KR20180070697A - Ror감마t 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Ror감마t 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20180070697A
KR20180070697A KR1020187014954A KR20187014954A KR20180070697A KR 20180070697 A KR20180070697 A KR 20180070697A KR 1020187014954 A KR1020187014954 A KR 1020187014954A KR 20187014954 A KR20187014954 A KR 20187014954A KR 20180070697 A KR20180070697 A KR 20180070697A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
indazol
chloro
carboxylic acid
cyclohex
Prior art date
Application number
KR1020187014954A
Other languages
English (en)
Inventor
블레어 티. 라포인테
피터 에이취. 훌러
하칸 구나이딘
쿤 리우
마크 이. 스콧
비. 웨슬리 트로터
홍준 장
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20180070697A publication Critical patent/KR20180070697A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이와 같은 화합물은 ROR감마T-매개 질병 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

ROR감마T 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 10월 27일자로 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 62/246,921 및 2016년 8월 9일자로 출원된 미국 특허 가특허 출원 일련번호 62/372,544의 이익 및 우선권을 주장하며; 이들 각각의 내용은 참고로 포함된다.
항원-제시 세포에 의한 활성화 시, 나이브(naive) T 헬퍼 세포는 클론성 팽창을 겪고, 궁극적으로 시토카인 분비 이펙터 T 세포, 예컨대 Th1 및 Th2 하위유형으로 분화될 것이다. 점막 표면에서 박테리아 및 진균에 대한 면역을 제공하는 데 있어서 주요 역할을 수행하는 제3의 구별되는 이펙터 하위세트가 식별되어 있다(Kastelein et al., Annu . Rev. Immunol . 25: 221-242, 2007). 이와 같은 이펙터 T 헬퍼 세포 하위세트는 다량의 IL-17/F, IL-21 및 IL-22를 생산하는 이의 능력을 기반으로 구별될 수 있고, Th17로 명명된다(Miossec et al., New Eng. J. Med. 2361: 888-898, 2009).
상이한 T 헬퍼 하위세트는 계통 특이적 마스터 전사 인자의 발현을 특징으로 한다. Th1 및 Th2 이펙터 세포는 각각 Tbet 및 GATA3을 발현한다. 레티노산 수용체-관련 고아 수용체(ROR)의 흉선세포/T 세포 특이적 변이체인 ROR감마T는 Th17 세포에서 고도로 발현된다(He et al., Immunity 9: 797-806, 1998). ROR감마T는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리에 속한다(Hirose et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 1976-1983, 1994). ROR감마T는 제1 N-말단 21개 아미노산이 결핍된 ROR감마의 트렁케이션된 형태이고, 다양한 조직(심장, 뇌, 신장, 폐, 간 및 근육)에서 발현되는 ROR감마와 달리, 림프 계통 및 배아 림프성 조직 유도인자에서 독점적으로 발현된다(Sun et al., Science 288: 2369-2372, 2000; Eberl et al., Nat. Immunol. 5: 64-73, 2004).
ROR감마T 오픈 리딩 프레임을 GFP(녹색 형광 단백질)로 대체한 이형접합 노크-인(knock-in) 마우스를 사용하는 연구는 Th17 시토카인 IL-17/F 및 IL-22를 공동-발현하는, 소장 고유판(lamina propria: LP) 내의 CD4+ T 세포의 대략 10%에서 GFP의 구성적 발현을 밝혀냈다(Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). ROR감마T가 결핍된 마우스에서, Th17 세포의 수는 LP에서 현저히 감소되었고; Th17 분극 조건 하에서의 CD4+ T 세포의 시험관내 자극은 IL-17 발현의 극적인 감소를 유발하였다. 이들 결과는 IL-17/F 및 IL-22의 유도를 유발하는, 나이브 CD4+ T 세포에서 ROR감마T 강제 발현을 통해서 추가로 입증되었다(Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). 상기 연구는 Th17 계통의 분화 및 안정화에서 ROR감마T의 중요성을 입증한다. 또한, ROR 패밀리 구성원인 ROR알파는 Th17분화 및 안정화에 관여하는 것으로 입증되었다(Yang et al., Immunity 28: 29-39, 2008).
최근, ROR감마T는 비-Th17 림프성 세포에서 결정적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 이들 연구에서, ROR감마T는 Thy1, SCA-1 및 IL-23R 단백질을 발현하는 선천성 림프성 세포에서 결정적으로 중요하였다. 이들 선천성 림프성 세포에 의존적인 마우스 결장염 모델에서 ROR감마의 유전적 파괴는 결장염 발생을 예방하였다(Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010). 또한, ROR감마T는 다른 비-Th17 세포, 예컨대 비만 세포에서 결정적인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다(Hueber et al., J. Immunol . 184: 3336-3340, 2010). 최종적으로, ROR감마T 발현 및 시토카인의 Th17-유형의 분비는 림프성 조직 유도인자 세포, NK T-세포, NK 세포(Eberl et al., Nat. Immunol . 5: 64-73, 2004) 및 감마-델타 T-세포(Sutton et al., Nat. Immunol. 31: 331-341, 2009; Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009)에 대해 보고되었고, 이는 세포의 이들 하위유형에서 ROR감마T에 대한 중요한 기능을 시사한다.
IL-17 생산 세포(Th17 또는 비-Th17 세포 중 어느 하나)의 역할을 기초로, ROR감마T는 몇몇 질병의 발병기전에서 주요 매개자로서 식별되어 있다(Louten et al., J. Allergy Clin . Immunol . 123: 1004-1011, 2009; Annuziato et al., Nat. Rev. Rheumatol . 5: 325-331, 2009). 이것은 자가면역 질병을 대표하는 몇몇 질병 모델을 사용하여 확인되었다. 마우스에서 ROR감마 유전자의 유전적 절제는 실험적 자가면역 질병, 예컨대 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 및 결장염의 발생을 예방하였다(Ivanov et al., Cell 126:1121-33, 2006; Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010).
ROR감마T가 Th17-세포 및 다른 비-Th17 세포에서 중요한 매개자이기 때문에, ROR감마T의 전사 활성의 길항작용은 자가면역 질병, 예컨대 비제한적으로 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 염증성 장 질병, 크론병 및 천식에 이로운 효과를 갖는 것으로 예상된다(Annunziato et al., Nat. Rev. Immunol . 5: 325-331, 2009; Louten et al., J. Allergy Clin . Immunol. 123: 1004-1011, 2009). ROR감마T의 길항작용은 또한 Th17 세포의 증가된 수준 및/또는 Th17 특징 시토카인, 예컨대 IL-17, IL-22 및 IL-23의 상승된 수준을 특징으로 하는 다른 질병에서 이로울 수 있다. 이와 같은 질병의 예는 가와사키병(Jia et al., Clin. Exp. Immunol. 162: 131-137, 2010) 및 하시모토 갑상선염(Figueroa-Vega et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 95: 953-962, 2010)이다. 다른 예에는 감염성 질병, 예컨대 비제한적으로 점막 리슈마니아증(Boaventura et al., Eur . J. Immunol. 40: 2830-2836, 2010)가 포함된다. 상기 예 각각에서 저해는 ROR알파의 동시 저해에 의해 증진될 수 있다.
ROR감마T를 조절하는 화합물이 보고되어 있다. 효능제의 예는 T0901317 및 SR 1078을 포함한다(Wang et al., ACS Chem . Biol. 5:1029-1034, 2010). 또한, 길항제, 예컨대 7-산소화 스테롤(Wang et al., J. Biol . Chem . 285: 5013-5025, 2009) 및 유럽 특허 제EP2181710 A1호에 기술된 화합물이 보고되어 있다.
전세계적으로 수백만명의 환자가 다수의 면역 및 염증성 장애를 계속적으로 앓고 있다. 이들 장애를 치료하는 데 있어서 상당한 진전이 있었지만, 예를 들어 해로운 부작용 또는 불충분한 효능으로 인해서, 현행 요법이 모든 환자에 대해 만족스러운 결과를 제공하지는 않는다. 보다 우수한 요법을 필요로 하는 하나의 예시적인 면역 장애는 건선이다. 다양한 치료제가 건선을 치료하기 위한 시도로 개발되었다. 그러나, 건선에 대한 종래 요법은 종종 독성 부작용을 갖는다. 보다 양호한 치료를 필요로 하는 예시적인 염증성 장애는 류마티스 관절염이다. 다수의 치료제가 이 장애를 치료하기 위한 시도로 개발되었다. 그러나, 일부 환자는 현행 요법에 대한 내성이 발생하였다. 보다 양호한 요법을 필요로 하는 또 다른 예시적인 장애는 암이다.
따라서, 면역 장애 및 염증성 장애에 대한 개선된 치료에 대한 필요성이 존재한다. 본 명세서는 이와 같은 필요성을 다루고, 다른 관련 이점을 제공한다.
본 명세서는 ROR감마T와 공동조절인자 단백질의 상호작용을 변경하여, (이에 의해서 핵 호르몬 수용체에 대해서 일반적으로 관찰되는 바와 같이, ROR감마T-매개된 전사 활성을 길항함; 예를 들어, "Differential Biochemical and Cellular Actions of Premarin Estrogens: Distinct Pharmacology of Bazedoxifene-Conjugate Estrogens Combination".　Berrodin, T.J., Chang, K.C.N., Komm, B.S., Freedman, L.P., Nagpal, S. Molecular Endrocrinology, January 2009, 23(1):74-85), ROR감마T-매개된 질병 또는 질환, 특히 자가면역 질병 및 염증성 질병의 치료에 유용한 화합물, 뿐만 아니라 이와 같은 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1은 실시예 22에 기술된 바와 같은, 검정 결과를 나타낸 선 그래프이다.
도 2는 실시예 23에 기술된 바와 같은, 검정 결과를 나타낸 선 그래프이다.
도 3은 실시예 25에 기술된 바와 같은, 검정 결과를 나타낸 막대 그래프이다.
도 4는 실시예 26에 기술된 바와 같은, 검정 결과를 나타낸 선 그래프인데, 여기서 약어 "TC"는 시험 화합물을 지칭하고, 약어 JAKi는 JAK 저해제 토파시티닙을 사용하여 관찰된 결과를 지칭한다.
도 5는 실시예 27에 기술된 바와 같은, 검정 결과를 나타낸 선 그래프이다.
정의
본 명세서에 사용된 용어는 그의 종래의 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 언급된 경우를 제외하고, 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 그리고 본 개시 전체에서, 달리 제시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
용어 "알킬"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그의 수소 원자 중 하나가 결합으로 대체된, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 구현예에서, 알킬 기는 예를 들어, 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-4)알킬을 함유한다. 알킬 기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 일 구현예에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 분지형이다.
용어 "시클로알킬"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 지방족 탄화수소 기, 예컨대 각각 C1-C6시클로알킬 및 C1-C4시클로알킬로 지칭되는 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, "시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 일 구현예에서, 시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
용어 "헤테로시클릴"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 10-원의 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 지칭하고, 모노시클릭 또는 바이시클릭 기(융합, 브릿징 또는 스피로시클릭)를 포함한다. 따라서, "헤테로사이클"은 헤테로아릴, 뿐만 아니라 이의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로사이클"의 추가 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다: 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸로닐, 벤조푸란일, 벤조푸르아잔일, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀린일, 푸란일, 이미다졸릴, 인돌린일, 인돌릴, 인돌라진일, 인다졸릴, 이소벤조푸란일, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리딘일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세탄일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리도피리딘일, 피리다진일, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라히드로피란일, 테트라졸릴, 테트로졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴, 아제티딘일, 1,4-디옥산일, 헥사히드로아제핀일, 피페라진일, 피페리딘일, 피리딘-2-온일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸란일, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸란일, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라진일, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리딘일, 디히드로피리미딘일, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀린일, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티엔일, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티딘일, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸란일, 및 테트라히드로티엔일, 및 이들의 N-옥시드.
일 구현예에서, 헤테로사이클은 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸로닐, 벤조푸란일, 벤조푸르아잔일, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀린일, 푸란일, 이미다졸릴, 인돌린일, 인돌릴, 인돌라진일, 인다졸릴, 이소벤조푸란일, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리딘일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세탄일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리도피리딘일, 피리다진일, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라히드로피란일, 테트라졸릴, 테트로졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴, 아제티딘일, 1,4-디옥산일, 헥사히드로아제핀일, 피페라진일, 피페리딘일, 피리딘-2-온일, 피롤리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸란일, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸란일, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라진일, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리딘일, 디히드로피리미딘일, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀린일, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티엔일, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티딘일, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸란일, 및 테트라히드로티엔일, 이들의 N-옥시드로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 헤테로사이클은 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸로닐, 벤조푸란일, 벤조푸르아잔일, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀린일, 푸란일, 이미다졸릴, 인돌린일, 인돌릴, 인돌라진일, 인다졸릴, 이소벤조푸란일, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리딘일, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세탄일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리도피리딘일, 피리다진일, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라히드로피란일, 테트라졸릴, 테트로졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴, 아제티딘일, 1,4-디옥산일, 헥사히드로아제핀일, 피페라진일, 피페리딘일, 피리딘-2-온일, 피롤리딘일, 모르폴린일 및 티오모르폴린일로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 헤테로사이클은 옥사졸린, 옥세탄일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴, 아제티딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 및 모르폴린일으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 헤테로사이클은 아제티딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 티오모르폴린일, 및 모르폴린일으로부터 선택된다.
용어 "바이시클릭"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 2개의 고리가 2개의 인접한 고리 탄소 원자를 통해서 융합된 융합 고리계를 지칭한다. 바이시클릭 모이어티의 예는
Figure pct00001
이다.
용어 "스피로시클릭"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 바이시클릭 고리인 스피로 고리계를 지칭하는데, 여기서 2개의 고리는 공통 고리 탄소 원자를 통해서 결합된다. 스피로시클릭 모이어티의 비제한적인 예는 아자스피로[4.4]노난, 아자스피로[3.4]옥탄 등을 포함한다.
용어 "할로겐"(또는 "할로")는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘(대안적으로는, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 및 아이오도(I)로 지칭됨)을 지칭한다. 일 구현예에서, 할로겐은 F 또는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 할로겐은 F이다.
임의의 가변기가 본 발명의 화합물을 도시 및 설명하는 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식에서 1회를 초과하게 존재하는 경우, 그의 정의는 각각의 경우에 모든 다른 경우에서 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이와 같은 조합이 안정한 화합물을 유발하는 경우에만 허용된다.
용어 "치환된"은 지정된 원자/원자들이 지시된 기로부터의 선택으로 대체된 것을 의미하되, 단 존재하는 상황 하에서 지정된 원자의 일반 원자가가 초과되지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이와 같은 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제형을 견디기에 충분히 견고한 화합물 또는 구조로서 정의된다.
용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티를 갖는 치환이 명시된 기 상에서 행해질 수 있거나 행해질 수 없는 것을 의미한다.
임의의 치환기 또는 가변기가 화학식 I 내지 II의 임의의 구성성분 또는 화합물에서 1회를 초과하게 존재하는 경우, 이의 정의는 달리 제시되지 않는 한, 모든 다른 경우에서의 이의 정의와 독립적이다.
용어 "정제된"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화합물이 합성 공정을 통해서(예를 들어, 반응 혼합물로부터), 자연 공급원 또는 이들의 조합물로부터 단리된 후 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 용어 "정제된"은 또한 화합물이 본 명세서에 기술되거나 당업자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)로부터 수득된 후의 본 명세서에 기술되거나 당업자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해서 특징규명 가능하기에 충분한 순도의 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
용어 "양" 또는 "유효량"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이 ROR감마T-매개된 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여되는 경우 목적하는 치료, 개선, 저해 또는 예방 효과를 생성하기에 효과적인, 화학식 I 내지 II의 화합물 및/또는 추가 치료제, 또는 이의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제 또는 전체로서 조합물을 지칭할 수 있고, 여기서 투여되는 모든 작용제의 양은 함께는 유효하지만, 조합물의 성분제는 개별적으로 유효량으로 존재하지 않을 수 있다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 텍스트, 반응식, 실시예 및 표에서 만족스럽지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 만족시키기 위해서 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 추정된다는 것을 주목해야 한다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
(식 중,
Rz 및 Rz'는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, -((C1- 4)알킬렌)-시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, CN, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 헤테로시클릴 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬 및 페닐은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되거나;
Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성할 수 있고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되고;
Z는 (C1- 4)알킬이고;
X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 N이면 파선은 존재하지 않고, X가 C이면 파선은 이중 결합을 나타내고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1a는 H 또는 (C1- 4)알킬이고;
R1b는 H, OH 또는 (C1- 4)알킬이고;
R2a는 Cl 또는 (C1- 4)알킬이고;
R2b는 각각 (C1-4)알킬, F, CF3, CHF2 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄일 또는 아제티딘일이고;
R2c는 H 또는 F이고;
Rb는 H 및 (C1- 4)알킬로부터 선택되고;
R3은 H 또는 (C1- 4)알킬임).
화합물의 보다 구체적인 집합은 화학식 I에 대한 특정 가변기에 대해서 하기 정의에 따라서 기술될 수 있다. 특정 구현예에서, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O 및 N으로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1-4)알킬, O(C1-4)알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O 및 N으로부터 선택된 7 내지 9개의 원자를 함유하는 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 여기서 상기 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, X는 C이다. 특정 구현예에서, Y는 CH이다. 특정 구현예에서, R1a는 H이다. 특정 구현예에서, R1b는 H이다. 특정 구현예에서, R2a는 Cl이다. 특정 구현예에서, R2b는 CF3으로 선택적으로 치환된 시클로프로필이다. 특정 구현예에서, R2c는 H이다. 특정 구현예에서, R3은 H이다. 특정 구현예에서, R3은 (C1- 4)알킬이다. 특정 구현예에서, 화합물은 유리산의 형태로 존재한다. 본 발명은 이와 같은 구현예의 모든 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 식 중,
Rz 및 Rz'는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, CN, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 헤테로시클릴 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되거나;
Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성할 수 있고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되고;
Z는 (C1- 4)알킬이고;
X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 N이면 파선은 존재하지 않고, X가 C이면 파선은 이중 결합을 나타내고;
Y는 N 또는 CH이고;
R1a는 H 또는 메틸이고;
R1b는 H, OH 또는 메틸이고;
R2a는 Cl 또는 메틸이고;
R2b는 각각 메틸, F, CF3, CHF2 및 CN으로 선택적으로 치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄일 또는 아제티딘일이고;
R2c는 H 또는 F이고;
R3은 H이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 II에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00003
(식 중,
Rz 및 Rz'는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, CN, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 헤테로시클릴 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되거나;
Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성할 수 있고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되고;
Z는 (C1- 4)알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
Rb는 H 및 (C1- 4)알킬로부터 선택되고;
R3은 메틸, F, CF3, CHF2 또는 CN임).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II-A에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 II-A]
Figure pct00004
식 중,
Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O 및 N으로부터 선택된 7 내지 9개의 원자를 함유하는 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 여기서 상기 스피로시클릭 모이어티는 (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
n은 0 또는 1이고;
R3은 메틸, F, CF3, CHF2임).
특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A의 화합물이며, 식 중 Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00005
중 하나인 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 이들 각각은 (C1- 4)알킬 또는 O(C1-4)알킬로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A의 화합물이고, 식 중 Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00006
중 하나인 스피로시클릭 모이어티를 형성한다. 특정 구현예에서, 화합물은 화학식 II-A의 화합물이고, 식 중 Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00007
인 스피로시클릭 모이어티를 형성한다.
본 발명에 따른 예시적인 구체적인 화합물은 예를 들어, 하기를 포함한다:
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-시클로프로필-3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(3-(1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(3-(1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(3-아미노아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-6-(아제티딘-3-일(메틸)카르바모일)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-시아노-3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(5-메틸-2-옥사-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-플루오로-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((3aR,6aS)-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-[(6R 또는 S)-1-[(2-클로로-6-시클로프로필페닐)카르보닐]-6-{[6-(1-메틸에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일]카르보닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-{(6R 또는 S)-1-[(2-클로로-6-시클로프로필페닐)카르보닐]-6-[(6-피리미딘-2-일-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-{(6R 또는 S)-6-{[6-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일]카르보닐}-1-[(2-클로로-6-시클로프로필페닐)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(3-플루오로-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1S,2R)-2-플루오로시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((((S)-3-플루오로피페리딘-3-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3-(디메틸아미노)-2,2-디플루오로프로필)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-플루오로페닐)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸(피리딘-2-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(피리딘-2-일카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-히드록시-4-메톡시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(4-(디메틸아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-6-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-6-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(4-(디메틸아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸(피라진-2-일메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-플루오로-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-메톡시에틸)(메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,2S 또는 1S,2R)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,2S 또는 1S,2R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,2S 또는 1S,2R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,6S 또는 1S, 6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,6S 또는 1S, 6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,2S 또는 1S,2R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,6S 또는 1S,6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(1R,6S 또는 1S,6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
(R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산; 및
(R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
화학식 I 및 II에 정의된 화합물의 집합은 가변기 Rz 및 Rz'에 대해서 특정 정의를 규정하는 하기 구현예에 따라서 보다 구체적으로 기술될 수 있다. 구현예에서, Rz 및 Rz'가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 스피로시클릭 모이어티를 형성하는 경우, 상기 스피로시클릭 모이어티는
Figure pct00008
로부터 선택되고, 식 중 R*는 수소 또는 C1-C4알킬이다. 구현예에서, Rz 및 Rz'가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 바이시클릭 모이어티를 형성하는 경우, 상기 바이시클릭 모이어티는
Figure pct00009
로부터 선택되고, 식 중 R*는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
구현예에서, Rz 및 Rz'가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 시클릭 모이어티를 형성하는 경우, 상기 시클릭 모이어티는
Figure pct00010
로부터 선택되고, 식 중 R*는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
구현예에서, 헤테로시클릴은 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 아제티딘, 피리미딘, 피롤리딘, 푸란, 피페리딘, 피리딘 및 피라진으로부터 선택된다.
구현예에서, 헤테로시클릴은 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 아제티딘일, 피리미딘일, 피롤리딘일, 푸란일, 피페리딘일, 피리딘일 및 피라진일로부터 선택된다.
구현예에서, 스피로시클릭 모이어티, 바이시클릭 모이어티, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 각각 (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, F, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 정제된 형태의 화학식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 또한 제공한다
특정 구현예에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 유리 염기 또는 유리 산(즉, 염 형태가 아님)의 형태로 제공된다.
특정 구현예에서, 화합물은
Figure pct00011
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00012
이다.
추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00013
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00014
이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 90%의 부분입체이성질체 과잉률을 추가로 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 95%, 97%, 또는 99%의 부분입체이성질체 과잉률을 특징으로 한다.
추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00015
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00016
이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 90%의 부분입체이성질체 과잉률을 추가로 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 95%, 97%, 또는 99%의 부분입체이성질체 과잉률을 추가로 특징으로 한다.
추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00017
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00018
이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 90%의 부분입체이성질체 과잉률을 추가로 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 95%, 97%, 또는 99%의 부분입체이성질체 과잉률을 추가로 특징으로 한다.
추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00019
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 추가의 다른 구현예에서, 화합물은
Figure pct00020
이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 90%의 부분입체이성질체 과잉률을 추가로 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 입체화학 순도, 예컨대 적어도 95%, 97%, 또는 99%의 부분입체이성질체 과잉률을 추가로 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 화합물은 표 7 내지 16 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물의 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 용어 "전구약물", "수화물", "염", "용매화물", "에스테르" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체, 라세미체, 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물에 동등하게 적용되도록 의도된다.
광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 호변이성질체
화학식 I 내지 II의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 II의 화합물의 모든 입체이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I 내지 II의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 혼입한 경우, 시스-형태 및 트랜스-형태 둘 모두뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체와 같은 이러한 모든 가능한 입체이성질체, 그의 라세미 혼합물뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 화학식 I 내지 II는 특정 위치에서의 확정적인 입체화학 없이 제시되어 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 II의 모든 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍은, 예를 들어 적합한 용매로부터의 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이렇게 수득된 거울상이성질체의 쌍은 종래의 수단에 의해, 예를 들어 분할제로서의 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 또는 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 추가로, 일반 화학식 I 내지 II의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물이 올레핀계 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이와 같은 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 기술된 화합물 중 일부는 다양한 수소의 부착 지점이 존재할 수 있다. 이와 같은 화합물은 호변이성질체로서 지칭된다. 예를 들어, 카르보닐 -CH2C(O)- 기를 포함하는 화합물(케토 형태)은 히드록실 -CH=C(OH)- 기(엔올 형태)를 형성하기 위해 호변이성질화를 경험할 수 있다. 개별적으로 케토 및 엔올 형태 둘 모두뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 화학식 I 내지 II의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 이의 물리적 화학적 차이를 기반으로 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화 등에 의해 이의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산염화물)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것, 및 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시키는 것(예를 들어, 가수분해하는 것)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I 내지 II의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해서 존재할 수 있는 입체이성질체가 위치 이성질체와 같이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다.
염
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 이의 상응하는 염은 편리하게는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이와 같은 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제2 및 제1), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(제2 및 제1), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 비-독성 염기로부터 제조된 염은 자연 발생 및 합성 공급원 둘 모두로부터 유래된 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 유기 비-독성 염기는, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 이의 상응하는 염은 편리하게는 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 무기산 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이와 같은 산은, 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다.
화학식 I 내지 II의 화합물은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 화학식 I 내지 II의 화합물의 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 이의 염의 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 약제학적으로 허용 가능한 염은, 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 대한 접촉에 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 염산, 인산 또는 황산과 같은 무기산과, 또는 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과 반응시켜 별도로 수득할 수 있다. 산 작용기는 유기 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 암모늄(예를 들어 디에틸아민) 또는 수산화리튬과 반응시킬 수 있다.
용매화물
본 발명은 그 범주 내에 화학식 I 내지 II의 화합물의 용매화물을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 용질(즉, 화학식 I 내지 II의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 착물을 지칭한다. 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물로서 공지되어 있고; 수화물은 반수화물, 1수화물, 1.5수화물, 2수화물 및 3수화물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물이 물과 함께 동결건조되는 경우에는 수화된 종을 형성하거나, 적절한 유기 용매를 갖는 용액으로 농축되는 경우에는 용매화된 종을 형성한다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 모두를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 또한 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미할 수 있다. 이와 같은 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가 가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
전구약물
본 발명은 이의 범주 내에 본 발명의 화합물의 전구약물의 용도를 포함한다. 일반적으로, 이와 같은 전구약물은 생체내에서 요구되는 화합물로 용이하게 전환 가능한 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 화학식 I 내지 II의 화합물로 기술되거나, 화학식 I 내지 II의 화합물이 아닐 수 있지만 환자에게 투여 후에 생체내에서 화학식 I 내지 II의 화합물로 전환되는 화합물로 기술되는 다양한 상태의 치료를 포함해야 한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는, 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 화학식 I 내지 II의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 산출하는 화합물(예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변형은 다양한 기전(예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 논의 및 전구약물의 사용은 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 1987]; 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해서 제공된다.
동위원소
일반 화학식 I 내지 II의 화합물에서, 원자는 이의 자연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 원자 중 하나 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소가 인공적으로 풍부해질 수 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 II의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소(H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소(1H) 및 중수소(2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 풍부화는 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본 개시에 비추어, 일반 화학식 I 내지 II 내의 동위원소-풍부 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-풍부 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본 명세서의 반응식 및 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 감마 t(ROR감마T)와 공동조절인자 단백질의 상호작용을 변경하고, 이에 따라 ROR감마T-매개된 전사 활성을 길항하며, 따라서 ROR감마T의 저해가 바람직한 질병 및 질환, 예컨대 자가면역 및 염증성 질병 및 장애의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에게 화학식 I 내지 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에서 ROR감마T에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ROR감마T에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 ROR감마T-매개된 질병 또는 ROR감마T 매개된 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 자가면역 질병, 특히 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 질병의 치료를 위한 일반 화학식 I 내지 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다. 이들은 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 크론병, 강직성 척추염 및 다발성 경화증을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 일반 화학식 I 내지 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 염증성 질병, 예컨대 비제한적으로 호흡기 질병, 골관절염 및 천식의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 일반 화학식 I 내지 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 감염성 질병, 예컨대 비제한적으로 점막 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있다
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 자가면역 장애 및 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물)을 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 장애는 자가면역 장애이다. 특정 구현예에서, 자가면역 장애는 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 염증성 장 질병, 다발성 경화증, 건선, 강직성 척추염, 전신 홍반 루푸스, 만성 이식편 대 숙주병, 급성 이식편 대 숙주병, 실락 스프루, 특발 저혈소판 자색반병, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 궤양성 대장염, 또는 표피 과형성증이다. 특정 다른 구현예에서, 자가면역 장애는 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 염증성 장 질병, 다발성 경화증, 또는 건선이다. 특정 구현예에서, 장애는 염증성 장애이다. 특정 구현예에서, 염증성 장애는 호흡기 질병 또는 골관절염이다. 특정 다른 구현예에서, 염증성 장애는 골관절염 또는 천식이다. 특정 구현예에서, 치료하고자 하는 장애는 건선이다. 특정 구현예에서, 치료하고자 하는 장애는 강직성 척추염이다.
일반 화학식 I 내지 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 다른 질병, 예컨대 비제한적으로 가와사키병 및 하시모토 갑상선염의 치료에 사용될 수 있다.
일 양태에서 질병 또는 질환은 자가면역 질병 또는 염증성 질병이다. 질병 또는 질환은 다발성 경화증, 염증성 장 질병, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염 또는 점막 리슈마니아증을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 다발성 경화증, 염증성 장 질병, 크론병, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염 및 점막 리슈마니아증을 치료 또는 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명에 따른 화합물은 건선을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명에 따른 화합물은 강직성 척추염을 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
추가의 또 다른 양태에서 본 발명에 따른 화합물은 염증성 장 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
추가의 다른 구현예에서, 본 발명은 강직성 척추염, 건선, 천식, 당뇨병성 신장 질환, 아토피성 피부염, 난포성 섬유증, 제1형 당뇨병, 허혈재관류 손상, 루프스 신염, 크론병, 쇼그렌 증후군, 건선 관절염, 백반증, 전신 홍반 루푸스, 거대 세포 관절염, 궤양성 대장염, 원발 담즙성 간경화증, 베세트병(Behcet's diease), 류마티스성 다발근통, 비알콜성 지방간염, 이식편 대 숙주병(예를 들어, 급성 이식편 대 숙주병 및 만성 이식편 대 숙주병), 류마티스 관절염, 그레이브스병(Graves diease), 만성 폐쇄성 폐질병, 셀리악병(Celiac diease), 포도막염, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 원형 탈모증, 중증 근무력증, 하시모토 질병, 및 상염색체 우성 신장병(ADPKD)로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물)을 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함한다.
추가의 또 다른 양태에서 본 발명에 따른 화합물은 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 용어 암은 결장직장암, 폐암, 및 췌장암을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 치료에 대해서 고려되는 추가 예시적이 암은 예를 들어, 난소암, 흑색종, 유방암, 전립선암, 신장 세포 암종, 고환암, 자궁암, 뇌암, 방광암, 백혈병, B-세포 림프종, 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)을 포함한다.
추가의 다른 구현예에서, 치료하고자 하는 암은 고형 종양 또는 백혈병이다. 특정 다른 구현예에서, 암은 결장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암, 땀샘 암종, 피지선 암종, 폐암, 백혈병, 방광암, 위암, 자궁경부암, 고환암, 피부암, 직장암, 갑상선암, 신장암, 자궁암, 식도암, 간암, 청신경종, 핍지교종, 뇌수막종, 신경모세포종, 또는 망막모세포종을 포함한다. 특정 다른 구현예에서, 암은 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 중추 신경계 조직의 암, 뇌암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 또는 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)이다. 특정 다른 구현예에서, 암은 유방암, 결장암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 신장암, 난소암, 백혈병, 흑색종, 또는 중추 신경계 조직의 암이다. 특정 다른 구현예에서, 암은 결장암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신장암, 난소암, 신장암, 또는 흑색종이다.
추가의 예시적인 암은 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 에빙스 종양(Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암, 낭선암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간종양, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름스 종양(Wilms' tumor), 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 및 혈관모세포종을 포함한다.
특정 구현예에서, 암은 신경모세포종, 뇌수막종, 혈관주위세포종, 다중 뇌전이, 다형성 교아종, 교모세포종, 뇌 줄기 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크스(Dukes) C 및 D 결정직장암, 절제 불가능 결장직장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 핵형성 급성 골수형성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 소포성 림프종, 전이성 흑색종, 국지 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군(malignant pleural effusion mesothelioma syndrome), 복막 암종, 유두상 장액 암종, 부인과 육종, 연조직 육종, 피부경화증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유형성이상(fibrodysplasia ossificans progressive), 호르몬 불치성 전립선암, 절제된 고위험 연조직 육종, 절제 불가능 간세포 암종, 발데스트롬 마크로글로불린혈증(Waidenstrom's macroglobulinemia), 무증상(smoldering) 골수종, 지연성(indolent) 골수종, 난관암, 안드로겐 독립성 전립선암, 안드로겐 의존성 IV기 비-전이성 전립선암, 호르몬-불응성 전립선암, 화학요법-불응성 전립선암, 유두 갑상선 암종, 소포성 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종, 또는 평활근종이다.
또 다른 양태에서 본 발명에 따른 화합물은 결장직장암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명에 따른 화합물은 폐암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명에 따른 화합물은 췌장암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 RORγ의 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 RORγ를 유효량의 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물)에 노출시켜 상기 RORγ의 활성을 저해하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 ROR감마T에 의해서 매개되는 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 화학식 I 내지 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다.
투여 경로/투여량
본 발명의 화합물은 활성 성분 화합물을 온혈 동물의 신체 내 작용 부위와 접촉시키는 임의의 수단에 의해 본 발명에 따른 고통, 질병 및 병을 치료 또는 예방하기 위해서 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 국소, 예컨대 경피, 안구, 협측, 비강내, 흡입, 질내, 직장, 수조내 및 비경구일 수 있다. 용어 "비경구"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 피하, 정맥내, 근육내, 관절내 주사 또는 주입, 흉골내 및 복강내를 포함하는 투여 모드를 지칭한다. 본 개시의 목적을 위해, 온혈 동물은 항상성 기전을 보유한 동물계의 구성원이고, 포유동물 및 조류를 포함한다.
화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합으로, 약품과 함께 사용하기에 이용 가능한 임의의 종래의 수단에 의해서 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실시를 기초로 하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다.
투여된 투여량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 질병의 범위, 임의의 경우에 병행 치료의 종류, 치료 빈도 및 목적하는 효과의 특성에 좌우될 것이다. 통상적으로, 활성 성분 화합물의 1일 투여량은 1일당 약 1.0 내지 2000 mg일 것이다. 통상적으로, 하나 이상의 적용으로 1일당 10 내지 500 mg이 목적하는 결과를 수득하기에 효과적이다. 이들 투여량은 상기에 기술된 고통, 질병 및 병, 예를 들어 자가면역 및 염증성 질병 및 장애의 치료 및 예방을 위한 유효량이다.
조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 비강, 국부 또는 직장 투여 등에 적합하고, 모두 투여용 단위 투여형인 것을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 별개의 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁물 등으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에, 예를 들어 미리 결정된 양의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
예를 들어, 표준 참고 문헌[Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000](특히 파트 5: Pharmaceutical Manufacturing 참고)에 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 보조제와 혼합하여, 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압축되거나, 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 액체에 의해, 활성제는 유체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서 용액, 현탁물, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 종래의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등을 사용하는 것이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 약제학적으로 허용 가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁물, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사 가능한 용액을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I 내지 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 보다 구체적인 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 실시예 중 하나, 예컨대 실시예 5HH에서 제조된 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "부형제" 및 "담체"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 용어 "조성물"은 약제학적 조성물에서와 같이 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)(약제학적으로 허용 가능한 부형제)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2개 이상의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호 작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I 내지 II의 화합물, 추가의 활성 성분(들) 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
일 구현예에서 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I 내지 II에 의해서 표현되는 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 아주반트를 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로가 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 질환의 특성 및 중증도에 좌우될 것이지만, 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 편리하게는 단위 투여형으로 제공되고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
활성 성분은 고체 투여형, 예컨대 캡슐, 정제, 트로키, 당의정, 과립 및 분말로, 또는 액체 투여형, 예컨대 엘릭시르, 시럽, 에멀젼, 분산물 및 현탁물로 경구로 투여될 수 있다. 활성 성분은 또한 멸균 액체 투여 형태, 예컨대 분산물, 현탁물 또는 용액으로 비경구로 투여될 수 있다. 다른 투여형은 또한 활성 성분을 국소 투여를 위한 연고, 크림, 적하제, 경피 패치 또는 분말로서, 안구 투여를 위한 안과용 용액 또는 현탁물 형태, 즉 점안제로서, 흡입 또는 비강내 투여를 위한 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물로서, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 크림, 연고, 스프레이 또는 좌제로서 투여하기 위해서 사용될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 모두를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 일정 시간에 걸친 약제의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차단하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충 물질을 함유한다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 단독으로 또는 조합하기에 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기술되어 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제시 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 화합물은 또한 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수 있고, 분말 조성물은 취입 분말 흡입기 장치에 의해 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 바람직한 전달 시스템은 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 탄화수소에서 화학식 I 내지 II의 화합물의 현탁물 또는 용액으로서 제형화될 수 있는 정량 흡입(MDI) 에어로졸이다.
안구 투여를 위해, 안과용 제제는 적절한 안과용 비히클 중에서 화학식 I 내지 II의 화합물의 적절한 중량% 용액 또는 현탁물과 제형화될 수 있어서, 화합물은 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역을 침입하도록 하기에 충분한 기간 동안 안구 표면과 접촉되어 유지된다.
본 발명의 화합물의 투여에 유용한 약제학적 투여형은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다수의 단위 캡슐은 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말화된 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산 마그네슘 6 mg으로 충전시킴으로써 제조된다.
소화 가능한 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중의 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 젤라틴 내에 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조시킬 수 있다.
다수의 정제는 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산 마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이도록 종래의 절차에 따라서 제조될 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 활성 성분 1.5 중량%를 프로필렌 글리콜 10 부피% 중에서 교반함으로써 제조될 수 있다. 용액은 주사용수로 부피까지 제조하고, 멸균시킬 수 있다.
수성 현탁물은 각각 5 밀리리터가 미분된 활성 성분 100 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 100 mg, 벤조산 나트륨 5 mg, 소르비톨 용액, U.S.P. 1.0 그램 및 바닐린 0.025 밀리리터를 함유하도록 하여 경구 투여를 위해서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 단계식으로 또는 또 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 동일한 투여형이 일반적으로 사용될 수 있다. 약물이 물리적 조합물로 투여되는 경우, 투여형 및 투여 경로는 조합된 약물의 상용성에 따라 선택되어야 한다. 따라서, 용어 공투여는 2종의 작용제를 동시에 또는 순차적으로, 또는 대안적으로 2종의 활성 성분의 고정 용량 조합물로서의 투여를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 일반 화학식 I 내지 II를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 보조제 및 선택적으로 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고, 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능한" 것이어야 한다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 조성물에 적합한 포장 재료와 함께 포함하고, 상기 포장 재료는 상기 기재된 바와 같은 용도를 위한 조성물의 사용 지침서를 포함한다.
활성 성분, 또는 이의 약제학적 조성물의 투여에 대한 정확한 용량 및 치료요법은 특정 화합물, 투여 경로, 및 약제가 투여되는 개별 대상체의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 더욱 의존적인 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 체중 kg당 0.0001 내지 100 mg을 함유한다. 바람직한 용량은 1회 용량으로서, 또는 하루 내내 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위용량으로서 제시될 수 있다. 투여량뿐만 아니라 투여 치료요법도 여성 및 남성 수용자 간에 상이할 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물 및 이의 염 및 용매화물, 및 이의 생리학적으로 기능성인 유도체는 부적절한 IL-17 경로 활성과 연관된 질병 및 질환의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 1종의 화학식 I 내지 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 생리학적으로 기능성인 유도체의 투여, 및 적어도 1종의 다른 약제학적 활성제의 사용을 포함한다. 화학식 I 또는 II의 화합물(들) 및 다른 약제학적 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I 내지 II의 화합물(들) 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 시점은 목적하는 조합 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다. 염증성 및 자가면역 질병, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질병, 강직성 척추염, SLE, 포도막염, 아토피성 피부염, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해서, 화학식 I 내지 II의 화합물은 1종 이상의 다른 활성제, 예컨대: (1) TNF-a 저해제; (2) 비-선택적 COXI/COX-2 저해제; (3) COX-2 저해제; (4) 염증성 및 자가면역 질병의 치료를 위한 다른 작용제, 예컨대 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아자티오프린, 시클로스포린, 타크롤리무스, 페니실라민, 부실라민, 아크타리트, 미조리빈, 로벤자리트, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오로티오말레이트, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 금, 시클로포스파미드, 림포스타트-B, BAFF/APRIL 저해제 및 CTLA-4-Ig 또는 이의 모방체; (5) 류코트리엔 생합성 저해제, 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (6) LTD4 수용체 길항제; (7) PDE4 저해제; (8) 항히스타민제 HI 수용체 길항제; (9) al- 및 a2-아드레날린수용체 효능제; (10) 항콜린제; (11) β-아드레날린수용체 효능제; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I(IGF-1) 모방체; (13) 글루코코르티코스테로이드; (14) 키나제 저해제, 예컨대 야누스 키나제(JAK 1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK 3 및/또는 TYK2), p38 MAPK 및 IKK2의 저해제; (15) B-세포 표적화 생물제, 예컨대 리툭시맙; (16) 선택적 공동자극 조절제, 예컨대 아바타셉트; (17) 인터류킨 저해제, 예컨대 IL-1 저해제 아나킨라, IL-6 저해제 토실리주맙 및 IL12/IL-23 저해제 우스테키누맙과 조합될 수 있다. 이것은 또한 염증성 및 자가면역 질병의 치료를 위한 상가적/상승작용적 반응을 수득하기 위해서 항-IL17 항체와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 염 및 용매화물 및 이의 생리학적으로 기능성인 유도체는 단독으로 또는 암의 치료를 위한 다른 항암제와 조합하여 사용될 수 있다.
적절한 경우에 다른 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용되어, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해도를 최적화할 수 있음이 관련 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 또한 적절한 경우에 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기에 지칭된 조합물은 편리하게는 약제학적 조성물의 형태로 사용하기 위해서 제공될 수 있으며, 따라서 상기에 정의된 바와 같은 조합물을 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 추가 양태를 나타낸다. 이들 조합물은 호흡기 질병에서 특히 흥미로우며, 편리하게는 흡입 또는 비강내 전달을 위해서 개작된다.
이와 같은 조합물의 개별 화합물은 별개의 또는 조합된 약제학적 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별 화합물은 조합된 약제학적 조성물로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 관련 기술 분야의 당업자에 의해서 용이하게 인지될 것이다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I 내지 II의 화합물에 추가하여, 적어도 1종의 추가의 치료적 활성제를 또한 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 1종 이상의 다른 약물(들)과 조합하여 화학식 I 내지 II의 화합물을 추가로 포함한다.
화학식 I 내지 II의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 본 개시내용에 비추어, 다른 합성 프로토콜은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 실시예는 화학식 I 내지 II의 화합물의 제조를 예시하고, 이와 같이 이에 첨부된 청구범위에 기재된 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변수는 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 I 내지 II의 모든 최종 생성물을 NMR 및/또는 LCMS에 의해서 분석하였다. 중간체는 NMR 및/또는 TLC 및/또는 LCMS에 의해 분석되었다. 대부분의 화합물을 실리카겔 상에서의 역상 HPLC, MPLC에 의해 정제하고, 재결정화 및/또는 스위쉬(swish)(용매 중에서의 현탁 후 고체의 여과)하였다. 반응 과정은 이후에 박층 크로마토그래피(TLC) 및/또는 LCMS 및/또는 NMR로 수행되었고, 반응 시간은 예시를 위해서만 제공된다.
본 명세서에 사용된 약어는 하기와 같다: EtOAc: 에틸 아세테이트; PE: 석유 에테르; EA: 에틸 아세테이트; DCM: 디클로로 메탄; Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센; AcOH: 아세트산; DMAC: N,N-디메틸아세트아미드; Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0); Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 (II); Ac2O: 아세트산 무수물; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; PhNTf2: N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드); S-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐; X-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐; CPME: 시클로펜틸 메틸 에테르; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; TEA: 트리에틸아민; THF: 테트라히드로푸란; PYAOP: (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트.
반응식
반응식 1은 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 예시한다. 화합물 A의 할로겐화로부터 출발하여 그 다음 염기의 존재 하에서의 카르복실산 또는 산염화물로의 N-아실화는 화합물 C의 형성으로 이어진다. 후속 교차 커플링 그 다음 에스테르 가수분해는 화합물 E를 제공하였다. 표준 아미드 커플링은 중간체 F를 제공하였다. 에스테르 탈보호는 최종 생성물 I을 형성하였다.
[반응식 1]
Figure pct00021
반응식 2는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 방법을 예시한다. 화합물 A로부터 출발하여 그 다음 스즈키 커플링은 화합물 C를 산출하였다. 염기의 존재 하에서 카르복실산 또는 산염화물로의 N-아실화는 화합물 D를 형성하였다. 에스테르 가수분해는 화합물 E로 이어졌고, 이것을 표준 아미드 커플링시켜 화합물 F를 제공하였다. 에스테르 탈보호는 최종 생성물 II를 형성하였다.
[반응식 2]
Figure pct00022
상업적으로 입수 가능한/이전에 기술된 재료
하기 표는 상업적인 공급원, 및 중간체의 합성에 사용되고, 본 발명의 실시예의 합성에 사용되는 화학 재료에 대해 이전에 개시된 합성 경로를 열거한다. 이 목록은 완전하거나 독점적이거나 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
Figure pct00023
Figure pct00024
중간체:
중간체 i-1
Figure pct00025
2- 클로로 -6- 시클로프로필벤조산
단계 1. 메틸 2- 클로로 -6- 시클로프로필벤조에이트 ( i-1a) 의 제조
메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트(1.0 g, 4.0 mmol), 시클로프로필보론산(516 mg, 6.0 mmol), Pd(OAc)2(90 mg, 0.4 mmol), Cy3P(224 mg, 0.8 mmol) 및 K3PO4(2.5 g, 12.0 mmol)를 톨루엔(20 mL) 및 H2O(2.5 mL) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 상에서 Na2SO4 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유/EtOAc 15/1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 211 (M+1).
단계 2. 2- 클로로 -6- 시클로프로필벤조산 (i-1) 의 제조
NaOH(380 mg, 9.5 mmol)를 EtOH(15 mL) 및 H2O(6 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-시클로프로필벤조에이트(200 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2N HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. MS: 197 (M+1).
중간체 i-2
Figure pct00026
2-클로로-6-(1-시아노시클로프로필)벤조산
-40℃에서 THF(5 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로벤조산(5.00 g, 28.6 mmol) 및 시클로프로판카르보니트릴(20.0 g, 298 mmol)의 용액에 KHMDS(75 mL, THF 중의 1.0M 75 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 가온시키고, 70℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(0-80% 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해서 정제하고, 분취용 HPLC(CH3CN/H2O+0.1%TFA)에 의해서 재정제하여 2-클로로-6-(1-시아노시클로프로필)벤조산을 산출하였다. MS: 222 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.9-13.1 (brs, 1H), 7.53 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.35-1.38 (m, 2H).
중간체 i-3
Figure pct00027
2- 클로로 -6-(1- 시아노시클로부틸 )벤조산
0℃에서 THF(9.6 mL) 중의 시클로부탄카르보니트릴(0.70 g, 8.6 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로벤조산(0.5 g, 2.9 mmol)의 혼합물에 KHMDS(톨루엔 중의 0.5M, 12.6 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 20mL H2O 중에 취하고, Et2O로 3회 동안 추출하였다. 수성 층을 2N HCl로 산성화시키고, CHCl3/i-PrOH(3:1)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 바로 사용하였다. MS: 236 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.9-13.1 (brs, 1H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2Hz), 7.46 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4, 1.2 Hz), 2.56-2.68(m, 4H), 2.22-2.32 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H).
중간체 i-4
Figure pct00028
2- 클로로 -6-(1- 메틸시클로프로필 )벤조산
단계 1. 2- 클로로 -6- (프로프-1-엔-2-일)벤조에이트 (i-4a) 의 제조
N2 분위기 하에서 디옥산(30 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트(5.00 g, 20.0 mmol) 및 칼륨 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트(4.00 g, 27.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(460 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 여과하고, DCM 및 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-5% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
단계 2. 메틸 2- 클로로 -6- (1-메틸시클로프로필)벤조에이트 (i-4b) 의 제조
0℃에서 톨루엔(6 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)벤조에이트(2.00 g, 9.50 mmol)의 용액에 디아이오도메탄(4.0 mL, 47.5 mmol)을 첨가하고, 그 다음 1.0 M Et2Zn(47.4 mL, 47.4 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 추가 디아이오도메탄(4.0 mL, 47.5 mmol)을 첨가하고, 그 다음 Et2Zn(47.4 mL, 47.4 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 이어서 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0에서 10%로의 EtOAc)에 의해서 정제하여 약간의 출발 물질을 함유한 조 생성물을 산출하였다. 생성물을 CH3CN(10 mL) 및 물(1 mL) 중에 용해시키고, 그 다음 NMO(500 mg, 4.27 mmol) 및 칼륨 오스메이트(vi) 2수화물(20 mg, 0.05 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하고, Na2SO3 용액으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-10% EtOAc) 및 이어서 분취용 TLC(석유 에테르:EtOAc = 20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 225 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.28 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.71-0.74 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H).
단계 3. 2- 클로로 -6-(1- 메틸시클로프로필 )벤조산 (i-4) 의 제조
DMF(5 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(1-메틸시클로프로필)벤조에이트(320 mg, 1.42 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(651 mg, 5.70 mmol), 그 다음 폴리에틸렌 글리콜 tert-옥틸페닐 에테르(73 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(EtOAc: DCM = 2:1) 및 이어서 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 211 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.36 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H).
중간체 i-5
Figure pct00029
2- 클로로 -6-(1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로필 )벤조산
단계 1. 메틸 2- 클로로 -6- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일) 벤조에이트 (i-5a) 의 제조
디옥산(65 mL) 중의 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트(7.50 g, 30.1 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(15.3 g, 60.3 mmol), AcOK(3.54 g, 36.1 mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.66 g, 0.90 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-3% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 297 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
단계 2. 메틸 2- 클로로 -6- (3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)벤조에이 트 (i-5b) 의 제조
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(ii) 디클로라이드(120 mg, 0.171 mmol)를 THF(25 mL) 및 물(2 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(2.00 g, 6.74 mmol), 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔(3.54 g, 20.23 mmol) 및 K2CO3(1.86 g, 13.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-5% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.49 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 3. 메틸 2- 클로로 -6- (3- ( 트리플루오로메틸 )-4,5-디히드로-3 H- 피라 졸-3-일)벤조에이트 (i-5c) 의 제조
디아조메탄(Et2O 중의 300 mL, 75.0 mmol)을 DCM(10 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)벤조에이트(1.03 g, 3.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반하고, AcOH(1 mL)로 켄칭하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0-10% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 307 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.83-4.96 (m, 1H), 4.63 (td, J = 17.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H).
단계 4. 메틸 2- 클로로 -6- (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조에이트 (i-5d) 의 제조
크실렌(5.0 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(3-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-3H-피라졸-3-일)벤조에이트(900 mg, 2.93 mmol)의 용액을 130℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 10:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 2H).
단계 5. 2- 클로로 -6-(1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로필 )벤조산 (i-5) 의 제조
DMF(1 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조에이트(600 mg, 2.15 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(984 mg, 8.61 mmol), 그 다음 폴리에틸렌 글리콜-tert-옥틸페닐 에테르(111 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 분취용-HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.48 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.15-1.19 (m, 2H).
중간체 i-6
Figure pct00030
2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조산
단계 1. (2-브로모-6-클로로페닐)메탄올 (i-6a) 의 제조
0℃에서 THF(200 mL) 중의 2-브로모-6-클로로벤조산(20 g, 85 mmol)의 용액에 BH3·DMS(42.5 mL, 425 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, MeOH(100 mL) 및 NaClO(수성, 100 mL)로 주의하면서 켄칭시키고, 이어서 THF 및 MeOH의 대부분을 감압 하에서 제거하고, 남아있는 수성 상을 여과하였다. 여과액을 EtOAc(4Х30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 50:1 - 20:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.08-2.29 (m, 1H).
단계 2. 1- 브로모 -3- 클로로 -2-(((4- 메톡시벤질 ) 옥시 ) 메틸 )벤젠 (i-6b) 의 제조
0℃에서 THF(200 mL) 중의 (2-브로모-6-클로로페닐) 메탄올(18.41 g, 83 mmol)의 용액에 NaH(60%, 4.99 g, 125 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(15.62 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(80 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3Х100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 100:1 내지 50:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.07-7.15 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
단계 3. 1-(3- 클로로 -2-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )페닐)- 시클로프로판카르보 니트릴 (i-6c) 의 제조
4,6-비스(디페닐포스피노)-10H-페녹사진(1.94 g, 3.51 mmol) 및 Pd2(dba)3(1.61 g, 1.76 mmol)을 THF(100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 N2 하에서 교반하였다. 1-브로모-3-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠(12 g, 35.13 mmol) 및 시클로프로판카르보니트릴(2.88 g, 42.85 mmol)을 첨가하였다. 이어서 LHMDS(52.8 mL, 52.8 mmol)(THF 중의 1.0 M)를 즉시 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭시키고 및 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 0-20%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.42 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.80-4.91 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.77-3.91 (m, 3H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 2H).
단계 4. 1-(3- 클로로 -2-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )페닐)- 시클로프로판카르브알데히드 (i-6d) 의 제조
실온에서 디이소부틸알루미늄 히드리드(55 mL, 55.0 mmol)(톨루엔 중의 1.0 M)를 톨루엔(60 mL) 중의 1-(3-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)-시클로프로판카르보니트릴(9 g, 27.5 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, i-PrOH(12 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 염화수소산(1 M, 60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수(포화, 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 = 0-10%)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.58 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H).
단계 5. 메틸 1- 클로로 -3-(1-( 디플루오로메틸 ) 시클로프로필 )-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠 (i-6e) 의 제조
실온에서 DAST(2.80 mL, 21.16 mmol)를 DCM(40 mL) 중의 1-(3-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)시클로프로판카르브알데히드(3.5 g, 10.58 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 = 0-5%)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 4H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 5.57-5.91 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.17 (s, 2H), 1.04 (d, J = 2.3 Hz, 2H).
단계 6. (2- 클로로 -6-(1-( 디플루오로메틸 ) 시클로프로필 )페닐) 메탄올 (i-6f) 의 제조
실온에서 DDQ(1.930 g, 8.50 mmol)를 DCM(12 mL) 및 물(2 mL) 중의 1-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠(2 g, 5.67 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄(30 mL)으로 세척하고, 조합된 유기 분획을 Na2SO3(포화, 2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(10 mL)중에 용해시키고, NaBH4(0.643 g, 17.01 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 MeOH의 대부분을 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 = 0-15%)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 14.0 Hz, 7.8 Hz, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 5.52-5.87 (m, 1H), 4.93-5.13 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.30 (s, 2H), 1.09 (brs, 2H).
단계 7. 2- 클로로 -6- (1- ( 디플루오로메틸 ) 시클로프로필 ) 벤즈알데히드 (i-6g) 의 제조
실온에서 DMP(3.10 g, 7.31 mmol)를 DCM(10 mL) 중의 (2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)페닐) 메탄올(0.85 g, 3.65 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄(20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 플래시 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 = 0-10%)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 3H), 5.97-6.28 (m, 1H), 1.33-1.39 (m, 2H), 0.80 (brs, 2H).
단계 8. 2- 클로로 -6-(1-( 디플루오로메틸 ) 시클로프로필 )벤조산 (i-6) 의 제조
실온에서 2-메틸부트-2-엔(1.672 g, 23.85 mmol)을 t-BuOH(10 mL) 중의 2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤즈알데히드(0.55 g, 2.385 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서 H2O(3 mL) 중의 나트륨 디히드로겐포스페이트(0.515 g, 4.29 mmol) 및 H2O(2 mL) 중의 나트륨 클로리트(0.324 g, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL) 및 염화수소산(1 M, 3 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 15 mL)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.1% HCOOH로 용리되는 분취용 HPLC(역상 C-18 컬럼)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.72 (m, 3H), 5.96-6.32 (m, 1H), 1.30 (brs, 2H), 1.02 (brs, 2H).
중간체 i-7
Figure pct00031
2- 클로로 -6-(1-( 플루오로메틸 ) 시클로프로필 )벤조산
단계 1. 메틸 2- 클로로 -6- (3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)벤조에이트 (i-7a) 의 제조
톨루엔(150 mL) 중의 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트(4.6 g, 18.44 mmol), TEA(7.71 mL, 55.3 mmol) 및 알릴트리메틸실란(2.74 g, 23.97 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(0.207 g, 0.922 mmol) 및 DPPF(1.022 g, 1.844 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 N2 하에서 교반하였다. TLC는 출발 물질의 대부분이 잔류함을 나타내었다. 알릴트리메틸실란(2.74 g, 23.97 mmol), TEA(7.71 mL, 55.3 mmol), Pd(OAc)2(0.207 g, 0.922 mmol) 및 DPPF(1.022 g, 1.844 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 18시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 작업을 추가의 18시간 후에 반복하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석시키고 및 EtOAc(3x150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (brs, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), -0.07 (s, 9H).
단계 2. 메틸 2- 클로로 -6- (3-플루오로프로프-1-엔-2-일)벤조에이트 (i-7b) 의 제조
MeCN(100 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(3-(트리메틸실릴)프로프-1-엔-2-일)벤조에이트(4.5 g, 15.91 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)(14.09 g, 39.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(100 % 석유 에테르)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.43 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.81-3.92 (m, 3H).
단계 3. 메틸 2- 클로로 -6- (3- ( 플루오로메틸 )-4,5- 디히드로 -3 H- 피라졸 -3-일)벤조에이트 (i-7c) 의 제조
0 내지 5℃에서 Et2O(10 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(3-플루오로프로프-1-엔-2-일)벤조에이트(1 g, 4.37 mmol)의 용액에 디아조메탄(43.7 mL, 21.87 mmol)(Et2O 중의 약 0.5 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 정치시키고, 이어서 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 271 (M+1).
단계 4. 메틸 2- 클로로 -6- (1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤조에이트 (i-7d) 의 제조
크실렌(50 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(3-(플루오로메틸)-4,5-디히드로-3H-피라졸-3-일)벤조에이트(700 mg, 2.59 mmol)의 용액을 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 분취용-TLC(석유 에테르:EtOAc = 1:20)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 0.95 (s, 4H).
단계 5. 2- 클로로 -6-(1-( 플루오로메틸 ) 시클로프로필 )벤조산 (i-7) 의 제조
칼륨 티오아세테이트(424 mg, 3.71 mmol)를 DMF(20 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤조에이트(300 mg, 1.236 mmol) 및 트리톤(TRITON)®X-114(63 mg, 0.122 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염화수소산(1 M, 8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 감압 하에서 증발시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 분취용 HPLC(역상 C-18 컬럼)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 1.04 (d, J = 7.3 Hz, 4H).
중간체 i-8
Figure pct00032
2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조산
단계 1. (2- 브로모 -6- 클로로페닐 ) (i-8a) 의 제조
5℃에서 BH3·Me2S(31.9 mL, 10 mol/L)를 무수 THF(60 mL) 중의 2-브로모-6-클로로벤조산(15.00 g, 63.7 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 서서히 가온시키고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조 중에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl(50 mL)을 서서히 적가하여 켄칭시켰다. 생성된 현탁물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.67 (s, 2H).
단계 2. 1- 브로모 -3- 클로로 -2-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )벤젠 (i-8b) 의 제조
5℃에서 수소화나트륨(60%, 3.29 g, 82 mmol)을 소량으로 나누어 무수 DMF(140 mL) 중의 (2-브로모-6-클로로페닐) (14.00 g, 63.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(10.3 mL, 76 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 5℃ 30분 동안 교반하고, 이어서 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(150 mL)을 서서히 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(200 mLx3)로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수(100 mLx4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc: 0에서 10%)를 통해서 여과하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
단계 3. 1- (3-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시 ) 메틸 )페닐) 시클로부탄올 (i-8c) 의 제조
-65℃에서 질소 분위기 하에서 n-부틸리튬(9.2 mL, 23.00 mmol)(헥산 중의 2.5 M)을 무수 THF(40 mL) 중의 1-브로모-3-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠(6.00 g, 17.56 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. -65℃에서 1시간 동안 교반한 후, 시클로부탄온(2.0 mL, 26.8 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 추가 2시간 동안 교반하고, 이어서 서서히 가온시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 포화 NH4Cl(30 mL) 및 염수(30 mL)를 서서히 첨가함으로써 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(50 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc: 0에서 15%)를 통해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.33 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.49-4.56 (m, 2H), 4.43 (brs, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H).
단계 4. 1- 클로로 -3-(1- 플루오로시클로부틸 )-2-(((4-메톡시벤질) 옥시 ) 메틸 )-벤젠 (i-8d) 의 제조
5℃에서 N2 하에서 DAST(0.50 mL, 3.78 mmol)를 무수 DCM(20 mL) 중의 1-(3-클로로-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)페닐)시클로부탄올(1.00 g, 3.00 mmol)의 교반된 용액에 소량씩 적가하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 격렬하게 교반하면서 포화 수성 NaHCO3(10 mL)을 적가함으로써 반응물을 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc: 0에서 6%)를 통해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65-2.79 (m, 2H), 2.47-2.62 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H).
단계 5. (2- 클로로 -6-(1- 플루오로시클로부틸 )페닐)메탄올( i-8e) 의 제조
DCM(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 1-클로로-3-(1-플루오로시클로부틸)-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)벤젠(1.25 g, 3.73 mmol) 및 4,5-디클로로-3,6-디옥소시클로헥사-1,4-디엔-1,2-디카르보니트릴(1.70 g, 7.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁물을 여과하고, DCM(10 mL)으로 세척하였다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3(5 mL)로 세척하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc: 0에서 20%)를 통해서 정제하여 (2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)페닐) 메탄올 및 4-메톡시벤즈알데히드의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 MeOH(5 mL) 중에 용해시키고, NaBH4(130 mg, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc: 0에서 35%)를 통해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 4.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.63-2.81 (m, 4H), 2.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H).
단계 6. 2- 클로로 -6-(1-플루오로시클로부틸)벤즈알데히드 (i-8f) 의 제조
DCM(5 mL) 중의 (2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)페닐) 메탄올(200 mg, 0.932 mmol) 및 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난(593 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 현탁물을 여과하고, 여과 케이크를 DCM(5 mL)으로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 EtOAc: 0에서 15%)를 통해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.36-7.48 (m, 3H), 2.60-2.74 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 1H).
단계 7. 2- 클로로 -6-(1- 플루오로시클로부틸 )벤조산 (i-8) 의 제조
t-BuOH(5 mL) 중의 2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤즈알데히드(200 mg, 0.941 mmol), 나트륨 디히드로겐 포스페이트(226 mg, 1.881 mmol), 2-메틸부트-2-엔(1.0 mL, 9.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(1 mL) 중의 나트륨 클로리트(128 mg, 1.411 mmol)의 용액을 5℃에서 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, EtOAc(10 mLx5)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.46 (m, 3H), 4.87 (brs, 1H), 2.60-2.78 (m, 4H), 2.08-2.19 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H).
중간체 i-9
Figure pct00033
2- 클로로 -6- 시클로프로필 -3- 플루오로벤조산
단계 1. 6- 브로모 -2- 클로로 -3- 플루오로벤즈알데히드 (i-9b) 의 제조
THF(40 mL) 중의 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(5.00 g, 23.9 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(14.3 mL, 28.6 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 DMF(2.70 mL, 35.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc(3x100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 농축시키고, 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0에서 10% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27-10.33 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H).
단계 2. 2- 클로로 -6- 시클로프로필 -3- 플루오로벤즈알데히드 (i-9c) 의 제조
톨루엔(20 mL) 및 물(2 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-3-플루오로벤즈알데히드(2.00 g, 8.42 mmol) 및 시클로프로필보론산(1.09 g, 12.7 mmol)의 혼합물에 K3PO4(3.58 g, 16.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.97 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(석유 에테르 중의석유 에테르 중의 0-10% EtOAc)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63-10.74 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6 Hz, 4.7 Hz, 1H), 2.53-2.65 (m, 1H), 1.02-1.09 (m, 3H), 0.66 (q, J = 5.5 Hz, 3H).
단계 3. 2- 클로로 -6- 시클로프로필 -3- 플루오로벤조산 (i-9) 의 제조
2-메틸부트-2-엔(2.54 g, 36.2 mmol)를 t-BuOH(3 mL) 중의 2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤즈알데히드(800 mg, 4.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 나트륨 클로리트(474 mg, 5.24 mmol) 및 나트륨 디히드로겐 포스페이트(628 mg, 5.24 mmol)의 수성 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 1 M HCl 수용액으로 pH 2로 산성화시키고, EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6 Hz, 4.7 Hz, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 0.91-0.97 (m, 2H), 0.68 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
중간체 i-10
Figure pct00034
단계 1. 메틸 2- 클로로 -6- 시클로부틸벤조에이트 (i-10a) 의 제조
메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트(750 mg, 3 mmol), (PPh3)4Pd (345 mg, 0.3 mmol) 및 시클로부틸징크 브로마이드(THF 중의 0.5M, 12mL)의 혼합물을 N2 보호 하에서 혼합하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE: EtOAc = 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 225 (M+1).
단계 2. 2- 클로로 -6- 시클로부틸벤조산 (i-10) 의 제조
EtOH(2 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-시클로부틸벤조에이트(350 mg, 1 mmol)의 용액에 0.2M KOH(1.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 3N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(ACN: H2O)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 211 (M+1).
중간체 i-11
Figure pct00035
나트륨 2- 클로로 -6-( 옥세탄 -3-일) 벤조에이트
단계 1. ((2-클로로-6-아이오도벤질)옥시)트리이소프로필실란 (i-11a) 의 제조
10 L 플라스크에, (2-클로로-6-아이오도페닐) 메탄올(610 g, 2272 mmol), 1H-이미다졸(351 g, 5156 mmol) 및 DMF(3050 mL)를 충전시켰다. 클로로트리이소프로필실란(498 g, 2583 mmol)을 실온에서 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC가 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물(7000 mL)을 첨가하였다. 용액을 EA(5 Lx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 디 에틸 2- (3-클로로-2-(((트리이소프로필실릴)옥시 ) 메틸 )페닐)말로네이트 (i-11b) 의 제조
20 L 플라스크에, ((2-클로로-6-아이오도벤질)옥시)트리이소프로필실란(1000 g, 2354 mmol), 디에틸 말로네이트(754 g, 4708 mmol), 탄산 세슘(1153 g, 3539 mmol) 및 THF(5 L)를 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. 구리(I) 아이오다이드(68 g, 357 mmol) 및 [1,1'-바이페닐]-2-올(80 g, 471 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 현탁물을 실온까지 냉각시키고, H2O(10 L)를 첨가하였다. 혼합물을 EA(3000 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 100:0에서 30:1로의 PE/EA 구배로 용리되는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
단계 3. 2-(3- 클로로 -2-((( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 ) 메틸 )페닐)프로판-1,3-디올 (i-11c) 의 제조
-10℃에서 THF(1500 mL) 중의 LAH(56.1 g, 1477 mmol)의 용액에 THF(1500 mL) 중의 디에틸 2-(3-클로로-2-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)페닐)말로네이트(300 g, 492 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 물(500 mL)을 -10℃에서 적가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에 적용하여 표제 화합물을 제공하였다.
단계 4. ((2-클로로-6-(옥세탄-3-일)벤질)옥시 ) 트리이소프로필실란 (i-11d) 의 제조
10 L 플라스크에, 2-(3-클로로-2-(((트리이소프로필실릴)옥시)메틸)페닐) 프로판-1,3-디올(190 g, 509 mmol), THF(1900 mL)를 충전시켰다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 부틸리튬(224 mL, 560 mmol)을 -78℃에서 15분에 걸쳐서 적가하였다. 용액을 서서히 10℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, THF(200 mL) 중의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(97 g, 509 mmol)의 용액을 0℃에서 5분에 걸쳐서 배치식으로 첨가하였다. 용액을 추가로 30분 동안 0℃에서 교반하였다. LCMS는 반응이 완전히 전환되었음을 나타내었다. 용액을 -60℃까지 냉각시키고, 나머지 부틸리튬(224 mL, 560 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃까지 30분 동안 가온시켰다. NH4Cl(1000 mL)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EA(1000mLX3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 PE/EA(50:1에서 20:1)로 용리되는 실리카겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
단계 5. (2- 클로로 -6-( 옥세탄 -3-일)페닐) 메탄올 (i-11e) 의 제조
25℃에서 THF(360 mL) 중의 ((2-클로로-6-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)트리이소프로필실란(36 g, 101 mmol)을 함유하는 플라스크에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(29.2 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6. 2- 클로로 -6- (옥세탄-3-일)벤즈알데히드 (i-11f) 의 제조
15℃에서 CH2Cl2(350 mL) 중의 (2-클로로-6-(옥세탄-3-일)페닐)메 탄올(35 g, 88 mmol, 조물질)의 용액에 중탄산나트륨(22.20 g, 264 mmol) 및 데스-마틴 퍼아이오디난(74.7 g, 176 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 SM이 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다.
단계 7. 나트륨 2- 클로로 -6- (옥세탄-3-일)벤조에이트 (i-11) 의 제조
실온에서 t-부탄올(200 mL) 중의 2-클로로-6-(옥세탄-3-일)벤즈알데히드(20 g, 102 mmol)의 용액에 2-메틸부트-2-엔(35.7 g, 509 mmol)를 첨가하였다. 이것 다음에 물(100 mL) 중의 나트륨 클로리트(18.40 g, 203 mmol) 및 나트륨 디히드로겐 포스페이트(24.41 g, 203 mmol)의 미리 혼합된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 주물질로서 생성물이 형성되었고, SM이 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 4 N HCl로 PH 1 내지 2로 산성화시켜 MTBE로 추출하였다. 이어서 조합된 유기 층을 10% Na2CO3(100 mL)의 용액으로 재추출하였다. 수성 층을 동결건조시켜 나트륨 2-클로로-6-(옥세탄-3-일)벤조에이트를 제공하였다. MS: 213 (M+1). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.54 (1H, d), 7.36 (2H, m), 5.10 (2H, m), 4.77 (2H, m), 4.28 (1H, m).
중간체 i-12a
Figure pct00036
3- 아이오도 -1,4,5,6- 테트라히드로시클로펜타[ c ]피라졸
DMF(2.3 mL) 중의 1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸(200 mg, 1.85 mmol) 및 NIS(416 mg, 1.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 다시 1회 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 25-90%)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 235 (M+1).
표 1에 제시된 하기 실시예를 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였고, 이는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성될 수 있다.
Figure pct00037
중간체 i-13a
Figure pct00038
(2-클로로-6-시클로프로필페닐)(3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-1-일)메탄온
단계 1: 2 - 클로로 -6- 시클로프로필벤조일 클로라이드 (i-13a-1)
DCM(10.2 mL) 중의 2-클로로-6-시클로프로필벤조산(1.0g 5.1 mmol), 옥살릴 클로라이드(1.1 mL, 12.7 mmol) 및 DMF(0.039 mL, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: (2-클로로-6-시클로프로필페닐) (3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로- 1H -인다졸-1-일)메탄온 (i-13a)
DMF(5 mL) 중의 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸(950 mg, 3.83 mmol), DMAP(468 mg, 3.83 mmol) 및 TEA(5.3 mL, 38.3 mmol)의 교반된 용액에 2-클로로-6-시클로프로필벤조일 클로라이드(1318 mg, 6.13 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고. 유기 층을 분리하고, 수성 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 5-50%)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 427 (M+1).
표 2에 제시된 하기 실시예를 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였고, 이는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성될 수 있다.
Figure pct00039
Figure pct00040
중간체 i-14A 및 i-14B
Figure pct00041
메틸 (6R)-3- 아이오도 -4,5,6,7- 테트라히드로 - 1H - 인다졸 -6- 카르복실레이트 및 메틸 (6S)-3- 아이오도 -4,5,6,7- 테트라히드로 - 1H - 인다졸 -6- 카르복실레이트
2개의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(AD-H 컬럼, 30%/70% 메탄올 /CO2)에 의해서 정제하여 i-14A(더 신속한 용리): MS: 307 (M+1) 및 i-14B(더 느린 용리): MS: 307 (M+1)를 산출하였다.
표 3에 제시된 하기 실시예를 i-14A를 사용하여 제조하였고, i-13a에 기술된 하기 유사한 절차는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성될 수 있다.
Figure pct00042
표 4에 제시된 하기 실시예를 i-14B를 사용하여 제조하였고, i-13a에 기술된 하기 유사한 절차는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성될 수 있다.
Figure pct00043
중간체 i-20A 및 i-20B
Figure pct00044
메틸 (S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 및 메틸 (R)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트
2개의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(OJ-H 컬럼, 메 탄올 0.25% DME/CO2를 함유한 20%/80%)에 의해서 정제하여 i-20A(더 신속한 용출): MS: 485 (M+1). i-20B(더 느린 용출): MS: 485 (M+1)를 산출하였다.
중간체 i-21A 및 i-21B
Figure pct00045
메틸 (R)-1-(2- 클로로 -6- 시클로프로필 -3- 플루오로벤조일 )-3- 아이오도 -4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 및 메틸 (S)-1-(2- 클로로 -6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트
2개의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(0.25% DMEA/CO2를 함유하는 OJ-H 컬럼, 15%/85%)에 의해서 정제하여 i-21A(더 신속한 용출): MS: 503 (M+1) 및 i-21B(더 느린 용출): MS: 503 (M+1)를 산출하였다.
중간체 i-22a
Figure pct00046
메틸 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 시클로헥스 -3-엔-1- 카르복실레이트
단계 1. 메틸 4-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 ) 시클로헥스 -3-엔-1- 카르복실레이트 (i-22a-1) 의 제조
-70 내지 -80℃의 온도로 냉각하면서, 질소의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 100 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에, KHMDS(9.1 g, 21%)를 넣고, 그 다음 THF(10 mL) 중의 메틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트(1 g, 6.40 mmol, 1.00 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -70 에서 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 THF(10 mL) 중의 PhN(Tf)2(2.75 g, 7.70 mmol, 1.20 당량)의 용액을 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 -70 에서 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 -70 내지 -80℃에서 교반하면서 THF(10 mL) 중의 PhN(Tf)2(2.75 g, 7.70 mmol, 1.20 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 -70 내지 -78℃에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC(EtOAc/PE = 1:2)에 의해서 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 10 mL의 H2O를 첨가하여 켄칭시키고, 그 다음 50 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 50 mL의 10% NaHCO3 용액으로 3회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1:100 EtOAc/PE 용매 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼을 통한 용리에 의해서 정제하여 메틸 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 산출하였다.
단계 1. 메틸 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 시클로헥스 -3-엔-1-카르복실레이트 (i-22a) 의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고, 유지된 1000 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-디옥산(800 mL) 중의 메틸 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(76.3 g, 264.93 mmol, 1.00 당량)의 용액, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(74 g, 308.46 mmol, 1.10 당량), PdCl2(dppf)(8.5 g, 10.41 mmol, 0.04 당량) 및 AcOK(76.3 g, 777.46 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 밤새 오일조 중에서 80 내지 90℃에서 교반하였다. 반응 진행을 TLC(EtOAc/PE = 1:5)에 의해서 모니터링하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 800 mL의 물로 희석시키고, 이어서 800 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 이는 36 g(51%)의 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트를 생성하였다. MS: 267 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (12H, m), 1.58 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.30 (3H, m), 2.53 (1H, m), 3.68 (3H, s), 6.5 (1H, s)
표 5에 제시된 하기 실시예를 제조하였고, 이는 하기 기술된 유사한 절차는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성될 수 있다.
Figure pct00047
중간체 i-23
Figure pct00048
에틸 1- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 시클로헥스 -3-엔카르복실레이트
단계 1. 에틸 1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 카르복실레이트 (i-23a) 의 제조
톨루엔(300 mL) 중의 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트(25 g, 147 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(2.53 g, 14.69 mmol) 및 에틸렌 글리콜(27.3 g, 441 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 교반하고, 물 녹아웃 트랩으로 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL) 중에 희석시키고, NaHCO3(수성)(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 100:1 내지 50:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 2.23-2.35 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 4H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2. 에틸 8- 메틸 -1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8- 카르복실레이트 (i-23b) 의 제조
-78℃로 냉각된 THF(200 mL) 중의 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(11 g, 51.3 mmol)의 용액에 LDA(38.5 mL, 2.0 M THF 중의, 77 mmol)를 적가하였다. 생성된 황색 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. MeI(9.6 mL, 154 mmol)를 이 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(수성)(50 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(50 mLx3)로 추출하였다. 염수(100 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 100:1 내지 50:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 2.13 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).
단계 3. 에틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (i-23c) 의 제조
MeCN(50 mL) 및 물(50 mL) 중의 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(7.3 g, 32.0 mmol)의 용액에 세릭 암모늄 니트레이트(2.11 g, 3.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(50 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(50 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(5 g, 85%)을 황색 오일로서 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해서 사용하였다.
단계 4. 에틸 1- 메틸 -4-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 ) 시클로헥스 -3- 엔카르복실레이트 (i-23d) 의 제조
-78℃에서 냉각된 THF(30 mL) 중의 LDA(20.4 mL, THF 중의 2.0 M, 40.8 mmol)의 용액에 THF(10 mL) 중의 에틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트(5.00 g, 27.1 mmol)를 적가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, THF(20 mL) 중의 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(10.67 g, 29.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl(수성)(30 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(30 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(40 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 100:1 내지 50:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 5.71 (s, 1H), 4.04-4.21 (m, 2H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 6H).
단계 5. 에틸 1- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 시클 로헥스-3-엔카르복실레이트 (i-23) 의 제조
디옥산(40 mL) 중의 에틸 1-메틸-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(3.6 g, 11.38 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.47 g, 13.66 mmol), 칼륨 아세테이트(3.35 g, 34.1 mmol)의 용액에 DPPF(0.631 g, 1.138 mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.833 g, 1.138 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 N2 하에서 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(20 mLx2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 100:1 내지 30:1)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 6.47-6.55 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 1H), 1.21-1.26 (m, 15H), 1.18 (s, 3H). MS: 295 (M+1).
중간체 i-24A
Figure pct00049
메틸 (6R 또는 S)-3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트
단계 1. 메틸 (6R 또는 S)-3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (i-24A) 의 제조
디옥산(16.33 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(6.04 g, 19.60 mmol), (R 또는 S)-메틸 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-14A(3 g, 9.80 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물(1.601 g, 1.960 mmol), 및 칼륨 아세테이트(2.89 g, 29.4 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 철저히 탈기시켰다. 물(3.27 mL)을 이어서 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO3로 2회, 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 361 (M+1).
중간체 i-24B
Figure pct00050
메틸 (6R 또는 S)-3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -인다졸-6-카르복실레이트
단계 1. 메틸 (6R 또는 S)-3-(4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H -인다졸-6-카르복실레이트 (i-24B) 의 제조
디옥산(907 μL) 및 물(181 μL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(201 mg, 0.653 mmol), (R 또는 S)-메틸 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-14B(100 mg, 0.33 mmol), 탄산칼륨(135 mg, 0.980 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물(40.0 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 철저하게 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO3로 2회 및 염수로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 361 (M+1).
표 6에 제시된 하기 실시예를 제조하였고, 하기 기술된 유사한 절차는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성될 수 있다
Figure pct00051
중간체 i-26A 및 i-26B
Figure pct00052
메틸 (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 및 메틸 (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-( tert - 부톡시카르보닐 ) 시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H- 인다졸-6-카르복실레이트
i-24A의 2개의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(AD-H 컬럼, 40%/60% EtOH+DEA /CO2)에 의해서 정제하여 i-26A(더 신속한 용출): MS: 361 (M+1) 및 i-26B(더 느린 용출): MS: 361 (M+1)를 산출하였다.
중간체 i-27A 및 i-27B
Figure pct00053
메틸 (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 메틸시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 및 메틸 (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 메틸시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트
i-25A의 2개의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(OJ-H 컬럼, 7.5%/92.5% MeOH+0.25%DMEA/CO2)에 의해서 정제하여 i-27A(더 신속한 용출): MS: 375 (M+1) 및 i-27B(더 느린 용출): MS: 375 (M+1)를 산출하였다.
중간체 i-28
Figure pct00054
라세미 에틸 (시스)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 및 라세미 에틸 (시스)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트
단계 1. 라세미 에틸 ( 시스 )-2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보 롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 및 라세미 에틸 (시스)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 제조
THF(11 mL) 중의 라세미 에틸 (시스)-2-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트(1g, 5.43 mmol)의 용액에 -78℃에서 KHMDS(6.5 mL, THF 중의 1.0M, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 그 다음 2-[N,N-비스(트리플루오로메탄설포닐)아미노]-5-클로로피리딘(2.35 g, 5.97 mmol)(3 mL의 THF 중에 용해됨)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하면서 유지시키고, 이어서 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 - 40% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 목적하는 비닐 트레플레이트를 2개의 이중 결합 위치-이성질체(약 1:1의 비율)의 혼합물로서 제공하였다.
이전 단계로부터의 디옥산(16 mL) 중의 트리플레이트(2개의 위치 -이성질체의 혼합물)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(1.51 g, 5.9 mmol), 칼륨 아세테이트(1.16 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 그 다음 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(0.16 g, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 최종 생성물을 2개의 분리 불가능한 위치-이성질체, 에틸 (1R,2S 또는 1S, 2R)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 및 에틸 (1R,6S 또는 1S, 6R)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 혼합물로서 제공하였다. MS: 295 (M+1)
중간체 i-29A, i-29B, i-29C, 및 i-29D
Figure pct00055
단계 1. 메틸 (R 또는 S)-3-(( 3S,4R 또는 3R, 4S)-4-(에톡시 카르보닐 )-3- 메틸 시클로헥스-1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 i-29D(피크3)/i-29B( 피크1 - 피크2 ) 및 메틸 (R 또는 S)-3-(( 4R,5S 또는 4S,5R)-4-(에톡시카르보닐)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 i-29C(피크2)/i-29A(피크1-피크1) 의 제조
메틸 에틸 (시스)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 및 에틸 (시스)-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(i-28)(1.48g, 5.03 mmol)의 약 1:1 혼합물을 함유하는 마이크로파 반응 바이알에 메틸 (R 또는 S)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-14A(1.4 g, 4.57 mmol), 디옥산(15 mL), 및 탄산나트륨(3.43 mL, 6.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기시키고, 그 다음 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐(ii)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.37 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(50-100% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 최종 화합물 1.1 g을 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(OJ-H 컬럼, 10%/90% 메탄올 +0.25% 디메틸 에틸 아민/CO2)에 의해서 정제하여 3개의 개별 피크를 산출하였다. 피크 2 및 3 각각은 단일 부분입체이성질체를 함유하였는데, 피크 2는 i-29C를 산출하고, 피크 3은 i-29D를 산출하였다. 제1 피크는 2개의 부분입체이성질체를 함유하고, 이것을 키랄 SFC(페노메넥스(Phenomenex), Lux-2 컬럼, 25%/75% 메탄올 +0.25% 디메틸 에틸 아민/CO2)에 재적용하여 i-29A(더 신속한 용출 피크) 및 i-29B(더 느린 용출 피크)를 산출하였다.
NMR은 i-29D( 피크3 ) 및 i-29B( 피크1 - 피크2 )가 시클로헥센일 모이어티(알릴 위치에서의 메틸)에 대해서 동일한 위치-화학을 보유하는 반면, i-29C( 피크2 ) 및 i-29A(피크1-피크1)는 또한 시클로헥센일 모이어티(호모알릴 위치에서의 메틸)에 대해서 동일한 위치-화학을 보유함을 확인해 주었다.
Figure pct00056
i-29A( 피크1 - 피크1 ): 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 5.99 (brs, 1H), 4.08-4.28 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.80-2.98(m, 2H), 2.62-2.76 (m, 4H), 2.42-2.60 (m, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 1.76-1.84(m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.2Hz, 3H). MS: 347 (M+1).
Figure pct00057
i-29B( 피크1 - 피크2 ): 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 5.94-5.98 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 3H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.16-2.22 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 347 (M+1).
Figure pct00058
i-29C( 피크2 ): 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 5.98 (brs, 1H), 4.04-4.28 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.62-2.84 (m, 5H), 2.42-2.60 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.2Hz, 3H). MS: 347 (M+1).
Figure pct00059
i-29D( 피크3 ): 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) d 5.97 (brs, 1H), 4.04-4.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.62-2.84 (m, 3H), 2.30-2.60 (m, 6H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.94 (d, J = 7.2Hz, 3H). MS: 347 (M+1).
실시예 1A
Figure pct00060
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. 1-(2- 클로로 -6- 시클로프로필벤조일 )-3- 아이오도 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H- 인다졸-6-카르복실산 (1A-1) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 라세미 메틸 1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(600 mg, 1.24 mmol, 1 당량), THF(7.2 mL, 0.1 M), 및 H2O(7.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 그 다음 수산화리튬(89 mg, 3.7 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc(25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. MS: 471 (M+1).
단계 2. (R 또는 S)- (1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일) -3- 아이오도 -4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 (1A-2A) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(200 mg, 0.425 mmol, 1 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU; 242 mg, 0.64 mmol, 1.5 당량), 에틸디이소프로필아민(297 μL, 1.7 mmol, 4 당량), 및 DMF(1.4 mL, 0.3 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 3-메톡시아제티딘-1-윰 클로라이드(79 mg, 0.64 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 라세미-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온(1A-2)을 산출하였다. MS: 540 (M+1).
거울상이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(OJ-H 컬럼, 20%/80% MeOH+0.25%DEA/CO2)에 의해서 정제하여 1A-2A(더 신속한 용출): MS: 540 (M+1) 및 1A-2B(더 느린 용출): MS: 540 (M+1)를 산출하였다.
단계 3. tert -부틸 4-((S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트( 1A-3A) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에 (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 1A-2A(30 mg, 0.06 mmol, 1 당량), 2세대 에스포스 예비촉매(Sphos Precatalyst)(4 mg, 5.56 μmol, 0.1 당량), 라세미 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(25 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량), 및 디옥산(278 μL, 0.2 M), 그 다음 인산칼륨 3염기성(167 μL, 1M, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 594 (M+1).
단계 4. 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (1A) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에 tert-부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(22 mg, 0.04 mmol, 1 당량), 및 DCM(550 μL, 0.1 M), 그 다음 트리플루오로아세트산(125 μL, 0.1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 매스 다이렉티드 역상 크로마토그래피(mass directed reverse phase chromatography)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 538 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.36 - 7.31 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.54 (m, 1H).
실시예 1B
Figure pct00061
4-((R 또는 S)-1-(2- 클로로 -6- 시클로프로필벤조일 )-6-(3- 메톡시아제티딘 -1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. tert -부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (1B-3B) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에 (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 1A-2B(30 mg, 0.06 mmol, 1 당량), 2세대 에스포스 예비촉매(4 mg, 5.56 μmol, 0.1 당량), 라세미 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(25 mg, 0.08 mmol, 1.5 당량), 및 디옥산(278 μL, 0.2 M), 그 다음 인산칼륨 3염기성(167 μL, 1M, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 594 (M+1).
단계 2. 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (1B) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에 tert-부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(22 mg, 0.04 mmol, 1 당량), 및 DCM(550 μL, 0.1 M), 그 다음 트리플루오로아세트산(125 μL, 0.1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 매스 다이렉티드 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 산출하였다. MS: 538 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.36 - 7.31 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.54 (m, 1H).
실시예 2A
Figure pct00062
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. 메틸 (6R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트( 2A-1) 의 제조
메틸 (R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-20B(1.04 g, 2.146 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(1.058 g, 3.43 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.350 g, 0.429 mmol), 칼륨 아세테이트(0.632 g, 6.44 mmol), 및 THF(8.58 mL)의 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 철저히 탈기시켰다. 이어서 물(2.146 mL)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 NaHCO3로 2회, 및 염수로 1회 세척하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥에 의해서 정제하여산) 표제 화합물을 산출하였다. MS: 539 (M+1).
단계 2. (6R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실산 (2A-2) 의 제조
THF(4619 μL) 및 물(2310 μL) 중의 메틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(747 mg, 1.386 mmol) 및 LiOH(498 mg, 20.79 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 유기 층을 포화 염화암모늄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 이렇게 수득된 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 525 (M+1).
단계 3. 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (2A) 의 제조
3-(4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(70 mg, 0.133 mmol), HATU (71.0 mg, 0.187 mmol), 휴닉 염기(Hunig's base)(116 μL, 0.667 mmol) 및 DCM(1333 μL)의 혼합물에 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 디히드로클로라이드(34.5 mg, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(1333 μL) 및 TFA(205 μL, 2.67 mmol)로 희석시켰다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다.
반응물을 농축시키고, 잔류물을 디메틸설폭시드 중에 취하였다. 혼합물을 여과하고, 매스 트리거드(mass triggered) 역상 HPLC(0.1% TFA 개질제를 함유하는 ACN/물)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 563 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 6.92 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.47 - 4.26 (m, 4H), 4.13 - 3.95 (m, 4H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 3H), 2.44 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 3H), 0.80 (s, 1H), 0.74 - 0.48 (m, 3H).
표 7에 제시된 하기 실시예를 상기에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
표 8에 제시된 하기 실시예를 i-20A를 사용하고, 상기 실시예 2에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00077
표 9에 제시된 하기 실시예를 i-21B를 사용하고, 상기 실시예 2에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00078
Figure pct00079
실시예 5A
Figure pct00080
(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. 메틸 (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (5A-1) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, 메틸 (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-26A(500 mg, 1.39 mmol, 1 당량), 및 피리딘(3.47 mL, 0.4 M)을 첨가하고, 그 다음 2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일 클로라이드(750 mg, 2.65 mmol, 1.9 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 조 물질을 실온까지 냉각시키고, DCM(3 mL)으로 희석시키고, 이어서 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 607 (M+1).
단계 2. (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실산 (5A-2) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, 메틸 (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(145 mg, 0.24 mmol, 1 당량), THF(1.9 mL, 0.1 M), 및 물(478 μL, 0.1 M), 그 다음 수산화리튬(17 mg, 0.72 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고, 고체 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 목적하는 생성물을 산출하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 593 (M+1).
단계 3. tert -부틸 (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (5A-3) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, (R 또는 S)-3-((R 또는 S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산 5A-2(142 mg, 0.24 mmol, 1 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU; 137 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량), 에틸디이소프로필아민(167 μL, 0.96 mmol, 6 당량), 및 DMF(1.2 mL, 0.2 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 3-메톡시아제티딘-1-윰 클로라이드(44.4 mg, 0.36 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 산출하였다. MS: 662 (M+1).
단계 4. (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (5A) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, tert-부틸 (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(90 mg, 0.14 mmol, 1 당량), 및 DCM(1.1 mL, 0.1 M)을 첨가하고, 그 다음 트리플루오로아세트산(272 μL, 0.1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 매스 다이렉티드 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산을 산출하였다. MS: 606 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.14 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 6.16 (d, J = 12.43 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 3.66 (t, J = 12.35 Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.66 (m, 1H).
표 10에 제시된 하기 실시예를 상기에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
표 11에 제시된 하기 실시예를 i-26B를 사용하고, 상기 실시예 5A에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
표 12에 제시된 하기 실시예를 i-27A를 사용하고, 상기 실시예 5A에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100
표 13에 제시된 하기 실시예를 i-27B를 사용하고, 상기 실시예 5A에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 9A
Figure pct00103
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. 메틸 -1-(2- 클로로 -6- 시클로프로필벤조일 )-3- 아이오도 -6- 메틸 -4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (9A-1) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 메틸 1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(240 mg, 0.495 mmol, 1 당량), 및 THF(2.48 mL, 0.2 M)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 -78℃까지 냉각시키고, 그 다음 리튬 디이소프로필 아미드(0.5 mL, THF 중의 2 M, 0.99 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 메틸 아이오다이드(281 mg, 1.98 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 16시간에 걸쳐서 가온시키고, 이어서 포화 NH4Cl(25 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 생성된 수성 층을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 오일을 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 라세미 메틸-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트를 산출하였다. MS: 499 (M+1).
단계 2. 1-(2- 클로로 -6- 시클로프로필벤조일 )-3- 아이오도 -6- 메틸 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H- 인다졸-6-카르복실산 (9A-2) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 라세미 메틸-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(240 mg, 0.495 mmol, 1 당량), THF(2.5 mL), 및 H2O(2.5 mL, 0.1 M 조합됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 수산화리튬(36 mg, 1.5 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc(25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. MS: 485 (M+1).
단계 3. (R 또는 S)- (1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일) -3- 아이오도 -6- 메틸 -4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 (9A-3B) 의 제조
N2 하에서 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 라세미 1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(240 mg, 0.499 mmol, 1 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU; 380 mg, 0.99 mmol, 2 당량), 에틸디이소프로필아민(0.43 mL, 2.47 mmol, 5 당량), 및 DMF(1.6 mL, 0.3 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 3-메톡시아제티딘-1-윰 클로라이드(123 mg, 1.0 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 라세미(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온을 산출하였다. MS: 554 (M+1).
입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(OJ-H 컬럼, 20%/80% MeOH+0.25%DEA/CO2)에 의해서 정제하여 이성질체 9A-3A(더 신속한 용출): MS: 554 (M+1) 및 이성질체 9A-3B(더 느린 용출): MS: 554 (M+1)를 산출하였다.
단계 4. 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (9A) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 이성질체 9A-3B(40 mg, 0.07 mmol, 1 당량), 2세대 에스포스 예비촉매(5.2 mg, 7.22 μmol, 0.1 당량), 라세미 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(44 mg, 0.144 mmol, 2 당량), 및 디옥산(361 μL, 0.2 M)을 첨가하고, 그 다음 인산칼륨 3염기성(217 μL, 1M, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 24시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM(1 mL), 및 트리플루오로아세트산(1 mL) 중에 취하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 진공 하에서 농축시키고, 매스 다이렉티드 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 553 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.15 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 3H) 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.82 (m, 1H), 0.69 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.53 (m, 1H).
실시예 10A
Figure pct00104
4-((R 또는 S)-1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. 메틸 1-(2- 클로로 -4- 메틸니코틴오일 )-3- 아이오도 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (10A-1) 의 제조
N2 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 라세미 메틸 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(650 mg, 2.12 mmol, 1 당량), DCM(5.4 mL, 0.4 M), 트리에틸아민(1.77 mL, 12.74 mmol, 6 당량), 및 DMAP(259 mg, 2.12 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 그 다음 2-클로로-4-메틸니코틴오일 클로라이드(600 mg, 3.16 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축시키고, SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 460 (M+1).
단계 2. 메틸 1-(2-( 아제티딘 -1-일)-4- 메틸니코틴오일 )-3- 아이오도 -4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (10A-2) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 라세미 메틸 1-(2-클로로-4-메틸니코틴오일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(300 mg, 0.653 mmol, 1 당량), 디옥산(2.18 mL, 0.3 M), 에틸디이소프로필아민(800 μL, 4.57 mmol, 7 당량), 및 아제티딘(264 μL, 3.92 mmol, 6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃까지 4시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 조 물질을 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 481 (M+1).
단계 3. 1-(2-( 아제티딘 -1-일)-4- 메틸니코틴오일 )-3- 아이오도 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H- 인다졸-6-카르복실산 (10A-3) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 라세미 메틸 1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(286 mg, 0.595 mmol, 1 당량), THF(2.38 mL, 0.1 M), 및 물(0.6 mL)을 첨가하고, 그 다음 수산화리튬(42.8 mg, 1.78 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NH4Cl(25 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하고, 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다. MS: 467 (M+1).
단계 4. (R 또는 S)-(1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 (10A-4B) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에, 라세미 1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(278 mg, 0.596 mmol, 1 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU; 453 mg, 1.192 mmol, 2 당량), 에틸디이소프로필아민(0.625 mL, 3.58 mmol, 6 당량), 및 DMF(2.98 mL, 0.3 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 3-메톡시아제티딘-1-윰 클로라이드(147 mg, 1.192 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 이성질체의 혼합물을 산출하였다. MS: 536 (M+1).
입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(OJ-H 컬럼, 20%/80% MeOH+0.25% 디메틸 에틸아민/CO2)에 의해서 정제하여 이성질체 10A-4A(더 신속한 용출): MS: 536 (M+1) 및 이성질체 10A-4B(더 느린 용출): MS: 536 (M+1)를 산출하였다.
단계 5. tert -부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (10A-5) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, (R 또는 S)-(1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 이성질체 10A-4B(45 mg, 0.08 mmol, 1 당량), 2세대 에스포스 예비촉매(6 mg, 8.41 μmol, 0.1 당량), 라세미 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(52 mg, 0.17 mmol, 2 당량), 및 디옥산(420 μL, 0.2 M)을 첨가하고, 그 다음 인산칼륨 3염기성(252 μL, 1M, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃까지 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 590 (M+1).
단계 6. 4-((R 또는 S)-1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (10A) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, tert-부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(50 mg, 0.085 mmol, 1 당량, 부분입체이성질체의 1:1 혼합물), 및 DCM(636 μL, 0.1 M), 그 다음 트리플루오로아세트산(212 μL, 0.1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 매스 다이렉티드 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 534 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.99 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 2H).
실시예 11A
Figure pct00105
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(( R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. 메틸 (6R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (11A-1) 의 제조
실온에서 디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(73 mg, 0.237 mmol), 메틸 (R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-19B(110 mg, 0.213 mmol), 및 K2CO3(75 mg, 0.543 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)(10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 8 mL)로 추출하고, 염수(포화, 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 0-20%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.44 (m, 3H), 6.14 (brs, 1H), 3.71-3.80 (m, 3H), 3.59 (dt, J = 11.5 Hz, 5.1 Hz, 1H), 3.29 (d, J =7.1 Hz, 1H), 2.84 (brs, 1H), 2.56-2.67 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 2. (6R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실산 (11A-2) 의 제조
실온에서 THF(5 mL) 중의 메틸 (6R 또는 S)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(90 mg, 0.158 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중의 LiOH·H2O(14 mg, 0.333 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 LiOH·H2O(14 mg, 0.333 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염화수소산(1 M, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 8 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수(포화, 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 농축시켜 조 표제 화합물을 제공하였다. MS: 557 (M+1).
단계 3. tert -부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(( R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (11A-3) 의 제조
실온에서 DMF(2 mL) 중의 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 염산염(10 mg, 0.066 mmol), (6R 또는 S)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(30 mg, 0.054 mmol)의 용액에 Et3N(30 μL, 0.215 mmol), HATU(41 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 염수(포화, 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 농축시켜 조 표제 화합물을 제공하였다. MS: 675 (M+Na) +.
단계 4. 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(( R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (11A) 의 제조
DCM(5 mL) 중의 tert-부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(80 mg, 0.122 mmol)의 용액에 TFA(1 mL, 12.98 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3(포화, 5 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 MeCN(3 mL) 중에 용해시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(0.1% TFA 완충제)로 용리되는 분취용 HPLC에 의해서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS: 597 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (brs, 3H), 6.14 (brs, 1H), 3.71-3.98 (m, 3H), 3.21-3.66 (m, 9H), 3.04 (brs, 1H), 2.70-2.88 (m, 3H), 2.46-2.66 (m, 6H), 2.35-2.44 (m, 6H), 2.33 (s, 2H), 1.59-1.96 (m, 3H).
실시예 12A
Figure pct00106
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(( R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1: 메틸 (6R 또는 S)-3- 아이오도 -1-( 테트라히드로 -2 H- 피란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (12A-1) 의 제조
실온에서 DHP(0.72 mL, 7.87 mmol)를 THF(20 mL) 중의 메틸 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-14A(0.8 g, 2.61 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(0.14 g, 0.813 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨(포화, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수(포화, 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 0-25%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 391 (M+1).
단계 2: (6R 또는 S)-3- 아이오도 -1-( 테트라히드로 -2 H-피란 -2-일)-4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H- 인다졸-6-카르복실산 (12A-2) 의 제조
물(5 mL) 중의 LiOH·H2O(0.205 g, 4.87 mmol)를 실온에서 THF(10 mL) 중의 메틸 (6R 또는 S)-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(0.95 g, 2.435 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 이어서 염화수소산(2 M)을 pH= 4 내지 6까지 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수(포화, 10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. MS: 377 (M+1).
단계 3: (( R )-3-(디 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)((6R 또는 S)-3-아이오도-1-(테트라히드로-2 H- 피란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)메탄온 (12A-3) 의 제조
실온에서 HATU(0.910 g, 2.392 mmol) 및 Et3N(0.7 mL, 5.02 mmol)를 DMF(6 mL) 중의 (6R 또는 S)-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(0.6 g, 1.595 mmol) 및 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 염산염(0.360 g, 2.392 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 농축시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, 염수(포화, 2 x 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 = 0-10%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 495 (M+Na)+.
단계 4: ( ( R )-3-(디 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)((R 또는 S)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)메탄온 (12A-4) 의 제조
실온에서 4.0 M HCl / MeOH(0.5 mL, 2.00 mmol)를 MeOH(2 mL) 중의 ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)((6R 또는 S)-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)메탄온(200 mg, 0.423 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨(포화, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(3 x15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 분획을 염수(포화, 10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/Et3N/CH2Cl2 = 1:1:10로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 389 (M+1).
단계 5: ((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)(( R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메탄온 (12A-5) 의 제조
실온에서 Et3N(0.3 mL, 2.152 mmol) 및 DMAP(50 mg, 0.409 mmol)를 THF(6 mL) 중의 ((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)((R 또는 S)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)메탄온(78 mg, 0.201 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, DCM(1 mL) 중의 2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일 클로라이드(67 mg, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 = 0-10%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 599 (M+1).
단계 6: tert -부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(( R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트( 12A-6) 의 제조
실온에서 K2CO3(50 mg, 0.362 mmol)을 디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중의 tert-부틸 4-(4,4,5,5 -테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔카르복실레이트(50 mg, 0.162 mmol) 및 ((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메탄온 (70 mg, 0.117 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서 Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 =0-20%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 653 (M+1).
단계 7: 4 -((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(( R )-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (12A) 의 제조
실온에서 TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)를 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(40 mg, 0.061 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨(포화)으로 pH 7 내지 8까지 켄칭시켰다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(0.1% TFA 완충제)로 용리되는 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 597 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.44 (m, 3H), 6.13 (brs, 1H), 3.71-3.94 (m, 3H), 3.38-3.65 (m, 4H), 3.19-3.33 (m, 1H), 3.04 (brs, 1H), 2.71-2.88 (m, 3H), 2.49-2.68 (m, 6H), 2.26-2.45 (m, 10H), 2.07 (brs, 2H), 1.85-1.98 (m, 1H), 1.79 (brs, 1H), 1.65 (brs, 1H).
실시예 13A
Figure pct00107
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1: 메틸 (R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (13A-1) 의 제조
0℃에서 2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일 클로라이드(800 mg, 2.83 mmol)를 THF(40 mL) 중의 메틸 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-14A(800 mg, 2.61 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc / 석유 에테르 = 1:5로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44-3.62 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 1H), 2.77-2.91 (m, 1H), 2.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.16-2.30 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.13-1.21 (m, 2H), 0.75-0.86, (m, 2H).
단계 2: 메틸 (6R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (13A-2) 의 제조
실온에서 N2 하에서 PdCl2(dppf)(0.119 g, 0.163 mmol)를 디옥산(40 mL) 및 물(4 mL) 중의 K2CO3(0.900 g, 6.51 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 시클로헥스-3-엔카르복실레이트(0.552 g, 1.791 mmol) 및 메틸 (R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(0.9 g, 1.628 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 염수(포화, 2 x20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 1:10로 용리되는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.15 (brs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.37 (brs, 2H), 2.15-2.27 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.42 (d, J = 1.8 Hz, 9H), 1.26 (brs, 2H), 0.71-0.85 (m, 2H).
단계 3: (6R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실산 (13A-3) 의 제조
40℃에서 수산화리튬 수화물(111 mg, 2.64 mmol)을 THF(20 mL) 및 물(4 mL) 중의 메틸 (6R 또는 S)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(400 mg, 0.659 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 염수(포화, 3x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 1:1로 용리되는 실리카겔 상의 분취용 TLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33-7.77 (m, 3H), 6.16 (brs, 1H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.23 (brs, 1H), 1.94-2.12 (m, 3H), 1.70-1.89 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 2H), 1.35 (d, J = 3.3 Hz, 9H), 1.03-1.16 (m, 3H), 0.68 (brs, 1H).
단계 4: tert -부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-옥소피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (13A-4) 의 제조
실온에서 피롤리딘-3-온 염산염(20 mg, 0.169 mmol)을 DMF(3 mL) 중의 (6R 또는 S)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(100 mg, 0.169 mmol), TEA(0.235 mL, 1.686 mmol) 및 HATU(96 mg, 0.253 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 1:1로 용리되는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 660 (M+1).
단계 5: tert -부틸 4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (13A-5) 의 제조
-10℃에서 NaBH4(2 mg, 0.053 mmol)를 MeOH(5 mL) 중의 tert-부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-옥소피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(20 mg, 0.030 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 1 mL를 첨가한 후 혼합물 농축시켜 조 표제 화합물을 제공하였다. MS: 662 (M+1).
단계 6: 4 -((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (13A) 의 제조
TFA(2 mL, 26.0 mmol)를 DCM(2 mL) 중의 tert-부틸 4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(20 mg, 0.030 mmol)의 교반된 혼합물에 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA로 용리되는 분취용 HPLC에 의해서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS: 606 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (brs, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 6.13 (brs, 1H), 3.53-3.81 (m, 4H), 3.17-3.36 (1H, m), 2.68 2.92 (m, 2H), 2.57 (brs, 2H), 2.42 (brs, 1H), 2.25 (brs, 6H), 1.92-2.09 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 1H), 1.04-1.31 (m, 3H), 0.72-0.93 (m, 1H).
실시예 14A
Figure pct00108
4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1: tert -부틸 4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (14A-1) 의 제조
실온에서 TEA(0.2 mL, 1.435 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 HATU(61 mg, 0.160 mmol), 　(6R 또는 S)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산 13A-3(50 mg, 0.084 mmol) 및 3-메톡시-3-메틸피롤리딘 염산염(35 mg, 0.231 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 20-80%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 690 (M+1).
단계 2: 4 -((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (14A) 의 제조
실온에서 TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)를 DCM(3 mL) 중의 tert-부틸 4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(55 mg, 0.080 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(4 mL)으로 희석시키고, 아세토니트릴/물 + 0.1% HCOOH로 용리되는, 분취용 HPLC에 의해서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS: 634 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (brs, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 6.16 (brs, 1H), 3.83-3.93 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 2H), 2.61 (brs, 2H), 2.46 (brs, 2H), 2.20 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.40 (brs, 3H), 1.34 (brs, 1H), 1.17 (brs, 1H), 1.10 (brs, 1H), 0.89 (brs, 1H), 0.78 (brs, 1H).
표 14에 제시된 하기 실시예를 상기에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였고, 이는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성되었다.
Figure pct00109
Figure pct00110
실시예 15A
Figure pct00111
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1: 3 - 아이오도 -4,5,6,7- 테트라히드로 -1 H- 인다졸 -6- 카르복실산 (15A-1) 의 제조
40℃에서 수산화리튬 수화물(2.74 g, 65.3 mmol)을 MeOH(50 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(5 g, 16.33 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (R 또는 S)-(3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 (15A-2A) 의 제조
실온에서 DMF(10 mL) 중의 3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(500 mg, 1.712 mmol)의 용액에 Et3N(800 μL, 5.74 mmol), HATU(976 mg, 2.57 mmol), 및 3-메톡시아제티딘 염산염(233 mg, 1.883 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고, 염수(포화, 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/DCM = 0-10%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 362 (M+1).
입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC(OJ-3 컬럼, 40%/60% MeOH/0.05% DEA/CO2)에 의해서 정제하여 이성질체 15A-2A(더 신속한 용출): MS: 362 (M+1) 및 이성질체 15A-2B(더 느린 용출): MS: 362 (M+1)를 산출하였다.
단계 3: (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 (15A-3) 의 제조
실온에서 THF(5 mL) 중의 (R 또는 S)-(3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 15A-2A(100 mg, 0.277 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일 클로라이드(76 mg, 0.308 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 염수(포화, 10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 0-100%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 572 (M+1).
단계 4: tert -부틸 4-((S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (15A-4) 의 제조
실온에서 THF(2 mL)/H2O(0.5 mL) 중의 (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온(80 mg, 0.140 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)(7 mg, 9.57 μmol), K2CO3 (40 mg, 0.289 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사선 하에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 염수(포화, 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르 = 0-100%로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.42 (m, 3H), 6.12 (brs, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.34 (brs, 3H), 2.22-2.81 (m, 13H), 1.94 (brs, 1H), 1.77 (brs, 2H), 1.34-1.53 (m, 9H).
단계 5: 4 -((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (15A) 의 제조
실온에서 DCM(2.5 mL) 중의 tert-부틸 4-((S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(80 mg, 0.128 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(3 mL)으로 중화시키고, pH를 8로 조정하였다. DCM의 대부분을 제거하고, MeCN(2 mL)으로 희석시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.05% NH4OH로 용리되는 분취용 HPLC에 의해서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS: 570 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.44 (m, 3H), 6.12 (brs, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 18.7 Hz, 7.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 18.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 2.51-2.80 (m, 8H), 2.26-2.45 (m, 4H), 2.05 (brs, 1H), 1.63-1.94 (m, 3H).
실시예 16A
Figure pct00112
4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1: (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 (16A-1) 의 제조
THF(5 mL) 중의 (3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온(키랄 피크 2, 100 mg, 0.277 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 중의 2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일 클로라이드(76 mg, 0.307 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 염수(포화, 2 x 8 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리되는, 실리카겔 상의 분취용 TLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 572 (M+1).
단계 2: tert -부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (16A-2) 의 제조
실온에서 THF(2 mL)/H2O(0.5 mL) 중의 (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온(50 mg, 0.087 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)(4 mg, 5.47 μmol), K2CO3 (30 mg, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사선 하에서 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석시키고, 염수(포화, 10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리되는, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS: 626 (M+1).
단계 3: 4 -((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (16A) 의 제조
실온에서 DCM(2.5 mL) 중의 tert-부틸 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(25 mg, 0.040 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(3 mL)으로 중화시키고, pH를 8로 조정하였다. DCM의 대부분을 제거하고, MeCN(2 mL)으로 희석시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.05% NH4OH로 용리되는 분취용 HPLC에 의해서 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. MS: 570 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.48 (m, 3H), 6.14 (brs, 1H), 4.32-4.46 (m, 1H), 4.17-4.31 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.95 (brs, 1H), 3.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (brs, 1H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.61 (d, J = 9.0 Hz, 5H), 2.45 (brs, 3H), 2.04 (brs, 3H), 1.92 (brs, 1H), 1.77 (brs, 1H).
실시예 17A
Figure pct00113
( 1 R ,2S 또는 1 S ,2 R )-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
단계 1. 메틸 (R 또는 S)-1-(2- 클로로 -6-(1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로 필)벤조일)-3-((3 S ,4 R 또는 3 R ,4 S )-4-( 에톡시카르보닐 )-3- 메틸시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (17A-1) 의 제조
실온에서 DCM(1.7 mL) 중의 2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조산(367 mg, 1.39 mmol)을 함유하는 플라스크에 촉매량의 DMF 및 옥살릴 클로라이드(352uL, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일 클로라이드를 함유하는 생성된 조물질을 피리딘(1.7 mL) 중에 취하고, 그 다음 i-29D( 피 크3)(240 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 14시간 동안 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 2N HCl, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 최종 화합물을 제공하였다. MS: 593 (M+1)
단계 2. ( R , S )-1-(2- 클로로 -6-(1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로필 ) 벤조일 )-3-((3 S ,4 R 또는 3 R ,4 S )-4-( 에톡시카르보닐 )-3- 메틸시클로헥스 -1-엔-1-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실산 (17A-2) 의 제조
THF(1.8 mL) 중의 이전 단계로부터의 비스-에스테르의 용액(213 mg, 0.359 mmol)에 LiOH(1.0 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 일부 소량의 비스-산 부산물과 함께, 주물질로서의 목적하는 생성물을 나타내었다. 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3. 에틸 ( 1 R ,2S 또는 1 S ,2 R )-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트 (17A-3) 의 제조
이전 단계로부터의 조 산의 분취물(70 mg, 0.12 mmol)을 함유하는 플라스크에 DCM(300 μL) 중의 3-메틸아제티딘-3-올 염산염(27 mg, 0.22 mmol), 휴닉 염기(63 μL, 0.36 mmol), 및 HOBt(33 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(42 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(50-100% EtOAc/헥산)에 적용하여 목적하는 생성물을 산출하였다. MS: 648 (M+1)
단계 4. (1 R ,2 S )-4-(( S )-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산 (17A) 의 제조
THF(0.5mL)/MeOH(0.5 mL) 중의 이전 단계로부터의 에틸 에스테르(50 mg, 0.077 mmol)의 용액에 LiOH(386 μL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 역 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) d 12.16 (brs, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 6.11 (brs, 1H), 5.60 (brs, 1H), 3.94-4.10 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.94-3.60 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.48-2.64 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 3H), 1.88-2.04 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.36 (brs, 3H), 1.26-1.32 (m, 1H), 0.62-1.16 (m, 7H). MS: 620 (M+1).
표 15에 제시된 하기 실시예를 실시예 17A에 기술된 유사한 절차에 따라서 제조하였고, 이는 유기 합성 분야의 당업자에 의해서 달성될 수 있다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
실시예 18A
Figure pct00117
(R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산
단계 1. tert -부틸 (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (18A-1) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, (R 또는 S)-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메탄온 1A-2(100 mg, 0.19 mmol, 1 당량), tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트(45 mg, 0.24 mmol, 1.3 당량), Cs2CO3 (241 mg, 0.74 mmol, 4 당량), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(RuPhos-Pd G2; 13 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량), 및 디옥산(0.93 mL, 0.2 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 597 (M+1).
단계 2. (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산 (18A) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, tert-부틸 (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트(90 mg, 0.15 mmol, 1 당량), 및 DCM(1.1 mL, 0.1 M)을 첨가하고, 그 다음 트리플루오로아세트산(377 μL, 0.1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 매스 다이렉티드 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 541 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 0.81 (m, 1H), 0.72 (m, 1H), 0.63 - 0.58 (m, 2H).
실시예 19A
Figure pct00118
(R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산
단계 1. 메틸 (R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실레이트 (19A-1) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, (R 또는 S)-메틸 1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 i-16A(200 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트(100 mg, 0.54 mmol, 1.5 당량), 구리(I) 아이오다이드(27 mg, 0.15 mmol, 0.4 당량), 2-((2,6-디메톡시페닐)아미노)-2-옥소아세트산(65 mg, 0.29 mmol, 0.8 당량), 및 인산칼륨 3염기성(230 mg, 1.1 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 그 다음 DMSO(3.6 mL, 0.1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 610 (M+1).
단계 2. (R 또는 S)-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-6-카르복실산 (19A-2) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, 메틸 (R 또는 S)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(80 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량), THF(1 mL, 0.1 M), 및 물(262 μL, 0.1 M)을 첨가하고, 그 다음 수산화리튬(9.4 mg, 0.4 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc(20 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 조 표제 화합물, MS: 596 (M+1)을 산출하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3. tert -부틸 (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (19A-3) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, 조 메틸 (R 또는 S)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(78 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU; 75 mg, 0.2 mmol, 1.5 당량), 에틸디이소프로필아민(69 μL, 0.39 mmol, 3 당량), 및 DMF(654 μL, 0.2 M)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 3-메톡시아제티딘-1-윰 클로라이드(24 mg, 0.2 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 SiO2 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 665 (M+1).
단계 4. (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1 H- 인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산 (19A) 의 제조
N2의 분위기 하에서 자석 교반 막대가 구비된 오븐 건조된 마이크로파 바이알에, tert-부틸 (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실레이트(55 mg, 0.08 mmol, 1 당량), 및 DCM(620 μL, 0.1 M)을 첨가하고, 그 다음 트리플루오로아세트산(207 μL, 0.1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 매스 다이렉티드 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 산출하였다. MS: 609 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.53 - 7.46 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.80 (m, 1H), 0.70 (m, 1H).
실시예 20A
(S)-4-((R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산
Figure pct00119
단계 1. 메틸 (R)-1-(2- 클로로 -6-(1-( 트리플루오로메틸 ) 시클로프로필 ) 벤조 일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조.
교반하면서 2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조산(449 g, 1.70 mol), DMF(2.6 mL) 및 DCM(4.6 L)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드(175 mL, 258.7 g, 2.04 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 2회 더 DCM(2Х4.5 L)으로부터 건조시켜 2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일 클로라이드를 밝은 갈색 오일로서 산출하였다. 오일을 메틸 (R)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(370 g, 1.21 mol), THF(4 L), DMAP (15.67 g, 128 mmol) 및 트리에틸 아민(275 mL, 199.65 g, 1.97 mol)과 조합하였다. 혼합물을 질소로 보호하고, 40℃에서 32시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE(10 L), 10% 시트르산(6.5 L) 및 염수(6.5 L)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수(6.5 L)로 세척하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM(3 L) 중에 용해시키고, 용액을 헵탄(3 L)으로 희석시켰다. 용액을 7.5 kg 실리카겔 및 10:1(v/v) 헵탄/EtOAc의 슬러리로 사전충진된 6" 유리 컬럼 상에 로딩하였다. TLC(8:1 헵탄/EtOAc)에 의해서 모니터링하면서 컬럼을 10:1 (v/v)헵탄/EtOAc(200 L)으로 10 L 분획으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획(55 L)을 조합하고, 증발시켜 메틸 (R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다(500 g, 0.905 mol, 75% 수율).
Figure pct00120
단계 2. 메틸 (R)-3-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
메틸 (R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-3-아이오도-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(490 g, 0.887 mol), tert-부틸 (S)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(328 g, 1.06 mol), Pd(dppf)Cl2, DCM(97 g, 132 mmol), KOAc(259.7 g, 2.65 mol), 1,4-디옥산(4.9 L) 및 물(0.98 L)의 혼합물을 교반하면서 질소로 20분 동안 분사하였다. 이어서 현탁물을 90℃에서 질소의 블랭켓 하에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 45℃까지 냉각시키고, 이어서 4:1 (v/v) 헵탄/EtOAc(20 L) 및 물(20 L)로 희석시켰다. 약간 갈색의 기름같은 잔류물(촉매)이 플라스크 벽 상에 형성되었다. 유기 층을 분리하고, 스트리핑하였다. 생성된 잔류물을 45℃에서 톨루엔(4 L) 중에 용해시키고, 헵탄(4 L)으로 희석시켰다. 용액을 7.5 kg 실리카겔 및 10:1 (v/v) 헵탄/EtOAc의 슬러리로 사전충진된 6" 유리 컬럼을 통해서 통과시켰다. TLC(8:1 헵탄/EtOAc)에 의해서 모니터링하면서 컬럼을 10:1 (v/v) 헵탄/EtOAc(200 L)로 10 L 분획으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획(80 L)을 조합하고, 증발시켜 메틸 (R)-3-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트를 밝은 갈색 유리로서 제공하였다(457 g, 0.753 mol, 85% 수율).
Figure pct00121
단계 3. (R)-3-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산의 제조
THF(2.74 L) 중의 메틸 (R)-3-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실레이트(457 g, 753 mmol)의 용액을 15℃에서 질소 보호 하에서 교반하였다. 교반하면서 이것에 물(913 mL) 중의 LiOH·H2O(94.7 g, 2.26 mol)의 용액을 첨가하여 25℃ 미만의 내부 온도를 유지시켰다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 질소의 블랭켓 하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MTBE(9.15 L) 및 염수(4.6 L)로 희석시키고, 10℃에서 교반하였다. 교반하면서 이것에 질소 보호 하에서 1 N 수성 HCl을 첨가하여 25℃ 미만의 내부 온도를 유지시켰다. 대략 2.5 L의 1 N HCl을 첨가하였고, 이 지점에서 pH가 수성 층 중에서는 1.5에 도달하였고, 유기 층 중에서는 4.5 내지 5에 도달하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(2X4.5 L)로 세척하고, MgSO4(400 g)로 밤새 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (R)-3-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산을 백색 포말성 고체로서 제공하였다(437 g, 737 mmol, 98% 저 수율, 41% de).
Figure pct00122
단계 4. tert -부틸 (S)-4-((R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트의 제조
(R)-3-((S)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-6-카르복실산(437 g, 737 mmol), HATU(420.6 g, 1.11 mol) 및 DMF(1.48 L)의 혼합물을 수조로의 냉각 하에서 교반하였다. 혼합물을 질소의 양호한 스트림으로 10분 동안 분사하였다. 이것에 DIEA(514 mL, 2.95 mol)를 첨가하여 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시켰다(필요한 경우 수조에 얼음을 첨가함으로써). 첨가가 완결된 후, 혼합물을 질소로 2분 동안 분사하고, 실온에서 질소의 블랭켓 하에서 18분 동안 교반하였다. 이것에 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 헤미옥살레이트(152 g, 959 mmol)를 질소 보호 하에서 나누어 첨가하고, 교반하여 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시키고, 기체 분출 속도를 제어하였다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 실온에서 질소의 블랭켓 하에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(11 L) 및 물(11 L) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 2% 염수(7 L)로 세척하였다. 고체 NaCl을 혼합물에 첨가하여 20% 염수 농도를 달성하여 상 분리를 도왔다. 유기 층을 분리하고, 20% 염수(2X7 L)로 세척하고, MgSO4(500 g)로 밤새 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트를 밝은 갈색 포말성 고체로서 제공하였다(514 g).
Figure pct00123
단계 5. (S)-4-((R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산의 제조
무수 DCM(770 mL) 중의 tert-부틸 (S)-4-((R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트(514 g, 737 mmol)의 용액을 수조로의 냉각 하에서 교반하고, 질소로 2분 동안 분사하였다. 교반 및 냉각하면서 이것에 TFA(770 mL)를 첨가하여 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 헵탄(1.5 L)으로 희석시키고, 25℃에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 고압 하에서 추가로 증발시켜 잔류하는 TFA를 제거하였다. 잔류물을 무수 DCM(2 L) 중에 용해시키고, 용액을 DIEA를 사용하여 냉각 하에서 pH 3으로 적정하였다. 총 618 g의 DIEA를 소모하였다. 생성된 슬러리를 28℃에서 스트리핑시키고, 잔류물을 EtOAc(5 L) 중에 취하였다. 슬러리를 폴리프로필렌 필터 클로쓰를 통해서 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc(2x1 L)로 헹궜다. 조합된 여과액을 물(2X5 L)로 세척하고, 무수 MgSO4(500 g)로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시켜 조 생성물(342.6 g)을 제공하였다. 조 생성물을 무수 DCM(4 L) 중에 용해시키고, HOAc(10 mL)로 처리하고, 이어서 1:2 헵탄-EtOAc 중의 실리카겔(3.4 kg)의 슬러리로 사전충진된 4" 유리 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 1:2 헵탄-EtOAc(100 L)으로 10 L 분획으로 용리시키고, 그 다음 TLC(EtOAc)에 의해서 모니터링하면서 EtOAc(100 L)로 20 L 분획으로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고(100 L), 증발시켰다. 잔류물을 고진공 하에서 추가로 건조시키고, 분쇄하여 (S)-4-((R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산을 회백색 고체로서 제공하였다(154 g, 244 mmol, 33% 수율, 91.3% 화학 순도 및 HPLC에 의해서 69% de). MS: 630.5 (negative mode). 1H NMR (DMSO, 400 MHz) d 7.42-7.69 (m), 6.18 (br s), 4.51-4.74 (m), 4.47 (dt, J=5.7, 2.8 Hz), 3.70-3.90 (m), 3.44-3.69 (m), 3.34-3.44 (m), 3.14-3.27 (m), 3.06 (br d, J=17.2 Hz), 2.80-2.98 (m), 2.52-2.78 (m), 2.14-2.26 (m), 2.10 (br t, J=6.9 Hz), 1.84-2.03 (m), 1.76 (br d, J=8.8 Hz), 1.46-1.69 (m), 1.22-1.43 (m), 1.00-1.22 (m), 0.72 ppm (br s). 19F NMR (DMSO, 376 MHz) d 67.6.
실시예 21 -- ROR감마T 활성에 대한 생물학적 검정
본 발명의 화합물은 ROR감마T 활성을 저해한다. ROR감마T 활성의 활성화는, 예를 들어 생화학적 TR-FRET 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 그와 같은 검정에서, 보조인자-유래된 펩티드와 인간 ROR감마T-리간드 결합 도메인(LBD)과의 상호작용을 측정할 수 있다. TR-FRET 기술은 보조인자-유래된 펩티드의 존재 하에서, 리간드와 LBD의 상호작용에 관한 정보를 제공할 감응성 생화학적 근접 검정이다(Zhou et al., Methods 25:54-61, 2001).
ROR감마T의 신규 길항제를 식별하기 위해서, ROR감마T와 이의 보조활성인자 펩티드 SRC1_2와의 상호작용을 사용하는 검정을 개발하였다. 이 펩티드는 LXXLL(예를 들어, NR 박스) 모티프와 이의 상호작용을 통해서 ROR감마T에 보조-활성화인자를 동원하는 것을 모방한다(Xie et al., J. Immunol. 175: 3800-09, 2005; Kurebayashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 315: 919-27, 2004; Jin et al., Mol. Endocrinology 24:923-29, 2010). RORγ-리간드 결합 도메인 TR-FRET 검정을 하기 프로토콜에 따라서 수행하였다.
HIS-태깅된 RORγ-LBD 단백질을 대장균(Escherichia coli)에서 재조합 방식으로 발현시켰다. RORγ-LBD 단백질을 Ni2+-친화도 수지에 의해서 정제하였다. 이어서, 정제된 단백질을 검정 완충제(50 mM 트리스 pH 7.0, 50 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT, 100 mg/ml 소 혈청 알부민, 지질제거됨) 중에 희석시켜 3 nM의 RORγ-LBD의 최종 농도를 수득하였다.　 유로퓸 태깅된 항-HIS 항체를 또한 이 용액(1.25 nM)에 첨가하였다.　별도로, 어떤 재조합 단백질도 발현하지 않는 SF9 세포를 용해시키고(25 mM 트리스 중의 ml당 32,000개 세포, 50 mM NaCl), 미리 동결된 용해물을 용해된 RORγ-LBD 15 ml당 0.75 ml SF9 용해물의 비율로 희석된 RORγ-LBD 용액에 첨가하였다.
시험하고자 하는 화합물을 에코(Echo) 550 액체 핸들러(랩사이트(Labcyte), 미국 캘리포니아주 소재)에 의해서 어코스틱 드롭렛 이젝션 기술(Acoustic Droplet Ejection technology)을 사용하여 384-웰 검정 플레이트에 주입하였다.
보조활성인자 SRC1(비오틴-SPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSP)(서열번호 1)로부터의 비오티닐화된-LXXLL 펩티드의 스톡 및 APC-접합된 스트렙타비딘(최종 농도 각각 100 nM 및 8 nM)을 또한 각각의 웰에 첨가하였다.
최종 검정 혼합물을 밤새 4℃에서 인큐베이션시키고, 실온까지 가온시키고, 형광 신호를 엔비젼 플레이트 리더(Envision plate reader) 상에서 측정하였다: (여기 필터 = 340 nm; APC 방출 = 665 nm; 유로퓸 방출 = 615 nm; 이색성 거울 = D400/D630; 지연 시간 = 100 μs, 통합 시간 = 200 μs). 시험 화합물에 대한 IC50 값을 665 nm에서의 형광 신호를 615 nm에서의 형광 신호로 나눈 몫으로부터 계산하였다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 IC50 값을 하기 표 16에 나타낸다.
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 22 - TR-FRET ROR감마T 보조활성인자 동원 검정
하기 화학식을 갖는 화합물(이하 "시험 화합물")을 TR-FRET ROR감마T 보조활성인자 동원 검정에서 RORγ에 대한 저해 활성에 대해서 평가하였다:
Figure pct00129
실험 절차 및 결과를 하기에 제공한다.
파트 I - 절차
재조합, HIS-태깅된 RORγ-LBD 단백질을 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 SF9 세포에서 발현시켰다. 세포를 용해시키고, 용해물을 검정을 위한 RORγ-LBD에 대한 공급원으로서 사용하였다. 검정 완충제(25 mM HEPES pH 7.0, 100 mM NaCl, 0.01% 트윈(Tween) 20, 0.1% BSA) 중의 RORγg-LBD 용해물의 1:80 희석물을 제조하였고, 5 μL 분취물을 각각의 웰(RORγ-LBD 최종 농도 3 nM)에 첨가하였다.
시험하고자 하는 화합물을 DMSO 중에 100x 최종 시험 농도로 희석시키고, 검정 완충제를 사용하여 4x 최종 시험 농도로 추가로 희석시켜 시험 화합물 혼합물을 제공하였다. 시험 화합물 혼합물의 분취물(5 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다.
SRC1-2로부터의 비오티닐화된-LXXLL 펩티드(비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)의 4x 스톡을 검정 완충제 중에서 제조하고, 5 μL 분취물을 각각의 웰에 첨가하였다(450 nM 최종 농도).
유로퓸-태깅된 항-HIS 항체의 4x 용액(2 nM 최종 농도) 및 APC-접합된 스트렙타비딘(60 nM 최종 농도)을 제조하고, 용액의 5 μL 분취물을 각각의 웰에 첨가하였다.
최종 검정 혼합물을 밤새 4℃에서 인큐베이션시키고, 형광 신호를 엔비젼 플레이트 리더 상에서 측정하였다: (여기 필터 = 340 nm; APC 방출 = 665 nm; 유로퓸 방출 = 615 nm; 이색성 거울 = D400/D630; 지연 시간 = 100 μs, 통합 시간 = 200 μs). 시험 화합물에 대한 IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)를 사용하여 665 nm에서의 형광 신호를 615 nm에서의 형광 신호로 나눈 몫으로부터 계산하였다.
파트 II - 결과
시험 화합물에 대한 검정 결과를 도 1에서 그래프 형태로 제공하며, 이는 시험 화합물에 대한 1 nM의 IC50을 입증한다.
실시예 23 - HEK293 세포에서의 Gal4-RORγ 루시페라제 리포터 검정
하기 화학식을 갖는 화합물(이하 "시험 화합물")을 HEK293 세포에서의 Gal4-RORγ 루시페라제 리포터 검정에서 RORγ에 대한 저해 활성에 대해서 평가하였다:
Figure pct00130
실험 절차 및 결과를 하기에 제공한다.
파트 I - 절차
RORγt DNA 결합 도메인(DBD)을 표준 재조합 DNA 방법을 사용하여 이종 효모 GAL4 DBD로 대체하였다. 생성된 GAL4-RORγt-LBD 융합 작제물을 CMV-유래된 포유동물 발현 벡터 pCDNA3.1+-(프로메가 코퍼레이션(Promega Corporation), 미국 위스콘신주 매디슨 소재) 내로 클로닝함으로써 구성적 거대세포바이러스(CMV) 프로모터의 제어 하에 두었다.
HEK293 세포를 GAL4-RORγt-LBD 작제물(pcDNA3.1neo) 및 pGL4.31 GAL4-루시페라제 리포터 작제물(프로메가)로 형질주입시켰다. 형질주입 프로토콜은 미루스 트랜스-잇(Mirus Trans-It) 293 시약을 사용하였다. 트랜스-잇 시약 60 μL 분취물을 실온에서 1.5 mL의 옵티멤(Optimem)(인비트로젠(Invitrogen))에 적가하였다. 생성된 용액을 뒤집어서 혼합하고, 5 내지 20분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이 시약 혼합물을 10 mg의 DNA(각각의 발현 벡터 5 mg)에 첨가하였다. 생성된 형질주입 혼합물을 뒤집어서 혼합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션시켰다.
형질주입 혼합물을 인큐베이션시키면서, HEK293 세포를 수거하고, 형질주입을 위해서 준비시켰다. 흡입을 통해서 세포-함유 플라스크로부터 배지를 제거하고, 이어서 T75 플라스크의 바닥을 피복하기에 충분한 양의 TrypLE 익스프레스(Express)(안정한 트립신-유사 시약, 인비트로젠)를 첨가하였다. 세포가 플라스크에서 육안으로 느슨해질 때까지(대략 2 내지 5분) 혼합물을 실온에서 인큐베이션시켰다. 동일한 부피의 완전 성장 배지(DMEM 고 글루코스/10% 투석된 FBS/ 펜/스트렙; 인비트로젠)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 피펫팅하여 단일 세포 현탁물을 달성하였다.
생성된 현탁물의 일부(1x107 세포)를 스핀 다운하고, 이어서 10 mL의 완전 배양 배지 중에 재현탁시켰다. 이들 세포 및 형질주입 혼합물을 단일 T75 플라스크에 첨가하였다. T75 플라스크의 내용물을 혼합하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시켰다.
16 내지 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 형질주입된 세포를 수거하고, 시험 화합물을 스크리닝하기 위해서 플레이팅하였다. 세포를 (형질주입을 대비해서) 상기에 기술된 바와 같이 수거하였다. 세포를 카운팅하고, 적절한 수의 세포를 스핀 다운하였다. 세포를 흡입시키고, 이어서 완전 성장 배지 중에 0.5x106 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 현탁물의 분취물(20 μL)을 백색의 조직-배양-처리된 384웰 플레이트(10,000 세포/웰) 내에 각각의 웰에 첨가하였다.
시험하고자 하는 화합물을 DMSO 중에 500x 최종 시험 농도로 희석시키고, 완전 성장 배지를 사용하여 5x 최종 시험 농도로 추가로 희석시켜 시험 화합물 용액을 제공하였다. 시험 화합물의 분취물(5 μL)을 세포 현탁물로 미리 플레이팅된 384-웰 플레이트 내에서 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 플레이트를 간단하게 스핀하고, 이어서 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시켰다.
16 내지 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 루시페라제 검정을 수행하였다. 플레이트 및 루시페라제 시약(예를 들어, One-Glo® 또는 Dual Glo®; 프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 실온에 두었다. 루시페라제 시약의 분취물(25 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 간단히 스핀 다운하고, 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 루시페라제 신호를 초-민감 발광 설정으로 설정된 엔비젼 플레이트 리더(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 측정하였다. 시험 화합물에 대한 IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 루시페라제 신호 데이터로부터 계산하였다.
파트 II - 결과
시험 화합물에 대한 검정 결과를 도 2에서 그래프 형태로 제공하며, 이는 시험 화합물에 대한 16 nM의 IC50을 입증한다.
실시예 24 - 핵 호르몬 수용체 선택성 검정
하기 화학식을 갖는 화합물(이하 "시험 화합물")을 다양한 핵 호르몬 수용체에 대한 활성에 대해서 평가하였다:
Figure pct00131
사용된 검정 시스템에서, 활성화된 GAL4-핵 호르몬 수용체(NHR) 융합 작제물은 상류 활성화 서열(UAS)에 결합하여, 루시페라제 리포터 유전자를 조절한다. 선택적인 패널에서, Gal4 DNA 결합 도메인(DBD)은 18종의 상이한 NHR의 리간드 결합 도메인(LBD)을 사용하여 융합 단백질로서 발현되고, 이는 시험 화합물이 이들 단백질에 대한 리간드로서 기능하고, 루시페라제의 발현을 조절하는 능력에 대해서 분석되는 것을 허용한다. 실험 절차 및 결과를 하기에 제공한다.
파트 I - 절차
HEK293 세포를 GAL4-NHR-LBD 작제물(pcDNA3.1neo) 및 pGL4.31 GAL4-루시페라제 리포터 작제물(프로메가)로 형질주입하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 16 내지 24시간 후, 세포를 수거하고, 조직-배양물 처리된 384웰 플레이트 중에 20 μL(10,000 세포)/웰로 플레이팅하였다. 디메틸설폭시드(DMSO) 중의 시험 화합물의 10 mM 스톡 용액을 완전 성장 배지를 사용하여 5x 최종 시험 농도로 연속 희석시켰다. 시험 화합물 용액의 5 μL 분취물을 세포 현탁물로 미리 플레이팅된 384웰 플레이트 내의 각각의 시험 웰에 첨가한다. 다음으로, 플레이트를 간단히 스핀하고, 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시킨다. 시험 화합물을 이들 수용체에 대해서 효능제 모드 및 길항제 모드 둘 모두로 시험하여 그것이 각각 그의 전사 활성을 활성화시키는지 저해하는지의 여부를 평가하였다. 효능제 모드에서, 시험 화합물을 세포와 함께 직접 인큐베이션시켰다. 구성적으로 활성이 아닌 수용체의 경우, 공지된 효능제를 또한 양성 대조군으로서 시험하였다. 길항제 모드에서, 공지된 참조 효능제를 시험 화합물과 함께 이의 EC80 농도에서 첨가하였다.
16 내지 24시간 후, 루시페라제 활성을 측정하였다. 플레이트 및 루시페라제 시약(예를 들어, One-Glo® 또는 Dual Glo®; 프로메가, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 실온에 두었다. 다음으로, 루시페라제 시약의 25 μL 분취물을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 간단히 스핀 다운하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 루시페라제 신호를 초-민감 발광 설정으로 설정된 엔비젼 플레이트 리더(퍼킨 엘머 상에서 측정하였다.
시험 화합물에 대한 IC50 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 루시페라제 신호 데이터로부터 계산하였다.
파트 II - 결과
시험 화합물에 대한 검정 결과를 하기 표 1에 제공하며, 여기서 약어 N/A는 데이터가 입수 가능하지 않음을 의미한다.
[표 1]
Figure pct00132
실시예 25 - 뮤린 흉선 BclxL 유전자 발현 검정
하기 화학식을 갖는 화합물(이하 "시험 화합물")을 RORγ의 시험 유전자인, BclxL 유전자의 뮤린 흉선에서 발현을 감소시키는 능력에 대해서 평가하였다:
Figure pct00133
실험 절차 및 결과를 하기에 제공한다.
파트 I - 절차
암컷 C57BL/6 마우스(18 내지 20 g)를 칭량하고, 이어서 이것에게 비히클(1%　트윈 80) 또는 증가하는 용량의 시험 화합물(0.1 내지 30 mg/kg)을 경구로 투여하였다. 투여 2시간 후에 동물을 이산화탄소(CO2)로 안락사시키고, 흉선을 수집하고, 가공 전에 얼음 상에 즉시 두었다. 트윈 80은 폴리소르베이트 80으로도 공지된 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트이다.
흉선 조직 샘플을 48-웰, 편평-바닥 조직 배양 플레이트에서 시린지 플런저로 매싱(mashing)하였다. 세포를 1 mL 포스페이트 완충 염수(PBS) 중에 현탁시키고, 팔콘(Falcon) 70　μM 세포 염색기를 통해서 50-mL 원심분리 튜브로 통과시켰다. 각각의 샘플로부터의 세포의 200　μL 분취물을 96-웰 둥근-바닥 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 1200　rpm 및 4℃에서 원심분리하고, 플리킹(flicking)시켜 상청액을 제거하였고, 추가 가공 시까지 -80℃에서 동결시켰다.
초기 추가 가공은 리보핵산(RNA) 단리 및 상보성 데옥시리보핵산(cDNA) 합성으로 이루어졌다. RNA를 키아젠 알엔이지 미니 키트(Qiagen RNeasy Mini Kit)를 사용하여 단리하였다. cDNA를 고능력 RNA-대-cDNA 키트(어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems))에 설명된 바와 같이, 20　μL 반응을 사용하여 역 전사로 합성하였다. 각각의 cDNA 샘플을 30　μL의 RNase-무함유 물로 희석시켰다.
샘플 중에서 BclxL의 유전자 발현을 스텝원플러스 실시간(StepOnePlus Real-Time) PCR 시스템(어플라이드 바이오시스템스)을 사용한 실시간 정량 중합효소 연쇄 반응(qPCR)을 통해서 분석하였다. qPCR을 하기와 같은 조건을 사용하여 각각의 cDNA 샘플 4　μL 및 Power SYBR Green PCR 마스터 믹스(master mix)를 사용하여 제조사 프로토콜에 따라서 20　μL 반응으로 수행하였다: 95℃에서 10분 동안 변성 및 활성화, 40회 사이클 동안의 증폭(15초 동안 95℃, 1분 동안 60℃), 25℃에서 냉각. 유의한 증폭을 위한 역치는 스텝원 v2.1 소프트웨어로 수동으로 설정하였다. BclxL 유전자에 대한 역치 사이클(Ct)을 하우스키핑 유전자 시클로필린 A를 기반으로 소프트웨어로 자동적으로 계산하였다. 관심 선택 유전자의 상대적인 정량분석을 ΔΔCt 방법을 사용하여 계산하였다.
파트 II - 결과
결과를 도 3에서 그래프 형태로 제공하며, 이는 시험 화합물이 뮤린 흉선에서 BclxL의 발현에서 용량-의존적인 감소를 달성함을 입증하였다.
실시예 26 - 뮤린 콜라겐-유도된 관절염 모델
하기 화학식을 갖는 화합물(이하 "시험 화합물")을 뮤린 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 총 관절 종창 둘레를 감소시키는 능력에 대해서 평가하였다:
Figure pct00134
실험 절차 및 결과를 하기에 제공한다.
파트 I - 절차
암컷 DBA/1J 마우스(잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories), 7 내지 8주령)를 제공받고, 약 1주 동안 순응시켰다. 면역화시킨 날에, 얼음 상에서, 조직 균질화기를 사용하여 동일한 부피의 완전 프로인트 아주반트(Complete Freund's Adjuvant)(CFA, 콘드렉스 #7001) 및 콜라켄 유형-2 용액(소 기원, 콘드렉스 #20022)에 의해서 새로 제조하였다. 이 에멀젼 0.1 mL의 부피를 각각의 마우스의 꼬리의 기저부에 피하로 주사하였고, 이것을 이소플루란으로 약하게 마취시켰다. 마취로부터 회복된 마우스에게 자유식으로(ad libitum) 음식 및 물을 제공하였다.
면역화시키고 난 지 18일 후에, 모든 동물에서 질병 진행을 동기화시키는 것을 돕기 위해서, 0.2 mL 염수 중의 40 mg의 지질다당류(LPS, 시그마(Sigma)#L4005)를 마우스에게 복막내로 주사하였다. LPS 주사 7일 후, 디지탈 캘리퍼를 사용하고, 총 관절 둘레를 계산하여 각각의 무릎 관절을 측정함으로써 마우스를 무릎 관절 종창에 대해서 평가하였다. 이어서, 4개의 무릎 관절의 총 무릎 관절 둘레를 사용하여 마우스를 동일한 평균 둘레의 치료군으로 무작위화하였다.
치료군에 대한 배정 후에, 마우스에게 비히클로서의 1% 트윈 80(10 ml/kg) 또는 시험 화합물 3, 10, 또는 30 mg/kg을 경구 투여하였다. 이와 같은 투여를 연구 기간 동안 8-시간 및 16-시간 간격으로 1일 2회로 계속하였다. 양성 대조군으로서, 마우스의 하나의 군에게 1일 1회로 25 mg/kg Jak 저해제(JAKi) 토파시티닙을 제공하였다. 관절을 1주 2 내지 3회 측정하였다.
파트 II - 결과
결과를 도4에서 그래프 형태로 제공하며, 이는 시험 화합물이 총 관절 둘레에서 용량-의존적인 감소를 제공하였다는 것을 입증한다.
실시예 27 - 인간 생체외 IL-17 발현 검정
하기 화학식을 갖는 화합물(이하 "시험 화합물")을 qPCR을 사용하여 인간 전혈의 샘플 중에서 생체외에서 인터류킨-17(IL-17)의 발현을 저해하는 능력에 대해서 평가하였다:
Figure pct00135
실험 절차 및 결과를 하기에 제공한다.
파트 I - 절차
인간 전혈을 나트륨-헤파린 튜브 중에 수집하였고, T 세포 활성화제(0.5 μg/mL 용해성 항-CD3/28, 10 ng/mL IL-1β, 및 10 ng/mL IL-23[알앤디 시스템즈(R&D Systems)])를 첨가하였다. 시험 화합물을 전혈의 1.5 mL 분취물에 첨가하고, 샘플을 5% CO2로 37℃에서 18 내지 22시간 동안 인큐베이션시켰다.
인큐베이션시킨 후, 전혈 샘플을 2 mL 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)로 옮기고, 6000 rpm에서 3분 동안 스핀 다운하였다. 상청액을 폐기한 후, 1.0 mL의 TRIsure(바이오라인(Bioline))를 각각의 튜브에 첨가하고, 내용물을 보르텍싱(vertexing)에 의해서 혼합하였고, 샘플을 4℃에서 10분 동안 14000 rpm에서 스핀 다운하였다. 생성된 상청액을 2 mL 에펜도르프 튜브로 옮기고, 0.27 mL의 클로로포름을 첨가하고, 샘플을 실온에서 15분 동안 유지시켰다. 10분 동안 4℃에서 12000 xg에서 원심분리시킨 후, 0.6 mL의 RNA-함유 상부 상을 새로운 튜브로 옮겼다. 이소프로판올(100%, 1　mL)을 첨가하고, 튜브를 얼음 상에서 15분 동안 냉각시켜 RNA를 침전시켰다. 4℃에서 10분 동안 12000 xg에서 원심분리시킨 후, 추가 가공 시까지 생성된 RNA 펠렛을 -20℃에서 저장하였다.
추가 가공은 RNA 단리 및 cDNA 합성으로 이루어졌다. RNA를 단리하고, 키아젠 알엔이지 미니 키트를 사용하여 정제하였다. 고능력 RNA-대-cDNA 키트(어플라이드 바이오시스템스)에서 설명된 바와 같이, 20　μL 반응을 사용하여 역 전사로 cDNA를 합성하였다. 각각의 cDNA 샘플을 30　μL 물로 희석시켰다.
샘플에서 IL-17의 유전자 발현을 스텝원플러스 실시간 PCR 시스템(어플라이드 바이오시스템스)을 사용하여 실시간 qPCR을 통해서 분석하였다. qPCR을 하기와 같은 조건을 사용하여 각각의 cDNA 샘플 4　μL 및 Power SYBR Green PCR 마스터 믹스를 사용하여 제조사 프로토콜에 따라서 20　μL 반응으로 수행하였다: 95℃에서 10분 동안 변성 및 활성화, 40회 사이클 동안의 증폭(15초 동안 95℃, 1분 동안 60℃), 25℃에서 냉각. 유의한 증폭을 위한 역치는 스텝원 v2.1 소프트웨어로 수동으로 설정하였다. 각각의 유전자에 대한 역치 사이클(Ct)을 하우스키핑 유전자 시클로필린 A를 기반으로 소프트웨어로 자동적으로 계산하였다. 관심 선택 유전자의 상대적인 정량분석을 ΔΔCt 방법을 사용하여 계산하였다.
파트 II - 결과
결과를 도 5에서 그래프 형태로 제공하며, 본 검정에서 시험 화합물에 의한 IL-17 발현의 저해에 대해서 15 nM의 IC50을 입증한다.
참고 문헌의 포함
본 명세서에 지칭된 특허 문헌 및 과학 간행물 각각의 전체 개시는 모든 목적을 위해서 참고로 포함된다.
등가물
본 발명은 이의 사상 또는 본질적인 특징으로부터 벗어남 없이 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 따라서 상기 구현예는 본원에 기술된 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시적인 모든 경우로 간주되어야 한다. 따라서 본 발명의 범주는 상기 설명에 의해서가 아닌 첨부된 청구범위 및 그 내의 모든 변경에 의해서 명시된다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00136

    (식 중,
    Rz 및 Rz'는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, -((C1- 4)알킬렌)-시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, CN, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 헤테로시클릴 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬 및 페닐은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되거나;
    Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성할 수 있고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되고;
    Z는 (C1- 4)알킬이고;
    X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 N이면, 파선은 존재하지 않고, X가 C이면, 파선은 이중 결합을 나타내고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1a는 H 또는 (C1- 4)알킬이고;
    R1b는 H, OH 또는 (C1- 4)알킬이고;
    R2a는 Cl 또는 (C1- 4)알킬이고;
    R2b는 각각 (C1-4)알킬, F, CF3, CHF2 또는 CN으로 선택적으로 치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄일 또는 아제티딘일이고;
    R2c는 H 또는 F이고;
    Rb는 H 및 (C1- 4)알킬로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 (C1- 4)알킬임).
  2. 제1항에 있어서, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1-4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환된, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O 및 N으로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 여기서 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1-4)알킬, O(C1-4)알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O 및 N으로부터 선택된 7 내지 9개의 원자를 함유하는 스피로시클릭 모이어티를 형성하고, 여기서 상기 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X는 C인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 H인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1b는 H인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2a는 Cl인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2b는 CF3으로 선택적으로 치환된 시클로프로필인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2c는 H인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Rz 및 Rz'는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, CN, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 헤테로시클릴 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되거나;
    Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성할 수 있고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되고;
    Z는 (C1- 4)알킬이고;
    X는 N 또는 C이고, 여기서 X가 N이면 파선은 존재하지 않고, X가 C이면 파선은 이중 결합을 나타내고;
    Y는 N 또는 CH이고;
    R1a는 H 또는 메틸이고;
    R1b는 H, OH 또는 메틸이고;
    R2a는 Cl 또는 메틸이고;
    R2b는 각각 메틸, F, CF3, CHF2 및 CN으로 선택적으로 치환된, 시클로프로필, 시클로부틸, 옥세탄일 또는 아제티딘일이고;
    R2c는 H 또는 F이고;
    R3은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 II에 의해서 표현되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00137

    (식 중,
    Rz 및 Rz'는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, CN, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, 헤테로시클릴 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환되거나;
    Rz 및 Rz'는 이들이 부착된 질소와 함께 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 9개의 원자를 함유하는 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티를 형성할 수 있고, 상기 시클릭, 바이시클릭 또는 스피로시클릭 모이어티는 H, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬, (C=O)O(C1-4)알킬, 할로겐, OH, 옥소, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NH2, N(Rb)2, S(O)2-Z, CF3, CHF2 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 N(Rb)2, 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 OH, 옥소, 할로겐, NH2, (C1- 4)알킬, O(C1-4)알킬 및 N(Rb)2로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, O(C1-4)알킬 및　N(Rb)2로 선택적으로 치환될 수 있고;
    Z는 (C1-4)알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Rb는 H 및 (C1- 4)알킬로부터 선택되고;
    R3 은 메틸, F, CF3, CHF2 또는 CN임).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 유리산의 형태로 존재하는, 화합물.
  16. 4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-시클로프로필-3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(3-(1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(3-(1H-이미다졸-1-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(3-아미노아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(3-(아미노메틸)-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(2-히드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(5-메틸-2,5-디아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-6-(아제티딘-3-일(메틸)카르바모일)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-시아노-3-플루오로아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-2-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(5-메틸-2-옥사-5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-플루오로-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-((3aR,6aS)-헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-[(6R 또는 S)-1-[(2-클로로-6-시클로프로필페닐)카르보닐]-6-{[6-(1-메틸에틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일]카르보닐}-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일]시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-{(6R 또는 S)-1-[(2-클로로-6-시클로프로필페닐)카르보닐]-6-[(6-피리미딘-2-일-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-{(6R 또는 S)-6-{[6-(tert-부톡시카르보닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일]카르보닐}-1-[(2-클로로-6-시클로프로필페닐)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일}시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-(메틸설포닐)아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(3-플루오로-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필-3-플루오로벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1S,2R)-2-플루오로시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3R,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3S,4R)-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((3-플루오로아제티딘-3-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(((4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3,3-디플루오로피페리딘-4-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((((S)-3-플루오로피페리딘-3-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3-(디메틸아미노)-2,2-디플루오로프로필)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-플루오로페닐)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3-플루오로피리딘-2-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸(피리딘-2-일)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(피리딘-2-일카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-히드록시-4-메톡시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(4-(디메틸아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-6-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-시아노피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4S)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-(디메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-6-(3-(아제티딘-1-일)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R 또는 S)-4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(4-(디메틸아미노)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(메틸(피라진-2-일메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-플루오로-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-1-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-(아제티딘-1-일)-4-메틸니코틴오일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-메톡시에틸)(메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-((2-(디메틸아미노)에틸)카르바모일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((6R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-플루오로시클로부틸)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,2S 또는 1S,2R)-4-((R 또는 S)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,2S 또는 1S,2R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,2S 또는 1S,2R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,6S 또는 1S, 6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,6S 또는 1S, 6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,2S 또는 1S,2R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-2-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,6S 또는 1S,6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (1R,6S 또는 1S,6R)-4-((S 또는 R)-1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)-6-메틸시클로헥스-3-엔-1-카르복실산;
    (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산; 및
    (R 또는 S)-1-(1-(2-클로로-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤조일)-6-(3-메톡시아제티딘-1-카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-4-카르복실산 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00138
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00139
    인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00140
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00141
    인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00142
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00143
    인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00144
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00145
    인, 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00146
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00147
    인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 제16항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 제17항의 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  30. 제19항의 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  31. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물.
  32. 요법에 사용하기 위한, 제16항의 화합물.
  33. 자가면역 장애 및 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 장애를 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 장애는 자가면역 장애인, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 자가면역 장애는 류마티스 관절염, 건선, 크론병(Crohn's diease), 염증성 장 질병, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 전신 홍반 루푸스, 만성 이식편 대 숙주병, 급성 이식편 대 숙주병, 실락 스프루(Celiac Sprue), 특발 저혈소판 자색반병(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 피부경화증, 궤양성 대장염, 또는 표피 과형성증(epidermal hyperplasia)인, 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 자가면역 장애는 류마티스 관절염, 건선, 크론병, 염증성 장 질병, 또는 다발성 경화증인, 방법.
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서, 자가면역 장애는 건선인, 방법.
  38. 제33항 또는 제34항에 있어서, 자가면역 장애는 강직성 척추염인, 방법.
  39. 제33항에 있어서, 장애는 염증성 장애인, 방법.
  40. 제33항 또는 제39항에 있어서, 염증성 장애는 호흡기 질병 또는 골관절염인, 방법.
  41. 제33항 또는 제39항에 있어서, 염증성 장애는 골관절염 또는 천식인, 방법.
  42. RORγ의 활성을 저해하는 방법으로서, RORγ를 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물에 노출시켜 상기 RORγ의 활성을 저해하는 것을 포함하는, 방법.
KR1020187014954A 2015-10-27 2016-10-27 Ror감마t 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도 KR20180070697A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562246921P 2015-10-27 2015-10-27
US62/246,921 2015-10-27
US201662372544P 2016-08-09 2016-08-09
US62/372,544 2016-08-09
PCT/US2016/059063 WO2017075182A1 (en) 2015-10-27 2016-10-27 Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180070697A true KR20180070697A (ko) 2018-06-26

Family

ID=58631831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187014954A KR20180070697A (ko) 2015-10-27 2016-10-27 Ror감마t 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10287272B2 (ko)
EP (1) EP3368539B1 (ko)
JP (1) JP2018535958A (ko)
KR (1) KR20180070697A (ko)
CN (1) CN108431009A (ko)
AU (1) AU2016344115A1 (ko)
CA (1) CA3002850A1 (ko)
IL (1) IL258870A (ko)
MX (1) MX2018005004A (ko)
RU (1) RU2018117503A (ko)
WO (1) WO2017075182A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
JP2018535958A (ja) 2015-10-27 2018-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用
JP2018531958A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
CN112313236A (zh) 2018-03-30 2021-02-02 拜欧斯瑞克斯公司 噻吩并嘧啶酮化合物
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670447A (en) 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
GB8607294D0 (en) 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
US4751235A (en) 1986-12-23 1988-06-14 Sandoz Pharm. Corp. Anti-atherosclerotic indolizine derivatives
PT95899A (pt) 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
TW263508B (ko) 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
JP3414433B2 (ja) 1993-03-01 2003-06-09 日本化薬株式会社 電子写真用トナー
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
DE19523446A1 (de) 1995-06-28 1997-01-02 Bayer Ag Benzotriazole
AU6490396A (en) 1995-07-14 1997-02-18 Smithkline Beecham Corporation Substituted-pent-4-ynoic acids
NZ315634A (en) 1995-08-10 1998-11-25 Bayer Ag Halobenzimidazoles and their use as microbicides
NZ324834A (en) 1995-12-28 2001-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives and their use in reducing blood sugar or as inhibitors of PDE5 activity
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
IL129928A0 (en) 1996-11-19 2000-02-29 Amgen Inc Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6133290A (en) 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
ATE310001T1 (de) 1998-09-18 2005-12-15 Abbott Gmbh & Co Kg 4-aminopyrrolopyrimidine als kinaseinhibitoren
US6348032B1 (en) 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1218336A2 (en) 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
GB0117577D0 (en) 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
TWI239942B (en) 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
RU2004106540A (ru) 2001-08-03 2005-07-27 Шеринг Корпорейшн (US) Новые ингибиторы гамма-секретазы
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
DE10229777A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
JP4601038B2 (ja) 2003-03-26 2010-12-22 第一三共株式会社 インドリルマレイミド類
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
SE0302760D0 (sv) 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP4743659B2 (ja) 2003-12-22 2011-08-10 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
WO2005063766A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Novartis Ag Bicyclic heterocyclic p-38 kinase inhibitors
EP1771204A4 (en) 2004-07-01 2008-08-13 Univ New York COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING ROR GAMMA T
KR20070045226A (ko) 2004-08-03 2007-05-02 와이어쓰 심혈관 질환 치료에 유용한 인다졸
US20070010537A1 (en) 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
CN101048407A (zh) 2004-09-03 2007-10-03 普莱希科公司 双环杂芳基pde4b抑制剂
SE0402762D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
AR051780A1 (es) 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
EP1828180A4 (en) 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
EP1945626B1 (en) 2005-08-25 2011-07-27 Schering Corporation Imidazole derivatives as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
US8003624B2 (en) 2005-08-25 2011-08-23 Schering Corporation Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists
CA2620894A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzopyran derivatives as potassium channel openers
WO2007031429A1 (en) 2005-09-15 2007-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterobicyclic derivatives useful as inhibitors of liver carnitine palmitoyl transferase
AU2007214594B2 (en) 2006-02-13 2010-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterobicyclic sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
PL1984357T3 (pl) 2006-02-17 2014-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do leczenia lub zapobiegania chorób autoimmunologicznych
AU2007217040A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
JP4675801B2 (ja) 2006-03-06 2011-04-27 日本メナード化粧品株式会社 Ｒｏｒ活性化剤
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
US7998978B2 (en) 2006-05-01 2011-08-16 Pfizer Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
US20080305169A1 (en) 2006-05-26 2008-12-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds
JP2009538910A (ja) 2006-06-01 2009-11-12 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−スルホニルインダゾリルアミン誘導体および１−スルホニルインダゾリルアミド誘導体
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2007271188B2 (en) 2006-07-03 2012-11-01 Proximagen Limited Indoles as 5-HT6 modulators
TWI315304B (en) 2006-08-31 2009-10-01 Univ Taipei Medical Indoline-sulfonamides compounds
US20090275586A1 (en) 2006-10-06 2009-11-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of pde4
WO2008062740A1 (fr) 2006-11-20 2008-05-29 Japan Tobacco Inc. Composé azoté à anneaux fusionnés et son utilisation
US7799933B2 (en) 2006-12-21 2010-09-21 Hoffman-La Roche Inc. Sulfonamide derivatives
US20080186971A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
JP5496876B2 (ja) 2007-04-16 2014-05-21 アッヴィ・インコーポレイテッド ７−置換されていないインドール系Ｍｃｌ−１阻害薬
GB0708141D0 (en) 2007-04-26 2007-06-06 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
US20100179143A1 (en) 2007-05-29 2010-07-15 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
PE20090326A1 (es) 2007-06-05 2009-04-04 Schering Corp Compuestos heterociclos como inhibidores de erk
US7776877B2 (en) 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
CA2694224A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP2197876A1 (en) 2007-08-29 2010-06-23 Glaxosmithkline LLC Thiazole and oxazole kinase inhibitors
WO2009035997A2 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
US7960377B2 (en) 2008-03-28 2011-06-14 Cara Therapeutics, Inc. Substituted pyridoxazines
WO2009147188A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
CA2727373A1 (en) 2008-06-09 2009-12-17 Sanofi-Aventis Annelated n-heterocyclic sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2009149819A1 (en) 2008-06-09 2009-12-17 Sanofi-Aventis Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JPWO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2011-12-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
WO2010017827A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 European Molecular Biology Laboratory 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases
NZ592008A (en) 2008-10-02 2011-12-22 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
WO2010050837A1 (ru) 2008-10-28 2010-05-06 Haskin Lev Yakovlevich Ветроэнергетическая установка
EP2181710A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Phenex Pharmaceuticals AG Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity
WO2010057101A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Schering Corporation Compounds useful as hiv blockers
US8716312B2 (en) 2008-11-19 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
EP2379561B1 (en) 2008-11-25 2015-11-04 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
UA104447C2 (uk) 2008-12-19 2014-02-10 Сіртріз Фармасьютікалз, Інк. Тіазолопіридинові сполуки, що модулюють сиртуїн
TW201030007A (en) 2009-02-06 2010-08-16 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amides as b1r modulators
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
MA33304B1 (fr) 2009-04-30 2012-05-02 Glaxo Group Ltd Indazoles substitués par oxazole comme inhibiteurs de pi3-kinase
WO2010150837A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
EP2459184A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Modulation of sgk1 expression in th17 cells to modulate th17-mediated immune responses
WO2011019634A2 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Taipei Medical University Aryl substituted sulfonamide compounds and their use as anticancer agents
EP2493888B1 (en) 2009-10-29 2016-04-06 GlaxoSmithKline LLC Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011075565A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOTHIAZOLONE INDAZOLES AS ESTROGEN RELATED RECEPTOR-Aα MODULATORS
US9260382B2 (en) 2010-02-16 2016-02-16 Uwm Research Foundation Methods of reducing virulence in bacteria
CA2791738C (en) 2010-03-01 2020-06-09 Gtx, Inc. Aryl imidazolyl compounds for the treatment of cancer
EP2571361A4 (en) 2010-05-19 2013-11-13 Univ North Carolina PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
WO2012037108A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Aminoquinoline derivatives as antiviral agents
US9512111B2 (en) 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2012085168A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Ludwig-Maximilians-Universität München Organozinc complexes and processes for making and using the same
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JP2014166961A (ja) 2011-06-20 2014-09-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規インダゾール誘導体
BR112014028023A2 (pt) 2012-05-08 2017-06-27 Lycera Corp composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio, método para reduzir a quantidade de il-17 em um indivíduo e método para inibir a atividade de rory
US9657033B2 (en) 2012-05-08 2017-05-23 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026328A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2015008234A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heterocyclic compounds as ror gamma modulators
TW201605797A (zh) 2013-12-10 2016-02-16 葛蘭馬克製藥公司 作為ror伽馬調節物的雙環雜芳基化合物
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015139621A1 (zh) * 2014-03-18 2015-09-24 北京韩美药品有限公司 4-杂芳基取代的苯甲酸或苯甲酰胺类化合物
JP2016141632A (ja) * 2015-01-30 2016-08-08 第一三共株式会社 縮合二環式ヘテロ環誘導体
JP2018510135A (ja) * 2015-02-11 2018-04-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害剤としての置換ピラゾール化合物及びその使用
WO2016128908A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
JP2018531958A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
JP2018535958A (ja) 2015-10-27 2018-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用
CA3002846A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US10689369B2 (en) 2020-06-23
US20180312489A1 (en) 2018-11-01
EP3368539A1 (en) 2018-09-05
AU2016344115A1 (en) 2018-05-10
MX2018005004A (es) 2018-09-12
RU2018117503A3 (ko) 2020-02-04
US20190276438A1 (en) 2019-09-12
US10287272B2 (en) 2019-05-14
JP2018535958A (ja) 2018-12-06
CA3002850A1 (en) 2017-05-04
IL258870A (en) 2018-06-28
RU2018117503A (ru) 2019-11-28
EP3368539B1 (en) 2020-12-02
WO2017075182A1 (en) 2017-05-04
CN108431009A (zh) 2018-08-21
EP3368539A4 (en) 2019-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10689369B2 (en) Substituted indazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
EP2920149B1 (en) 3-aminocycloalkyl compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
CN112105385A (zh) Irak降解剂和其用途
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
KR20150041800A (ko) Ror감마t 억제제로서의 3-시클로헥세닐 및 시클로헥실 치환된 인돌 및 인다졸 화합물 및 그의 용도
JP2021503458A (ja) 新規のジヒドロイソキサゾール化合物及びｂ型肝炎治療のためのそれらの使用
KR20190092560A (ko) Jak 패밀리의 키나제의 억제제로서의 이미다조피롤로피리딘
AU2015323380B2 (en) Methyl-and trifluoromethyl-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
KR20150041659A (ko) Ror감마t 억제제로서의 n-알킬화 인돌 및 인다졸 화합물 및 그의 용도
TWI805595B (zh) 二環酮化合物及其使用方法
ES2954152T3 (es) Moduladores del receptor de piperidina CXCR7
WO2017024180A1 (en) Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
US10221142B2 (en) Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
EP3368516B1 (en) SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
KR20240005878A (ko) Nav1.8 억제제로서의 시클로알킬 3-옥소피페라진 카르복스아미드 및 시클로헤테로알킬 3-옥소피페라진 카르복스아미드
KR20170008852A (ko) 신규 화합물
JP2018531958A (ja) ＲＯＲγＴ阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用
JP2023503988A (ja) Ｄｕｘ４発現に関連する疾患を処置するための新たな化合物