JP5934721B2 - RORγT阻害薬 - Google Patents
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Description
Xは、C(O)、SOまたはSO2であり、
Yは、CHまたはNであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
A4〜A7は、それぞれ独立して、NまたはCR4、CR5、CR6もしくはCR7であるが、但し、4つの位置A4〜A7のうち2つ以下が同時にNであってもよく;
R1は、(i)(C3〜7)シクロアルキル又は(C3〜5)ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;(ii)(C2〜9)ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;または(iii)(C6〜14)アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、であり;
R2は、C(O)OH、5−テトラゾリル、HOC(CF3)2、C(O)OH(C1〜10)アルキル、(C1〜10)アルキルスルホキシアミノカルボニル;またはカルバモイルであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルキルC(O)O−、(C1〜4)アルキル、または(C1〜4)アルコキシであり、ここで、該(C1〜4)アルキルおよび(C1〜4)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R4〜R7は、独立して、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシ、(C1〜4)アルキル、(C0〜10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニルまたはアミノ(C1〜4)アルキルであり、ここで、該(C1〜3)アルコキシ、(C1〜4)アルキル、(C0〜10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニルおよびアミノ(C1〜4)アルキルは、場合により1個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1〜3)アルコキシで置換されていてもよく;または以下
Xは、C(O)、SOまたはSO2を表し、
Yは、CHまたはNであり;
A4〜A7は、それぞれ独立して、NまたはCR4、CR5、CR6もしくはCR7であるが、但し、4つの位置A4〜A7のうち2つ以下が同時にNであってもよく;
R1は、(C3〜7)シクロアルキルまたは(C3〜5)ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、または(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、すべては、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、又は;
R1は、(C2〜9)ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、または(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、すべては、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、あるいは;
R1は、(C6〜14)アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、または(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;
R2は、C(O)OH、5−テトラゾリル、またはHOC(CF3)2であり;
R3は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは(C1〜4)アルキルから選択され、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;そして
R4〜R7は、独立して、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシ、(C1〜4)アルキルであり、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい。
Xが、C(O)またはSO2であり;
R1が、(i)(C3〜7)シクロアルキル又は(C3〜5)ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合により(C1〜4)アルキルもしくはハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてもよい;(ii)(C2〜9)ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、アミノもしくは(C1〜4)アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい;または(iii)(C6〜14)アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキル、(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
化合物である。
化合物である。
を有する化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
Xは、C(O)またはSO2であり
R8は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択され、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
xは、0、1、2、3、4または5であり;そして
A4〜A7、R1〜R3、Yおよびnは、式Iについて上記に示したとおりに規定される。
R4が、H、ハロゲン、アミノ、および1個以上のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜4)アルキルから選択され;
R5が、Hであり;
R6が、H、ジメチルアミノカルボニル、−CH2NH2、シアノ、
R7が、Hおよびハロゲンから選択される、化合物である。
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)安息香酸;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)プロパン−2−オール;
4−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−ブロモベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(メトキシカルボニル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(シクロヘキサンカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−ブロモ−6−クロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジメチルベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−エトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,3−ジクロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−メチル−6−ニトロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(キノリン−8−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,3,4−トリクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−シアノフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−シアノ−5−メチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(3,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(3,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)安息香酸;
3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(3−クロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル;
3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−1H−インダゾール;
4−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イルスルホニル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)(2,6−ジクロロフェニル)メタノン;
(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)(2,3−ジクロロフェニル)メタノン;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸メチル;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸メチル;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸メチル;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−フルオロ−3−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)メタノン;
3−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
2−(3−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)酢酸;
2−(4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)酢酸;
2−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ベンズアミド;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ−5−メチル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−イソプロピル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3,5−ジメトキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−シアノ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,3−ジフルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,5−ジフルオロ安息香酸;
2−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸;
5−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
3−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
2−(4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)フェニル)酢酸;
(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(3−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)メタノン;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチル安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−メトキシ安息香酸;
2−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロ安息香酸;
5−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−イソプロピル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(7−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−ブロモ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−ブロモ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−6−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(メトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−3−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−1H−インダゾール−6−カルボン酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸メチル;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(4−ヒドロキシブチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
2−アセトキシ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ−6−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
2−アセトキシ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(6−(アミノメチル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−(アミノメチル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(ジフルオロメチル)安息香酸;および
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−シアノ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸、
が挙げられる。
式Iの化合物は、不斉またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって異なる立体異性体形態で存在し得る。式(I)の化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物(ラセミ混合物を含む)は本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含していることを意図する。例えば、式(I)の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される無毒性の塩基(無機塩基および有機塩基を包含する)から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から調製される塩は、天然に存在する供給源および合成供給源の両方の供給源から誘導される第1級、第2級および第3級アミンの塩を包含する。塩が形成され得る薬学的に許容される無毒性の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本発明は、その範囲に、式Iの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質(すなわち、式Iの化合物)またはその薬学的に許容される塩と、該溶質の生物学的活性を妨げない溶媒とによって形成されるさまざまな化学量論の複合体をいう。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として知られており;水和物としては、限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が挙げられる。
本発明は、その範囲に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要とする化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の処置方法において、用語「投与する」は、記載の種々の病状を式Iの化合物または式Iの化合物でなくてもよいが患者への投与後にインビボで式Iの化合物に変換される化合物で処置することを包含しているものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。
一般式Iの化合物において、原子は天然の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適切なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素(H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(1H)およびデューテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。デューテリウムの富化により、特定の治療上の利点(インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など)がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Iに含まれる同位体標識された化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によってまたは本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、同位体富化した適切な試薬および/または中間体を用いて調製され得る。
本発明の化合物はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)の阻害薬であり、そのため、RORγTの阻害が望ましい疾患および病状、例えば、自己免疫性および炎症性の疾患および障害の処置において有用である。
本発明の化合物は、活性成分化合物の温血動物の体内の作用部位への接触がもたらされる任意の手段によって、本発明による罹病状態、疾患および疾病の処置または予防のために投与され得る。例えば、投与は、経口、局所、例えば、経皮、経眼、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、経直腸、大槽内および非経口であり得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹腔内が包含される投与様式をいう。本開示の解釈上、温血動物は、ホメオスタシス機構をもつ動物界の一構成員であり、哺乳動物および鳥類が挙げられる。
本発明の別の態様では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および1種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。用語「賦形剤」と「担体」は互換的に用いている場合があり得る。医薬組成物における用語「組成物」は、活性成分(1種類または複数種)と、担体を構成する不活性成分(1種類または複数種)(薬学的に許容される賦形剤)とを含む生成物、ならびに該成分の任意の2種類以上の組み合わせ、錯化または凝集、または該成分の1種類以上の解離、または該成分の1種類以上の他の型の反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、さらなる活性成分(1種類または複数種)および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、不適切なIL−17経路の活性に関連している疾患および病状の処置のため、単独で又は他の治療用薬剤と併用して使用してもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその生理学的に機能性の誘導体の投与、および少なくとも1種類の他の医薬活性薬剤の使用を含む。式(I)の化合物(類)および該他の医薬活性薬剤(類)は、一緒に又は別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、同時又は任意の順序で逐次行ってもよい。式(I)の化合物(類)および該他の医薬活性薬剤(類)の量ならびに相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択する。炎症性および自己免疫性の疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、SLE、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、COPD、喘息ならびにアレルギー性鼻炎の処置では、式(I)の化合物を1種類以上の他の活性薬剤、例えば:(1)TNF−a阻害薬;(2)非選択的COX−I/COX−2阻害薬;(3)COX−2阻害薬;(4)炎症性および自己免疫性疾患の処置のための他の薬剤、例えばグルココルチコイド、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金、シクロホスファミド、リンホスタット−B、BAFF/APRIL阻害薬およびCTLA−4−Igまたはその模倣薬;(5)ロイコトリエン生合成阻害薬、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)拮抗薬;(6)LTD4受容体拮抗薬;(7)PDE4阻害薬;(8)抗ヒスタミンHI受容体拮抗薬;(9)al−およびa2−アドレナリン受容体作動薬;(10)抗コリン作動剤;(11)β−アドレナリン受容体作動薬;(12)インスリン様増殖因子I型(IGF−1)模倣薬;(13)糖質コルチコステロイド;(14)キナーゼ阻害薬、例えばヤヌスキナーゼ阻害薬(JAK1および/またはJAK2および/またはJAK3および/またはTYK2)、p38 MAPKおよびIKK2;(15)B−細胞標的化生物製剤(リツキシマブなど);(16)選択的共刺激モジュレータ(アバタセプトなど);(17)インターロイキン阻害薬、例えばIL−1阻害薬アナキンラ、IL−6阻害薬トシリズマブ、およびIL12/IL−23阻害薬ウステキヌマブ、と併用してもよい。また、炎症性および自己免疫性疾患の処置ための相加的/相乗的応答を得るために、抗IL17抗体と併用されることもあり得る。
以下の表1に、本発明の中間体および実施例の合成に使用した化学物質材料に関する市販の供給元、および以前に開示された合成経路の一覧を示す。この一覧は、網羅的、排他的または限定的であることをなんら意図するものではない。
化合物i−2のものと同様の手順に従って調製。
化合物i−2bのものと同様の手順に従って調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(1H,t),6.91(1H,q),3.76(3H,s),3.74(3H,s)。
化合物i−2のものと同様の手順に従って調製。
1,4−ジブロモ−2,5−ジフルオロベンゼン(i−7a)(1.1g,4mmol)のEt2O(10mL)溶液に、−78℃で、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,1.6mL,4mmol)を滴下した。混合物を−78℃で30分間攪拌し、次いで、破砕したての過剰のドライアイスでクエンチした。15分後、混合物を室温にし、H2Oで希釈した。水層を分離し、有機層を10%水性Na2CO3で抽出した。合わせた水層を1M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。LCMS(ESI)C7H3BrF2O2の計算値[M+H]+:237,実測値:237。
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸(i−7b)(0.48g,2mmol)とメタノール(10mL,ガス状HClで飽和させたもの)の混合物を65℃で2時間加熱した。混合物を濃縮した。次いで、MeOHを添加し、混合物を再度濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ペンタン/EtOAc=4:1)、標題化合物を得た。LCMS(ESI)C8H5BrF2O2の計算値[M+H]+:251,実測値:251。
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ安息香酸メチル(i−7c)(0.5g,2mmol)のDMF(5mL)溶液に、0℃で、NaOMe(MeOH中25%,0.45mL,2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で30分間攪拌した。次いで、混合物を0℃に戻し、EtOAcと1M HClでクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ペンタン/EtOAc=9:1)、標題化合物を得た。LCMS(ESI)C9H8BrFO3の計算値[M+H]+:263,実測値:263
iv)5−フルオロ−2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸メチル(i−7)の調製
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.72g,2.86mmol)、Pd(OAc)2(50mg)、X−Phos(100mg)、4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸メチル(i−7d)(0.5g,1.9mmol)およびKOAc(100mg)のDMAC(20mL)中の混合物を80℃で24時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、EtOAcとH2Oで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ペンタン/EtOAc=10:1)、標題化合物を得た。LCMS(ESI)C15H20BFO5の計算値[M+H]+:311,実測値:311
本発明の化合物の調製方法を以下のスキームに示す。他の合成プロトコルは当業者に容易に自明となろう。実施例は、式Iの化合物の調製の実例を示したものであり、そのため、添付の特許請求の範囲に示す発明を限定するものとみなされるべきでない。特に記載のない限り、可変部はすべて先に規定したとおりである。
以下の手順を実施例1〜23に使用した。1H NMRスペクトルは、特に記載のない限り、Bruker分光計(400MHz)にて重クロロホルムを溶媒として用いて記録した。化学シフトは内部標準としてのテトラメチルシランに対するσ値(100万分の1分率)として報告している。
溶出液:A:0.05%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、
B:0.05%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水=1/9(v/v)、
勾配方法:フロー:4mL/分
時間(分) A(%) B(%)
0,0 100 0
3.60 0 100
4.00 0 100
4.05 100 0
6.00 100 0
カラム2:XBridge C18,3.5μm,4.6×20mm
勾配方法:フロー:4ml/分
時間(分) A(%) B(%)
0.0 100 0
1.60 0 100
3.10 0 100
3.20 100 0
5.00 100 0
UPLC :Water acquity UPLCシステム;カラム:BEH C18 1.7μm,2.1×100mm,検出器:PDA(200〜320nm),質量検出器:SQD
溶出液:A:0.035%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル,B:0.035%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル/水=1/9(v/v)
方法60_100 方法40_80 方法0_60
フロー:0.75mL/分 フロー:0.65mL/分 フロー:0.60mL/分
時間(分) A(%) B(%) A(%) B(%) A(%) B(%)
0.0 40 60 60 40 100 0
3.00 0 100 20 80 40 60
3.20 0 100 0 100 0 100
3.69 0 100 0 100 0 100
3.70 40 60 60 40 100 0
i)3−ブロモ−4−アザインドール(100mg,0.508mmol)と2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(159mg,0.761mmol)の4mlのピリジンの溶液を、マイクロ波反応器内で、150℃にて1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、生成物をCH2Cl2中に抽出した。有機層を水で洗浄し、層分離フィルター上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をSiO2上で精製し(ヘプタン中の10%の酢酸エチルを溶出液として使用)、(3−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)(2,6−ジクロロフェニル)メタノン(140mg)を黄色固形物として得た。
ESI MS=m/z 411[M+H]+
実施例1に記載のものと同様の手順に従い、3−ブロモ−5−フルオロ−1H−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。
実施例1に記載のものと同様の手順に従い、3−ブロモ−7−フルオロ−1H−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。
実施例1に記載のものと同様の手順に従い、3−ブロモ−4−フルオロ−1H−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。
実施例5
実施例1に記載のものと同様の手順に従い、3−ブロモ−6−フルオロ−1H−インダゾールを出発物質として、下記の化合物を調製した。
ESI MS=m/z 429[M+H]+
実施例6
実施例1に記載のものと同様の手順に従い、3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジンを出発物質として、下記の化合物を調製した。
実施例1に記載のものと同様の手順に従い、3−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジンを出発物質として、下記の化合物を調製した。
実施例1に記載のものと同様の手順に従い、3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを出発物質として、下記の化合物を調製した。
i)3−ブロモインダゾール(500mg,2.54mmol)の8mlのCH2Cl2の懸濁液に、トリエチルアミン(1.06ml,7.61mmol)を室温で添加した。この黄色溶液に、2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(0.392ml,2.54mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をSiO2上で精製し(ヘプタン中の5%から20%までの酢酸エチルを使用)、3−ブロモ−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1H−インダゾールを得た(894mg)。
i)3−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(5g,16.83mmol)および4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸(4.52g,20.36mmol)の30mlのジオキサンおよび30mlの水の混合物に、炭酸ナトリウム(50.5mmol,5.35g)を添加した。混合物をN2でパージし、続いて、Pd(PPh3)4(0.486g,0.421mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩、100℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をSiO2上で精製し(ヘプタン中の0%から25%までの酢酸エチルを溶出液として使用)、4−(1H−インダゾール−3−イル)安息香酸tert−ブチルを黄色固形物として得た。
実施例11
実施例10に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。
実施例13
実施例11に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。
i)3−ブロモ−1H−インダゾール(200mg,1.02mmol)の2mlのCH2Cl2の溶液に、トリエチルアミン(308mg,3.05mmol)及び2−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(205mg,1.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮し、生成物をSiO2上で精製し(ヘプタン中の0%から50%までの酢酸エチルを溶出液として使用)、3−ブロモ−1−(2−シアノフェニルスルホニル)−1H−インダゾール(360mg)を黄色固形物として得た。
実施例15
実施例14に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。
i)3−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(198mg,1,0mmol)の10mlのTHF溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(101mg,4mmol,95%)を分割して添加した。添加が終了した後、2−クロロベンゼンスルホニルクロリド(495mg,2.347mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機溶媒を減圧下でエバポレートし、3−ブロモ−1−(2−クロロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジンを黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
i)3−ブロモ−1H−インダゾール(3グラム;15mmol)を30mlのDMFに溶解させた後、水素化ナトリウム(850mg,21mmol)を添加した。室温で20分間攪拌後、3,5−ジメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(4.4グラム,21mmol)を添加し、反応混合物を室温でさらに2時間攪拌した。反応液を水の添加によってクエンチし、形成された固形物を濾別し、少量のメタノールで洗浄した。固形物を乾燥させ、3−ブロモ−1−(3,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール(2.1グラム)を白色固形物として得た。
実施例18
実施例17に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。
ii)先の工程で得られた生成物(100mg,0.26mmol)の2mlの無水THFの溶液に、t−BuOK(32mg,0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間攪拌後、3−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(41mg,0.29mmol)を添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。終了後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層をエバポレートし、残渣を減圧乾燥させ、1−(3−クロロフェニルスルホニル)−3−(4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール(146mg,粗製)を褐色油状物として得、これを、さらなる精製は行わずに次の工程で使用した。
iii)先の工程で得られた生成物(81mg)を1mlのトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を分取用HPLCによって精製し(溶出液系1、次いで溶出液系2を使用)、3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(3−クロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール(26mg)を白色粉末として得た:
ESI MS m/z 437[M+H]+
実施例20に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。
21A:3−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル
ESI MS=m/z 467[M+H]+
21D:4−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イルスルホニル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール
実施例22に記載のものと同様の手順に従い、下記の化合物を調製した。
ESI MS=m/z [M+H]+
実施例24A:4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム(24A)の調製
化合物D−8(185mg,0.35mmol)のH2O(10mL)懸濁液に、0.1M NaOH(3.5ml,0.35mmol)を0℃で添加し、混合物を、攪拌下30分間維持した。次いで、混合物を凍結乾燥下で乾燥させ、標題化合物を得た。LCMS(ESI)計算値C25H18ClF3N3O5 [M−Na+2H]+:532,実測値:532;1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.09(1H,s),8.28−8.30(1H,d,J=8.8Hz),8.05−8.09(3H,m),7.86−7.91(4H,m),7.77−7.86(1H,m),3.79−3.82(2H,m),3.60−3.63(2H,m)。
化合物E−1(スキームAと同様の手順に従って調製)(100mg,0.19mmol)のDCM(10mL)溶液に、BBr3(1M、0.37mL,0.37mmol)を室温で添加し、混合物を、攪拌下48時間維持した。次いで、MeOH(約10mL)を添加して過剰のBBr3をクエンチし、混合物を減圧濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製し、標題化合物を黄色固形物として得た。LCMS(ESI)C22H12ClF4N2O4の計算値[M+H]+:479,実測値:479;1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(1H,d,J=8.4Hz),7.95−7.76(5H,m),7.35−7.29(3H,m)。
化合物26A(48mg,0.1mmol)、Ac2O(0.8mL)およびMgI2(28mg,0.1mmol)の無水エチルエーテル(3mL)の懸濁液を、40℃で0.5時間還流した。反応液を室温まで冷却し、H2Oでクエンチし、エーテルで抽出し、濃縮した。粗製生成物をTHF(10mL)/H2O(10mL)に溶解させ、80℃で1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE/EA(5/1))、標題化合物を白色固形物として得た。LCMS(ESI):C22H12ClF4N2O4の計算値[M+H]+:521,実測値:521,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=8.0Hz),7.90−7.76(5H,m),7.53(1H,t,J=1.6Hz),3.34(1H,q,J=8.0Hz),2.31(3H,s)。
化合物26A(48mg,0.1mmol)のH2O(20mL)中の懸濁液に、0.1M NaOH(1mL)を添加し、混合物を約10分間超音波処理した。次いで、混合物を凍結乾燥下で乾燥させ、標題化合物を得た。LCMS(ESI)C22H11ClF4N2NaO4の計算値[M+H]+:501,実測値:501;1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.45(1H,d,J=8.0),7.91−7.76(5H,m),7.31(1H,q,J=8.0Hz),7.20−7.17(2H,m)。
化合物D−6(180mg,0.36mmol)のDCM(15mL)溶液にPYAOP(374mg,0.72mmol)を添加した後、TEA(0.16mL,1.1mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。LCMS(ESI)C24H16ClF3N3O4の計算値[M+H]+:502,実測値:502.1。
化合物F−2(175mg,0.35mmol)のTHF(20mL)溶液に、BH3・THF(1.75mL,1.75mmol)を添加し、混合物を12時間還流した。次いで、MeOHを添加して過剰のBH3をクエンチし、混合物を減圧濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。LCMS(ESI):C23H18ClF3N3O2の計算値[M+H]+:460.1,実測値:460.1。
化合物F−3(138mg,0.30mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、(Boc)2O(138mg,0.30mmol)を添加した後、過剰量を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機液を、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。LCMS(ESI)計算値C28H26ClF3N3O4 [M+H]+:560.1,実測値:560.1。
化合物F−4(162mg,0.29mmol)のアセトン(10mL)溶液にジョーンズ試薬(2mL)を添加し、混合物を、攪拌下、室温で12時間維持した。MeOH(20mL)を添加して過剰のジョーンズ試薬をクエンチし、混合物を濾過し、EtOAcですすぎ洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、標題化合物を得た。LCMS(ESI):C28H24ClF3N3O5の計算値[M+H]+:574.1,実測値:574.1。
化合物F−5(100mg,0.17mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、過剰量のTFAを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機液を、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。LCMS(ESI):C23H16ClF3N3O3の計算値[M+H]+:474.1,実測値:474.1;1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(1H,s),8.23−8.25(1H,m),8.04−8.06(2H,d,J=6.8Hz),7.88−7.91(2H,m),7.77−7.85(3H,m),7.66−7.68(1H,d,J=8.8Hz),4.35(2H,s)。
5−ブロモイソベンゾフラン−1(3H)−オン(1.5g,7.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.1g,8.5mmol)、KOAc(2.1g,21mmol)、dppf(0.16g,0.28mmol)およびPd(dppf)Cl2(0.26g,0.35mmol)のジオキサン(30ml)中の混合物を、100℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残渣をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA=5:1)、標題化合物を白色固形物として得た。LCMS(ESI):計算値C14H18BO4[M+H]+:261,実測値:261。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソベンゾフラン−1(3H)−オン(G−1)(0.97g,2.48mmol)、(3−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン(1.0g,2.48mmol)、K2CO3(1.03g,7.44mmol)およびPd(PPh3)4(0.143g,0.12mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(15mL)/H2O(3mL)中に懸濁させた。反応混合物をマイクロ波反応器内で100℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA=4:1)、標題化合物を薄黄色油状物として得た。LCMS(ESI)C23H13ClF3N2O3の計算値[M+H]+:457,実測値:457。
5−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)イソベンゾフラン−1(3H)−オン(G−2)(0.6g,1.32mmol)およびLiOH(0.16g,6.58mmol)のTHF(6mL)およびH2O(3mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をDMF(10mL)に溶解させた後、BnBr(0.78mL,6.6mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を、H2O及びEtOAcで希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA=4:1)、標題化合物を無色の油状物として得た。LCMS(ESI)C30H19ClF5N2O3の計算値[M+H]+:585,実測値:585。
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(ヒドロキシメチル)安息香酸ベンジル(G−3)(0.4g,0.71mmol)のDCM(10mL)中の混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(0.45g,1.07mmol)を添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製油状物を、さらに精製せずに次の工程で使用した。LCMS(ESI)’C30H19ClF3N2O4の計算値[M+H]+:563,実測値:563。
化合物(G−4)(0.35g,0.62mmol)のDCM(6mL)溶液に、0℃で、DAST(0.42mL,3.1mmol)のDCM(4mL)溶液を滴下した。混合物を室温まで昇温させ、2時間攪拌した。次いで、反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(PE:EA=10:1)、標題化合物を白色固形物として得た。LCMS(ESI)C30H19ClF5N2O3の計算値[M+H]+:585,実測値:585。
化合物(G−5)(0.17mg,0.30mmol)およびLiOH(63mg,1.5mmol)のTHF(6mL)およびH2O(3mL)中の混合物を、室温で24時間攪拌した。混合物を2M HClでPH=約3に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製し、標題化合物を白色固形物として得た。LCMS(ESI)C23H13ClF5N2O3の計算値[M+H]+:495,実測値:495;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(1H,d,J=8Hz),8.35(1H,s),8.25(1H,d,J=8Hz),8.02−8.05(2H,m),7.71−7.77(3H,m),7.49−7.64(3H,m)。
化合物H−1(100mg,0.186mmol)(スキームAと同様の手順に従って調製)のDMF(2mL)溶液に、Zn(CN)2(44mg,0.37mmol)及びPd(PPh3)4(22mg,0.019mmol)を添加した。混合物をN2でパージし、次いでマイクロ波で100℃にて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製固形物を分取用TLC(20*20cm)によって精製し(PE/EA=3/1)、標題化合物を褐色固形物として得た。LCMS(ESI)C24H14F3N3O3Clの計算値[M+H]+:484,実測値:484。
化合物H−2(49mg,0.10mmol)およびLiOH(37mg,0.88mmol)のジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)中の混合物を、室温で24時間攪拌した。混合物をAcOHでPH=約4に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機液を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取用HPLCによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た。LCMS(ESI)C23H12F4N3O3Clの計算値[M+H]+:470,実測値:470;1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.23(1H,s),8.99(1H,s),8.49(1H,d,J=8.4Hz),8.03−8.12(5H,m),7.89−7.98(3H,m)。
本発明の化合物はRORγT活性を阻害する。RORγT活性の活性化は、例えば生化学的TR−FRETアッセイを用いて測定され得る。かかるアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトRORγT−リガンド結合ドメイン(LBD)との相互作用が測定され得る。TR−FRET手法は、補因子由来ペプチドの存在下におけるリガンドとLBDとの相互作用に関する情報が得られる感受性生化学的近接アッセイである(Zhou et al.,Methods 25:54−61,2001)。
この設定では、ステロイド受容体補因子1ボックス2(SRC1_2)由来のペプチドをアミノ末端ビオチニル化し(ビオチニル−CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS,NEOMPS,フランス)、適用するRORγ−LBDには6−HisおよびGSTタグを含める。6His(GST)RORγ−LBDをバキュロウイルス感染Sf−21昆虫細胞(Bac−to−BAC,Invitrogen)で発現させて精製し、グルタチオンセファロースクロマトグラフィー(GE healthcare)を用いて精製した。ビオチンおよびHisは、それぞれ、ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(Strep−APC,Perkin Elmer,C130−100)および抗His−ユウロピウムクリプタート(Perkin Elmer,AD0111)の固定点としての機能を果たす。ストレプトアビジンとHis−カップリング標識APCとユウロピウムクリプタート間のエネルギー移動は、これらの標識が非常に近接している場合にのみ起こり得るため、ビオチニル化ペプチド、His−GR−LBD、ストレプトアビジン−APCおよび抗His−ユウロピウムクリプタートの混合物におけるエネルギー移動の測定は、RORy−LBD/ペプチド結合を示す。50μlにおける最終アッセイ条件は:TR−FRETバッファー[50mM KCl,50mM TRIS,1mM Na−EDTA,0.1mM DTT,(pH7.0)];6His(GST)RORγ−LBD 10nM,抗6His−Eu 1.25nM,SRC1_2ペプチド0.1μM,Strep−APC 8nMである。反応混合物(DMSO濃度0.1%)に添加された化合物の用量−曲線によって引き起こされるペプチド結合における変化も同様にモニタリングされ得る。665nm(励起波長340nm)における蛍光発光の読み取りを、384ウェルプレート(Perkin Elmer,60007299)の各ウェルにおいて、Envision蛍光リーダーを時間分解モードで用いて(Perkin Elmer)、4℃で一晩インキュベーション後に行った。用量−応答データを曲線フィッティングし(IBDS Software,ActivityBase)、pEC50値を計算した。プロトコルAを用いた実施例1〜23のpEC50値を以下の表6に示す。本発明の化合物はすべて、4以上のpEC50を有する。5より大きいpEC50を有する化合物が好ましい。
HIS−タグ化RORγ−LBDを、SF9細胞において、バキュロウイルス発現系を用いて組換え発現させた。タンパク質は精製しなかった。細胞を溶解させ、溶解物をアッセイ用のRORγ−LBDの供給源として使用した。RORγ−LBD溶解物のアッセイバッファー(25mM HEPES pH7.0,100mM NaCl,0.01% Tween,0.1%BSA)での1:80希釈液を調製し、5μLを各ウェルに添加した(RORγ−LBDの終濃度は約10nM)。対照ウェルには、RORγ−LBDを発現していないSF9細胞の溶解物を受容した。試験対象の化合物をDMSOで最終試験濃度の100倍まで希釈し、最終試験濃度の4倍までアッセイバッファーを用いてさらに希釈し、試験化合物混合物を得た。試験化合物混合物のアリコート(5μL)を各ウェルに添加した。
HIS−タグ化RORγ−LBDタンパク質をSF9細胞において、バキュロウイルス発現系を用いて発現させた。RORγ−LBDタンパク質をグルタチオンセファロースクロマトグラフィーによって精製した。別途、組換えタンパク質を全く発現していないSF9細胞を溶解させ、溶解物を精製RORγ−LBDに、0.25μl溶解物(10,000個のSF9細胞のもの)/nM精製タンパク質で添加した。次いで、混合物をアッセイバッファー(50mM Tris pH7.0,50mM KCl,1mM EDTA,0.1mM DTT)中で希釈し、3nMの終濃度のRORγ−LBDを384ウェルアッセイプレート内で得た。
Claims (20)
- 式I
(式中、
Xは、C(O)、SOまたはSO2であり、
Yは、Nであり;
nは、0、1、2、3または4であり;
A4〜A7は、それぞれ独立して、NまたはCR4、CR5、CR6もしくはCR7であるが、但し、4つの位置A4〜A7のうち2つ以下が同時にNであってもよく;
R1は、(i)(C3〜7)シクロアルキル又は(C3〜5)ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;(ii)(C2〜9)ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい;または(iii)(C6〜14)アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
であり;
R2は、C(O)OH、5−テトラゾリル、HOC(CF3)2、または(C1〜10)アルキルスルホキシアミノカルボニルであり;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルキルC(O)O−、(C1〜4)アルキルまたは(C1〜4)アルコキシであり、ここで、該(C1〜4)アルキルおよび(C1〜4)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R4〜R7は、独立して、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシ、(C1〜4)アルキル、(C0〜10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニルまたはアミノ(C1〜4)アルキルであり、ここで、該(C1〜3)アルコキシ、(C1〜4)アルキル、(C0〜10)アルキル)アミノカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニルおよびアミノ(C1〜4)アルキルは、1個以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1〜3)アルコキシで置換されていてもよく;または
を有する基であって、場合により(C1〜10)アルキル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシのうちの1つ以上で置換されていてもよく、ここで、mは1、2、3または4である)、
による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式Ia
(式中、
Xは、C(O)、SOまたはSO2を表し、
Yは、Nであり;
A4〜A7は、それぞれ独立して、NまたはCR4、CR5、CR6もしくはCR7であるが、但し、4つの位置A4〜A7のうち2つ以下が同時にNであってもよく;
R1は、(C3〜7)シクロアルキルまたは(C3〜5)ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、または(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、または;
R1は、(C2〜9)ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、または(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、あるいは;
R1は、(C6〜14)アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、H2NC(O)−、または(C1〜3)アルコキシカルボニル、(ジ)(C1〜6)アルキルアミノカルボニル、(C1〜4)アルキルもしくは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、すべて、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R2は、C(O)OH、5−テトラゾリル、またはHOC(CF3)2であり;
R3は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたは(C1〜4)アルキルから選択され、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R4〜R7は、独立して、H、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシ、(C1〜4)アルキルであり、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい)、
による化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - A4、A5、A6、A7が:(i)CR4、CR5、CR6、CR7;(ii)N、CR5、CR6、CR7;および(iii)CR4、N、CR6、CR7からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- A4、A5、A6、A7が、(i)CR4、CR5、CR6、CR7、または(ii)N、CR5、CR6、CR7であり;YがNである、請求項3に記載の化合物。
- Xが、C(O)またはSO2であり;
R1が、(i)(C3〜7)シクロアルキル又は(C3〜5)ヘテロシクロアルキルであって、どちらも、場合により(C1〜4)アルキルもしくはハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてもよい;(ii)(C2〜9)ヘテロアリールであって、場合によりハロゲン、アミノもしくは(C1〜4)アルキルから選択される1個以上の基で置換されていてもよい;または(iii)(C6〜14)アリールであって、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキル、(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
である、請求項4に記載の化合物。 - R1が、(C2〜9)ヘテロアリールまたは(C6〜14)アリールであって、どちらも、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、
請求項5に記載の化合物。 - R1が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニルまたはイソオキサゾリルであり、各々は、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
- R1が、フェニルであり、場合によりハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルまたは(C1〜3)アルコキシから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、ここで、該(C1〜3)アルコキシカルボニル、(C1〜4)アルキルおよび(C1〜3)アルコキシは、場合により1個以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項7に記載の化合物。
- R2がC(O)OHである、請求項8に記載の化合物。
- 4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)安息香酸;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)フェニル)プロパン−2−オール;
4−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(3,5−ジクロロイソニコチノイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−ブロモベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(メトキシカルボニル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(シクロヘキサンカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−ブロモ−6−クロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,4,6−トリクロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジメチルベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−エトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,3−ジクロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−メチル−6−ニトロベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(キノリン−8−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−ブロモフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,5−ジクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,3−ジクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,3,4−トリクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−シアノフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2,6−ジクロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−シアノ−5−メチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(3,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(3,5−ジメチルフェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロフェニルスルホニル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)安息香酸;
3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(3−クロロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸メチル;
3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(3−ブロモ−5−クロロチオフェン−2−イルスルホニル)−1H−インダゾール;
4−(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イルスルホニル)−3,5−ジメチルイソオキサゾール;
(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)(2,6−ジクロロフェニル)メタノン;
(3−(4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)(2,3−ジクロロフェニル)メタノン;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(4−フルオロ−3−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾール−1−イル)メタノン;
3−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
2−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ−5−メチル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メチル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メトキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,6−ジフルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−イソプロピル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3,5−ジメトキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−シアノ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,3−ジフルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2,5−ジフルオロ安息香酸;
2−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−メトキシ安息香酸;
5−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
3−フルオロ−4−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(4−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル)(3−(4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イル)メタノン;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−3−メチル安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−メトキシ安息香酸;
2−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2,5−ジフルオロ安息香酸;
5−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−イソプロピル安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(7−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−(2−フルオロ−6−メトキシベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−ブロモ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−ブロモ−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−6−メトキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−6−ヒドロキシ−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(メトキシメチル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
3−クロロ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(4−ヒドロキシブチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
2−アセトキシ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−フルオロ−6−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−5−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−4−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−3,6−ジフルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
2−アセトキシ−4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−(ジメチルカルバモイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(6−(アミノメチル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸;
4−(6−(アミノメチル)−1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−3−フルオロ安息香酸;
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−1H−インダゾール−3−イル)−2−(ジフルオロメチル)安息香酸;および
4−(1−(2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6−シアノ−1H−インダゾール−3−イル)安息香酸、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および1種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- さらに、少なくとも1種類のさらなる治療活性薬剤を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)によって媒介される疾患または病状の処置用の医薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、疾患または病状が自己免疫疾患または炎症性疾患である、使用。
- 疾患または病状が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項17に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、被検者におけるRORγTによって媒介される疾患または病状の処置用の医薬組成物であって、疾患または病状が自己免疫疾患または炎症性疾患である医薬組成物。
- 疾患または病状が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、関節リウマチ、喘息、変形性関節症、川崎病、橋本甲状腺炎または粘膜リーシュマニア症である、請求項19に記載の医薬組成物。
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