JP2007505933A

JP2007505933A - Ｈｓｐ９０インヒビターとしての新規なヘテロ環化合物

Info

Publication number: JP2007505933A
Application number: JP2006527162A
Authority: JP
Inventors: スリニバス・アール・カシバトラ; マーカス・エフ・ボーム; ケビン・ディ・ホン; マルコ・エイ・ビアモンテ; シ・ジャンドン; ジャン−イヴ・ル・ブラジデック; リン・チャン; デイビッド・ハースト
Original assignee: Conforma Therapeutics Corp
Current assignee: Conforma Therapeutics Corp
Priority date: 2003-09-18
Filing date: 2004-09-20
Publication date: 2007-03-15
Also published as: NZ546611A; US20050119282A1; US20050113340A1; EA010160B1; AU2004274507A1; US20050113339A1; AU2010202750A1; MXPA06002997A; EP1670802A4; WO2005028434A2; CA2539548A1; KR20060070572A; BRPI0414533A; EP2145888A1; EA200600594A1; EP1670802A2; AU2004274507B2; AU2010202750B2; CN101906106A; US7148228B2

Abstract

本発明は、新規なヘテロ環化合物を提供し、そして該化合物は、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤としての有用性を有することを示す。本発明はまた、該化合物の製造方法および使用方法をも提供する。

Description

発明の詳細な説明

(技術分野)
本発明は一般的に、へテロ環および関連化合物、並びに熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を阻害し、その結果ＨＳＰ９０媒介性疾患を治療しまたは予防する際のそれらの広範なスペクトル有用性に関する。

（背景技術）
ＨＳＰ９０は、広範囲なタンパク質（例えば、シグナル伝達、細胞周期のコントロール、および転写制御に関与する重要なタンパク質を含む）のフォールディング、活性化および構築に関与する遍在性シャペロンタンパク質である。研究者は、ＨＳＰ９０シャペロンタンパク質が重要なシグナル伝達タンパク質（例えば、ステロイドホルモン受容体およびタンパク質キナーゼ（例えば、Ｒａｆ−１、ＥＧＦＲ、ｖ−Ｓｒｃファミリーキナーゼ、Ｃｄｋ４、およびＥｒｂＢ−２を含む））に関与することを報告している（Buchner J.による, TIBS 1999, 24, 136-141; Stepanova, L.らによる, Genes Dev. 1996, 10, 1491-502; Dai, K.らによる, J. Biol. Chem. 1996, 271, 22030-4）。研究は更に、あるコシャペロン（例えば、HSP70、p60／Hop／Stil、Hip、Bag1、HSP40／Hdj2／Hsj1、イムノフィリン、p23、およびp50がその機能においてＨＳＰ９０を助け得ることを示している（例えば、Caplan, A.による, Trends in Cell Biol. 1999, 9, 262-68を参照）。

アンサマイシン抗生物質（例えば、ハービマイシンＡ（ＨＡ）、ゲルダマイシン(geldanamycin)（ＧＭ）および１７−アリルアミノゲルダマイシン（１７−ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０のＮ−末端ポケットの密な結合によって抗癌性効果を発揮し、その結果、ＨＳＰ９０と正常に相互作用する基質を不安定化すると考えられている（Stebbins, C.らによる, Cell 1997, 89, 239-250）。このポケットは非常に保存的であり、そしてＤＮＡジャイレースのＡＴＰ結合部位と弱い相同性を有する（Stebbins, C.らによる, 上記; Grenert, J. P.らによる, J. Biol. Chem. 1997, 272, 2384-50）。更に、ＡＴＰおよびＡＤＰは共に、低いアフィニティでこのポケットと結合し、そして弱いＡＴＰａｓｅ活性を有することが知られる（Proromou, C.らによる, Cell 1997, 90, 65-75; Panaretou, B.らによる, EMBO J. 1998, 17, 4829-36）。インビトロおよびインビボ研究は、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０インヒビターによるこのＮ−末端ポケットの占有は、ＨＳＰ９０の機能を改変し、そしてタンパク質フォールディングを阻害することを実証している。高濃度では、アンサマイシンおよび他のＨＳＰ９０インヒビターは、タンパク質基質とＨＳＰ９０との結合を防止することが分かっている（Scheibel, T. H.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 1297-302; Schulte, T. W.らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8; Whitesell, L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）。アンサマイシンはまた、シャペロン関連のタンパク質基質のＡＴＰ−依存性放出を阻害することも実証されている（Schneider, C. L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996, 93, 14536-41; Sepp-Lorenzino らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587）。いずれかの事象において、基質は、プロテアソームにおけるユビキニン依存性プロセスによって分解される（Schneider, C. L., 上記; Sepp-Lorenzino, L.らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16580-16587; Whitesell, L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）。

ＨＳＰ基質の不安定化は、腫瘍細胞および非形質転換細胞等中で起こり、そしてシグナル伝達制御因子のサブセット、例えば、Ｒａｆ（Schulte, T. W.らによる, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 655-9; Schulte, T. W.らによる, J. Biol. Chem. 1995, 270, 24585-8）、核ステロイド受容体（Segnitz, B.; U. Gehringによる, J. Biol. Chem. 1997, 272, 18694-18701; Smith, D. F.らによる, Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 6804-12）、ｖ−Ｓｒｃ（Whitesell, L.らによる, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 8324-8328）、およびある貫通膜チロシンキナーゼ（Sepp-Lorenzino, L.らによる, J. Biol.Chem. 1995, 270, 16580-16587）（例えば、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）およびＨＥＲ２／Ｎｅｕ（Hartmann, F.らによる, Int. J. Cancer 1997, 70, 221-9; Miller, P.らによる, Cancer Res. 1994, 54, 2724-2730; Mimnaugh, E. G.らによる, J. Biol. Chem. 1996, 271, 22796-801; Schnur, R.らによる, J. Med. Chem. 1995, 38, 3806-3812）、ＣＤＫ４、および変異体ｐ５３（Erlichmanらによる, Proc. AACR 2001, 42, abstract 4474））、において特に有効であることが分かっている。これらのタンパク質のアンサマイシン誘発による減少により、特定の制御経路の選択的な破壊を生じ、その結果、細胞周期の特異的な期での増殖の停止（Muise-Heimericks, R. C.らによる, J. Biol. Chem. 1998, 273, 29864-72）、アポトーシス、および／または処置する細胞の分化（Vasilevskaya, A.らによる, Cancer Res., 1999, 59, 3935-40）を生じる。その結果、アンサマイシンは、多数のタイプの癌および増殖性疾患の治療および／または予防の大きな望み、およびまたは従来の抗生物質としての望みを有する。しかしながら、それらの比不溶性は、製剤化しおよび投与することを困難とし、そして容易に合成されず、現行では少なくとも一部を、発酵によって得なければいけない。その上、アナマイシンの用量限定毒性は、肝臓である。

抗癌活性および抗腫瘍形成(antitumorgenic)活性に加えて、ＨＳＰ９０インヒビターはまた、広範囲な他の有用性（例えば、抗炎症性剤；抗炎症性疾患剤；自己免疫を処置するための剤；発作、虚血、多発性硬化症、心臓疾患、中枢神経関連疾患を処置するための剤；および、神経再生を促進するのに有用な剤を含む）に関与する（例えば、Rosenらによる, WO 02/09696 (PCT/US01/23640); Degrancoらによる, WO 99/51223 (PCT/US99/07242); Goldによる, 米国特許第6,210,974 B1号; DeFrancoらによる,米国特許第6,174,875号を参照）。上記とある程度重なるが、線維形成疾患（例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症を含むが、これらに限定されない）もまたＨＳＰ９０インヒビターを用いて処置することができることが文献中に報告されている。Strehlowによる, WO 02/02123 (PCT/US01/20578）。別の更なるＨＳＰ９０の調節、調節因子、およびその使用が、出願番号PCT/US03/04283、PCT/US02/35938、PCT/US02/16287、PCT/US02/06518、PCT/US98/09805、PCT/US00/09512、PCT/US01/09512、PCT/US01/23640、PCT/US01/46303、PCT/US01/46304、PCT/US02/06518、PCT/US02/29715、PCT/US02/35069、PCT/US02/35938、PCT/US02/39993、60/293,246、60/371,668、60/335,391、60/128,593、60/337,919、60/340,762、60/359,484、および60/331,893中に報告されている。

最近、ＨＳＰ９０阻害活性を示すプリン誘導体が報告されている（例えば、PCT/US02/35069、およびPCT/US02/36075）。プリン分子は、様々なＡＴＰ−依存性分子標的の十分に承認された生物学的等価体である。例えば、JP 10025294; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第4,772,606号; 米国特許第6,369,092号; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; 欧州特許第0178178号; Eur. J. Med. Chem. 1994, 29(1), 3-9; およびJ. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409。しかしながら、インビボでの有効なＨＳＰ９０阻害に必要とされる所望する効力、選択性および医薬的な性質を有する化合物は報告されていない。従って、ヒト臨床治験について進めるのに必要とされる要求されている生物学的なおよび医薬的な基準を満たす、別の新規で強力なＨＳＰ９０インヒビターに対する要求がなおある。

（発明の概要）
本発明は、ヘテロ環化合物、特に、例えばＨＳＰ９０を阻害し、そしてＨＳＰ９０依存性である疾患を治療しそして予防することによって広範囲な有用性を有するヘテロ環および関連アナログに関する。

１態様において、本発明は、式Ａ、Ｉ、ＩＡ−Ｅ、ＩＩ、ＩＩＡ−Ｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ−Ｂ、ＩＶおよびＩＶＡで下記に具体的に示すヘテロ環化合物および関連アナログ、並びに本発明の製造法によって製造するヘテロ環化合物を含む。本発明の範囲内には、立体異性体の形態（例えば、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびジアステレオマー混合物を含む）、これらの化合物の多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグをも含む。本発明の化合物の立体異性体は、標準的な分割技術（例えば、分別結晶およびキラルカラムクロマトグラフィー）によって単離し得る。

１態様において、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害し、および／またはＨＳＰ９０−依存性である疾患を治療しそして予防するのに広範囲な有用性を示す、式Ａ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の範囲内である式Ａで示される化合物の様々な属および亜属を、図１に例示する。特に、本発明は、式Ｉ−ＩＶ：

で示される化合物を提供する。

別の態様において、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害しおよび／またはＨＳＰ９０−依存性である疾患を治療しそして予防するのに広範囲な有用性を示す、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、該化合物は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物（式中、Ｙは以下の式：

のいずれかによって示され、そして、
Ｚは、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５である）
とを反応させることを含む、製造法によって製造する。

別の態様において、本発明は、ＨＳＰ９０−依存性である疾患の治療または予防において使用するための、本発明の化合物、特に、式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび関連アナログ、および本発明の製造法によって生成する化合物、並びにそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグ、並びに、１個以上の医薬的な賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

別の態様において、本発明は、医薬的に有効な量の式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ、またはそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を個体に投与することによって、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体を処置する方法を特徴とする。

１実施態様において、本発明は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる疾患を有する個体を処置する方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、線維形成疾患（例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症）を有する個体を処置する方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、上記の態様もしくは実施態様のいずれかに記載する、医薬的に有効な量の式Ａ、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶおよび関連アナログ、またはそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩およびプロドラッグ、並びに少なくとも１個の治療学的な薬剤（これは、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる）を含有する併用療法を提供する。該新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxins)、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビターホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれ得る。

実用的である本発明の上記の態様および実施態様のいずれかは、組み合わせることができる。

処方される個々の化合物、方法および組成物は、他の使用、具体的でない工程および薬剤を排除しないし、そして、当該分野における当業者は、別の工程および化合物もまた本発明の様々な態様および実施態様の精神の範囲内で有効に組み合わせることができることを認めるであろう。

本発明の利点はある態様および実施態様に依存し、そして同じかまたは異なるクラスのＨＳＰ９０インヒビタにおけるこれまでに存在する化合物に相対的な、製造および／または製剤化の容易さ、溶解度、並びにＩＣ_５０の1つ以上を含み得る。

（好ましい実施態様の詳細な記載）
Ｉ．定義
「医薬的に許容し得る誘導体またはプロドラッグ」とは、レシピエントに投与する際に、本発明の化合物またはその医薬的に活性な代謝物もしくは残基を間接的にまたは直接的にのいずれかで供することができる、本発明の医薬的に許容し得る塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体のいずれかを意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、該化合物を患者に投与する場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大し（例えば、化合物を経口投与して、より容易に血管中に吸収されることを可能とすることによる）、あるいは親化合物の生物学的なコンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への運搬を増大するものを挙げられる。

「医薬的に許容し得る塩」を、塩を生成することができる官能性（例えば、酸または塩基の官能性）を有する、本発明のいずれかの化合物について製造し得る。医薬的に許容し得る塩は、有機または無機の酸および塩基から誘導し得る。１個以上の塩基性官能性の基（例えば、アミノまたはアルキルアミノ）を含む本発明の化合物は、医薬的に許容し得る有機および無機の酸と一緒に医薬的に許容し得る塩を生成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインシチュで、あるいは、別に遊離塩基形態の本発明の精製した化合物を適当な有機または無機の酸と反応させ、そしてその結果生成する塩を単離することによって、製造することができる。適当な酸塩の例としては例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸塩）、およびウンデカアンペート塩(undecampate)を含む。それ自身は医薬的に許容し得るものでない他の酸（例えば、シュウ酸）は、本発明の化合物を得る際の中間体、およびそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩として有用な塩の製造において使用し得る。例えば、Bergeらによる, 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19を参照。

１個以上の酸性官能基を含む本発明の化合物は、医薬的に許容し得る塩基と一緒に医薬的に許容し得る塩を生成することができる。これらの場合に、用語「医薬的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機および有機の塩付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインシチュで、あるいは別個にその遊離酸形態である精製した化合物を、適当な塩基（例えば、医薬的に許容し得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩）、アンモニア、もしくは医薬的に許容し得る第１級、第２級、もしくは第３級のアミンと反応させることによって、同様に製造し得る。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩としては例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミウム塩などを含む。使用し得るいくつかの塩基の例示的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋(Ｃ_１〜４アルキル)_４などを含む。塩基付加塩の生成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本発明はまた、本明細書中に開示する化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の４級化を想定する。水または油に溶解性または分散性の生成物は、該４級化によって得ることができる。例えば、Bergeらによる上記を参照。

本発明の化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグとしては例えば、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−マニッヒ(Mannich)塩基、シッフ塩基、アミノ酸複合体、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルを含むが、これらに限定されない。

「プロドラッグ」を製造するための本発明の化合物の誘導化のための適当な位置は、２−アミノ置換を含むが、これらに限定されない。当該分野の当業者は、実験を行なうことなく、このことを達成するための知識および方法を有する。プロドラッグの様々な形態は、当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例は、以下を参照。
ａ）Design of Prodrugs, Bundgaard, A.による編, Elseview, 1985およびMethod in Enzymology, Widder, K.らによる編; Academic, 1985, 42巻, 頁309-396；
ｂ）Bundgaard, H.による「Design and Application of Prodrugs」in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaardによる編, 1991, 5章, 頁113-191；および、
ｃ）Bundgaard, H.による, Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38。
これらの各々は、本明細書の一部を構成する。

本明細書中に使用する用語「プロドラッグ」とは例えば、以下の群およびこれらの群の組み合わせを含むが、これらに限定されない。

ヒドロキシプロドラッグ：
アシルオキシアルキルエステル；
アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル；
アルキルエステル；
アリールエステル；および、
ジスルフィド含有エステル。

用語「アルキル」は単独または組み合わせて、１〜約３０個の炭素原子（１〜約１２個の炭素原子がより好ましい）を有する、場合により置換された直鎖または場合により置換された分枝の、飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。用語「シクロアルキル」とは、単環、二環、三環、およびより高次の多環アルキル基（ここで、各環状部分は３〜約８個の炭素原子を有する）を含む、環状アルキル基を包含する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」は、短鎖アルキル（例えば、約１〜約６個の炭素原子を含有する）である。

用語「アルケニル」とは単独または組み合わせて、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、そして２〜約３０個の炭素原子（２〜約１８個の炭素原子がより好ましい）を有する、場合により置換された直鎖または場合により置換された分枝の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、１,３−ブタジエニルなどを含む。用語「シクロアルケニル」とは、各環状部分は３〜約８個の炭素原子を有する、単環、二環、三環、および高次の多環のアルケニル基を含む、環状アルケニル基を意味する。「低級アルケニル」とは、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。

用語「アルキニル］とは単独でまたは組み合わせて、１個以上の炭素−炭素の三重結合を有し、そして２〜約３０個の炭素原子（２〜約１２個の炭素原子、２〜約６個の炭素原子、並びに２〜約４個の炭素原子を有するものであることがより好ましい）を有する、場合により置換された直鎖または場合により置換された分枝の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１,３−ブタジニルなどを含む。用語「シクロアルキニル」とは、各環状部分が３〜約８個の炭素原子を有する、単環、二環、三環、およびより高次の多環のアルキニル基を含む、環状アルキニル基を意味する。「低級アルキニル」とは、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。

用語「ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニル」とは、上記の場合により置換されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル構造を含み、そしてこれらは１個以上の骨格鎖原子（これは、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせ）から選ばれる）を有する。

用語「炭素鎖」とは、直鎖、環状、またはそれらのいずれかの組み合わせである、いずれかのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基を包含する。鎖が連結基の一部であり、そして連結基がコア骨格の一部として１個以上の環を含む場合には、鎖の長さを算出する目的として、「鎖」は、示す環の底部または頂上部（両方ではない）を構成する炭素原子（ここで、該環の頂上部および底部は、長さが等価ではない）を含み、より短い距離を鎖の長さを測定する際に使用する。鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合には、これらの原子は、炭素鎖の長さの一部として計算しない。

用語「員環」は、いずれかの環状構造（例えば、下記に記載する、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、ヘテロ環、および多環縮合環式を含む）を包含し得る。用語「員」とは、環を構築する、骨格原子の数であることを意味する。従って、ピリジン、ピラン、およびピリミジンは６員環であり、そしてピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。

用語「アリール］とは単独または組み合わせて、６〜約２０個の環内原子の場合により置換された芳香環炭化水素基を意味し、そしてこのものは単環の芳香環および縮合の芳香環を含む。縮合の芳香環基は、２〜４個の縮合環を含み、ここで、該結合の環は芳香環であり、そして該縮合環内の他の個々の環は芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環である。更に、用語「アリール」とは、６〜約１２個の炭素原子を含有する単環の芳香環または縮合の芳香環、並びに６〜約１０個の炭素原子を含有する環を含む。アリール基の例としては例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、クリセニル(chrysenyl)、およびベンゾピレニル環式を含むが、これらに限定されない。用語「低級アリール」とは、６〜約１０個の骨格環内炭素を有するアリール（例えば、フェニルおよびナフチルの環式）を意味する。

用語「ヘテロアリール」とは、約５〜約２０個の骨格環内原子を含有する場合により置換された芳香環基を意味し、ここで、環内原子の１個以上はヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、セレン、およびリン）である。用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、場合により置換された単環のヘテロアリール基および縮合のヘテロアリール基（例えば、キノリン、ベンゾチアゾール）を含む。縮合ヘテロアリール基は、２〜４個の縮合環を含み得て、ここで、結合の環はヘテロ芳香環であり、そして該縮合環内の他の個々の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり得る。用語「ヘテロアリール」はまた、５〜約１２個の骨格環内原子を有する単環ヘテロアリール、または縮合のヘテロアリール、並びに５〜約１０個の骨格環内原子を有するものをも含む。ヘテロアリールの例としては、フラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、ピリジル、ピロリル、キノリニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、プリニル、インドリジニル、チエニルなど、およびそれらのオキシドを含むが、これらに限定されない。用語「低級ヘテロアリール」とは、５〜約１０個の骨格環内原子を有するヘテロアリール（例えば、ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、またはフラニル）を意味する。

用語「脂環式」は単独でまたは組み合わせて、３〜約２０個の環内原子を含有する、場合により置換された飽和もしくは不飽和の芳香環炭化水素環式を意味する。用語「脂環式」とは、単環−脂環式基および縮合の脂環式基を含む。縮合脂環式は、２〜４個の縮合環を含み得て、ここで、結合の環は脂環式であり、そして該縮合脂環式内の他の個々の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式およびヘテロ環であり得る。用語「脂環式」はまた、３〜約１２個の炭素原子を含有する単環の脂環式および縮合の脂環式、並びに３〜約１０個の炭素原子を含有するものをも含む。脂環式の例としては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロペンタジエニル、インダニル、およびシクロオクタテトラエニル環式を含むが、これらに限定されない。用語「低級脂環式」とは、３〜約１０個の骨格環内原子を有する脂環式（例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、デカリニル、およびシクロヘキシル）を意味する。

用語「ヘテロ環」とは、５〜約２０個の環内原子（ここで、１個以上の環内原子は、ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、およびリン）である）を含有する、場合により置換された飽和または不飽和の非芳香環基を意味する。用語「脂環式」とは、単環−ヘテロ環基および縮合のヘテロ環基を含む。縮合ヘテロ環基は、２〜４個の縮合環を含め得て、ここで、結合性の環はヘテロ環であり、そして該縮合へテロ環内の他の個々の環は芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式またはヘテロ環であり得る。用語「ヘテロ環」はまた、５〜約１２個の骨格環内原子を有する単環−ヘテロ環基および縮合の脂環式基、並びに５〜約１０個の骨格環内原子を有するものをも含む。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラニル、ベンゾジアゼピニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。用語「低級ヘテロ環」とは、５〜約１０個の骨格環内原子を有するヘテロ環式（例えば、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）を意味する。

用語「アルキルアリール」または「アラアルキル」は単独でまたは組み合わせて、１個のＨ原子が上で定義するアルキル基で置換されたアリール基（例えば、トリル、キシリルなど）を意味する。

用語「アリールアルキル」は単独でまたは組み合わせて、１個のＨ原子が上で定義するアリール基で置換されたアルキル基（例えば、ベンジル、２−フェニルエチルなど）を意味する。

用語「ヘテロアリールアルキル」とは、１個のＨ原子が上で定義するヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を意味し、このものの各々は場合により置換され得る。

用語「アルコキシ」とは単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基、アルキル−Ｏ−（ここで、用語：アルキルは上で定義する通りである）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。

用語「アリールオキシ」とは単独でまたは組み合わせて、アリールエーテル基（ここで、用語：アリールは上で定義する通りである）を意味する。アリールオキシ基の例としては、フェノキシ、ベンジルオキシなどを含む。

用語「アルキルチオ」とは単独でまたは組み合わせて、アルキルチオ基、アルキル−Ｓ−（ここで、用語：アルキルは上で定義する通りである）を意味する。

用語「アリールチオ」とは単独でまたは組み合わせて、アリールチオ基、アリール−Ｓ−（ここで、用語：アリールは上で定義する通りである）を意味する。

用語「ヘテロアリールチオ」とは、基：ヘテロアリール−Ｓ−（ここで、用語：ヘテロアリールは上で定義する通りである）を意味する。

用語「アシル」とは、基：−Ｃ(Ｏ)Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基は場合により置換され得る）を意味する。

用語「アシルオキシ」とは、エステル基−Ｏ(Ｃ)ＯＲ（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは場合により置換され得る）を意味する。

用語「カルボキシエステル」とは、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アルキル、アリール、およびアリールアルキル基は、場合により置換され得る）を意味する。

用語「カルボキサミド」とは、

を意味する。ここで、ＲおよびＲ’の各々は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アリールアルキルからなる群から選ばれ、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、またはアリールアルキル基は場合により置換され得る。

用語「オキソ」とは、＝Ｏを意味する。

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。

用語「ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、およびハロアルコキシ」とは、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの構造（これらは、１個以上のフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、またはそれらの組み合わせで置換される）を含む。

用語「ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、およびペルハロアシル」とは、上記するアルキル、アルキルオキシ、およびアシル基（全てのＨ原子は、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、またはそれらの組み合わせで置換される）を意味する。

用語「シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、およびヘテロアルキル」とは、場合により置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、へテロ環、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、およびヘテロアルキル基を含む。

用語「アルキルアミノ」とは、基：−ＮＨＲ（ここで、Ｒは独立してアルキルから選ばれる）を意味する。

用語「ジアルキルアミノ」とは、基：−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’はアルキルである）を意味する。

用語「スルフィド」とは、２個の原子と共有結合する硫黄原子（ここで、該硫黄の正式な(formal)酸化状態は（ＩＩ）である）を意味する。用語「チオエーテル」とは、用語「スルフィド」と相互交換に使用し得る。

用語「スルホキシド」とは、３個の原子と共有結合する硫黄原子（これらの少なくとも１個は、酸素原子であり；該硫黄の正式な酸化状態は（ＩＶ）である）を意味する。

用語「スルホン」とは、４個の原子と共有結合する硫黄原子（これらの少なくとも２個は、酸素原子であり；該硫黄の正式な酸化状態は（ＶＩ）である）を意味する。

用語「任意」または「場合により」とは、その後に記載する事象または状況が起こり得るが、しかし、その必要はないことを意味し、そして、該記載は、事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を含む。例えば、「場合によりアルキルによるモノ−またはジ−置換されたアリール」とは、該アルキルが存在し得るが、しかし、その必要はないことを意味し、そして、該記載は、該アリールが１もしくは２個のアルキルで置換される状況、および該アリールがアルキルで置換されない状況を含む。

「場合により置換された」基とは、置換または無置換であり得る。「場合により置換された」基の置換基としては、以下の群またはその示す部分集合から独立して選ばれる１個以上の置換基を含み得るが、これらに限定されない。例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、へテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、カルボニル（−Ｃ(Ｏ)）、カルボキシエステル（−Ｃ(Ｏ)ＯＲ）、カルボキサミド（−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２）、カルボキシ、アシルオキシ、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ_３、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、エステル、アミド、ホスホネート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミド、チオアルキルが挙げられる。場合により置換された基は、無置換であり（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全に置換され（例えば、−ＣＦ_２ＣＦ_３）、モノ置換であり（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、または完全な置換およびモノ置換の間でのいずれかのレベルで置換され（例えば、−ＣＨ_２ＣＦ_３）得る。

用語「ピリジン−１−イルオキシ」はまた、「ピリジン−Ｎ−オキシ」を意味する。

本発明の化合物のいくつかは、１個以上のキラル中心を含み得て、従って、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明の範囲は、全ての異性体そのもの、並びにシスおよびトランスの異性体の混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を包含することを意図する。更に、様々な形態を分離するためのよく知られた技術を用いることが可能であり、そして本発明のある実施態様は、示すエナンチオマーまたはジアステレオマーの精製された種または優位な種を特徴し得る。

「薬理学的な組成物」とは、本明細書中に記載する化合物またはその医薬的に許容し得る塩の１個以上と、他の化学的な成分（例えば、医薬的に許容し得る担体および／または賦形剤）との混合物を意味する。薬理学的な組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を促進することである。

本明細書中に使用する用語「医薬的に許容し得る担体」とは、１器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に、目的の薬剤を運搬しまたは輸送するのに関与する、医薬的に許容し得る物質、組成物、または賦形剤（例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化物質）を意味する。各担体は、該製剤の他の成分と適合し得て、且つ患者に有害でないという意味で「許容し得る」ものでなければいけない。医薬的に許容し得る担体として機能し得る物質のいくつかの例は、以下のものを含む。例えば、（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンデンプンおよびポテトデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングルコール）；（１２）エステル（例えば、シュウ酸エチルおよびラウリル酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および、（２１）医薬製剤において使用される他の非毒性の適合性物質。生理学的に許容し得る担体は、生物にとって有意な刺激作用を引き起こすべきではなく、そして投与化合物の生物学的な活性および性質を抑制すべきでない。

「賦形剤」とは、化合物の投与を更に容易とするために薬理学的な組成物に加えられる不活性物質を意味する。賦形剤の例としては例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。

「医薬的に有効な量」とは、治療学的なおよび／または予防学的な効果を与えることができる量を意味する。治療学的なおよび／または予防学的な効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は当然に、症例を取り巻く状況（例えば、投与する具体的な化合物、投与の経路、処置する病気、および処置する個体）によって決まる。典型的な１日用量（これは、１回でまたは分けた用量で投与する）は、本発明の活性化合物を用量レベルで約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜５０〜１００ｍｇ／体重ｋｇで含む。好ましい１日用量は通常、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。因子（例えば、クリアランス速度、半減期、および最大耐用量（ＭＴＤ））は未だ測定されていないが、しかし、当該分野の当業者は標準的な方法を用いてこれらを決定することができる。

ある方法の実施態様において、好ましい治療学的な効果は、増殖性疾患（例えば、乳癌）を特徴とする細胞の増殖に対する抑制である。治療学的な効果はまた正常なものであるが、しかし、細胞増殖または細胞塊の大きさ以外の症状の１個以上をある程度まで軽減する必要はない。治療学的な効果としては、例えば以下のものの１個以上を含み得る：１）細胞の数の減少；２）細胞の大きさの低下；３）末梢器官中への細胞浸潤の抑制（すなわち、ある程度まで遅延させること（停止させることが好ましい））；腫瘍転移反応の抑制（すなわち、ある程度まで遅延させること（停止させることが好ましい）；４）細胞増殖のある程度の抑制；および／または、５）該疾患に関係する症状の1つ以上のある程度の軽減。

本明細書中に使用する用語ＩＣ_５０は、該応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する、化合の量、濃度または用量を意味する。本発明のある方法の実施態様において、本発明の化合物の「ＩＣ_５０」は、増殖性疾患を示す細胞（例えば、乳癌の細胞）よりも正常な細胞に対してより大きいことがあり得る。該値は、使用するアッセイに依存する。

「標準的」とは、正または負のコントロールを意味する。ＨＥＲ発現レベルの内容における負のコントロールとしては例えば、正常な細胞と相関するＨＥＲ２タンパク質の量を有する試料である。負のコントロールはまた、ＨＥＲ２タンパク質を含まない試料をも含み得る。それに対して、正のコントロールはＨＥＲ２タンパク質（増殖性疾患（例えば、乳癌）においてみられる過剰発現と相関する量が好ましい）を含む。該コントールは、細胞または組織の試料由来であり得て、あるいは他に精製したリガンドを含み（または、リガンドを含まない）、固定化され、またはそれ以外の場合がある。ある実施態様において、該コントロールの１個以上は、診断学的な「ディップスティック(dipstick)」の形態であり得る。

「選択的に標的化する」とは、例えばかなり低いかまたは正常なＨＥＲ２レベルとは対照的に、高レベルを有する細胞の場合に、１タイプの細胞に他のものよりもより大きい大きさにまで影響を及ぼすことを意味する。

ＩＩ．本発明の化合物
本発明の化合物およびそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグは、ＨＳＰ９０を阻害し、そしてＨＳＰ９０−依存性である疾患を治療しそして予防するのに有用性を示す。

本発明の化合物の１実施態様は、式Ａ：

またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグである。上記式中、
Ｘ^１およびＸ^２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６であり；
Ｘ^３は、窒素または−ＣＲ^３（ここで、Ｒ^３は、水素、ＯＨ、ケト互変異性体、−ＯＲ^８、−ＣＮ、ハロゲン、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である）であり；
Ｘ^３が窒素である場合には、Ｘ^４は窒素またはＣＲ^６基であり、そしてＸ^３が−ＣＲ^３である場合には、Ｘ^４は−ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；そして、
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アラアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
但し、
該化合物は、JP 10025294; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第6,369,092号; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; Eur. J. of Med. Chem., 1994, 29(1), 3-9; およびJ. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409の１つ以上において知られまたは記載されているものではなく；
−Ｒ^４Ｒ^５は、リボースもしくはその誘導体、または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ^４Ｒ^５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換された基でもなく；そして、
Ｒ^４が(ＣＨ_２)_ｎ（ここで、ｎ＝０または１である）である場合には、Ｒ^４およびＲ^５は、‘Ｏ’と結合しない（例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２）。

式Ａの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグの１実施態様において、Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６であり；Ｒ^１は、ハロゲン、ＯＲ^８、ＳＲ^８、または低級アルキルであり；Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；Ｒ^３は、水素、−ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ^８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；Ｒ^５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、これらの各々は場合により二環または三環であり、そして場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである。

１実施態様において、式Ａの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグは、Ｒ^１が、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、およびＣ１〜４アルキルから選ばれ；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^３は水素である。

別の実施態様において、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルから選ばれ；場合により、Ｒ^２は、−ＮＨ_２である。

別の実施態様において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である。

別の実施態様において、Ｒ^４は−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）であり、Ｒ^１はハロゲン、ヒドロシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルから選ばれ、Ｒ^２は場合により−ＮＨ_２である。

別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ^２は、場合により−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)−であり；そして、Ｒ^５は、フェニル、ベンジル、またはピリジルであり、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８（または、環状エーテル（例えば、メチレンジオキシ）、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０または−ＯＲ^１１であり; Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである。

別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり、そしてＲ^５は、場合により置換されたフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＣＯ_２Ｒ^１１である）である。

別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２はＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は、場合によりパラ（４−）位で置換された２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＣＯ_２Ｒ^１１である）である。

別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。他の実施態様において、Ｒ５は、２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニル、２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニル、または２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルから選ばれる。

上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができる。

１態様において、本発明は、式Ｉ：

で示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。上記式中、
Ｘ^１およびＸ^２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、−ＯＲ_８、−ＳＲ_８、または低級アルキルであり；
Ｒ_２は、−ＮＲ_８Ｒ_１０であり；
Ｒ_３は、水素、−ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ^８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；そして、
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＮＲ_８Ｒ_１０、−Ｎ_３、−またはＣ(Ｏ)Ｒ_９であり；
Ｒ_５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により、二環もしくは三環であり、そして全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_９、−ＮＯ_２または−ＮＲ_８Ｒ_１０で置換され；
Ｒ_８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ_９であり；
Ｒ_９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_１０、または−ＯＲ_１１であり；
Ｒ_１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ_１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。

式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ_２は、−ＮＨ_２である。

式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ_２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式Ｉの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ_１は、ハロゲンであり；Ｒ_２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ_４は、−ＣＨ_２−である。

別の態様において、本発明は、式ＩＡ：

で示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。上記式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；そして、
Ｒ_５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により、二環もしくは三環であり、そして全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ_９であり、あるいはＲ^７と一緒になってカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成し；
Ｒ^７は独立して、水素、低級アルキルから選ばれるか、あるいはＲ^６と一緒になって−Ｃ(Ｏ)を形成し；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。

式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は−ＮＨ_２である。

式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（式中、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲンであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−である。

１実施態様において、本発明は、式ＩＢ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８から選ばれ；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環の基は、場合により単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^０またはＲ^３は、−ＯＨまたは−ＳＨであり、該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^０は、水素、ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；Ｒ^１は、ハロゲンであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８（ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である）である。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^０は水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり;そして、Ｒ^４は−ＣＨ_２−である。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨまたは−ＣＮであり；Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである。

式ＩＢの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である。

本発明の別の実施態様は、式ＩＣ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^０およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により該環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である。

式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲン、または低級アルキルであり；Ｒ^４は−ＣＨＲ^１２−であり；Ｒ^５はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される。

式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^０は、水素または−ＮＨＲ^８であり；Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり; Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである。

式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^０は、水素であり；Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ^１０は、水素である。

式ＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ^５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、各Ｒ^５は少なくとも２個の置換基を有する。

本発明の別の実施態様は、式ＩＤ：

によって示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり、
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^３およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である。

式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲンであり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである。

式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ^１０は水素である。

式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ^１０は、水素である。

式ＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^５はフェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）であり、これらの少なくとも２個の置換基を有する。

本発明の別の実施態様は、式ＩＥ：

によって示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^３およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である。

式ＩＥの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される。

式ＩＥの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^５はフェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）であり、そしてこれらの少なくとも２個の置換基を有する。

上記の実施態様は、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができることを理解すべきである。

式ＩＢの化合物の例示的な種は、表１中に記載する。本発明の化合物を使用することができるプロドラッグとしては、上記の定義の項目中に例示するものを含むが、これらに限定されない。

Ｂ．式ＩＩの化合物
１態様において、本発明は、式ＩＩ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグを提供する。式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ_６であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、−ＯＲ_８、−ＳＲ_８、または低級アルキルであり；
Ｒ_２は、−ＮＲ_８Ｒ_１０であり；
Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＮＲ_８Ｒ_１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ_９であり；
Ｒ_５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ_８Ｒ_１０で置換され；
Ｒ_８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ_９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_１０、または−ＯＲ_１１であり；
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は−ＮＨ_２である。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)−であり；Ｒ^５は、フェニル、ベンジル、またはピリジルであり、そして独立して場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８（または、環状エーテル（例えば、メチレンジオキシ））、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり、Ｒ^５は、場合により置換されたフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＣＯ_２Ｒ^１１である）である。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^５は、場合によりパラ（４−）位で置換された２−ハロ−３，５−ジメトキシフェニル（ここで、該置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＣＯ_２Ｒ^１１である）である。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はＨであり、そしてＲ^５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はハロであり、そしてＲ^５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はハロであり、そしてＲ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はハロであり、そしてＲ^５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

式ＩＩの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^６はハロであり、そしてＲ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである。

１実施態様において、本発明は、式ＩＩＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、−ＯＲ_８、−ＳＲ_８、または低級アルキルであり；
Ｒ_２は、−ＮＲ_８Ｒ_１０であり；
Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＮＲ_８Ｒ_１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ_９であり；
Ｒ_５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ_８Ｒ_１０で置換され；
Ｒ_８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ_９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_１０、またはＯＲ_１１であり；
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。

式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨ_２である。

式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩＡの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である。

１実施態様において、本発明は、式ＩＩＢ：

によって示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ_１は、ハロゲン、−ＯＲ_８、−ＳＲ_８、または低級アルキルであり；
Ｒ_２は、−ＮＲ_８Ｒ_１０であり
Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＮＲ_８Ｒ_１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ_９であり；
Ｒ_５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ_８Ｒ_１０で置換され；
Ｒ_８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ_９であり；
Ｒ_９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_１０、または−ＯＲ_１１であり；
Ｒ_１０は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ_１１は、低級アルキルまたは低級アリールである。

式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨ_２である。

式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩＢの化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である。

１実施態様において、本発明は、式ＩＩＣ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ^５がアリールである場合には、Ｒ^５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ^５がフェニルである場合には、該置換基は３，５−ジ−ハロではなく；
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず；そして、
Ｒ^５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない。

別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＤ：

で示される化合物（これは、Ｒ_４が−ＣＨ_２−である式ＩＩＣの化合物である）、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は、独立して水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
但し、
Ｒ^５がアリールである場合には、Ｒ^５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ^５がフェニルである場合には、該置換基は３，５−ジ−ハロではなく；
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず；
Ｒ^５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンである。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり、そしてＲ^３は、水素である。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり、該アリール基は４〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は２〜５個の置換基で置換され、そして、該ヘテロアリールがわずか２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は、単環または二環である。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンである。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり、そしてＲ^３は、水素である。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は３〜５個の置換基を有するピリジルである。

式ＩＩＤの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。

別の実施態様において、本発明は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、
Ｙは、以下の式：

のいずれかによって示され；ここで、
Ｚは、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５であり；
Ｌ^１は、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部でなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、およびホスホン酸の群から選ばれ；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^２１は、ハロゲン、低級アルキル、または−ＯＨであり；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^２３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^２４は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＮＯであり；
Ｒ^２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ^２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２またはＣ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ^２７は、−ＮＨ_２、−ＯＨまたはハロゲンであり；
但し、
Ｒ^５がアリールである場合には、Ｒ^５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ^５がフェニルである場合には、該置換基は３，５ジ−ハロではなく；
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず；あるいは、
Ｒ^５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まないか、または該環式はテトラ−置換のピロリジンではない。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして場合により単環または二環である。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｌ１は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＨ_２であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基は、４〜５個の置換基で置換される。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙは置換されたプリンである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、該反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、該反応は、ＤＭＦを含む溶媒中で行なう。

処置方法において使用するための化合物は、式ＩＩＣ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグのＨＳＰ９０インヒビターである。ここで、式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、−ＮＨＲ^８、水素、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−Ｎ_３、または−ＣＮであり；
Ｒ^４は、−(ＣＨＲ^１２)_ｎ−（ｎ＝０、１または２である）、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−Ｓ(Ｏ)−であり；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
−Ｒ^４Ｒ^５は、リボースもしくはその誘導体または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ^４Ｒ^５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換されず；そして、
Ｒ^４が−(ＣＨ_２)_ｎ−（ｎ＝１または２である）である場合には、Ｒ^４およびＲ^５はエーテル連結基によって結合しない。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の１実施態様において、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；そして、Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、またはホスホン酸で置換される。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はハロゲンまたはメチルであり、そしてＲ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^３は水素である。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ^４は−ＣＨ_２−である。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^３は、水素であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基は単環または二環であり、該アリール基は４〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は２〜５個の置換基で置換され、そして、該ヘテロアリールが２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は３〜５個の置換基を有するピリジルである。

本発明の方法における式ＩＩＣの化合物の別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。

上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができると、理解すべきである。

以下の式ＩＩＣをベースとする本発明の化合物は、表ＩＩに記載する例示的な種を有する。該化合物によって使用可能な適当なプロドラッグとしては、定義も項目中に例示するものを含むが、これらに限定されない。

Ｃ．式ＩＩＩの化合物
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ_６であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、−ＯＲ_８、−ＳＲ_８、または低級アルキルであり；
Ｒ_２は、−ＮＲ_８Ｒ_１０であり；
Ｒ_３は、水素、ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ_８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ_９であり；
Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ_５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ_８、−ＯＲ_８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ_８Ｒ_１０で置換され；
Ｒ_８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ_９であり；
Ｒ_９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_１０、またはＯＲ_１１であり；
Ｒ_１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ_１０は、水素または低級アルキルである。

式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨ_２である。

式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ_１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ_１はハロゲンであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^４は−ＣＨ_２−である。

式ＩＩＩをベースとする化合物の１実施態様は、式ＩＩＩＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである。

式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である。

式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環から選ばれ、Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、そして、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である。

式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)−であり；Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である。

式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ^８Ｒ^１０であり、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^５はアリールまたはヘテロアリールであり、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である。

式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。

式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有するピリジルである。

式ＩＩＩＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモである、そして、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。

上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができると理解されるべきである。

式ＩＩＩをベースとする化合物の他の実施態様は、式ＩＩＩＢ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである。

式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により単環、二環または三環であり；そして、Ｒ^９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである。

式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、Ｒ^５はアリール、ヘテロアリール、脂環式またはヘテロ環であり、全ては場合により単環、二環または三環である。

式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は３〜５個の置換基を有するフェニルである。

式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである。

式ＩＩＩＢで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。

上記の実施態様のいずれかは、可能でありそして適当な場合には、組み合わせることができることを理解すべきである。

式ＩＩＩをベースとする本発明の化合物の他の実施態様は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造される該化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。ここで、式中、
Ｙは、以下の式：

のいずれか１つによって示され、ここで、
Ｚは、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５であり；ここで、
Ｌ^１はハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^２１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^２３は、水素、−ＯＨもしくはそのケト互変異性体、−ＯＲ^８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^２４は、−ＣＨＯ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＮＯであり；
Ｒ^２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ^２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２または−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ^２７は、−ＮＨ_２、−ＯＨまたはハロゲンである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｌ^１は、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはピラゾロピリミジンである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応は、ＤＭＦを含む溶媒中で行なう。

Ｒ^２は−ＮＨ_２である、式ＩＩＩＡをベースとする本発明の化合物の例示的な種は、表ＩＩＩ中に記載する。該化合物によって使用され得るプロドラッグとしては、上記の定義の項目中に例示するものを含むが、これらに限定されない。

Ｄ．式ＩＶ：の化合物
別の実施態様において、本発明は、式ＩＶ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを提供する。ここで、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ_６であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、−ＯＲ_８、−ＳＲ_８、または低級アルキルであり；
Ｒ_２は、−ＮＲ_８Ｒ_１０であり；
Ｒ_４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ_５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ_９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ_８Ｒ_１０で置換され；
Ｒ_８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ_９であり；
Ｒ_９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ_８Ｒ_１０、または−ＯＲ_１１であり；
Ｒ_１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ_１０は、水素または低級アルキルである。

式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は−ＮＨ_２である。

式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−である。

式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１はハロゲンまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^４は−ＣＨ_２−である。

式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、またはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）である。

式ＩＶで示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｒ^４は、−Ｃ(Ｏ)または−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルコキシまたはＣ１〜４アルキルであり；そして、Ｒ^２は−ＮＨ_２である。

式ＩＶをベースとする化合物の別の実施態様は、式ＩＶＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグである。式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まない。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの１実施態様において、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；そして、Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、Ｒ^４は、低級アルキルである。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^２は−ＮＨＲ^８であり、Ｒ^８は水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、Ｒ^４は−ＣＨ_２−である。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１は、ハロゲンであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールである、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして、３〜５個の置換基で置換される。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである。

式ＩＶＡで示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である。

別の実施態様において、本発明は、式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを提供する。式中、
Ｙは、以下の式：

のいずれか１つによって示され；ここで、
Ｚは、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５であり；ここで、
Ｌ^１はハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^２１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^２４は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＮＯであり；
Ｒ^２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ^２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２またはＣ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ^２７は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、またはハロゲンであり；
但し、
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まない。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの１実施態様において、Ｌ^１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして場合により単環または二環である。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｌ^１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはトリアゾロピリミジンである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはトリアゾールである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、Ｙはピリミジンである。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応はＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう。

本発明の製造方法によって製造される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの別の実施態様において、反応はＤＭＦを含む溶媒中で行なう。

式ＩＶＡをベースとする本発明の化合物の例示的な種を、表４中に記載する。これらの化合物によって使用可能なプロドラッグとしては例えば、定義の項目に例示するものを含むが、これらに限定されない。

表１：式ＩＡをベースとする化合物の典型例

表１中の関心ある化合物は、2、3、17、18、27、28、62、63、77、78、92、93、129、130、238、239、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、291、292、293、294、295、296、297、298、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、351、352、365、366、384、385、398、399、400、401、402、403、404、405、417、418、431、432、433、434、435、436、437、438、450、451、464、465、483、484、497、498、530、531、549、550、562、563、574、575、577、578、589、590、592、593、604、605、607、608、619、620、755、756、759、760、761、762、763、764、765、766、780、781、800、801、804、805、806、807、808、809、810、811、825、826、845、846、863、864、865、866、875、および876が挙げられ、特に、7、18、27、28、62、63、77、78、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、291、292、293、294、295、296、312、313、431、432、755、756、759、760、761、762、763、764、800、および801が選ばれる。

表２．式ＩＩＣの本発明の化合物の例

表２中の関心ある化合物は、2、3、11、44、82、83、242、243、245、248、249、254、255、260、266、272、273、278、279、284、286、287、308、309、343、348、349、354、366、367、372、373、671および697が挙げられ、特に、2、242、243、248、254、260、266、272、278、284、286、287、308、343、348、349、354、372、373、671および697が選ばれる。

表３：Ｒ^２は−ＮＨ_２である式ＩＩＩＡの化合物の典型例

表３中の関心ある化合物は、1、2、3、16、17、18、27、28、47、48、62、63、77、78、92、93、97、98、129、130、242、243、245、246、247、248、249、250、251、252、253、267、268、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、351、352、365、366、367、368、369、370、384、385、398、399、400、401、417、418、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、450、451、464、465、466、466、467、468、469、470、471、483、484、497、498、530、531、550、551、563、564、575、576、578、579、590、591、593、594、605、606、608、609、620、621、721、722、725、726、727、728、729、730、746、747、766、767、791、792、811、812、823、824、825、826、839、840、853、854、867、および868が挙げられ、特に、242、243、245、246、247、248、267、268、287、288、312、313、332、333、334、335、336、337、338、339、365、369、398、417、431、432、433、434、435、436、437、438、450、451、464、465、483、および484が選ばれる。

表４：式ＩＶの化合物の典型例

表４中の関心ある化合物は、化合物2、3、13、82、83、162、163、168、169、174、175、180、181、186、187、192、193、198、199、204、205、210、211、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、250、251、262、263、268、269、274、275、280、281、286、287、292、293、298、299、304、305、310、311、316、317、328、329、338、372、373、380および381が挙げられ、特に、162、163、168、169、174、175、180、181、186、187、192、193、198、199、204、205、228、229、262、263、268、269、274、275、280、281、286、287、292、293、316、317、328、および329が選ばれる。

ＩＩＩ．本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法によって達成し得る。例えば、Montgomeryによる, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 15-24; Sircarによる, 米国特許第4,772,606号, 1988; Sircarによる, 米国特許第4,748,177号, 1988; Hansによる, 米国特許第5,110,818号, 1992; Gillespieによる, PCT公開番号WO 02/055521; Matsudaによる, JP 10025294 A2, 1998; Hansによる, 米国特許第5,110,818号, 1992、およびU.S.公開番号US 2003/0078413中に記載する方法を含む。本発明のいくつかの実施態様の製造を例示する。該製造方法は、他の亜属に適用可能である。

Ａ．式Ｉの化合物および関連アナログの製造
本発明の式Ｉの化合物および関連アナログは、当該分野において知られる様々な方法によって製造し得る。例示的には、ピロロピリミジンの製造方法を反応式１に概説し、そしてこれは、以下の３つの部から構成される：（１）ピリジン、ピリミジン、ピロール、または脂環式前駆体のいずれかから出発して、二環式を構築すること；（２）Ｒ５−Ｒ４基を付加すること；および、（３）更に、該環式を生成すること。

重要なことに、当該分野の当業者は、事象の順序が必ずしも(１)−(２)−(３)である必要はなく、そしてこれらの事象は相互交換可能であると認識するであろう。但し、試薬、および位置に特異的な官能基の間の不適合性がないことを条件とする。

また、式１、４、５およびＩの出発物質または中間体は、図１に示す互変異性体で存在し得て、そして両方の形態は本特許において区別なく使用する。

１．ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
１.１．ピリミジンから出発する、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
式４の化合物は、反応式２に概説する通り、ピリミジンから製造し得る。例えば、以下を参照。

方法１.１.１
式４の化合物は、アルデヒドまたはケトン（可能ならば、反応式６の通り保護する）の分子内環化によって製造し得る（J. Davollによる, J. Chem. Soc. 1960, 131; J. A. Montgomeryによる, J. Chem. Soc. 1967, 665; G. Cristalliによる, J. Med. Chem. 1988, 31, 390; T. Miwaによる, J. Org. Chem. 1993, 58, 1696; D. M. Williamsによる, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 1171を参照）。

方法１.１.２
式４の化合物（ここで、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^６はＣｌであり、そしてＲ^７はＮＨ_２である）は、式７の化合物（ここで、Ｒはハロゲンまたは脱離基である）をアンモニアを用いて処理することによって製造し得る。同様に、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^１はＣｌであり、そしてＲ^２はＮＨ_２である）は、式７の化合物（式中、Ｒはハロゲンまたは脱離基である）を、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ｉ−ＰｒＮＥｔ_２）の存在下、還流ブタノール中で、Ｒ^５−Ｒ^４−ＮＨ_２を用いて処理することによって製造し得る（A. B. Reitzによる, J. Med. Chem. 1994, 37, 3561）。逆に、式７の化合物は、G. W. Craigによる, J. Prakt Chem. 2000, 342, 504およびM. Semonskyによる, Coll. Czech. Chem. Commun. 1980, 45, 3583によって教示される通り製造し得る。

方法１.１.３
式４の化合物は、式８のα−ハロケトン（ここで、Ｘはハロゲンである）をアンモニアまたはその合成的な均等物を用いて処理することによって、得ることができる。

方法１.１.４
式４の化合物（ここで、Ｒ^０はメチルである）は、式９のアルケンのタンデム−Ｐｄ−媒介性分子内環化／二重結合移動反応によって得ることができる（S. E. Watson, Synth. Commun. 1998, 28, 3885）。

方法１.１.５
式４の化合物（ここで、Ｒ^３はＨである）は、式１０のアルキン（ここで、Ｚは電子吸引基（例えば、トシル−またはＥｔＣＯＯ_２−）である）のＰｄ−媒介性分子内環化によって得ることができる。

方法１.１.６
式４の化合物（ここで、Ｒ^３はＡｃＯ−である）は、式１１の前駆体の分子内フリーデル−クラフトアシル化反応によって得ることができる（E. D. Edstromによる, J. Org. Chem. 1993, 58, 403）。

方法１.１.７
式４の化合物（ここで、Ｒ^０はＨであり、Ｒ^６は−ＯＨであり、そしてＲ^７は−ＮＨ_２である）は、式１２の化合物を式Ｒ^３−ＣＨＸ−ＣＨＯのα−ハロアルデヒドを用いて処理することによって製造し得る。D. M. Williamsによる, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1997, 1171; C. J. Barnettによる, Org. Proc. Res. Devop. 1999, 3, 184; A. Gangjeeによる, J. Med. Chem. 2001, 44, 1993を参照。

方法１.１.８
式４の化合物（ここで、Ｒ^６は−ＯＨであり、そしてＲ^７は−ＮＨ_２である）は、式１３の化合物を式Ｒ^３−ＣＨＯのアルデヒドを用いて処理することによって得ることができる。A. Gangjeeによる, J. Med. Chem. 2003, 46, 591; E. C. Taylorによる, Heterocycles 1996, 43, 323を参照。

１.２：ピロールから出発する、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
式４の化合物はまた、式２のピロールから製造し得る。６−員環を生成し得る様々な方法が存在する（例えば、R. J. Bontemsによる, J. Med. Chem, 1990, 33, 2174、およびその中の引用文献）。例えば、以下を参照。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＮであり、そしてＲ^１４はＲ−ＮＨ−ＣＲ^７＝Ｎ−である）を環化して、そして転位して、式４の化合物（ここで、Ｒ^６はＲ−ＮＨ−である）を得ることができる。E. C. Taylorによる, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1995を参照。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＮであり、そしてＲ^１４は−ＮＨ_２である）を、チオウレア、グアニジン、またはクロロホルムアミジン(chloroformamidine)を用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ^６は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^７は−ＮＨ_２である）を得ることができる。H. Kosakuによる, Heterocycles, 2001, 55, 2279; A. Gangjeeによる, 米国特許第5,939,420号(1999)を参照。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＮであり、そしてＲ^１４は−ＮＨ_２である）を、ホルムアミジン酢酸を用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ^６は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^７はＨである）を得ることができる（J. A. Montgomeryによる, J. Chem. Soc. 1967, 665）。同じ変換反応は、ＤＭＦ−ＤＭＡまたはオルトエステル（例えば、(ＥｔＯ)_３ＣＨ）を用いて処理し、続いてアンモニアを用いて処理することによって、達成し得る。E. C. Taylorによる, J. Am. Chem. Soc, 1965, 87, 1995を参照。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＮであり、そしてＲ^１４は−ＮＨ_２である）は、ギ酸を用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ^６は−ＯＨであり、そしてＲ^７はＨである）を得ることができる（K. A. M. El-Bayoukiによる, J. Chem. Res. Miniprint, 1995, 1901）。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＯ_２ＮＨ_２であり、そしてＲ^１４は−ＮＨ_２である）を、フィルスマイヤー−ハック(Vilsmeyer-Haack)条件（ＤＭＦ／ＰＯＣｌ_３）下で処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ^６は−ＯＨまたは−Ｃｌであり、そしてＲ^７はＨである）を得ることができる。K. A. M. El-Bayoukiによる, J. Chem. Res. Miniprint, 1995, 1901を参照。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＯＮＨ_２であり、そしてＲ^１４は−ＮＨ_２である）は、ＣＳ_２またはＥｔＯＣＳ_２Ｋを用いて処理して、式４の化合物（ここで、Ｒ^６は−ＯＨであり、そしてＲ^７は−ＳＨである）を得ることができる。S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162を参照。

１.３．脂環式前駆体から出発する、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの構築
式１４の化合物は、反応式４に概説する通り、脂環式前駆体から製造し得る（T. Miwaによる, J. Med. Chem. 1991, 34, 555）。

２．−Ｒ^４−Ｒ^５フラグメントの導入
２.１．式４の化合物のアルキル化
式４の化合物は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＢＵなど）の存在下、触媒（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)_３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求核体（例えば、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１は脱離基である））を用いて、アルキル化し得る。反応式５を参照。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート、トリフェニルホスホニウム（これは、ミツノブ条件下（例えば、ＰＰｈ_３／ＤＥＡＤ）で生成する）などを含むが、これらに限定されない。Kasibhatlaによる, PCT公開番号WO 03/037860を参照。

２.２．求核体Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１は脱離基である）の製造
２.２.１．ベンジルタイプ求電子体の製造

該求電子体は、文献（例えば、Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版; Larockによる, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH, New Yorkを参照）中で報告されている様々な方法を用いて、置換ベンゼン誘導体から製造し得る。例えば、Ｌ^１がＢｒである化合物は、対応する安息香酸またはベンズアルデヒドの還元反応、続くハロゲン化によって製造し得る。これらのベンジル誘導体はまた、ベンジル酸化(benzylic oxidation)またはベンジルハロゲン化(benzylic halogenation)によって製造し得る。ベンジル環の更なる修飾は、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンアルキル化工程の前または後で行なうことができる。

２.２.２．ピリジルメチルタイプ求電子体の製造

これらの化合物は、以下の文献中で報告されている多数の方法から製造し得る。Morisawaによる, J. Med. Chem. 1974, 17, 1083; Klaus, W.による, J. Med. Chem. 1992, 35, 438; Abramovitch, R. A.; Smith, E. M.による, 「Pyridine-1-oxide in Pyridine and its Derivatives,」 in The Chemistry of Heterocyclic Compounds; Weissberger, A., Taylor, E. C.による編; John Wiley, New York, 1974, Pt. 2, 頁1-261; Jeromin, G. E.による, Chem. Ber. 1987, 120, 649.; Blanz, E. J.による, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124; Smith, Kline and Frenchによる, 欧州特許第EP 0184322号, 1986; Abblard J.による, Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, 2466; Fisher, B. E.による, The Structure of Isomaltol. J. Org. Chem. 1964, 29, 776.; De Cat, A.による, Bull. Soc. Chim. Belg. 1965, 74, 270; Looker, J. H.による, J. Org. Chem. 1979, 44, 3407.; Ackerman, J. F. Ph. D.による, Dissertation, University of of Notre Dame, June, 1949。これらの方法は、キノリンおよびイソキノリンのタイプの化合物の製造に適用し得る。

２.３．求核置換反応による−Ｒ^４−Ｒ^５フラグメントの導入
いくつかの場合に、−Ｒ^４−Ｒ^５基は、二環式ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン二環を構築する前に付加することができ、そしてこのことは更に以下に詳細に記載する（４節、反応式８および９）。この場合に、該−Ｒ^４−Ｒ^５基は、−ＮＨ_２−Ｒ^４−Ｒ^５を用いる芳香族求核置換反応によって付加し得る。化合物−ＮＨ_２−Ｒ^４Ｒ^５は、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５を温度が２０〜１６０℃で、耐圧容器中、アンモニアを用いて処理することによって得る。Ｌ^１が−ＮＨ_２である対応するアミンは、例えばＬ^１が脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である化合物から、アンモニアを用いて、またはアジ化ナトリウムを用い、続いて水素添加反応によって、様々な方法によって製造し得る。

３．該環式の更なる生成
３.１．Ｒ^０の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^０はＨである）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／酢酸の混合物中で三臭化ピリジニウムまたはポリマー担体の三臭化ピリジニウムを用い、続いて亜鉛還元によって、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^０は−ＯＨである）に酸化し得る。例えば、C. Liangによる, 米国特許第6,610,688号 (2000); L. Sunによる, Bioorg. Med. Chem Lett., 2002, 12, 2153。

式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^０はＨである）をマニッヒ条件（ＨＣＨＯ＋ＨＮＲＲ^’）下で処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^０は−ＣＨ−ＮＲＲ^’である）を得ることができる。F. Seelaによる, Synthesis, 1997, 1067を参照。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^０はＨである）をリチオ化して、そして求電子体（例えば、Ｉ_２、ＡｒＣＨＯ）を用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^０は例えば、−Ｉまたは−ＣＨ(ＯＨ)Ａｒである）を得ることができる。E. Bisagniによる Tetrahedron, 1983, 39, 1777; T, Sakamotoによる, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2919; T. Sakamotoによる, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1996, 459を参照。

３.２．Ｒ^１の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＯＨである）を、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＥｔなど）のあるなしで、および触媒（例えば、ＢｎＥｔ_３Ｎ^＋Ｃｌ⁻）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２など）中で標準的な条件、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３などを用いて、ハライドに変換し得る。関連する方法としては例えば、ＳＯＣｌ_２／ＤＭＦ（M. J. Robinsによる, Can. J. Chem. 1973, 12, 3161）、ＰＰｈ_３／ＣＣｌ_４（L. De Napoliによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1994, 923）、ＨＭＰＴ／ＣＣｌ_４もしくはＨＭＰＴ／ＮＢＳ（E. A. Velizによる, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695）、またはＰＰｈ_３／Ｉ_２（X. Linによる, Org. Letters, 2000, 2, 3497）を含むが、これらに限定されない。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＮＨ_２である）を、バルツ−シーマン(Balz−Schiemann)（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ_２／Ｈ^＋、ＮＯＢＦ_４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ_４ ⁻、ＣｕＸ_２、ＳｂＸ_３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、ハライドに変換し得る。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１はアルキルである）は、式４の化合物（ここで、Ｒ^１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミニウムまたはジアルキル亜鉛から製造し得る（A. Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064）。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ^８Ｏ⁻、Ｒ^８Ｓ⁻）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ^＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ^１は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８である）に変換し得る（例えば、B. G. Ugarkarによる, J. Med. Chem. 2000, 43, 28832893および28942905）。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１はハロゲンまたは別の脱離基である）をアンモニアを用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＮＨ_２である）を得ることができる（F. Seela, Liebigs.による, Ann. Chem. 1985, 315）。

３.３．Ｒ^２の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＮＨ_２である）を、例えばアミド（Ａｃ_２Ｏ、ＰｉｖＣｌ）、カルバメート（(ｔＢｏｃ)_２Ｏ）またはアミジン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）として、一時的に保護し得る。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＮＨ_２である）を、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ_２／Ｈ^＋、ＮＯＢＦ_４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ_４ ⁻、ＣｕＸ_２、ＳｂＸ_３）によって、ハライドに変換し得る。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨ、ウレア、Ｒ^８Ｏ⁻、Ｒ^８Ｓ⁻）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ^＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ^２は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８である）に変換し得る。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＳＨである）を、ハライド（Ｂｒ_２）に変換し得る。それらはまた、酸化（例えば、Ｈ_２Ｏ_２）し、そしてアンモニアを用いて処理して、−ＮＨ_２基を得ることもできる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２はスルフィド（例えば、ＭｅＳ−）である）を、スルホン（例えば、ＭｅＳＯ_２ ⁻）に変換し、そして求核体（例えば、ＮＨ_３、または−ＮＨ_２−ＮＨ_２、Ｎ_３−、ＣＮ−）を用いて置換し得る。

３.４．Ｒ^３の官能基の相互変換
式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はＨである）をハロゲン化して（J. F. Gersterによる, J. Chem. Soc. 1969, 207）、そして更に、Ｐｄ−触媒反応（（ａ）薗頭カップリング：E. C. Taylorらによる, Tetrahedron, 1992, 48, 8089；（ｂ）カルボキシル化：J. W. Pawlikによる, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1357；（ｃ）スズキカップリング：T. Y. I Wuによる, Org. Lett., 2003, 5, 3587））によって、または求核体の付加（例えば、ヒドラジン、B. M. Lynchによる, Can. J. Chem. 1988, 66, 420）によって、官能化し得る。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３は−ＣＨＯである）は、バイヤー−ビリガー酸化反応を行なって、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３は−Ｏ−ＣＨＯである）を得ることができる。後者は、Ｒ^３が−ＯＨとなるように加水分解し得る（A. S. Bourlot, E. Desarbreによる, J. Y. Merour Synthesis 1994, 411）。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はＨである）をマニッヒ条件（ＨＣＨＯ＋ＨＮＲＲ^’）下で処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３は−ＣＨ−ＮＲＲ^’である）を得ることができる（F. Seelaによる, Synthesis, 1997, 1067）。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３は−ＣＨ_２−ＮＢｎ_２である）をマニッヒ反応によって得て、そして更に、式−ＮＨ_２−Ａｒのアニリンを用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３は−ＣＨ_２−ＮＨ−Ａｒである）を得ることができる（D. C. Millerによる, J. Med. Chem. 2002, 45, 90）。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はＢｒである）をＢｕＬｉを用いてメタル化して、そして求電子体（例えば、ＭｅＩ）を用いて処理して、式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はメチルである）を得ることができる。式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−Ｃｌであり、そしてＲ^３は−Ｂｒである）を、Ｒ^３で選択的なメタル化を行なうことができる（J. S. Pudloによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 1984）。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^０は−ＯＨであり、そしてＲ^３はＨである）をモノアルキル化またはビス−アルキル化して、式ＩＤの化合物（ここで、Ｒ^１はアルキル基である）を得ることができる。該アルキル化は、塩基（例えば、ＫＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡなど）の存在下で、触媒（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)_３ＮＩなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ^１−Ｒ^３（ここで、Ｌ^１は脱離基である））を用いて、有効とすることができる。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、またはメシレートを含むが、これらに限定されない。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^０はＨであり、そしてＲ^３はＨである）を、二成分溶媒（例えば、アセトニトリル／水）中、酸化剤（例えば、四酸化ルテニウム）を用いて、式１６／ＩＥの化合物に酸化し得る（G. W. Gribbleによる, Org. Prep. Proced. Int. 2001, 33(6), 615)。

式ＩＡの化合物（ここで、Ｒ^０は−ＯＨであり、そしてＲ^３はＨである）を、酸化剤（例えば、二酸化セレン、またはコバルト(ＩＩＩ)触媒の存在下での酸素）を用いて、式ＩＣの化合物（ここで、Ｒ^３はオキソ基である）に酸化し得る（ＳｅＯ_２酸化: Romeoによる, Helv. Chim. Acta. 1955, 38, 463, 465。酸素酸化 A. Inadaによる, Heterocycles 1982, 19, 2139）。

３.５．Ｒ^５の更なる生成
Ｒ^５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）は更に、必要に応じて、例えばハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化など）によって修飾し得て、あるいはこれらの修飾はまた、アルキル化前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該へテロ芳香環はまた、極性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＦ_３ＣＯＯＨなど）中で、様々な酸化剤（例えば、Ｈ_２Ｏ_２、Ｏ_３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、その対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry Marcによる, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。修飾の例は、反応式７中に示唆する。

４．事象の順序の順列
上記の通り、事象：（１）二環式の構築、（２）Ｒ^５−Ｒ^４−部分の付加(appendage)、および（３）該環式の更なる生成は、必ずしも順序(１)−(２)−(３)で行なう必要はなく、そして異なる順序で進行することが有利なこともあり得る。

方法４.１．
反応式８は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(２)−(１)−(３)である製造法を示す。第１に、Ｒ^５を芳香族求核置換反応によって付加し、次いで該二環式を構築し、そして最後にはそれを生成する。

方法４.１.１
式１８の化合物（ここで、Ｒ^１はＣｌであり、そしてＲ^２はＮＨ_２である）は、式１７の化合物を還流ブタノール中、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、またｉＰｒＮＥｔ_２）の存在下で、Ｒ^５−Ｒ^４−ＮＨ_２の化合物を用いて処理することによって製造し得る（A. B. Reitzによる, J. Med. Chem. 1994, 37, 3561）。

方法４.１.２
式１９の化合物（ここで、Ｒ^１はＣｌであり、そしてＲ^２はＮＨ_２である）は、式１８の化合物を、クロロホルムまたはジクロロエタン中、ハロゲン化試薬（例えば、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、またはＮ−ヨードスクインイミド）および酸（例えば、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で還流することによって製造し得る（A. P. Phillipsによる J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3922）。

方法４.１.３
式２０の化合物（ここで、Ｒ^１はＣｌであり、そしてＲ^２はＮＨ_２である）は、式１９の化合物を、薗頭条件下でトリメチルシリルアセチレンとカップリングして、続いてジクロロヘキシルボランを用いてハイドロボレーションし、そして水酸化ナトリウムの存在下、過酸化水素を用いて酸化することによって製造し得る（薗頭カップリング: E. C. Taylorによる, Tetrahedron , 1992, 48, 8089。ハイドロボレーション／酸化: G. Zweifelによる, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3184）。

方法４.１.４
式２１の化合物（ここで、Ｒ^１は−Ｃｌであり、そしてＲ^２は−ＮＨ_２である）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、またはジオキサン）中、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化メシル、またはクロロギ酸アルキル、および塩基（例えば、ｉＰｒＮＥｔ_２またはピリジン）の存在下で、式２０の化合物を加熱することによって製造し得る。そのものはまた、式２０の化合物をカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、またはＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）を用いて処理することによって製造し得る（R. C. Larockによる, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, 頁1870）。

方法４.２
再び、上記の通り、事象：（１）二環式の構築、（２）Ｒ^５−Ｒ^４−部分の付加、および（３）該環式の更なる生成は、必ずしも順序(１)−(２)−(３)で行なう必要はなく、そして異なる順序で進行することが有利なこともあり得る。例示的な目的のために、反応式９は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(２)−(１)−(３)である推定の製造方法を示す。第１に、Ｒ^５は、芳香族求核置換反応によって付加され、次いで該二環式を構築し、そして最後にそのものを生成する。

方法４.３
例示的な目的のために、反応式１０は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(１)−(３)−(２)−(３)である推定の製造方法を示す。第１に、該二環を構築し、次いで、そのもの生成し、次いで該Ｒ^４−Ｒ^５部分を付加し、そして最後に該二環式を更に生成する（脱保護）。

また、Ｒ^５が例えばピリジンである場合には、そのものはアルキル化の前または後のいずれかに、Ｎ−オキシドに変換し得る。

Ｂ．式ＩＩの化合物（イミダゾロピリジンおよびアミノプリン）および関連アナログの製造
式ＩＩの化合物を、当該分野において知られる様々な方法によって製造し得る。アミノプリン（式ＩＩＣおよびＩＩＤ）の製造に関する一般的な方法を、反応式１１に概説する。式ＩＩの化合物の他の要素もまた、この経路に従って製造し得る。他の方法もまた使用可能であることを理解すべきである。

式２および／または４の出発物質または中間体は、図４に示す互変異性体で存在し得る。両方の形態は、本明細書中に区別なく記載する。

１．方法１：プリン由来：
式ＩＩＣの化合物（反応式１２を参照）は、商業的に入手可能な出発ヘテロ環から製造し得る。例えば、式２の化合物（ここで、Ｒ^６は−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＯＨであり、Ｒ^７は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^８は−Ｈである）はAldrich, AlfaAesarなどから商業的に入手可能である。従って、式２は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＢＵなど）の存在下で、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)_３ＮＩなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、−Ｌ^１は脱離基である）を用いて、アルキル化し得る。脱離基としては、例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート等を含むが、これらに限定されない。Kasibhatlaによる, PCT公開番号WO 03/037860を参照。

式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＯＨである）は、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＥｔなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２など）中で、標準的な条件ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３を用いてハライドに変換し得る。

式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または−ＮＲ^８であり、そしてＲ^１１はアルキルであり、Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり、Ｒ^９は低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、そしてＲ^１０は独立して、水素または低級アルキルである）は、式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ^１はハロゲンである）を塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨ）および極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）の存在下、ＨＯＲ^１１、ＨＳＲ^１１、またはＮＨ_２Ｒ^８と反応させることから製造し得る。式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ^８は−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である）は、Ｒ^１がヒドロキシルである場合には、単純なアシル化によって製造し得る。

式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ^１はアルキルである）は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ^１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミウムまたはジアルキル亜鉛から製造し得る（Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064を参照）。

Ｒ^５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）は、必要に応じて、例えばハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化などによって更に修飾することができ、あるいはこれらの修飾はまた、アルキル化前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該ヘテロ芳香環はまた、極性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＦ_３ＣＯＯＨなど）中、様々な酸化剤（例えば、Ｈ_２Ｏ_２、Ｏ_３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。

式ＩＩＣの化合物（ここで、Ｒ^３はハロゲンである）は、ハロゲン化剤（例えば、Ｂｒ_２、ＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳなど）を用いて、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、水）または適当な緩衝溶液中で、式１または２から製造し得る。Herdewijnによる, J. Med. Chem. 1995, 38, 3838を参照。別法として、式２の化合物（ここで、Ｒ^８はヨードである）はまた、文献（例えば、Burgerによる, J. Org. Chem. 2000, 65, 7825）中に知られる方法を用いて製造し得る。これらは更に、必要に応じて、例えばＲ^３が−Ｎ_３または−ＣＮである場合には、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中で、アジド（例えば、ＮａＮ_３、ＬｉＮ_３など）またはシアニド（例えば、ＫＣＮまたはＮａＣＮなど）と反応させることによって修飾し得る。Halbfingerによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 1625; Jacobsonによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 5325を参照。

２．方法２；ピリミジン由来
式ＩＩＣの化合物はまた、式５の置換ピリミジンから製造し得る（反応式１３を参照）。従って、式５（ここで、Ｒ^１６は水素または−ＮＯ_２である）の商業的に入手可能な化合物（Ｒ^１６が−ＮＯ_２である化合物の製造について；J. Chem. Soc. 1962, 4186を参照）を溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨ）中、有機塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、(ｉ−ｐｒ)_２ＮＥｔなど）の存在下でＮＨ_２−Ｒ^４−Ｒ^５と反応させ、続いて亜硝酸を用いてニトロソ化（Ｒ^１６は−Ｈである）し、次いで亜ジオン酸ナトリウムまたはＺｎ／ＨＣＯＯＨなどを用いて還元して（Ｒ_１６は−ＮＯまたは−ＮＯ_２である）、式６の化合物（ここで、Ｒ^１６は−ＮＨ_２である）を得る。

式６（ここで、Ｒ^１６は−ＮＨ_２である）を標準的な条件（例えば、オルトギ酸トリエチル、ギ酸、シアノゲンブロミド(cyanogenbromide)など）を用いて縮合し（例えば、J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircarによる, 米国特許第4,748,177号, 1988; および、Dangによる, WO 98/39344中に記載する）、続いてＰＯＣｌ_３と反応させて、式ＩＩ、反応式１３の化合物を得る。これら式ＩＩＣの化合物は、必要に応じて更に修飾し得る。

同様に、式ＩＩＣの化合物はまた、式７、２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジンから製造し得る（反応式１４を参照）。式７を溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＢｕＯＨなど）中、有機塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＥｔなど）の存在下で−ＮＨ_２−Ｒ^４−Ｒ^５と反応し、続いてジアゾニウム塩（４−クロロアニリンおよびＮａＮＯ_２とから塩酸中で製造する）

と反応させて、式８の化合物（ここで、Ｒ^１６はアゾ−(４−クロロベンゼン)である）を得る。該アゾ化合物を酢酸中で亜鉛を用いて還元することにより、式８の化合物（ここで、Ｒ^１６は−ＮＨ_２である）を得る（Meierによる, 米国特許第5,204,353号 (1993)を参照）。これらの化合物を標準的な条件（例えば、オルトギ酸トリエチル、ギ酸、シアノゲンブロミドなど）を用いて縮合し（J. Chem. Soc. 1963, 4186; Sircarによる, 米国特許第4,748,177号, 1988, およびDangによる, WO 98/39344中に記載する）、続いてＰＯＣｌ_３と反応させることにより、式ＩＩＣ、反応式１４の化合物を得る。これら式ＩＩＣの化合物は更に、必要に応じて更に修飾し得る。

同様に、式８の化合物（ここで、Ｒ^１６はＮＨ_２である）は、商業的に入手可能な２,５−ジアミノ−４,６−ジヒドロキシピリミジンから製造し得る（Dalugeによる, 米国特許第5,917,042号 (1999)）。反応式１５を参照。

３．方法３．イミダゾール由来
式ＩＩＣの化合物はまた、反応式６中に示す置換イミダゾールからも製造し得る。従って、式４の化合物（ここで、Ｒ^１４は−ＮＨ_２であり、Ｒ^１３は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２であり、そしてＲ^１５はＨである）を、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＢＵなど）の存在下、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)_３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１は脱離基である））を用いてアルキル化して、式１０の化合物を得ることができる。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどを含むが、これらに限定されない。該閉環は、文献（例えば、Alhedeによる, J. Org. Chem., 1991, 2139、およびその中に引用されている引用文献）中で報告されている多数の方法を用いて、式ＩＩのグアニン（ここで、Ｒ^１は−ＯＨである）を得ることができる。これらの化合物は、上記の通り、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ^１は−Ｃｌである）に変換し得る。有利なことに、これらの工程は式１１について反応式１６中に示す通りに逆にすることができる。

別法として、我々はまた、グアニジン塩酸塩（Chowdhuryによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 4300中に記載）と反応させることによって、式４（ここで、Ｒ^１４は−ＯＨまたはハライドであり、Ｒ^１３は−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり、そしてＲ^１５は−Ｈである）からこれら２−アミノピリミジン環を構築し得る。

求電子体Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｒ^１は脱離基である）および求核体ＮＨ_２−Ｒ^４−Ｒ^５の製造
ベンジルタイプの求電子体の製造：
ベンジルタイプの求電子体（上記図２）は、文献（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版; Larockによる, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH, New Yorkを参照）中で報告されている様々な方法を用いて、項目III.A.2.2．1中に上記する通りに製造し得る。例えば、Ｌ_１が−Ｂｒであるものは、還元、続く安息香酸またはアルデヒド誘導体のハロゲン化によって製造し得る。これらのベンジル誘導体はまた、ベンジル酸化またはベンジルハロゲン化によっても製造し得る。該ベンジル環の更なる修飾は、対応するアミン（ここで、Ｌ_１は−ＮＨ_２である）を、アンモニアを用いて、化合物（ここで、Ｌ_１は脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である）から製造し得る前または後で行なうことができる。

ピリジルメチルタイプの求電子体の製造：
ピリジルメチルタイプの求電子体は、文献（例えば、項目III.A.2.2.2.で同一とされるものを含む）中で報告されている多数の方法から製造し得る。

該ピリジル環の更なる修飾は、該プリンアルキル化後に行なうことができる。反応式１６を参照。

Ｄ．式ＩＩＩの化合物の製造（ピラゾロピリミジンおよび関連アナログ）の製造
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法（例えば、Gillespieによる, PCT公開番号. WO 02/055082; Dempcyによる, US公開番号US 2003/0078413 A1中に記載されている方法を含む）によって製造し得る。式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢの化合物の製造について、一般的な方法は反応式１７中に概説されており、そして３つの部：（１）ピリジンまたはピラゾールのいずれかから出発する二環式の構築；（２）−Ｒ^４−Ｒ^５基の付加；および、（３）更なる該環式の生成、から構成される。

重要なことに、当該分野の当業者は、事象の順序が必ずしも(１)−(２)−(３)である必要はなく、そしてこれらの事象は相互変換し得ることを認識する。但し、試薬、および位置に特異的な官能基との間の不適合性がないことを条件とする。
反応式１７

また、式１、２、３、または４の出発物質および中間体は、図５に示す通り互変異性体として存在し得て、そして両方の形態は本特許において区別することなく使用する。

１．ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの構築
１.１．ピリミジンから出発する、ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの構築

式３の化合物は、反応式１８に概説する通りに、ピリミジンから製造し得る。例えば、以下の通りである。

方法１.１.１
式３の化合物（ここで、Ｒ^６は−Ｃｌであり、Ｒ^７は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^３は−Ｈである）は、２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（式１）をヒドラジンを用いて処理することによって容易に製造する。例えば、F. Seelaによる, Heterocycles 1985, 23, 2521; F. Seelaによる, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602; およびR. O. Dempcyによる, WO 03/022859を参照。

方法１.１.２
式３の化合物（ここで、Ｒ^６は−Ｃｌであり、Ｒ^７は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^３はアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）は、これまでに報告されていない。それらは、式Ｉの化合物を２工程で式５の化合物に変換することによって製造し得る：ｉ）カルボニル基への求核付加；および、ｉｉ）得られるアルコールの酸化。続く工程において、式５の化合物は、ヒドラジンまたはその均等物と反応させることによって、式３の化合物に変換する。

方法１.１.３
式３の化合物（ここで、Ｒ^３は−ＮＨ_２である）は、式６のニトリルをヒドラジンを用いて処理することによって得ることができる（A. M. El-Reedy,による Phosph, Sulf, Silic, 1989, 42, 231を参照）。

反応式３の化合物（ここで、Ｒ^３は−ＯＨである）は、式６のニトリルをヒドラジンを用いて処理し、続いて加水分解することによって得ることができる（Ciba, Patent UK 884,151 (1961))を参照）。

方法１.１.４
式３の化合物（ここで、Ｒ^３はＯＨである）は、式７の酸、エステル、または活性エステル（または、それらの均等物）をヒドラジンを用いて処理することによって得ることができる（Ciba, Patent UK 884,151 (1961)）。

１.２．ピラゾールから出発するピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの構築
式３の化合物はまた、式２のピラゾールからも製造し得る（反応式１９）。６−員環を生成し得る様々な方法が存在する（例えば、R. J. Bontemsによる, J. Med. Chem, 1990, 33, 2174およびその中の引用文献）。例えば、以下を参照。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＯＮＨ_２であり、そしてＲ^１４は−ＮＨ_２である）をＰｈ−ＣＯ−ＮＣＳを用いて処理して、式３の化合物（ここで、Ｒ^６は−ＯＨであり、そしてＲ^７は−ＮＨ_２である）の化合物を得ることができる（F. Babinによる, J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1169）。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＮであり、そしてＲ^１４はＮＨ_２である）をチオウレアまたはグアニジンを用いて処理して、式３の化合物（ここで、Ｒ^６はＮＨ_２であり、そしてＲ^７はＮＨ_２である）を得ることができる（H. Kosakuによる, Heterocycles, 2001, 55, 2279）。

式２の化合物（ここで、Ｒ^１３は−ＣＯＮＨ_２であり、そしてＲ^１４はＮＨ_２である）をＣＳ_２またはＥｔＯＣＳ_２Ｋを用いて処理して、式３の化合物（ここで、Ｒ^６はＯＨであり、そしてＲ^７はＳＨである）を得ることができる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。

２．−Ｒ^４−Ｒ^４フラグメントの導入
２.１．式３の化合物のアルキル化
式３の化合物は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＢＵなど）の存在下、触媒（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)_３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１は脱離基である））を用いてアルキル化し得る（反応式２０を参照）。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレート、トリフェニルホスホニウム（これは、ミツノブ条件下で生成する；例えば、ＰＰｈ_３／ＤＥＡＤ）などを含むが、これらに限定されない（Kasibhatlaによる, WO 03/037860を参照）。

２.２．求電子体Ｌ_１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ_１は脱離基である）および求核体ＮＨ_２−Ｒ^４−Ｒ^５の製造
２.２.１．ベンジルタイプの求電子体の製造：
ベンジルタイプの求電子体（上記の図２）。対応するアミン（ここで、Ｌ^１は−ＮＨ_２である）は、様々な方法によって、例えば化合物（ここで、Ｌ^１は脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である）からアンモニアを用いて、またはアジ化ナトリウム、続いて水素添加によって、製造し得る。

２.２.２．ピリジルメチルタイプの求電子体の製造：
ピリジルメチルタイプの求電子体（上記図３）は、文献中で報告されている多数の方法（例えば、項目III.A.2.2.2中で同一とされている方法を含む）から製造し得る。

３．該環式の更なる生成
３.１．Ｒ^１の官能基の相互変換
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＯＨである）は、標準的な条件ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３などを用いて、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＥｔなど）の存在のあるなしで、および触媒（例えば、ＢｎＥｔ_３Ｎ^＋Ｃｌ⁻）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２など）中で、ハライドに変換し得る。関連する方法としては例えば、ＳＯＣｌ_２／ＤＭＦ（M. J. Robinsによる, Can. J. Chem. 1973, 12, 3161）、ＰＰｈ_３／ＣＣｌ_４（L. De Napoliによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1994, 923）、ＨＭＰＴ／ＣＣｌ_４もしくはＨＭＰＴ／ＮＢＳ（E. A. Velizによる, Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695）、またはＰＰｈ_３／Ｉ_２（X. Liによる, Org. Letters, 2000, 2, 3497）を含むが、これらに限定されない。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＮＨ_２である）は、ニトロシル化剤（例えば、ＮａＮＯ_２／Ｈ^＋、ＮＯＢＦ_４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（例えば、ＢＦ_４ ⁻、ＣｕＸ_２、ＳｂＸ_３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）により、ハライドに変換し得る。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１はアルキルである）を、式３の化合物（ここで、Ｒ^１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミニウムまたはジアルキル亜鉛（A. Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064）から製造し得る。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^１はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨ、チオウレア、ＲＯ⁻、ＲＳ⁻（ここで、Ｒは低級アルキルである））を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ^＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ^１は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ、−ＳＲである）に変換し得る。

３.２．Ｒ^２の官能基の相互変換
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＮＨ_２である）を、例えばアミド（Ａｃ_２Ｏ、ＰｉｖＣｌ、(ｔＢｏｃ)_２Ｏ）またはホルムアミジン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）で一時的に保護し得る。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＮＨ_２である）を、ニトロシル化剤（例えば、ＮａＮＯ_２／Ｈ^＋、−ＮＯＢＦ_４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（例えば、ＢＦ_４ ⁻、ＣｕＸ_２、ＳｂＸ_３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ハライドに変換し得る。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ^８Ｏ⁻、Ｒ^８Ｓ⁻）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ^＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ^２は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８である）に変換し得る。

式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＳＨである）は、ハライド（Ｂｒ_２）に変換し得る。それらはまた、酸化し得て（例えば、Ｈ_２Ｏ_２）、そしてアンモニアを用いて処理して−ＮＨ_２基を得ることができる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^２はスルフィド（例えば、ＭｅＳ−）である）をスルホン（例えば、ＭｅＳＯ_２ ⁻）に変換し、そして求核体（例えば、ＮＨ_３またはＮＨ_２−ＮＨ_２、Ｎ３−、ＣＮ−）を用いて置換し得る。

３.３．Ｒ^３の官能基の相互変換
式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はＨである）を、式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はハロゲン（例えば、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、Ｂｒ_２、ＩＣＩ、Ｉ_２／ＫＯＨ）である）に変換し得る（F. Seelaらによる, Helv. Chim. Acta 1999, 82, 105を参照）。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はハロゲンである）は、Ｐｄ−触媒反応（（ａ）薗頭カップリング: E. C. Taylorらによる, Tetrahedron , 1992, 48, 8089）；（ｂ）カルボキシル化：J. W. Pawlikによる, J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1357；（ｃ）スズキカップリング: T. Y. I Wuによる, Org. Lett., 2003, 5, 3587）または求核体の付加（例えば、ヒドラジン、B. M. Lynchによる, Can. J. Chem. 1988, 66, 420）によって官能化し得る。

式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^３はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ^８Ｏ⁻、Ｒ^８Ｓ⁻）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ^＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ^３は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８である）に変換し得る。

式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はＭｅＯである）は脱メチル化して、式ＩＩＩＡの化合物（ここで、Ｒ^３はＯＨである）を得ることができる（J. D. Andersonによる, J. Heterocycl. Chem., 1990 27, 439）。

３.４．Ｒ^５の更なる生成：
Ｒ^５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）は更に必要に応じて、例えば、ハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化などによって修飾することができ、あるいはこれらの修飾はまたアルキル化前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該へテロ芳香環はまた、様々な酸化剤（例えば、Ｈ_２Ｏ_２、Ｏ_３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、極性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＦ_３ＣＯＯＨなど）中、対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。修飾の例を、反応式２１に示す。

４．事象の順序の順列
上記の通り、事象：（１）二環式の構築；（２）Ｒ^５−Ｒ^４−部分の付加；および、（３）該環式の更なる生成は、必ずしも(１)−(２)−(３)の順序で行なう必要はなく、そして異なる順序で進行することが有利なこともあり得る。

例示的な目的として、反応式６は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(１)−(３)−(２)である、仮想の製造を示す。

第１に、二環式を製造し、次いでそれを生成(elaborate)し、そして最後にＲ^５をアルキル化によって付加する。

例示的な目的のために、反応式２３は、事象の順序が(１)−(２)−(３)ではなく、(２)−(１)−(３)である、仮想の製造を示す。第１に、Ｒ^５基を芳香環求核置換反応によってピリミジンに付加し、次いで該二環式を構築し、そして最後に一連の官能基の相互変換により、式ＩＩＩＡの化合物を得る。

また、Ｒ^５が例えばピリジンである場合には、そのものはアルキル化の前または後のいずれかでＮ−オキシドに変換し得る。

Ｅ．式ＩＶの化合物の製造（トリアゾロピリミジンおよび関連アナログ）
本発明の式ＩＶおよびＩＶＡの化合物（反応式２４を参照）は、当該分野における様々な方法（例えば、Parkanyiによる, J. Heterocyc. Chem., 1990, 27(5), 1409-13; Beauchampによる, 米国特許第4,714,701号, 1987; Meierによる, 米国特許第5,204,353号, 1993; Gillespieによる, WO 02/055083; Petersonによる, J. Med. Chem., 1990, 33(4), 1214-19中に記載する方法を含む）によって製造し得る。一般的な製造方法を反応式１に概説し、そしてこれは３つの部：（１）ピリミジンもしくは１,２，３−トリアゾールのいずれかから出発する、二環式の構築；（２）Ｒ^５−Ｒ^４−基の付加；および、（３）該環式の更なる生成、からなる。

重要なことに、当該分野の当業者は、試薬および位置に特異的な官能基の間に不適合性がないという条件で、事象の順序が必ずしも(１)−(２)−(３)である必要はなく、そしてこれらの事象を相互変換し得ることを認識するであろう。

出発物質、および／または、例えば式１、２および／または４の中間体は互変異性体の形態で存在し得て、そして両方の形態は本明細書中に区別なく記載する。

１．ピリミジンからの式ＩＶの化合物の製造
１.１方法１
式ＩＶＡの化合物は、過剰量のハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ_３、塩化オキサリル、またはＰＣｌ_５）を用いて処理し、そして製剤化(formulating)剤（例えば、ＤＭＦ）を用いて処理することによって、式１の商業的に入手可能な置換ピリミジン化合物（ここで、Ｒ^９は−ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はアミノ、保護アミノ、またはアミノに変換可能ないずれかの基（例えば、ＳＭｅ）であり、Ｒ^１１はＨまたは−ＮＯ_２であり、そしてＲ^１２は−Ｃｌである）（反応式２５を参照）から製造し得て、式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^９はハロゲンであり、そしてＲ^１２はハロゲンである）を得て、続いて溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ｔＢｕＯＨなど）中で、有機塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、(ｉ−ｐｒ)_２ＮＥｔなど）の存在下で求核体（例えば、−ＮＨ_２−Ｒ^４−Ｒ^５）を用いてハロゲン置換することによって、式２の化合物を得る。次いで、式２（ここで、Ｒ^１１は−ＮＯ_２である）を亜鉛およびギ酸または亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元して、式２の化合物（ここで、Ｒ^１１は−ＮＨ_２である）を得ることができる（Dempcyによる, U.S.公開番号2003/0078413 A1）。次いで、式ＩＶＡの化合物を、無機酸（例えば、ＨＣｌ）中、アルカリ金属ニトリル（例えば、ＮａＮＯ_２）を用いてジアゾ化することによって製造し得る。Beauchampによる, 米国特許第4,714,701号; Meier, 米国特許第5,204,353号を参照）。これらの式ＩＶＡの化合物は更に、必要に応じて修飾し得る。

式２（ここで、Ｒ^１１はＨである）は、ジアゾニウム塩（例えば、４−クロロアニリンジアゾニウム塩）（これは、４−クロロアニリンおよびＮａＮＯ_２から製造する）を用いて無機酸（例えば、ＨＣｌ）中で処理して、ピリミジン５−アゾ−アナログを得ることができ、このものをＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１）溶液中で亜鉛末を用いて還元して、式２の化合物（ここで、Ｒ^１１は−ＮＨ_２である）を得ることができる（Meierによる, 米国特許第5,204,353号を参照）。

１.２方法２

また、式ＩＶＡの化合物は、方法１において上記するジアゾ化方法に従って、商業的に入手可能な式１の置換ジアミノピリミジン化合物（ここで、Ｒ^９は−ＯＨまたはハロゲンであり、Ｒ^１０はアミノ、保護アミノ、またはアミノに変換可能ないずれかの基（例えば、ＳＭｅ、Ｒ^１１およびＲ^１２は−ＮＨ_２である）である）から製造して、式４の化合物を得ることができる。式４は、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＢＵなど）の存在下、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)_３ＮＩなど）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１は脱離基である））を用いてアルキル化し得る。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどを含むが、これらに限定されない。Kasibhatlaによる, PCT WO 03/037860を参照。式Ｉの化合物はまた、ミツノブアルキル化条件を用いて、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１はヒドロキシルである）を用いて、式Ｄの化合物から製造し得る。Kozaiによる, Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(4), 574-575)を参照。

２．トリアゾールからの式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶＡの化合物はまた、反応式２７に示す通り置換トリアゾールから製造し得る。従って、式３の化合物（ここで、Ｒ^１４は−ＮＨ_２であり、Ｒ^１３は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２であり、そしてＲ^１５はＨである）（商業的に入手可能）を、塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＢＵなど）の存在下、ハライド（例えば、ＮａＩ、ＫＩ、(Ｂｕ)_３ＮＩなど）の存在のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなど）中、求電子体（例えば、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１は脱離基である））を用いてアルキル化して、式６の化合物を得ることができる。脱離基としては例えば、ハロゲン、トリフレート、トシレート、メシレートなどを含むが、これらに限定されない。閉環は、文献（例えば、Alhedeによる, J. Org. Chem., 1991, 2139およびその中に引用されている引用文献）中で報告されている多数の方法を用いて達成して、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＯＨである）を得ることができる。これらの化合物は、上記の通りＰＯＣｌ_３を用いて、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ^１は−Ｃｌである）に変換し得る。別法として、我々はまた、Chowdhuryによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 4300中に記載する通り、グアニジン塩酸塩と反応させることによって、式３（ここで、Ｒ^１４は−ＯＨまたはハライドであり、Ｒ^１３は−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔである）から構築し得る。

３．求電子体Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５（ここで、Ｌ^１は脱離基である）および求核体ＮＨ_２−Ｒ^４−Ｒ^５の製造
ベンジルタイプの求電子体（上記の図２）を、項目III.A.2.2.1中に上記する通り製造し得る。

ピリジルメチルタイプの求電子体の製造：
ピリジンメチルタイプの求電子体（上記の図３）を、文献中に報告されている多数の方法（例えば、項目III.A.2.2.2.中で同定されている方法を含む）から製造し得る。

化合物Ｒ^４−Ｒ^５−ＮＨ_２は、耐圧容器中、温度が２０〜１６０℃で、Ｒ^４−Ｒ^５−Ｌ^１（ここで、Ｌ^１は脱離基（例えば、クロリド、ブロミド、トシレート、メシレートなど）である）を、アンモニアを用いるか、またはアジ化ナトリウムの場合には続いて水素添加することによって、アンモニアを用いて処理することによって得る。

４．該環式の更なる生成
これらの修飾は、存在する官能基の不適合性に応じていずれかの段階で行なうことができる。

４.１Ｒ^１の官能基の相互変換
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＯＨである）を、標準的な条件ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３などを用いて、塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＥｔなど）のあるなしで、触媒（例えば、ＢｎＥｔ_３Ｎ^＋Ｃｌ⁻）のあるなしで、極性溶媒（例えば、ＣＨ_３ＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２など）中で、ハライドに変換し得る。関連する方法としては例えば、ＳＯＣｌ_２／ＤＭＦ（M. J. Robinsによる, Can. J. Chem. 1973, 12, 3161）、ＰＰｈ_３／ＣＣｌ_４（L. De Napoliによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1994, 923）、ＨＭＰＴ／ＣＣｌ_４もしくはＨＭＰＴ／ＮＢＳ（E. A. Veliz,による Tetrahedron Lett, 2000, 41, 1695）またはＰＰｈ_３／Ｉ_２（X. Lin.による, Org. Letters, 2000, 2, 3497）を含むが、これらに限定されない。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＮＨ_２である）を、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ_２／Ｈ＋、ＮＯＢＦ_４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ_４ ⁻、ＣｕＸ_２、ＳｂＸ_３）によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によってハライドに変換し得る。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^１はアルキルである）を、式４の化合物（ここで、Ｒ^１はハロゲンである）およびトリアルキルアルミウムまたはジアルキル亜鉛から製造し得る（A. Holyによる, J. Med. Chem. 1999, 42, 2064）。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^１はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ^８Ｏ⁻、Ｒ^８Ｓ⁻）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ^＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ^１は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８である）に変換し得る（例えば、B. G. Ugarkarによる, J. Med. Chem. 2000, 43, 28832893および28942905を参照）。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^１はハロゲンまたは別の脱離基である）をアンモニアを用いて処理して、式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^１は−ＮＨ_２である）を得ることができる（F. Seelaによる, Liebigs. Ann. Chem. 1985, 315を参照）。

４.２．Ｒ^２の官能基の相互変換
式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＮＨ_２である）を、例えばアミド（Ａｃ_２Ｏ、ＰｉｖＣｌ）、カルバメート（(ｔＢｏｃ)_２Ｏ）またはアミジン（ＤＭＦ−ＤＭＡ）として、一時的に保護し得る。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^２は−ＮＨ_２である）を、ニトロシル化剤（ＮａＮＯ_２／Ｈ^＋、ＮＯＢＦ_４、ＲＯＮＯ）およびハロゲン供与体（ＢＦ_４ ⁻、ＣｕＸ_２、ＳｂＸ_３（ここで、Ｘはハロゲンである））によって、バルツ−シーマン（Ｆ）またはサンドマイヤー反応（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって、ハライドに変換し得る。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^２はハライドである）を、標準的な試薬（例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨ、チオウレア、Ｒ^８Ｏ⁻、Ｒ^８Ｓ⁻）を用いて、触媒（例えば、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｕ、ルイス酸、Ｈ^＋）のあるなしで、化合物（ここで、Ｒ^２は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８である）に変換し得る。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^２はＳＨである）を、ハライド（Ｂｒ_２）に変換し得る。それらはまた酸化して（例えば、Ｈ_２Ｏ_２）、そしてアンモニアを用いて処理して、−ＮＨ_２基を得ることができる（S. M. Bennettによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 2162）。

式ＩＶＡの化合物（ここで、Ｒ^２はスルフィド（例えば、ＭｅＳ−）である）をスルホン（例えば、ＭｅＳＯ_２ ⁻）に変換し得て、そして求核体（例えば、ＮＨ_３またはＮＨ_２−ＮＨ_２、Ｎ_３ ⁻、ＣＮ⁻）で置換し得る。

４.３Ｒ^５の更なる生成
Ｒ^５（特に、アリールまたはヘテロアリールである場合）を更に必要に応じて、例えば、ハロゲン化、ニトロ化、ハロゲンのパラジウムカップリング、フリーデル−クラフトアルキル化／アシル化などによって修飾し得て、あるいはこれらの修飾をまた、アルキル化の前に行なうこともできる（Jerry Marchによる, Advanced Organic Chemistryを参照）。該ヘテロ環はまた、極性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＣＦ_３ＣＯＯＨなど）中で様々な酸化剤（例えば、Ｈ_２Ｏ_２、Ｏ_３、ＭＣＰＢＡなど）を用いて、それらの対応するＮ−オキシドに酸化し得る。Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4版, 19章を参照。修飾の例を反応式２８に示唆する。

また、Ｒ^５がピリジンである場合には、そのものをアルキル化の前または後のいずれかにＮ−オキシドに変換し得る。

ＩＶ．医薬組成物、用量および投与様式
本発明は、ＨＳＰ９０依存性である疾患の治療または予防のための使用における、へテロ環、特にピラゾロピリミジン、および式Ａ、Ｉ〜ＩＶのそれらの関連アナログ、並びにそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの臨床的な使用に関する。例えば、疾患としては例えば、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患が挙げられる。該線維形成疾患としては例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症を含むが、これらに限定されない。

本発明は、いずれかの上記の態様の式Ａ、Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ、および１個以上の医薬的な賦形剤を含有する医薬組成物を特徴とする。

当該分野における当業者は、本発明の化合物および方法を用いることができる製剤化および投与方法に精通する（例えば、GoodmanおよびGilmanによる, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (current edition), Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, PA.中に記載）。

本発明の方法に使用する化合物は、標準的な薬務に従って、単独でまたは医薬組成物中で医薬的に許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈物と組み合わせて、投与し得る。化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、および投与の局所の経路を含む）で投与し得る。

例えば、本発明の治療学的なまたは医薬的な組成物は、処置が必要な領域に局所的に投与し得る。これらは、例えば外科手術、局所的な適用の間の局所的な注入（例えば、クリーム剤、軟膏、注射、カテーテル、またはインプラント（該インプラントは、多孔性、非多孔性、ゼラチン質の物質（例えば、膜（例えば、サイラスティック膜）またはファイバー）からなる）によって達成され得るが、これらに限定されない。投与はまた、腫瘍、新生物または前新生物の組織の部位（または、前の部位）上に直接的な注射を行なうことによって行なうこともできる。

なお更に、本発明の化合物または組成物は、ビヒクル（例えば、リポソーム（Langerによる, Science 1990, 249, 1527-1533; Treatらによる, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-BernsteinおよびFidler編, Liss, N.Y., 頁353-365, 1989）中で運搬し得る。

本発明の方法において使用する化合物および組成物はまた、徐放性システム中で運搬し得る。１実施態様において、ポンプを使用し得る（Seftonによる, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald らによる, Surgery, 1980, 88, 507; Saudekらによる, N. Engl. J. Med. 1989, 321, (574)を参照）。加えて、徐放性システムを、治療学的な標的の近くに置くことができる（Goodsonによる, Medical Applications of Controlled Release, 1984, 2, 115-138を参照）。

本発明の方法において使用する医薬組成物はまた、経口使用に適当な形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ローザンジ錠、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒化剤、乳剤、硬もしくは軟のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として）で活性成分を含み得る。経口使用において意図する組成物は、医薬組成物の製造について当該分野において知られるいずれかの方法に従って製造することができ、そして該組成物は、医薬的に優れ且つ心地よい製剤を得るために、１個以上の剤（これは、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選ばれる）を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適当である非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈物（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造顆剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、クロスカメロース(crosscarmellose)ナトリウム、コンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、またはアカシア）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、薬物の味をマスクしまたは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延し、その結果、長時間にわたる持続性作用を得るために、公知の技術によってコーティングしなかったりまたはコーティングすることができる。例えば、水溶性の味マスク物質（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）または時間遅延物質（例えば、エチルセルロースまたは酢酸酪酸セルロース酢酸酪酸）を適宜使用し得る。

経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル（ここでは、活性成分は、不活性固体の希釈物（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と一緒に混合する）として、または軟ゼラチンカプセル（ここでは、活性成分は、水溶性担体（例えば、ポリエチレングリコール、または油性媒質（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油））と混合する）として供することもできる。

水性懸濁剤は、活性成分を水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合して含む。該賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム）であり；崩壊または湿潤剤としては、天然ホスファチド(phosphatide)（例えば、レシチン）またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）またはエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール）またはエチレンオキシドと部分エステル（脂肪酸およびヘキシトール由来）との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸）またはエチレンオキシドと部分エステル（脂肪酸およびヘキシトール無水物由来）との縮合産物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸）であり得る。該水性懸濁剤はまた、１個以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルまたはｎ−プロピル）、１個以上の着色剤、１個以上の芳香剤、および１個以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム）を含み得る。

油性の懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、アラチスド(arachisd)油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液体パラフィン）中で懸濁することによって製剤化し得る。該油性懸濁剤は、増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン、または、セチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上記のもの）および芳香剤を加えて、味も良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェノール）を加えることによって保存し得る。

水を加えることによる、水性懸濁剤の製造に適当な分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１個以上の保存剤と混合して得る。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記するものによって例示される。別の賦形剤（例えば、甘味剤、芳香剤、および着色剤）をも供し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を加えることによって保存し得る。

本発明の方法において使用する化合物および医薬組成物はまた、水中油滴乳剤の形態であり得る。該油相は植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）または鉱油（例えば、これらの液体パラフィン混合物）であり得る。適当な乳化剤は、天然のホスファチド（例えば、大豆レシチン）および脂肪酸とヘキシトール無水物との由来の部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）であり得る。該乳剤はまた、甘味剤、芳香剤、保存剤、および抗酸化剤を含み得る。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロース）を用いて製剤化し得る。該製剤はまた、粘滑油(demulcent)、保存剤、芳香剤、着色剤、および抗酸化剤をも含み得る。

該医薬組成物は、減菌注射可能な水性液剤の形態であり得る。そのうち、使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。

該減菌注射可能な製剤はまた、減菌注射可能な水中油滴マイクロエマルジョン（ここで、活性成分は油相中に溶解する）であり得る。例えば、該活性成分を最初に、大豆油およびレシチンの混合物中に溶解し得る。次いで、該油性溶液を、水およびグリセロール混合物中に導入し、そして加工して、マイクロエマルジョンを得る。

該注射可能な液剤またはマイクロエマルジョンは、局所的なボーラス注射によって患者の血流中に導入し得る。あるいは、該液剤またはマイクロエマルジョンを、本発明の化合物の一定の循環濃度を保つような様式で投与することが有利なこともあり得る。該一定の濃度を保つために、連続的な静脈内運搬デバイスを使用し得る。該デバイスの例としては、Deltec CADD-PLUS^{（登録商標）}モデル5400静脈内ポンプが挙げられる。

該医薬組成物は、筋肉内および皮下の投与のための減菌の水性または油性の(oleagenous)懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤（これらは、上記する）を用いて、当該分野の通常の知識に従って製剤化し得る。該減菌注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の減菌注射可能な液剤または懸濁剤（例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として）でもあり得る。加えて、減菌キャリアオイルは通常、溶媒または懸濁化媒質として使用する。この目的のために、いずれかのブランドのキャリアオイル（合成モノまたはジグリセリドを含有する）を使用し得る。加えて、脂肪酸（例えば、シュウ酸）は、注射物の製造における使用が知られる。

本発明の方法において使用する本発明の化合物はまた、薬物の腸投与のための坐剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、該インヒビターを適当な非刺激性賦形剤（これは、通常の温度では固体であるが、しかし、腸温度では液体であり、従って、腸中で融解して薬物を放出する）と一緒に混合することによって製造し得る。該物質としては、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、様々な重量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を含む。

局所的な使用のために、本発明の化合物または組成物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用し得る。本明細書中で使用する局所的な使用法は、マウスウオッシュ剤および含嗽薬を含み得る。

本発明の方法において使用する化合物は、適当な鼻腔ビヒクルおよび運搬デバイスの局所的な使用による鼻腔内形態で、または当該分野の当業者にとってよく知られる経皮パッチの形態を用いて経皮経路によって、投与し得る。経皮運搬システムの形態で投与するために、用量投与は当然に、該投与レジメの間、間欠的であるよりもむしろ連続的である。

本発明の方法、化合物および組成物はまた、他のよく知られる治療学的な薬剤（これは、処置する疾患に対するそれらの特定の有用性について選択する）と組み合わせて使用し得る。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤および細胞毒性剤と組み合わせて有用であり得る。更に、本発明の方法おとび化合物はまた、シグナル伝達経路の部分の他のインヒビター（これは、核シグナル開始細胞増殖に対する細胞表面増殖因子受容体と結合する）と組み合わせて有用でもあり得る。

本発明の方法はまた、他の薬剤（これは、血管新生を阻害し、その結果、腫瘍細胞の増殖および侵襲を阻害する）（例えば、ＶＥＧＦ受容体インヒビター（例えば、ＶＥＧＦ受容体を標的とするリボザイムおよびアンチセンスを含む）、アンジオスタチン、およびエンドスタチンを含むが、これらに限定されない）を用いて有用であり得る。

本発明の化合物および方法と組み合わせて使用し得る抗新生物剤の例としては通常および適宜、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子を含む。抗新生物剤の典型的なクラスは、アントラサイクリン、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、サイトキシンヌクレオシド(cytotoxicnucleoside)、エポチロン、ディスコダーモリド(discodermolides)、プテリジン、ジイン(diynenes)、およびポドフィロトキシンを含む。これらのクラスの特に有用な要素は例えば、カルミノマイシン(carminomycin)、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン(methopterin)、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、ポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、またはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、ビンデシン、ロイロシン(leurosine)、パクリタキセルなどを含む。他の有用な抗新生物剤としては、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン(gemcitibine)、イホスファミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンを含む。

本発明の化合物または組成物をヒト被験者中に投与する場合には、１日用量は通常、処方医師によって決定され、該用量は、個々の患者の年齢、体重、および応答、並びに患者の症状の激しさに従って変わる。

１典型的な使用法において、化合物の適当な量は、癌（例えば、乳癌）の処置を受けている哺乳動物に投与する。投与は典型的に、量が１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの間（１回または分割用量で投与する）（１日当たり少なくとも約０．１ｍｇ／体重ｋｇがより好ましい）で行なう。ある治療学的な用量は、例えば約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含み得る（例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含むことが好ましい）。１回用量製剤中の活性化合物の量は、使用方法に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ（約１ｍｇ〜３００ｍｇが好ましく、１０ｍｇ〜２００ｍｇがより好ましい）に変えまたは調節することができる。投与する量は、使用する化合物のＩＣ_５０値、および因子（例えば、健康、体重および年齢）を考慮して、付き添いの臨床医の判断に依存して変わる。化合物が単なる活性成分でない併用使用方法において、化合物のより少ない量を投与し、そして更に治療学的なまたは予防学的な効果を有することが可能であり得る。

医薬製剤は１回投与形態であることが好ましい。該形態において、製剤は、適当な量（例えば、所望する目的を達成するための有効な量）の活性成分を含有する１回用量に細分する。

使用する実際の用量は、患者の要求および処置する疾患の激しさに応じて変え得る。ある状況に対して適当な用量の決定は、当該分野の通常の知識の範囲内である。通常、処置は、化合物の最適用量よりも少ないより少ない用量を用いて開始する。その後に、用量は、該状況下での最適の効果が達成されるまで、少量づつ増加する。便宜のために、総１日用量を分け、そして所望する場合には、その日の間に数回に分けて投与することができる。

本発明の方法において使用する本発明の化合物および組成物の投与の量および回数、並びに利用可能な場合には、他の化学療法剤および／または放射線療法は、付き添いの臨床医（医師）の判断に従って、因子（例えば、患者の年齢、病状、大きさ、並びに処置する疾患の激しさ）を考慮して制御する。

化学療法剤および／または放射線療法は、当該分野においてよく知られる治療学的なプロトコールに従って投与し得る。化学療法剤および／または放射線療法の投与は、処置する疾患、並びに該化学療法剤および／または放射線療法が該疾患に及ぼす公知の効果に応じて変わり得ることは、当該分野の当業者にとって明白であろう。また、当該分野の臨床医の知識に従って、治療学的なプロトコール（例えば、投与の用量および時間）は、投与する治療学的な薬剤（すなわち、抗新生物剤または放射線）が患者に及ぼす観察される効果の観点で、および投与する治療学的な薬剤に対する疾患の観察される応答の観点で、変えることができる。

また、通常、本発明の化合物は、化学療法剤として同じ医薬組成物中で投与する必要はなく、そして、異なる物理学的なおよび化学的な性質のために、異なる経路によって投与し得る。例えば、化学療法剤は静脈内投与することができるが、該化合物／組成物は経口投与して、その良好な血中レベルを得てそして保つことができる。可能な場合には、同じ医薬組成物中での投与の様式および投与の得策の決定は、当該分野における臨床医の知識の範囲内である。開始投与は、当該分野において知られる確立されたプロトコールに従って行なうことができ、次いで観察される効果に基づいて、投与の用量、様式および時間を当該分野の臨床医によって改変し得る。

ある化合物の選択（適宜、化学療法剤および／または放射線）は、付き添いの医師の診断、並びに患者の病状および適当な処置プロトコールの判断に依存する。

本発明の化合物／組成物（適宜、化学療法剤および／または放射線）は、増殖性疾患の性質、患者の病状、並びに該化合物および／または組成物と組み合わせて（すなわち、１回処置プロトコール内で）投与する化学療法剤および／または放射線の実際の選択に依存して、併用して（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコール内で）または連続して、投与することができる。

コンビナトリアルな適用方法および使用方法において、化合物／組成物および化学療法剤および／または放射線は、同時にまたは本質的に同時に投与する必要はなく、そして化合物／組成物、並びに化学療法剤および／または放射線の投与の最初の順序は重要ではない。従って、本発明の化合物／組成物を最初に投与し、続いて化学療法剤および／または放射線の投与を行ない；あるいは、化学療法剤および／または放射塩線を最初に投与し、続いて本発明の化合物および／または組成物の投与を行なう。この交互の投与を、１回処置プロトコールの間に繰り返すことができる。投与の順序、および処置プロトコールの間の各治療学的な薬剤の投与の繰り返しの回数の決定は、処置する疾患および患者の病状の評価の後の当該分野の医師の知識の範囲内である。例えば、本質的にそのものが細胞毒性剤である場合には、化学療法剤および／または放射線を最初に投与し、次いで該処置は、本発明の化合物／組成物の投与を続け、続いて、有利であると決定した場合には、処置プロトコールが完結するまで、該化学療法剤および／または放射線などの投与を行なうことができる。

従って、経験および知識に従って、かかりつけの医師は、処置を進めるにつれて、個々の患者の要求に従って、処置のための化合物／組成物の投与の各プロトコールを改変し得る。

付き添いの医師は、投与する用量でいずれの処置が有効であるかを判断する際に、患者の通常の幸福、並びにより明確な徴候（例えば、疾患関連症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、該腫瘍の実際の縮み、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線学研究（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン））によって測定することができ、そして連続的な測定を用いて、腫瘍の増殖が遅延したかまたは逆転さえしたかどうかを判断することができる。疾患関連症状（例えば、痛み）の軽減および全疾患の改善を、処置の有効性を判断するのを助けるために使用することもできる。

Ｖ．ＨＳＰ９０結合および下流効果を測定するためのアッセイ
様々なインビトロおよびインビボのアッセイは、本発明の化合物がＨＳＰ９０に及ぼす効果を試験するために利用可能である。ＨＳＰ９０の競合的な結合アッセイおよび機能アッセイは、本発明の化合物を置き換えて、当該分野において知られる通り、行なうことができる。Chiosisらによる, Chemistry & Biology 2001, 8, 289-299（これを行なうことができる、公知の方法のいくつかを記載する）。例えば、競合的な結合アッセイ（例えば、ＨＳＰ９０の競合的な結合インヒビターとして、ゲルダナマイシンまたは１７−ＡＡＧを使用）を用いて、本発明の化合物の相対的なＨＳＰ９０アフィニティを測定することができる。これは、関心ある化合物または他の競合的なインヒビターをゲルまたは固体マトリック上に固定化し、ＨＳＰ９０を他のインヒビターと一緒に前インキュベートし、該前インキュベートした混合物をゲルまたはマトリックスを通過させ、次いで該ゲルまたはマトリックス上に保持されているかまたは保持されていないＨＳＰ９０の量を測定することによって行なう。

下流効果はまた、様々なステロイド受容体およびシグナル伝達タンパク質（例えば、Ｒａｆ１およびＨＥＲ２を含む）の機能および安定性に及ぼすＨＳＰ９０阻害の公知の効果に基づいて評価することもできる。本発明の化合物はこれらの分子の用量依存性の崩壊を誘発し、これは、標準的な技術を使用して測定することができる。ＨＳＰ９０の阻害はまた、ＨＳＰ９０および同様に測定することができる関連シャペロンタンパク質の上方調節を生じる。様々な癌セルラインにおける抗増殖活性をも測定することができ、そしてＨＳＰ９０の阻害に関連する形態学的なおよび機能的な分化も同様に可能となる。

タンパク質濃度を測定しそして細胞および液体試料中のタンパク質のレベルを測定しまたは予想するための多数の異なるタイプの方法が、当該分野において知られる。間接的な技術としては、核酸ハイブリダイゼーション、および例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いる増幅を含む。これらの技術は、当該分野の当業者にとって知られ、そして例えばSambrook, Fritsch & Maniatis Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989; Ausubelらによる, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY, 1994、並びに、患者の試料中のＨＥＲ２／Ｎｅｕの定量、検出および相対的な活性への具体的な使用方法（例えば、米国特許第4,699,877号、第4,918,162号、第4,968,603号、および第5,846,749号）中で記載されている。使用することができる２つの一般的な技術の簡単な記載は以下の通りである。

細胞が過剰発現するかまたはＨＥＲ２レベルの上昇を含むかどうかの測定は、よく知られる抗体技術（例えば、イムノブロット法、ラジオイムノアッセイ、ウエスタンブロット法、免疫沈降法、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、およびＨＥＲ２についての抗体の使用を可能とする派生技術）を用いて測定することができる。例えば、乳癌細胞中でのＨＥＲ２の発現は、免疫組織化学的なアッセイ（例えば、Dako Herercep^{（登録商標）}試験（Dako Corp., Carpinteria, CA））の使用によって測定することができる。該Hercep^{（登録商標）}試験は、腫瘍組織検体中でのＨＥＲ２過剰発現を検出するために設計された抗体染色アッセイである。この特定のアッセイは、ＨＥＲ２発現を４個のレベル：０、１、２および３にグレードする（レベル３は、最も高いレベルのＨＥＲ２発現を示す）。正確な定量は、例えばPress, M.らによる, Modern Pathology 2000, 13, 225Aによって記載される、Automated Cellular Imaging System（ＡＣＩＳ）を用いることによって増大することができる。

抗体（ポリクローナルまたはモノクローナル）は、様々な商業的な供給源から購入することができ、またはよく知られる方法（例えば、Harlowらによる, Antibodies: A Laboratory Manual, 2版; Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988）を用いて製造することができる。

ＨＥＲ２過剰発現はまた、ＨＥＲ２タンパク質とそれをコードする遺伝子の増幅との間に報告された高い相関が存在するので、核酸レベルで測定することもできる。これを試験するための１方法は、ＲＴ−ＰＣＲを用いることによるものである。ＨＥＲ２のゲノム配列およびｃＤＮＡ配列が知られる。具体的なＤＮＡプライマーは、標準的でよく知られる技術を用いて得ることができ、次いでこのものを用いて、細胞中に既に存在するテンプレートを増幅することができる。この例としては、Kurokawa, H.らによる, Cancer Res. 2000, 60, 5887-5894中に記載されている。定量的な差違が正常細胞および異常細胞（例えば、癌性細胞および非癌性細胞）の間で観察されるように、ＰＣＲを規格化することができる。例えばデンシトメトリーを使用するよく知られる方法を用いて、ＰＣＲを用いて、増幅された核酸レベルを定量化しおよび／または比較することができる。

同様に、蛍光インシチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイおよび他のアッセイ（例えば、ノーザンおよび／またはサザンブロット）を使用することができる。これらは、ＨＥＲ２遺伝子またはｍＲＮＡ、および対応する核酸プローブ（これは、上記のＰＣＲプライマーについてと同じまたは似た方法で設計することができる）の間の核酸ハイブリダイゼーションによる。例えば、Mitchell MSおよびPress M.F.による, Oncol., Suppl. 1999, 12, 108-116を参照。ＦＩＳＨの場合、この核酸プローブを蛍光分子（例えば、フルオレセインおよび／またはローダミン）（これは、ハイブリダイゼーションを妨害しないことが好ましい）と接合して、その後、蛍光をハイブリダイゼーション後に測定することができる。例えば、Kurokawa, Hらによる, Cancer Res. 2000, 60, 5887-5894（配列5'−FAM−核酸−TAMRA−p−3'配列を有する特異的な核酸プローブについて記載する）を参照。上記のＡＣＩＳ−ベースの方法を用いて、アッセイをより定量的に行なうことができる（de la Torre-Bueno, J.らによる, Modern Pathology 2000, 13, 221A）。

イムノおよび核酸検出法はまた、ＨＳＰ９０およびＨＥＲ２以外のタンパク質（これは、それにもかかわらず、ＨＳＰ９０阻害に対する応答に影響を受ける）を指向することもできる。

以下の実施例は、単なる例示として供するものであって、そして本発明の全範囲および精神を限定することを意図するものではない。

実施例
Ｉ．ピロロピリミジンおよび関連アナログ（式Ｉの化合物）の製造
Ａ．物質および方法
以下の本発明の新規な生成物を製造するのに使用する化学的な試薬は全て商業的に入手可能である（例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USAから）。それ以外には、それらの製造は、当該分野の当業者にとって容易でありそして知られており、あるいはそれは、本明細書中に引用されまたは記載されている。

最終化合物は通常、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル６０Å、Whatman Partisil PK6F）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals）（溶出液として、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して）によって精製した。Ｒｆは、シリカゲルＴＬＣプレート（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals）を用いて測定した。分析用ＨＰＬＣクロマグラムは、Ｃ１８カラム（Agilent Zorbax 300SB-C18; 5ミクロン; 4.6mm×150mm）を用いて得た。勾配は、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ）および溶媒Ｂ（０．５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）の間で、Ａの比率を５％（ｔ＝０）〜１００％（ｔ＝７．００分）まで比例的に増大しながら、１ｍＬ／分の一定の流速で使用した。試料を典型的に、ＭｅＯＨまたはＣＨ_３ＣＮ中、０．１〜１ｍｇ／ｍＬにまで希釈し、そして注入容量は典型的に１０μＬとした。該カラムは加熱せず、そしてＵＶ検出は２５４ｎｍで有効とした。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance 400MHz分光器を用いて記録した。

化学名は、バイルシュタインAutonom 2.1ソフトウェアを用いて得た。

Ｂ．一般的方法
１．ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを製造しそして操作する一般的方法
一般的方法１.１：ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（Ｒ^０は−ＯＨでない）の製造

ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−ピリミジン（６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（１２ｍｍｏｌ）およびα−ハロアルデヒド（６ｍｍｏｌ）の懸濁液を２２〜４０℃で終夜撹拌し、その後、出発物質は徐々に溶解し、そして所望するピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンが沈降した。該沈降物をろ過によって集め、そして洗浄し（水、アセトニトリル、エーテル）、そして風乾した（（ａ）C. J. Barnettによる, Org. Proc. Res. Develop. 1999, 3, 184. （ｂ）F. Seelaによる, Liebigs Ann. Chem. 1987, 15）。

一般的方法１.２：ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（Ｒ^０は−ＯＨである）の製造

ＢｕＯＨ中の(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−酢酸エチルエステル、Ｒ^５−Ｒ^４−ＮＨ_２およびＥｔＮ(ｉ−Ｐｒ)_２の懸濁液を２４時間加熱還流し、その後に、該溶媒を減圧下で除去した。次いで、該残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥した。該粗物質をプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、またはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）によって精製して、純粋なピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オンを得た。

一般的な方法１.３：Ｎ７−でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンのアルキル化

乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１ｍｍｏｌ）、ベンジルハライド（１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３（１〜５ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃まで３〜１０時間加熱した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃを使用）、およびプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）による精製により、純粋なＮ−７アルキル化生成物を得た。

一般的方法１.４：Ｃ−５でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンのアミノメチル化

８０％酢酸中の２−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オール、ホルムアルデヒド（２〜５当量）、およびＨＮＲ^９Ｒ^９（２〜５当量）の溶液を封菅中、６０℃で終夜加熱し、濃縮し、ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１０）中で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて洗浄し、そして濃縮した。H. Akimotoによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1998, 1637を参照。

一般的方法１.５：Ｃ−５でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンのアルキル化

−７８℃のＴＨＦ中のピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン溶液に、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、またはＫＨＭＤＳ）を加え、そして３０分後に、アルキルハライドを更に加えて、モノアルキル化およびビスアルキル化のピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを得て、このものをプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製した。

一般的方法１.６：Ｃ−５でのピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの酸化

ジオキサン中の２−アミノ−４−クロロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−オンおよびＳｅＯ_２の溶液を完結するまで（１時間）加熱還流し、その後に、該溶媒を減圧下で除去した。該粗物をプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）によって精製して、純粋な４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを得た。

２．ピリミジン環を操作する一般的方法
一般的方法２.１：ピリジンＮ−オキシドの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中のピリジン誘導体（１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴によって冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１〜３ｍｍｏｌ）を３回に分けて用いて処理し、そしてｒ.ｔ.まで昇温した。該混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、そしてＮａＯＨ水溶液、続いて水を用いて洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）し、そして濃縮することにより、ピリジンＮ−オキシドを得た。

一般的方法２.２：２−(アセトキシメチル)ピリジンの製造
無水酢酸（５ｍＬ）中の２−メチルピリジンＮ−オキシド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(アセトキシメチル)ピリジンを得た。

一般的方法２.３：２−(ヒドロキシメチル)−ピリジンの製造
メタノール中の２−アセトキシメチル−ピリジン誘導体および固体Ｋ_２ＣＯ_３の懸濁液を、５０℃まで５〜３０分間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４を使用）することにより、２−(ヒドロキシメチル)−ピリジンを得た。

一般的方法２.４：２−(ブロモメチル)ピリジンの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中の２−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジクロロメタンまたはクロロホルム中のＣＢｒ_４（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で０．５〜１時間撹拌した。ワークアップし、続いてフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行なうことにより、２−(ブロモメチル)−ピリジンを得た。

一般的方法２.５：２−(アミノメチル)ピリジンの製造
ＭｅＯＨ中のアンモニアの溶液中の２−(クロロメチル)−ピリジン誘導体を１００℃で終夜加熱し、その後に、そのものを減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）によって精製して、２−(アミノメチル)ピリジン誘導体を得た。

一般的方法２.６：２−クロロピリジンの製造
ＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）中の２−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１０ｇ）の懸濁液を１１０℃で１．５時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてこのものを氷水（５００ｇ）上にそそいだ。ｐＨを固体ＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、２−クロロピリジンを得て、このものを精製することなく使用した。

一般的方法２.７：ピリジニウム塩の製造
ピリジンの溶液を、溶解するまでＭｅＯＨ中で加熱した。酸（１．０当量、例えば、ＨＣｌ、ＭｓＯＨ）のメタノール性溶液を加え、そして該溶媒を蒸発して、ピリジウム塩を得た。

３．ベンゼン環を操作する一般的方法
一般的方法３.１：ベンゼン環のハロゲン化
変法１：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／酢酸緩衝液（ＡｃＯＨおよびＡｃＯＮａの各々中に１Ｎ）の溶液を、ｒ.ｔ.でＢｒ_２（１．３当量）を用いて５分間処理した。過剰量の臭素および溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、およびフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望するブロモベンゼンを得た。

変法２：酢酸（４０ｍＬ）中の芳香族化合物（７ｍｍｏｌ）およびｎ−ハロスクシンイミド（ＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳ、１．０６当量）の溶液を４０〜９０℃まで０．３〜１時間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望するハロゲン化ベンゼンを得た。

Ｃ．中間体の製造
実施例１．２−クロロ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼン

該標題化合物を、一般的方法３.１に従って、５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンをＮＣＳを用いてクロロ化することによって得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。

実施例２．２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン

工程１：２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−１−オキシド
標題化合物は、一般的方法２.１に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.46分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。

工程２．２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２.６に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−１−オキシドをＰＯＣｌ_３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 6.757分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

実施例３．４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン

標題化合物は、一般的方法２.６と同じ方法で、２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール（Tarbitらによる, WO 99/10326）をＰＯＣｌ_３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.54分。¹H-NMR (CDCl₃): 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。

実施例４．４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジン
４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジンを、以下の３つの方法のいずれかによって製造した。

方法１

工程１：２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシドは、一般的方法２.１に従って、２，３，５−コリジンの酸化によって収率７０％で得た。HPLC Rt: 3.96分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z (%) 138.2 (M+1, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.35。

工程２：４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中に懸濁した。臭素（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を２時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、固体の標題化合物（１．０５ｇ、５１％収率）を得た。HPLC Rt: 5.24 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.45。

工程３：酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を３０分間加熱還流した。ワークアップし、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用）することにより、標題化合物（０．２７ｇ、９６％収率）を得た。Rf (50% ヘキサン/EtOAc): 0.70. HPLC Rt: 4.76分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。

工程４：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（過剰量）の懸濁液を５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、蒸発し、そしてシリカゲルパッドを用いてろ過（溶出液：１００％ＥｔＯＡｃを使用）を行なうことにより、白色固体の標題化合物（０．１９ｇ、８８％収率）を得た。Rf (50%ヘキサン/EtOAc): 0.5。HPLC Rt: 3.80分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

工程５：４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２.４に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノールから得た。HPLC Rt: 6.32分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。

方法２：

工程１：２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール
標題化合物は、Tarbitらによる, WO 99/10326による特許中に記載されている通り、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン塩酸塩をトルエン中で加熱することによって得た。

工程２：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール（８．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ_３（６０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてこのものを氷水上にそそいだ。ｐＨを、固体ＫＯＨを用いて１０まで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、紫色固体の標題化合物（８．７ｇ、７８％収率）を得て、このものを更に精製することなく使用した。HPLC Rt: 6.03分。¹H-NMR (CDCl₃): 8.20 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。

方法３：

工程１：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
ＰＢｒ_３（８．０ｍＬ、８５．１ｍｍｏｌ、５．８当量）中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（３．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で８０℃まで加熱した。触媒量のＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、０．４４当量）を加え、その後に、該懸濁液は橙色溶液に直ぐに変化した。４０分後に、該反応はなお未完了であった（ＨＰＬＣによって判断する）。温度を１１０℃まで上昇させ、そして該反応を３０分間延長し、その後に反応は完結した。該混合物を氷上にそそぎ、濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。水洗し、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ_４を使用）、そして濃縮することにより、桃色固体の標題化合物（１．５１ｇ、４４％）（これは、¹H-NMRによって不純物の１０％を含有する）を得た。該粗生成物を更に精製することなく使用した。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

Ｄ．最終化合物の製造
実施例５．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（F. Seelaによる, Liebigs Ann. Chem. 1987, 15）を２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン塩酸塩を用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.709分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.38 (m 1H), 5.35 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。

実施例６．７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−ブロモ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.937分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.11 (m 1H), 6.73 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (m 1H), 5.23 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。

実施例７．４−クロロ−７−(２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.069分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.08 (m 1H), 6.74 (s, 2H), 6.38 (m 1H), 6.36 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。

実施例８．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.079分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。ESI-MS 334.2 (M+1)。

実施例９．４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−イルアミンを５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.036分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.82 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.40 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 6H)。

実施例１０．４−クロロ−７−(６−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−２−イルアミンを２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.880分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.06 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。

実施例１１．４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.27 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

実施例１２．４−クロロ−７−(２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的な方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−ブロモメチル−２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.91 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。

実施例１３．７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.072分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.15 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例１４．４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.610分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.36 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例１５．７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.734分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.33 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例１６．４−クロロ−７−(３，５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−ブロモメチル−４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.345分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.73 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。

実施例１７．４−クロロ−７−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモメチル−１,２−ジクロロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.148分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.60 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.12(m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.37 (q, 1H), 5.26 (s, 2H)。

実施例１８．４−クロロ−７−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.423分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.21 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.40 (m, 3H), 6.34 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.68 (s, 6H)。

実施例１９．４−クロロ−７−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−１,４−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.537分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.13 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.35 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。

実施例２０．４−ブロモ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（これは、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンについて、F. Seelaによる, Liebigs Ann. Chem. 1987中に記載する通り得るが、ＰＯＣｌ_３をＰＯＢｒ_３で置き代える）を２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.158分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

実施例２１．４−ブロモ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.803分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.20 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

実施例２２．４−ブロモ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.688分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例２３．４−ブロモ−７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.996分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.15 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例２４．４−ブロモ−７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.798分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.33 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例２５．４−ブロモ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.847分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.07 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

実施例２６．４−ブロモ−７−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.490分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.20 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.23 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.69 (s, 6H)。

実施例２７．４−クロロ−７−(３−メトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−３−メトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.177分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.26-7.18 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.70-6.67 (m, 3H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。

実施例２８．４−クロロ−７−(４−メトキシ−ベンジル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.889分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.19-7.16 (m, 3H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。

実施例２９．Ｎ−[４−クロロ−５−ヨード−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.812分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。

実施例３０．Ｎ−[７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.630分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10.21 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。

実施例３１．Ｎ−[４−クロロ−５−ヨード−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド（A. Gangjeeによる, J. Med. Chem. 2003, 46, 591）を２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.627分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)。

実施例３２．Ｎ−[７−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.806分。¹H-NMR (DMSO-d₆₎: δ 10.13 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。

実施例３３．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.087分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.49 (m, 1 H), 5.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。

実施例３４．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.115分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。

実施例３５．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.761分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.50 (m, 1 H), 5.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。

実施例３６．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.508分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。

実施例３７．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.688分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。

実施例３８．Ｎ−[４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、Ｎ−(４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 7.619分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。

実施例３９．４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

工程１．オクタン酸{４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド
ＣＨ_３ＣＮ（９．２ｍＬ）中のオクタン酸{５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1998, 1637）、ＢｎＮＥｔ_３Ｃｌ（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ_２（０．５ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１．７３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで４０分間加熱し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２ＮＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして蒸発して標題化合物（０．８０ｇ、７６％）を得た。HPLC Rt: 6.868分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 12.19 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 1.45-7.21 (m, 11H), 3.80 (s, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.41 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1.27 (br s 8H), 0.85 (t, 3H)。

工程２．４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のオクタン酸{４−クロロ−５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（５６ｍｇ、０．３０ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして蒸発した後に、該残渣をメタノール性４ＮＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶かし、室温で１時間撹拌し、そして２ＮＮａＯＨを用いてｐＨ７にまで中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１０：１を使用）によって精製することにより、標題化合物（７０．５ｍｇ、４５％）を得た。HPLC Rt: 5.362分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.05 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 10H), 6.99 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。

実施例４０．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

工程１．オクタン酸(４−クロロ−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド
オクタン酸{５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（２．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびアニリン（１０ｍＬ）の溶液を、封菅中、９０℃まで加熱し、濃縮し、ろ過し、そしてＭｅＯＨ（２ｍＬ×３）を用いて洗浄して、標題化合物（１．１ｇ、５７％）を得た。HPLC Rt: 6.327分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11.77 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 5.58 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 8H), 0.86 (t, 3H)。

工程２．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中のオクタン酸(４−クロロ−５−フェニルアミノメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＢｎＮＥｔ_３Ｃｌ（０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ_２（０．１７ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（０．５９ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで４０分間加熱し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２ＮＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発して、粗油状物の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（２８２ｍｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のこの粗物（２８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃ）、そして蒸発した後に、該残渣をメタノール性４ＮＨＣｌ（１ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌し、そして２ＮＮａＯＨを用いてｐＨ７にまで中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１０：１を使用）によって精製することにより、標題化合物（４．８ｍｇ、１．６％）を得た。HPLC Rt: 4.785分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.12 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。

実施例４１．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−[(メチル−フェニル−アミノ)―メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

工程１：オクタン酸(４−クロロ−５−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド
標題化合物は、上記実施例の工程１の通り、オクタン酸{５−[(ジベンジルアミノ)−メチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミド（２．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ−メチルアニリン（１０ｍＬ）を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 6.325分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11.73 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.27 (m, 8H), 0.86 (t, 3H)。

工程２：４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
標題化合物を、オクタン酸{４−クロロ−５−[(メチル−フェニル−アミノ)−メチル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アミドを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化し、そして上記実施例の工程２の通り、４ＮＨＣｌを用いて脱保護することによって得た。HPLC Rt: 4.844分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.15 (brs, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

実施例４２．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−ピロリジン−１−イルエチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

工程１．オクタン酸(４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド
ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中のオクタン酸(４−オキソ−６−ピロリジン−１−イルメチル−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1998, 1637）、ＢｎＮＥｔ_３Ｃｌ（０．７０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ_２（０．２５ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（０．８６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃まで４０分間加熱し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２ＮＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして蒸発させて、粗物としてオクタン酸(４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（０．３３ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。HPLC Rt: 6.737分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 11.60 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.709 (s, 4H), 1.86 (s, 4H), 1.78 (t, 2H), 1.32-1.29 (m, 8H), 0.90 (t, 3H)。

工程２．４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗オクタン酸(４−クロロ−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル)−アミド（３３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（１６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして蒸発した後に、該残渣を６Ｎメタノール性ＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶かし、室温で１時間撹拌し、そして２ＮＮａＯＨを用いてｐＨ７にまで中和した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を用いて抽出し、蒸発させ、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１０：１を使用）によって精製することにより、４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−ピロリジン−１−イルメチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（４．１ｍｇ、収率１．０％）を得た。HPLC Rt: 6.092分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.09 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (brs, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.76-1.71 (m, 4H)。

実施例４３．４−クロロ−５−イソプロピル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

工程１．３−ブロモ−４−メチルペンタナール
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍＬ）中の４−メチルペンタナール（８．６０ｇ、０．１０ｍｏｌ）、５，５−ジブロモバルビツール酸（ＤＢＢＡ、１７．１５ｇ，０．０６ｍｏｌ）、４０％ＨＢｒ（２ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。ろ過後に、該ろ液を１ＮＮａ_２ＳＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、そして蒸発させて３−ブロモ−４−メチルペンタナール（８．７６ｇ、５３％）を得た。^1H-NMR (CDCl₃): δ 9.40 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。

工程２．２−アミノ−５−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（６．６８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メチルペンタナール（８．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を２５℃で終夜撹拌し、その後に、出発物質は徐々に溶解し、そして所望するピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンが沈降した。該沈降物をろ過によって集め、そしてＭｅＯＨを用いて洗浄して、２−アミノ−５−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン（３．８０ｇ、４０％）を得た。HPLC Rt: 4.408分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10.58 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.03 (7, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。

工程３．４−クロロ−５−イソピロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
２−アミノ−５−イソプロピル−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オンおよび無水酢酸（２０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流し、そして蒸発した。該残渣を、ＢｎＮＥｔ_３Ｃｌ（８．９９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ_２（４．９ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を用いて、ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中、１００℃で４０分間処理し、そして濃縮した。該残渣を氷水中にそそぎ、そして２ＮＮａＯＨを用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）を用いて抽出し、そして蒸発して油状物を得て、このものをメタノール性４ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて５０℃で２時間加水分解した。冷却し、そして２ＮＮａＯＨを用いてｐＨ７にまで中和した後に、該固体をろ過によって集めて、そして乾燥して、４−クロロ−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１．８８ｇ、４５％）を得た。HPLC Rt: 5.796分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11.170 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.24 (7, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

工程４．４−クロロ−５−イソプロピル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−イソピロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５℃まで終夜加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２１０：１を使用）によって精製することにより、４−クロロ−５−イソプロピル−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（３６ｍｇ）を得た。HPLC Rt: 5.867分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.07 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (7, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。

実施例４４．４−クロロ−７−(４−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.997分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.27 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3,35 (7, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)。

実施例４５．４−クロロ−７−(４−クロロ−３−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１.３に従って、４−クロロ−５−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミンを２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.753分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.37 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.20 (7, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)。

実施例４６．４−クロロ−５−(２−イソブチルアミノ−エチル)−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン

工程１．４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブタン−１−オール
ｔＢｕＰｈ_２ＳｉＣｌ（２５ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）、１,４−ブタンジオール（２５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＮＥｔ_２（５０ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の混合物をｒｔで１４時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、水（３×）およびブラインを用いて洗浄した。乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして濃縮することにより、透明油状物の標題化合物（２９．８ｇ、９３％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。Rf (EtOAc:ヘキサン 1:4) 0.3。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.71 (dd, 4H), 7.43 (m, 6H), 3.74 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 2.10 (br. t, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.08 (s, 9H)。

工程２．４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)ブチルアルデヒド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）中の４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブタン−１−オール（２９．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＣＣ（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、セライト（５０ｇ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）のスラリーに加えた。該混合物をｒｔで２時間撹拌し、そしてセライトをろ過によって除去し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）を洗浄した。濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４を使用）精製することにより、透明油状物の標題化合物（２２．２ｇ、７５％）を得た。Rf (EtOAc:ヘキサン 1:4) 0.7。¹H-NMR (CDCl₃): δ 9.82 (t, 1H), 7.68 (dd, 4H), 7.41 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.91 (q, 2H), 1.07 (s, 9H)。

工程３．２−ブロモ４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチルアルデヒド
４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチルアルデヒド（２２．２ｇ、６８ｍｍｏｌ）、５,５−ジブロモバルビツール酸（１２．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）の混合物を、７０％ＨＢｒ水溶液（１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そしてｒｔで１時間撹拌した。副生成物（バルビツール酸）をろ過によって除去し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相を合わせて洗浄し（１ＮＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３−５％ＮａＨＣＯ_３、半飽和ブラインを使用）、そして乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）。濃縮することにより、透明油状物の標題化合物（２５．３ｇ、９２％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。Rf (EtOAc：ヘキサン 1：4) 0.7。¹H-NMR (CDCl₃): δ 9.55 (d, 1H), 7.68 (dd, 4H), 7.41 (m, 6H), 4.60 (ddd, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)。

工程４．２−アミノ−５−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン
標題化合物は、一般的方法１.１に従って、２−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ブチルアルデヒド（２５．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）を２,４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン（１０．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を用いて処理することによって得た（２３．４ｇ、８７％）。HPLC Rt: 6.981分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 10.67 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.38 (m, 6H), 6.37 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 0.95 (s, 9H)。

工程５．Ｎ−{７−アセチル−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド
Ａｃ_２Ｏ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−３,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−オン（２２．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで２．５時間加熱し、濃縮し、トルエン（３００ｍＬ）を用いて希釈し、そして再び濃縮して、粗褐色油状物の標題化合物（２７ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。アリコートを、キャラクタリゼーションのためにクロマトグラフィーによって精製した。HPLC Rt: 8.349分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 11.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.61 (dd, 4H), 7.30 (m, 7H), 6.37 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.04 (s, 9H)。

工程６．Ｎ−{７−アセチル−５−[(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＮ−{７−アセチル−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−オキソ−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド（２６．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）、ＢｎＮＥｔ_３Ｃｌ（２３．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＰｈＮＭｅ_２（１９．６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（９．３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで１．５時間加熱した。該混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて希釈し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ_３、ブライン）、そして濃縮して、油状物の標題化合物（４６ｇ）を得て、このものを更に精製することなく使用した。アリコートを、キャラクタリゼーションのためにクロマトグラフィーによって精製した。HPLC Rt: 8.562分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (dd, 4H), 7.40 (m, 6H), 3.99 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.04 (s, 9H)。

工程７．Ｎ−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の粗Ｎ−{７−アセチル−５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド（４６ｇ）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（８．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１５分間処理した。ろ過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を使用）精製することにより、油状物の標題化合物（工程６由来の残留ＰｈＮＭｅ_２が混入する）を得た。該油状物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてヘキサン（４０ｍＬ）を用いて処理して、淡黄色沈降物の目的生成物（４．２ｇ、３工程で１６％）を得た。HPLC Rt: 8.558分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 11.75 (br. s, 1H), 11.35 (br. s, 1H), 7.60 (dd, 4H), 7.37 (m, 6H), 3.97 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.06 (s, 9H)。

工程８．Ｎ−[５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−アセトアミド
Ｎ−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル}−アセトアミド（３４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５１６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物をｒｔで終夜撹拌した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／水；ブライン）することにより、オフホワイト色固体の標題化合物を得て、このものを更に精製することなく使用した（５１６ｍｇ、「１１５％」）。HPLC Rt: 8.419分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (dd, 4H), 7.32 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 0.97 (s, 9H)。

工程９．５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−[５−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル]−アセトアミド（５１１ｍｇ）の溶液を、ＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍＬ）を用いて１．５時間処理した。ワークアップしそしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を使用）することにより、白色粉末の標題化合物（２９０ｍｇ、２工程で６９％）を得た。HPLC Rt: 8.198分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 7.57 (dd, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)。

工程１０．２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３,４−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エタノール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−エチル]−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン（２６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｎ、０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１時間処理した。ワークアップ（ＥｔＯＡｃ／水、ブライン）することにより、油状物の粗生成物を得て、このものをジエチルエーテル（１５ｍＬ）を用いて希釈し、その後に、白色粉末の目的物（１１０ｍｇ、７４％）が該溶液から沈降した。HPLC Rt: 4.474分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。

工程１１．メタンスルホン酸２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エチルエステル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エタノール（１１．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｓＣｌ（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで１５分間処理して標題化合物を得て、このものを更に精製することなく使用した。別の実験においては、物質をプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ１００％を使用）によって精製した。HPLC Rt: 4.765分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.22 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。

工程１２．４−クロロ−５−(２−イソブチルアミノ)−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イルアミン
工程１１から得た、ＴＨＦ中のメタンスルホン酸２−[２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−エチルエステルの溶液を、ｉ−ＢｕＮＨ_２（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして５０℃にまで１５時間加熱した。濃縮し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３；ブライン）、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＭｅＯＨ；Ｅｔ_３Ｎ；ＣＨ_２Ｃｌ_２７：３：１００を使用）することにより、無色油状物の標題化合物（６ｍｇ、５０％）を得た。HPLC Rt: 4.263分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.04 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (oct., 1H), 0.90 (d, 6H)。

実施例４７．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１.２に従って、(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−酢酸エチルエステルおよびＣ−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミンの間で縮合することによって得た。HPLC Rt: 4.893分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.07 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

実施例４８．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．３に従って、４−クロロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを２−クロロメチル−４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.367分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.09 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例４９．２−アミノ−４−クロロ−７−(３，５−ジメチル−４−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.763分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.01 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。

実施例５０．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.90分。¹H-NMR (CDCl₃/CD₃OD): δ 7.96 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例５１．２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．２に従って、(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−酢酸エチルエステルおよび３,４,５−トリメトキシ−ベンジルアミンとの間で縮合することによって得た。HPLC Rt: 6.391分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.70 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (s, 2H)。

実施例５２．２−アミノ−４−クロロ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法３．１に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを酢酸中で臭素を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 7.150分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.49 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H)。

実施例５３．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−メチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．５に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをヨードメタンを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.091分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.01 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)。

実施例５４．２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．５に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをヨードメタンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.002分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.02 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)。

実施例５５．２−アミノ−４−クロロ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,５−ジメチル−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．５に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンをヨードメタンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.944分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.34 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。

実施例５６．４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−アミノ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．６に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを二酸化セレンを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.294分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.04 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.765 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

実施例５７．４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．６に従って、２−アミノ−４−クロロ−７−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−５,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを二酸化セレンを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 6.156分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.68 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.83 (s, 3H)。

実施例５８．４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オン

標題化合物は、一般的方法１．６に従って、４−クロロ−５−ヒドロキシ−２−イミノ−７−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−２,７−ジヒドロ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−６−オンを酸化することによって得た。HPLC Rt: 6.230分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.57 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。

生物学的な実施例
実施例Ａ．ｒＨＳＰ９０の競合的な結合アッセイ
リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の精製ｒＨＳＰ９０タンパク質（Stressgen, BC, Canada, 番号SPP-770）（５マイクログラム）を、４℃で終夜インキュベートすることによって、９６ウェル上にコーティングした。非結合タンパク質を除去し、そして該コーティングされたウェルを２００μＬＰＢＳを用いて２回洗浄した。次いで、ＤＭＳＯコントロール（これは、未処理試料とみなす）または被験化合物を、１００−３０−１０−３−１−０．３μＭの希釈（ＰＢＳ中）で加え、該プレートをプレートシェーカー上で３０秒間混合し、次いでこのものを３７℃で６０分間インキュベートした。該ウェルを２００μＬＰＢＳを用いて２回洗浄し、１０μＭビオチン化−ゲルダマイシン（ビオチン−ＧＭ）を加え、そして３７℃で６０分間インキュベートした。該ウェルを２００μＬＰＢＳを用いて２回洗浄し、その後に、２０μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−フィコエリトリン（ストレプトアビジン−ＰＥ）（Molecular Probes, Eugene, OR）を加え、そして３７℃で６０分間インキュベートした。該ウェルを再び、２００μＬＰＢＳを用いて２回洗浄した。蛍光強度単位（Relative fluorescence units (ＲＦＵ)）は、SpectraMax Gemini XS蛍光光度計（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）（励光は４８５ｎｍであり、発光は５８０ｎｍである）を用いて測定した；データは、SOFTmax^{（登録商標）}PROソフトウェア（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）を用いて獲得した。バックグラウンドは、ＨＳＰ９０をコーティングしていないが、ビオチン−ＧＭおよびストレプトアビジン−ＲＥを用いて処理したウェルから生成するＲＦＵとして定義した。他の計算前に、バックグラウンドの測定値を、ビオチン−ＧＭおよびストレプトアビジン−ＲＥ測定について処理した各試料から引いた。各試料についての結合の阻害パーセントは、以下の通りバックグラウンドを引いた値から算出した。
結合の阻害％＝［未処理ＲＦＵ−処理ＲＦＵ］／未処理ＲＦＵ］×１００。

実施例Ｂ．細胞ライセート結合アッセイ
ＭＣＦ７乳癌癌腫細胞ライセートは、溶解緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１００ｍＭＫＣｌ）中で加圧(dounce)し、次いで被験化合物のあるなしで４℃で３０分間インキュベートし、続いてビオチン−ＧＭ連結BioMag^{（登録商標)}ストレプトアビジン磁気ベッド（Qiagen）と一緒に４℃で１時間インキュベートすることによって調製した。該チューブを磁気ラック上に置き、そして非結合上清みを除去した。該磁気ベッドを溶解緩衝液中で３回洗浄し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料緩衝液中、９５℃で５分間沸騰させた。試料をＳＤＳタンパク質ゲルを用いて分析し、そしてｒＨＳＰ９０についてウェスタンブロットを行なった。ウェスタンブロット中のバンドを、Bio-rad Fluor-S MultiImagerを用いて定量化し、そしてｒＨＳＰ９０とビオチン−ＧＭとの結合の阻害％を算出した。

上記のアッセイに基づく本発明の選択した化合物のライセート結合能力を、表５にまとめる。報告されているＩＣ_５０は、ＭＣＦ７細胞ライセート中でのｒＨＳＰ９０とのビオチン−ＧＭ結合の５０％阻害を達成するのに必要とされる被験化合物の濃度である。

実施例Ｃ．ＨＥＲ２分解アッセイ
ＭＣＦ７乳癌細胞（ＡＴＣＣ）は、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１０％ウ胎児ウシ血清（ＦＢＳ）および１０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する）中で増殖し、そしてこのものを２４ウェルプレート（５０％集密）中に置いた。２４時間後に（細胞は、６５〜７０％集密）、被験化合物を加え、そして終夜１６時間インキュベートした。効力が劣る化合物の場合には、該量は、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭおよび１μＭとし、より強力な化合物の場合には、該量は、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭおよび０．００３μＭとした。該ウェルを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（１ｍＬ）を用いて洗浄し、そして２００μＬトリプシンを各ウェルに加えた。トリプシン処理が完結後に、ＦＢＳ（５０μＬ）を各ウェルに加えた。次いで、２００μＬ細胞を９６ウェルプレートに移した。該細胞をピペットで上げ下げして、１個の細胞懸濁液を得た。該プレートを、Sorvall Legend RT^{（登録商標}）テーブルトップ遠心機（Kendro Laboratory Products, Asheville, NC）を用いて、２,５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。次いで、細胞を、ＰＢＳ（これは、０．２％ＢＳＡおよび０．２％アジ化ナトリウム（ＢＡ緩衝液）を含有する）中で１回洗浄した。フィコエリトリン（ＰＥ）接合抗ＨＥＲ２／Ｎｅｕ抗体（Becton Dickinson, 番号340552）またはＰＥ接合抗キーホールリンペットヘモシアニン［ＫＬＨ］（Becton Dickinson, 番号340761）コントロール抗体を、それぞれ１：２０および１：４０の希釈で加え（最終濃度は１μｇ／ｍＬとした）、そして細胞をピペットで上げ下げして１個の細胞懸濁液を得て、そして１５分間インキュベートした。細胞を２００μＬＢＡ緩衝液を用いて２回洗浄し、そして２００μＬＢＡ緩衝液中に再懸濁し、そして更なる２５０μＬＢＡ緩衝液を有するＦＡＣＳＣＡＮチューブに移した。試料を、FACS Calibur^{（登録商標）}フローサイトメーター（Becton Dickinson, San Jose, CA）（これは、ＰＥ蛍光色素の励起のための４８８ｎｍ光の１５ｍＷを放射するアルゴン−イオンレーザーを備える）を用いて分析した。試料当たり１０,０００個の事象を集めた。蛍光ヒストグラムを得て、そして各試料の平均蛍光強度（ＭＦＩ）をCellquestソフトウェアを用いて測定した。バックグラウンドは、コントロールＩｇＥ−ＰＥと一緒にインキュベートした細胞から得られるＭＦＩと定義し、そしてこれをＨＥＲ２／Ｎｅｕ抗体を用いて染色した各試料から引いた。化合物はＤＭＳＯ中に再懸濁するので、ＤＭＳＯと一緒にインキュベートした細胞を常に未処理コントロールとして用いた。ＨＥＲ２の分解パーセントは、以下の通り算出した：
分解ＨＥＲ２％＝［(ＭＦＩ未処理細胞−ＭＦＩ処理細胞)／ＭＦＩ未処理細胞］×１００。

このアッセイに基づく本発明の選択した化合物のＨＥＲ２分解能力を表５にまとめる。ＩＣ_５０は、ＨＥＲ２／Ｎｅｕタンパク質の５０％分解である濃度と定義する。

実施例Ｄ：ＭＴＳアッセイ
ＭＴＳアッセイは、ゲルダナマイシン誘導体の細胞毒性を測定する。ＭＴＳ（３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−５−(３−カルボキシメトキシフェニル)−２−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−テトラゾリウム）は、代謝活性な細胞のデヒドロゲナーゼ酵素によるホルマザン産物に変換されるテトラゾリウム色素である（Corey, A.らによる, 「Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture,」 Cancer Commun. 1991, 3, 207-212）。細胞を９６ウェルプレート中に２０００細胞／ウェルで播種し、そしてこのものをダルベッコ変法イーグル培地（これは、１０％胎児ウシ血清で補足する）中、終夜付着させた。最終的な培養容量は、１００μＬとした。生存可能な細胞数は、Celltiter 96 AQ_ueous Non-radioactive Cell Proliferation Assay（Promega, Madison WI）を用いることによって測定した。該ＭＴＳ／ＰＭＳ（フェナジンメトスルフェート）溶液を２０：１の比率で混合し、そして２０μＬを、ウェル当たり細胞培地（１００μＬ）にまで加えた。２〜４時間後に、ホルマザン産物の生成を、マルチウェルプレート分光器を用いて４９０ｎｍの吸光度を測定した。バックグラウンドは、細胞培地および細胞なしでのＭＴＳ−ＰＭＳの４９０ｎｍ吸光度を測定することによって決定し、そしてこのものを全ての値から引いた。生存可能な細胞のパーセントは、以下の通り算出した：
生存可能な細胞％＝（４９０ｎｍでの処置細胞の吸光度／４９０ｎｍでの未処置細胞の吸光度）×１００。

ＭＴＳアッセイによる、ＭＣＦ７乳癌細胞に及ぼす本発明の選択化合物の効果を、表５にまとめる。ＩＣ_５０は、５０％の生存可能な細胞数を与える該化合物の濃度と定義した。

ＩＩ．アミノプリンおよび関連アナログ（式ＩＩの化合物）の製造
Ａ．物質および方法
以下の本発明の新規な生成物を製造するのに使用する化学的な試薬は全て、例えばAldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USAから商業的に入手可能である。さもなければ、それらの製造は容易であり、そして当該分野における当業者にとって知られているか、あるいはそれは本明細書中に引用されまたは記載されている。

最終化合物は、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル６０Å、Whatman Partisil PK6F社）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）によって精製した。Ｒｆは、ＴＬＣプレート（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）を用いて測定した。分析用ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ｃ１８カラム（Agilent Zorbax 300SB-C18; 5ミクロン；4.6mm×150mm）を用いて得た。勾配は、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ）および溶媒Ｂ（０．５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）の間で、Ａの割合を５％（ｔ＝０）〜１００％（ｔ＝７．００分）にまで直線的に増大しながら適用し、１ｍＬ／分の一定の流速とした。試料を、ＭｅＯＨまたはＣＨ_３ＣＮ中で典型的に０．１〜１ｍｇ／ｍＬにまで希釈し、そして注入量は典型的に１０μＬとした。該カラムは加熱せず、そしてＵＶ検出を２５４ｎｍで有効とした。¹H-NMRスペクトルを、Bruker Avance 400 MHz分光器を用いて記録した。

化学名は、バイルシュタイン・オートノム(Beilstein Autonom)2.1ソフトウェアを用いて得た。

Ｂ．一般的方法
１．プリン環を操作する一般的方法
一般的方法１.１：Ｎ−９でのプリンのアルキル化
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のプリン（３ｍｍｏｌ）、(ヘテロ)アリール−ＣＨ_２−ハライド（３ｍｍｏｌ、必要ならばバッチで加えることができる）およびＫ_２ＣＯ_３（３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０〜６０℃で３〜１０時間加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）精製することにより、純粋なＮ−９アルキル化生成物を得た。

一般的方法１.２：Ｃ−８でのプリンのハロゲン化
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／酢酸緩衝液（ＡｃＯＨおよびＡｃＯＮａの各々中の１Ｎ）中のプリンの溶液を、Ｂｒ_２（１．３当量、ＣＨＣｌ_３中の１Ｍ）を用いて室温（ｒ.ｔ.）で１６時間処理した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する８−ブロモプリンを得た。

一般的方法１．３：Ｃ−６でのプリンの求核置換反応
詳細については、J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086を参照。

Ａ）スルファニル誘導体：ＴＨＦ中の６−クロロプリンおよびチオール酸ナトリウムまたはカリウムの懸濁液を、６〜２４時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する６−スルファニルプリンを得た。

Ｂ）アルコキシ誘導体：適当なアルコール中の６−クロロプリンおよびアルコキシドの懸濁液を、水を用いてクエンチする前に、１６時間加熱還流した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する６−アルコキシプリンを得た。

Ｃ）アミノ誘導体：ＭｅＯＨ中の６−クロロプリンおよびアルキルアミンの溶液を、封菅中、１００℃まで１６時間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、所望する６−アルコキシプリンを得た。

一般的方法１.４：Ｃ−６でのプリンのメチル化
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−クロロプリン（０．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下でトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。得られた溶液を３時間加熱還流し、ｒ.ｔ.まで冷却し、トルエン（５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてメタノール（０．５ｍＬ）、続いて塩化アンモニウム（１ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。該混合物を２時間加熱還流し、そしてセライトプラグを用いて熱いままでろ過した。蒸発し、そしてプレパＴＬＣによって精製することにより、６−メチルプリンを得た。J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086を参照。

一般的方法１.５：６−ハロプリンの還元的脱ハロゲン化
該６−ハロプリン誘導体を酢酸中に溶解し、そして触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを加え、そして該混合物をＨ_２雰囲気下（１ｐｓｉ）、ｒ.ｔ.で１時間撹拌し、蒸発し、そしてろ過することにより、脱ハロゲン化誘導体を得た。

一般的方法１．６：２−アミノ−プリンのアセチル化
該２−アミノプリン誘導体を無水酢酸中に溶解し、触媒量の濃硫酸を用いてｒ.ｔ.で１時間処理した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、蒸発し、そして精製することにより、２−アセトアミド−ピリジンを得た。

２．ピリジン環を操作する一般的方法
一般的方法２．１：ピリジンＮ−オキシドの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中のピリジン誘導体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷−浴によって冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１〜３ｍｍｏｌ）を３回に分けて用いて処理し、そしてｒ.ｔ.まで昇温した。該混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、そしてＮａＯＨ水溶液、続いて水を用いて洗浄した。乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして濃縮することにより、ピリジンＮ−オキシドを得た。

一般的方法２．２；２−(アセトキシメチル)ピリジンの製造
無水酢酸（５ｍｍｏｌ）の２−メチルピリジンＮ−オキシド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(アセトキシメチル)ピリジンを得た。

一般的方法２．３：２−(ヒドロキシメチル)ピリジンの製造
メタノール中の２−アセトキシメチル−ピリジン誘導体および固体Ｋ_２ＣＯ_３の懸濁液を、５０℃まで５〜３０分間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４を使用）することにより、２−(ヒドロキシチル)ピリジンを得た。

一般的方法２．４：２−(クロロメチル)ピリジンの製造
ＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−ピリジン（１０ｇ）の懸濁液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてこのものを氷水（５００ｇ）上にそそいだ。該ｐＨを、固体のＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、２−(クロロメチル)ピリジン（このものは、通常紫色の油状物または固体である）を得て、このものを更に精製することなく使用した。

一般的方法２．５：２−(ブロモメチル)ピリジンの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム中の２−(ヒドロキシメチル)ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ジクロロメタンまたはクロロホルム中のＣＢｒ_４（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で０．５〜１時間撹拌した。ワークアップし、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(ブロモメチル)ピリジンを得た。

一般的方法２．６：３−または４−ヒドロキシピリジンのＯ−アルキル化
ヒドロキシピリジン、アルキルハライド（１．１当量）、塩基（Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＯＨまたはＮａＨ１．２〜２当量）および溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）の混合物を、２３〜８０℃で５〜３０分間撹拌した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、粗４−(アルコキシ)ピリジンを得て、このものをプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

一般的方法２．７：塩の製造
方法１：遊離塩基（４０ｍｍｏｌ）を、溶解するまで、ＭｅＯＨ（１：６、３００ｍＬ）中で加熱した。ＭｅＯＨ中のＨ_３ＰＯ_４（４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒ.ｔ.で滴下した。該混合物を１０分間撹拌し、そして該溶媒を蒸発して、ガラス状白色固体のピリジニウムホスフェートを得た。以下の溶媒をもまた使用し得る：ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、またはｉ−ＰｒＯＨ。

方法２．遊離塩基（５０ｍｍｏｌ）を、溶解するまでｉ−ＰｒＯＨ（６Ｌ）中で加熱した。該溶液をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてｉ−ＰｒＯＨ中のＨＣｌ溶液（７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。塩酸塩が数分内に溶液から結晶化して、そしてこのものをろ過によって集め、洗浄し（アセトンを使用）、そして乾燥した。該スルフェート塩およびメシレート塩もまた、本様式で製造した。

塩酸塩はまた、ピリジンまたは遊離塩基誘導体のアルコール性溶液にＣＨ_３ＣＯＣｌを加えることによって製造し得る。

方法３．ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の遊離塩基（５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ中のメタンスルホン酸溶液（７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。ｉ−ＰｒＯＨ（５０〜１００ｍＬ）を加えると、該混合物は数分内で透明となり、塩が析出し、そしてこのものをろ過によって集めて、ｉ−ＰｒＯＨ、エーテルを用いて洗浄し、そして乾燥した。

これらの方法を、全ての他の塩を製造するために適用し得る。

３．ベンゼン環を操作する一般的方法
一般的方法３．１：ベンゼン環のハロゲン化
変法１：ＭｅＯＨ／ＨＦ／酢酸緩衝液（ＡｃＯＨおよびＡｃＯＮａの各々中の１Ｎ）中の芳香環化合物の溶液を、Ｂｒ_２（１．３当量）を用いてｒ.ｔ.で５分間処理した。過剰量の臭素および溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、目的のブロモベンゼンを得た。

変法２：酢酸（４０ｍＬ）中の芳香環化合物（７ｍｍｏｌ）およびＮ−ハロスクシンイミド（ＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳ、１．０６当量）の溶液を、４０〜９０℃で０．３〜１時間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、目的のハロゲン化ベンゼンを得た。

一般的方法３．２：ベンジル化アルコールの製造
安息香酸誘導体を、Bhaskarらによる, J. Org. Chem. 1991, 56, 5964-5965によって示された方法に従って、対応するベンジルアルコールに還元した。

４．具体例
実施例５９．プリンのＮ−９およびＮ−７のアルキル化
乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のプリン（２８．４ｍｍｏｌ）およびベンジルハライド（２８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ_２ＣＯ_３（３１．２ｍｍｏｌ）を用いて７０℃でＭｒｓ時間処理した。抽出し（ＥｔＯＡｃを用いる）、そしてクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）を使用）することにより、純粋なＮ９およびＮ−７アルキル化生成物を得た。全てのＨＰＬＣは、以下のパラメータで実施した：
ＨＰＬＣカラム：Zorbax 300 SB-C 18, 5ミクロン, 4.6×50mm；
ＨＰＬＣ装置：Agillent 1100；
ＨＰＬＣ試薬Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；
ＨＰＬＣ試薬Ｂ：０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ；
ＨＰＬＣ方法：５％Ｂ〜1００％Ｂ（７分間で）。

以下の化合物は、この様式で製造した。
１.１６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.194分。
１.２６−クロロ−９−(４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.194分。
１.３６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.846分：
１.４６−クロロ−９−(２,５−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.982分。
１.５６−ブロモ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.947分。
１.６６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 5.327分。
１.７６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.878分。
１.８６−クロロ−９−(２，３，５−トリフルオロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.414分。
１.９６−クロロ−９−(３，５−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.074分。
１.１０６−クロロ−９−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.257分。
１.１１９−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.026分。
１.１２６−クロロ−９−(２,６−ジブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.022分。
１.１３６−クロロ−９−(３−メトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.136分。
１.１４６−クロロ−９−(２−クロロ−'３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.445分。
１.１５６−クロロ−９−(２,４−ジメトキシ−３−メチル−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.435分。
１.１６６−クロロ−９−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.506分。
１.１７６−クロロ−９−(４−メトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.067分。
１.１８４−クロロ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン。HPLC R.t. 5.683分。
１.１９４−ブロモ−９−(２−クロロ３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−ピリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.676分。
１.２０６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−ピリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 3.941。
１.２１９−(２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.458分。
１.２２４−クロロ−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン。HPLC R.t. 4.464分。
１.２３６−クロロ−９−(２，３−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.200分。
１.２４６−クロロ−９−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.753分。
１.２５４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−安息香酸メチルエステル。HPLC R.t. 5.052分。
１.２６６−クロロ−９−(２−フルオロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.939分。

実施例６０．プリンのハロゲン化
酢酸緩衝液／ＭｅＯＨ／ＴＨＦまたは酢酸またはジクロロメタン中のプリン（６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミド（８．７ｍｍｏｌ）を加えた。臭素化は室温で行なうことができるが、クロロ化およびヨード化は６０℃〜９０℃で２時間行なうことができる。実施例５９中で記載するのと同じＨＰＬＣ条件を使用した。

以下の化合物は本様式で製造した：
２.１．８−ブロモ−６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.150分。
２.２．８−ブロモ−６−クロロ−９−(３,４−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.040分。
２.３．８−ブロモ−６−クロロ−９−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.878分。
２.４．６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.616分。
２.５．６−クロロ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.626分。
２.６．６−ブロモ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.793分。
２.７．８−ブロモ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.720分。
２.８．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 5.987分。
２.９．９−(２,６−ジブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 6.676分。
２.１０．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 6.248分。
２.１１．９−(２,６−ジブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 6.952分。
２.１２．８−ジクロロ−９−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.859分。
２.１３．６−クロロ−９−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.100分。
２.１４．６−クロロ−９−(２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.887分。

実施例６１．６−ハロゲン化プリンの置換
６−ハロゲン化プリンは、公知の方法（例えば、J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086中に記載）を用いて、Ｈ、Ｒ、ＮＨＲ、ＯＲ、ＳＲによって置換し得る。実施例５９中に記載するのと同じＨＰＬＣ条件を使用した。

以下の化合物を本様式で製造した：
３.１．９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.123分。
３.２．２−アミノ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−６−チオール。HPLC R.t. 4.931分。
３.３．２−アミノ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−６−オール。HPLC R.t. 4.610分。
３.４．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−エチルスルファニル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 6.039分。
３.５．６−メトキシ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン。HPLC R.t. 5.020分。
３.６．９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−６−イルアミン。HPLC R.t. 4.248分。
３.７．９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。HPLC R.t. 4.209分。
３.８．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 5.229分。
３.９．９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２,６−ジアミン。HPLC R.t. 4.884分。
３.１０．６−メトキシ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.489分。
３.１１．Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド。HPLC R.t. 6.178分。

実施例６２．２−アミノプリンのアシル化
２−アミノプリンは、触媒量の濃硫酸を有する無水酢酸、または酢酸および触媒量の発煙硝酸中、室温でアシルし得る。実施例５９中に記載するのと同じＨＰＬＣ条件を使用した。

以下の化合物を、本様式で製造した：
４.１．Ｎ−[６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド。HPLC R.t. 5.744分。
４.２．Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド。HPLC R.t. 5.603分。

実施例６３．Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル]−Ｎ−メチルアセトアミドまたは化合物４.２．のメチル化
ＤＭＦ中の化合物４．２（上記実施例６２）およびヨードメタンの懸濁液に、ＮａＨを加えた。ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、そしてクロマトグラフィー精製することにより、５を得た。HPLC R.t. 6.177分。

実施例６４．６−メチルプリンの製造
標題化合物は、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中でプリン（０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム（０．０１９ｍｍｏｌ）を懸濁し、その後にトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて窒素下で処理することによって得た。該溶液を３時間還流し、その後に室温まで冷却した。該反応混合物をトルエン（５ｍＬ）を用いて希釈し、その後に該反応液をメタノール（０．５ｍＬ）、続いて塩化アンモニウム（１ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。該混合物を２時間還流し、そして熱いままでセライトを用いてろ過した。J. Med. Chem, 1999, 42(12), 2064-2086を参照。

以下の化合物は、本様式で製造した：
６.１．９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン。HPLC R.t. 4.800分。

実施例６５：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１.１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.301分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。m/z (%) 367.1 (M+1, 75%), 369.1 (M+3, 100%), 371.1 (M+5, 25%)。

アルキル化剤、４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジンは、以下の３個の方法のいずれか１つによって製造した：

方法１
工程１：２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
一般的方法２．１に従って、２，３，５−コリジンの酸化により、２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシドを得た。収率: 70%。HPLC Rt: 3.96分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z (%) 138.2 (M+1, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.305。

工程２：４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中に懸濁した。臭素（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして該反応混合物を２時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、固体の生成物（１．０５ｇ、５１％収率）を得た。HPLC Rt: 5.239分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.45。

工程３：酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液を３０分間加熱還流した。ワークアップし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、生成物（０．２７ｇ、９６％収率）を得た。Rf (50% ヘキサン/EtOAc): 0.70. HPLC Rt: 4.759 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。

工程４：４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（過剰量）の懸濁液を、５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、シリカゲルパッドを用いてろ過し（溶出液：１００％ＥｔＯＡｃを使用）、そして蒸発することにより、白色固体の標題化合物（０．１９ｇ、８８％収率）を得た。Rf (50% ヘキサン/EtOAc): 0.5. HPLC Rt: 3.80分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

工程５：４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２.５に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノールから得た。HPLC Rt: 6.323分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。

方法２：
工程１：２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール
標題化合物は、Tarbitらによる, WO 99/10326による特許中に記載する方法に従って得た。

工程２：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール（８．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ_３（６０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のニート混合物を１３０℃で３時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そして氷水上にそそいだ。ｐＨを、固体ＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、紫色固体の標題化合物（８．７ｇ、７８%収率）を得て、このものを更に精製することなく使用した。HPLC Rt: 6.028分。¹H-NMR (CDCl₃): 8.20 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。

方法３：
工程１：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
ＰＢｒ_３（８．０ｍＬ、８５．１ｍｏｌ、５．８当量）中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（３．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下、８０℃まで加熱した。触媒量のＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、０．４４当量）を加え、その後に、該懸濁液は橙色溶液にすばやく変化した。４０分後に、該反応はなお未完結であった（ＨＰＬＣによって判断する）。温度を１１０℃まで上昇し、そして該反応を３０分間延長し、その後に、そのものは完結した。該混合物を氷上にそそぎ、濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。水洗し、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ_４を使用）、そして濃縮することにより、桃色固体の標題化合物（１．５１ｇ、４４％）（これは、１０％の不純物を含有する（^１Ｈ−ＮＭＲによる））を得た。該粗物を更に精製することなく使用した。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

実施例６６：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン、リン酸塩
標題化合物は、一般的方法２.７に従って、９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ_３ＰＯ_４を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.294分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例６７：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン塩酸塩
標題化合物は、一般的方法２.７に従って、９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨＣｌを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.294分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例６８：９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.916分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。

実施例６９：６−ブロモ−９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−ブロモ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。ワークアップし、フラッシュクロマトグラフィー精製することにより、白色固体の標題化合物（２．６ｇ、５６％）を得た。HPLC Rt: 5.415分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

実施例７０：６−ブロモ−９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−ブロモ−９−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)の酸化によって得た（５２％収率）。Rf (100% EtOAc): 0.1。HPLC Rt: 4.978分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), ２，３，５ (s, 3H)。

実施例７１：２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オール
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン−４−オールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.624分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)。

実施例７２：６−クロロ−９−(４−エトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをヨウ化エチルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.321分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.90 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)。

実施例７３：９−(４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２.６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを塩化アリルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.417分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.03-6.10 (m, 1H), 5.40-5.44 (dd, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.29-5.32 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H) 2.25 (s, 3H)。

実施例７４：６−クロロ−９−[４−(２−エトキシ−エトキシ)−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル]−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをエトキシエチルクロリドを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.388分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.97-4.00 (t, 2H), 3.73-3.76 (t, 2H), 3.56-3.61 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.22-1.26 (t, 3H)。

実施例７５：６−クロロ−９−(４−イソプロポキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをヨウ化イソプロピルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.571分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.28-1.30 (d, 3H)。

実施例７６：６−クロロ−９−(４−クロロプロピルメトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２.６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをヨウ化シクロプロピルメチルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.709分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.68-3.70 (d, 2H), 2.32(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.23-1.31 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H)。

実施例７７：６−クロロ−９−[３，５−ジメチル−４−(３−メチル−ブトキシ)−ピリジン−２−イルメチル]−９Ｈ−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを３−メチルブチルブロミドを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.425分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.82-3.86 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.71-1.74 (q, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。

実施例７８：６−クロロ−９−(４−イソブトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２.６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをイソブチリルブロミドを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.321分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.58-3.56 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。

実施例７９：酢酸２−[２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ]−エチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを２−ブロモエチルアセテートを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.103分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.05(t, 2H), 2.34 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。

実施例８０：酢酸３−[２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ]−プロピルエステル
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールを２−クロロプロピルアセテートを用いてＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.414分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)。

実施例８１：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−４−プロピル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６を用いて、２−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをＯ−アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.644分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.80-3.76 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.07-1.10 (t, 3H)。

実施例８２：６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．４に従って、２−クロロメチル−３，５−ジメチル−ピリジン−４−オールをＰＯＣｌ_３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 5.543分。¹H-NMR (CDCl₃): 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。

工程２：６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（７ｇ、４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を５０℃まで２時間加熱した。該反応混合物を水（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そして得られた沈降物をろ過によって集め、水洗し、そして乾燥してベージュ色固体の標題化合物（１１．７ｇ、８８％収率、９０％純度）を得た。HPLC Rt: 5.167分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

実施例８３：６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−クロロ−９−(４−クロロ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.813分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。

実施例８４：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：酢酸−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．２に従って、２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（実施例１を参照）から製造した。HPLC Rt: 2.916分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.30 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。

工程２，３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノール
標題化合物は、一般的方法２．３に従って、酢酸３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステルを脱アセチル化することによって得た。HPLC Rt: 2.909分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.85 (幅広いs, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

工程３：２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメタノールから得た。HPLC Rt: 3.895分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.3 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

工程４．６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.760分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例８５：６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−ブロモ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.760分。HPLC Rt: 4.138。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。m/z (%) 363.2 (M+1, 100%), 365.2 (M+3, 100%)。

実施例８６」６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンリン酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ_３ＰＯ_４を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.138。^1H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。m/z (%) 363.2 (M+1, 100%), 365.2 (M+3, 100%)。

実施例８７：６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン塩酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨＣｌを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.138。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。

実施例８８：６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−ブロモ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを酸化することによって得た。HPLC Rt: 4.439分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。m/z (%) 379.1 (M+1, 100%), 381.1 (M+3, 100%)。

実施例８９：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
方法１
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（またはそのＨＣｌ塩）を用いてアルキル化することによって得た。

方法２
標題化合物はまた、一般的方法２．６に従って（ＫＯＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ、８０℃、５分）、６−クロロ−９−(４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンのＯ−メチル化によって得た。HPLC Rt: 3.980分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.19 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。

方法３
工程１：(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン
７Ｎメタノール性アンモニア中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩の溶液を、耐圧容器中に、１００℃まで１６時間置いた。濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、緑色がかった固体の標題化合物（７６％収率）を得た。HPLC Rt: 3.773分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.19 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

工程２：６−クロロ−４−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミン
ブタノール中の４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,４−ジアミン（Seelaらによる, Helv. Chim. Acta. 1986, 69, 1602-1613および米国特許第5,917,042号）、４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン、およびＥｔ_３Ｎの混合物を、１時間加熱還流して、標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.761分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.56-4.55 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
酸の存在下でオルトギ酸トリメチルとの環化によるプリンの製造を行なうことができる。同様な反応、実施例４８を参照。

実施例９０：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・リン酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ_３ＰＯ_４を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.003分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。

実施例９１：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・硫酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨ_２ＳＯ_４を用いることによって処理して得た。HPLC Rt: 3.999分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例９２：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・塩酸塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＨＣｌを用いることによって処理して得た。HPLC Rt: 4.093分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

実施例９３：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・メシレート塩
標題化合物は、一般的方法２．７に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをＭｅＳＯ_３Ｈを用いることによって処理して得た。HPLC Rt: 4.093分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

実施例９４：Ｎ−[６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド
無水酢酸（２．２ｇ）中の６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４を用いて処理して、そしてｒ.ｔ.で５分間撹拌した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、白色固体の標題化合物を得た。HPLC Rt: 4.093分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例９５：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.435分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。m/z (%) 335.1 (M+1, 100%), 337.1 (M+3, 34%)。

実施例９６：６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−メトキシ−ピリジニウム−２−メチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン・メチルスルフェート塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−９−(４,５−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流した。ジメチル硫酸（１．１２ｍｍｏｌ）を滴下し（Tarbitによる, WO 99/10326）、そして加熱を３時間続けた。ろ過し、そして洗浄（熱アセトンを使用）することにより、ベージュ色固体の標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.379分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ9.68 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。

実施例９７：６−クロロ−９−(６−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
方法１
６−クロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを、一般的方法２．４に従ってＰＯＣｌ_３を用いて処理した。フラッシュクロマトグラフィー精製することにより、白色固体の標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.741分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.94 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

方法２
工程１：２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシド
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.462分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。

工程２：２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．４に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドをＰＯＣｌ_３を用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 6.757分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), ２，３，５ (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(６−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。

実施例９８：６−クロロ−９−(５−メトキシ−４−メトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：酢酸３−アセトキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステル
標題化合物は、Morisawaらによる, J. Med. Chem. 1974, 17, 1083-1086によって報告されている方法に従って得た。HPLC Rt: 3.08分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.41 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。

工程２．酢酸３−アセトキシ−５−ブロモメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、酢酸３−アセトキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステルから得た。HPLC Rt: 5.332分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.43 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。

工程３．６−クロロ−９−(５−アセトキシ−４−アセトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを酢酸３−アセトキシ−５−ブロモメチル−２−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステルを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.498分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.42 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。

工程４：６−クロロ−９−(５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ中の６−クロロ−９−(５−アセトキシメチル−４−アセトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンおよびＫ_２ＣＯ_３（過剰量）の懸濁液を、５０℃まで１５分間加熱した。ろ過し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてプレパラティブＴＬＣによって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 4.498分。¹H-NMR (d₆-DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。

工程５：６−クロロ−９−(５−メトキシ−４−メトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−クロロ−９−(５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン、ＭｅＩ、Ｋ_２ＣＯ_３（過剰量）およびＤＭＦの混合物を、５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣによって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.446分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) 2.59 (s, 3H), 1.970 (s, 3H)。

実施例９９：６−クロロ−９−(５−エトキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−クロロ−９−(５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（上記の実施例を参照）、ＥｔＩ（過剰量）、Ｋ_２ＣＯ_３（過剰量）およびＤＭＦの混合物を、５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣによって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.720分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.51 (s, 3H) 1.45(t, 3H)。

実施例１００：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−４−アミノ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２−ブロモメチル−３，５−ジエチル−４−ニトロ−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２.５に従って、(３，５−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン−２−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 6.206分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.46 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

工程２：６−クロロ−(３，５−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３，５−ジエチル−４−ニトロ−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(３，５−ジエチル−４−アミノ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
メタノール中の６−クロロ−９−(４,６−ジメチル−５−ニトロ−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンおよび過剰量のハイドロスルファイトナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）の懸濁液を、ｒ.ｔ.で２日間撹拌した。該ＭｅＯＨを、ＥｔＯＡｃを用いて抽出前に蒸発した。蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 3.544分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.12 (s, 6H)。

実施例１０１：６−クロロ−９−(３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジエチル−ピリジン
標題化合物は、ＤＭＦ中の５−ヒドロキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジン−３−オール塩酸塩（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＩ（２．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で１時間処理することによって得た。HPLC Rt: 2.835分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

工程２．３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジン１−オキシド
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.181分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.18 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

工程３．酢酸３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．２に従って、３−メトキシ−５−メトキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジン１−オキシドをＡｃ_２Ｏを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.062 分。¹H-NMR (CDCl₃₎ δ 8.32 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。

工程４．(３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イル)−メタノール
標題化合物は、一般的方法２．３に従って、酢酸３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イルメチルエステルから得た。HPLC Rt: 3.465分。¹H-NMR (CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。

工程５．２−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 4.498分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 4.695 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

工程６．６−クロロ−９−(３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３−メトキシ−５−メトキシメチル−４−メチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.254分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.210 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

実施例１０２：６−クロロ−９−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノール
(５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イル)−メタノールを、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの飽和溶液中に溶解し、そしてこのものを終夜加熱還流した。ＭｅＯＨを蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして蒸発することにより、標題化合物を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 88.03 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。

工程２：５−ブロモメチル−３−クロロ−２−メトキシ−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを、５−ブロモメチル−３−クロロ−２−メトキシ−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.256分。¹H-NMR (CDCl₃₎ δ 8.11 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。

実施例１０３：６−クロロ−９−(３,４−ジメトキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−クロロメチル−３,４−ジメトキシピリジン塩酸塩を用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.777分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。

実施例１０４：６−クロロ−９−(３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：(３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−メタノール
標題化合物は、一般的方法２．６に従って、２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン３−オールのＯ−メチル化によって得た。HPLC Rt: 2.304分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.05-7.11 (m, 2H), 4.72-4.71 (d, 2H), 4.47-4.49 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

工程２：２−ブロモメチル−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 4.361分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.06-7.12 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(３−メトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３−メトキシ−６−メチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.777分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.92 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。

実施例１０５：６−クロロ−９−(５−メトキシ−４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：(５−メトキシ−４,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−メタノール
標題化合物は、一般的方法２．６に従って、５−ヒドロキシメチル−２,４−ジメチル−ピリジン−３−オールのＯ−メチル化によって得た。HPLC Rt: 3.114分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

工程２：５−ブロモメチル−３−メトキシ−２,４−ジメチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(５−メトキシ−４,６−ジメチル−ピリジン−３−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 2.873分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.764 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(５−メトキシ−４,６−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを５−ブロモメチル−３−メトキシ−２,４−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.7387分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.25 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

実施例１０６：９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩を用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.434分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。

実施例１０７：６−クロロ−９−(３，５−ジメトキシ−４−メチルベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：(３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−メタノール
標題化合物は、Bhaskarらによる, J. Org. Chem. 1991, 56, 5964-5965によって記載される通り、３，５−ジメトキシ-４−メチル安息香酸を還元することによって得た。HPLC Rt: 5.352分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.58 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.10 (s, 3H)。

工程２：５−ブロモメチル−１,３−ジメトキシ−２−メチル−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 7.200分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.59 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 3H),3.85 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(３，５−ジメトキシ−４−メチルベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを５−ブロモメチル−１,３−ジメトキシ−４−メチルベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.841分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.75 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.09 (s, 3H)。

実施例１０８：９−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−メチルベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、６−クロロ−９−(３，５−ジメトキシ−４−メチルベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを臭素を用いて臭素化することによって得た。HPLC Rt: 6.222分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.85 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

実施例１０９：８−ブロモ−９−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−メチルベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、６−クロロ−９−(３，５−ジメトキシ−４−メチルベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンを過剰量の臭素を用いて臭素化することによって得た。HPLC Rt: 7.040分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.88 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.83 （s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。

実施例１１０：２,６−ジクロロ−９−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（またはそのＨＣｌ塩）を用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.081分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例１１１：８−ブチル−６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：６−クロロ−Ｎ４−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミン
標題化合物は、ブタノールまたはエタノール中で４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミン（Seelaらによる, Helv. Chim. Acta. 1986, 69, 1602-1613および米国特許第5,917,042号を参照）、３,４,５−トリメトキシベンジルアミンおよびＥｔ_３Ｎを１〜１４時間還流することによって得た。HPLC Rt: 4.327分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.57 (s, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.86-3.87 (d, 9H)。

工程２：８−ブチル−６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、WO 98/39344中に示される方法に従って得た。HPLC Rt: 5.971分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.34 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 2.71-2.75 (t, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 2H), 0.88-0.92 (t, 2H)。

実施例１１２：６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを３,４,５−トリメトキシ−ベンジルを用いてアルキル化することによって得た。標題化合物はまた、オルトギ酸トリエチル中の６−クロロ−Ｎ−４−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンの溶液を触媒量の濃ＨＣｌを用いてｒ.ｔ.で２０分間処理することによっても得た。HPLC Rt: 4.906分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.76 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 6H)。

実施例１１３：酢酸４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシフェニルエステル
工程１：酢酸４−ヒドロキシメチル−２,６−ジメトキシフェニルエステル
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の酢酸４−ホルミル−２,６−ジメトキシ−フェニルエステル（２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ_４（１当量）を用いて０℃で１５分間処理した。アセトンを用いてクエンチし、そして該溶媒を濃縮した後に、ワークアップし（ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）、そして蒸発することにより、白色固体の標題化合物（８５％収率）を得た。Rf (EtOAc/ヘキサン 1:1中): 0.5。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.66 (s, 1H), 4.68-4.70 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.74 (t, 1H)。

工程２：酢酸３−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２,６−ジメトキシフェニルエステル
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、ＡｃＯＨ／ＡｃＯＮａ緩衝液中の酢酸４−ヒドロキシメチル−２,６−ジメトキシ−フェニルエステルの臭素化によって得た。Rf (EtOAc/ヘキサン 1:3): 0.2。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.01 (s, 1H), 4.75-4.76 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H ), 2.38 (s, 3H), 2.05 (t, 1H)。

工程３：酢酸３−ブロモ−４−ブロモメチル−２,６−ジメトキシ−フェニルエステル
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、酢酸３−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２,６−ジメトキシ−フェニルエステルから得た。Rf (EtOAc/ヘキサン 1:3): 0.8。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.87 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H ), 2.36 (s, 3H)。

工程４：酢酸４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシフェニルエステル
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを酢酸３−ブロモ−４−ブロモメチル２,６−ジメトキシ−フェニルエステルを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.081分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例１１４：４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール
標題化合物は、一般的方法２．３に従って、酢酸４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシフェニルエステル（上記の例を参照）を、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ中、ｒ.ｔ.で０．５時間、またはメタノール中でＫ_２ＣＯ_３を用いて脱アセチル化することによって得た。HPLC Rt: 4.912分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。

実施例１１５：９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６に従って、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（上記の例を参照）のＯ−メチル化によって得た。標題化合物はまた、一般的方法３．１に従って、酢酸緩衝液中で６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（実施例４８を参照）を臭素化することによっても得た。HPLC Rt: 5.742分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.85 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。

実施例１１６：９−(４−アリルオキシ−２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０を参照）を３−ブロモ−プロペンを用いてＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、７０℃で０．２５〜１時間アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.309分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.00-6.10 (m, 2H), 5.36-5.36 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20-5.21 (m, 2H), 4.52-4.54 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (s, 2H)。

実施例１１７：９−(２−ブロモ−４−クロロメトキシ−３，５−ジメトキシ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０を参照）をクロロヨードメタンを用いてＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、７０℃で０．２５〜１時間アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.109分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。

実施例１１８：９−[２−ブロモ−４−(２−クロロ−エトキシ)−３，５−ジメトキシ−ベンジル]−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０を参照）を１−ブロモ−２−クロロエタンを用いてＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、７０℃で０．２５〜１時間アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.285分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.22-4.25 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.77-3.78 (t, 2H) 3.75 (s, 3H)。

実施例１１９：９−(２−ブロモ４−シクロプロピルメトキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０を参照）をブロモメチルシクロプロパンを用いてＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、７０℃で０．２５〜１時間アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.512分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.86 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83-3.84 (d, 2H), 3.77 (s, 3H) 1.27 (m, 1H), 0.58-0.62 (m, 2H), 0.28-0.32 (m, 2H)。

実施例１２０：９−(２−ブロモ−４−エトキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０を参照）をＥｔＩを用いてＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、７０℃で０．２５〜１時間アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.112分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.04-4.09 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.32-1.38 (t, 3H)。

実施例１２１：９−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−プロポキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０を参照）をＰｒＩを用いてＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、７０℃で０．２５〜１時間アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.594分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.93-3.97 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.00-1.04 (t, 3H)。

実施例１２２：９−(２−ブロモ−４−ブトキシ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０を参照）をＢｕＩを用いてＤＭＦ中、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、７０℃で０．２５〜１時間アルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.594分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.97-4.00 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 0.94-0.97 (t, 3H)。

実施例１２３：６−クロロ−９−(３−メトキシメトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：(３−メトキシメトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−メタノール
標題化合物は、一般的方法２．６に従って、２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−オールをクロロメチルメチルエーテルを用いてＯ−アルキル化することによって得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.28-7.30 (d, 1H), 6.98-7.00 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。

工程２：２−ブロモメチル−３−メトキシメトキシ−６−メチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(３−メトキシメトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.32-7.40 (d, 1H), 7.08-7.10 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(３−メトキシメトキシ−６−メチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３−メトキシメトキシ−６−メチル−ピリジンをアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 3.884分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.92 (s, 1H), 7.34-7.36 (d, 1H), 7.05-7.07 (d, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。

実施例１２４：３−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−チオン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを３−クロロメチル−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−チオンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.982分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.37 (s, 1H), 8.25-8.28 (d, 1H) 7.79-7.81 (d, 1H), 7.54-7.56 (t, 1H), 7.39-7.43 (m 1H), 7.20 (s, 2H), 6.62 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)。

実施例１２５：６−クロロ−９−(２,５−ジメチル−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−クロロメチル−１,４−ジメチル−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.920分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.10 (s, 1H), 7.10 (d, 1H) 7.04 (d, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.23, (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

実施例１２６：６−クロロ−９−イソキノリン−１−イルメチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−イソキノリンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.306分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.43-8.45 (d, 1H) 8.27-8.28 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03-8.05 (d 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.04 (s, 2H)。

実施例１２７：９−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを５−ブロモメチル−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.931分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87 (br. s, 1H), 7.70-7.67 (dd, 1H), 6.98 (br, s, 2H), 5.52 (s, 2H)。

実施例１２８：９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを６−ブロモメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.295分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.55-7.53 (dd, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.3 (s, 3H)。

実施例１２９：６−クロロ−９−(６−クロロ−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを５−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.400分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.55 (s, 2H)。

実施例１３０：９−ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４−イルメチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを４−ブロモメチルベンゾ[１,２,５]チアジアゾールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.027分。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 8.26 (s, 1H), 8.04-8.07 (d, 1H), 7.68-7.64 (dd, 1H), 7.22-7.20 (dd, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.79 (s, 2H)。

実施例１３１：６−クロロ−９−(６−フルオロ−４ａ,８ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシン８−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを８−クロロメチル−６−フルオロ−４ａ,８ａ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.172分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 6.92-6.89 (dd, 1H), 6.70-6.67 (dd, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (s, 2H)。

実施例１３２：１−[３−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−４−メトキシ−フェニル]−エタノン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−(３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル)−エタノンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.887分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03-8.02 (d, 1H), 7.97-7.95 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.96-6.93 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。

実施例１３３：６−クロロ−９−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−クロロメチル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.965分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.76 (s, 1H), 7.39-7.37 (t, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)。

実施例１３４：６−クロロ−９−(２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.841分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.83 (s, 1H), 7.63-7.59 (t, 1H), 7.48-7.45 (t, 1H), 7.25-7.22 (t, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)。

実施例１３５：６−クロロ−９−(２−フルオロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：(２−フルオロ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−メタノール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４,５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（６．０ｍｍｏｌ）溶液を、ＮａＢＨ_４（１．２当量）を用いて０〜２３℃で０．５時間処理した。アセトンを用いてクエンチし、そして溶媒を蒸発した後に、ワークアップし（ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、粗油状物の生成物である標題化合物（９４％収率）を得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.90-6.88 (d, 1H), 6.61-6.64 (d, 1H), 4.65-4.63 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.00-1.94 (t, 1H)。

工程２：１−ブロモメチル−２−フルオロ−４,５−ジメトキシ-ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(２−フルオロ−４,５−ジメトキシフェニル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.84-6.81 (d, 1H), 6.64-6.61 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(２−フルオロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２−フルオロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.939分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.79 (s, 1H), 6.88-6.85 (d, 1H), 6.69-6.66 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。

実施例１３６：６−クロロ−９−(２，３−ジメトキシベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：１−ブロモメチル−２，３−ジメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(２，３−ジメトキシ−フェニル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.02-7.08 (t, 1H), 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.87-6.91 (dd, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。

工程２：６−クロロ−９−(２，３−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２，３−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.200分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.81 (s, 1H), 7.02-7.08 (t, 1H), 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.87-6.91 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。

実施例１３７：６−クロロ−９−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：４−ブロモメチル−１,２−ジメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(３,４−ジメトキシフェニル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。

工程２：６−クロロ−９−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを４−ブロモメチル−１,２−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.753分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.71 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。

実施例１３８：９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メチル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（実施例９７を参照）（０．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム（０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いて窒素下で処理し、そして３時間加熱還流した。該反応混合物をｒ.ｔ.まで冷却し、トルエン（５ｍＬ）を用いて希釈し、そしてメタノール（０．５ｍＬ）、続いて塩化アンモニウム（１ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。該混合物を２時間加熱還流し、そして熱いままでセライトを用いてろ過した。J. Med. Chem. 1999, 42, 2064-2086を参照。TLC (100% EtOAc) Rfは0.2であった。HPLC Rt: 4.800分。

実施例１３９：６−クロロ−９−(２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程：１−(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)−メタノール
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、(３,４−ジメトキシフェニル)−メタノールのクロロ化によって得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.01 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.75-4.73 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.95-1.92 (t, 1H)。

工程２：１−ブロモメチル−２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(２−クロロ−４,５−ジメトキシフェニル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.366分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。

実施例１４０：６−クロロ−９−(２−ヨード−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：４−ブロモメチル−１,２−ジメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(３,４−ジメトキシフェニル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.95-6.98 (dd, 1H), 6.92-6.94 (d, 1H), 6.78-6.81 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。

工程２：１−ブロモメチル−２−ヨード−４,５−ジメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、４−ブロモメチル−１,２−ジメトキシ−ベンゼンのヨウ素化することによって得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。

工程３：６−クロロ−９−(２−ヨード−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２−ヨード−４,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.470分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。

実施例１４１：６−ブロモ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２−クロロ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンの塩素化によって得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) 3.87 (s, 3H)。

工程２：６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの製造
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−ブロモグアニンを２−クロロ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.676分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H) 3.79 (s, 3H)。

実施例１４２：６−クロロ−９−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを５−クロロ−６−クロロメチル−ベンゾ[１,３]ジオキソールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.506分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.81 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.13 (s, 2H)。

実施例１４３：６−クロロ−９−(２,４−ジメトキシ−３−メチルベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：１−ブロモメチル−２,４−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(２,４−ジメトキシ−３−メチル−フェニル)−メタノールから得た。

工程２：６−クロロ−９−(２,４−ジメトキシ−３−メチルベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２,４−ジメトキシ−３−メチル−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.433分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.76 (s, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 6.60-6.62 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

実施例１４４：６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：１−ブロモメチル２−クロロ−３,４−ジメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−メタノールから得た。

工程２：６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２−クロロ−３,４−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.633分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.80 (s, 1H), 7.00-6.98 (d, 1H), 6.82-6.79 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。

実施例１４５：６−クロロ−９−(３−メトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−３−メトキシベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.136分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.75 (s, 1H), 7.30-7.28 (m. 1H), 6.88-6.85 (dd, 1H), 6.84-6.82 (dd, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。

実施例１４６：６−クロロ−９−(２,６−ジブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２−ブロモ１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼン、および２,４−ジブロモ−３−クロロメチル−１,５−ジメトキシ−ベンゼン
一般的方法３．１に従って１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼンの臭素化により、２個の標題化合物の混合物を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。２,４−ジブロモ−３−クロロメチル−１,５−ジメトキシ−ベンゼンの¹H-NMR (CDCl₃) δ 6.52 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 6H)。

工程２：６−クロロ−９−(２,６−ジブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２,４−ジブロモ−３−クロロメチル−１,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.022 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.46 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (s, 6H)。

実施例１４７：９−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ-ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモ−１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（上記実施例、工程１を参照）を用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.026 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 6.48-6.47 (d, 1H), 6.32-6.32 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。

実施例１４８：６−クロロ−９−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−クロロメチル−３，５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.257分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.79 (s, 1H), 6.44-6.42 (t, 1H), 6.41-6.39 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.80 (s, 6H)。

実施例１４９：Ｎ−[６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド
酢酸中の６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの溶液を、発泡ＨＮＯ_３を用いて０℃で１５分間処理した。ワークアップし、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を使用）精製することにより、Ｎ−[６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミドを得た。HPLC Rt: 5.744分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.09 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 2.43 (s, 3H)。

実施例１５０：６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−クロロメチル−２,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.291分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 6.85-6.84 (d, 1H), 6.82-6.82 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。

実施例１５１：８−ブロモ−６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．２に従って、６−クロロ−９−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの臭素化によって得た。HPLC Rt: 6.150 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.83-6.78 (m, 2H), 6.37-6.36 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。

実施例１５２：６−クロロ−９−(４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.194分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.98 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。

実施例１５３：８−ブロモ−６−クロロ−９−(４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．２に従って、６−クロロ−９−(４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（上記の実施例を参照）を臭素化することによって得た。HPLC Rt: 6.040 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.74 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。

実施例１５４：６−クロロ−９−(２,５−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−１,４−ジクロロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.846分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.28-7.26 (dd, 1H), 7.18-7.18 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (s, 2H)。

実施例１５５：６−クロロ−９−(２，３，５−トリフルオロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２，３，５−トリフルオロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.414分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.82 (s, 1H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.82-6.75 (m. 1H), 5.30 (s, 2H), 5.13 (s, 2H)。

実施例１５６：(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イル)−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−メタノン
ピリジン中の６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの溶液を、３,４,５-トリメトキシベンゾイルクロリドを用いてｒ.ｔ.で２時間処理した。ワークアップし、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.305分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 6H)。

実施例１５７：Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミド
無水酢酸中の９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（実施例５１）の懸濁液を、触媒量の濃Ｈ_２ＳＯ_４を用いてｒ.ｔ.で３時間処理した。ワークアップし、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９：１を使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.603分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

実施例１５８：Ｎ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＤＭＦ中のＮ−[９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イル]−アセトアミドおよびＮａＨの混合物をｒ.ｔ.で１５分間撹拌し、その後に、ＭｅＩを加えた。撹拌を５０℃で２時間延長した。ワークアップし、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 6.422分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

実施例１５９：６−クロロ−９−(３，５−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：１−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(３，５−ジクロロ−フェニル)−メタノールから得た。

工程２：６−クロロ−９−(３，５−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−３，５−ジクロロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 6.074分。¹H-NMR (アセトン-d₆): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.43 (t, 1H), 7.72-7.42 (d, 2H), 6.30 (s, 2H), 5.40 (s, 2H)。

実施例１６０：６−クロロ−９−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを４−ブロモメチル−１,２−ジクロロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.982分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.76 (s, 1H), 7.48-7.45 (d, 1H), 7.40-7.39 (d, 1H), 7.12-7.10 (dd, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)。

実施例１６１：８−ブロモ−６−クロロ−９−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．２に従って、６−クロロ−９−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（上記実施例を参照）の臭素化によって得た。HPLC Rt: 6.878分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.45-7.43 (m, 2H), 7.17-7.14 (dd, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.12 (s, 2H)。

実施例１６２：６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
一般的方法３．１に従って、６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの塩素化をすることにより、標題化合物および６−クロロ−９−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンの混合物を得た。該２個の化合物を、プレパラティブＴＬＣによって単離した。HPLC Rt: 5.626分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.83 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。

実施例１６３：６−クロロ−９−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
上記実施例を参照。HPLC Rt: 6.099分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.57 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (s, 6H)。

実施例１６４：２−アミノ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−６−オール
標題化合物は、１ＮＨＣｌ中の６−クロロ−９−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（実施例９８を参照）の溶液を４時間加熱することによって得た。溶媒を蒸発し、そして残渣をＥｔＯＡｃを用いて洗浄して、標題化合物を得た。HPLC Rt: 4.603分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7.82 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。

実施例１６５：６−ブロモ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−ブロモグアニンを３−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.947分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.80 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 6H)。

実施例１６６：６−ブロモ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、６−ブロモ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（上記実施例を参照）の臭素化によって得た。HPLC Rt: 5.793分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。

実施例１６７：９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−エチルスルファニル−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
６−ブロモ−９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（上記実施例を参照）、ＥｔＳＨ、Ｋ_２ＣＯ_３およびＴＨＦの混合物を耐圧容器中に入れ、このものを７０℃まで６時間加熱した。ワークアップし、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を使用）精製により、標題化合物を得た。HPLC Rt: 6.039分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.72 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.35-3.29 (q, 2H), 1.44-1.41 (t, 3H)。

実施例１６８：９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ中の９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（実施例１５１を参照）の溶液を還流下で、ＭｅＯＮａを用いて１時間処理した。ワークアップし、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１を使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.229分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.69 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。

実施例１６９：９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン-２,６−ジアミン
ＭｅＯＨ中の９−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（実施例５１を参照）の溶液を、ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中の７Ｎ）を用いて、耐圧容器中、９０℃で１６時間処理した。ワークアップし、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１を使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 4.884分。¹H-NMR (DMSO-d₆₎: δ 7.67 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H)。

実施例１７０：６−クロロ−９−(２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、６−クロロ−９−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（実施例４８を参照）のヨウ素化によって得た。HPLC Rt: 5.887分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.87 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。

実施例１７１：９−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−４−メトキシメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．６に従って（ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ｒ.ｔ.）、４−(２−アミノ−６−クロロ−プリン−９−イルメチル)−３−ブロモ−２,６−ジメトキシ−フェノール（実施例５０）をクロロメチルエーテルを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.817分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。

実施例１７２：９−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.055分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.34 (s, 1H), 8.09-8.07 (dd, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 5.81 (s, 2H)。

実施例１７３：６−クロロ−９−(４−メトキシ−ベンジル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゼンをを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.067分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.69 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, 2H), 6.88-6.86 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。

実施例１７４：９−(２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程：１−(２−ブロモ−４,５−ジメトキシフェニル)−メタノール
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、(３,４−ジメトキシフェニル)−メタノールの臭素化によって得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.03 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。

工程２：１−ブロモメチル−２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(２−ブロモ−４,５−ジメトキシフェニル)−メタノールから得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。

工程３：９−(２−ブロモ−４,５−ジメトキシ−ベンジル)−６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを１−ブロモメチル−２−クロロ−４,５−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.458分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。

実施例１７５：６−クロロ−９−(４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２，３，５−コリジンの酸化によって得た（収率７０％）。HPLC Rt: 3.964分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z (%) 138.2 (M+1, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc)は0.35であった。

工程２：２，３，５−トリメチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド
濃Ｈ_２ＳＯ_４（８ｍＬ）中の２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（３．７７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却し、そして発泡ＨＮＯ_３（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた透明な溶液を１００℃で２４時間撹拌し、ｒ.ｔ.まで冷却し、氷上にそそぎ、そしてｐＨを１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、標題化合物（９７％収率、９７％純度）を得た。Rf (MeOH/EtOAc 1:9): 0.7。HPLC Rt: 4.756分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.08 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。m/z (%) 183.1 (M+1, 100%)。

工程３：２，３，５−トリメチル−ピリジン−４−イルアミン−１−オキシド塩酸塩
濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１：１１）中の２，３，５−トリメチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４２ｇ）の懸濁液を、Ｈ_２（６０ｐｓｉ）を用いてｒ.ｔ.で３時間処理した。ろ過し、そして蒸発することにより、わずかに黄色固体の標題化合物を得た。HPLC Rt: 4.756分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.28 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。m/z (%) 153.2 (M+1, 100%)。

工程４：４−ヨード−２，３，５−トリメチル−ピリジン−１−オキシド
水（５０ｍＬ）中の２，３，５−トリメチル−ピリジン−４−イルアミン−１−オキシド塩酸塩（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＢＦ_４（２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（０．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、暗黄色溶液を得て、このものは１５分以内に徐々に沈降物を与えた。ヨウ化カリウム（２．３ｇ、１．３９×１０^−２ｍｏｌ）を数回に分けてゆっくりと加えて、暗褐色沈降物を得た。該反応混合物をｒ.ｔ.で５分間撹拌し、次いでこのものを６０℃まで１０分間加熱した。該混合物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてｐＨを１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製することにより、標題化合物を得た。HPLC Rt: 5.579分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.07 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。m/z (%) 264.1 (M+1, 100%)。

工程５：酢酸４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．２に従って、４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン１−オキシドをＡｃ_２Ｏを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 2.913分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.26 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z (%) 306.0 (M+1, 100%)。

工程６：(４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メタノール
標題化合物は、一般的方法２．３に従って、４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチルエステルの脱アセチル化によって得た。HPLC Rt: 3.773分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.15 (s, 1H),4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。m/z (%) 264.1 (M+1, 100%)。

工程７：２−ブロモメチル−４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 5.957分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.14 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。m/z (%) 326.07 (M+1, 100%), 328.07 (M+1, 100%)。

工程８：６−クロロ−９−(４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−４−ヨード−３，５−ジメチル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 5.361分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。

実施例１７６：６−クロロ−９−(４−メチル−キノリン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２,４−ジメチルキノリン１−オキシド：
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２,４−ジメチルキノリンの酸化によって得た。HPLC Rt: 4.489分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.89-8.07 (dd, 1H), 8.00-7.97 (dd, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)。

工程２：酢酸４−メチルキノリン−２−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．２に従って、２,４−ジメチルキノリン１−オキシドをＡｃ_２Ｏを後いて処理することによって得た。HPLC Rt: 3.158分。Rf (EtOAc/ヘキサン 1:1): 0.8。

工程３：(４−メチルキノリン−２−イル)−メタノール：
標題化合物は、一般的方法２．３に従って、酢酸４−メチルキノリン−２−イルメチルエステルの脱アセチル化によって得た。HPLC Rt: 3.715 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.08-8.06 (dd, 1H), 8.00-7.97 (dd, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)。

工程４：２−ブロモメチル−４−メチルキノリン：
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、(４−メチルキノリン−２−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 4.516分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.07-8.05 (dd, 1H), 7.98-7.96 (dd, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。

工程５：６−クロロ−９−(４−メチルキノリン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−４−メチルキノリンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.387分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.31 (s, 1H), 8.11-8.09 (dd, 1H), 7.90-7.88 (dd, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (s, 2H) 5.58 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)。

実施例１７７：６−ブロモ−９−(４−メチルキノリン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、６−ブロモグアニンを２−ブロモメチル−４−メチルキノリン（上記の実施例を参照）を用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.489分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.27 (s, 1H), 8.06-8.04 (dd, 1H), 7.85-7.83 (dd, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。

実施例１７８：６−ブロモ−９−(４−メチル−１−オキシ−キノリン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、６−ブロモ−９−(４−メチルキノリン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（上記の実施例を参照）の酸化によって得た。HPLC Rt: 4.698分。¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8.62-8.60 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12-8.10 (dd, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.89 (s, 1H) 5.57 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。

実施例１７９：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２，３，５−トリメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン１−オキシド
ＴＨＦ中の４−ブロモ−２，３，５−トリメチル−ピリジン１−オキシド溶液を、耐圧容器中、ＮａＳＭｅを用いて１１０℃で１６時間処理した。HPLC Rt: 5.303分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.07 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。

工程２：酢酸３，５−ジメチル４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルメチルエステル
標題化合物は、一般的方法２．２に従って、２，３，５−トリメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン１−オキシドをＡｃ_２Ｏを用いて処理することによって得た。HPLC Rt: 4.341分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.27 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。

工程３：(３，５-ジメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル)−メタノール：
標題化合物は、一般的方法２．３に従って、酢酸３，５−ジメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルメチルエステルの脱アセチル化によって得た。HPLC Rt: 3.921分。

工程４：２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン：
該化合物は、一般的方法２．５に従って、(３，５−ジメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル)−メタノールから得た。HPLC Rt: 4.905分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.26 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。m/z (%): 246.13 (M+1, 96%), 248.09 (M+3, 100%)。

工程５：６−クロロ−９−(３，５−ジメチル−４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、２−アミノ−６−クロロプリンを２−ブロモメチル−３，５−ジメチル−４−メチルスルファニル−ピリジンを用いてアルキル化することによって得た。HPLC Rt: 4.611分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。

実施例１８０：６−クロロ−９−(７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンｓ
工程１：(２，３−ジクロロ−フェニル)−アセトアミド
ピリジン（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロアニリン（５．００ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてこのものをＡｃＣｌ（４．８５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物をｒ.ｔ.で１時間撹拌し、次いでこのものを減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、１％塩酸、水およびブラインを用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。溶液を濃縮し、そして再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから）して、(２，３−ジクロロ−フェニル)−アセトアミド（４．５０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を得た。HPLC Rt: 5.52分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.35 (br. s, 1H), 7.7 (1H), 7.24 (1H), 7.23 (1H), 2.28 (s, 3H)。

工程２：(２，３−ジクロロフェニル)−チオアセトアミド
トルエン（５０ｍＬ）中の(２，３−ジクロロ−フェニル)−アセトアミド（４．５０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液をｒ.ｔ.でＰ_２Ｓ_５（９．８０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合物を９０℃まで１．５時間加熱し、ｒ.ｔ.まで冷却し、そしてろ過した。該固体をエーテルを用いて洗浄し、そして該洗浄液を該ろ液と合わせた。該合わせた溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液を用いて２回抽出した。該水性抽出液を合わせて、０℃でＨＣｌを用いて酸性とした。該沈降物を集め、そして再結晶（酢酸エチル／ヘキサンから）して、(２，３−ジクロロ−フェニル)−チオアセトアミド（３．４０ｇ、１６ｍｍｏＬ）を得た。HPLC Rt: 5.91分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.80 (br. s, 1H, NH), 8.5 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 2.82 (s, 3H)。

工程３：７−クロロ−２−メチル−ベンゾチアゾール
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍＬ）中の(２，３−ジクロロ−フェニル)−チオアセトアミド（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（６０％油中懸濁液、０．７４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を用いてｒ.ｔで処理した。該反応混合物を１５０℃まで３０分間加熱した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ_４を使用）、蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、標題化合物（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を得た。HPLC Rt: 6.65分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.87 (d, 1H, J = 7.9 Hz, ph-H), 7.44 (t, 1H, J = 7.9 Hz, ph-H),7.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz, ph-H), 2.87 (s, 3H, CH3)。

工程４：２−ブロモメチル−７−クロロ−ベンゾチアゾール
７−クロロ−２−メチル−ベンゾチアゾール（１．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．１ｇ）およびＣＣｌ_４（１０ｍＬ）の混合物を、ＵＶランプの照射下、１４時間加熱還流した。該反応混合物を冷却し、そしてろ過して反応液中に形成するスクシンイミドを除去し、そして該ろ液を蒸発して乾固させた。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題ランプ(lamp)（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.94 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.82 (s, 2H, CH2)。HPLC Rt: 7.19分。

工程５：６−クロロ−９−(７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
２−ブロモメチル−７−クロロ−ベンゾチアゾール（６０ｍｇ、０．２２８６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロプリン（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６７．８６、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、４０℃まで１時間加熱した。該反応液をｒ.ｔ.まで冷却し、そして該溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。得られた固体をプレパラティブＴＬＣによって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。HPLC Rt: 5.81分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.0 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.17 (s, 2H)。

実施例１８１：６−クロロ−９−(３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
工程１：２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
実施例１、方法１、工程１を参照。

工程２：４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
実施例１、方法１、工程２を参照。

工程３：２，３,４,５−テトラメチルピリジン１−オキシド
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３，５−トリメチルピリジン１−オキシド（２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および触媒的なテトラキス(トリフェニルホスフィノ)−パラジウム（８０ｍｇ、４重量％）を加え、その後に、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ、１５．２ｍｍｏｌ）を用いて窒素下で処理した。該溶液を３時間加熱還流し、トルエン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、その後に、メタノール（４ｍＬ）、続いて塩化アンモニウム（１５ｍｍｏｌ）を用いて該反応液をクエンチした。該混合物を２時間還流し、そして熱いままでセライトを用いてろ過した。J. Med. Chem. 1999, 42(12), 2064-2086を参照。HPLC Rt: 4.183分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.05 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

工程４：酢酸３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イルメチルエステル
該化合物は、一般的方法２．２に記載する通り、無水酢酸中に溶解し、その後に該反応液を０．５時間還流することによって得た。該反応液を水を用いてクエンチし、そしてクロロホルムを用いて抽出することにより、標題生成物を得た。HPLC Rt: 3.843分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.20 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。

工程５：(３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イル)−メタノール
該化合物は、一般的方法２．３に記載する通り、３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イルメチルエステルをＭｅＯＨおよびＫ_２ＣＯ_３中、５０℃で０．５時間加水分解することによって得た。ＭｅＯＨを除去後に、該残渣を水中に溶解し、そしてクロロホルムを用いて抽出した。HPLC Rt: 3.405分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.18 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。

工程６：２−ブロモメチル−３,４,５−トリメチル−ピリジン
該化合物は、一般的方法２．５に記載する通り、(３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イル)−メタノールをトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素と反応させることから得た。HPLC Rt: 3.979分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.18 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。

工程７：６−クロロ−９−(３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
該化合物は、一般的方法１．１に記載する通り、２−ブロモメチル−３,４,５−トリメチル−ピリジンを６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンと、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、５０℃で０．５時間反応させることから得た。HPLC Rt: 3.903分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

実施例１８２：６−ブロモ−９−(３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
該化合物は、一般的方法１．１に記載する通り、２−ブロモメチル−３,４,５−トリメチル−ピリジン（実施例１１７を参照）を６−ブロモ−９Ｈ−プリン−２−イルアミンと、Ｋ_２ＣＯ_３の存在下、ＤＭＦ中、５０℃で０．５時間反応させることから得た。HPLC Rt 6: 4.045分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

実施例１８３：６−ブロモ−９−(３,４,５−トリメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミン
該化合物は、一般的方法２．１に記載する通り、６−ブロモ−９−(３,４,５−トリメチル−ピリジン−２−イルメチル)−９Ｈ−プリン−２−イルアミンをジクロロメタン中、ｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化することによって得た。HPLC Rt: 5.611分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 9.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

生物学的な実施例
選択したアミノプリンの生物学的な活性は、４個のアッセイ：ビオチニル化ゲルダマイシン(geldamamycin)（ビオチン−ＧＭ）とｒＨＳＰ９０との結合の阻害、ライセート結合能力、ＨＥＲ２分解能力、および細胞毒性測定、を用いて測定した。これらアッセイは、上記の項目中、実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ中に記載する。該生物学的な活性を、表６にまとめる。
表６．式ＩＩ（式中、Ｒ_３＝Ｈである）の選択したアミノプリンの生物学的な活性

ＩＩＩ．ピラゾロピリミジン（式ＩＩＩ）の製造
Ａ．物質および方法
以下の本発明の新規な生成物を製造するのに使用する化学的な試薬は、全て商業的に入手できる（例えば、アルドリッチ社(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA)から）。さもなければ、それらの製造は容易であり、そして当該分野における当業者にとって知られているか、あるいはそれは本明細書中に引用されまたは記載されている。

最終化合物は通常、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル６０Å、Whatman Partisil PK6F）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）によって精製した。Ｒｆは、シリカゲルＴＬＣプレート（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）を用いて測定した。分析用ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ｃ１８カラム（Agilent Zorbax 300SB-C18; 5ミクロン；4.6mm×150mm）を用いて得た。勾配は、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ）および溶媒Ｂ（０．５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）の間で、Ａの割合を５％（ｔ＝０）〜１００％（ｔ＝７．００分）にまで直線的に増大しながら適用し、１ｍＬ／分の一定の流速とした。試料を、ＭｅＯＨまたはＣＨ_３ＣＮ中で典型的に０．１〜１ｍｇ／ｍＬにまで希釈し、そして注入量は典型的に１０μＬとした。該カラムは加熱せず、そしてＵＶ検出を２５４ｎｍで有効とした。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Bruker Avance 400MHz分光器を用いて記録した。

Ｂ．一般的な方法
１．ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン環を製造しそして操作するための一般的な方法
一般的方法１．１：Ｎ−１でのピラゾロ[３,４]ピリミジンのアルキル化

４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンは、Seela, F.; Stecker, H.による, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 16021613中に記載する通り製造した。乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン（１ｍｍｏｌ）、ベンジルハライド（１ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１〜３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２２〜７０℃で０．５〜１６時間撹拌した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）によって精製することにより、純粋なＮ−１アルキル化生成物を得た。

一般的方法１．２：３−アルキルピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジンの製造
工程１：１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノール
ＴＨＦ中の２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）（Seela, F.; Stecker, H.による, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602）の希薄な(fine)懸濁液を、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの３Ｍ溶液（２５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、５当量）を、内部温度を−７８℃に保ちながら、３時間かけて加えた。該混合物を更に０．５時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、そして塩酸を用いて中和した。抽出（ＥｔＯＡｃを使用）することにより、淡黄色固体の１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノールを得て、このものを更に精製することなく使用した。

工程２：１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノン
１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノール（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン中、ＭｎＯ_２（２０ｇ、２２９ｍｍｏｌ、２４当量）を用いて、７０℃で１６時間処理した。セライトを用いてろ過し、そして濃縮することにより、淡橙色固体の１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノン（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、７１％）を得て、このものを更に精製することなく使用した。

工程３：４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノン（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、そして無水ヒドラジン（３１ｍｇ、０．９７ｍｏｌ、１当量）を用いてｒ.ｔ.で終夜処理した。沈降物をろ過によって集め、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて洗浄し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥し（ブライン、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして濃縮して、白色固体の標題化合物（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。

２．ピリジン環を操作するための一般的方法
一般的方法２．１：ピリジンＮ−オキシドの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中のピリジン誘導体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴を用いて冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１〜３ｍｍｏｌ）を用いて３回に分けて処理し、そしてｒ.ｔ.まで昇温させた。該混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、そしてＮａＯＨ水溶液、続いて水を用いて洗浄した。乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして濃縮することにより、ピリジンＮ−オキシドを得た。

一般的方法２．２：２−(アセトキシメチル)−ピリジンの製造
無水酢酸（５ｍＬ）中の２−メチルピリジンＮ−オキシド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、蒸発し、そしてプレパラティブＴＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(アセトキシメチル)ピリジンを得た。

一般的方法２．３：２−(ヒドロキシメチル)−ピリジンの製造
メタノール中の２−アセトキシメチル−ピリジン誘導体および固体Ｋ_２ＣＯ_３の懸濁液を、５０℃まで５〜３０分間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４を使用）することにより、２−ヒドロキシメチルピリジンを得た。

一般的方法２．４：２−(ブロモメチル)−ピリジンの製造
ジクロロメタンまたはクロロホルム中の２−(ヒドロキシメチル)−ピリジン（１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。ジクロロメタンまたはクロロホルム中のＣＢｒ_４（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そして得られた混合物を０℃で０．５〜１時間撹拌した。ワークアップし、続いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、２−(ブロモメチル)−ピリジンを得た。

一般的方法２．５：２−クロロピリジンの製造
ＰＯＣｌ_３（３０ｍＬ）中の２−(ヒドロキシメチル)−ピリジン（１０ｇ）の懸濁液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そして氷水（５００ｇ）上にそそいだ。ｐＨは、固体ＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、通常紫色の油状物または固体の２−(クロロメチル)−ピリジンを得て、このものを精製することなく使用した。

一般的方法２．６：ピリジニウム塩の製造
ピリジンの溶液を、溶解するまでＭｅＯＨ中で加熱した。酸のメタノール性溶液（例えば、ＨＣｌ、ＭｅＯＨの１．０当量）を加え、そして溶媒を蒸発して、ピリジニウム塩を得た。

３．ベンゼン環を操作するための一般的方法
一般的方法３．１：ベンゼン環のハロゲン化
変法１：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／酢酸緩衝液中の芳香族化合物の溶液（ＡｃＯＨおよびＡｃＯＮａの各々中の１Ｎ）を、Ｂｒ_２（１．３当量）を用いてｒ.ｔ.で５分間処理した。過剰量の臭素および溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製により、所望するブロモベンゼンを得た。

変法２：酢酸（４０ｍＬ）中の芳香族化合物（７ｍｍｏｌ）およびｎ−ハロスクシンイミド（ＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳ、１．０６当量）の溶液を４０〜９０℃まで０．３〜１時間加熱した。蒸発し、ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー精製により、所望するハロゲン化ベンゼンを得た。

Ｃ．中間体の製造
実施例１８４．２−クロロ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼン
標題化合物は、一般的方法３．１に従って、５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンの塩素化によって得た。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.82 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) 3.87 (s, 3H)。

実施例１８５．２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン

工程１：２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５-ジメチルピリジン１−オキシド
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの酸化によって得た。R.t.: 4.46分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.05 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。

工程２：２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５に従って、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドをＰＯＣｌ_３を用いて処理することによって得た。R.t.: 6.757分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 4.64 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

実施例１８６：４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．５と同じ方法に従って、２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン−４−オール（Tarbitらによる, WO 99/10326）をＰＯＣｌ_３を用いて処理することによって得た（７４％収率）。R.t.: 5.54分。¹H-NMR (CDCl₃): 8.24 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。

実施例１８７．４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジン
４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジンを、以下の３個の方法のいずれかによって製造した。
方法１
工程１：２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシドは、一般的方法２．１に従って、２，３，５−コリジンの酸化によって得た（収率７０％）。R.t.: 3.96 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。m/z (%) 138.2 (M+1, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.35。

工程２：４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド
２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中に懸濁した。臭素（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして該反応混合物を２時間加熱還流した。ワークアップし（ＥｔＯＡｃを使用）、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、固体の標題化合物（１．０５ｇ、５１％収率）を得た。R.t.: 5.24 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。m/z (%) 216.2 (M+1, 100%), 218.2 (M+3, 100%)。Rf (20% MeOH/EtOAc): 0.45。

工程３：酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチルエステル
４−ブロモ−２，３，５−コリジン−Ｎ−オキシド（０．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を３０分間加熱還流した。ワークアップし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用）精製することにより、標題化合物（０．２７ｇ、９６％収率）を得た。Rf (50％ヘキサン/EtOAcを使用): 0.70。R.t.: 4.76 分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.26 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。

工程４：４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメタノール
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチルエステル（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（過剰量）の懸濁液を、５０℃まで１５分間加熱した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、蒸発し、そしてシリカゲルパッドを用いてろ過（溶出液：１００％ＥｔＯＡｃを使用）することにより、白色固体の標題化合物（０．１９ｇ、８８％収率）を得た。Rf (50%ヘキサン/EtOAc): 0.5。R.t.: 3.80分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.23 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

工程５：４−ブロモ−２−ブロモメチル−３，５−ジメチルピリジン
標題化合物は、一般的方法２．４に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメタノールから得た。R.t.: 6.32分。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.22 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。

方法２：
工程１：２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン−４−オール
標題化合物は、Tarbitらによる, WO 99/10326による特許に記載する通り、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩をトルエン中で加熱することによって得た。

工程２：４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン−４−オール（８．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ_３（６０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で３時間撹拌した。得られた粘性油状物をｒ.ｔ.まで冷却し、そしてこのものを氷水上にそそいだ。ｐＨを、固体ＫＯＨを用いて１０にまで調節した。ワークアップし（ＣＨＣｌ_３を使用）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４を使用）、そして蒸発することにより、紫色固体の標題化合物（８．７ｇ、７８％収率）を得て、このものを精製することなく使用した。R.t.: 6.03分。¹H-NMR (CDCl₃): 8.20 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。

方法３：
４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
ＰＢｒ_３（８．０ｍＬ、８５．１ｍｍｏｌ、５．８当量）中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（３．２４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下、８０℃まで加熱した。触媒量のＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、０．４４当量）を加え、その後に、該懸濁液は橙色溶液に変化した。４０分後に、該反応はなお未完結であった（ＨＰＬＣによって判断する）。温度を１１０℃まで昇温し、そして該反応を３０分間延長し、その後に反応は完結した。該混合物を氷上にそそぎ、濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を用いて塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃ中に抽出した。水洗し、乾燥し（ブライン、ＭｇＳＯ_４を使用）、そして濃縮することにより、桃色固体の標題化合物（１．５１ｇ、４４％）（これは、１０％の不純物を含有する（¹H-NMRによる））を得た。該粗物を更なる精製を行なうことなく使用した。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

Ｄ．最終化合物の製造
実施例１８８．４−クロロ−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン（F. Seelaによる, Heterocycles 1985, 23, 2521; F. Seelaによる, Helv. Chim. Acta 1986, 69, 1602; R. O. Dempcyによる, PCT公開番号WO 03/022859を参照）を５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.68分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.37 (br.s., 4H), 3.84 (s, 6H), 3.82 (s, 3H)。

実施例１８９．４−クロロ−１−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−クロロ−１−クロロメチル−３,４,５−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.44分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.95 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.24 (br. s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。

実施例１９０．４−クロロ−１−(４−メトキシ−３，５-ジメチルピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン（１．７６ｇ）、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩（３．７０ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１７ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃まで３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の標題化合物（０．５７ｇ）を得た。R.t. 4.46分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.53 (2H), 5.24 (br. s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

実施例１９１．４−クロロ−１−(６−クロロ−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン（１２４ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３９２ｍｇ）および粗２−クロロ−６−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン（２００ｍｇ）の混合物を、８０℃まで１時間加熱し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして水洗した。濃縮し、そしてプレパラティブＴＬＣ（ＥｔＯＡｃを使用）によって精製することにより、標題化合物を得た。R.t. 6.43分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.86 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。

実施例１９２．４−クロロ−１−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン（１５８ｍｇ）、粗４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン（２０４ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６６０ｍｇ）およびＤＭＦの混合物を、８０℃まで１．５時間加熱し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして水洗した。粗物質を濃縮し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に懸濁した。ろ過することにより、位置異性体の混合物（２：１）を得て、このものを更にプレパラティブシリカゲルプレート（ＥｔＯＡｃ１００％を使用）によって精製した。主要な（極性が劣る）異性体は、標題化合物に相当する。R.t. 5.45分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

実施例１９３．４−クロロ−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン（５０ｍｇ）の溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（９０ｍｇ）を用いて１０分間処理し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて洗浄し、濃縮し、そして再結晶（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨを使用）して、白色固体の標題化合物を得た。R.t. 4.87分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

実施例１９４．４−クロロ−１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−ブロモメチル−１,２−ジクロロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.89分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.397.37 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.20 (br. s, 2H)。

実施例１９５．４−クロロ−１−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−クロロメチル−１,４−ジメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.06分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.94 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。

実施例１９６．４−クロロ−１−(４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを１−ブロモメチル−４,５−ジメトキシ−２−ニトロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.99分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (br. s, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。

実施例１９７．１−(４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.64分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.21 (br. s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

実施例１９８．１−(４−ブロモ−３，５-ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、１−(４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンをｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化することによって得た。R.t. 5.57分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例１９９．４−クロロ−１−(２，３,６−トリフルオロ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法２．１に従って、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−ブロモメチル−１,３,４−トリフルオロ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 7.12分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.89(s, 1H), 7.257.05 (m, 1H), 6.956.85 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.49 (br. s, 2H)。

実施例２００．１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノール
標題化合物は、一般的方法１．２に従って、２−アミノ−４−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドをＭｅＭｇＢｒを用いて処理することによって得た。R.t. 4.19分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.38 (s, 1H), 5.18 (bs, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.56 (d, 3H)。

実施例２０１．１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノン

標題化合物は、一般的方法１．２に従って、１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノールをＭｎＯ_２を用いて処理することによって得た。R.t. 5.23分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。

実施例２０２．４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．２に従って、１−(２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル)−エタノンをヒドラジンを用いて処理することによって得た。R.t. 4.61分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11.82 (s, 1H), 8.16 (bs, 2H), 2.46 (s, 3H)。

実施例２０３．４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．２に従って、２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドをＥｔＭｇＣｌ、ＭｎＯ_２およびヒドラジンを用いて処理することによって得た。R.t. 4.55分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.84 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H)。

実施例２０４．４−クロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．２に従って、２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドを、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ＭｎＯ_２およびヒドラジンを用いて連続して処理することによって得た。R.t. 6.10分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12.86 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 1.29 (d, 6H)。

実施例２０５．４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．２に従って、２−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドを、ＰｈＭｇＣｌ、ＭｎＯ_２およびヒドラジンを用いて連続して処理することによって得た。R.t. 6.04分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 13.04 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.19 (bs, 2H)。

実施例２０６．４−クロロ−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.72分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。

実施例２０７．１−(４−ブロモ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.90分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

実施例２０８．４−クロロ−１−(４−クロロ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.90分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

実施例２０９．４−クロロ−１−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.63分。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.28 (br.s 2H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。

実施例２１０．４−クロロ−３−メチル−１−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを５−クロロメチル−１,２，３−トリメトキシ−ベンゼンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.72分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.30 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例２１１．１−(４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.90分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。

実施例２１２．４−クロロ−３−エチル−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.02分。¹H-NMR (DMSO) δ 8.04 (s,1H), 7.19 (br. s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.21 (m, 3H)。

実施例２１３．４−クロロ−１−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.90分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.18 (s 1H), 7.21 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.872.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.21 (m, 3H)。

実施例２１４．４−クロロ−３−イソプロピル−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ-３−イソプロピル−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.75分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 7.17 (br. s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (d, 6H)。

実施例２１５．４−クロロ−１−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 5.89分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.32 (br.s, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。

実施例２１６．４−クロロ−１−(４−クロロ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 6.80分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 3H), 7.34 (br.s, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例２１７．１−(４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン

標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−ブロモ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジンを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 7.41分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.15 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (br. s, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)。

実施例２１８．４−クロロ−１−(４−クロロ−３，５-ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミン
標題化合物は、一般的方法１．１に従って、４−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イルアミンを４−クロロ−２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン１−オキシドを用いてアルキル化することによって得た。R.t. 7.50分。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.42 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。

生物学的な実施例
選択したピラゾロピリミジンの生物学的な活性は、４個のアッセイ：ビオチニル化ゲルダマイシン（ビオチン−ＧＭ）とｒＨＳＰ９０との結合の阻害、ライセート結合能力、ＨＥＲ２分解能力、および細胞毒性測定、を用いて測定した。これらのアッセイは、上記の項目中、実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに記載する。該生物学的な活性を、表７にまとめる。

ＩＶ．式ＩＶのトリアゾロピリミジンの製造
Ａ．物質および方法
以下の本発明の新規な生成物を製造するのに使用する化学的な試薬は、全て商業的に入手可能である（例えば、アルドリッチ社(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, USA)から）。さもなければ、それらの製造は容易であり、そして当該分野における当業者にとって知られているか、あるいはそれは本明細書中に引用されまたは記載されている。

最終化合物は、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル６０Å、Whatman Partisil PK6F）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）によって精製した。Ｒｆは、シリカゲルＴＬＣプレート（シリカゲル６０Å、EMD Chemicals社）を用いて測定した。分析用ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ｃ１８カラム（Agilent Zorbax 300SB-C18; 5ミクロン；4.6mm×150mm）を用いて得た。勾配は、溶媒Ａ（０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ）および溶媒Ｂ（０．５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）の間で、Ａの割合を５％（ｔ＝０）〜１００％（ｔ＝７．００分）にまで直線的に増大しながら適用し、１ｍＬ／分の一定の流速とした。試料を、ＭｅＯＨまたはＣＨ_３ＣＮ中で典型的に０．１〜１ｍｇ／ｍＬにまで希釈し、そして注入量は典型的にμＬとした。該カラムは加熱せず、そしてＵＶ検出を２５４ｎｍで有効とした。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Bruker Avance 400MHz分光器を用いて記録した。

化学名は、バイルシュタイン・オートノム2.1ソフトウェアを用いて得た。

Ｂ．一般的方法

一般的方法１：アミンによる塩素の置換
参照文献: Helv. Chim Acta. 1986, 69, 1602-1613; 米国特許第5,917,042号。
ベンジルアミン誘導体またはアミンメチルピリジン誘導体（５．８８ｍｍｏｌ、２．１当量）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミン（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｎ−ＢｕＯＨまたはエタノール（１０ｍＬ）中で３〜１８時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した。該有機相を水洗し、そしてＭｇＳＯ_４を用いて乾燥して、粗生成物を得た。該ピリジニル誘導体をクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）によって精製し、一方でベンジル誘導体は更に精製することなく使用した。

一般的方法２：トリアゾロピリミジン環式を生成するための環化
２５％ＨＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ中の６−クロロ−Ｎ^４−ベンジル−ピリミジン−２,４,５−トリアミン誘導体または６−クロロ−Ｎ^４−ピリミン−２−イルメチル−ピリミジン−２,４,５−トリアミン誘導体（０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ_２の水溶液（１．２当量、１ｍＬ）を０℃で滴下した。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、そして該粗生成物をろ過し、そしてカラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％ＥｔＯＡｃを使用）によって精製した。

一般的方法３：芳香族環のハロゲン化
ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−３−ベンジル−３Ｈ−[１,２，３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン誘導体（０．５７ｍｍｏｌ）、およびＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）もしくはＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）（１．５当量）の混合物を５０℃で１〜１５時間撹拌して、粗の対応するハロゲン化生成物を得て、このものをクロマトグラフィー（５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって精製した。

一般的方法４：Ｎ−オキシドの生成
ジクロロメタンまたはクロロホルム（５ｍＬ）中のピリジン誘導体（１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴によって冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１〜３ｍｍｏｌ）を３回に分けて処理し、そしてｒ.ｔ.まで昇温した。該混合物をジクロロメタンを用いて抽出し、そしてＮａＯＨ水溶液、続いて水を用いて洗浄した。乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４を使用）、そして濃縮することにより、ピリジンＮ−オキシドを得た。

実施例２１９．７−クロロ−３−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル)−３Ｈ−[１,２，３]トリアゾロ[４,５―ｄ]ピリミジン−５−イルアミン
工程１：２−アミノメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造
７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ（アルドリッチ社，２００ｍＬ）中の２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンＨＣｌ（アルドリッチ社製、３．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、スチール製ボンベ中で１５時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶かし、そしてこのものをシリカゲルの薄層を用いてろ過することにより、生成物（７６％収率）を得た。HPLC RTは2.850分であった。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.18 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

工程２：６−クロロ−Ｎ^４−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンの製造
一般的方法１に従って、４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミンおよび２−アミノメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの混合物を、ｎ−ＢｕＯＨ中で３時間加熱還流した。HPLC RTは3.597分であった。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.12 (br. t, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56-4.55 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

工程３：７−クロロ−３−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−３Ｈ−[１,２，３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
一般的方法２に従って、６−クロロ−Ｎ^４−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンを、ＮａＮＯ_２の冷水溶液を用いて処理した。HPLC RTは3.597分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.22 (s, 1H), 7.12 (幅広いt, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56-4.55 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。

実施例２２０．７−クロロ−３−(４−メトキシ−３，５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン
該化合物は、一般的方法４に従って、７−クロロ−３−(４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン（実施例１を参照）を、メチレンクロリド中でｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）を用いて酸化することによって得た。HPLC RTは4.780分であった。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。

実施例２２１．７−クロロ−３−(４−メトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン
工程１：６−クロロ−Ｎ^４−(４−メトキシ-ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンの製造
一般的方法１に従って、４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミンおよび１−アミノメチル−４−メトキシベンゼンの混合物を、ｎ−ＢｕＯＨ中で１５時間還流した。HPLC RTは4.675分であった。¹HNMR (CDCl₃) δ 7.29-7.27 (d, 2H), 6.91-6.89 (d, 2H), 5.62 (br. t, 1H) 4.67 (s, 2H), 4.56-4.54 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (s, 2H)。

工程２：７−クロロ−３−(４−メトキシ-ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
一般的な方法２に従って、６−クロロ−Ｎ^４−(４−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンの溶液を、ＮａＮＯ_２の冷水溶液を用いて処理した。HPLC RTは5.784分であった。¹HNMR (CDCl₃): δ 7.37-7.35 (d, 2H), 6.86-6.84 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。

実施例２２２．７−クロロ−３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
工程１：６−クロロ−Ｎ^４−ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２,４,５−トリアミン
一般敵方法１に従って、４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミンおよび２−アミノメチル−ピリジンの混合物を、ｎ−ＢｕＯＨ中で１５時間還流した。HPLC RTは2.573分であった。¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.60-8.59 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.55 (br. t, 1H) 4.63 (s, 2H), 4.73-4.71 (d, 2H), 1.84 (s, 2H)。

工程２：７−クロロ−３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造：
一般的方法２に従って、６−クロロ−Ｎ^４−ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−２,４,５−トリアミンを、ＮａＮＯ_２の冷水溶液を用いて処理した。¹HNMR (CDCl₃): δ 8.60-8.59 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.48 (s, 2H)。

実施例２２３．７−クロロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
工程１：６−クロロ−Ｎ^４−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミン
一般的方法１に従って、４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミンおよび１−アミノメチル−３,４,５−トリメトキシベンゼンの混合物を、ｎ−ＢｕＯＨ中で１５時間反応した。HPLC RTは4.458分であった。¹H-NMR (CDCl₃) δ 6.58 (s, 2H), 5.62 (br. t, 1H) 4.72 (s, 2H), 4.56-4.54 (d, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (s, 2H)。

工程２：７−クロロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン)の製造：
一般的方法２に従って、６−クロロ−Ｎ^４−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンの溶液を、ＮａＮＯ_２の冷水溶液を用いて処理した。HPLC RTは5.755分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.66 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 6H)。

実施例２２４．７−クロロ−３−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン）（ＣＦ２１３７）（１．５当量）の塩素化を行なって、７−クロロ−３−(２−クロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンを得た。HPLC RTは6.244分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.53 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。

実施例２２５．７−クロロ−３−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン
一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＣＳ（１．５当量）を用いて塩素化を行なって、７−クロロ−３−(２,６−ジクロロ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンを得た。HPLC RTは6.616分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.81 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90(s, 6H)。

実施例２２６．７−クロロ−３−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン
７−クロロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＢＳ（１．５当量）を用いて臭素化を行なって、７−クロロ−３−(２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンを得た。HPLC RTは6.541分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.52 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。

実施例２２７．７−クロロ−３−(２,６−ジブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミン（ＣＦ２５６４）
一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＢＳ（１．５当量）を用いて臭素化を行なって、７−クロロ−３−(２,６−ジブロモ−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンを得た。HPLC RTは6.923分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 5.91 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 6H)。

実施例２２８．７−クロロ−３−(２−ヨード−３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
標題化合物は、一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＩＳを用いてヨウ素化することによって得た。HPLC RTは6.497分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.47 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s,3H)。

実施例２２９．７−クロロ−３−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
工程１：６−クロロ−Ｎ^４−(３，５−ジメトキシ-ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミン
一般的方法１に従って、ｎ−ＢｕＯＨ中の４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミンおよび１−アミノメチル−３，５−ジメトキシベンゼンの混合物を反応した。HPLC RTは4.835分であった。¹H-NMR (CDCl₃) δ 6.46-6.47 (d, 2H), 6.38-6.37 (d, 1H), 5.67 (br. t, 1H) 4.63 (s, 2H), 4.53, 4,52 (d, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.72 (s, 2H)。

工程２：７−クロロ−３−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
一般的方法２に従って、６−クロロ−Ｎ^４−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンの溶液を、ＮａＮＯ_２の冷水溶液を用いて処理した。HPLC RTは6.185分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.54-6.53 (d, 2H), 6.41-6.40 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.78 (s, 6H)。

実施例２３０．７−クロロ−３−(２−クロロ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
標題化合物は、一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＣＳ（１．５当量）を用いて酢酸中、５０℃で１時間塩素化することによって得た。HPLC RTは6.467分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.50-6.49 (d, 1H), 6.18-6.17 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。

実施例２３１．７−クロロ−３−(２−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
標題化合物は、一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＢＳ（１．５当量）を用いて酢酸中、５０℃で１時間臭素化することによって得た。HPLC RTは6.573分であった。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 7.74 (s, 2H), 6.70-6.69 (d, 1H), 6.23-6.22 (d, 1H) , 5.63(s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。

実施例２３２．７−クロロ−３−(２−ヨード−３，５−ジメトキシ-ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
標題化合物は、一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(３，５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＩＳ（１．５当量）を用いて酢酸中、５０℃で１時間ヨウ素化することによって得た。HPLC RTは6.739分であった。¹H-NMR (d₆-DMSO): δ 7.75 (s, 2H), 6.61-6.60 (d, 1H), 6.15-6.14 (d, 1H), 5.58(s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。

実施例２３３．７−クロロ−３−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
工程１：６−クロロ−Ｎ^４−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミン
一般的方法１に従って、ｎ−ＢｕＯＨ中の４,６−ジクロロ−ピリミジン−２,５−ジアミンおよび１−アミノメチル−２,５−ジメトキシベンゼンの混合物を、１５時間反応した。HPLC RTは4.601分であった。¹H-NMR (CDCl₃) δ 6.91-6.90 (d, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.82 (br. t, 1H) 4.62 (s, 2H), 4.59-4.58 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (s, 2H)。

工程２．７−クロロ−３−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
一般的方法２に従って、６−クロロ−Ｎ^４−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−ピリミジン−２,４,５−トリアミンの溶液を、ＮａＮＯ_２の冷水溶液を用いて処理した。HPLC RTは6.130分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.84-6.83 (m, 2H), 6.64-6.63 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。

実施例２３４．７−クロロ−３−(４−ブロモ−２,５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
標題化合物は、一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＢＳ（１．５当量）を用いて、酢酸中、５０℃で１時間、臭素化することによって得た。HPLC RTは6.438分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。

実施例２３５．７−クロロ−３−(３−クロロ−２,５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンの製造
標題化合物は、一般的方法３に従って、７−クロロ−３−(２,５−ジメトキシ−ベンジル)−３Ｈ−[１,２，３]トリゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミンをＮＣＳ（１．５当量）を用いて、酢酸中、５０℃で１時間塩素化することによって得た。HPLC RTは6.392分であった。¹H-NMR (CDCl₃): δ 6.91-6.90 (d, 1H), 6.67-6.66 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。

生物学的な実施例
選択したトリアゾロピリミジンの生物学的な活性は、４個のアッセイ：ビオチニル化ゲルダマイシン（ビオチン−ＧＭ）とｒＨＳＰ９０との結合の阻害、ライセート結合能力、ＨＥＲ２分解能力、および細胞毒性測定、を用いて測定した。これらのアッセイは、上記の項目中、実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ中に記載する。該生物学的な活性を、表８にまとめる。

表８．式ＩＶの選択したトリアゾロピリミジンの生物学的な活性

以下の実施例は、限定するものではなく、そして本発明の様々な態様および実施態様の単なる例示である。本明細書中に引用する全ての文書は、本発明が属する当該分野の通常の知識のレベルの指標であり、そしてこれは本明細書の一部を構成する。しかしながら、いずれの先行技術を認めるものではない。

当該分野の当業者は、本発明が目的を実行し、そして記載する目標や利点、および本明細書中に包含するものを得るのに十分に適合することを、容易に認めるであろう。記載する方法および組成物は、好ましい実施態様を例示し、典型的なものであって、そして本発明の範囲の限定するものと意図しない。ある改変および他の使用は、当該分野の当業者にとって行なわれ、そしてこれは特許請求の範囲の範囲によって定義される通り、本発明の精神内に包含される。

適当に本明細書中に例示的に記載する発明は、本明細書中に具体的に開示しないいずれの要素または制限なしで実行することができる。使用する用語および表現は説明の術後として使用され、限定するものではなく、そして示しおよび記載する特徴のいずれかの均等物またはその一部を除いた該用語および該表現の使用を意図するものではない。様々な改変が特許請求する発明の範囲内で可能であると認められる。従って、本発明は好ましい実施態様によって具体的に開示されるが、本明細書中の概念の任意の特徴、修飾および改変が当該分野の当業者によって行なわれ、そして該修飾および改変は詳細な説明および添付する特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内である、と考えることを理解すべきである。

加えて、本発明の特徴または態様をマーカッシュ群または代替物の他の分類（例えば、属）の表現で記載する場合には、当該分野の当業者は、本発明がまたマーカッシュ群または属の要素のいずれかの個々の要素または亜群、および適宜個々の要素の排除（例えば、但し書き）の表現で記載されることをも認めるであろう。

図１は、式Ａの様々な例示的な属および亜属を示す図面である。

Claims

式Ａ：

で示される化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６であり；
Ｘ_３は、窒素または−ＣＲ^３（ここで、Ｒ^３は、水素、ＯＨ、ケト互変異性体、−ＯＲ^８、−ＣＮ、ハロゲン、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である）であり；
Ｘ_３が窒素である場合には、Ｘ_４は窒素またはＣＲ^６基であり、そしてＸ_３が−ＣＲ^３である場合には、Ｘ_４は−ＣＲ^６Ｒ^７であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；そして、
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アラアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
但し、
該化合物は、JP 10025294; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第4,748,177号; 米国特許第6,369,092号; WO 00/06573; WO 02/055521; WO 02/055082; WO 02/055083; European Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 29(1), 3-9; およびJ. Het. Chem. 1990, 27(5), 1409の１つ以上において知られまたは記載されているものではなく；
−Ｒ^４Ｒ^５は、リボースもしくはその誘導体、または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ^４Ｒ^５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換されず；そして、
Ｒ^４が(ＣＨ_２)_ｎ（ここで、ｎ＝０または１である）である場合には、Ｒ^４およびＲ^５は、‘Ｏ’と結合しない］
式ＩＩＡ：

［式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、ＯＲ^８、ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＶ：

［式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ^６であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＩＩ：

［式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素またはＣＲ^６であり；
Ｒ_１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素、ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ^８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式Ｉ：

［式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素、−ＯＨもしくはケト互変異性体、−ＯＲ^８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、−Ｎ_３、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、ＮＲ^８Ｒ^１０、またはＯＲ^１１であり；
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＩＢ：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ_９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＡ：

［式中、
Ｘ_１およびＸ_２は同じかまたは異なり、そして、各々は窒素または−ＣＲ^６基であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)_ｎ−（ここで、ｎ＝０〜３である）、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ−であり；
Ｒ^５は、アルキル、芳香環、ヘテロ芳香環、脂環式、またはヘテロ環であり、そして、全ては場合により二環または三環であり、そして、全ては場合によりＨ、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、−Ｎ_３、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であるか、あるいはＲ^７と一緒になってカルボニル(Ｃ＝Ｏ)であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−(ＣＯ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^８Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；Ｒ^１１は、低級アルキルまたは低級アリールであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである］
で示される請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はハロゲンであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；そして、Ｒ^５は、場合により置換されたフェニル（ここで、置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＣＯ_２Ｒ^１１である）である、
請求項２記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はハロゲンであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は、パラ（４−）位で場合により置換された２−ハロ−３,５−ジメトキシフェニル（ここで、置換基は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、または−ＣＯ_２Ｒ^１１である）である、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−ヨード−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はＨであり；そして、Ｒ^５は２−フルオロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はハロであり；そして、Ｒ^５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はハロであり；そして、Ｒ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はハロであり；そして、Ｒ^５は２−クロロ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり；Ｒ^６はハロであり；そして、Ｒ^５は２−ブロモ−３,４,５−トリメトキシフェニルである、
請求項９記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
請求項２記載の化合物、またはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ、および１個以上の医薬的な賦形剤を含有する、医薬組成物。
ＨＳＰ９０を有する細胞を、請求項２記載の化合物、もしくはその互変異性体、医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、または医薬組成物と接触させることを含む、ＨＳＰ９０の阻害方法。
式Ｉ：

［式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８から選ばれ；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は、場合により単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ；
ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、
場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^０またはＲ^３は、−ＯＨまたは−ＳＨであり、該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々が単環または二環である、請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして、３〜５個の置換基で置換される、
請求項２５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^５は、少なくとも３個の置換基を有するフェニルである、
請求項３０記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり；Ｒ^２は−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^５は、少なくとも２個の置換基を有するピリジルである、
請求項３０記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^５は、少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項３０記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグ。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項３０記載の化合物。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＢ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含有する、医薬組成物。
［式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８から選ばれ；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^０またはＲ^３は、−ＯＨまたはＳＨであり；該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体、またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール基は３〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は２〜５個の置換基で置換され、該脂環式基は３〜５個の置換基で置換され、該ヘテロ環基は３〜５個の置換基で置換され、そして該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である、
請求項６８記載の医薬組成物。
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である、
請求項６８記載の医薬組成物。
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＲ^８、ＳＲ^８、ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項６８記載の医薬組成物。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、
Ｒ^５は、少なくとも３個の置換基を有するフェニル、少なくとも２個の置換基を有するピリジル、または少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項６８記載の医薬組成物または多形。
ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法であって、式ＩＢ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を該個体に投与することを含む、該方法。
［式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８から選ばれ；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^０またはＲ^３は−ＯＨまたはＳＨであり、該化合物は、対応する(チオ)ケト互変異性体、またはケト−エノール互変異性体の混合物として存在し得て；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である、
請求項７３記載の方法。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＲ^８、ＳＲ^８、ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである、
請求項７３記載の方法。
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である、
請求項７３記載の方法。
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、−ＳＨ、−ＯＨ、または−ＣＮであり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項７３記載の方法。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^５は、少なくとも３個の置換基を有するフェニル、少なくとも２個の置換基を有するピリジル、または少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項７７記載の方法。
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、請求項７３記載の方法。
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、請求項７９記載の方法。
細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項７３記載の方法。
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、請求項８１記載の方法。
式ＩＣ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^０およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により該環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項８３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^０は、水素または−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである、
請求項８４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^０は、水素であり；
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環でありであり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^１０は、水素である、
請求項８４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ^５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は少なくとも２個の置換基を有する、
請求項８６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項８６記載の化合物。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＣ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１つを含有する、医薬組成物。
［式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^０およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
医薬的に有効な量の式ＩＣ：

で示される化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ^０は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、または−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^０およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
式ＩＤ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環であり、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；ここで、
Ｒ^１０およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^３およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され、そして、
Ｒ^１０は、水素または低級アルキルである、
請求項９４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^１０は、水素である、
請求項９４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^１０は、水素である、
請求項９４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は少なくとも２個の置換基を有する、
請求項９７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＤ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^３およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
医薬的に有効な量の式ＩＤ：

で示される化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^３およびＲ^１０は一緒になって場合により、場合により置換された環外二重結合を形成し；あるいは、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子である］
式ＩＥ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項１０１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、Ｒ^５は、フェニル、ピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は少なくとも２個の置換基を有する、
請求項１０２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＥ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも1個を含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
医薬的に有効な量の式ＩＥ：

で示される化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
式ＩＩＣ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ^５がアリールである場合には、Ｒ^５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ^５がフェニルである場合には、該置換基は３,５−ジ−ハロではなく；
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず；そして、
Ｒ^５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない］
Ｒ^１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり；
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するフェニル、３〜５個の置換基を有するピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)であり、これらの各々は３〜５個の置換基を有する、
請求項１０６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＩＤ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は、独立して水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
但し、
Ｒ^５がアリールである場合には、Ｒ^５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ^５がフェニルである場合には、該置換基は３,５−ジ−ハロではなく；
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず；
Ｒ^５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない］
該アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である、請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンまたはメチルであり；そして、
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はハロゲンである、請求項１１３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そしてＲ^３は水素である、請求項１１４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有するフェニルである、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有するピリジルである、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項１１１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの群選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグから選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグで示される、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１１６記載の化合物。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤および、式ＩＩＣ：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、およびホスホン酸からなる群から選ばれ；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ^５がアリールである場合には、Ｒ^５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ^５がフェニルである場合には、該置換基は３,５ジ−ハロではなく；
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず；そして、
Ｒ^５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず、あるいは該環式はテトラ−置換のピロリジンではない］
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、またはプロドラッグの少なくとも1個以上を含有する医薬組成物。
Ｒ^４は−ＣＨ_２−である、請求項１６０記載の医薬組成物。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１６０記載の医薬組成物。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、
Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するフェニル、３〜５個の置換基を有するピリジル、または１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)から選ばれ、これらの各々は３〜５個の置換基を有する、
請求項１６１記載の医薬組成物。
式ＩＩＣ：

の化合物で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、−ＮＨＲ^８、水素、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−Ｎ_３、または−ＣＮであり；
Ｒ^４は、−(ＣＨＲ^１２)_ｎ−（ｎ＝０、１または２である）、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、または−Ｓ(Ｏ)−であり；
Ｒ^５は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、または−ＮＲ^８Ｒ^１０で置換され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
−Ｒ^４Ｒ^５は、リボースもしくはその誘導体または糖類もしくはその誘導体ではなく；
−Ｒ^４Ｒ^５は、ホスホネートまたはホスホン酸ではなく、あるいはホスホネートまたはホスホン酸で置換されず；そして、
Ｒ^４が−(ＣＨ_２)_ｎ−（ｎ＝１または２である）である場合には、Ｒ^４およびＲ^５はエーテル連結基によって結合しない］
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；そして、
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、またはホスホン酸で置換される、
請求項１６４記載の方法。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ２であり；
Ｒ^３は、水素であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、
該アリール基およびヘテロアリール基は、単環または二環であり；
該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールが２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１６４記載の方法。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するフェニル、３〜５個の置換基を有するピリジル、または３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル(Ｎ−オキシ−ピリジル)である、
請求項１６５記載の方法。
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、
請求項１６５記載の方法。
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、
請求項１６８記載の方法。
更に、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項１６５記載の方法。
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビターホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、請求項１７０記載の方法。
式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｙは、それぞれ以下の式：

のいずれかによって示され；ここで、
Ｚは、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５であり；
Ｌ^１は、ハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールがわずかに２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部でなければならず；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級脂環式、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、ペルハロアシル、−Ｎ_３、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、ホスホネート、およびホスホン酸の群から選ばれ；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり；
Ｒ^１０は独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^２１は、ハロゲン、低級アルキル、または−ＯＨであり；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^２３は、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ^２４は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＮＯであり；
Ｒ^２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ^２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２またはＣ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ^２７は、−ＮＨ_２、−ＯＨまたはハロゲンであり；
但し、
Ｒ^５がアリールである場合には、Ｒ^５は有機金属シクロペンタジエンではなく；
Ｒ^５がフェニルである場合には、該置換基は３,５ジ−ハロではなく；
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まず；あるいは、
Ｒ^５がヘテロ環である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まないか、または該環式はテトラ−置換のピロリジンではない、
該化合物。
Ｒ^４は−ＣＨ_２−である、請求項１７２記載の化合物。
Ｌ^１は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＮＨ_２であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基は、４〜５個の置換基で置換され、該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され、ここで、該ヘテロアリールが２個の置換基で置換される場合には、該２個の置換基は場合により置換された縮合環の一部を形成しなければならない、
請求項１７３記載の化合物。
Ｙは置換されたプリンである、請求項１７４記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含めた溶媒中で行なう、請求項１７３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該反応は、ＤＭＦを含めた溶媒中で行なう、請求項１７５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＩＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され；ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり、そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環から選ばれ、ここで、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして、場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)−であり；そして、
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、低級アルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ^８Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項１７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである、
請求項１８２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである、
請求項１８２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、
請求項１８２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項１８２記載の化合物。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＩＩＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され、ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２１５記載の医薬組成物。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ^８Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２１５記載の医薬組成物。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである、請求項２１７記載の医薬組成物。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである、請求項２１７記載の医薬組成物。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そして、Ｒ^５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２１７記載の医薬組成物。
式ＩＩＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、およびヘテロ環からなる群から選ばれ、全ては場合により置換され、ここで、
該アリール、ヘテロアリール、脂環式およびヘテロ環の基は場合により、単環、二環または三環であり；
Ｒ^８およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜２個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ^３上の任意の置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＮＯ^２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルである］
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、低級脂環式、低級ヘテロ環から選ばれ、ここで、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)−であり；そして、
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ペルハロアルキル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−ＮＲ^８Ｒ^１０であり、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０が一緒になる場合には、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリール基およびヘテロアリール基の各々は単環または二環である、
請求項２２１記載の方法。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そしてＲ^５は、３〜５個の置換基を有するフェニルである、請求項２２５記載の方法。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そしてＲ^５は、３〜５個の置換基を有するピリジルである、請求項２２５記載の方法。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり、そしてＲ^５は、３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２２５記載の方法。
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、
請求項２２１記載の方法。
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、請求項２２９記載の方法。
更に、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項２２１記載の方法。
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、エピドフィロトキシン、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、
請求項２３１記載の方法。
式ＩＩＩＢ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである］
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、単環、二環または三環であり；そして、
Ｒ^９は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールである、
請求項２３３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンまたは低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により、単環、二環または三環である、
請求項２３３記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ２であり、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有するフェニルである、請求項２３５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有するピリジルである、請求項２３５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、Ｒ^５は３〜５個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２３５記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＩＢ：

によって示されている化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの少なくとも１個、を含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個はＯ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである］
（請求項６３）
Ｒ^１は、ハロゲン、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^４は、−(ＣＨ_２)−であり；そして、
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、全ては場合により単環、二環または三環である、
請求項６２記載の医薬組成物。
式ＩＩＢ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドから群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；そして、
Ｒ^１５は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルである］
式Ｙの化合物と式Ｚの化合物とを反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｙは、式：

によって示され；そして、
Ｚは、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５であり；ここで、
Ｌ^１はハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ^４は、−(ＣＨＲ^１２)−、−Ｃ(Ｏ)、−Ｃ(Ｓ)、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
Ｒ^５上の該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、およびチオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、または低級ヘテロアリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^２１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^２３は、水素、−ＯＨもしくはそのケト互変異性体、−ＯＲ^８、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級アリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^２４は、−ＣＨＯ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＮＯであり；
Ｒ^２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ^２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２または−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ^２７は、−ＮＨ_２、−ＯＨまたはハロゲンである、
該化合物。
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり、場合により単環または二環である、請求項２４１記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｌ^１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ_２であり、Ｒ^４は−ＣＨ_２−であり、そして、Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールである、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｙはピラゾロピリミジンである、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
反応はＤＭＦを含む溶媒中で行なう、請求項２４２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
式ＩＶＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まない］
該アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環の基の各々は、単環または二環である、請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、ハロゲンであり；そして、
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９である、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−である、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり、ここで、Ｒ^８は、水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；そして、
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−である、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項２４７記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである、請求項２５２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである、請求項２５２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２５２記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の群：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの群から選ばれる要素である、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
該化合物は、以下の式：

、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグで示される、請求項２５２記載の化合物。
１個以上の医薬的に許容し得る賦形剤、および式ＩＶＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグを含有する医薬組成物。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；そして、Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まない］
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項２６６記載の医薬組成物。
式ＩＶＡ：

で示される化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、およびプロドラッグの医薬的に有効な量を含有する医薬組成物を、個体に投与することを含む、ＨＳＰ９０媒介性疾患を有する個体の処置方法。
［式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１、または低級アルキルであり；
Ｒ^２は、−ＮＨＲ^８であり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１０、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり、そして、Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；そして、
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
但し、
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まない］
Ｒ^１は、ハロゲンであり；
Ｒ^２は、−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、−ＣＨ_２−であり；そして、
Ｒ^５は、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールの各々は単環または二環であり、そして３〜５個の置換基で置換される、
請求項２６８記載の方法。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は少なくとも３個の置換基を有するフェニルである、請求項２６８記載の方法。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は少なくとも２個の置換基を有するピリジルである、請求項２６８記載の方法。
Ｒ^１はクロロまたはブロモであり、Ｒ^２は−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５は少なくとも２個の置換基を有する１−オキシ−ピリジル（Ｎ−オキシ−ピリジル）である、請求項２６８記載の方法。
ＨＳＰ９０媒介性疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、発作、虚血、心臓疾患、神経学的疾患、線維形成疾患、増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝性疾患、および悪性疾患の群から選ばれる、請求項２６８記載の方法。
線維形成疾患は更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症の群から選ばれる、請求項２７３記載の方法。
更に、細胞毒性剤、抗血管新生剤、および抗新生物剤の群から選ばれる少なくとも１個の治療学的な薬剤を投与することを含む、請求項２６８記載の方法。
少なくとも１個の抗新生物剤は、アルキル化薬剤、代謝拮抗薬、epidophyllotoxins、抗新生物酵素、トポイソメラーゼインヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的応答調節物質、増殖インヒビター、ホルモン性／抗ホルモン性の治療学的な薬剤、および造血性増殖因子の群から選ばれる、
請求項２７５記載の方法。
式Ｙの化合物と式Ｚの化合物を反応させることを含む製造方法によって製造する、化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｙは、以下の式：

のいずれか１つによって示され；そして、
Ｚは、Ｌ^１−Ｒ^４−Ｒ^５であり；ここで、
Ｌ^１はハロゲン、−ＮＲ^８Ｒ^１０、トリフレート、トシレート、またはメシレートであり；
Ｒ^４は、−ＣＨＲ^１２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ(Ｏ)−、または−ＳＯ_２−であり；
Ｒ^５は、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロ環であり；ここで、
該アリール基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロアリール基は、２〜５個の置換基で置換され；
該脂環式基は、３〜５個の置換基で置換され；
該ヘテロ環基は、３〜５個の置換基で置換され；そして、
該置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^８、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^１０、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、低級ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、オキソ、オキサ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、ホスホネート、ホスフェート、ホスホルアミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、ウレア、チオウレア、チオアミドからなる群から選ばれ、ここで、Ｒ^８およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^８は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、または−Ｃ(Ｏ)Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、低級ヘテロアリール、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、または−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１０およびＲ^１０は一緒になって、場合により環内原子が３〜７個の環を形成して、そして場合により環内原子の１〜３個は、Ｏ、ＳおよびＮの群から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｒ^１０は、水素、低級アルキル、低級ヘテロアリール、低級アリール、低級アルケニル、または低級アルキニルであり；
Ｒ^１１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヘテロアリール、または低級アリールであり；
Ｒ^１２は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^２１は、ハロゲン、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、または低級アルキルであり；
Ｒ^２２は、−ＮＲ^８Ｒ^１０であり；
Ｒ^２４は、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、または−ＮＯであり；
Ｒ^２５は、ハロゲンまたは−ＯＨであり；
Ｒ^２６は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２または−Ｃ(Ｏ)ＯＥｔであり；そして、
Ｒ^２７は、−ＮＨ_２、−ＯＨ、またはハロゲンであり；
但し、
Ｒ^５が脂環式である場合には、該環式はいずれかのテトラ−置換のｓｐ^３環内炭素を含まない、
該化合物。
Ｌ^１は−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＮＨ_２であり、そして、Ｒ^５はアリールまたはヘテロアリールである、請求項２７６記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
Ｒ^４は−ＣＨ_２−である、請求項２７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、およびＤＭＳＯの群から選ばれる要素を含む溶媒中で行なう、請求項２７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。
該反応は、ＤＭＦを含む溶媒中で行なう、請求項２７８記載の化合物、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬的に許容し得る塩、もしくはプロドラッグ。