JPS61137886A - プリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 今世紀の初めから知られている化合物である８−アミノ
グアニンは、Ｒ，パークス等［［Ｂｉｏｃｈ（至）。

Ｐｈａｒｍ、　Ｊ　３１　（２）巻、１６６頁（１９８
２年）〕によってＰＮＰ−活性を有することが報告され
ている。

９−（２−フルフリル）グアニンは、ｒＪ、　Ａｍ。

０ｈｅｎ、　Ｓｏｃ、Ｊ　８１巻６０４６貞（１９５９
年）に記載されている既知化合物であるが、その有用性
については開示されていない。本発明は、通常の技術者
には自明でない′！Ｉ′ｒ規なプリン誘導体、特にＰＩ
Ｐ−阻止活性を有するような９−へテロアリールグアニ
ンに関するものである。

８−アミノ−９−インジルグアニンが、ミシガン州アン
ナーパーのミシガン大学の医化学の第１６回年次大学院
学生余分において論議されている。しかしながら、本発
明の化合物は、論議された８−アミノ−９−ベンジルグ
アニンの合成からも生物学的活性からも自明ではない。

本発明の攬々な新規な方法に関して、ジイーウアングチ
ェ／Ｌ／７等は「、Ｔ、　Ｈａｔ、　Ｏｈｅｍ、Ｊ　２
１巻、１２４５〜６頁（１９８４年）にｒ２ｎ−メトキ
７カルボニルアミノオキサゾロ（５，４−４）ピリミジ
ンの有利な合成法」を発表している。同様な合成は、「
Ｈｅｔｅｒｏｃｙａｌｅｓ　Ｊ　２２巻８号１７８９〜
９０頁（１９８４年）において「メトキシカルボニルイ
ソチオシアネートを使用するカルバミン酸〔イミダゾ−
ヘテロ芳香族〕メチルエステル誘導体の合成」と題して
日、ラム等によって発表されている。この合成において
は、メトキシカルボニルイソチオシアネートを０−ジア
ミノピリミジン誘導体の閉環に対して−ボット試薬（Ｏ
ｎｅｐｏｔｒｅａｇｅｎｔ）で使用して８−位にメトキ
シカルボニルアミノ官能を有するプリン誘導体を与える
。

更に、これらの二つの合成の機構は、　ｒＨｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓＪ２２巻１１号２４３９〜２４４１頁（１
９８４年）において「オキサゾロ［５，４−４］ピリミ
ジンの新規な開環およびイミダゾ（４，５−（１３ピリ
ミジンを形成する次の転位」と題してジイーウアングチ
ェルン等によって論議されている。しかしながら、反応
条件または本発明の新規な方法によって製造される式（
１）の化合物に対して以下に定義されるヘテロアリール
または置換されたヘテロアＩＪ　−、ｔｖのようなＡｒ
の開示を包含する開示はない。即ち、新規な中間体（ｌ
ｉｔ）　、　（ＩＩ）および（１）のそれぞれに対して
以下に定義されるヘテロアリールまたは置換されたヘテ
ロアリールであるような相当するＡｒ基は上記文献には
包含されていないし更にその種類も自明でない。

の化合物またはその薬学的に許容し得る酸または塩基材
■塩に関するものでめる。

上記式中、　Ｒ１はＯＨまたは８Ｈであり、Ｒ２は水素
、ｍＨｎ　（式中Ｒは水素またはｃｏＲ６（式中Ｒ６は
１〜４個の炭素原子のアル中ル、アリールまたはアリー
ルアルキルである）でめる〕であり、Ｒｓ　ハ水素ｓ　
ヒドロキシル、メルカプト、臭素またはＮＨＫ　（式中
Ｒは水素またはＣｏＲ６（式中Ｒ６は前述した通りであ
る）でらる〕であり、ｎは０または１であり、ｍは０．
１．２または３であり、（但し、ｍまたはｎは少な（と
も１である）、Ｒ４およびＲ５μそれぞれ独立して水素
、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキルま
たは６〜６個の炭素原子のシクロアルキルでありセして
Ａｒはヘテロアリールまたはアルキル、１〜４個の炭素
原子のアルコキシ、ベンゾ残基な形成するように隣接炭
素に結合した一ｃ−ａ−ｃ＝ｃ−またはハロゲンによっ
てＴＩＬ侠されたヘテロアリールである。但し、　Ｒ１
がＯＲであり、Ｒ２がアミンであり、Ｒ３が水素であり
、ｎが０であり、ｍが１でろりセしてＡｒが２−フラニ
ルである化合物即ち９−（２−フラニルメチル）グアニ
ンを除く。

本発明は、製法および桑学的に：ＦｆＷし傅る担体と式
（１）の化合物の可動ｔからなる薬学的組成物ならびに
単位使用形態の式（１）の化合物の有効量を病気の宿主
に投与することによって関節炎、全身性紅斑性狽艙、炎
症性の腸の病気、多発性硬化症、幼若性糖尿病ならびに
移植、ウィルス性感染および癌のような自己免疫病を治
療する方法を包含する。例えば、量は、それぞれの自己
免疫病を治療するために有効な量である。通常の医師で
あれば、治療に対して有効な量より少ない量ではじめそ
して病気の宿主に有毒な量より少ない量を投与するよう
に注意を払いながら所望の効果が得られるまで投与量を
増加するであろうことは理解される。

前記薬学的組成物および治療方法は、活性成分として９
−（２−フルフリル）グアニンを包含する。　　　　　
□ 本発明は、また、以下に示すような新規な中間体を包含
する。

（１）　　ｌが１〜４個の炭素原子のアルキル、アリー
ルまたはアリールアルキルであり、ｎが０または１であ
り、ｍが０．１．２または３でら・す（但し、ｍまたは
ｎは少なくとも１である）、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ
゛独立して水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、アリ
ール、アリールアルキルまたは５〜６　ｊｌｉｌの炭素
原子のシクロアルキル、１〜４個の炭素原子のヒドロキ
シアルキルでありモしてＡｒがへテロアリールまたは１
〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のア
ルコキシまたはハロゲンによって置換されたヘテロアリ
ールである式（１［）の化合物、（２）　　Ｒ６、ｎ、
　ｍ％Ｒ４、Ｒ５およびＡｒが前述した通りである式（
ｎ）の化合物、 （３）　　ｎ、　ｍ、　Ｒ４、Ｒ５およびＡｒが前述し
た通りである式（Ｖｌ）の化合物。

更に、本発明の新規な方法は次の通りでるる。

（Ａ）　　Ｒ４、ｎ、　ｍ、　Ｒ４、Ｒ５およびＡｒが
前述した通りである式（幻の化合物を加熱せしめてＲ１
がＯＨでありそしてＲ３１がＮＨＯＯＯＲ６（式中Ｒ６
は前述した通りである）である式（１）の化合物を得そ
してもし必要ならば該化合物を当該技術において知られ
ている方法と類似した方法によってＲ１がＳまたはＢＨ
である化合物に変換せしめそして更にもし必要ならばＲ
３１が）ＩＦｉ０００Ｒ４でめる場合既知の方法によっ
て該化合物なＲ３が水素またはＮＨＲ吠中Ｒは水素また
は０ＯＲ４（式中Ｒ６は前述した通りである）である〕
である化合物に変換せしめることからなるＲ１’がＯＲ
またはＳＨであり、　Ｒ２がＮＨＫ　（式中Ｒは前述し
た通りである）であり、Ｒ３が水素、ヒドロキシル、メ
ルカプト、臭素またはＮＨＲ（式中Ｒは水素または０Ｏ
ＲＩＳ　Ｃ式中Ｒ６は前述した通りである）である〕で
ありそして１１１ｍ％Ｒ４Ｒ５およびＡｒもまた前述し
た通りでらる式（Ｉ）の化合物の新規な製法。

特に、上記方法は８−アミノ−９−（（２−チェニル）
メチルタグアニンの製造のためのものである。

（Ｂ）式 の化合物を上昇した温度で蟻酸およびホルムアミドと反
応せしめて式 の化合物を得そしてもし必要ならば当該技術において知
られている方法に類似した方法によって該化合物なＲ１
がＳＨでありそして（または）Ｒ５がヒドロキフル、メ
ルカプトまたはＮＨＫ　（式中Ｒは前述した通りでめる
）でらる式（１）の化合物またはその薬学的に許善し得
る酸付加塩または塩基塩に変換せしめることからなる式
は前述した通りであるが但しＲ３はＢｒでない）の化合
物の製法。

（Ｃ）有機溶剤中において式 そしてもし必要ならば当該技術において知られている方
法によって得られた化合物をその薬学的に許容し得る酸
付加塩または塩基塩に変換せしめることからなる式 の化合物の製法。

Φ）式 （式中Ｅｔａ、Ｒ２、Ｒ４，Ｒ３、ｎ、　ｍおよびＡｒ
は前述した通りである）の化合物を上昇した温度でヒド
ラジンとおよび場合によってはアルコール溶剤中でラネ
ーニラクルと反応せしめ、そしてもし必要ならばＲが水
素である得られた化合物を有機塩基の存在下においてハ
ロゲン化アルカノイル、ハロケ゛ン化アロイルまたはハ
ロゲン化アリールアルカノイルでＲがｌ：！ＯＲ４でめ
る化合物に変換せしめそしてもし必要ならばＲ１が０ま
たはＯＨである場合核化合物を既知方法によってＲ１が
ＳまたはａＨである化合物に変換せしめそして更にもし
必要ならば得られた化合物を当該技術において知られて
いる方法と類似した方法によってその薬学的に許容し得
る酸付加塩または塩基塩に変換せしめることからなるＲ
３がＮＨＲ（式中Ｒは前述した通りである）である式（
１）の化合物の製法。

（２））　溶剤の存在下においてＲ６、ｎ％ｍ、　Ｒ４
、Ｒ３およびムｒが前述した通りである式（ＩＱの化合
物をカップリング剤と接触せしめて式（１）　Ｏ化合物
を得ることからなるＲ６、ｒｓ％ｍ％Ｒ４、Ｒ５および
Ａｒが前述した通りである式（Ｉｌｌ）　（Ｄ化合物の
新規な製法。

該方法のカップリング剤は、好適にはＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミドである。好適な溶剤は無水の
ジメチルホルムアミドである。

（ＩＰ）　　ｎ、　ｍ１Ｒａ、Ｒ５およびＡｒが前述し
た通りである式（ＩＶ）の化合物を無水のメタノール中
におい【無水のＨＯＪＩとともに還流しそれから塩基性
となしそして低級アルコキシカルボニルインチオシアネ
ートで処理して弐Ｑｌ）の化合物を得ることからなるＲ
４、ｎ％ｍ％Ｒ４％Ｒ５およびムｒが前述した通りでお
る代車）の化合物の新規な製法。

（Ｇ）　　工程（１）ニトリエチルアミンの存在下にお
いてメトキンエタノール中において２−アミノ−６−ク
ロロ−４−ピリミジノールをアリールアルキルアミンと
反応せしめ、 工程Ｃ２）二次に工程（１）の生成物を水性亜硝酸ナト
リウムで処理し、 工４（３）：工程偉）の生成物をホルムアミドおよび９
０％蟻酸中において亜ジチオン酸ナトリク人で還元せし
めて式（ＩＶ）の化合物を得ることからなる０％ｍ％Ｒ
４，Ｒ５およびＡｒが前述した通りである式（ＩＶ）の
化合物の新規な製法。

ある状況下においては、前述した方法の中間体のＮまた
は０を既知の適当な保護基で保護することが必要である
。このような適当な酸素および窒素保護基の導入および
除去は、有機化学の技術においてよく仰られている。例
えば、（１）Ｊ、　ｒ、ｖ、マツクオミエ編集にューヨ
ーク、１９７５年）Ｏ「有機化学における保護基Ｊ　４
５１ｆ、　９５ｆｆ頁、（２）！、Ｗ、Ｗ、マツクオミ
エ＝「有機化学の進歩」３巻１９１〜２８１頁（１９６
３年）、（３）Ｒ，Ａ、ボルソナス：「有機化学の進歩
」３巻１５９〜１９０頁（１９６３年）、および（４）
、ｒ、ｒ、ｖｒ、マツクオミエ：　「Ｏｈｓｍ、　＆鳳
、」６０５頁（１９７９年）を参照されたい。

適当な酸素保護基の例は、ベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、メチル、イノプロピル。

エチル、第３級ブチル、エトキシエチルなどである。Ｎ
−■含有部分の保護は、本発明の化合物の製造について
記載した若干の方法にとって必要である。適当な窒素保
護基は、ベンジル、トリフェニルメチル、トリアルキル
シリル、トリクロロエチルカルバメート、トリクロ算エ
トキシカルボニル、ビニルオキシカルバメートなどであ
る。

ある状況下においては、２個の異なる酸素を他の保護基
を残しながら一方の保護基を選択的に除去できるような
異なる保護基で保護することが必要である。ベンジルお
よびｔ−ブチルジメチルシリル基はこの方法で使用する
ことができる。この場合においては、一方の保護基を他
方の保護基の存在下で除去することができそしてベンジ
ル基は接触水素添加分解によって除去されセしてｔ−ブ
チルジメチルシリル基は例えばテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオライドとの反応によって除去される。

本発明の化合物Ｏ′Ｒ遣方法において、保護基の必要性
は一般に有機化学の技術に精通せる者にはよく理解され
、従って特別に例示していないけれども適当な保護基の
使用は必然的に本明細書のチャートで示された方法に包
含される。

本明細書に記載した反応の生成物は、抽出、蒸留、クロ
マトグラフィー処理などのような在来の手段によって単
離される。

前述した式（１）の化合物の塩は、適当な塩基を式（１
）の酸化合物の化学量論的な相当量と反応せしめてその
薬理学的に許容し得る塩を得ることによって製造される
。

本発明の化合物は、また、水化形態または溶媒和形態で
存在することができる。

（Ｇ）ではじまりそして（Ｆ）および（２））を経て進
行するかまたはＲ１がＯＨでありそしてＲｓ　ＩがＭＦ
Ｉ０００Ｒ４（式中Ｒ６は前述した通りである）である
式（１）の化合物を得る（Ａ）までσ進行する前記の新
規な方法は、−ポット反応（ｏｎｅ　ｐｏｔ　ｒｅａｃ
ｔｉｏｎ）で実施することができる。

更に、低級アルコキシカルボニルイソチオシアネートは
、それ自体を前述した新規な方法（Ｆ）に添加するかま
たはチオシアン酸カリウムゲアセトニトリル中で懸濁し
そしてクロロ蟻酸メチルをこの懸濁液に加えそしてこの
混合物を前述した方法（Ｆ）の式（ＩＶ）の塩基性化塩
酸塩の存在下で加熱還流することによって反応系内で製
造することができる。

本発明の式（１）の化合物および式（Ｉｔ）および（Ｉ
Ｖ）の中間体は、以下に示すようにプリンまたはグアニ
ンのような互変異性形態で存在する。何れの形態も本発
明の一部として包含されそして本明細書中に記載される
。

グアニン　　　　　　　　プリン （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（ＩＶ）　
　　　　　　　　　　　ＣＮ）「１〜４個の炭素原子の
アルキル」なる語は、例えばメチル、エチル、プロピル
、イノプロピル、ブチル、インブチル、第２級ブチルま
たは第３級ブチルのような４個までの炭素原子を有する
直鎖状または有枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。「１〜
４個の炭素原子のヒドロキシアルキル」なる語は、末端
ヒドロキシル基を有する同じアルキル基を意味する。

「アリール」なる語は、フェニルまたはノ・ロケ゛ン例
えば弗素、塩素、臭素または沃素、メチルまたはエチル
のような１〜４個の炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、
メトキシまたはエトキシのような１〜４傾の炭素原子の
アルコキシまたはトリフルオロメチルによって置換され
たフェニルのような置換されないかまたは置換された芳
香族環を包含する。

「アリールアルキル」なる語は、＃挾されないまたは置
換されたフェニルエチルまたはにンジ／Ｌ／（芳香族環
上の置換分は前述した通りである）のような４個までの
炭素原子のアルキル鎖に結合した芳香族環を意味する。

「ヘテロアリール」なる語は、窒素、酸素および硫黄の
ような１個またはそれ以上の異種原子を含有する５−ま
たは６−員芳香族環を意味する。好適な基は、２−また
は３−７ラニル、２−または３−チェニル、２−１３−
または４−ピリジル、２−１４−または５−チアゾリル
基である。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸、硫酸などのよう
な無機酸ならびにメタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、酒石酸などのような有機酸から誘導されたものであ
る。これらの塩は、また、当該技術において知られてい
る標準方法によって製造することができる。

薬学的に許容し得る塩酸塩は、水酸化す）　ＩＪクム、
水酸化カリウムまたは水酸化アンモニウムのような無機
塩基またはアルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン
などのような有機塩基から誘導されたものである。これ
らの塩は、また、当該技術において知られている標準的
な方法によって製造することができる。

本発明の好適な実施態様は、　Ｒ１がＯＨまたはＳＨで
あり、　Ｒ２が水素またはＮａ３であり、Ｒ３が水素、
臭素またはＮａ３であり、ｎが０または１であり、ｍが
０または１であり（ｎまたはｍは１であらねばならない
）、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して水素、１〜４個
の炭素原子のアル中ルまたは１〜４個の炭素原子のヒド
ロキシアルキルでありモしてＡｒが２−または３−フラ
ニル、２−または３−チェニルまたは２−１５−または
４−ピリジルまたは１〜４個の炭素原子のアルキ　ルに
よって１途換された２−または３−７ラニル、２−１４
−または５−チアゾリル、２−または５−チェニル、ま
たは２−１３−または４−ピリジルである式（１）の化
合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩酸
塩である。

本発明の他の好適な実施態様は、ＲｊがＯＨでおり、Ｒ
２がＮａ３であり、Ｒ５が水素、臭素またはＮａ３であ
り、ａが０または１であり１ｍが０または１であり（ｎ
またはｍは１であらねばならない）、セしてＡｒが２−
または５−フラニル、２−または５−チェニル、２−．
４−または５−チアゾリルまたは２−１３−または４−
ピリジルまたはメチルまたはエチルによって置換された
２−または３−７２二ｙ１２−または３−チェニル、２
−．４−または５−チアゾリルまたは２−１３−または
４−ピリジルである式（１）の化合物またはその薬学的
に許容し得る酸付加塩または塩基塩である。

本発明の特定の実施態様は次の化合物を包含する。

９−（（３−ピリジル）メチルコグアニン、９−（２−
テニ／Ｌ／）グアニン、 ｑ−Ｃ（２−ピリジル）メチルコグアニン、９−Ｃ（５
−エチル−２−チェニル）メチルコグアニン、 ８−ブロモ−９−（２−チェニルメチル）グアニン、 ８−ブロモー９−（５−エチル−２−テールコグアニン
、 ８−ブロモー９−（２−フルフリル）グアニン、 ８−ブロモー９−（（３−ピリジル）メチルコグアニン
、 ８−アミノ−９−〔５−エチル−２−テールコグアニン
、 ８−アミノ−９−（２−チェニルメチル）グアニンおよ
び ８−アミノ−（９−（３−ピリジル）メチルコグアニン
。

もつとも好適な化合物は８−アミノ−９−（２−チェニ
ルメチル）グアニンである。

８−ブロモ化合物は薬理学的に有用であるのみでなく、
本発明のある化合物を製造する中間体としてもまた有用
である。

式（１）の化合物は、それぞれ以下のスキーム１．２ま
たは３に示したような方法Ｂ、Ａおよび（または）０に
よって製造することができる。

一般に、方法ムが好適である。

■、方法Ｂの説明 前述した式（８）の化合物を出発物質として使用するこ
とができそしてこの式（８）の化合物は、上昇した温度
で有機塩基の存在下において「Ｊ。

Ｏｈｅｍ、　Ｓａｃ、　ｊ　（１９６２年）４１８６頁
に記載された式（２）の化合物である２−アミノ−６−
クロロ−４−ヒドロキシ−５−二トロピリミジンを式（
３）の適当なヘテロアリール（アルキル）アミンと反応
させることＫよって製造することができる。

次に式（４）の得られた化合物を亜ジチオン酸ナトリウ
ムおよび蟻酸で処理し次いで更に上昇した温度で蟻酸お
よびホルムアミ、ドで処理して式の）の化合物を得る。

このようにする代りに、式（８）の出発物質は、式（５
）の化合物から出発してＣ，Ｗ、ノエランド、Ｒ，Ｋ。

ロビンスによるｒＪ、　Ｍｅａ、　ｃｈｅｍ、Ｊ　５巻
５５８頁（１９６２年）に記載の変形法によって製造す
ることができる。式（５）の化合物を式（３）の適当な
ヘテロアリールアルキルアミン、次いで亜硝酸と反応セ
シめて５−ニトロソピリミジン（Ｅ　（６）　］を形成
させ、これを前述したように亜ジチオン酸ナトリウム、
蟻酸およびホルムアミドで処理することＫより還元およ
び閉環する。

式（３）のへテロアリール（アルキル）アミンは、商業
的に入手するかまたは既知方法によって製造することが
できる。

酢酸、ジメチルホルムアミドまたはメタノール中でＮ−
プロモサクシンイミドにより式（８）の化合物を処理し
【式（１ａ）の化合物を生成する。

ヒト２ジン水化物で処理した場合、この化合物はヒドラ
ジン化合物または直接式（１））の８−アミノ誘導体を
生成する。８−ブロモ化合物とヒドラジンとの反応は全
体的に８−アミノ化合物まで進行するかまたは進行しな
い。従って、８−ヒドラジン化合物が得られる場合は、
それを更にラネーニッケルと反応せしめて還元を完了せ
しめそし【所望の８−アミノ化合物を生成することがで
きる。式（１ｂ）の化合物は更に既知の方法によって式
（１ｄ）のＲ６置換分を与えるかまたはＲ１が０である
場合は該化合物をピリジンのような塩基の存在下におい
てｐ２ｓ　５と反応させることによってＲ１がＳである
式（１Ｃ）の化合物に変換することができる。

Ｋ　　　　　　７ 一般に、前記スキーム２に示したような本発明の方法は
次の通りである。

一水化物の形態にあってもよい２−アミノ−６−クロロ
−４−ピリミジノールをトリエチルアミンのような過剰
のアミンまたは有機塩基の存在下においてメトキシエタ
ノールにｌＩＩ！ｒａ−ｒる。

前述したよりなｎ、　ｍ％Ｒ４，Ｒ５およびＡｒを有す
る式（ＸＸＸ）の化合物を懸濁液に加えそして最適には
懸濁液が還流する温度に加熱する。還流は、例えば塩化
メチレン中の２０チメタノールを使用した薄層クロマト
グラフィーが式（ＸＸ）　（式中ｎ、　ｍ、　Ｒａ、　
Ｒ５およびＡｒは前述した通りでめる）の化合物を生成
する反応が完了したことを示すまでつづける。

次に式（ＸＸ）の化合物を有する反応混合物を、水でう
すめそして酢酸の存在下において亜硝酸ナトリウムで処
理する。色変化および沈殿によって判るように亜硝酸塩
による処理から、前述したようなｎ％ｍ、　Ｒ４，Ｒ５
およびＡｒを有する式（Ｘ）のニトロン化合物を得る。

処理温置紘、はぼ室温である。

式（Ｘ）のニトロン化合物を有する処理混合物を６０〜
９０℃好適には７０〜８０℃の温度でホルムアミドや蟻
酸のような溶剤混合物中で亜ジチオン酸ナトリウムと接
触させる。次に温度′４Ｉ：１時間まで好適には少なく
とも２０分またはニトロソ含有混合物の色が消失しそし
て無機塩が沈殿するまで溶剤混合物の沸点まで約１３０
〜１４０℃上昇させる。この接触の生成物は式（■）（
式中、ｎ％ｍ％Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは前述した通りで
ある）の化合物である。

次に式Ｃ■）の化合物を乾燥しそしてメタノール、エタ
ノールなどのような無水の溶剤にＭ？＃する。次にこの
懸濁液をＨＯＪｔのような乾燥酸で処理して式（ｌＶａ
）　Ｃ式中、ｎ、　ｍ１Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは前述し
た通りである）として示された酸塩または処理に使用し
た酸に相当する塩を形成させる。

塩（ｌＶａ）をＮＥ！４０Ｈおよび９７％ヒドラジンの
濃厚混合物で塩基性にして式（ＩＶｔ））　Ｃ式中、ｎ
、ｍ。

Ｒ４、Ｒ５およびＡｒは前述した通りである）の塩基を
得る。しかしながら、この塩基は不安定である。この塩
基を例えばＰ２Ｏ５上で真空乾燥する。

乾燥した遊離塩基（ＩＶｂ）をＲｄＯＯＣ！ＮＯ８（式
中Ｒ６は前述した通りである）の溶液に加える。Ｒ６ｏ
ｏｃＮａｓの溶液はチオシアン酸カリウムをアセトニト
リルのような溶剤に懸濁しそして還流下で約１時間１当
量より僅かく少ない量の０ｊｌＯＯＯＲ６（式中Ｒ６は
前述した通りである）で処理し、冷却し次に塩基（ｌＶ
ｔｌ）を添加する前にすべてのアルキルクロロホルメー
トが反応することを確保するために攪拌することによっ
て製造することができる。

乾燥した遊離塩基Ｃ■ｂ）とＲ４００ＯＮＯ８との反応
は、塩化メチレン中の２０−メタノールを使用してシリ
カ上の薄層クロマトグラフィー処理によって完了まで監
視して弐Ｑｌ）　（式中、Ｒ６、ｎ％ｍ、Ｒ４、Ｒ６お
よびＡｒは前述した通りである）の化合物を得る。

無水のジメチルホルムアミドのような溶剤中の弐Ｇ［）
＋２）化合物およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドのようなカップリング剤の混合物を反応の完了
が薄層クロマトグラフによって判るまでほぼ室温で攪拌
して式（■）（式中、Ｒｄ、ｎ、　ｍ％Ｒ４、Ｒ５およ
びムｒは前述した通りである）の化合物を得る。

式（ＩＨ）の化合物および無水の炭酸カリウムを有する
反応混合物を、無水のメタノールのような溶剤に懸濁し
そして薄層クロマトグラフィー処理が式（Ｉ）〔式中Ｒ
１は０またはＯＨであり、Ｒｓ　１はＮＨＣＯＯＲｄ　
（式中Ｒ６は前述した通りである）でありそして４％ｍ
％Ｒ４，Ｒ５およびムｒは前述した通りである〕の化合
物を生成する反応を示すまで還流する。

Ｒ１が０またはＯＨでありそしてＲｓ’がＮＨＣＯＯＲ
ｄである式（１）の化合物は、もし必要ならば既知の方
法によってＲ３がＮＨＲ（式中Ｒは０ＯＯＲｄ以外の前
述したものである）である式（１）の化合物を生成する
ために使用し得る。

同様に、Ｒ１がＳまたはＳＨである式（１）の化合物は
、既知の方法によってＲ１が０またはＯＨである式（１
）の化合物から製造することができる。

化合物（■入（…入（１）および（１）の製造は−ポッ
ト反応で実施する供とができる。しかしながら、もし必
要ならば化合物（ＩＶ）、（ＩＩ入Ｃｍ）または（１）
の分離および精製を在来の方法によって実施することが
できる。

一般に、スキーム３一方法ＯＫ示されたような本発明の
方法は次の通りである。

２−アミノ−６−クロロプリン、炭酸カリウムおよびス
キーム５一方法０に（２）として示された式の出発物質
（これは一般に商業的に入手できる。かま、・喪は当該
技術に知られている方法に類似した方法によって製造で
きる）の混合物を窒素下で約２〜４８時間撹拌する。ス
キーム３一方法０に式（４）および式（５）として示し
た７−および９−置換クロロプリンの混合物が得られる
。式（４）の所望の化合物を分離しそして！ＩＱ４１の
ような水性酸で処理し次いでＮａＯＨのような塩基の弱
溶液を添加する。混合物を加熱してそれが中和されるこ
とを確保し次いでＲ３が水素である式（１）の所望の生
成物を在来の方法によって分離する。

次Ｋ、スキーｉ３一方法ａＶｃ示された式（７）お上び
式（８）の化合物を生成する反応は、スキーム１一方法
Ｂの相当する工程において記載した。

本発明の化合物は、有意な１素阻止活性および細胞毒活
性を示すことが判った。プリンヌクレオンドホスホリラ
ーゼ（Ｐ１４Ｉ’−４）酵素試験において、全阻止は本
発明のある化合物については約３００ミクロモル以下の
濃度で達成される。

ＰＮＰ−４活性は、酵素源としてヒト赤血球を使用して
［１４，、，０］イノクン〔ｒ　Ｂｉｏｍｅｄｉａｉｎ
ｅ　Ｊ　３３巻５９頁（１９８０年〕〕からの（１４−
（３〕−ヒポキサンチンの形成を測定することによって
放射化学的に測定される。同じ化合物は、また、同様な
嬢度範囲における２′−デオキシグアノシンの存在下に
おけるＴ−細胞に対する選択的細胞襠性および同じ量の
２′−デオキシグアノシンの存在下におけるＢ−細胞に
対する非毒性である標準試験（胛弘−１）　（［５ａ１
ｅｎｏｓ　Ｊ　２　ｊ　４巻１１３７頁（１９８１年ン
］によって見出された。代表的な例は活性度表に示され
る通りである。

活性度表 １　　３−Ｐｙ　　　　　Ｂ　　　　２１．９　　５４
．１２または９ａ　　２−Ｔｈ　　　　　　　Ａまたは
Ｂ　　　　　　１１１７　　　　　ＣＬ８３３　　２−
’Ｌ’ｈ−５−１！！ｔ　　Ｂ　　　　　α９３　　４
，１５９１）　　　　　２−ＩＰｕ　　　　　　　Ｂま
たはム　　　　α２５　　　ｕ７９ｏ　　　３−Ｔｈ　
　　　Ａ、Ｂ、訟帥　α０８５　　α４９９ｔ＋　　　
２−Ｔｈ−３−ＯＨｓＢ　　　　　４，０Ｓ　　　＆６
１６Ａａ　　３−ＴＨ−２−ＯＨ３Ａ　　　　　１．７
２　１ａ２１６ムａ　　０１２−２−Ｔｈ　　　Ａ　　
　　　６：２５　１７．６１６ムｋ　　３−ＴＨ−５−
ＯＨＭ　　　ム　　　　α６５　　２１３１６Ａｅ　　
２−Ｔｈ−５−Ｍ＠Ａ １６ムｆ２−Ｐｙ　　　　　ム　　　　４．６Ｐ７■ピ
リジン、　　Ｔｈ思チオフェン、ＦｕＩＩＩｍ７ランＴ
−１ｆｉＡＢ＠は免疫応答において中枢的役割を果すの
で、本発明の化合′Ｊｍの便用は、リューマチ様関節炎
、全オ的紅斑性狼癒、炎症性の腸の病気、多発性硬化症
、重症性筋無力症、移植、幼若性塘尿病、癌およびウィ
ルス病のような自己免疫病の免疫Ｘ堅のために企図され
る。従って。

本発明は温血動物の異常な免疫応答によって特徴づゆら
れる自己免疫病のような病気を治恢する式（Ｉ）の化合
物を含有する組成物を包含する。

この見地から、本発明の化合物の性質は、本発明の少な
くとも１種のこのような化合物の組成物の全重量を基に
して活性成分として少なくとも約０１重量％を含有する
薬学的組成物の有効量を温血動物に投与することによっ
て利用される。

本発明の薬学的組成物に、経口的、非経口的、眼科的、
局処的または坐剤による投与のために好適には不活性担
体を使用して適当な方法で処方することができる。

例えば、本発明の化合物は、当該技術においてよく知ら
れている方法によってラクトースまたは簡単なシロップ
のような不活性な薬学的担体と混合することによって錠
剤またはシロップのような使用形１！ＡＫ処方される。

注射用使用形態に対しては、本発明の化合物を水、プロ
ピレングリコール、落花生油、胡麻油などのようなベヒ
クルを使用して処方する。これらの使用形ａにおいて、
活性成分は使用単位当り約αｏ５〜０．５Ｆである。

本発明を更に以下の例によって説明する。

実施例　１ ９−（（６−ピリジニル）メチルコクアニンイソプロパ
ノール（６００ｍｌ）中の２−アミノ−６−りｇロー４
−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジン（１４，４５ｐ、
　０．０７５８モル）の懸濁液に３−ピリジルメチルア
ミン（１５，８−１０，１５１７モル）を加えた。この
混合物を還流下で２時間加熱しついで室温で一夜攪拌し
て生成物である２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（（
３−ピリジル）メチルアミン）−５−二トロピリミジン
ヲ晶出させた。生成物を濾過し１．水洗しついで風乾さ
せた。

前記で得られた粗ニトロピリミジン（２５，３２Ｐ）を
ホルムアミド（１５０ｍｌ）および９０％蟻酸（５０ｍ
ｌ）中ＩＣＪＩ濁し、その懸濁液を水浴中において７０
℃に加温した。この温懸濁液に亜ジチオン酸ナトリウム
を慎重に加えついで１５〜２０分間煮沸し九。この反応
振合物を熱水（６００謔）で希釈し、木炭で処理しつい
でさらに２０へ２５分間煮沸し、上２イトに通して濾過
し、冷却しそして減圧下で濃縮させてホルムアミド−ピ
リミジンを得、これを濾過によシ集め、アセトンで洗浄
しついで５６℃において真空乾燥させた。

上記生成物をホルムアミド（１００ｆｆｉｔ）および蟻
酸（８ｍ１）中に再懸濁し、工５時間還流加熱しそして
４００緘氷水上に注ぎついで濾過した。

沸騰水から２回結晶化させて所望生成物（４，５り］の
分析試料を得た。融点〉３００℃。

実施例　２ 適当なヘテロアリールまたは置換へテロアリールのメチ
ルアミンから出発して、実施例１に記載の操作を繰夛返
すことにより以下の９−（ヘテロアリールまたは置換ヘ
テロアリール）メチルグアニンを製造した。

９−＜２−ｆエニルメチル）グアニン、融点〉３００℃
。　　′ ９−（（２−ピリジニル）メチルコグアニン。

融点〉６００℃。

９−（２−７２ニルメチル）グアニン、融点２９６〜２
９９℃１分解（＃ｉｌ：、９３１化合物；「Ｊ、Ａｍ、
ｃｈｅｍ。

Ｓｏａ、Ｊ（１９５９）、８１，５０４６）。

９−（（３−メチル−２−チェニルンメチル〕グアニン
、融点〉２９０℃（分解）。

９−（（２−メチル−３−チェニル）メチルコグアニン
、融点〉２７０℃（分解）。

９−（（ベンゾ（５）チェノ−６−イル）メチルコグア
ニン、融点〉６００℃（分解）。

９−（６−チエニルイチル）クアニン、融点３２０〜６
２２℃（分解）。

実施例　２人 ２−アミノ−９−（（２−チェニル）メチルクー６−ク
ロロプリン ＤＭＦ　（２００ｍ　）中の２−アミノ−６−りａｃｔ
プリン（Ａ１４ｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社５）（Ｚ
４７ｊ、０．４４モルン、炭酸カリウム（６，６４Ｆ、
０．０４８モル）および３−テニルブロマイド（米国特
許第３，７４６，７２４号明細書を参照されたい）（Ｚ
８ｐ％α０４４モル）の混合物を童素下、室温において
４８時間攪拌した。この混合物を濾過し、Ｆ液を真空下
で、蒸発乾固させそしてエチルエーテルを加えついで沈
殿ｔ−ｐ過によシ集めて７−および９１置換クロロプリ
ンの混合物を得た。純粋な９−異性体の試料は、これを
７−異性体から分離するためにＭｐｍ溶剤として５％メ
タノール／メチレンクロライドｔ−使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけることによりｍ造された
。分質試料はアセトン−メタノール混合物からの結晶化
によシ侍ら几た。収量は２．５６９であシ、融点は１８
５℃（分解）で軟化しついで２０５〜２０４℃（分１４
）で融解した。

；ｌｉ　ｉン１　２　Ｂ 適当なヘテロアリールまたは置換へテロアリールのメチ
ルハライドから出発して、実施例２Ａに記載の操作を繰
り返すことにより以下の２−アミノ−９−〔（ヘテロア
リールまたは置換ヘテロアリールコメチル〕−６−クロ
ロプリンを製造し比ゆ ２−アミノ−９−Ｃ＜２．５−）メチル−３−チェニル
）メチル）−６−クロａ　−１１Ｊン融点１９０〜１９
２℃（出発イ勿質２，５−ジメチルー３−テニルクロラ
イドはＢｕｕ−Ｈｏ１氏およびＮｇｕｙｅｎ−Ｈｏａｎ
氏による１−Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、　Ｊ　（１
９４９）、Ｌ旦、５に記載による操作にしたがって製造
された）。

２−アミノ−９−（５−フラニルメチル）−６−クロロ
プリン（出発物質６−フルフリルクロライドはＳ、Ｐ、
Ｔａｎｌａ氏による［Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔｓ、　Ｊ（１９
８２）、２ムロ１１５に記載の操作にしたがって製造さ
れた）。

実施例　２Ｃ ？　−（（２，５−ジメチル−３−チェニル〕メチル〕
グアニン ２−アミノ−９−（（２，５−ジメチル−３−チェニル
）メチル）−６−１０ロフリン（５，８）、０．０１２
９モル）および２ＮＨＯｊｌの混合物を蒸気浴上で′５
．０時間加熱しついで還流下でさらに１時間加熱し丸。

この反応後この溶液にｉ　Ｎ　ＮａＯＨ溶液を塩基性に
なるまで加え、その混合物をさらに５分間加熱した。つ
いでこの混合物を酢酸で酸性にし、冷却しついで濾過し
て五６ｐの生成物を得た。分析試料は溶離溶剤として１
０チメタノール／クロロホルムを使用してシリカゲル上
でクロマドグ２フイーにかけることによシ得られた。融
点〉３００℃（分解）。

実施例　２Ｄ 実施例２Ｃに記載の操作を繰シ返して９−（５−テニル
）グアニンｔ−ｇ造した。融点３２０〜３２２℃（分解
）。

実施例　２Ｅ ９−（３−７ラニルメチル）グアニン 徂２−アミノ−９−（３−フルフリル）−６−クロロプ
リン（４，７４ＪＩ、　０．０１９モル）をメタノール
（１７５＋ａｌｌ）中に懸濁し、この懸濁液にナトリウ
ム金属（１，７５５１，０，０７６グラム原子）および
メタノール（７５ｍｇ）から製造されたナトリウムメト
キシドの溶液を徐々に７口え、続いて２−メルカプトエ
タノール（６，１ｍｆｆ１＝　６．１．０．０８７モル
）および水（０，３５１１１）を加えた。この混合物を
（窒素雰囲気下）２時間還流加熱しついでさらに１．１
４ｐのナトリウム＜　Ｏ，ＯＳグラム原子ンおよび２５
謔のメタノールから得られたナトリウムメトキシドを加
えた。さらに２．５時間還流後、反応混合物を真空下で
７５ｍ１Ｋ＠！ｉＬついで水（２０３ｍｔ）で希釈しそ
して酢酸（ｍ５．５）で酸性化した。この白色沈殿を戸
遇し、水洗しついで乾燥させて４．ａｓｐｔ−得た。融
点３０８〜３１０℃。

実施例　３ ９−（（５−エチル−２−チェニル）メチルコグアニン
　　　　゛ ２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール−水和物
（２２，９６Ｆ、０．１１９５モル）をメトキシエタノ
ール（３００１１ｆｆｉ）中にＳ濁しついでこの懸濁液
に、文献（［ＪＡＯ８Ｊ　（１９４８ハフ０．４０１８
）に記載の操作にしたがって２−エチルチオフェンから
製造された５−エチル−２−テニルアミン（１６，５８
）、０．１１９３モルンを加えた。生成する溶液を１時
間還流加熱しついで１６．８＋１ｉのトリエチルアミン
を訓えてさらに１８時間還流を継続させた。この反応混
合物を氷水（６００ｍｅ）中に注ぎ、酢酸（１００ｍｌ
）で希釈しついで水（１００峨）中の亜硝酸ナトリウム
（１６Ｐ）の溶液で処理した。この混合物を室温で１５
時間攪拌し。

生成するサーモン色のニトロン化合物を濾過によシ集め
ついで水洗した。

ついでこの粗ニトロソピリミジンｔ−７０℃においてホ
ルムアミド（２００ｍ）および９０チ蟻酸（１００ｆｆ
１ｇ）中の亜ジチオン酸ナト’Ｊウムで還元しついで２
０分間煮沸した。この反応混合物を水（３００１１１）
で希釈し、さらに３０分間煮沸を続け、熱いうちに戸遇
しついで冷蔵庫中に放置して結晶化させた。粗Ｎ−ホル
ミル誘導体（２８ｐ）を濾過によシ集め、水洗しそして
風乾しついで還流温度で４時間蟻酸（１０！１１ｔ）お
よびホルムアミド（１００峨）を用いて環化させた。

この熱反応混合物を５００峨の氷水中に注いで粗グアニ
ンを得、ついでこれを沸騰１．５ＮＨＯｊｉ中に溶解し
、木炭処理しそして水酸化アンモニウムで沈殿させるこ
とによシ精製した。ついで粗グアニンを熱ｊ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨ溶液中に再溶解し、木炭で処理し、Ｆ遇しそしてＰ
液を酢酸で酸性化して所望の生成物を得た。得られた生
成物はそれ以上Ｎ製しないで次の工程において使用した
。

実施例　４ ２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノールおよび２
−テニルアミンから出発して、実施例３に記載の操作を
繰シ返すことによシ９−（２−テニル）グアニンを製造
し九。融点〉５００℃。

実施例　５ ８−ブロモー９−　（２−ｆ−エニルメチル）グアニン ＤＭＦ　（１０Ｑｍｔ　）中の９−（２−テニｋ）グア
ニン（５，５ｐ、　１４．１ミリ七ル）の冷想濁欧（０
℃）にＮ−ブロモスクシンイミド（２，８２ｊｌ、　１
５．７ミリモルンを加え、この混合物を０℃で３０分間
ついで室温で２４時間攪拌し丸。ついでこの反応混合物
を７５１１１の水で希釈しそして戸遇しな。

生成物ｔ−ＤＭＦから再結晶させて５．１９の分析試料
を得た。融点２９４〜２９５℃（分解ン。

実施例　６ それぞれ過当な９−〔（置換へテロアリール）メチルコ
グアニンから出発して、実施例５に記載の操作を繰シ返
すことによシ以下の８−ブロモー９−（（置換へテロア
リール）メチルコグアニンを製造した。

８−ブロモー９−（５−エチル−２−チェニルメチルン
グアニン。

８−ブロモー９−（２−フラニルメチル）グアニン、融
点〉６４０℃。

８−ブロモー９−（（２−メチル−３−チェニル）メチ
ルコグアニン、融点〉２８０℃（分解）。

８−ブロモ−９−〔（ベンゾ（至）チェシー３−イル）
メチルコグアニン、融点２５８〜２６０℃（分解）。

実施例　７ ８−ブロモ−９−（（５−ピリジニル）メチルコグアニ
ン 氷酢酸（２０１１１）中の９−ＣＣ５−ピリジル）メチ
ルコグアニン（２，Ｏｊｌ、　８．１４ミリモルンの懸
濁液にＮ−ブロモスクシンイミド（１，５９９，８，９
５ミリモル）を加え、この混合物を室温で３，５時間攪
拌し九。この反応混合物を減圧下で濃縮し。

水で希釈しついで濾過した。粗生成物を水で磨砕し、濾
過し、水洗しそして乾燥させた。収量ｔ９１Ｊ’、融点
〉３００℃。

実施例　８ ８−アミノ−９−（５−エチル−２−チェニルメチル）
グアニン 窒素雰囲気下、８−プロモー９−（５−エチル−２−テ
ニル）グアニン＜６．５９，１８．５ミリモル〕および
６０係ヒドラジン水１ｔＬ（２００ｍｌ）の混合物を２
０時間加熱還流した。２−メトキシエタノール（５Ｇ＋
１１）をガロえ、さらに４８時間外気中で還流ｆ：続け
た。この橙色を帯びた茶色の溶液を冷却し、水（１５０
ｍＯで希釈しそして冷蔵庫中に一夜放置して結晶化させ
た。こうして得られた粗生成物ｔ−ＳＳインプロパツー
ルおよび１ＮＨＯｊｌから再結晶させること罠よ）塩酸
塩に変換した。収量０．４９９．融点２１５〜２１８℃
、分解。

実施例　９ 適当な８−プロモーｑ−ＣＣｆＲ換ヘテロアリール）メ
チルコグアニンから出発して、実施例８に記載の操作ｔ
−繰シ返すことによシ以下の８−アミノ−９−〔（置換
へテロアリール）メチルングアニンを製造した。

８−アミノ−９−（（３−ピリジル）メチルコグアニン
、融点〉５００℃、さらに以下のａ　−ｅの化合物も製
造された。

ａ、塩酸塩、α５Ｈ２０としての８−アミノ−９−（２
−テニル）グアニンまたは８−アミノ−９−（（２−ｆ
−エニルンメチル〕クアニン、融点２２５〜２２６℃（
分解）。

ｂ、８−アミノ−？−（２−７２ニルメチルングアニン
モノ塩酸塩、　　ｔｏａ２ｏ、融点１９７〜１９９℃（
分解）。

ａ、　　９−アミノ−９−（（３−チェニル）メチルコ
グアニン、モノ塩酸塩、−水和物、融点２７５〜２７８
℃（分解）。

４、　８−アミノ−９−（（６−メチル−２−チェニル
）メチルコグアニン、　　０．２５Ｈ２０ｍ融点２９０
℃（分解）。

ｅ、　　１３−アミノ−９−〔（ベンゾ（５）チェノ−
５−イル）メチルコグアニン、０．５Ｈ２０，融点ン３
００℃（分Ｓ）。

出発物質５例えば２−２３−または４−ピリジルメチル
アミン、２−（アミノメチル）チオフェンまたは２−チ
オフェンメチルアミントモ呼ばれる２−テニルアミンお
よび２−フルフリルアミンは商業的に入手しうる（例え
ばＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａ１社よｌ。上記の置換
テニルアミンは一般的な文献記載の操作（Ｈ，Ｄ、Ｈａ
ｒｔｏｕｇｈ氏および８．Ｌ、Ｍｅｉｓｅ１氏によるｒ
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ（１９４８）。

７０．４０１８　）を使用して置換チオフェンから合成
された。

２−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ
ピリミジンは文献（Ａ、５ｔｕａｒｔ氏および’＄０．
Ｓ、Ｗｏｏｄ氏による「Ｊ、ｏｈｅ＠、８ｏａ、　Ｊ　
（１９６５）、４１８６）に記載の方法にしたがって合
成された。

２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール−水和物
はＡｌｃＬｒｉａｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社から購入され
丸。

実施例　１０ ２−アミノ−４−（（’（２−チェニル）メチル〕アミ
ン）−５−Ｃホルムアミド）−６−ピリミジノール（式
中ｎが１．ｍが０．Ｒ４および電５が水素でめシ、　Ａ
ｒが２−チェニルであるスキーム２０式■で表わされる
化合物） ２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール−水和物
（８５嘩％１００．ＯＪ１％０．５１９７％ル）をメト
キシエタノール（７００ｆｆｉｆｆｉ）中に懸濁し、こ
れに２−チオフェンメチルアミン（９１，６ｔ３ｊｌ。

Ｑ、５１９７モル）ｔ−加えた。この混合物を２時間還
流下で加熱しついで７３緘（ｄ＝０．７２６，１５２モ
ル）のトリエチルアミンを加えそしてさらに１８時間還
流ｔ−続けた。（この反応はＴＬＣ：　２０チメタノー
ルー〇ＨＯ４！　５によシ追跡された）。この反応混合
物を氷水（１０００！１１１１）中に注ぎ、酢酸（４０
０ｍｔ）で＠釈しついで水（３００ｍｌ）中の亜硝酸ナ
トリウム（８０５１，１，１６モル）の溶液で処理した
。

この混合物を室温で４時間攪拌し、生成する赤色がかっ
たニトロソ化合物００をＰ通によシ集めそして水洗した
（この反応は沈殿生成における色変化を観察することに
より追跡され九〕。

前記で製造された式Ｘの粗ニトロソピリミジン（式中ｎ
が１．ｍが０、Ｒ４およびＲ５が各々水素でメジそして
Ａｒが２−チェニルであるスキーム２の式Ｘの化合物）
ｔ−２つのバッチに分けて。

ついで各々を順次、８０℃においてホルムアミド（，５
００１１１ｆｆｉ）および９０％蟻酸（３００ｍｔ）’
中の亜ジチオン酸ナトリウム（〉９０％、７０Ｐ、ｌ１
３６モル）で還元しそして２０分間煮沸した。この時点
では温度は約１３０〜１４０℃でめった。この反応が完
了して泳色が完全に消えそしてＳ機塩が沈殿した。この
反応混合物を水（３００ｍ）で希釈し、さらに３０分間
煮沸を続けそして熱いうちにＦｉＬついで冷蔵庫中に放
置して結晶化させた。コノ反応はＴＬＣ（ｓ１ｏ２．０
ＨＯＡ　５中の２０１ＣＨ５０Ｈ）によシその反応完了
まで追跡調査された。＠Ｎ−ホルミル誘導体の２−アミ
ノ−４−〔〔（２−チェニル）メチルコアミノ）　−５
−（ホルムアミド）−６−ピリミジノール（１００ｊ１
　）をＰ：Ａによシ集め、水洗しついで乾燥させて、大
部分の場合にはそれ以上＃ｉＬないで次の工程で使用し
た。

実施例　１０Ａ ３−チオ７エンメチルアミンおよび２−アミノ−６−ク
ロロ−４−ピリミジノールから出発して、米砲例１０に
配植の操作をａシ返すことによシ２−アミノ−（（（３
−チェニル）メチルアミン）−５−（ホルムアミド）−
６−ピリミジノールを製造した。

実施例　１１ ２−アミノ−４−（（（２−７ラニルメチル）アミノ）
−５−（ホルムアミド）−６−ピリミジノール ２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−ピリミジノ
ール（ｒＪ、ｃ！ｈｅｍ、ｓｏｃ、　Ｊ　　（１９６２
）　。

ｐ４１８６）（３ｔ５Ｆ、０．１５モル）、メタノール
（１２００ｍｌ　）およびフルフリルアミン（２９，１
ｐ、０．３モル）の混合物を攪拌しついで６時間（Ｎ累
算囲気下で）還流加熱した。この反応混合物を冷却し。

濾過し、水洗しついで風乾させて５４．４５９の黄色固
体、融点２８６〜２８９℃（分解）、を得そしてこれは
次の反応で使用された。

上記粗ニトロピリミジン（６五９Ｐ％０．１３５　そル
］ｔ−ホルムアミド（２９０ｍｌ）および８８％蟻＠Ｃ
１４５鍼）中に懸濁しついで８０℃まで加温した。この
温懸濁液（８０〜８５℃）に亜ジチオン酸ナトリウム（
５７３１，１３２７モル）を５０分かかつて徐々に加え
、さらに３０分間この温度（約８５℃）に維持しついで
沸騰水（１２００ｍｌ）で希釈し、この混合物を８５℃
近くでさらに２０分間加熱して黄褐色結晶を生成させた
。この生成物をＦ去し、水洗しついで一夜真空下にンい
てＰ２Ｏ５で乾燥させた。収量２３．４ｐ％融点２４６
〜２４７℃（分解）。多くの場合これらの化合物は特性
記述なしでそれらの反応工程に導入された。

実施例　１１Ａ 適当なヘテロアリールまたは置換へテロアリールのメチ
ルアミンおよび２−アミノ−６−りコロ−５−ニトロ−
４−ピリミジノールカラ出発して、実施例１１に記載の
沫作を繰９返すことによシ以下の２−アミノ−４−（（
（へテロアリールまたは置換へテロアリール）メチル〕
アミン）−５−（ホルムアミド）−６−ピリミジノール
（表１）を製造した。

表　１ Ａｒ　　　　　　　　　または　　　　　　Ａｒ乃 ２−チェニル Ａｒ　　　　　　　　　または　　　　　　Ａｒ−Ｒ２
０”○ （２−チェニル）メチル ノ駐二　　　　　　　または　　　　　エル二実瑚例　
１２ ２．５−ジアミノ−４−（（２−チェニルメチル）アミ
ノ〕ピリミジンー６−オールジ塩酸塩（式中ｎが１、ｍ
が０で６　’）　％　Ｒ４およびＲ５が各々水素でろ）
そしてＡｒが２−チェニルであるスキー゛　ム２の式Ｉ
Ｖａの化合物） 前記実施例１０で製造された徂Ｎ−ホルミル酵導体（４
０ＪＩ、０．１５０８モルンを無水メタノール（５００
４〕中に懸濁し、この混合物を還流ガロ熱しながらその
溶液に乾燥Ｈｅｎ　（ＪＩ）の蒸気を通した。

この反応ｔ−２，５時間続けて透明溶液を生成させつい
で結晶を沈殿させた。この混合物を水浴中で冷却しつい
で戸遇して塩で６る２、５−ジアミノ−４−（（２−チ
ェニルメチルンアミノ〕ピリミジン−６−オールジ塩酸
塩（２８，６５１）を得た。母液を濃縮してさらに別の
量の塩（８，６５ｊｌ）を得九。全収量３７．２５ｊ’
（７９％）。この物質はそれ以上精製しないで次の工程
に導入されえ。

あるいはまた、前記Ｎ−ホルミル誘導体を５チメタノー
ル性ＨＯＪＩ鎗）と共に還流して所望のジアミン・２Ｈ
ＯＡ塩を得た。

実施例　１２Ａ 適当な２−アミノ−４−（（（へテロアリールま虎は置
換へテロアリール）メチル〕アミン〕−５−（ホルムア
ミド）−６−ピリミジノール（表１ンから出発して、実
施例１２に記１或の操作ｔ−シ返すことｅ゛ζよυ以下
のジ塩酸塩としての２．５−ジアミノ−４−（（（ヘテ
ロアリールまたは［換ヘテロアリール）メチルコアばノ
コピリミジン−６−オール（表２）ｔ−夷遺した。

表　２ と　　　　　　　　または　　　　　　ＬＬ（２−チェ
ニル）メチル　　　　　　　　　−Ｈ２ｏメ４）Ａｒ　
　　　　　　　　または　　　　　込り実施例　１６ メチル〔〔〔２−アミ７−１．６−シヒドロー６−オキ
ソー４−（（２−チェニルメチル）アミノコ−５−ピリ
ミジニル〕アミン〕チオキンメチル〕カルバメート（式
中Ｒ６がメチル、ｎが１．ｍが０、Ｒ４およびＲ５が各
々水素セしてＡｒが２−チェニルであるスキーム２０弐
Ｈの化合物）前記実施例１２で製造された粗ジ塩讃塩（
３７，２夕、Ｑ、１２モル）を水（５００緘）中に懸濁
しついで濃ＮＨ４ＯＨオヨび９７ａｌｌｒヒト之ジンノ
混合物（３：１）（４０１１１）で塩基性にして遊離塩
基を得、これを２０時間Ｐ２Ｏ５で真空乾燥させた。式
中ｎ％ｍ、　Ｒ４、Ｒ５およびＡｒが前述の定義を有す
るスキーム２、式ｙｂの化合物として示された塩基が２
６Ａ９Ｃ９７％）の収量で得られた。この遊離塩基は不
安定であった。

アセトニトリル（２５０ｍ）中リチオシアン酸カリウム
（１８，ＩＪｌ、　０．１８６モル）の懸濁液をクロロ
蟻酸メチル（９９％）　（１５，８ｍ１１．０．１７７
モル）で処理し、この混合物ｔ−１時間還流加熱し、冷
却しついで戸通して無機塩を除去した。明るい黄色Ｆ液
を窒素下、室温で一夜攪拌した。次の工程に進む前に前
記のクロロ蟻酸メチルのすべてが反応してしまうように
注意すべきでるる。この乾燥塩ｄ　（２６，１１）をメ
トキシカルボニルイソチオシアネートの溶液に加えつい
で窒素下。

室温で６６時間攪拌を続けた。この反応はＴＬＯ（Ｓｉ
０２．　ＣＨＣＬ３中の２０チＣＨ３０Ｈ）により反応
が完了するまで追跡調査された。生成物ｔ−Ｆ去しつい
でメタノールで洗浄してチオ尿素誘導体のメチル〔〔〔
２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソー４−（（
２−チェニルメチル）アミノコ−５−ピリミジニル〕ア
ミン〕チオキソメチル〕カルバメートを得九。収＊５Ｚ
４タＣ９６優）、融点２２５〜２２６　’Ｃ１（ＨＰＬ
Ｃ！による純度９６．６チ）。

わるいはまた、前記のニトロピリミジンまたはニトロソ
ピリミジンを接触還元しそして直ちにエトキシカルボニ
ルインチオシアネートと反応させてチオ尿素誘導体を得
た。

この物質はそれ以上精製しないで次の工程に導入された
。

実施例　１３Ａ 適当な２．５−ジアミノ−４−（（（へテロアリールま
次は置換ヘテロアリール）メチル〕アミン〕ピリミジン
ー６−オールジ塩酸塩（表２）から出発して、実施例１
６に記載の操作を繰９返すことによ）以下のメチル（ま
たはエチル）〔〔〔２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６
−オキソ−４−［（（ヘテロアリールま九は置換へテロ
アリール）メチル〕アミノ〕−５−ピリミジニル〕チオ
キノメチル〕カルバメート（表３）を製造した。

表　５ Ｌ　　　１世　　２Ｌ　　　亙 ２−チェニル　　　　　　Ω　　　　１ｔ３−チェニル
　　　　　　ζ心　　　　四。

Ａｒ　　　　　または　　　　　Ａ　ｒ　　　　　　　
　　　　　Ｒ６２−Ｍｅ−２−チェニル　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＪｉｌｔＡｒ　　　ま欣　　Ａ
−ぎ 実施例　１４ メチル〔５−アミノ−７−（（２−チェニルメチル）ア
ミノコオキサゾロ［Ｓ、５−ａ）ピリミジン−２−イル
］カルバメート（式中Ｒ６がメチル。

ｎが１．ｍが０、Ｒ４およびＲ５が各々水素であ〕そし
てＡｒは２−チェニルであるスキーム２、弐■を参照さ
れ九い） 実施例１５で製造されたチオ尿素誘導体（３５１，０，
０９６モルンおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへ牛ジルカルボ
シイイド（ＤＣＣ）　（５９，４ｐ、　０．２８８モル
）の混合物を乾燥ＤＭＦ　（１８００緘）中に懸濁しつ
いで室温で２４時間攪拌した。反応の進行はＴＬＯ（Ｓ
ｉ０２．　ｃａｃｉｇ中の２０　％　Ｃ２Ｈ４ＯＨ）に
よシ追跡された。ＤＭＦを真空下で完全に留去し、残留
物をａａ２ａｎ２で２回磨砕して所望のカルバメートで
あルメチル（５−７ミ／−７−（（２−チェニルメチル
）アミノ〕オキナゾロ［５，４−ａ）ピリミジン−２−
イル］カルバメートを得た。収ｆｉ２７．８ｊ（９０１
八　融点６００℃。純９９７．６　％　ＣＨＰＬＯ）。

この物質はそれ以上積装しないで次の工程に導入された
。

実施例　１４Ａ 適当なメチル（またはエチル）（（（２−アミノ−１，
６−シヒドロー６−オキンー４−（（（ヘテロアリール
または置換へテロアリール）メチル〕アミノ〕−５−ピ
リミジニル〕アミノ〕チオキソメチル〕カルバメート（
表５２から出発して、実施例１４に記載の操作を繰〕返
すことによ〕以下のメチル（またはエチル）〔５−アミ
ノ−７−（（（ヘテロアリールまたは置換へテロアリー
ル）メチル）アミノ〕オ中テゾロ〔５，４−ａ）ピリミ
ジシー２−イル〕カルバ／’−１（表４）を製造した。

表　　４ Ａｒ　　　　　ま虎は　　　　　２ソー　　　　　　　
　　　　瓦ベンＡαテエンー２−イル　　　　〔巨Ｉ’
＞　　　　　　　　ＯＨ。

５−Ｍｅ−２−７２ニル　　　　　メ（公（。、、　　
　　　　　　ｏａ５」二　　　またＶｉ　　　　−竺−
ｋ 実施例　１５ メチル〔２−アミノ−６，９−ジヒドロ−６−オキソ−
９−（２−チェニルメチル−１Ｈ−プリン−８−イル〕
カルバメート（式中、Ｒ５がＮＨＣ００Ｒ４（ここでＲ
６はメチルである）、ｎが１１ｍが０、Ｒ４およびＲ５
が各々氷菓でらクセしてＡｒが２−チェニルであるスキ
ーム２５式Ｉｔ−参照されたい）実施例１４で製造され
たオキサゾロカルバメート＜２５９．０．０７８モル）
２よび無水に２００５の混合物を無水メタノール中に懸
濁しついで８時間加熱還流した。この反応の進行は前記
のＴＬＯ系によって追跡されていた。ついでこの反応混
合物を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を塩化アンモニウ
ム溶液（１６，８Ｆ、２００峨の水中における０、３１
２モル）中に爵解した。生成する沈殿を集めついで乾燥
させて２４．３９９のメチル〔２−アミノ−６，９−ジ
ヒドロ−６−オキソ−９−（２−チェニルメチル）−１
Ｈ−ピＩＪンー８−（ル〕カルバメートを得たが、これ
は時に８−アミン化合物で汚染されていた。すなわち本
実施例では８９．５８　％のカルバメートおよび９．５
４１の８−アミン化合物（式中Ｒ５がＮＨ２である式■
で表される８−アミノ−９−（（２−チェニル）メチル
）グアニン）が生成された。

この物質はそれ以上精製しないで次の工程に導入された
。

実施例　１５Ａ 適当なメチル（またはエテルノ〔５−アミン−７−（（
（へテロアリールまたは置換ヘテロアリール）メチル〕
アミン〕オキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン−２−イ
ル〕カルバメート（ｆｉ４）から出発して、実施例１５
に記載の操作を繰シ返すことによ）以下のメチル（また
はエチル）〔２−アミノ−６，９−ジヒドロ−６−オキ
ソ−９−〔（ヘテロアリールまたは置換へテロアリール
）メチル−１Ｈ−プリン−８−イル〕カルバメート（表
５）を製造した。

表　　５ Ａｒ　　　　または　　　　Ａ　ｒ　　　　　　　　　
　Ｒ６（２−チェニルメチル　　　　−Ｈ２０ツメ？；
；）＼　　　　　　　ｃＨ５Ｌ二　　　または　　　匣
　　　　　　　　　旦実ｔＩＡ例　１６ ８−アミノ−９−（（２−チェニル）メチルコグアニン
（式中、Ｒ５がＮＨ２、ｎが１、ｍが０゜Ｒ４およびＲ
５が各々水素であシそしてＡｒが２−チェニルであるス
中−ム２の式Ｉ′ｔ−参照されたい）実施例１５での反
応から製造された粗カルバメート（８９，５％カルバメ
ートおよび９５％８−アミノ化合物）（２ｏ、３９９，
０．０６４％ル）ｔ−インプロパツール（１２５ｍｉｌ
）およびＩＮ　Ｒｏｌｌ（１２５ｍ、０．１２５モル）
中に懸濁し、その混合物を約２０時間還流加熱し〔この
反応はＴＬＯ＜＋９１０２：ＣＨＯｆｔ５中の２０　％
　ＭｅＯＨ％０Ｈ５ＣＮ：ＨＯＡ（！：Ｈ２０８：　１
　：　１　）によシ追跡調査される〕て透明溶液を生成
した。冷却によシ生成物を８−アミノ−９−（（２−チ
ェニル）メチルコグアニンの塩酸塩として溶液から晶出
させた。収量１５．ＩＦ　（７６％　）、　１（ＰＬＣ
Ｋよる純度９８慢、融点２１９〜２２２℃（分解ン。

また還流温度下、ｌ０ｑｂメタノール性水酸化ナトリウ
ム溶液中で加水分解を実施し、引き続き中和しついで適
当な溶媒から再結晶させた。

実施例　１６Ａ 適当なメチル（またはエチル）〔２−アミノ−６，９−
ジヒドロ−６−オキンー９−〔（ヘテロアリールまたは
置換へテロアリール）メチル−ＩＨ−プリン−８−１ル
〕カルバメート（表５）から出発して、実施例１６に記
載の操作を繰シ返すことによプ以下の８−アミノ−９−
〔（ヘテロアリールま、とは置換へテロアリール）メチ
ルコグアニン（表６）を製造した。

表　６ Ａｒ　　　または　　Ａｒ　　　　　　　Ｘ　　　　　
」ＬＬＪ３ｖθ、５−Ｍｅ−２−チェニル　　ンζδｋ
。、　ＨＯｊｌ　−α２５　　＞２６０Ａｒ　　　　　
Ｊノヒ、Ｉｒｉ　　　　　　Ａｒ　　　　　　　　　　
　　）≦−ｒｎ、ｐ、ｃ”ｃ）実ＩＩＡ列　１７ ２．８〜シアきノー１．９−ジヒドロ−９−（２−チェ
ニル）メチル−６）ｆ　−７’　ＩＪン−６−゛≠オン
Ｐ２Ｓ２　（２，４Ｆ、１　（１９５＜　’）モル）、
ピリジン＜５（Ｊｍｔ）および８−アミノ−９−（（２
−チェニル）メチルコグアニン（１，５Ｆ１％４．８７
ミリモル）の混合物をＭ流下で４．５時間加熱しついで
２００ｍ１の沸騰水中に注ぎそして１時間煮沸した。こ
の混合物を一夜室温に放置した。沈殿した固体を集め。

ＩＮ　ＮａＯＨ中に溶解し、活性木炭で処理し、濾過し
ついで氷酢酸でｐＨｓ、　４の酸性にした。沈殿した固
体を集め、ＩＮＨＣぶ中に溶解し、活性木炭で処理し、
戸遇しついでＮＨ４０Ｈで中和してｐＨ７，０７にして
５４２岬の所望生成物を得た。融点＞５００℃。

実施例　１７Ａ 適当な８−アミノ−９−〔（ヘテロアリールまたは置換
へテロアリール）アルキルコグアニンから出発して実施
例１７に記載の操作を繰プ返すことによ勺以下の２，８
−ジアミノ−１，９−ジヒドロ−９−Ｃ（ヘテロアリー
ルまたは置換ヘテロアリール）メチル）−６Ｈ−２’リ
ン−６−チオンを製造した。

２．８−ジアミノ−１，９−ジヒドロ−９−（３−チェ
ニルメチル）−６Ｈ−プＩＪン−６−チオン、０．５Ｈ
２０、融点２７５℃（分解ン。

２．８−ジアミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔２−（２
−＋エニルンエチル）　−６Ｈ−フ＋）ン一６−チオン
、０．２５Ｈ２０、融点〉２６０℃（分解）。

実施例　１８ ２−アミノ−７，９−ジヒドロ−９−（２−チェニルメ
チル）−１Ｈ−プリン−６，８−ジオン８゛−ブロモー
９−　（（２−テエニルンメチル〕グアニン（実施例５
を参照されたい）０．１２Ｆ。

９５６ミリモル）無水酢酸（７５ｍｌ）、氷酢酸（７５
ｍＱ　）および無水酢酸ナトリウムＣ１４，９９，０，
１８Ｌ６モル）の混合物を２０時間加熱還流した。つい
で生成した黒ずんだ溶液を減圧下で蒸発乾固させた。残
留物をメチルアミン水溶液（１５Ｑｎｆ）中に炒解し、
室温で４８時間攪拌しついで２．５時間加熱還流した。

メチルアミンを減圧下で留去し、残留物を沸騰メタノー
ル−水の混合物から再結晶させて１．２５９の分析用生
成物を得た。

融点〉３００℃。

実権例　１９ ２−アミノ−１，７，８，９−テトラヒト”−９−（２
−チェニルメチル）−８−チオキソ−６Ｈ−プリン−６
−オン ８−ブロモ−９−（（２−チェニル）メチルコグアニン
（実施例５を参照されたい）　Ｃ２，Ｏｐ。

６．１３ｊす％ル）　、　　ＤＭＦ　（２５０ｍ１）お
よびチオ尿素（０，９３ｊｉ、１２．２６ミリ七ル）の
混合物を還流下で２０時間加熱しついで溶媒を減圧下で
蒸発乾固させた。残留物を１　ｂＴ　ＮａＯＨ中に溶解
し、木炭で処理し、濾過しついで氷酢酸で酸性にして淡
黄色固体を得た。分析試料は精製工程を繰）返すことに
より調製され、収量は７０９ｇ９でめった。

融点〉２８０℃。

実施例　２０ Ｈ，Ｎ’−［６，９〜ジヒドロ−６−オキソ−９−（２
−チェニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，８−ジーイル
〕ビスアセトアミド ８−アミノ−９−（（２−チェニル）メチルコグアニン
（０，５ｊｌ、１．８８ミリモルＬ　ＤＭＰ　（１０謔
）、ピリジン（５ｍｇ）および無水酢酸（５ｍｅ　）の
混合物を室温で３６時間攪拌した。この混合物をエーテ
ル（５Ｑｍｌ）で希釈しついで濾過して分析上線枠な生
成物を得た。融点２４６〜２４４℃。

出発物質 出発物質は既知操作を使用するかまたは本技術分野での
既知方法に類似の操作にしたがって。

以下のように製造される。

５−メチル−２−チェニルメチルアミン、Ｈ６Ｈａｒｔ
ｏｕｇｈ氏等による「Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ
（１９４８）、７０．４ＣＮ８゜ ベンゾ（５）チオフェン−２−イル−メチルアミ：／　
、　　Ｄ、５ｈｉｒｌｅｙ氏等による「Ｊ、Ａｍ、Ｏｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ（１９５２）、７４，６６４゜ ６−メチル−２−チェニルメチルアミン、Ｈ０Ｈａｒｔ
ｏｕｇｈ氏等による「Ｊ　、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ　
、　Ｊ　（１９４８）、７０．４０１８゜ ベンゾ（ト）チオ７エンー３−イル−メチルアミンは相
当するクロロ化合物からガブリエル合成によって製造さ
れた（Ｗ、Ｋｉｎｇ氏等による［Ｊ、ｏｒｇ。

Ｏｈｅｍ、Ｊ（１９４８）、１５，６５５）。

２−メチル−６−チェニルメチルアミンは相当するニト
リルの水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）還元によ
って製造された（Ｍ、Ｊａｎｄａ氏等による「Ｃｏ１１
．０ｚｅｃｈ、Ｃｏｍｍ、Ｊ（１９７４）、立ム９５９
）。

２−（２−チェニル）エチルアミン？！ヒ２−（３−チ
ェニル）エチルアミンはＷ、Ｈｅｒｔｚ氏等によるｒＪ
、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｊ　（１９５１）、　７
３１３５１に記載の方法によって製造された。

２−メチル−４−チェニルメチルアミンは相当する４−
ブロモ化合物（Ｙ、Ｇｏｌｄｆａｒｂ氏等による「Ｚｈ
、Ｏｂｓ、Ｋｈｉｍ、　Ｊ　（１９６４）　、旦、９６
９）およびＣｕＧＪから製造された２−メチル−４−シ
アノ−チオフェンのＬＡＨ還元によって製造された。

３−メチル−４−チェニルアミンは同様にして以下のよ
うに製造された。

４−メチル−２−チェニルメチルアミンは相当するアル
ドキシムのＬＡＨ還元によシ製造された。

２−および４−チアゾリルメチルアミンは文献（Ｒ，Ｇ
、Ｊｏｎｅｓ氏等による「Ｊ　、Ａｍ、Ｏｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、　Ｊ（１９５０）、７２．４５２６）に記載の操作
にしたがって製造された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
   塩基塩｛式中、Ｒ＿１はＯＨまたはＳＨであり、Ｒ＿２
   は水素、ＮＨＲ〔式中Ｒは水素またはＣＯＲ＿６（式中
   Ｒ＿６は１〜４個の炭素原子のアルキル、アリールまた
   はアリールアルキルである）である〕であり、Ｒ＿３は
   水素、ヒドロキシル、メルカプト、臭素またはＮＨＲ（
   式中Ｒは水素またはＣＯＲ＿６である）であり、ｎは０
   または１であり、ｍは０、１、２または３であり但しｍ
   またはｎは少なくとも１である）、Ｒ＿４およびＲ＿５
   はそれぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子のアルキ
   ル、アリール、アリールアルキルまたは３〜６個の炭素
   原子のシクロアルキル、１〜４個の炭素原子のヒドロキ
   シアルキルでありそしてＡｒはヘテロアリールまたは１
   〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のア
   ルコキシ、ベンゾ残基を形成するように隣接炭素に結合
   した−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−またはハロゲンによって置換さ
   れたヘテロアリールであるが、但しＲ＿１がＯＨであり
   、Ｒ＿２がアミノであり、Ｒ＿３が水素であり、ｎが０
   であり、ｍが１であり、そしてＡｒが２−フラニルであ
   る化合物は除く｝。 ２）Ｒ＿１がＯＨまたはＳＨであり、Ｒ＿２が水素また
   はＮＨ＿２であり、Ｒ＿３が水素、ヒドロキシル、メル
   カプト、臭素またはＮＨ＿２であり、ｎが０または１で
   あり、ｍが０または１であり（ｎまたはｍは１でなけれ
   ばならない）、Ｒ＿４およびＲ＿５が、それぞれ独立し
   て水素、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜４個
   の炭素原子のヒドロキシアルキルでありそしてＡｒが２
   −または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−
   、３−または４−ピリジニルまたは１〜４個の炭素原子
   のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ベンゾ
   残基を形成するように隣接炭素に結合した−Ｃ＝Ｃ−Ｃ
   ＝Ｃ−またはハロゲンによつて置換された２−または３
   −フラニル、２−または３−チエニルまたは２−、５−
   または４−ピリジニルまたは２−、４−または５−チア
   ゾリルである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩酸塩。 ３）Ｒ＿１がＯＨであり、Ｒ＿２がＮＨ＿２であり、Ｒ
   ＿３が水素、ヒドロキシル、メルカプト、臭素またはＮ
   Ｈ＿２であり、ｎまたはｍが１でありそしてＡｒが２−
   または３−フラニル、２−または３−チエニルまたは２
   −、３−または４−ピリジニルまたはメチル、エチルま
   たはベンゾ残基を形成するように隣接炭素に結合した−
   Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−によつて置換された２−または３−フ
   ラニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４
   −ピリジニル、２−、４−または５−チアゾリルである
   前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ａｒがメチルまたはエチルによつて置換された２−
   または３−フラニルである前記特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ５）Ａｒがメチルまたはエチルによつて置換された２−
   または３−チエニルである前記特許請求の範囲第３項記
   載の化合物。 ６）Ａｒがメチルまたはエチルによつて置換された２−
   、３−または４−ピリジニルである前記特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ７）Ａｒがメチルまたはエチルによつて置換された２−
   、４−または５−チアゾリルである前記特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ８）９−〔（３−ピリジニル）メチル〕グアニンである
   前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９）９−（２−チエニルメチル）グアニンである前記特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 １０）９−〔（２−ピリジニル）メチル〕グアニンであ
   る前記特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １１）９−〔（５−エチル−２−チエニル）メチル〕グ
   アニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １２）８−ブロモ−９−（２−チエニルメチル）グアニ
   ンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３）８−ブロモ−９−〔（５−エチル−２−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 １４）８−ブロモ−９−（２−フラニルメチル）グアニ
   ンである前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １５）８−ブロモ−９−〔（３−ピリジニル）メチル〕
   グアニンである前記特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 １６）８−アミノ−９−〔（５−エチル−２−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 １７）８−アミノ−９−〔（２−チエニル）メチル〕グ
   アニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １８）８−アミノ−９−〔（３−ピリジニル）メチル〕
   グアニンである前記特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 １９）９−〔（５−メチル−２−チエニル）メチル〕グ
   アニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２０）９−〔（２−メチル−３−チエニル）メチル〕グ
   アニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２１）９−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−イル）メチル
   〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ２２）９−（３−チエニル）メチルグアニンである前記
   特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２３）９−〔（２，５−ジメチル−３−チエニル）メチ
   ル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。 ２４）９−（３−フラニルメチル）グアニンである前記
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２５）８−ブロモ−９−（２−フラニルメチル）グアニ
   ンである前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ２６）８−ブロモ−９−〔（２−メチル−３−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ２７）８−ブロモ−９−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−
   イル）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ２８）８−ブロモ−９−〔（２−チエニル）メチル〕グ
   アニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２９）化合物のモノ塩酸塩ヘミ水化物である前記特許請
   求の範囲第１７項記載の化合物。 ３０）８−アミノ−９−（２−フラニルメチル）グアニ
   ンである前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ３１）化合物のモノ塩酸塩水化物である前記特許請求の
   範囲第３０項記載の化合物。 ３２）８−アミノ−９−〔（３−チエニル）メチル〕グ
   アニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ３３）化合物のモノ塩酸塩モノ水化物である前記特許請
   求の範囲第３２項記載の化合物。 ３４）８−アミノ−９−〔（３−メチル−２−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ３５）化合物の０．２５Ｈ＿２Ｏである前記特許請求の
   範囲第３４項記載の化合物。 ３６）８−アミノ−９−〔（ベンゾ〔ｂ〕チエン−３−
   イル）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ３７）化合物のヘミ水化物である前記特許請求の範囲第
   ３６項記載の化合物。 ３８）メチル〔２−アミノ−６，９−ジヒドロ−６−オ
   キソ−９−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−プリン−８
   −イル〕カルバメートである前記特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ３９）エチル〔２−アミノ−６，９−ジヒドロ−６−オ
   キソ−９−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−プリン−８
   −イル〕カルバメートである前記特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ４０）８−アミノ−９−〔（３−フラニル）メチル〕グ
   アニンである前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ４１）化合物の塩酸塩である前記特許請求の範囲第４０
   項記載の化合物。 ４２）８−アミノ−９−〔２−（２−チエニル）エチル
   〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ４６）化合物の塩酸塩モノ水化物である前記特許請求の
   範囲第４２項記載の化合物。 ４４）８−アミノ−９−〔（２−メチル−３−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ４５）化合物の塩酸塩である前記特許請求の範囲第４４
   項記載の化合物。 ４６）８−アミノ−９−〔（５−メチル−２−チエニル
   〕メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ４７）８−アミノ−９−〔（２−ピリジニル）メチル〕
   グアニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物
   。 ４８）化合物の１．５ＨＣｌ・０．２５Ｈ＿２Ｏ塩であ
   る前記特許請求の範囲第４７項記載の化合物。 ４９）８−アミノ−９−〔ベンゾ〔ｂ〕チエン−２−イ
   ル）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項
   記載の化合物。 ５０）化合物の０．２５Ｈ＿２Ｏ水化物である前記特許
   請求の範囲第４９項記載の化合物。 ５１）８−アミノ−９−〔（２−チアゾリル）メチル〕
   グアニンである前記特許請求の範囲第７項記載の化合物
   。 ５２）８−アミノ−９−〔（４−チアゾリル）メチル〕
   グアニンである前記特許請求の範囲第７項記載の化合物
   。 ５３）８−アミノ−９−〔２−（３−チエニル）エチル
   〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 ５４）化合物の０．９ＨＣｌモノ水化物である前記特許
   請求の範囲第５３項記載の化合物。 ５５）８−アミノ−９−〔（５−メチル−３−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ５６）化合物の塩酸塩ヘミ水化物である前記特許請求の
   範囲第５５項記載の化合物。 ５７）８−アミノ−９−〔（５−メチル−２−フラニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 ５８）化合物の塩酸塩１．１５Ｈ＿２Ｏである前記特許
   請求の範囲第５７項記載の化合物。 ５９）８−アミノ−９−〔（４−メチル−３−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ６０）８−アミノ−９−〔（４−メチル−２−チエニル
   ）メチル〕グアニンである前記特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ６１）２，８−ジアミノ−１，９−ジヒドロ−９−（２
   −チエニルメチル）−６Ｈ−プリン−６−チオンである
   前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ６２）２，８−ジアミノ−１，９−ジヒドロ−９−（３
   −チエニルメチル）−６Ｈ−プリン−６−チオンである
   前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ６３）２，８−ジアミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔２
   −（２−チエニル）エチル〕−６Ｈ−プリン−６−チオ
   ンである前記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ６４）２−アミノ−７，９−ジヒドロ−９−（２−チエ
   ニルメチル）−１Ｈ−プリン−６，８−ジオンである前
   記特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ６５）２−アミノ−１，７，８，９−テトラヒドロ−９
   −（２−チエニルメチル）−８−チオキソ−６Ｈ−プリ
   ン−６−オンである前記特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。 ６６）Ｎ，Ｎ′−〔６，９−ジヒドロ−６−オキソ−９
   −（２−チエニルメチル）−１Ｈ−プリン−２，８−ジ
   イル〕ビスアセトアミドである前記特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ６７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１はＯＨまたはＳＨであり、Ｒ＿２は水素
   、ＮＨＲ〔式中Ｒは水素またはＣＯＲ＿６（式中、Ｒ＿
   ６は１〜４個の炭素原子のアルキル、アリールまたはア
   リールアルキルである）である〕であり、Ｒ＿３は水素
   、ヒドロキシル、メルカプト、臭素またはＮＨＲ（式中
   Ｒは水素またはＣＯＲ＿６である）であり、ｎは０また
   は１であり、ｍは０、１、２または３であり（但しｍま
   たはｎは少なくとも１である）、Ｒ＿４およびＲ＿５は
   それぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子のアルキル
   、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アリール
   アルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルで
   ありそしてＡｒはヘテロアリールまたは１〜４個の炭素
   原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ベ
   ンゾ残基を形成するように隣接炭素に結合した−Ｃ＝Ｃ
   −Ｃ＝Ｃ−またはハロゲンで置換されたヘテロアリール
   である｝の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩または塩基塩の有効量からなる薬学的組成物。 ６８）前記特許請求の範囲第６７項記載の薬学的組成物
   の有効量を哺乳動物に投与することからなる自己免疫病
   にかかつた哺乳動物の自己免疫病を治療する方法。 ６９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を上昇した温度で蟻酸およびホルムアミドと反
   応せしめてＲ＿２がＮＨ＿２でありそしてＲ＿３が水素
   である式（ I ）の化合物を得そしてもし必要ならば得
   られた化合物をＲ＿３がＢｒである式（ I ）の化合物
   に変換せしめそして更にＲ＿３がＮＨＲ（式中Ｒは水素
   またはＣＯＲ＿６である）である式（ I ）の化合物に
   変換せしめそして次にその薬学的に許容し得る酸付加塩
   または塩酸塩に変換せしめることからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 （式中Ｒ＿２はＮＨ＿２である）の製法。 ７０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を有機溶剤中においてＮ−ブロモサクシンイミ
   ドで処理しそしてもし必要ならば当該技術において知ら
   れている方法によつて得られた化合物をその薬学的に許
   容し得る酸付加塩または塩酸塩に変換することからなる
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の前記特許請求の範囲第１項記載の化合物 （式中Ｒ＿２はＮＨ＿２である）の製法。 ７１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を上昇せる温度でヒドラジンとそして場合によ
   つてアルコール溶剤中でラネーニッケルと反応させそし
   てもし必要ならば有機塩基の存在下においてハロゲン化
   アルカノイル、ハロゲン化アロイルまたはハロゲン化ア
   リールアルカノイルでＲが水素である得られた化合物を
   ＲがＣＯＲ＿６である化合物に変換し、そしてもし必要
   ならばＲ＿１がＯまたはＯＨである場合該化合物をＲ＿
   １がＳまたはＳＨである化合物に変換し、そして更にも
   し必要ならば既知の方法によつて得られた化合物をその
   薬学的に許容し得る酸付加塩または塩酸塩に変換するこ
   とからなるＲ＿３がＮＨＲである前記特許請求の範囲第
   １項記載の化合物の製法。 ７２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿６は１〜４個の炭素原子のアルキル、アリ
   ールまたはアリールアルキルであり、ｎは０または１で
   あり、ｍは０、１、２または３であり（但し、ｍまたは
   ｎは少なくとも１である）、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれ
   ぞれ独立して水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、ア
   リール、アリールアルキル、３〜６個の炭素原子のシク
   ロアルキル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル
   でありそしてＡｒはヘテロアリールまたは１〜４個の炭
   素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、
   ベンゾ残基を形成するように隣接炭素に結合した −Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−またはハロゲンによつて置換された
   ヘテロアリールである〕の化合物。 ７３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿６は１〜４個の炭素原子のアルキル、アリ
   ール、アリールアルキルであり、ｎは０または１であり
   、ｍは０、１、２または３であり（但し、ｍまたはｎは
   少なくとも１である）、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ
   独立して水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、アリー
   ル、アリールアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロア
   ルキル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキルであ
   りそしてＡｒはヘテロアリールまたは１〜４個の炭素原
   子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ベン
   ゾ残基を形成するように隣接炭素に結合した−Ｃ＝Ｃ−
   Ｃ＝Ｃ−またはハロゲンによつて置換されたヘテロアリ
   ールである〕の化合物。 ７４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１であり、ｍは０、１、２または
   ３であり（但しｍまたはｎは少なくとも１である）、Ｒ
   ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立して水素、１〜４個の
   炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシ
   アルキルでありそしてＡｒはヘテロアリールまたは１〜
   ４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアル
   コキシ、ベンゾ残基を形成するように隣接炭素に結合し
   た−Ｃ＝Ｃ−Ｃ＝Ｃ−またはハロゲンによつて置換され
   たヘテロアリールである〕の化合物。 ７５）メタノールのようなアルコール性溶剤中でＫ＿２
   ＣＯ＿３のような塩基の存在下において式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、ｎ、ｍおよびＡｒは
   前記特許請求の範囲第１項に定義した通りである）の化
   合物を加熱せしめてＲ＿１がＯＨでありそしてＲ＿３が
   ＮＨＣＯＲ＿６（式中Ｒ＿６は１〜４個の炭素原子のア
   ルキル、アリールまたはアリールアルキルである）であ
   る式（ I ）の化合物を得そしてもし必要ならば既知の
   方法によつてＲ＿１がＯＨである式（ I ）の該化合物
   をＲ＿１がＳまたはＳＨである化合物に変換することか
   らなる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ７６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、ｎ、ｍおよびＡｒは前
   記特許請求の範囲第１項に定義した通りである）の化合
   物を溶剤の存在下においてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
   カルボジイミドのようなカップリング剤と接触せしめて
   式（III）の化合物を得ることからなる前記特許請求の
   範囲第７５項記載の化合物の製法。 ７７）（１）２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノ
   ールを ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ａｒ、ｎおよびｍは前述した通
   りである）と反応せしめ、 （２）（１）の生成物を亜硝酸ナトリウムの水溶液で処
   理し、 （３）（２）の生成物をホルムアミドおよび蟻酸中で亜
   ジチオン酸ナトリウムで処理せしめて式▲数式、化学式
   、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５、ｎ、ｍおよびＡｒは前述した通
   りである）の化合物を得、 （４）式（IV）の化合物を無水のメタノール性の無水の
   ＨＣｌで処理せしめて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中Ｒ＿４、Ｒ＿５、ｎ、ｍおよびＡｒは前述した通
   りである）の化合物を得、 （５）化合物（IVａ）・ＨＣｌを水性ＮＨ４ＯＨ中でヒ
   ドラジンで処理せしめて遊離塩基（IVａ）を得るかまた
   はこのようにする代わりに前記工程（２）からの化合物
   または２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−ピリ
   ミジノールおよびアミンから製造した２−アミノ−６−
   置換アミノ−５−ニトロ−４−ピリミジノールのような
   相当するニトロ化合物を接触還元によつて処理し、そし
   て （６）工程（５）の生成物をＲ＿６ＯＯＣＮＣＳ（式中
   Ｒはメチルまたはエチルである）で処理せしめて式（I
   I）の化合物を得る ことによつて式（II）の化合物を製造する前記特許請求
   の範囲第７６項記載の方法。