JP2018531958A - RORγT阻害薬としてのヘテロアリール置換安息香酸及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年10月27日に出願された米国仮特許出願第62/246,915号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、この仮特許出願の内容は、参照により本明細書に援用される。
本明細書において使用される用語は、その通常の意味を有し、かかる用語の意味はその出現毎に独立している。それにも関わらず、及び別途定められる場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて適用される。同じ構造の記述に化学名、一般名、及び化学構造が同義的に用いられ得る。
本発明は、式I:
Xは、CH又はNであり;
nは、0、1又は2であり;
R1は、独立に、OH、ハロ又は(C1〜4)アルキルであり;
R2は、独立に、OH、ハロ、(C1〜4)アルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり;及び
R3は、CH2F、CHF2又はCF3である)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Xは、CH又はNであり;
nは、1又は2であり;
R2は、独立に、OH、ハロ、(C1〜4)アルキル、CH2F、CHF2又はCF3であり;及び
R3は、CH2F、CHF2又はCF3である)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Xは、CH又はNであり;
R2は、独立に、H、Cl、F、CH3又はCHF2であり;及び
R3は、CH2F、CHF2又はCF3である)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
3−フルオロ−4−(1−(2−メチル−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−(ジフルオロメチル)−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−フルオロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(3−フルオロ−2−メチル−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;及び
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸、
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式(I〜III)の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。式(I〜III)の化合物のあらゆる立体異性体形態並びにそれらの混合物が、ラセミ混合物を含め、本発明の一部を成すことが意図される。加えて、本発明は、あらゆる幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式(I〜III)の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基及び有機塩基を含め、薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅塩(II及びI)、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III及びII)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられる。塩を形成し得る薬学的に許容可能な有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本発明は、その範囲内に式(I〜III)の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶質(即ち式(I〜III)の化合物)又はその薬学的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を指す。溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。溶媒が水であるとき、溶媒和物は水和物として知られる。水和物には、限定はされないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物及び三水和物が含まれる。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、生体内で所要化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体であり得る。従って、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、式I〜IIIの化合物、又は式I〜IIIの化合物ではないこともあるが、患者への投与後に生体内で式I〜IIIの化合物に変換される化合物による、記載される様々な病態の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する従来の手順は、例えば、“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
一般式(I〜III)の化合物において、原子はその天然同位体存在度を呈してもよく、又は原子の1つ以上について、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が天然に優勢に見られる原子質量又は質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮されてもよい。本発明は、一般式I〜IIIの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことが意図される。例えば、水素(H)の異なる同位体形態には、プロチウム(1H)と重水素(2H)とが含まれる。プロチウムは、天然に見られる優勢な水素同位体である。重水素の濃縮により、生体内半減期の増加又は必要投薬量の低減など、ある種の治療上の利点がもたらされ得るか、又は生体試料を特徴付ける際の標準として有用な化合物が提供され得る。本開示を踏まえて、一般式(I〜III)の範囲内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来技術によるか、又は適切な同位体濃縮試薬及び/又は中間体を用いる本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと同様のプロセスにより、過度の実験を行うことなく調製することができる。
本発明の化合物はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)との共調節タンパク質の相互作用を変化させて、それによりRORγT媒介転写活性をアンタゴナイズするものであり、従って、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害など、RORγTの阻害が望ましい疾患及び病態の治療において有用である。
本発明の化合物は、本発明に係る苦痛、疾患及び病気の治療又は予防のため、温血動物の生体における作用部位との活性成分化合物の接触を生じさせる任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、局所、例えば、経皮、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口であってもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与様式を指す。本開示の目的上、温血動物とは、恒常性維持機構を持っている動物界のメンバーであり、哺乳類及び鳥類が含まれる。
本発明の別の態様は、式(I〜III)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「賦形剤」及び「担体」は同義的に用いられ得る。医薬組成物にあるような用語「組成物」は、1つ又は複数の活性成分と、担体を構成する1つ又は複数の不活性成分(薬学的に許容可能な賦形剤)とを含む生成物、並びに成分の任意の2つ以上の組み合わせ、複合体形成又は凝集から、又は成分の1つ以上の解離から、又は成分の1つ以上の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に生じる生成物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式I〜IIIの化合物、追加の1つ又は複数の活性成分、及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は不適切なIL−17経路活性に関連する疾患及び病態の治療用の他の治療剤と併用して用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、式(I〜III)の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその生理学的に機能性の誘導体の投与、及び少なくとも1つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。式(I〜III)の1つ又は複数の化合物及び1つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に投与されても又は別個に投与されてもよく、及び別個に投与されるとき、これは同時に又は任意の順序で逐次的に行われ得る。式(I〜III)の1つ又は複数の化合物及び1つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が実現するように選択されることになる。炎症性疾患及び自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、SLE、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、COPD、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、式(I〜III)の化合物が、(1)TNF−a阻害薬;(2)非選択的COX−I/COX−2阻害薬;(3)COX−2阻害薬;(4)グルココルチコイド類、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、Lymphostat−B、BAFF/APRIL阻害薬及びCTLA−4−Ig又はその模倣体を含めた、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療用の他の薬剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害薬、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;(6)LTD4受容体拮抗薬;(7)PDE4阻害薬;(8)抗ヒスタミン薬HI受容体拮抗薬;(9)a1−及びa2−アドレナリン受容体作動薬;(10)抗コリン剤;(11)β−アドレナリン受容体作動薬;(12)インスリン様成長因子I型(IGF−1)模倣体;(13)糖質コルチコステロイド;(14)キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ(JAK 1及び/又はJAK2及び/又はJAK 3及び/又はTYK2)、p38MAPK及びIKK2の阻害薬;(15)リツキシマブなどのB細胞ターゲティング生物学的製剤;(16)アバタセプトなどの選択的共刺激調節因子;(17)IL−1阻害薬アナキンラ、IL−6阻害薬トシリズマブ、及びIL12/IL−23阻害薬ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害薬などの1つ以上の他の活性薬剤と併用され得る。また、本発明の化合物は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に対する相加的/相乗的応答を得るため抗IL17抗体と併用することもできる。
本発明の化合物の調製方法を以下のスキーム及び例に示す。当業者には、他の合成プロトコルが容易に明らかであろう。これらの例は、式Iの化合物の調製を例示するものであり、従って本明細書に添付される特許請求の範囲に示される本発明を限定するものと解釈されてはならない。特に指示されない限り、全ての可変基は以上に定義したとおりである。
中間体i−1
THF(136mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(10g、40.8mmol)の混合物に3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(11.7mL、122mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(0.70g、4.1mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で14時間撹拌し、冷却し、飽和NaHCO3が入った分離漏斗に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10〜60%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS:330(M+1).
ジオキサン(3.0mL)及び水(0.5mL)中の3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジンi−1a(300mg、0.91mmol)、(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(217mg、1.09mmol)、K2CO3(252mg、1.82mmol)及びPdCl2(dppf)(70mg、0.10mmol)の混合物を窒素雰囲気下において70℃で16時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(d,J=3.6Hz,1H),8.39(t,J=7.4Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.89(d,J=10.8Hz,1H),7.37−7.34(m,1H),5.85(dd,J=8.8Hz,2.2Hz,1H),4.03(d,J=12.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.81−3.76(m,1H),2.58−2.54(m,1H),2.19−2.16(m,2H),1.83−1.72(m,3H).LCMS:356(M+1).
HCl/EtOAc(約4M、4.0mL)中のメチル3−フルオロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)ベンゾエートi−1b(313mg、0.881mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して減圧濃縮して、表題化合物を固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.78(s,1H),8.62−8.55(m,2H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.82(d,J=10.8Hz,1H),7.46−7.43(m,1H),3.87(s,3H).
室温のジオキサン(25mL)中の3−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(0.99g、5.0mmol)の溶液にBOC2O(1.28mL、5.5mmol)及びDMAP(0.061g、0.50mmol)を加えた。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜25%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、所望の生成物が固体として得られた。LCMS:299(M+1).
マイクロ波反応バイアルにtert−ブチル3−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレートi−2a(500mg、1.68mmol)、2−フルオロ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(666mg、3.37mmol)、K3PO4(1.07g、5.05mmol)、及びジオキサン(8.4mL)を加えた。この混合物をアルゴンバブリングによって5分間脱気し、続いてPdCl2(dppf)(123mg、0.168mmol)を加えた。このバイアルを密封し、80℃で3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、セライトでろ過し、THFでリンスした。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、所望の生成物が得られた。LCMS:371(M+1).
DCM(2mL)中のtert−ブチル3−(2−フルオロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレートi−2b(300mg、0.81mmol)の溶液にTFA(0.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。この残渣を更なる精製なしに直接使用した。LCMS:271(M+1).
ジオキサン(65mL)中のメチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(7.50g、30.1mmol)の溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(15.3g、60.3mmol)、AcOK(3.54g、36.1mmol)、及びPdCl2(dppf)(0.66g、0.90mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で18時間撹拌し、冷却し、セライトでろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜3%EtOAc)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.29−7.39(m,1H),3.92(s,3H),1.32(s,12H).LCMS:297(M+1).
THF(25mL)及びH2O(2mL)中のメチル2−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートi−3a(2.00g、6.74mmol)の溶液に2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(3.54g、20.2mmol)、K2CO3(1.86g、13.5mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)ジクロリド(120mg、0.17mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で5時間撹拌し、冷却し、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43−7.49(m,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),6.08(s,1H),5.66(s,1H),3.86(s,3H).
方法A:Et2O(約0.25M、300mL)中のジアゾメタンの溶液をDCM(10mL)中のメチル2−クロロ−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエートi−3b(1.03g、3.89mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を0℃で24時間撹拌した。この反応物をAcOH(1mL)でクエンチし、濃縮し、シリカによるカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、結果として生じた付加環化中間体2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエートが得られた。この中間体をキシレン(5.0mL)に取り、130℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。
ジオキサン(8.0mL)中のメチル2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエート(0.9g、1.6mmol)i−3cの溶液にカリウムトリメチルシラノレート(1.24g、9.7mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で4時間加熱した。この混合物を冷却し、H2Oで希釈し、Et2Oで抽出した(それにより非極性不純物を除去した)。得られた水層を回収し、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮すると、所望の生成物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36−7.48(m,2H),7.28−7.36(m,1H),1.32−1.41(m,2H),1.15−1.19(m,2H).
ジオキサン(50mL)中のメチル2−ブロモ−6−安息香酸メチル(4.00g、17.46mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(4.88g、19.21mmol)、酢酸カリウム(5.14g、52.4mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(0.77g、1.05mmol)の混合物を100℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ろ過し、EtOAcでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=7.0Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),7.22−7.26(m,1H),3.87(s,3H),2.37(s,3H),1.31(s,12H).
ジオキサン(15mL)及び水(5mL)中のメチル2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートi−4a(1.80g、6.52mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(2.28g、13.03mmol)、K2CO3(2.70g、19.56mmol)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ii)(0.47g、0.64mmol)の混合物を95℃で16時間撹拌した。この混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ろ過し、EtOAcでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29−7.35(m,1H),7.24−7.27(m,1H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),6.01(s,1H),5.56(s,1H),3.82(s,3H),2.38(s,3H).
KOH水溶液(5.50g、10mLの水中98mmol)を0℃のEt2O(10mL)中の1−メチル−1−ニトロソウレア(2.00g、19.40mmol)の混合物に慎重に振盪しながら少量ずつ加えた。得られた黄色のEt2O相を0℃のDCM(5mL)中のメチル2−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエートi−4b(1.20g、4.91mmol)の撹拌溶液に慎重に注ぎ入れた。2時間撹拌した後、この反応混合物を加温し、室温で16時間撹拌した。AcOH(0.2mL)を加え、この混合物を10分間撹拌し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.27(d,J=5.9Hz,1H),4.79−4.87(m,1H),4.55−4.65(m,1H),3.90(s,3H),2.40−2.47(m,1H),2.31(s,3H),1.94−2.07(m,1H).
キシレン(10mL)中のメチル2−メチル−6−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエートi−4c(386mg、1.35mmol)の混合物を150℃で2時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34−7.40(m,1H),7.26−7.31(m,1H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),3.87−3.96(m,3H),2.31(s,3H),1.31−1.37(m,2H),1.12(brs,2H).
DMF(5mL)中のメチル2−メチル−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエートi−4d(350mg、1.36mmol)、チオ酢酸カリウム(464mg、4.07mmol)及びトリトン(Triton)(登録商標)X−114(68μL、0.135mmol)の混合物を130℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、逆相HPLC(CH3CN/H2O、0.1%TFA)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36−7.42(m,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.20−7.25(m,1H),2.43(s,3H),1.34−1.43(m,2H),1.20(brs,2H).
BINAP(1.09g、1.75mmol)及びPd2(dba)3(670mg、0.73mmol)をTHF(40mL)中に溶解した。この混合物をN2下において室温で10分間撹拌した。得られた混合物に1−ブロモ−3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−ベンゼン(5g、14.6mmol)及びシクロプロパンカルボニトリル(1.47g、21.9mmol)、続いてLiHMDS(22mL、22mmol)(THF中1.0M)を加えた。この混合物をN2下において80℃で18時間撹拌し、冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.42(m,4H),7.18−7.28(m,3H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),4.86(s,2H),4.64(s,2H),3.78−3.88(m,3H),1.37−1.46(m,2H),1.21−1.27(m,2H).
トルエン(30mL)中の1−(3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルi−5a(2.0g、6.10mmol)の溶液に−78℃でDIBAL−H(12.2mL、12.2mmol)(1.0M)を加えた。この混合物を0℃に5時間加温させて、次に再び−78℃に冷却した。イソプロピルアルコール(0.5mL)を慎重に滴下して加えた。30分間撹拌した後、この反応混合物を0℃に加温した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17(s,1H),7.37−7.44(m,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.17−7.27(m,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.71−3.89(m,3H),1.53−1.58(m,2H),1.39−1.46(m,2H).
DCM(8mL)中の1−(3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(1g、3.02mmol)i−5bの溶液に0℃でDAST(0.80mL、6.1mmol)を加えた。この混合物を0℃で1時間、次に室温で3時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(3〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29−7.39(m,4H),7.19−7.24(m,1H),6.85−6.95(m,2H),5.60−5.89(m,1H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),3.82(s,3H),1.17(s,2H),1.04(brs,2H).
DCM(3mL)及びH2O(0.5mL)中の1−クロロ−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼンi−5c(100mg、0.283mmol)の溶液にDDQ(129mg、0.57mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、DCMで希釈し、セライトでろ過した。ろ液をH2O及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。MeOH(4mL)中に残渣を取り、続いて0℃でNaBH4(21mg、0.567mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌した後、H2O(0.5mL)を加えた。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(dd,J=14.2Hz,7.7Hz,2H),7.22−7.26(m,1H),5.51−5.89(m,1H),5.00(s,2H),2.16(d,J=14.7Hz,1H),1.30(s,2H),1.09(brs,2H).
DCM(3mL)中の2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)メタノールi−5d(70mg、0.30mmol)の溶液に0℃でDMP(255mg、0.60mmol)を加えた。この反応物を0℃で2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、ろ過して濃縮した。残渣を分取TLC(10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.61(s,1H),7.36−7.57(m,3H),5.97−6.28(m,1H),1.35−1.39(m,2H),0.80(brs,2H).
2−メチルブタ−2−エン(182mg、2.60mmol)を0℃のt−BuOH(4mL)中の2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンズアルデヒドi−5e(60mg、0.260mmol)の撹拌混合物に加えた。次に、水(1mL)中の亜塩素酸ナトリウム(31mg、0.343mmol)の溶液を加え、続いてH2O(1mL)中のリン酸二水素ナトリウム(62mg、0.52mmol)の溶液を加えた。この反応物を0℃で2時間、次に室温で17時間撹拌した。この混合物をHCl(1.0M)で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46−7.34(m,3H),6.32−5.96(m,1H),1.30−1.27(m,2H),1.02−0.98(m,2H).
トルエン(150mL)中のメチル−2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(4.60g、18.4mmol)、TEA(7.7mL、55mmol)及びアリルトリメチルシラン(2.74g、24.0mmol)の混合物にPd(OAc)2(0.21g、0.92mmol)及びdppf(1.02g、1.84mmol)を加えた。この混合物をN2雰囲気下において130℃で18時間撹拌した。アリルトリメチルシラン(2.74g、24.0mmol)、TEA(7.7mL、55mmol)、Pd(OAc)2(0.21g、0.92mmol)及びdppf(1.02g、1.84mmol)を含めた追加の試薬を加え、この混合物を更に18時間撹拌した。この操作を更にもう1回繰り返した。この混合物を冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(brs,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J=3.5Hz,1H),4.97(d,J=7.8Hz,2H),3.89(s,3H),1.90(s,2H),−0.07(s,9H).
MeCN(100mL)中のメチル−2−クロロ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエートi−6a(4.50g、15.9mmol)の溶液にセレクトフルオル(14.1g、39.8mmol)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。LCMS 229(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.43(m,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),5.52(s,1H),5.29(s,1H),5.09(s,1H),4.98(s,1H),3.81−3.92(m,3H).
Et2O(10mL)中のメチル−2−クロロ−6−(3−フルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエートi−6b(1.00g、4.37mmol)の溶液に0℃でジアゾメタン(43.7mL、21.9mmol、Et2O中約0.5M)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。LCMS:271(M+1).
キシレン(50mL)中のメチル−2−クロロ−6−(3−(フルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエートi−6c(700mg、2.59mmol)の溶液を150℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を分取TLC(5%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(d,J=6.6Hz,1H),7.29−7.36(m,2H),4.45(s,1H),4.33(s,1H),3.95(s,3H),0.95(s,4H).LCMS:243(M+1)
DMF(15mL)中のメチル−2−クロロ−6−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエートi−6d(600mg、2.47mmol)の溶液にチオ酢酸カリウム(847mg、7.42mmol)を加え、続いてポリエチレングリコールtert−オクチルフェニルエーテル(トリトン)(127mg、0.247mmol)を加えた。得られた混合物を130℃で1時間加熱した。この混合物を冷却し、H2Oで希釈し、1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75−9.98(m,1H),7.41−7.48(m,1H),7.31−7.40(m,2H),4.50(s,1H),4.38(s,1H),0.98−1.10(m,4H).
THF(150mL)中の4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(20g、95mmol)の溶液に−78℃でリチウムジイソプロピルアミド(55mL、THF中2.0M、110mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。次に、DMF(11mL、142mmol)を加え、この反応混合物を−78℃で更に2時間撹拌した。この反応物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.71(s,1H),8.36(dd,J=8.6Hz,4.7Hz,1H),8.18(t,J=8.8Hz,1H).
t−BuOH(100mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドi−7a(7g、29.5mmol)及び2−メチルブタ−2−エン(10.3g、147mmol)の溶液に0℃でH2O(20mL)中のリン酸二水素ナトリウム(7.07g、59.0mmol)の溶液を加え、続いてH2O(20mL)中の亜塩素酸ナトリウム(3.47g、38.3mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、HCl水溶液(1M)でpHを慎重に約5〜6に調整した。この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機分をNa2SO4で乾燥させて濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(dd,J=8.8Hz,4.1Hz,1H),6.93(t,J=8.6Hz,1H).
DCM(60mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロ安息香酸i−7b(5g、19.7mmol)の溶液に(COCl)2(6mL、68.5mmol)を加え、続いて触媒DMF(0.3mL、3.87mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌して濃縮し、次のステップに直接使用した。
MeOH(50mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロベンゾイルクロリドi−7c(5.36g、19.71mmol)の混合物を85℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(dd,J=8.6Hz,4.3Hz,1H),7.11(t,J=8.6Hz,1H),4.01(s,3H).
N2下においてジオキサン(50mL)中のメチル6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロベンゾエートi−7d(2.7g、10.1mmol)の溶液にKOAc(1.29g、13.1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(5.13g、20.2mmol)、及びPdCl2(dppf)(0.37g、0.51mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で18時間撹拌した。この混合物をろ過し、EtOAcでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(dd,J=8.0Hz,5.2Hz,1H),7.19(t,J=8.4Hz,1H),3.94(s,3H),1.29−1.39(m,12H).
N2下においてジオキサン(20mL)及びH2O(4mL)中のメチル2−クロロ−3−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートi−7e(4g、6.4mmol)の溶液にK2CO3(2g、14.5mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(8g、45.7mmol)及びPdCl2(dppf)(0.23g、0.32mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で18時間撹拌した。この混合物をセライトでろ過し、EtOAcでリンスした。ろ液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.66(t,J=8.9Hz,1H),7.48(dd,J=8.6Hz,4.6Hz,1H),6.28(s,1H),5.81(s,1H),3.83(s,3H).
Et2O(15mL)中のメチル2−クロロ−3−フルオロ−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエート(800mg、2.55mmol)i−7fの溶液に0℃でジアゾメタン(60mL、30.0mmol、Et2O中0.5M)の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を0℃で2時間、次に室温で18時間撹拌した。この混合物をAcOH(2mL)でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64(dd,J=8.7Hz,4.5Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),4.86−5.01(m,1H),4.57−4.71(m,1H),3.88−4.00(m,3H),2.45(m,1H),1.92−2.02(m,1H).
キシレン(20mL)中のメチル2−クロロ−3−フルオロ−6−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエートi−7g(650mg、2.02mmol)の溶液を130℃で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮すると、表題化合物が得られた。
DMF(8mL)中のメチル2−クロロ−3−フルオロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエートi−7h(590mg、1.989mmol)の混合物にカリウムエタンチオエート(681mg、5.97mmol)及びTRITON(登録商標)X−405(102mg、0.199mmol)を加えた。この混合物を130℃で2時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をH2O(20mL)中に溶解し、1M HClでPH=5〜6に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.49(dd,J=8.5Hz,4.7Hz,1H),7.21−7.26(m,1H),1.43(t,J=6.0Hz,2H),1.22(brs,2H).
MeOH(120mL)中の2,6−ジブロモベンズアルデヒド(12g、45.5mmol)の溶液にNaBH4(1.89g、50.0mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Clで徐々にクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),5.00(d,J=6.6Hz,2H).
0℃のDMF(100mL)中の(2,6−ジブロモフェニル)メタノールi−8a(9.6g、36.1mmol)の溶液にNaH(60%、2.2g、54mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を室温で更に30分間撹拌し続け、続いてPMBCl(8.8g、54mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),4.81(s,2H),4.58(s,2H),3.81(s,3H).
−78℃のトルエン(5mL)中の1,3−ジブロモ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼンi−8b(210mg、0.544mmol)の溶液にn−BuLi(0.26mL、0.65mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、続いてDMF(0.063mL、0.82mmol)を加えた。この反応混合物を−78℃で更に5時間撹拌し続け、NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜3%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24−10.36(m,1H),7.73−7.91(m,2H),7.21−7.38(m,3H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),5.02(s,2H),4.52−4.61(m,2H),3.73−3.87(m,3H).
DCM(15mL)中の3−ブロモ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒドi−8c(960mg、2.86mmol)の溶液にDAST(1.135mL、8.59mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、続いてMeOH(2mL)を加えた。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜1%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.22−7.25(m,3H),6.85−7.12(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.78(s,2H),4.51(s,2H),3.79(s,3H).
室温のDCM(20mL)中の1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼンi−8d(1.60g、4.48mmol)の溶液にDDQ(1.22g、5.38mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し続け、飽和Na2SO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.25−7.30(m,1H),4.93(d,J=5.1Hz,2H),2.01(d,J=5.5Hz,1H).
DCM(15mL)中の(2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)フェニル)メタノールi−8e(780mg、3.29mmol)の溶液にDMP(1.68g、3.95mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.50(s,1H),7.82(t,J=7.6Hz,2H),7.27−7.58(m,2H).
H2O(6.0mL)中のリン酸二水素ナトリウム(1.48g、12.3mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(446mg、4.94mmol)の溶液をt−BuOH(15mL)中の2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒドi−8f(580mg、2.47mmol)及び2−メチルブタ−2−エン(3.46g、49.4mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、飽和Na2SO3でクエンチし、ヘキサンで抽出した。水層を分離し、HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.39−7.49(m,1H),6.75−7.11(m,1H).
二塩化オキサリル(1.03mL、11.8mmol)をDCM(15mL)中の2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)安息香酸i−8g(590mg、2.35mmol)及びDMF(9.1μL、0.118mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。酸塩化物を含有する得られた残渣にMeOH(20.0mL)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮すると、表題化合物が得られた。
PdCl2(dppf)(84mg、0.12mmol)をジオキサン(15mL)中の2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ベンゾエート(i−8h)(609mg、2.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.169g、4.60mmol)及びKOAc(271mg、2.76mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を80℃で16時間撹拌し、冷却し、H2O及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜4%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(dd,J=10.9Hz,7.8Hz,1H),7.49−7.60(m,1H),6.92−7.23(m,1H),3.90(s,3H),1.34(s,12H).
ジオキサン(10mL)及びH2O(1.0mL)中のメチル2−(ジフルオロメチル)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートi−8i(395mg、0.861mmol)の溶液に2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(602mg、3.44mmol)、K2CO3(238mg、1.72mmol)、及びPdCl2(dppf)(63mg、0.086mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で20時間撹拌した。この混合物を冷却し、EtOAc、ブラインで希釈し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜3%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.58(t,J=7.7Hz,1H),7.45−7.52(m,1H),6.78−7.14(m,1H),6.08(s,1H),5.59(s,1H),3.85(s,3H).
−78℃のTHF(3mL)中のメチル2−(ジフルオロメチル)−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエートi−8j(50mg、0.178mmol)、ジフェニル(メチル)スルホニウムテトラフルオロボレート(77mg、0.268mmol)の混合物にLiHMDS(0.625mL、0.625mmol)を徐々に加えた。加える間、反応温度は−60℃未満に保った。この反応物を固形物全てが溶液に溶けるまでN2雰囲気下で撹拌させた。次に、この反応混合物を室温に徐々に加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=7.7Hz,2H),7.51−7.57(m,1H),6.67−7.04(m,1H),3.95(s,3H),3.85(s,1H),1.39−1.47(m,2H),1.15(brs,2H).
カリウムトリメチルシラノレート(65mg、0.507mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)中のメチル2−(ジフルオロメチル)−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエート(50mg、0.17mmol)の撹拌混合物に加えた。この混合物を90℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、H2Oで希釈し、ヘキサンで抽出した。得られた水層を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(d,J=7.7Hz,2H),7.55−7.62(m,1H),6.83−7.17(m,1H),1.48(s,2H),1.26(brs,2H).
0℃のDMF(40mL)中の(6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロフェニル)メタノール(3.5g、14.6mmol)の溶液にNaH(0.95g、23.75mmol、鉱油中60%)を加え、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(2.75g、17.5mmol)を加えた。この混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(dd,J=8.8Hz,5.1Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.02(t,J=8.5Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),4.73−4.85(m,1H),4.58(s,1H),3.74−3.90(m,1H).
4,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)−10H−フェノキサジン(0.48g、0.87mmol)及びPd2(dba)3(0.363g、0.396mmol)をTHF(30mL)が入ったフラスコに加えた。この混合物をN2下において室温で10分間撹拌した。次に、1−ブロモ−3−クロロ−4−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼンi−9a(2.85g、7.93mmol)及びシクロプロパンカルボニトリル(0.74g、11.0mmol)を加え、続いてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(13mL、13.00mmol)を直ちに加えた。この混合物をN2下において80℃で18時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が油として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(d,J=7.5Hz,2H),7.29−7.33(m,1H),7.10(t,J=8.5Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),4.81−4.91(m,2H),4.60−4.71(m,2H),3.83(s,3H),1.57−1.64(m,2H),1.37−1.46(m,2H).
トルエン(15mL)中の1−(3−クロロ−4−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリルi−9b(1.20g、3.47mmol)の溶液に室温でDIBAL−H(7.3mL、7.3mmol)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、i−PrOH(8mL)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物に2M HCl(2mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、ろ過し、EtOAcでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が油として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.15−7.18(m,1H),7.07−7.13(m,1H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),4.59(s,2H),4.52(s,2H),3.82(s,3H),1.57−1.59(m,2H),1.39−1.46(m,2H).
DCM(10mL)中の1−(3−クロロ−4−フルオロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒドi−9c(650mg、1.864mmol)の混合物に室温でDAST(0.8mL、6.1mmol)を加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が油として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28−7.41(m,3H),7.09(t,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=7.9Hz,2H),5.51−5.81(m,1H),4.76(brs,2H),4.61(brs,2H),3.82(s,3H),1.16(brs,2H),1.03(brs,2H).
DDQ(294mg、1.30mmol)を室温でDCM(3mL)及び水(0.5mL)中の2−クロロ−4−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−1−フルオロ−3−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼンi−9d(240mg、0.647mmol)の混合物に加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、Na2SO3水溶液(飽和、20mL)でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物がゴムとして得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(dd,J=8.4Hz,5.3Hz,1H),7.11(t,J=8.4Hz,1H),5.45−5.79(m,1H),5.01(brs,2H),2.05−2.23(m,1H),1.25−1.36(m,2H),1.01−1.17(m,2H).
DMP(508mg、1.197mmol)を0℃のDCM(4mL)中の(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−フルオロフェニル)メタノールi−9e(150mg、0.60mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、ろ過し、DCM(20mL)でリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.58(s,1H),7.48(dd,J=8.4Hz,5.1Hz,1H),7.32(t,J=8.4Hz,1H),5.83−6.22(m,1H),1.32−1.40(m,2H),0.80(brs,2H).
2−メチルブタ−2−エン(367mg、5.23mmol)を室温でtert−ブタノール(4mL)中の2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−フルオロベンズアルデヒドi−9f(130mg、0.52mmol)の溶液に加えた。次に、それぞれ水(1mL)中のリン酸二水素ナトリウム(113mg、0.94mmol)及び水(1mL)中の亜塩素酸ナトリウム(60mg、0.66mmol)の溶液を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を2M HCl(1mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(dd,J=8.5Hz,4.8Hz,1H),7.22(t,J=8.5Hz,1H),5.92−6.22(m,1H),1.27−1.30(m,2H),0.97−1.02(m,2H).
DMF(30mL)中の3−フルオロ−2−メチル安息香酸(3g、19.5mmol)の溶液にNIS(4.82g、21.4mmol)及びPd(OAc)2(437mg、1.95mmol)を加えた。この混合物を100℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(dd,J=8.6Hz,4.8Hz,1H),6.87(t,J=8.8Hz,1H),2.36(d,J=1.8Hz,3H).
DCM(30mL)中の3−フルオロ−6−ヨード−2−メチル安息香酸i−10a(3.7g、13.2mmol)の溶液に二塩化オキサリル(5.0g、39.6mmol)及びDMF(48mg、0.66mmol)を加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をメタノール(40mL)中に溶解し、混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:20EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(dd,J=8.2Hz,5.1Hz,1H),6.82(t,J=8.8Hz,1H),3.96(s,3H),2.24(s,3H).
ジオキサン(5mL)中のメチル3−フルオロ−6−ヨード−2−安息香酸メチルi−10b(0.5g、1.7mmol)の溶液に4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.77g、3.1mmol)、酢酸カリウム(217mg、2.21mmol)及びPdCl2(dppf)(62mg、85umol)を加えた。この混合物をN2下において100℃で18時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:100〜1:20EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54−7.62(m,1H),7.06(t,J=8.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.26(d,J=1.5Hz,3H),1.32(s,12H).
水(1mL)及びジオキサン(7mL)中のメチル3−フルオロ−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエートi−10c(680mg、2.31mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(2.02g、11.6mmol)の溶液に炭酸カリウム(639mg、4.62mmol)及びPdCl2(dppf)(84mg、116umol)を加えた。この混合物をN2下において100℃で18時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:100〜1:20EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物(210mg)が油として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15−7.22(m,1H),7.06−7.13(m,1H),6.02(s,1H),5.56(s,1H),3.83(s,3H),2.27(d,J=1.98Hz,3H).
メチル3−フルオロ−2−メチル−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエートi−10d(0.5g、1.9mmol)及びメチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート(1.10g、3.81mmol)をTHF(5mL)中に溶解し、この混合物を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(7.63mL、7.63mmol)を滴下して加え、加える間、温度は−60℃未満に保った。この混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温に加温し、18時間撹拌した。この反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、表題化合物が油として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(dd,J=8.5Hz,5.2Hz,1H),7.01−7.10(m,1H),3.88−3.97(m,3H),2.21(d,J=2.2Hz,3H),1.30−1.38(m,2H),1.10(brs,2H).
カリウムトリメチルシラノレート(195mg、1.52mmol)をジオキサン(1.5mL)中のメチル3−フルオロ−2−メチル−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエートi−10e(140mg、0.51mmol)の溶液に加えた。この混合物を90℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。水層を収集し、2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が固体として得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(dd,J=8.2Hz,5.3Hz,1H),7.03−7.15(m,1H),2.32(d,J=1.8Hz,3H),1.35−1.43(m,2H),1.18(brs,2H).
0℃のDCM(30mL)中の2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸i−3(20g、76mmol)の溶液にDMF(0.28g、3.8mmol)を加え、続いて塩化オキサリル(19g、151mmol)を滴下して加えた。加えた後、この反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。得られた粗製酸塩化物をTHF(210mL)中に溶解し、続いて0℃でメチル3−フルオロ−4−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)ベンゾエートi−1(HCl塩、21g、68mmol)、DMAP(16.7g、136mmol)、及びTEA(20.7g、205mmol)を加えた。加えた後、冷却浴を取り除き、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、H2Oで希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92−8.99(m,1H),8.83−8.91(m,1H),8.23(t,J=7.4Hz,1H),7.90−7.99(m,1H),7.82(d,J=10.6Hz,1H),7.55−7.66(m,2H),7.43−7.51(m,2H),3.94(s,3H),1.33−1.44(m,1H),1.17−1.31(m,2H),0.83−0.96(m,1H).
THF(300mL)中のメチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート1A−1(32.9g、64mmol)の溶液に1M LiOH(142ml、142mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、LCMS完全な変換を示した。次に、1M HCl(100ml、100mmol)を滴下して加えた。次に、500mgの最終生成物(フロントランから)をシードとして加え、続いて更なる1N HCl(42ml、42mmol)を加えた。次に、350mlのH2Oを加えた。得られた懸濁液を室温で30分間撹拌した。所望の最終生成物が白色の固体として得られ、ろ過して真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(d,J=8.6Hz,1H),8.88(dd,J=3.7Hz,1.0Hz,1H),8.16(t,J=7.4Hz,1H),7.91−7.99(m,1H),7.83(d,J=10.2Hz,1H),7.55−7.70(m,2H),7.43−7.52(m,2H),1.18−1.43(m,4H),0.92(s,1H).LCMS:504(M+1).
室温のTHF(1.0mL)中のメチル3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)ベンゾエートi−2(60mg、0.222mmol)の溶液にNaH(27mg、0.67mmol、鉱油中60%)を加えた。この混合物を20分間撹拌し、続いて2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイルクロリド(約0.55mmol、1.0mL THF中に溶解)を加えた(実施例1Aの合成に記載した同じ手順に従うことにより調製した)。この反応混合物を室温で20分間撹拌し、飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。この粗残渣を更なる精製なしに次のステップで使用した。LCMS:517(M+1).
室温のTHF(1.0mL)/MeOH(1.0mL)中のメチル4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロベンゾエート1B−1(前のステップからの粗製アリコート、30mg、0.058mmol)の溶液に2M LiOH(0.29ml、0.58mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機分を濃縮した。残渣を逆相HPLC(H2O/CH3CN、0.1%TFA含有)によって精製すると、最終生成物が固体として得られた。1H NMR(DMSO−d6,600MHz)δ 13.29(brs,1H),8.73−8.88(m,2H),7.57−7.89(m,5H),1.24−1.42(m,3H),0.92−1.00(m,1H).MS:503(M+1).
絶食雄ウィスターハノーバーラットにおいて、それぞれ1mg/kg及び0.5mg/kg又は0.05mg/kgのPO及びIV投与後の薬物動態パラメータを決定した。化合物はPO投与及びIV投与の両方について、20/60/20のDMSO/PEG400/H2Oで製剤化した。投与した動物から採取した血漿試料は、100μLの血漿に30μLの2%ギ酸を加えることにより酸性化して、潜在的なアシル−グルクロニド代謝産物を安定化させた。試料のクリーンアップは、200μLのアセトニトリルを個々の対象試料の50μLアリコートに加えることによる一段階タンパク質沈殿技法によって行った。試料をボルテックスすることにより均一に混合し、次に3500rpmで10分間遠心にかけた。上清(200μL)を回収し、アリコートをLC−MS/MSに注入して分析した。薬物動態パラメータは、確立されたノンコンパートメント方法を用いて計算した。血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)をWatsonソフトウェア(バージョン7.3)又はPhoenix Professional(バージョン6.2.1)を用いて、上りの傾きは線形台形補間法及び下りの傾きは対数台形補間法で決定した。最終計測可能濃度から無限大までのAUCの部分は式Ct/kel(式中、Ctは最終計測可能濃度を表し、kelは排出速度定数である)から推定した。後者は濃度対時間曲線から、片対数プロットの終末相における線形回帰によって決定した。
本発明の化合物はRORγT活性を阻害する。RORγT活性の活性化は、例えば生化学的TR−FRETアッセイを用いて計測することができる。かかるアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトRORγTリガンド結合ドメイン(LBD)との相互作用を計測することができる。TR−FRET技法は、補因子由来ペプチドの存在下におけるリガンドとLBDとの相互作用に関する情報を与える高感度の生化学的近接性アッセイである(Zhou et al.,Methods 25:54−61,2001)。
本明細書において参照される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照によって援用される。
本発明は、その趣旨又は本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載される本発明を限定するよりむしろ例示するものと見なされなければならない。従って、本発明の範囲は、前述の説明によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって指示され、及び範囲内のあるあらゆる変更形態である。
Claims (25)
- R1は、クロロ又はフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R1は、フルオロである、請求項1に記載の化合物。
- nは、1である、請求項1、2、4、又は5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、クロロ又はフルオロである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、クロロである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは、Nである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは、CHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、CF3である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 遊離酸の形態である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 3−フルオロ−4−(1−(2−メチル−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−3−フルオロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−(ジフルオロメチル)−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−3−フルオロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(3−フルオロ−2−メチル−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;及び
4−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸
から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項13に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 療法に用いられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 療法に用いられる、請求項13に記載の化合物。
- 自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与して前記障害を治療することを含む方法。
- 前記障害は、自己免疫障害である、請求項18に記載の方法。
- 前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、又は多発性硬化症である、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記障害は、炎症性障害である、請求項18に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、呼吸器疾患又は骨関節炎である、請求項18又は22に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、骨関節炎又は喘息である、請求項18又は22に記載の方法。
- RORγの活性を阻害する方法であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の有効量にRORγを曝露させて前記RORγの活性を阻害することを含む方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014509316A (ja) * | 2011-02-11 | 2014-04-17 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | RORγT阻害薬 |
JP2015526441A (ja) * | 2012-08-15 | 2015-09-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | RORγT阻害剤としての4−ヘテロアリール置換安息香酸化合物およびその使用 |
JP2015526442A (ja) * | 2012-08-15 | 2015-09-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | RORγT阻害剤としてのN−アルキル化インドールおよびインダゾール化合物およびそれらの使用 |
Family Cites Families (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4670447A (en) | 1983-08-22 | 1987-06-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles |
GB8607294D0 (en) | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
US4751235A (en) | 1986-12-23 | 1988-06-14 | Sandoz Pharm. Corp. | Anti-atherosclerotic indolizine derivatives |
PT95899A (pt) | 1989-11-17 | 1991-09-13 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados indole |
TW263508B (ja) | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
JP3414433B2 (ja) | 1993-03-01 | 2003-06-09 | 日本化薬株式会社 | 電子写真用トナー |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
DE19523446A1 (de) | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzotriazole |
EP0827495A4 (en) | 1995-07-14 | 1998-11-04 | Smithkline Beecham Corp | SUBSTITUTED PENT-4-IN ACIDS |
ATE238308T1 (de) | 1995-08-10 | 2003-05-15 | Bayer Cropscience Ag | Halogenbenzimidazole und ihre verwendung als mikrobizide |
DE69635135T2 (de) | 1995-12-28 | 2006-07-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolderivate |
AU3102697A (en) | 1996-06-19 | 1998-01-07 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
IL129928A0 (en) | 1996-11-19 | 2000-02-29 | Amgen Inc | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6133290A (en) | 1998-07-31 | 2000-10-17 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists |
NZ510587A (en) | 1998-09-18 | 2003-11-28 | Abbott Gmbh & Co | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
US6348032B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
AU6762400A (en) | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
EP1218336A2 (en) | 1999-09-20 | 2002-07-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
GB0117577D0 (en) | 2001-02-16 | 2001-09-12 | Aventis Pharm Prod Inc | Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands |
TWI239942B (en) | 2001-06-11 | 2005-09-21 | Dainippon Pharmaceutical Co | N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same |
CN1304390C (zh) | 2001-08-03 | 2007-03-14 | 先灵公司 | 新颖的γ—分泌酶抑制剂 |
US7355042B2 (en) | 2001-10-16 | 2008-04-08 | Hypnion, Inc. | Treatment of CNS disorders using CNS target modulators |
DE10229777A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate |
FR2845382A1 (fr) | 2002-10-02 | 2004-04-09 | Sanofi Synthelabo | Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
JP4601038B2 (ja) | 2003-03-26 | 2010-12-22 | 第一三共株式会社 | インドリルマレイミド類 |
US7138401B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-11-21 | Conforma Therapeutics Corporation | 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity |
SE0302760D0 (sv) | 2003-10-20 | 2003-10-20 | Biovitrum Ab | New compounds |
US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
JP2007517052A (ja) | 2003-12-23 | 2007-06-28 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 二環式ヘテロ環式p−38キナーゼ阻害剤 |
EP1771204A4 (en) | 2004-07-01 | 2008-08-13 | Univ New York | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING ROR GAMMA T |
GT200500208A (es) | 2004-08-03 | 2006-03-02 | Indazoles ùtiles para tratar enfermedades cardiovasculares | |
US20070010537A1 (en) | 2004-08-20 | 2007-01-11 | Kazumasa Hamamura | Fused pyramidine derivative and use thereof |
CA2583428A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Plexxikon, Inc. | Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors |
SE0402762D0 (sv) | 2004-11-11 | 2004-11-11 | Astrazeneca Ab | Indazole sulphonamide derivatives |
CN100516049C (zh) | 2004-11-16 | 2009-07-22 | 永信药品工业股份有限公司 | 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成 |
AR051780A1 (es) | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
WO2006063167A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines |
US8003624B2 (en) | 2005-08-25 | 2011-08-23 | Schering Corporation | Functionally selective ALPHA2C adrenoreceptor agonists |
JP2009506047A (ja) | 2005-08-25 | 2009-02-12 | シェーリング コーポレイション | 機能的に選択的なα2Cアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体 |
WO2007027959A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzopyran derivatives as potassium channel openers |
CA2621404C (en) | 2005-09-15 | 2012-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel heterobicyclic derivatives |
KR101034961B1 (ko) | 2006-02-13 | 2011-05-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 당뇨병의 치료를 위한 헤테로바이사이클릭 설폰아마이드 유도체 |
DK1984357T3 (da) | 2006-02-17 | 2014-01-13 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme |
JP2010519171A (ja) | 2006-02-17 | 2010-06-03 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | 5−ht6受容体親和性を有する化合物 |
JP4675801B2 (ja) | 2006-03-06 | 2011-04-27 | 日本メナード化粧品株式会社 | Ror活性化剤 |
US7723330B2 (en) | 2006-03-07 | 2010-05-25 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
WO2007125405A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-08 | Pfizer Products Inc. | Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds |
US20080305169A1 (en) | 2006-05-26 | 2008-12-11 | Japan Tobacco Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds |
WO2007142905A2 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-13 | Wyeth | 1-sulfonylindazolylamine and -amide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2007271188B2 (en) | 2006-07-03 | 2012-11-01 | Proximagen Limited | Indoles as 5-HT6 modulators |
TWI315304B (en) | 2006-08-31 | 2009-10-01 | Univ Taipei Medical | Indoline-sulfonamides compounds |
WO2008045664A2 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic pde4 inhibitors as antiinflammatory agents |
WO2008062740A1 (fr) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Japan Tobacco Inc. | Composé azoté à anneaux fusionnés et son utilisation |
US7799933B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-09-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Sulfonamide derivatives |
US20080186971A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
WO2008130970A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Abbott Laboratories | 7-nonsubstituted indole mcl-1 inhibitors |
GB0708141D0 (en) | 2007-04-26 | 2007-06-06 | Syngenta Participations Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
AR067326A1 (es) | 2007-05-11 | 2009-10-07 | Novartis Ag | Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido |
US20100179143A1 (en) | 2007-05-29 | 2010-07-15 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors |
MY148609A (en) | 2007-06-05 | 2013-05-15 | Merck Sharp & Dohme | Polycyclic indazole derivatives and their use as erk inhibitors for the treatment of cancer |
US7776877B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides |
EP2183217A2 (en) | 2007-07-25 | 2010-05-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
EP2197876A1 (en) | 2007-08-29 | 2010-06-23 | Glaxosmithkline LLC | Thiazole and oxazole kinase inhibitors |
WO2009035997A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Cara Therapeutics, Inc. | Benzo-fused heterocycles |
RU2364597C1 (ru) | 2007-12-14 | 2009-08-20 | Андрей Александрович Иващенко | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ |
WO2009120660A2 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Cara Therapeutics, Inc. | Substituted pyridoxazines |
US8163743B2 (en) | 2008-06-05 | 2012-04-24 | GlaxoGroupLimited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases |
JP5508400B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-05-28 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
ES2383246T3 (es) | 2008-06-05 | 2012-06-19 | Glaxo Group Limited | 4-amino-indazoles |
EP2288605B1 (en) | 2008-06-09 | 2014-06-25 | Sanofi | Annelated pyrrolidin sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
MX2010013264A (es) | 2008-06-09 | 2011-02-25 | Sanofi Aventis | Sulfonamidas n-heterociclicas aneladas con grupo de cabeza de oxadiazolona, procesos para su preparacion y su uso como sustancias farmaceuticas. |
EP2298731A4 (en) | 2008-06-25 | 2011-09-21 | Takeda Pharmaceutical | AMIDE COMPOUND |
WO2010017827A1 (en) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | European Molecular Biology Laboratory | 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases |
ES2424393T3 (es) | 2008-10-02 | 2013-10-01 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de 7-piperidinalquil-3,4-dihidroquinolona |
EP2181710A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-05-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity |
WO2010050837A1 (ru) | 2008-10-28 | 2010-05-06 | Haskin Lev Yakovlevich | Ветроэнергетическая установка |
WO2010057101A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Schering Corporation | Compounds useful as hiv blockers |
WO2010059602A2 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Schering Corporation | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2010068483A2 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-17 | University Of Rochester | Mlk inhibitors and methods of use |
WO2010071853A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
TW201030007A (en) | 2009-02-06 | 2010-08-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amides as b1r modulators |
JP5656880B2 (ja) | 2009-03-09 | 2015-01-21 | グラクソ グループ リミテッドGlaxo Group Limited | Pi3キナーゼの阻害剤としての4−オキサジアゾール−2−イル−インダゾール |
TW201102391A (en) | 2009-03-31 | 2011-01-16 | Biogen Idec Inc | Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use |
WO2010123139A1 (ja) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
JO3025B1 (ar) | 2009-04-30 | 2016-09-05 | Glaxo Group Ltd | الأندازولات المستبدلة بالأوكسازول كمثبطات كيناز pi3 |
WO2010150837A1 (ja) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | 第一三共株式会社 | インドリン誘導体 |
US20130017188A1 (en) | 2009-07-31 | 2013-01-17 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Modulation of sgk1 expression in th17 cells to modulate th17-mediated immune responses |
US8119683B2 (en) | 2009-08-10 | 2012-02-21 | Taipei Medical University | Aryl substituted sulfonamide compounds and their use as anticancer agents |
KR20120092141A (ko) | 2009-10-29 | 2012-08-20 | 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 시르투인 조절제로서의 비시클릭 피리딘 및 유사체 |
WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20120238571A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3-kinase |
US20120245171A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-27 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
US8263781B2 (en) | 2009-12-18 | 2012-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-alpha modulators |
US9260382B2 (en) | 2010-02-16 | 2016-02-16 | Uwm Research Foundation | Methods of reducing virulence in bacteria |
CN102883607B (zh) | 2010-03-01 | 2015-07-22 | Gtx公司 | 用于治疗癌的化合物 |
US9290499B2 (en) | 2010-05-19 | 2016-03-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer |
ES2602972T3 (es) | 2010-09-08 | 2017-02-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe |
DK2614058T3 (en) | 2010-09-08 | 2015-09-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide. |
WO2012037108A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Glaxosmithkline Llc | Aminoquinoline derivatives as antiviral agents |
WO2012064744A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease |
KR20120063283A (ko) | 2010-12-07 | 2012-06-15 | 제일약품주식회사 | 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
WO2012085168A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Organozinc complexes and processes for making and using the same |
EP2511263A1 (en) | 2011-04-14 | 2012-10-17 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
JP2014166961A (ja) | 2011-06-20 | 2014-09-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規インダゾール誘導体 |
CA2871504C (en) | 2012-05-08 | 2020-07-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic sulfone compounds for inhibition of rorgamma activity and the treatment of disease |
KR20150007300A (ko) | 2012-05-08 | 2015-01-20 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ror감마 활성의 억제를 위한 테트라히드로나프티리딘 및 관련 비시클릭 화합물 및 질환의 치료 |
WO2014026330A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2014026328A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2015008234A1 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Bicyclic heterocyclic compounds as ror gamma modulators |
TW201605797A (zh) | 2013-12-10 | 2016-02-16 | 葛蘭馬克製藥公司 | 作為ror伽馬調節物的雙環雜芳基化合物 |
WO2015095795A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE |
US9663502B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-05-30 | Lycera Corporation | 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
WO2015095792A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease |
WO2015139621A1 (zh) | 2014-03-18 | 2015-09-24 | 北京韩美药品有限公司 | 4-杂芳基取代的苯甲酸或苯甲酰胺类化合物 |
JP2016141632A (ja) | 2015-01-30 | 2016-08-08 | 第一三共株式会社 | 縮合二環式ヘテロ環誘導体 |
CA2975997A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2016128908A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Advinus Therapeutics Limited | Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
CN108431009A (zh) | 2015-10-27 | 2018-08-21 | 默沙东公司 | 作为RORγT抑制剂的取代的吲唑化合物及其用途 |
WO2017075178A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF |
-
2016
- 2016-10-27 CA CA3002853A patent/CA3002853A1/en not_active Abandoned
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014509316A (ja) * | 2011-02-11 | 2014-04-17 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | RORγT阻害薬 |
JP2015526441A (ja) * | 2012-08-15 | 2015-09-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | RORγT阻害剤としての4−ヘテロアリール置換安息香酸化合物およびその使用 |
JP2015526442A (ja) * | 2012-08-15 | 2015-09-10 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | RORγT阻害剤としてのN−アルキル化インドールおよびインダゾール化合物およびそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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