＴＴｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）スズ、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（ＲｏｙａｌＮｅｗｃａｓｔｌｅＨｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの他の抗腫瘍薬との併用療法で用いることもできる。

あるいは、本発明の化合物は、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステルＮ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン；
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
などのＶＥＧＦＲ阻害薬との併用療法でも使用可能である。

ＵＳ６２５８８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６２３５７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６６３０５００、ＵＳ６５１５００４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ５５２１１８４、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５９９０１４１、ＷＯ００／１２０８９およびＷＯ００／０２８７１という特許および特許出願に記載の他の化合物を、併用療法で用いることが可能である。

一部の実施形態において、前記組み合わせは、少なくとも一つの血管新生阻害薬と組み合わせた本発明の組成物を包含する。薬剤には、イン・ビトロ合成で製造された化学組成物、抗生物質、抗原結合領域、放射性核種ならびにそれらの組み合わせおよび接合体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。薬剤には、作働薬、拮抗薬、アロステリック調節剤、毒物があり得るものであるか、より一般的には薬剤は、それの標的を阻害もしくは刺激することで（例：受容体または酵素の活性化または阻害）、細胞死を促進したり、または細胞増殖を停止させることができる。

抗腫瘍薬の例としては、乳癌および他の形態の癌の治療に用いることができるハーセプチン（商標名）（トラスツズマブ）、およびリツキサン（商標名）（リツキシマブ）、ゼバリン（商標名）（イブリツモマブ・チウキセタン）、および非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌の治療に用いることができるリンフォシド（ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ；商標名）（エプラツズマブ）、慢性骨髄性白血病および消化管間質性腫瘍の治療に用いることができるグリベック（商標名）、および非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができるベクサー（商標名）（ヨウ素１３１トシツモマブ）などがある。

血管新生阻害薬の例には、エルビタックス（商標名）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害薬（例：キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、アバスチン（商標名）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標名）などの抗ＶＥＧＦ剤（例：ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそれのリガンド結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニルムマブ（ｐａｎｉｒｕｍｕｍａｂ））などのＥＧＦＲ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、イレッサ（商標名）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商標名）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例：それらまたはそれらの受容体に特異的に結合する抗体または抗原結合領域、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋ）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、分散因子とも称される）の拮抗薬などの増殖因子に特異的に結合し、それの活性を阻害する１以上の薬剤（例：抗体、抗原結合領域または可溶性受容体）、およびそれの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域を含むこともできる。

他の血管新生阻害薬には、キャンパス、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（セレッティ（Ｃｅｒｅｔｔｉ）ら、米国公開番号２００３／０１６２７１２；米国特許第６４１３９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）の米国特許第６７２７２２５号参照）、インテグリンのそれのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンフドメイン（ファンスロー（Ｆａｎｓｌｏｗ）ら、米国公開番号２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５９８１２４５号；５７２８８１３号；５９６９１１０号；６５９６８５２号；６２３２４４７号；６０５７１２４号およびそれらの特許ファミリー構成員）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例：特異的に結合する抗体または抗原結合領域）ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬（例：それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）などがある。

追加の抗血管新生／抗腫瘍薬には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶｎＭａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）（ＩｎＫｉｎｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（ＫｙｏｗａＨａｋｋｏ、日本）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（ＥｎｃｙｓｉｖｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ、日本）；２−メトキシエストラジオール（ＯｎｃｏｌｏｇｙＳｃｉｅｎｃｅｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（ＬａｎｅＬａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）；ＴＡＮ−１１２０（タケダ、日本）；ＦＲ−１１１１４２（フジサワ、日本、ＪＰ０２２３３６１０）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌療法（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｏｕｔｈＣａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシツマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（ＡｐｐｌｉｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＥｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症（ＯｘｆｏｒｄＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡおよびＳａｎｏｆ１−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ１（ＧｅｎｏａＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害薬（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、ドイツ；ＭｕｎｉｃｈＴｅｃｈｎｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、ＳｃｒｉｐｐｓＣｌｉｎｉｃａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ８０６２（味の素、日本）；ＡＳ１４０４（ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（ＢｏｓｔｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ１６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンギオスタチン（ＢｏｓｔｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（ＢｏｓｔｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ６１２６（ＡｎｇｉｏｇｅｎｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害薬（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール（ＹｏｎｓｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ−２（ＳｃｒｉｐｐｓＣｌｉｎｉｃａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ１０３（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ、サンジエゴ、ＵＳＡ）；ＰＸ４７８（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（ＨａｒｖａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン類（ＤｉｍｅｎｓｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ（ＢｒｉｔｉｓｈＣｏｌｕｍｂｉａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ７９１（ＣｅｌｌｔｅｃｈＧｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ７８２０（エーザイ、日本）；ＣＹＣ３８１（ＨａｒｖａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害薬（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹＲＥＳ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ３１３７２（ＫｏｒｅａＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ５６４９５９（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ６３３（キリンビール、日本）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス（ＭａａｓｔｒｉｃｈｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダおよびＭｉｎｎｅｓｏｔａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子−α阻害薬（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡおよびＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（ＹａｎｔａｉＲｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（ＢｏｓｔｏｎＣｈｉｌｄｒｅｎｓＨｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（ＰｒｏｔｅｉｎＤｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬（ＣｅｌｌｔｅｃｈＧｒｏｕｐ、ＵＫおよびＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ１１６（ＳｏｕｔｈＦｌｏｒｉｄａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ７０６（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（ＡｒｉｚｏｎａＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹＲＥＳ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ１４７０（ＨａｒｖａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、タケダ、日本およびＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ１３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ１００（ＷａｙｎｅＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ２４７（ＩｖｙＭｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ７３２（ＣｈｏｎｇＫｕｎＤａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）；ＲＧ１３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害薬（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホオノキオール（ＥｍｏｒｙＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫＣＤＫ（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、ドイツ；ＺＫアンギオ（ＺＫＡｎｇｉｏ）（ＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、ドイツ）；ＺＫ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ１１０２（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍ、ＵＳＡ）；ＴＺ９３（ツムラ、日本）；タムスタチン（ＢｅｔｈＩｓｒａｅｌＨｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド類（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；およびトロンボスポンジン１阻害薬（ＡｌｌｅｇｈｅｎｙＨｅａｌｔｈ，ＥｄｕｃａｔｉｏｎａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）などがある。

あるいは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗薬などの他の抗腫瘍薬、ｐ３８阻害薬、ＫＤＲ阻害薬、ＥＧＦ阻害薬およびＣＤＫ阻害薬などの他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、金属基質（ｍｅｔａｌｌｏｍａｔｒｉｘ）プロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ類またはα_νβ_３阻害薬との併用療法で用いることもできる。

本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の製造方法を含むものである。本発明の化合物の群には、それらの製薬上許容される塩および溶媒和物も含まれる。「製薬上許容される塩」という用語は、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩を形成したり、付加塩を形成するのに一般的に用いられる塩を包含する。その塩の性質は、それが製薬上許容されるのであれば、あまり重要ではない。本発明の化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択することができる。本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される塩などの金属塩、または１級、２級、３級アミン類、環状アミンを含む置換アミン類、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩などがある。これらの塩はいずれも、例えば本発明の化合物と適切な酸または塩基を反応させることで、相当する本発明の化合物から、従来の手段によって製造することができる。同一分子中に塩基性基および酸性基が存在する場合、本発明の化合物は、内部塩を形成することもできる。

一般的合成手順
下記は、本明細書に記載されている可能性がある略称の意味である。

ＨＯＡｃ：酢酸
ＭｅＣＮ、ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル
ＮＨ_３：アンモニア
ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム
Ａｒ：アルゴン
ＨＢＴＡヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＰｙＢｏｐ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジンｏ−ホスホニウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
ＴＥＡＣ：炭酸ビス（テトラ−エチルアンモニウム）
ＢＢｒ_３：三臭化ホウ素
ＢＳＡウシ血清アルブミン
Ｂｒ_２：臭素
ＢＯＣ：ブチルオキシカルボニル
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
ＣＨＣｌ_３：クロロホルム
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
Ｃｕ：銅
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｄｐｐＡジフェニルホスホリルアジド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＢｒ：臭化水素酸
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ_２：水素
Ｈ_２Ｏ_２：過酸化水素
Ｆｅ：鉄
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）−アミド
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡメタ−クロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ_４：硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ_３ＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ：塩化メチレン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＭＬ、ｍＬ：ミリリットル
Ｎ_２：窒素
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）_２：水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＯＣｌ_３：オキシ塩化リン
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＲＴ：室温
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ_４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ_３ＣＮ：水素化ホウ素シアノナトリウム
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＣｌＯ_２：亜塩素酸ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＰＯ_４：リン酸ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ_３Ｎ、ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
Ｐ（ｔ−ｂｕ）_３：トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｈ_２Ｏ：水。

本発明の化合物は、下記の作業例で示した図式に従って、さらには下記で説明する一般法ＡからＥで示した図式および当業者に公知の他の方法で合成することができる。

一般法Ａ

５−フェニル−３−（キノリン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

１．Ａ６−（アジドメチル）キノリン
２５ｍＬ丸底フラスコでＮ_２下に、キノリン−６−イルメタノール（５００ｍｇ、３１４１μｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（５６４μＬ、３７６９μｍｏｌ）をＰｈＭｅ（７ｍＬ）に溶かし、ジフェニルホスホルアジデート（８１５μＬ、３７６９μｍｏｌ）で処理し、室温で１０時間撹拌した。粗混合物をヘキサン：ＡｃＯＥｔ１００：０から０：１００を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって直接精製した。ＭＳｍ／ｚ＝１８５．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_４の計算値：１８４．２。

３−モルホリノ−１−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）（Ｄ．Ｊ．Ｐ．Ｐｉｎｔｏｅｔａｌ．／Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１６（２００６）４１４１−４１４７に従って製造）および化合物１．Ａ（０．０７４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中にて１３０℃で１時間マイクロ波処理した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。粗混合物を溶媒留去してシリカゲル上に乗せ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製した。ＭＳｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５Ｏの計算値：３５５．４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δｐｐｍ８．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．２１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）。

一般法Ｂ

５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

２．Ａ５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ペンタ−２−インアミド
５０ｍＬ丸底フラスコでＮ_２下に、ＨＡＴＵ（１６２３ｍｇ、４２７０μｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（４９５ｍｇ、３２８４μｍｏｌ）、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタ−２−イン酸（７５０ｍｇ、３２８４μｍｏｌ）（ＪｏｈｎＳ．Ｃａｒｅｙ／Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（２００１）２５２６−２５２９に従って製造）およびヒューニッヒ塩基（１７２１μＬ、９８５３μｍｏｌ）をＤＭＦ１３ｍＬに溶かし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって直接精製した。ＭＳｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１５Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２ＳＳｉの計算値：３２４．１。

２．Ｂ：５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１０ｍＬマイクロ波封管中Ｎ_２下に、化合物２．Ａ（５１２ｍｇ、１５７８μｍｏｌ）および１．Ａ（２９１ｍｇ、１５７８μｍｏｌ）をＰｈＭｅ５ｍＬに溶かし、撹拌しながらマイクロ波で３時間にわたり１５０℃で加熱した。粗混合物（２：３異性体混合物）をヘキサン：ＡｃＯＥｔ３０：７０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって直接精製した（第２の分画およびＮＭＲ分析によって測定された主要異性体）。ＭＳｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２ＳＳｉの計算値：５０８．２。

２．Ｃ：５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコで、２．Ｂ（３６９ｍｇ、７２５μｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（６Ｎ）（３６３μＬ、２１７６μｍｏｌ）をＭｅＯＨ５ｍＬに溶かし、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗化合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いると判断した。ＭＳｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値：３９４．１。

５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
１０ｍＬ丸底フラスコでＮ_２下に、トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、５７０μｍｏｌ）、２．Ｃ（１５０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）と次にＤＥＡＤ（９０μＬ、５７０μｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶かし、室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を、コンディショニングされたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム（ＳＣＸ−２）に通し、ＭｅＯＨで３回洗浄した。その後、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨを用いて最終化合物を放出させ、得られた溶液を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ_４ＯＨ１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって直接精製した。ＭＳｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_６ＯＳの計算値：３７７．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．２１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．５９、０．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。

５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
１０ｍＬ封管でＮ_２下に、化合物２．Ｃ（１５０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（３２３ｍｇ、７６１μｍｏｌ）をＤＣＭ３ｍＬに溶かし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、コンディショニングしたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカラム（ＳＣＸ−２）に通し、ＭｅＯＨで３回洗浄した。その後、２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨを用いて最終化合物を放出させ、溶液を減圧下に濃縮した。粗混合物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ_４ＯＨ１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製した。ＭＳｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_６ＯＳの計算値：３７５．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．１６、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．２７、４．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。

一般法Ｃ

（Ｓ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

４．Ａ（Ｒ／Ｓ）−６−（１−アジドエチル）キノリン
５０ｍＬ丸底フラスコでＮ_２下に、ジフェニルホスホルアジデート（２．４４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．６９ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）および１−（キノリン−６−イル）エタノール（１．６５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）（Ｂ．Ｐ．Ｌｕｇｏｖｋｉｎ、／ＺｈｕｒｎａｌＯｂｓｈｃｈｅｉＫｈｉｍｉｉ２５（１９５５）３９２−３９７に従って製造）をＰｈＭｅ２０ｍＬに溶かし、室温で１０時間撹拌した。粗混合物を、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ１００：０から０：１００を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって直接精製した。ＭＳｍ／ｚ＝１９９．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１０Ｎ_４の計算値：１９８．１。

４．Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
４．Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
２０ｍＬマイクロ波封管でＮ_２下に、５−ヒドロキシペンタ−２−イン酸エチル（１９４７ｍｇ、１３６９７μｍｏｌ）（ＲｙａｎＲ．ＢｕｒｔｏｎａｎｄＷｉｌｌｉａｍＴａｍ／Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）３２８７−３２９０に従って製造）および４．Ａ（１．８１ｇ、９１３１μｍｏｌ）をジクロロベンゼン１０ｍＬに溶かし、撹拌しながらマイクロ波で１８０℃にて２０分間加熱した。粗混合物を、１００％ＭｅＣＮを用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製して第１の分画４．Ｂおよび第２の分画４．Ｃを得た（ＮＭＲ分析によって確認した位置異性体）。ＭＳｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３の計算値：３４０．２。

４．Ｄ：（Ｒ／Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
２５ｍＬ封管中Ｎ_２下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０２ｍｇ、３５８４μｍｏｌ）をＭｅＯＨ４ｍＬに溶かし、室温で撹拌した。５分後、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（２８４ｍｇ、１８８６μｍｏｌ）を加え、さらに５分後に４．Ｂ（３２１ｍｇ、９４３μｍｏｌ）を加え、それから６０℃で１時間加熱した。粗混合物を溶媒留去してシリカゲル上に乗せ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製した。ＭＳｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値：４０８．１。

（Ｓ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例化合物２の製造に従って製造した。分取ＳＦＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）（キラルパック（登録商標）ＡＤ（４．６×１００ｍｍ５μ）、０．２％ＤＥＡ含有３０％ＩＰＡ、５ｍＬ／分；ｔ_ｒ２．４３分）によるキラル分離。ＭＳｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_６ＯＳの計算値：３９１．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．１１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５１、１．６６、０．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８５、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３６、４．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｑ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。

（Ｒ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例化合物２の製造に従って製造した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ（４．６×１００ｍｍ５μ）、０．２％ＤＥＡ含有３０％ＩＰＡ、５ｍＬ／分；ｔ_ｒ１．５８分）によるキラル分離。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。

（Ｓ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例化合物３の製造に従って製造した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ（４．６×１００ｍｍ５μ）、０．２％ＤＥＡ含有４５％ＭｅＯＨ、５ｍＬ／分；ｔ_ｒ２．０２分）によるキラル分離。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_６ＯＳの計算値：３８９．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．３５、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．２７、４．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｑ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。

（Ｒ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例化合物３の製造に従って製造した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ（４．６×１００ｍｍ５μ）、０．２％ＤＥＡ含有４５％ＭｅＯＨ、５ｍＬ／分；ｔ_ｒ１．６０分）によるキラル分離。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。

（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

８．Ａ（Ｒ／Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコで、ＮａＯＨ（１ＮＨ_２Ｏ）（１９４５μＬ、１９４５μｍｏｌ）および４．Ｂ（３３１ｍｇ、９７２μｍｏｌ）をｐ−ジオキサン１０ｍＬに溶かし、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（６ＮＨ_２Ｏ）（１１８μＬ、３８９０μｍｏｌ）で中和し、減圧下に濃縮し、次の段階に直接用いた。１０ｍＬ丸底フラスコでＮ_２下に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２６０ｍｇ、１９４５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８４９μＬ、４８６２μｍｏｌ）および前記粗酸をＤＭＦ２ｍＬに溶かし、０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１１０９ｍｇ、２９１７μｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温として２時間経過させた。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、少量の水で５回洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＋ＮＨ_４ＯＨ１００：０から９０：１０を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）によって精製した。

（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例化合物３の製造に従って製造した。分取ＳＦＣ（キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）（登録商標）ＯＪ（４．６×１００ｍｍ５μ）、０．２％ＤＥＡ含有２０％ＭｅＯＨ、５ｍＬ／分；ｔ_ｒ１．４０分）によるキラル分離。ＭＳｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_７Ｏの計算値：３７２．０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．１６、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３９、１．４４、０．６４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝０．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。

（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例化合物３の製造に従って製造した。分取ＳＦＣ（キラセル（登録商標）ＯＪ（４．６×１００ｍｍ５μ）、０．２％ＤＥＡ含有２０％ＭｅＯＨ、５ｍＬ／分；ｔ_ｒ１．１２分）によるキラル分離。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。

一般法Ｄ

（Ｒ／Ｓ）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

１０．Ａ（Ｒ／Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
１０ｍＬマイクロ波封管中Ｎ_２下に、エチル４．Ｃ（６３０ｍｇ、１８５１μｍｏｌ）をＮＨ_３（ＭｅＯＨ中６Ｎ）（４．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）に溶かし、撹拌し、マイクロ波で５時間にわたり１５０℃で加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いるものと判断した。

（Ｒ／Ｓ）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
実施例化合物３の製造に従って製造した。ＭＳｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_５Ｏの計算値：２９２．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１１．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．２１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．１４、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．１４、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｄ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、３Ｈ）。

（Ｓ）−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン

一般法Ｅ

（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

１）３−（２−メトキシエトキシ）−６−ビニルキノリン
１リットル丸底フラスコでＮ_２下に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５．４７ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン（６３．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（４７．３ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４６ｇ、４４７ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン／水（５：１）４５０ｍＬに溶かした。反応液を撹拌し、８０℃で８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、固体沈澱を濾過し、廃棄した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。溶媒の２／３を濃縮した後、固体が溶液から析出し、それを濾過し、廃棄した。完全に濃縮した後、粗３−（２−メトキシエトキシ）−６−ビニルキノリンをそれ以上精製せずに用いた。

２）３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボアルデヒド
５０ｍＬフラスコで、四酸化オスミウム（２．３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシエトキシ）−６−ビニルキノリン（１．７０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボアルデヒドを得た。

３）１−（３−（２−メトキシエトキシキノリン−６−イル）エタノール
３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボアルデヒド（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２９ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（７．４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を昇温させて室温とした。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。取得物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＭＰＬＣ（０％から１００％９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ／ＤＣＭで溶離）によって精製した。１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エタノールを得た。

４）６−（１−アジドエチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン
脱水トルエン（１８５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）中の１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エタノール（２２．９ｇ、９３ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ（１７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）および粉末４Åモレキュラーシーブス（２３ｇ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、その時点で氷水浴にて撹拌しながらＤＰＰＡ（２４ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下し（１０分間かけて）、混合物を室温で６時間撹拌した。不均一混合物を５０：５０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、５分間高撹拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃに取り、２．０ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を廃棄し、水層を２．０ＮＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−（１−アジドエチル）−３−（２メトキシエトキシ）キノリンを得た。

４，４−ジエトキシブタ−１−イン
アルミニウム（２０．８７ｇ、７７３ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（１．１８７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）中懸濁液に、エーテル（１６０ｍＬ）中のトリエトキシメタン（４９．８ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を６０分間かけて加えた（内部温度をモニタリングし、添加を遅くして４１℃以下に維持した。）。混合物を１時間還流撹拌し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃とした。エーテル（１７ｍＬ）中の３−ブロモプロパ−１−イン（７５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を滴下し、懸濁液を−７８℃でさらに３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）と次に１ＮＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、水層を追加のジエチルエーテルで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して４，４−ジエトキシブタ−１−インを得た。

５，５−ジエトキシ−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ペンタ−２−インアミド
５０ｍＬ丸底フラスコ中窒素下に、４，４−ジエトキシブタ−１−イン（１０．１４ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）に溶かし、−７８℃で撹拌した。ブチルリチウム（３０．０ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分後、二酸化炭素（１５７ｇ、３５６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に吹き込みながら、それを１時間昇温させて室温とした。反応液をアルゴンで２０分間脱気することで過剰のＣＯ_２を排出し、冷却して０℃とし、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（１２．２１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）で中和した。その反応混合物に、ＨＡＴＵ（３５．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）と、次にヒューニッヒ塩基（３７．４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、２時間撹拌した。反応混合物を１ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、少量のＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を１ＮＮａＯＨ（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。塩基性水層を合わせ、２ＮＨＣｌで中和し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、テトラメチル尿素および酢酸を不純物として含む粗取得物を得た。酢酸エチルによる希釈とそれに続く飽和重炭酸ナトリウム水溶液による洗浄によって、酢酸を除去した。重炭酸ナトリウムによる洗浄後、得られた生成物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５，５−ジエトキシ−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ペンタ−２−インアミドを暗赤色油状物として得た。

５−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
５，５−ジエトキシ−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ペンタ−２−インアミド（０．７００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）に溶かし、その溶液に６−（１−アジドエチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン（０．６８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた．混合物を加熱して１００℃として終夜経過させ、昇温させて１１０℃として５．５時間経過させた。反応液を減圧下に濃縮した。化合物をＭＰＬＣ（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、５−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを得た。

（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
５−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．２９６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かし、その溶液にｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、４０：６０：０．２ＩＰＡＣＯ２：ＤＥＡ、８０ｍＬ／分；ｔ_ｒ１．３８分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値：４６２．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１５（ｄ、３Ｈ）２．３９−２．４４（ｍ、３Ｈ）３．３０−３．３２（ｍ、３Ｈ）３．７１（ｄｄ、２Ｈ）４．２３（ｄｄ、２Ｈ）６．８９（ｑ、１Ｈ）７．３３（ｄ、１Ｈ）７．６４（ｄｄ、１Ｈ）７．７４−７．８２（ｍ、３Ｈ）７．９４（ｄ、１Ｈ）８．３４（ｄ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）。

（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンと同様にして、標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、４０：６０：０．２ＩＰＡＣＯ２：ＤＥＡ、８０ｍＬ／分；ｔ_ｒ２．２６分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値：４６２．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２７（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）３．４８（ｓ、３Ｈ）３．８０−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．２３−４．３１（ｍ、２Ｈ）６．９５（ｑ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）７．６９−７．７９（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．７１（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。そのアジドは、６−（１−アジドエチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリンと同様にして合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、３０：７０ＭｅＯＨ：ＣＯ２、８０ｍＬ／分；ｔ_ｒ０．８４分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値：４１８．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１６（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）６．８９（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、２Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｒ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンと同様の方法で、標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＳ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、３０：７０ＭｅＯＨ：ＣＯ２、８０ｍＬ／分；ｔ_ｒ１．１１分）によるキラル分離によって、（Ｒ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値：４１８．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１６（ｄ、３Ｈ）２．４３（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、３Ｈ）３．９０（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、３Ｈ）６．９０（ｑ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．７３、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．６０−７．６６（ｍ、１Ｈ）７．７５−７．８１（ｍ、３Ｈ）７．９４（ｄ、１Ｈ）８．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．６０−８．６３（ｍ、１Ｈ）。

（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

１）Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジエトキシペンタ−２−インアミド
４，４−ジエトキシブタ−１−イン（０．３００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液）（１．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。１，２−ジフルオロ−４−イソシアナトベンゼン（０．５４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）中溶液を前記アニオンに滴下したところ、反応は２０分以内に完結した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でほぼ中性とすることで反応停止し、昇温させて室温とした。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＭＰＬＣ（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジエトキシペンタ−２−インアミドを暗赤色油状物として得た。

２）

３）（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
一般法Ｅに従って標題化合物を製造した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３×１５ｃｍ、０．２％ＤＥＡ含有２５％メタノール、７０ｍＬ／分；ｔ_ｒ５．３２分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４７７．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｐｐｍ２．１３（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．７４（ｍ、２Ｈ）４．２４（ｄｄ、２Ｈ）６．８４（ｑ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．７９−７．８２（ｍ、２Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンと同様の方法で、標題化合物を合成した。ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３×１５ｃｍ、０．２％ＤＥＡ含有２５％メタノール、７０ｍＬ／分；ｔ_ｒ６．４０分）によるキラル分離によって、（Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４７７．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１４（ｄ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６９−３．７５（ｍ、２Ｈ）４．２１−４．２７（ｍ、２Ｈ）６．７９−６．８９（ｍ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．７８−７．８２（ｍ、２Ｈ）７．９１（ｄ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
一般法Ｅに従って標題化合物を製造した。アミド原料は、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジエトキシペンタ−２−インアミドの場合と同様にして合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３×１５ｃｍ、０．２％ＤＥＡ含有３５％エタノール、７０ｍＬ／分；ｔ_ｒ２．６２分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．５［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４７７．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６９−３．７４（ｍ、２Ｈ）４．２２−４．２６（ｍ、２Ｈ）６．８３（ｑ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８７、２．３０Ｈｚ、２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．６６、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．７９−７．８２（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンと同様の方法で、標題化合物を合成した。ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、３×１５ｃｍ、０．２％ＤＥＡ含有３５％エタノール、７０ｍＬ／分；ｔ_ｒ３．５７分）によるキラル分離によって、（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４７７．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６５−３．７６（ｍ、２Ｈ）４．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．１６、３．０３Ｈｚ、２Ｈ）６．８４（ｑ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８７、２．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ、２Ｈ）７．９２（ｄ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

１）（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メタノール
１リットル丸底フラスコ中Ｎ_２下に、０℃で３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルボアルデヒド（１７．３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２．８３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３時間後、反応が完結した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで中和した。水相をＤＣＭで抽出し（３回）、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカ層によって精製して、（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メタノールをオフホワイト固体として得た。

２）

３）６−（アジドメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中Ｎ_２下に０℃で、（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メタノール（１１．６６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、そしてＤＢＵ（９．０４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（１２ｇ）を加え、次にＤＰＰＡ（１２．９ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応液を昇温させて室温とし、１０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで中和した。水相をＤＣＭで抽出し（３回）、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０から０：１００を用いるＭＰＬＣによって精製して、６−（アジドメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリンを得た。

４）３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。アミド原料は、Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジエトキシペンタ−２−インアミドの場合と同様にして合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：４３３．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．３２（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．７４（ｍ、２Ｈ）４．２０−４．２６（ｍ、２Ｈ）６．２４（ｓ、２Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．８１、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．４８、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６６、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１８．４４、２．１０Ｈｚ、２Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４６３．４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．３２（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．７５（ｍ、２Ｈ）４．２２−４．２７（ｍ、２Ｈ）６．２１（ｓ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．４９（ｍ、３Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．７７−７．８１（ｍ、２Ｈ）７．９２（ｄ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、１Ｈ）。

５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２２Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４１９．４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）６．２２（ｓ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．４８（ｍ、３Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１７．７５、２．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２×１５ｃｍ、０．１％ＤＥＡ含有４５％メタノール、６５ｍＬ／分；ｔ_ｒ４．５９分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：４４７．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．７５（ｍ、２Ｈ）４．２１−４．２６（ｍ、２Ｈ）６．８５（ｑ、１Ｈ）７．０４−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．８６、１．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．５３、１．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．７８−７．８２（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンと同様の方法で、標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２×１５ｃｍ、０．１％ＤＥＡ含有４５％メタノール、６５ｍＬ／分；ｔ_ｒ６．７４分）によるキラル分離によって、（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３Ｓの計算値：４４７．５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６８−３．７４（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｄｄ、Ｊ＝３．６７、２．４０Ｈｚ、２Ｈ）６．８５（ｑ、１Ｈ）７．０５−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．８６、１．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．５８、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．７８−７．８２（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。

３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
６−（アジドメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）キノリンを用い、一般法Ｂに従って標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３Ｓの計算値：４４８．５。

３−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
６−（アジドメチル）−３−（２−メトキシ）キノリンを用い、一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_６Ｏ_２Ｓの計算値４０４．４。

（Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
６−（１−アジドエチル）キノリンを用い、一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有３０％イソプロパノール、ｔ_ｒ１．２２分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４７０．０［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏの計算値：４６９．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ２．２６（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）６．９１（ｑ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．３０、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｒ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンについて記載の方法に従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有３０％イソプロパノール、ｔ_ｒ０．９８分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｒ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１５ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏの計算値：４６９．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ２．２６（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）６．９１（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．２１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
６−（１−アジドエチル）キノリンを用い、一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有２５％メタノール、ｔ_ｒ１．０７分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏの計算値：３８１．４。

（Ｒ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンについて記載の方法に従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有２５％メタノール、ｔ_ｒ０．８８分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｒ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏの計算値：３８１．４。

（Ｓ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
６−（１−アジドエチル）キノリンを用い、一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有４０％メタノール、ｔ_ｒ１．４３分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５ＯＳの計算値：３８７．４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ２．２５（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）２．５１（ｄ、Ｊ＝１．０８Ｈｚ、３Ｈ）６．６８（ｄｑ、Ｊ＝３．６７、１．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｑ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１７、１．１２Ｈｚ、１Ｈ）８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．２５、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｒ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンについて記載の方法に従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有４０％メタノール、ｔ_ｒ０．７８分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｒ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５ＯＳの計算値：３８７．４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ２．２５（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）２．５１（ｄ、Ｊ＝１．０８Ｈｚ、３Ｈ）６．６８（ｄｑ、Ｊ＝３．６７、１．１２Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．７５、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ、１Ｈ）８．０９−８．１５（ｍ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．３０、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
６−（１−アジドエチル）キノリンを用い、一般法Ｅに従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有４０％メタノール、ｔ_ｒ１．７０分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｓ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＳエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５ＯＳの計算値：３８７．４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ２．２５（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）２．２９（ｄ、Ｊ＝０．６８Ｈｚ、３Ｈ）６．８７−６．９３（ｍ、３Ｈ）６．９６（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．１７、４．１６Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（Ｒ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンについて記載の方法に従って標題化合物を合成した。分取ＳＦＣ（キラルパック（登録商標）、０．２％ジエチルアミン含有４０％メタノール、ｔ_ｒ０．８３分）によってエナンチオマーを分離して、（Ｒ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを得た。同じプログラムでの関連化合物について記録された過去の結晶学的データおよび効力に基づいて、絶対立体化学をＲエナンチオマーと割り当てた。ＭＳｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋１］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_５ＯＳの計算値：３８７．４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ２．２５（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）２．２９（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、３Ｈ）６．８８−６．９３（ｍ、３Ｈ）６．９６（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．０８−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。

ＨＧＦ関連活性の阻害薬としての本発明の化合物の効力を、下記に示す。

ｃ−Ｍｅｔ受容体アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメインのクローニング、発現および精製
ｃ−Ｍｅｔの残基１０５８から１３６５（ｃ−Ｍｅｔキナーゼドメイン）を含むＰＣＲ産物を、ＷＯ０６／１１６７１３に記載の方法に従って形成する。

バキュロ細胞からのヒトＧＳＴ−ｃＭＥＴの別途精製
バキュロ細胞を５倍（体積／重量）の溶解緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５ＭＮａＣｌ、５ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリン＋完全プロテアーゼ阻害薬（ロッシュ（＃１００１９６００）、１錠剤／５０ｍＬ緩衝液）で破壊した。溶解細胞懸濁液を、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）超遠心Ｔｉ４５ローターで１０００００×ｇ（２９３００ｒｐｍ）にて１時間遠心した。上清を、アマシャム・バイオサイエンシーズ（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からのグルタチオンセファロース４Ｂ（＃２７−４５７４−０１）１０ｍＬとともに温置した。温置は、冷室（約８℃）中にて終夜行った。樹脂および上清を、適切な大きさの使い捨てカラムに投入し、上清からの流れを回収した。樹脂を１０カラム容量（１００ｍＬ）の溶解緩衝液で洗浄した。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを溶解緩衝液中の１０ｍＭグルタチオン（シグマ＃Ｇ−４２５１）４５ｍＬで溶離した。溶出液を１５ｍＬずつの分画で回収した。溶出分画の小分け試料について、ＳＤＳＰＡＧＥ（１２％Ｔｒｉｓグリシンゲル、インビトロゲン、＃ＥＣ６００５ＢＯＸ）を行った。ゲルを０．２５％クマシーブルー染色で染色した。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を、ビバスピン（Ｖｉｖａｓｐｉｎ）２０ｍＬ濃縮装置（＃ＶＳ２００２；１０００ＭＷカットオフ）で濃縮して、２．０ｍＬ未満の最終容量とした。その濃縮ＧＳＴ−ｃＭＥＴ溶液を、２５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭメルカプトエタノール、１０％グリセリンで平衡としたスーパーデックス７５１６／６０カラム（アマシャム・バイオサイエンシーズ＃１７−１０６８−０１）に加えた。上記緩衝液の定組成溶離で、溶出液を１．０ｍＬずつの分画で回収することで、ＧＳＴ−ｃＭＥＴの溶離を行った。強いＯＤ_２８０読み取りを含む分画を、１２％Ｔｒｉｓグリシンゲルで流す。ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含むピーク試験管を集め、ブランク緩衝液として上記で挙げたカラム緩衝液を用いてＯＤ_２８０を読む。

下記の条件にて、１００ｍＭＡＴＰ（シグマ＃Ａ７６９９）、２５ｍＭ；１．０ＭＭｇＣｌ_２（シグマ＃Ｍ−０２５０）、１００ｍＭ；２００ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（シグマ＃Ｓ−６５０８）、１５ｍＭ；１．０ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．００、５０ｍＭ；ＧＳＴ−ｃＭＥＴ、０．２から０．５ｍｇ／ｍＬの条件でタンパク質を室温で３時間温置することで、精製ＧＳＴ−ｃＭＥＴのリン酸化を行った。

温置後、溶液をビバスピン２０ｍＬ濃縮装置で濃縮して体積を２．００ｍＬ未満とした。溶液を、再平衡化後に上記で使用したものと同じスーパーデックス７５１６／６０カラムに加えた。クロマトグラムで最初に溶出したピークに相当する溶出分画について、上記と同様に１２％Ｔｒｉｓグリシンゲルで溶離を行って、ＧＳＴ−ｃＭＥＴを含む分画を確認した。分画を合わせ、カラム緩衝液をブランクとして用い、ＯＤ_２８０を読む。

キナーゼ反応緩衝液は、６０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４；５０ｍＭＮａＣｌ；２０ｍＭＭｇＣｌ_２；５ｍＭＭｎＣｌ_２として調製した。アッセイを行った時、２ｍＭＤＴＴ；０．０５％ＢＳＡ；０．１ｍＭＮａ_３ＯＶ_４を新鮮な状態で加えた。ＨＴＲＦ緩衝液は、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、５ｍＭＥＤＴＡを含んでいた。ＳＡ−ＡＰＣ（ＰＪ２５Ｓフィコリンク（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体、プロザイム社（ＰｒｏｚｙｍｅＩｎｃ．））およびＥｕ−ＰＴ６６（Ｅｕ−Ｗ１０２４標識抗ホスホロチロシン抗体ＰＴ６６、ＡＤ００６９、ロット１６８４６５、パーキン−エルマー社（Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＩｎｃ．）を新鮮な状態で加えて、０．１ｎＭＥｕ−ＰＴ６６；１１ｎＭＳＡ−ＡＰＣの最終濃度に到達させた。

キナーゼ緩衝液でＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素を、次のように希釈した。８ｎＭＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）作業溶液を調製した（７．３２μＭから８ｎＭ、９１５倍、１０μＬから９．１５ｍＬ）。９６ウェル透明プレート［コスター（Ｃｏｓｔａｒ）＃３３６５］で、１１本のカラムに１００μＬを加え、１本のカラムでは１００μＬキナーゼ反応緩衝液単独１００μＬを加えた。

アッセイプレートを次のように準備した。バイオメック（Ｂｉｏｍｅｋ）ＦＸを用いて、８ｎＭＧＳＴ−ｃＭｅｔ（Ｐ）酵素１０μＬ、キナーゼ反応緩衝液４８．４μＬ、化合物（ＤＭＳＯ中溶液）１．６μＬ（開始濃度１０ｍＭ、１ｍＭおよび０．１ｍＭのものを、１：３連続希釈して、１０の試験点とする。）を、９６ウェルのコスター透明プレート［コスター＃３３６５］に移し、数回混合した。次に、プレートを室温で３０分間温置した。

ガストリンおよびＡＴＰ作業溶液のキナーゼ反応緩衝液中溶液を下記のように調製した。４μＭガストリンおよび１６μＭＡＴＰ作業溶液を調製した。バイオメックＦＸを用いて、ＡＴＰおよびガストリン作業溶液２０μＬをアッセイプレートに加えて反応を開始し、プレートを室温で１時間温置する。１時間終了後に、反応生成物５μＬを、黒色プレート［コスター＃３３５６］中のＨＴＲＦ緩衝液８０μＬに移し入れて、３０分間の温置後にディスカバー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）で読み取りを行った。

アッセイ条件のまとめ：Ｋ_ＭＡＴＰ^＊：６μＭ；ＡＴＰ：４μＭ；Ｋ_Ｍガストリン／ｐ（ＥＹ）：３．８μＭ；ガストリン：１μＭ；酵素：１ｎＭ。各種酵素についてのＫ_ＭＡＴＰおよびＫ_Ｍガストリンを、ＨＴＲＦ／^３３Ｐ標識およびＨＴＲＦ法によって測定した。

本発明の化合物の薬理特性は構造変化に伴って変わるが、これら化合物が有する活性をイン・ビボで示すことができる。本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理イン・ビトロアッセイによって確認することができる。下記の薬理アッセイ例を、本発明による化合物を用いて実施した。本発明の例示化合物は、下記の表で示したＫ_ｉを示した。

ｃ−Ｍｅｔ細胞に基づく自己リン酸化アッセイ
ヒトＰＣ３およびマウスＣＴ２６細胞をＡＴＣＣから入手した。細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（１倍）および５％ＦＢＳを含む増殖培地で培養した。９６ウェルプレートでウェル当たり２×１０^４個の細胞を培地中で平板培養し、３７℃で終夜温置した。３７℃で１６時間にわたり、増殖培地を基本培地（ＤＭＥＭ低グルコース＋０．１ＢＳＡ、１２０μＬ／ウェル）に交換することで、細胞を血清飢餓状態とした。化合物（１ｍＭおよび０．２ｍＭのいずれか）の１００％ＤＭＳＯ中溶液を、カラム１から１１（カラム６および１２には化合物を加えていない）からＤＭＳＯで１：３希釈しながら、９６ウェルプレートで連続希釈（１：３）して３３３３倍とした。９６ウェルプレートで、化合物サンプル（２．４μＬ／ウェル）を基本培地（２４０μＬ）で希釈した。細胞を基本培地（ＧＩＢＣＯ、ＤＭＥＭ１１８８５−０７６）で１回洗浄し、化合物溶液を加えた（１００μＬ）。細胞を３７℃で１時間温置した。ＣＨＯ−ＨＧＦ（７．５μＬ）の溶液（２ｍｇ／ｍＬ）を基本培地３０ｍＬで希釈して、最終濃度５００ｎｇ／ｍＬを得た。このＨＧＦ含有培地（１２０μＬ）を９６ウェルプレートに移し入れた。化合物（１．２μＬ）をＨＧＦ含有培地に加え、十分に混合した。培地／ＨＧＦ／化合物（１００μＬ）の混合物を、細胞に加え（最終ＨＧＦ濃度−２５０ｎｇ／ｍＬ）、３７℃で１０分間インキュべートした。１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ８．０、１００ｍＭＮａＣｌ、プロテアーゼ阻害薬（シグマ、＃Ｐ−８３４０）２００μＬ、ロッシュ・プロテアーゼ阻害薬（コンプリート（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ）、＃１−６９７−４９８）２錠、ホスファターゼ阻害薬ＩＩ（シグマ、＃Ｐ−５７２６）２００μＬおよびバナジウム酸ナトリウム溶液（ＰＢＳ９００μＬ、３００ｍＭＮａＶＯ_３１００μＬ、Ｈ_２Ｏ_２（３０％原液）６μＬを含有し、室温で１５分間攪拌）（９０μＬ）を含有する細胞溶解緩衝液（２０ｍＬ）を調製した。細胞を氷冷１倍ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、＃１４１９０−１３６）で１回洗浄し、溶解緩衝液（６０μＬ）を加え、細胞を氷上で２０分間温置した。

ＩＧＥＮアッセイを次のように行った。ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）Ｍ−２８０ストレプトアビジンビーズを、室温で３０分間回転させることで、１００μｇ／ｍＬのビオチン化抗ヒトＨＧＦＲ（２４０μＬ抗ヒトＨＧＦＲ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍ、ＢＡＦ５２７またはＢＡＦ３２８）＋３６０μＬビーズ（ＩＧＥＮ＃１００２９＋緩衝液−ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．１％Ｔｗｅｅｎ２０５．４μＬ）とともに前温置した。抗体ビーズ（２５μＬ）を９６ウェルプレートに移し入れた。細胞溶解物溶液（２５μＬ）を移し入れ、プレートを室温で１時間振盪した。抗ホスホチロシン４Ｇ１０（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）０５−３２１）（抗体１９．７μＬ＋１倍ＰＢＳ６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で１時間温置した。抗マウスＩｇＧＯＲ１−Ｔａｇ（オリゲン（ＯＲＩＧＥＮ）＃１１００８７）（抗体２４μＬ＋緩衝液６ｍＬ）（１２．５μＬ）を各ウェルに加え、室温で３０分間温置した。１倍ＰＢＳ（１７５μＬ）を各ウェルに加え、電気化学発光をＩＧＥＮＭ８によって読み取った。ＸＬＦｉｔでの４パラメータ適合式を用いて、生データの解析を行った。

ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：原液濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆ＤｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切な媒体１３９μＬを２５ｍｇバイアル凍結乾燥バイアルに加えた。［１８０ｎｇ／μＬ］原液バイアル１３．３μＬおよび媒体２６．６μＬを加えて、最終濃度３．７５μＭ濃度を得た。

ニトロセルロース円板作製：
２０ゲージ針の先端を四角に切り、紙ヤスリで傾斜を付けてパンチを形成した。その先端を用いて、ニトロセルロース濾紙から直径約０．５ｍｍの円板を切り取った（ＧｅｌｍａｎＳｃｉｅｎｃｅｓ）。作製した円板を、０．１％ＢＳＡのＰＢＳ媒体中溶液、１０μＭｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）または３．７５μＭｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のいずれかの溶液が入ったエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に４５から６０分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルター円板は、溶媒約０．１μＬを吸収する。

腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射した。次に化合物を強制経口投与することで（１０から２００ｍｐｋ／投与）、第０日のいずれかの時点から開始して腫瘍細胞負荷後第２９日まで、実験期間中において１日１回または２回で続けた。腫瘍成長の進行を、３次元キャリパ測定によって追跡し、時間の関数として記録した。反復測定値分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、次に多重比較のためのシェフェのｐｏｓｔｈｏｃ検定によって、初期統計解析を行った。媒体のみ（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）を陰性対照とした。

ヒト神経膠腫腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ細胞、ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、チャールズ・リバー・ラブス（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｓ））に皮下注射した（ｎ＝１０）。次に強制経口投与またはＩＰによる化合物投与（１０から１００ｍｐｋ／用量）を、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日のいずれかの時点で開始し、実験期間を通じて１日１回または２回続けた。腫瘍増殖の進行を、３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較に関するシェフェ事後検定によって、初期統計解析を行った。媒体単独（カプチゾル（ｃａｐｔｉｓｏｌ）など）を陰性対照とした。

ヒト胃腺癌腫瘍細胞（ＭＫＮ４５細胞、ＡＴＣＣ）を培養で増殖させ、回収し、５から８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１ｎｕ／ｎｕ、チャールズ・リバー・ラブス）に皮下注射した（ｎ＝１０）。次に強制経口投与またはＩＰによる化合物投与（１０から１００ｍｐｋ／用量）を、腫瘍細胞負荷後第０日から第２９日のいずれかの時点で開始し、実験期間を通じて１日１回または２回続けた。腫瘍増殖の進行を、３次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）と、それに続く多重比較に関するシェフェ事後検定によって、初期統計解析を行った。媒体単独（カプチゾルなど）を陰性対照とした。

製剤
本発明には、１以上の無毒性で製薬上許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では、総称して「担体」材料と称する）、そして所望に応じて他の有効成分とともに本発明の活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の活性化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与（吸入噴霧などによって）または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。

本発明の医薬活性化合物は、従来の製薬法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物などの患者への投与向けの医薬を製造することができる。

経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の形態であることができる。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む単位製剤の形態で製造する。そのような単位製剤の実施例は錠剤またはカプセルである。例えばそれは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇの量の有効成分を含むことができる。ヒトその他の哺乳動物における好適な１日用量は、患者の状態および他の要素などに応じて広く変動し得るものであるが、やはり通常の方法を用いて決定することができる。

投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた疾患状態の治療のための投与方法は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物などの各種要素によって決まる。そこで、投与法は非常に大きく変動し得るものであるが、標準的な方法を用いて常法により決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇの１日用量が適切であると考えられる。その１日用量は、１日１から４回で投与することができる。

治療目的の場合に、本発明の活性化合物は通常、指定の投与経路に適した１以上の補助剤と組み合わせる。経口投与する場合、その化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、簡便に投与できるように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるように、徐放製剤を含むことができる。

乾癬および他の皮膚状態の場合、１日２から４回、患部領域に本発明の化合物の局所製剤を塗布することが好ましい場合がある。

局所投与に好適な製剤には、皮膚浸透に好適な液体もしくは半液体製剤（例：擦剤、ローション、軟膏、クリームまたは泥膏）ならびに眼球、耳または鼻への投与に好適な滴剤などがある。本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日１から４回投与で、好ましくは１日１回もしくは２回投与で０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与の場合、有効成分は製剤の０．００１重量％から１０重量％、例えば１重量％から２重量％含有されていることができる。ただしそれは１０重量％という大きい量で含有されていても良いが、好ましくは５重量％以下であり、より好ましくは製剤の０．１％から１％である。

軟膏で製剤する場合、パラフィン系または水混和性軟膏基剤とともに有効成分を用いることができる。別の形態として、有効成分を水中油型クリーム基剤で製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相は例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。その局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域への有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類縁体などがある。

本発明の化合物は、経皮機器によって投与することもできる。好ましくは経皮投与は、貯留部および多孔性膜型または固体基材型のいずれかの貼付剤を用いて行う。いずれの場合も活性薬剤は、貯留部またはマイクロカプセルから連続的に膜を通って、被投与者の皮膚もしくは粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に送られる。活性薬剤が皮膚を通って吸収される場合、制御された所定流量の活性薬剤が被投与者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。

本発明の乳濁液の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。その相は乳化剤のみを含有することができるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親水性乳化剤とともに含有させる。１態様において、油と脂肪の両方を含有させることが可能である。そして、安定剤を含むもしくは含まない乳濁液はいわゆる乳化ロウを構成し、油および脂肪と混合されたロウはクリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏を構成する。本発明の製剤に好適な乳化剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル単独もしくはロウとの混合、あるいは当業界で公知の他の材料などがある。

医薬乳濁液製剤で使用されると考えられるほとんどの油での活性化合物の溶解度が非常に低いことから、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の見た目が得られるか否かに基づいたものとする。従ってクリームは、好ましくは非グリース状で汚れがなく洗浄可能な製品であって、チューブその他の容器からの漏出を回避する上で好適な粘稠度を有するものでなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐エステルの混合物などの直鎖もしくは分岐の１塩基または２塩基アルキルエステルを用いることができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または組み合わせて使用することができる。別法として、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点液を用いることができる。

眼球への局所投与に好適な製剤には、有効成分を好適な担体、特には有効成分用の水系溶媒に溶解もしくは懸濁させた点眼液などもある。有効成分は好ましくは、０．５から２０重量％、有利には０．５から１０重量％、特には約１．５重量％の濃度でそのような製剤に存在させる。

非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形態とすることができる。その溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用について前述した１以上の担体もしくは希釈剤を用いて、あるいは他の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いることで、無菌の粉剤もしくは粒剤から調製することができる。その化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶かすことができる。他の補助剤および投与形態は、製薬業界で広く公知である。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖もしくは水、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチゾル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはその他の可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）などの好適な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。

無菌注射製剤は、無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であることもでき、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とする。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油を溶媒もしくは懸濁媒体として従来のように用いることができる。それに関しては、いずれの銘柄の固定油も使用可能であり、それには合成モノもしくはジグリセリドなどがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤で用いることができる。

肺投与の場合、医薬組成物はエアロゾルの形態で、あるいは乾燥粉末エアロゾルのように吸入器を用いて投与することができる。

薬剤の直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。

医薬組成物については、滅菌などの従来の製薬操作を行うことができ、ないしは保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを行って製剤することができる。そのような組成物は、湿展剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有することもできる。

以上の説明は単に本発明を説明するものであって、本発明を開示の化合物に限定するものではない。当業者には明白である改変および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質に含まれるものである。

上記の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、本発明についての各種変更および改良を行って、多様な用途および条件に本発明を適合させることができる。

本発明の化合物を本発明に従って投与する場合は、許容できない毒性効果はないと予想される。

前述の文献、特許、特許出願および刊行物はいずれも、参照によって本明細書にその全内容が組み込まれるものとする。

Claims

下記式ＩまたはＩＩの化合物、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩

［式中、
Ｊは、ＮまたはＣＲ^３であり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｘは、ＣＲ^２ｂ＊Ｒ^２ｃまたはＮＲ^２ｂ＋であり；
Ｚは、ＣＲ^ａＲ^ｂまたはＳ（Ｏ）_ｖ＊であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）であり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは各場合で独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）であり；
ただし、ＺがＳ（Ｏ）_ｖ＊である場合、Ｚに対してα−炭素上のＲ^ｃおよびＲ^ｂは−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４であることはできず；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂがそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、３から１０員シクロアルキル、３から１０員シクロアルケニル環または複素環（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）を形成していても良く；
またはＲ^ｃおよびＲ^ｄがそれらが結合している炭素原子とともに一体となって、３から１０員シクロアルキル、３から１０員シクロアルケニル環または複素環（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）を形成していても良く；
またはＲ^ａおよび／またはＲ^ｂがＲ^ｃまたはＲ^ｄのいずれかと一体となって部分飽和もしくは完全飽和の３から８員シクロアルキル環または複素環（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）を形成していても良く；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが一体となってカルボニル基を形成していても良く；
または同一炭素原子に結合したＲ^ｃおよびＲ^ｄが一体となってカルボニル基を形成していても良く；
Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環’いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）であり；
Ｒ^２は、
（ｉ）Ｈ、または
（ｉｉ）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｖ＊Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４（いずれも、独立に価数が許容する１以上のＲ^１０で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２およびＲ^３は、各場合で独立にＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−ＯＲ^４、−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）から選択され；
Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｂ＋は独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａであり；
またはＲ^２ｂおよびＲ^２ｂ＊が一体となって結合を形成していても良く、ただしそのような結合が形成されない場合、Ｒ^２ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａに限定され；
またはＲ^２ｂおよびＲ^２ｂ＋が一体となって結合を形成していても良く、ただし、そのような結合が形成されない場合、Ｒ^２ａはＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａに限定され；
Ｒ^４は、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキル（いずれも、独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）から選択され；
Ｒ^５およびＲ^５ａは、各場合で独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキルおよびシクロアルキルアルキル（いずれも価数が許容する１以上のＲ^１０で置換されていても良い。）から選択され；
またはＲ^５およびＲ^５ａが一体となって、１以上のＲ^１０で置換されていても良い複素環を形成していても良く；
Ｒ^１０は各場合で独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４であり；
前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび複素環アルキル基はさらに独立に、１以上の−（アルキレン）_ｍ−ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｓ（Ｏ）_ｖＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^５ａ、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４、−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^４または−（アルキレン）_ｍ−Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２Ｒ^４で置換されていても良く；
およびさらに、同一の炭素に結合しているか、隣接する原子に結合しているいずれか二つのＲ^１０基が一体となって、置換されていても良い３から８員環系を形成していても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｖは０、１または２であり；
ｖ^＊は１または２である。］。
Ｒ^１がフェニル、ナフチル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリル（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）から選択される、請求項１の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
（ａ）式Ｉの化合物のＲ^２または（ｂ）式ＩＩの化合物のＲ^２ａのいずれかが、Ｈ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリル（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）から選択される、請求項１の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
（ａ）式Ｉの化合物におけるＲ^２または（ｂ）式ＩＩの化合物におけるＲ^２ａのいずれかが、Ｈ、アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリノニル、イソインドリニル、イソインドリノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリダジニル、シンノリニル、チエノピロリル、テトラヒドロチエノピロリル、ジヒドロチエノピロロニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピリダジニル、フロピリジニル、フロピリミジニル、フロピラジジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリルから選択され、これらのいずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い請求項２の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
Ｒ^１が、

［式中、ｍ^＊は、価数が許容する０、１、２、３、４、５または６である。］
から選択される請求項２の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
Ｒ^２またはＲ^２ａのいずれかが、
（ａ）アルキニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）；または
（ｂ）

［式中、ｍ^＊は、価数が許容する０、１、２、３、４、５または６である。］
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたは複素環系
である、請求項３の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
Ｒ^２またはＲ^２ａのいずれかが、
（ａ）アルキニルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５ａ（いずれも独立に価数が許容する１以上のＲ^１０基で置換されていても良い。）；または
（ｂ）

［式中、ｍ^＊は、価数が許容する０、１、２、３、４、５または６である。］
から選択されるアリール、ヘテロアリールまたは複素環系
である、請求項５の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
下記式ＩＡを有する請求項１の化合物

または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
ＪがＮであり、ならびにＲ^２ａ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｂ＊がＨである請求項８の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
下記式ＩＢを有する請求項１の化合物

または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
下記式ＩＣを有する請求項１の化合物

または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｃがＨである請求項１１の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
５−フェニル−３−（キノリン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（キノリン−６−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−６−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（１−（３−メトキシキノリン−６−イル）エチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）エチル）−５−（チオフェン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（（３−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イル）メチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
３−（（３−メトキシキノリン−６−イル）メチル）−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−ベンジル−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン、および
（Ｒ）−５−（４−メチルチオフェン−２−イル）−３−（１−（キノリン−６−イル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１の化合物または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
製薬上許容される媒体、補助剤または希釈剤とともに請求項１または１１の化合物を含む医薬組成物。
処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１または１１の化合物を投与する段階を有する、対象者における癌または増殖性障害を治療する方法。
処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、対象者における腫瘍の大きさを低減する方法。
処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、対象者における腫瘍の転移を低減する方法。