KR101742954B1 - 고아 핵 수용체 ror[감마]의 조절제로서의 카복사미드 또는 설폰아미드가 치환된 티아졸 및 관련된 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고아(orphan) 핵 수용체 RORγ를 위한 조절제(modulators) 및 상기 신규한 RORγ 조절제를, 이를 필요로 하는 사람 또는 포유류에게 투여함으로써 RORγ 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (1), (1'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 싸이클릭 화합물을 포함하는 카복사미드 또는 설폰아미드, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

Description

고아 핵 수용체 ROR[감마]의 조절제로서의 카복사미드 또는 설폰아미드가 치환된 티아졸 및 관련된 유도체{CARBOXAMIDE OR SULFONAMIDE SUBSTITUTED THIAZOLES AND RELATED DERIVATIVES AS MODULATORS FOR THE ORPHAN NUCLEAR RECEPTOR ROR[GAMMA]}
본 발명은 고아(orphan) 핵 수용체 RORγ를 위한 조절제(modulators)로써 고리화합물을 포함하는 카복사미드 또는 설폰아미드, 바람직하게는 티아졸 및 상기 신규한 RORγ 조절제를, 이를 필요로 하는 사람 또는 포유류에게 투여함으로써 RORγ로 인한 만성 염증성(chronic inflammatory) 및 자가면역질환(자가면역 diseases)을 치료하는 방법을 제공한다.
레티노이드-수용체(retinoid-receptor) 관련 핵 수용체는 세 가지 구성원, 즉, RORα (Beckerandre et al., Biochem . Biophys . Res . Commun. 1993, 194:1371), RORβ (Andre et al., Gene 1998, 516:277) 및 RORγ (He et al., Immunity 1998, 9:797)으로 이루어져 있으며, 상기 핵 수용체 상과(상과(superfamily))의 NR1F (ROR/RZR) 하위집단을 구성한다(Mangelsdorf et al., Cell 1995, 83:835). 상기 핵 수용체 상과는 과변이 N-말단 도메인, 보존(conserved) DNA 결합 도메인 (DBD), 경첩 영역(경첩(hinge) region), 및 보존 리간드-결합 도메인 (LBD)으로 이루어지는 공통 모듈식의(modular) 구조적 도메인을 공유한다. 상기 DBD는 특정 DNA 서열 (핵 호르몬 반응 요소 또는 NREs)을 위한 수용체를 타겟으로 하며, 상기 LBD는 내인성 또는 외인성 화학 리간드의 인지 기능을 갖는다. 구성성분 전사 활성 도메인은 N-말단 (AF1)에서 관찰되며, 리간드 조절방식 전사 활성 도메인은 전형적인 NRs의 C-말단 LBD 내 속해 있다. 상기 핵 수용체는 이들의 타겟인 NREs에 결합할 때 전사 활성 또는 억제 상태(repressing state)로 존재할 수 있다. 유전자 활성의 기본적인 메커니즘은 공동-규제(CO-regulatory) 단백질, 즉, 공동-활성제 및 공동-억제제(McKenna et al., Endocrine Rev . 1999, 20:321)의 리간드 의존성 교환을 포함한다. 억제 상태에 있는 NR은 이의 DNA 인지 요소에 결합하고, 히스톤-탈아세틸화 효소 (HDACs)를 구성하는 공동-억제제 단백질과 관련이 있다. 작용제(agonist) 존재 하에서, 공동-억제제는 히스톤 아세틸화를 통해 전사 억제를 완화하고, 전사 개시를 촉진하는 염색질-재형성 착물의 조립에 기여하는 전사 인자를 모집하는 공활성체를 위해 교환된다. LBD의 AF-2 도메인은 핵 수용체 상과(superfamily)의 구성원에 의해 공유되는 유전자 활성화 또는 억제를 위한 보존 메커니즘을 제공하는 공동-억제제 또는 공동-활성제 단백질을 위한 상호작용 표면이 존재하는 리간드 의존 분자 스위치(switch) 로써 역할을 한다.
핵 수용체s (예를 들면, RORγ)의 NR1F 군의 구성원은 에스트로겐-관련 수용체 알파 (Vanacker et al., Mol . Endocrinol . 1999, 13:764)와 유사한 종래에 알려진 리간드가 없을 때 구성적 활성 전사 인자로 고려되어 왔다. 가장 최근에, 7-산소화된 옥시스테롤이 RORa 및 RORγ에 대하여 높은 친화성을 갖는 리간드인 것으로 밝혀졌다(Wang et al., J. Biol. Chem . 2010, 285:5013). 7-하이드록시콜레스테롤은 콜레스테롤이 담즙산으로 전활하는 동안 주요한 대사산물이지만, 이것이 RORs의 실질적인 내인성 리간드인 것을 불분명하다. RORγ의 역 작용제(agonist)는 RORγ의 전사 활성을 감소시키고, RORγ에 의하여 제어되는 생물학적 경로에 영향을 주는 것으로 기대된다.
RORs는 스플리싱(splicing) 차이 또는 다른 전사 시작위치로부터 발생하는 아형(isoforms)으로써 발현된다. 지금까지, 아형(isoforms)은 N-말단 도메인 (A/B-도메인)에만 유일하게 차이가 있는 것으로 확인되었다. 인간에게는, 네 가지는 다른 RORa 아형(isoforms)이 밝혀져 있으며(RORa 1-4), 이중 오직 두 개의 아형(isoforms)이 RORb (1 및 2) 및 RORγ (1 및 2)인 것으로 알려져 있다(Andre et al., Gene 1998, 216:277; Villey et al., Eur . J. Immunol. 1999, 29:4072). 여기서, RORγ는 RORγ1 및/또는 RORγ2 (또한, RORγt로 언급된다) 용어로 사용된다.
상기 ROR 아형(isoforms)은 상이한 조직 발현 패턴을 나타내고, 다른 타겟 유전자 및 생리학적 경로를 규제한다. 예를 들면, 상기 RORγt는 CD4+CD8+ 흉선(흉선 세포s) 및 다른 조직이 RORγ1를 발현하는 동안, T 세포를 생산하는 인터루킨-17 (IL-17)를 엄격하게 제한한다(Eberl et al., Science 2004, 305:248, Zhou 및 Littmann, Curr . Opin . Immunol. 2009, 21:146). RORs는 핵 수용체의 전형적인 구조 양식을 나타낸다. RORs는 네 가지의 기능성 도메인을 포함한다 : 아미노-말단 (A/B) 도메인, DNA-결합 도메인, 경첩(hinge) 도메인, 및 리간드-결합 도메인 (Evans et al., Science 1988, 240:889). 상기 DBD는 AT-리치(rich) 시퀀스(sequence)에 의하여 인도되는 교감 모티브 AGGTCA로 구성된 ROR 반응 요소 (ROREs)의 인식에 관련된 두 가지의 고 보존 아연 집게 잔기로 구성되며(Andre et al., Gene 1998, 216:277), 이는 핵 수용체 Rev-ErbAa 및 Rev-Erbb와 유사하다(각각, NR1D1 및 D2) (Giguere et al., Genomics 1995, 28:596). 이러한 인지 요소는 에스트로겐 관련 수용체들, 특히, ERRa (ERRs, NR3B1, -2, -3) (Vanacker et al., Mol . Endocrinol. 1999, 13:764), 스테로이도제닉 인자 1 (SF-1, NR5A) 및 NGFI-B (NR4A1, -2, -3) (Wilson et al., Mol . Cell . Biol . 1993, 13:5794)를 위한 종래에 알려진 것들과 매우 유사한 것을 나타낸다. RORa는 뇌의 각기 다른 부분, 특히 소뇌 및 시상(thalamus)에서 높게 발현된다. RORa 녹-아웃(knock-out) 마우스는 심각한 소뇌위축증(cerebellar atrophy)과 함께 운동 실조(ataxia)를 나타냈으며, 이는 소위 비틀거리는 돌연변이 쥐(staggerer mutant mouse) (RORasg / sg)에서 나타나는 증상과 매우 유사하였다. 상기 마우스는 RORa에서 돌연변이가 수반되었고, 이는 LBD를 함유하지 않는 끝이 잘린 RORa가 결과적으로 발생하였다(Hamilton et al., Nature 1996, 379:736).
RORasg / sg 비틀거리는-쥐의 분석은 CNS 결함을 넘어 지질 대사에 큰 영향, 특히 주요한 혈청 및 간 트리글리세라이드의 감소, 혈청 HDL 콜레스테롤 수준 및 지방 과다 감소가 나타났다. SREBP1c 및 상기 콜레스테롤 수송체 ABCA1 및 ABCG1는 비틀거리는 쥐(staggerer mice)의 간에서 감소하였고, CHIP 분석은 RORa가 직접적으로 SREBP1c 프로모터(promoter)에 모이며 규제한다는 것을 제안하였다. 추가적으로, PGC1a, PGC1b, lipin1 및 b2-아드레날린성 수용체는 간 또는 흰색 및 갈색 지방 조직과 같은 조직에서 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 비틀거리는 쥐(staggerer mice)에서 식이-유도 비만에 대하여 저항성을 보이는 것을 설명할 수 있다(Lau et al., J. Biol . Chem. 2008, 283:18411).
RORb 발현은 뇌에서 주로 제한되고, 망막에서 가장 풍부하게 관찰된다. RORb 녹-아웃(knock-out) 마우스는 오리-유사한 걸음걸이를 나타내며, 실명에 이르는 망막 퇴화가 나타났다(Andre et al., EMBO J. 1998, 17:3867). 이 망막 퇴화와 관련한 분자 메커니즘은 아직 확실하게 알려진 바가 없다.
RORγ (특히, RORγt) 무표지-돌연변이 마우스는 림프절(lymph nodes) 및 페이에르판(Peyer's patches)이 결핍되며(Eberl and Littmann, Immunol . Rev. 2003, 195:81), 림프 조직 유도체 (LTi) 세포는 비장 장간막(spleen mesentery) 및 창자(intestine)로부터 완전히 사라졌다. 추가적으로, 흉선의 크기 및 흉선의 수는 RORγ 무표지 마우스에서 이중-양성 CD4+CD8+ 및 단일 양성 CD4-CD8+ 또는CD4+CD8- 세포의 감소로 인하여 현저하게 감소하였으며(Sun et al., Science 2000, 288:2369), 이는 흉선 세포 성장에서 RORγt가 매우 주요한 역할을 수행하는 것을 제안한다. 흉선 세포 성장은 증식(proliferation), 분화(differentiation), 세포사(cell death)의 공동 주기를 수반하는 복합 프로그램을 유도하며, 세포 모집단 내 유전자 재조합은 이들의 미소 서식 환경에서의 의존성을 나타낸다. 태아 간 또는 성인 골수로부터 타이무스(thymus)까지의 다능성의(Pluripotent) 림프구 전구세포의 이주는 T-세포 혈통(lineage)으로 수용된다. 이들은 CD4-CD8- 이중 음성 세포로부터 CD4+CD8+ 세포로의 일련의 단계를 통해 성장하며, 자가-MHC 펩타이드에 대한 낮은 친화성과 함께 역도태(negative selection)에 의하여 제거된다. 이러한 성장은 CD4-CD8+ (killer) 또는 CD4+CD8- (helper) T-세포 혈통에서 더 나타난다. RORγt는 이중 음성에서 발현되지 않으며, 이중-양성 흉선(흉선 세포)에서 고 상향 규제되는 동안 미숙한(immature) 단일 음성 흉선(흉선 세포s) 에서 소규모로 발현되고(He et al., J. Immunol. 2000, 164:5668), 단일-양성 흉선(흉선 세포)에서 분화하는 동안 하향 규제된다. RORγ 결핍은 CD4+CD8+ 세포의 세포사멸을 유도하며, 말초 혈액 흉선(흉선 세포)의 수는 6-배 감소하였다(10-배 CD4+ 및 3-배 CD8+ 흉선 세포). 알레르기성 기도 질병을 위한 모델인 오브알부민(ovalbumin) (OVA)-유도 염증 마우스를 사용한 최근 실험은 CD4+ 세포의 감소, Th2 사이토카인/케모카인 단백질의 감소 및 OVA와 경쟁적으로 폐에서 mRNA 발현과 함께 RORγ KO 마우스에서 상기 알레르기성 표현형의 증가의 심각한 장애를 나타내는 것으로 나타났다(Tilley et al., J. Immunol. 2007, 178:3208). IFN-g 및 IL-10 생산은 Th2 유형 반응의 감소에 대한 Th1 유형 면역 반응으로의 이동 변화를 유도하는 wt 스플레노사이트(splenocytes)와 비교하여 OVA 항원과 함께 재-자극을 수반하는 스플레노사이트(splenocytes)에서 증가한다. 이는 Th1 유형 반응에 대하여 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 또는 알레르기성 염증 상태와 같은 특정 폐질환의 치료에 유용할 수 있는 면역 반응을 유사하게 변형할 수 있는 리간드와 함께 RORγ 전사 활성의 하부-변조를 제안한다.
T-세포군은 Th1 및 Th2 세포를 구성하는 것으로 고려되어 왔으나, Th 세포의 새로운 종이며 IL-17를 생산하는 Th17 세포가 또한 염증성으로 고려되는 T-세포의 유일한 종으로 알려졌다. IL-17 발현은 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루프스 (SLE) 및 동종이식편 거부반응과 같은 많은 염증성 질환과 관련이 있기 때문에, 이들은 자가면역 및 염증성 질환에서 주요한 인자로 인식된다(Tesmer et al., Immunol . Rev . 2008, 223:87).
RORγt는 상기 면역 시스템의 세포에서 독점적으로 발현되며, Th17 세포 분화의 주요 조절제로써 알려져 있다. RORγt의 발현은 TGF-배타 또는 IL-6로 인하여 유도되며, RORγt 의 과발현은 Th17 세포 혈통 및 IL-17 발현의 증가로 이어진다. RORγt KO 마우스는 창자 고유판(intestinal lamina propria)에서 극소의 Th17 세포를 나타내며, 보통 자가면역 질환으로 유도되는 감쇠된 반응을 나타낸다(Ivanov et al., Cell 2006, 126:1121).
Th17 세포 성장의 억제를 경유하는 IL-17 생산의 억제는 IL-17가 깊게 연관된 아토피성 피부염 및 건선(psoriasis)에서 유리하다. 흥미롭게도, 최근 연구에서 대식세포 및 T-세포 둘 다로부터 분비되는 IL-17 의 발현을 IL-10가 억제하는 것으로 나타났다. 추가적으로, 상기 Th17 발현 전사 인자인 RORγt가 억제되는 것으로 나타났다(Gu et al., Eur . J. Immunol. 2008, 38:1807). 더욱이, IL-10 결핍 마우스는 Th1 유형으로의 변화가 빈번하게 관찰되는 염증성 반응인 염증성 장질환 (IBD)을 위한 유용한 모델을 제공한다. 경구 IL-10 전달은 IBD를 위한 잠재적인 치료 옵션을 제기한다.
Th17 세포를 생산하는 IL-17의 전염증성 작용은 T-보조 세포 유형, 소위 제어 T-세포 또는 트레그(Tregs)로 인하여 조절될 수 있다. 순한(Naive) T-세포는 TGFb로 인하여 자극되며 트레그로 분화된다. 이는 CD4+FoxP3+ 트레그(Tregs)로 결과가 지어지는 전사 조절제 FoxP3의 상향조절이 발생한다. 상기 순한(Naive) T-세포가 IL-6로 인하여 공동-자극된 경우, FoxP3 발현이 억제되고, RORγt 발현이 유도된다. 이러한 CD4+FoxP3-RORγt+ T-세포군은 이후 Th17 세포를 생산하는 IL-17로 분화한다. (reviewed in Awasthi 및 Kuchroo, Int . Immunol . 2009, 21:489, 및 Zhou 및 Littmann, Curr . Opin . Immunol. 2009, 21:146). 이러한 Th17 세포는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 건선(psoriasis), 크론병(Crohn's disease) 및 다른 유형의 염증성 장질환, 홍반성 낭창 및 천식과 같은 자가면역 질환의 모든 범위의 원인인 것으로 알려져 있다. 상기 질병의 심각성은 IL-17+ Th17 세포의 존재와 관련이 있는 것으로 보이며, 저분자인 역 작용제(agonist) 또는 길항제에 의한 RORγt의 상호작용은 이러한 IL-17+ Th17 세포의 감소를 유도하며, 질병 증상 및 발현을 감소시키는 것으로 알려져 있다. (Crome et al., Clin . Exp . Immunol . 2010, 159:109).
Th1 및 Th17 하위유형 주효 CD4+ T 세포는 인간의 발명 및 실험적 반월형 사구체 신염(experimental crescentic glomerulonephritis)에 주요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다(Paust et al., Kidney Int . 2012, doi: 10.1038/ki.2012.101). IL-17 조절제는 급성 사구체신염(acute glomerulonephritis)의 치료에 유용할 것으로 알려져 있다(Velden et al., Am . J. Physiol . Renal Physiol. 2012, in press; Hopfer et al., Kidney Int . 2012, doi:10.1038/ki.2012.73).
RORs 리간드 :
콜레스테롤 및 이의 황산염 유도체는 RORa 리간드로써 역할을 수행할 수 있으며, 특정 콜레스테롤-황산염은 콜레스테롤-감손 세포 내에서 RORa의 전사 활성을 회복시킬 수 있는 것으로 알려져 있다(Kallen et al., Structure 2002, 10:1697). 이전에, 멜라토닌 (Missbach et al., J. Biol . Chem. 1998, 271:13515) 및 싸이아졸리덴디온은 RORa에 결합하는 것으로 알려져 있다 (Wiesenberg et al., Nucleic 엑시드 Res. 1995, 23:327). 그러나, 이 것들 중 RORa 또는 다른 RORs의 기능적인 리간드를 나타내는 것은 없다. 모든-trans 레티노이드 엑시드를 포함하는 특정 레티노이드는 RORb에 결합하는 것으로 나타났으며, RORa에는 아니지만 RORb에는 부분적인 길항제로써의 기능을 하는 것으로 알려져 있다(Stehlin-Gaon et al., Nat . Struct. Biol. 2003, 10:820).
최근에, 7-하이드록시-콜레스테롤 및 7-케토-콜레스테롤과 같은 7-산소화 스테롤이 생체 외 분석에서 RORγ 활성의 고 잠재적인 조절제인 것으로 확인되었다 (Wang et al., J. Biol . Chem . 2010, 285:5013). 동일한 실험자들은 또한 LXR 작용제(agonist), T0901317 ([N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(트리플루오로-메틸)에틸]페닐]-벤젠설폰아마이드])가 서브마이크로몰 효능에서 RORγ 역 작용제(agonist)로써 역할을 수행하는 것으로 확인하였다 (Kumar et al., Mol . Pharmacol . 2010, 77:228). 그러나, 어느 경우든 간에, 생체 내 실험은 이러한 조절 화합물들의 유리한 효능을 증명하였다. 7-옥시스테롤의 경우, 대사산물로써 이들의 내인성 존재는 생체 내 자연적으로 생산될 뿐만 아니라 이들의 빠른 회전으로 인하여 생산되고, 많은 세포 단백질에서 이들의 생물학적 활성은 RORγ의 역할을 규명하는 결론을 허용하는 의미있는 동물 실험을 방지한다. 이의 폴리약력학적(polypharmacodynamic) 특성에서 적어도 여섯 개의 다른 핵 수용체(LXRa/b, FXR, PXR, RORa/g)에서 활동하는 T0901317는 자가면역 질병 지원(application)의 발전을 위한 약물 후보자들로써 이의 유용성을 방지한다(Houck et al., Mol . Genet . Metab . 2004, 83:184; Xue et al., Bioorg . Med . Chem . 2007, 15:2156).
WO2011/109059 (US2011/0257196)는 일반적인 구조식 (A)의 항-암 활성을 갖는 화합물을 개시하고 있다.
Figure 112014128661834-pct00001
여기서, 싸이클 B는 다양한 싸이클릭 시스템으로부터 선택될 수 있다. 하지만, 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 2-위치에 카복사미드 또는 설폰아미드를 포함하는 퓨란은 없으며 이는 실시예에 개시되어 있다.
WO2010/075376은 일반적인 구조식 (B)의 화합물을 간염 C 바이러스의 복제를 억제하기 위하여 사용하는 내용에 관하여 개시하고 있다. A1은 3-14 원자 카보- 또는 헤테로싸이클, T는 예를 들면, CONR6 및 SO2NR6일 수 있고, A2는 카보- 또는 헤테로싸이클일 수 있다. 하지만, 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 퓨란 (A1를 나타내는)을 없으며, 이는 실시예에 개시되어 있고, 전형적인 실시예는 B1이다.
Figure 112014128661834-pct00002

WO2010/083145 및 WO2010/017046는 미소관 친화성 규제 키나아제 (MARK)를 선택적으로 억제하는 일반적인 구조식 (C)로 표시되는 화합물을 개시하고 있다. 티아졸 (Y = N) 또는 티오펜 (Y = CH)의 헤테로아릴 치환기는 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일 (W = N) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 (W = C)로 제한되며, X4는 (CH2)q　=　0　내지　3-C3 -6-싸이클로알킬일 수 있다. X4가 -Z-C3 -10-싸이클로알킬 (Z = 선택적으로 치환된 탄소, 산소, 질소 또는 황)인 티아졸 또는 티오펜 실시예들은 없는 것으로 확인된다 (가장 가까운 구조는 X4가 벤질인 경우이다).
Figure 112014128661834-pct00003

WO2009/037247는 포타슘 채널 조절제로써 일반적인 구조식 (D)로 표시되는 피라진 유도체를 개시하고 있다. 'Het'는 또한 싸이아졸릴일 수 있는 헤테로싸이클릭 기를 나타내며, 이는 싸이클로알킬-알킬, 아미노-카보닐 및 N,N-디알킬-아미노-카보닐로 선택적으로 치환될 수 있다. 카복사미드로 치환된 티아졸 실시예는 없는 것으로 확인된다.
Figure 112014128661834-pct00004

WO2007/015528 (EP1921077) 및 WO2006/137527 (EP1894930)는 수면 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 일반적인 구조식 (E)로 표시되는 화합물을 개시하고 있다. R1은 적어도 하나의 산소 원자를 포함하는 5-원자 방향족 헤테로싸이클릭이고, R2는 선택적으로 치환된 저급 알킬, NR4R5 (with R4 및 R5 e.g. 싸이클로알킬) 또는 COR6 (R6 e.g. 싸이클로알킬)일 수 있다. 카복사미드 잔기를 갖는 다섯 가지의 티아졸 실시예가 언급되어 있으며, 그 예시로는 화합물 (E1) 및 (E2)이다. 그러나, 상기 모든 실시예들의 R1은 5-원자 산소-함유 링이다.
Figure 112014128661834-pct00005

WO2005/103022는 멜라노코르틴(melanocortin) 수용체 조절제로써 일반적인 구조식 (F)로 표시되는 유도체에 관한 내용을 개시하고 있으며, 여기서 W는 황 원자일 수 있고, m은 예를 들면 0이고, A는 예를 들면 카복스- 또는 설폰아마이드일 수 있다. R6은 L-D2-싸이클로알킬 (L은 예를 들면 결합이고, D2는 예를 들면 질소 또는 알킬렌)일 수 있고, R7은 L-D1-아릴 (L 및 D1은 예를 들면 결합일 수 있고)일 수 있으므로, 본 발명의 적용 범위로부터 동떨어져 있다. 수많은 실시예로부터, 오직 두 가지의 카복사미드 잔기에 직접적으로 결합된 티아졸이 언급되어 있으며, 그 예로는 (F1)이 있다. 하지만, 이러한 화합물은 상기 티아졸 링의 4 위치에 치환기를 갖지 않는다.
Figure 112014128661834-pct00006

WO2005/074875는 (a) 염색에 적합한 매체, 및 (b) 하나 또는 그 이상의 5-원자 헤테로방향족 염색 화합물(예를 들면, (G) 또는 (G') 뿐만 아니라 다른 고리 시스템)을 포함하는 케라틴 염색 조성물에 관하여 개시하고 있으며, 여기서 Y는 황 또는 산소이고, R1, R2 및 R4는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, O-싸이클로알킬 및 카복사미드일 수 있다. 그러나, 카복사미드 또는 설폰아미드로 치환된 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 퓨란 실시예는 기재되어 있지 않다.
Figure 112014128661834-pct00007

US2005/113283는 Edg-4-수용체 매개 생물학적 활성을 조절하는 방법에 관하여 청구하고 있으며, 여기서 상기 조절제는 청구항 40에 기재된 화학식 (H)로 표시되는 화합물이다:
Figure 112014128661834-pct00008
R1 내지 R4은 CONHR, CONR2, 페닐, (CH2)m　=　0　 to 　8-R5 (R5 e.g. 싸이클로알킬) 및 다른 치환기로부터 선택된다. 그러나, 티아졸 또는 옥사졸 설폰- 또는 카복사미드는 실시예에 없으며, 단지 화학식 (H1)로 표시되는 역 아마이드(inverse amide)가 기재되어 있다.
US2005/065189는 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 조절제로써 화학식 (J)로 표시되는 티아졸에 관한 내용을 개시하고 있으며, 여기서 X는 카복사미드 잔기일 수 있으며, R1은 Me, Et, Pr, OMe, OEt, OH, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 할로겐, CF3, OCF3, SO2Me, SOMe, SO2CF3, 페닐 또는 CN로부터 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜 잔기일 수 있으며, R은 R1 또는 알킬-싸이클로알킬일 수 있다. 21 티아졸 실시예들이 나타나 있으며, 가장 가까운 실시예는 상기 티아졸 링의 4 위치에 CH2-페닐 잔기를 갖는 화학식 (J1)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112014128661834-pct00009

WO2005/016929 및 WO2003/002567는 글루타민산염 라세미 화합물 억제제로써 일반적인 구조식 (K) 및 (K')로 표시되는 화합물을 개시하고 있으며, 여기서
R4는 광범위하게 모노싸이클릭 또는 바이싸이클릭, 5 내지 12 링 원자를 포함하고, 여기서 0 내지 4개의 원자는 N, O 또는 S로 이루어지는 헤테로원자로부터 독립적으로 선택될 수 있는 포화 또는 불포화 링 시스템으로 정의되어 있고, 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 퓨란 또한 포함되어 있다. 하지만, R4가 카복스- 또는 설폰아미드잔기로 치환된 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 퓨란 화합물은 없는 것으로 확인된다.
Figure 112014128661834-pct00010

WO2004/094395는 소듐 체널 억제제로써 화학식 (L)로 표시되는 바이아릴을 개시하고 있으며, 여기서 HET는 티아졸, 이미다졸 또는 옥사졸 잔기일 수 있다. 상기 HET 잔기는 설폰- 또는 카복사미드 및 알킬-싸이클로알킬로 치환될 수 있다. 하지만, 상기 티아졸 또는 옥사졸 화합물은 모두 싸이클로알킬 잔기를 포함하지 않는다.
Figure 112014128661834-pct00011

WO2000/024739는 살충제 및 살응애제(acaricides)인 화학식 (M)으로 표시되는 화합물을 개시하고 있으며, 여기서 HET는 헤테로싸이클의 넓은 범위로부터 선택될 수 있지만, 티오펜 또는 퓨란은 포함되지 않는다. 하지만, 티아졸 또는 옥사졸 카복사미드 실시예는 없다.
Figure 112014128661834-pct00012

WO1998/028282는 요소 Xa 억제제인 화학식 (N)로 표시되는 화합물을 개시하고 있으며, 여기서 링 M에 포함되어 있는 J는 질소 원자일 수 있다. 하지만, 본 발명의 구조(>1000)로부터 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 퓨란의 예시는 기재되어 있지 않다.
Figure 112014128661834-pct00013

WO1995/029904는 녹내장방지제 시료로써 화학식 (P)로 표시되는 티아졸을 개시하고 있다. R1은 일차 설폰아마이드이고, R2는 OR4 (R4는 지방족 잔기)이고, R3는 페닐 (저급 알콕시, 할로겐 또는 C1 -3 알킬로 선택적으로 치환된)이다. 본 발명에 따른 화합물과 가장 가까운 화합물을 화합물 (P1)이다.
Figure 112014128661834-pct00014

WO2013/014205는 프로테아제 카텝신(protease cathepsin) A의 억제제로써 화학식 (Q)로 표시되는 티아졸-2-카복사미드를 개시하고 있다. 모든 실시예는 아마이드 잔기에 페닐 잔기를 갖고 있으며, R1은 항상 수소이다. WO2013/014204는 상기 티아졸 잔기가 옥사졸을 포함하는 다른 5-원자 헤테로싸이클로 대체되어 있다. 다시 말해서, 모든 옥사졸 실시예는 아마이드 잔기에 페닐 잔기를 갖고 있으며 R1은 항상 수소이다.
Figure 112014128661834-pct00015

WO2010/111059는 진통을 치료하기 위한 P2x3 수용체 길항제인 화학식 (R)로 표시되는 화합물을 개시하고 있으며, 여기서 R2는 수소, (할로)알킬 또는 OH이고; R3는 선택적으로 치환된 알킬 치환기의 넓은 범위를 나타내고; B는 옥사졸 싸이클을 나타내고, R7은 나머지 W-Z-R6는(X = CR2, CO 또는 SO2)가 형성된 채로 선택적으로 치환된 아릴 잔기를 나타낸다. 그러나 2-위치에 카복사미드를 포함하는 옥사졸 뿐만 아니라 가상의 X-싸이클로알킬 잔기를 갖는 옥사졸을 실시예로 포함하지 않는다.
Figure 112014128661834-pct00016

WO2006/023462는 히스타민 H3 수용체 시료로써 화학식 (S)로 표시되는 1-(헤테로)아로일-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘을 개시하고 있으며, 여기서 R1은 옥사졸을 포함하는 헤테로싸이클의 넓은 범위로부터 선택되고, 상기 헤테로싸이클은 예를 들면, CO-싸이클로알킬, CONR7R8로 선택적으로 치환될 수 있다. 하지만, R1이 옥사졸인 실시예는 없다.
Figure 112014128661834-pct00017

WO2003/040147는 화학식 (T)로 표시되는 니코틴의 아세틸콜린 수용체 작용제(agonist)를 치료적 용도로 사용하기 위한 N-(아자바이싸이클릴)아릴아마이드의 준비과정을 개시하고 있으며, 여기서 R1은 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고, X는 산소 또는 황이고, W는 CO-싸이클로알킬 또는 SO2-싸이클로알킬로 치환될 수 있는 싸이클릭 헤테로아로마틱 잔기이다. 본 발명의 옥사졸로부터, 두 개의 추가적인 치환기를 보이는 화합물은 없으며, 오직 몇몇이 치환기로써 아릴을 포함한다.
Figure 112014128661834-pct00018

WO2000/033836는 화학식 (U)로 표시되는 화합물의 셀렉틴(selectin) 길항제를 개시하고 있으며, 옥사졸은 기재되어 있지 않다.
Figure 112014128661834-pct00019

WO1996/036617은 소염제인 화학식 (V)로 표시되는 치환된 옥사졸을 개시하고 있다. R5는 아미노카보닐을 포함하는 넓은 범위의 치환기들로부터 선택될 수 있다. R2는 아미노 및 저급 알킬로부터 선택된다.
Figure 112014128661834-pct00020

WO1996/003392는 염증을 치료하기 위한 화학식 (W)로 표시되는 치환된 옥사졸을 개시하고 있다. R6는 아미노카보닐 및 알킬아미노카보닐을 포함하는 넓은 범위의 치환기들로부터 선택될 수 있다. R2는 아미노 및 저급 알킬로부터 선택된다. 2-카복사미드가 치환된 옥사졸을 기재되어 있지 않다.
Figure 112014128661834-pct00021

WO2008/154601는 항-바이러스 억제제로써 화학식 (X)로 표시되는 티아졸 유도체를 개시하고 있으며, 여기서, L2-R2는 치환된 카복사미드일 수 있고, R5는 선택적으로 치환된 알킬 또는 싸이클로알킬이고 및 L1-R1은 치환된 설폰아마이드일 수 있다. 하지만, L1-R1가 치환된 설폰아마이드 화합물은 없다.
Figure 112014128661834-pct00022

WO2007/087429는 Ca2 + 이온 체널 억제제로써 화학식 (Y)로 표시되는 페닐 및 피리딜 화합물을 개시하고 있으며, 여기서 L은 SO2NR (R = H 또는 알킬) 를 포함하는 다양한 링커 요소로부터 선택되고, R2는 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴일 수 있다. R3는 선택적으로 치환된 5-원자 헤테로아릴일 수 있으나, 2-카복사미드가 치환된 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 퓨란은 실시예로 기재되어 있지 않다.
Figure 112014128661834-pct00023

WO2005/009954 및 WO2005/009539는 화학식 (Z)로 표시되는 화합물을 개시하고 있으며, 여기서 A는 티오펜 및 퓨란을 포함하는 5- 또는 6-원자 방향족 싸이클을 제공하는 넓은 범위의 치환기들로부터 선택될 수 있다. L-Y은 치환된 카복사미드를 형성할 수 있고, X는 알킬화한 설폰아마이드로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜일 수 있으나, 이와 같은 실시예는 기재되어 있지 않다.
Figure 112014128661834-pct00024

US2003/236293은 화학식 (AA)로 표시되는 트리싸이클릭 COX-2 선택적 억제제를 개시하고 있으며, 여기서 A는 부분적으로 불포화 또는 불포화 헤테로싸이클릴 또는 카보싸이클릭 고리이다. 하지만, 여기서 2-카복사미드가 치환된 티아졸, 옥사졸, 티오펜 또는 퓨란 실시예는 없는 것으로 확인된다.
Figure 112014128661834-pct00025

WO2012/027965 및 WO2012/028100는 RORγ 수용체 조절제로써 화학식 (AB)로 표시되는 티아졸 화합물을 개시하고 있으며, 여기서 Ra는 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬, NH2 또는 NHC1 -3-알킬이고; Rb 및 Rc는 H 또는 C1 -6-알킬이고; X는 C=O이고; 및 Rd 및 Re는 선택적으로 치환된다. WO2012/100734의 화합물에서, X는 OH가 선택적으로 치환된 O, NH, N-C1 -6-알킬 또는 C1 -3-알킬이다. 유사하게, WO2012/100732는 티오펜을 모핵을 갖는 동일한 유도체가 개시되어 있다(화학식 AC).
Figure 112014128661834-pct00026

WO2013/029338는 RORγ 수용체 조절제와 유사한 화학식 (AD)로 표시되는 화합물을 개시하고 있으며, 여기서 고리 A, B 및 C는 페닐 또는 헤테로아릴로써 광범위하게 정의되며, R2는 예를 들면, C1 -6-알킬렌-싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, O-헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 고리 B의 실시예는 6-원자 (헤테로)아릴로 제한된다.
Figure 112014128661834-pct00027
최근 RORγ 수용체의 조절제는 WO2011/107248, WO2011/112263, WO2011/112264, WO2011/115892, WO2012/027965, WO2012/028100, WO2012/064744, WO2012/074547, WO2012/100732, WO2012/100734, WO2012/101261, WO2012/101263, WO2012/106995, WO2012/139775, WO2012/145254, WO2012/147916, WO2012/158784, WO2013/000869, WO2013/000871, WO2013/018695, WO2013/019621, WO2013/019626, WO2013/019635, WO2013/019653, WO2013/019682, WO2013/036912, WO2013/041519, WO2013/042782, WO2013/045431에 기재되어 있으며 상이한 구조적 부류에 기반을 두고 있다.
본 발명의 목적은 고아(orphan) 핵 수용체 RORγ1 및/또는 RORγt에 결합하여 자가면역 질환, 염증성 피부 질환 또는 다발성 경화증과 같은 RORγ의 조절과 관련이 있는 질병을 치료하기 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 청구항 1 내지 38로부터 해결된다.
따라서, 본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용할 수 있는 고리 화합물을 포함하는 카복사미드 또는 설폰아미드를 제공한다.
본 발명은 RORγ의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위하여 고리 스캐폴드(scaffold) 기반의 RORγ 조절제와 관련이 있다.
RORγ 수용체의 조절과 관련된 질병 또는 장애를 치료할 때, 상기 수용체의 활성은 바람직하게 감소한다.
바람직하게, 상기 질병 또는 장애는 자가면역 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 자가면역 질병은 만성 염증 및 지체장애 또는 다른 심각한 증상을 유발하는 내인성 타겟에 대하여 과도한 면역 반응과 유사한 원인으로 인한 질병 군을 포함한다.
자가면역 질병은 예를 들면, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)을 포함한다.
본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 장애 또는 질병을 치료하기 위한 용도인 신규한 화합물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)를 포함하는 자가면역 질병을 치료를 위한 방법과 관련이 있으며, 상기 방법은 후술할 화학식 (1), (1'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 화합물을 이를 필요로 하는 사람 또는 포유류에게 충분한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 첫 번째 사항에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 200 및 화학식 200'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 200]
Figure 112014128661834-pct00028

[화학식 200']
Figure 112014128661834-pct00029
상기 화학식 200 및 화학식 200'에서,
R201 및 R202는 독립적으로 H, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐, C2 -10-알키닐, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C1 -10-알킬렌-(6-원자 아릴), C1 -10-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴) 및 SO2-C1 -10-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 옥소, CN, OR211, O-C2 -6-알킬렌-OR211, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, SOxR211, SO3H, SO2NR211R212, NR211COR211, NR211SO2R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, C3 -10-싸이클로알킬, O-C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, O-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 NR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
또는 R201 및 R202는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR211, SOxR211, SO3H, NR211SO2R211, SO2NR211R212, C0 -6-알킬렌-CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, NR211-CO-R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, NR211R212, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬, O-C3 -8-싸이클로알킬, C3 -8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R203은 C1 -10-알킬, 플루오로-C1 -10-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-(6- 내지 10-원자 아릴) 및 C0 -6-알킬렌-(5- 내지 10-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 옥소, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, OR212, CO2R212, CONR212R212 및 COR212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고; 및
상기 알킬 또는 알킬렌 내에 선택적인 하나의 CH2 단위는 O, SOx, NH 또는 N(C1-3-알킬)로 대체될 수 있고;
R204는
Figure 112014128661834-pct00030
이고, 여기서
R205 및 R206은 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬 및 SO2-C1 -3-알킬, NR211R212, CO2R212 및 CONR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고; 및
선택적으로 상기 R205 및 R206은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R207은 독립적으로 N 및 CR208로부터 선택되고; 또는
두 개의 인접한 R207는 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-원자의 불포화 또는 부분적으로 포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 플루오로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R208은 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬 및 C3 -10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R209는 H, 할로겐, CN, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로부터 선택되고;
R211은 H, C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬 및 C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 할로겐, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1 -3-알킬)2, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 SO2-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, OH, 옥소, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R212는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
X200은 N 및 CR209로부터 선택되고;
Y200은 O 및 S로부터 선택되고;
x는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고; 및
단, 여기서 4-페닐-5-(4-설파모일페닐)옥사졸-2-카복사미드는 제외된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 바람직한 일실시예에 있어서, 본 발명은 화학식 200 및 화학식 200'로 표시되는 화합물을 제공하며, 상기 화합물에서,
Y200는 S이고; X200는 N이고;
R203은 (CR8R9)R40, (C=O)R40, C3-싸이클로알킬렌-R40, OR40, NR41R40 및 SOy-R7로부터 선택되고,
R7는 C3 -10-싸이클로알킬 및 C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, F, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬 및 O-할로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R40는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬 및 할로-C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환된 C3 -10-싸이클로알킬이고; 및
y는 0, 1 및 2로부터 선택되고; 는 제외된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R201은 H, C1 -10-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C1 -10-알킬렌-(6-원자 아릴), C1 -10-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴) 및 SO2-C1 -10-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 옥소, CN, OR211, O-C2 -6-알킬렌-OR211, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, SOxR211, SO3H, SO2NR211R212, NR211COR211, NR211SO2R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, C3 -10-싸이클로알킬, O-C3-10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, O-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 NR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
R202는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 하이드록시-C1 -6-알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R202는 수소이고;
또는 R201 및 R202는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR211, SOxR211, SO3H, NR211SO2R211, SO2NR211R212, C0 -6-알킬렌-CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, NR211-CO-R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, NR211R212, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬, O-C3 -8-싸이클로알킬, C3 -8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게, R201 및 R202는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 하나의 추가적인 질소 원자를 선택적으로 포함하는 4- 내지 6-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 링은 비치환 또는 플루오로, 옥소, OR211, SO2R211, NR211SO2R211, SO2NR211R212, C0 -6-알킬렌-CO2H, CONR211R212, COR211, NR211R212, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬 및 C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
여기서, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR201R202는 NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)5SO2NH2, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3SO2Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
Figure 112014128661834-pct00031
Figure 112014128661834-pct00032
Figure 112014128661834-pct00033
Figure 112014128661834-pct00034
Figure 112014128661834-pct00035
Figure 112014128661834-pct00036
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR201R202는
Figure 112014128661834-pct00037
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR201R202는
Figure 112014128661834-pct00038
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 다른 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R204는
Figure 112014128661834-pct00039
이고,
상기 R205 및 R206는 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬 및 SO2-C1 -3-알킬, NR211R212, CO2R212 및 CONR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고;
선택적으로 상기 R205 및 R206가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환될 수 있고;
R207는 N 및 CR208로부터 독립적으로 선택되고; 또는
두 개의 인접한 R207는 탄소 원자 및 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 불포화 또는 부분적으로 포화된 5- 내지 6-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 플루오로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환될 수 있고;
R208는 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서,
R204는
Figure 112014128661834-pct00040
이고,
상기 모든 R207은 CR208이거나, 하나의 R207이 N 및 다른 나머지 세 개의 R207가 CR208이고; 또는
상기
Figure 112014128661834-pct00041
는
Figure 112014128661834-pct00042
로부터 선택되고,
여기서 상기 추가적인 링은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 플루오로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 더 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R204는
Figure 112014128661834-pct00043
이고,
상기 모든 R207은 CR208이거나, 하나의 R207이 N 및 다른 나머지 세 개의 R207가 CR208이고; 및
상기 하나의 R208 또는 두 개의 인접한 R208는 독립적으로 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, CHF2, CF3, CMe2OH, OCHF2 및 OCF3로부터 선택되고, 나머지 R208는 수소이고; 또는
상기
Figure 112014128661834-pct00044
는
Figure 112014128661834-pct00045
로부터 선택되고; 및
상기 모든 R207은 CR208이거나, 하나의 R207이 N이고, 다른 하나가 CR208이고; 및
R208는 H, 플루오로, 클로로, CH3 및 CF3로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 다른 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R204는
Figure 112014128661834-pct00046
Figure 112014128661834-pct00047
Figure 112014128661834-pct00048
로부터 선택되고,
상기 R205 및 R206은 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, NR211R212, CO2R212 및 CONR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 독립적으로 치환되고; 및
선택적으로 상기 R205 및 R206은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 링은 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R204는
Figure 112014128661834-pct00049
Figure 112014128661834-pct00050
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 더 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R204는
Figure 112014128661834-pct00051
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR205R206은
Figure 112014128661834-pct00052
Figure 112014128661834-pct00053
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR205R206는 바람직하게
Figure 112014128661834-pct00054
이다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R204는
Figure 112014128661834-pct00055
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R204는
Figure 112014128661834-pct00056
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R203은 C1 -10-알킬, 플루오로-C1 -10-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-(6- 내지 10-원자 아릴), C0 -6-알킬렌-(5- 내지 10-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, OR212, CO2R212, CONR212R212, COR212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고; 및
여기서 알킬 또는 알킬렌 내 선택적으로 하나의 CH2 단위는 O, SOx, NH 또는 N(C1-3-알킬)로 대체될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 동등한 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R203은 C1 -10-알킬, 플루오로-C1 -10-알킬, C0 -6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-(5- 내지 10-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, OR212, CO2R212, CONR212R212, COR212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 독립적으로 치환되고; 및
여기서 알킬 또는 알킬렌 내 선택적으로 하나의 CH2 단위는 O, SOx, NH 또는 N(C1 -3-알킬)로 대체될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R203은 C1 -10-알킬, 플루오로-C1 -10-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬 및 C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, OR212, CO2R212, CONR212R212, COR212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고; 및
여기서 알킬 또는 알킬렌 내 선택적으로 하나의 CH2 단위는 O, SOx, NH 또는 N(C1 -3-알킬)로 대체될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R203은 C1 -8-알킬, 플루오로-C1 -8-알킬, C0 -2-알킬렌-C3 -8-싸이클로알킬, C0 -2-알킬렌-C3 -8-헤테로싸이클로알킬, C0 -2-알킬렌-(6- 내지 10-원자 아릴), C0-2-알킬렌-(5- 내지 10-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, 플루오로, 클로로, CN, CONH2, C1 -3-알킬, 플루오로-C1 -3-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 OC1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R203는 C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬, C3 -8-헤테로싸이클로알킬, 6-원자 아릴, 6-원자 헤테로아릴, CH2-(6-원자 아릴), CH2-(6-원자 헤테로아릴), CO-(6-원자 아릴), CO-(6-원자 헤테로아릴) 및 CO-NRaRb (여기서 RaRb는 4- 내지 8-원자 포화 헤테로싸이클로알킬을 형성한다)으로부터 선택되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, C1 -3-알킬, 플루오로-C1 -3-알킬 및 C3 -8-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고; 및
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, CN, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R203은 CHF2, CH2CH3, CH2CH2CH3, CMe3, CH2OCMe3,
Figure 112014128661834-pct00057
로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, 상기 화합물은
Figure 112014128661834-pct00058
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 화합물이고,
여기서 R209는 H, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 첫 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, 상기 화합물은
Figure 112014128661834-pct00059
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식으로 표시되는 화합물이다.
본 발명은 또한 상기 첫 번째 사항에 따른 화합물의 약제 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 본 발명의 첫 번째 사항에 따른 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.
나아가, 본 발명은 RORγ 매개 염증 및 자가면역 질병을 치료하기 위하여 본 발명의 첫 번째 사항에 따른 화합물을 제공한다. 바람직하게, 상기 질병은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 첫 번째 사항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 두 번째 사항에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 100 및 화학식 100'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 100]
Figure 112014128661834-pct00060

[화학식 100']
Figure 112014128661834-pct00061
상기 화학식 100 및 화학식 100'에서,
R101 및 R102는 독립적으로 H, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐, C2 -10-알키닐, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C1 -10-알킬렌-(6-원자 아릴), C1 -10-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴) 및 SO2-C1 -10-알킬로 선택되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 옥소, CN, OR111, O-C2 -6-알킬렌-OR111, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R111, CONR111R112, CONR111SO2R111, COR111, SOxR111, SO3H, SO2NR111R112, NR111COR111, NR111SO2R111, NR111-CO-NR111R112, NR111-SO2-NR111R112, C3 -10-싸이클로알킬, O-C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, O-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 NR111R112로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
또는 R101 및 R102는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR111, SOxR111, SO3H, NR111SO2R111, SO2NR111R112, C0 -6-알킬렌-CO2R111, CONR111R112, CONR111SO2R111, COR111, NR111-CO-R111, NR111-CO-NR111R112, NR111-SO2-NR111R112, NR111R112, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬, O-C3 -8-싸이클로알킬, C3 -8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R103는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 6-10 고리 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-14 고리 모노- 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C1 -6-알킬, C1 -6-알케닐, C1 -6-알키닐, 할로-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-(5-　or 6-원자 헤테로아릴), C1 -6-알킬렌-O-R131, C0 -6-알킬렌-CN, C0 -6-알킬렌-N(R131)2, O-C3 -10-싸이클로알킬, O-C1 -6-알킬렌-O-R131, O-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-COOR131, C0 -6-알킬렌-C(O)R131, C0 -6-알킬렌-C(O)N(R131)2, C0 -6-알킬렌-N(R131)C(O)R131, C0 -6-알킬렌-SO-R131, C0 -6-알킬렌-SO2-R131, C0 -6-알킬렌-SO2-N(R131)2, C0 -6-알킬렌-N(R131)SO2-R131, C0 -6-알킬렌-SO2-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 C0 -6-알킬렌-SO2-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 상기 5-　또는 6-원자 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, CN, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, 옥소, =N-OR132, O-C1 -3-알킬 및 O-할로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, 옥소, =N-OR132, OH, O-C1 -6-알킬 및 O-할로-C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R104는 (CR108R109)R140, (C=O)R140, OR140, SOy-R107 및 C3 -6-싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R140과 함께 스파이로싸이클릭으로 융합되고,
상기 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R107은 C3 -10-싸이클로알킬 및 C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R108는 H, F, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬 및 O-할로-C1 -3-알킬로부터 선택되고;
R109는 H, F, C1 -3-알킬 및 할로-C1 -3-알킬로부터 선택되고;
R111는 H, C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬 및 C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, NH2, NH(C1 -3-알킬), N(C1 -3-알킬)2, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 SO2-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, OH, 옥소, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R112는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R131는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, =N-OR132, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1-3-알킬 및 SO2-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
여기서 두 개의 인접한 R131는 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R132는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R140는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬 및 C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환된 C3 -10-싸이클로알킬이고;
x 및 y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R101는 H, C1 -10-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C1 -10-알킬렌-(6-원자 아릴) 및 C1 -10-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR111, O-C2 -6-알킬렌-OR111, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R111, CONR111R112, CONR111SO2R111, COR111, SOxR111, SO3H, SO2NR111R112, NR111COR111, NR111SO2R111, NR111-CO-NR111R112, NR111-SO2-NR111R112, C3 -8-싸이클로알킬, O-C3 -8-싸이클로알킬, C3 -8-헤테로싸이클로알킬, O-C3 -8-헤테로싸이클로알킬 및 NR111R112로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R102는 H, C1 -3-알킬, 플루오로-C1 -3-알킬 및 하이드록시-C1 -3-알킬로부터 선택되고;
또는 R101 및 R102는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR111, SOxR111, SO3H, NR111SO2R111, SO2NR111R112, C0 -6-알킬렌-CO2R111, CONR111R112, CONR111SO2R111, COR111, NR111-CO-R111, NR111-CO-NR111R112, NR111-SO2-NR111R112, NR111R112, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬, O-C3 -8-싸이클로알킬, C3 -8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
더욱 바람직하게,
또는 R101 및 R102는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 플루오로, 옥소, OR111, SO2R111, NR111SO2R111, SO2NR111R112, C0 -6-알킬렌-CO2H, CONR111R112, COR111, NR111R112, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬 및 C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR101R102는 NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)5SO2NH2, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3SO2Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
Figure 112014128661834-pct00062
Figure 112014128661834-pct00063
Figure 112014128661834-pct00064
Figure 112014128661834-pct00065
Figure 112014128661834-pct00066
Figure 112014128661834-pct00067
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR101R102는 NHCH2CMe2OH, NHCH2CMe2CO2H,
Figure 112014128661834-pct00068
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 다른 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00069
로부터 선택되고,
상기 R133은 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬, NH-플루오로-C1 -6-알킬 및 C3 -10-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R134는 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 5-원자 헤테로아릴, 6-원자 헤테로아릴, C(O)N(R137)2 및 SO2N(R137)2로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 치환기가 1 내지 3개 치환되고, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 F, C1 -3-알킬, 플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬 및 플루오로-O-C1 -3-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R135는 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, 옥소, =N-OR132, OH, O-C1 -6-알킬 및 O-할로-C1 -6-알킬로부터 선택되고;
R136은 C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C(O)N(R137)2 및 SO2N(R137)2로부터 선택되고;
R137은 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-싸이클로알킬 및 C0-4-알킬렌-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1 -3-알킬 및 CN로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고; 및 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
또한 두 개의 인접한 R137은 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R138는 H, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로부터 선택되고;
X'는
Figure 112014128661834-pct00070
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가 고리형태의(annelated) 포화 헤테로싸이클이고;
Y'는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리화된 5- 또는 6-원자 탄화고리, 고리화된 6-원자 아릴 또는 고리화된 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
Z'는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하여 헤테로아릴을 형성하는 고리화된 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
n은 1 내지 4로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00071
로부터 선택되고,
상기 R133은 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬, NH-플루오로-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C(O)N(R137)2로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R134는 C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C(O)N(R137)2, SO2N(R137)2로부터 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R137 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-싸이클로알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1 -3-알킬, CN, CONH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고; 및
여기서 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CN, OH, 옥소, O-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
또는 여기서 두 개의 R137이 질소 원자와 함께 연결되는 경우 탄소 원자 및 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
Y'는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00072
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 R133은 H, 할로겐, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1-3-알킬, O-C1 -6-알킬, 및 O-플루오로-C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게는 R133은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
하나의 R137은 H, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬로부터 선택되고, 다른 하나의 R137은 C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-싸이클로알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1 -3-알킬, CN, CONH2로부터 선택되는 치환기가 치환되고; 및 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CN, CONH2, OH, 옥소, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
또는 여기서 두 개의 R137은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자가 포함된 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
Y'는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로 아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00073
Figure 112014128661834-pct00074
Figure 112014128661834-pct00075
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, N(R137)2는
Figure 112014128661834-pct00076
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, N(R137)2는
Figure 112014128661834-pct00077
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00078
Figure 112014128661834-pct00079
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00080
Figure 112014128661834-pct00081
Figure 112014128661834-pct00082
Figure 112014128661834-pct00083
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00084
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00085
로부터 선택되고, 여기서 R133은 H, 할로겐, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, O-C1 -6-알킬, 및 O-플루오로-C1 -6-알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R133은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 독립적으로 선택되고;
R134는 C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, OH, 옥소, N(R131)2, O-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고; 및
Y'는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R103은
Figure 112014128661834-pct00086
로부터 선택되고, 여기서 R133은 H, 할로겐, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, O-C1 -6-알킬, 및 O-플루오로-C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게 R133은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 독립적으로 선택되고;
R134는
Figure 112014128661834-pct00087
로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R134는
Figure 112014128661834-pct00088
이고;
Y'는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R104는 (CR108R109)R140 및 (C=O)R140로부터 선택되고;
R108 H, F, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬 및 O-할로-C1 -3-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R109는 H, F 및 메틸로부터 선택되고;
R140는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환된 C3 -10-싸이클로알킬이다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R104는 (CR108R109)R140이고; R108는 H, F, 메틸 및 O-메틸로부터 선택되고; R109는 H, F 및 메틸로부터 선택되고; 및 R140는 비치환 또는 F, 메틸 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환된 C3 -8-싸이클로알킬이다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R104는 (CH2)R140이고, 여기서 R140은 비치환 또는 플루오로, 메틸 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 C3 -8-싸이클로알킬이다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R104는
Figure 112014128661834-pct00089
로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R104는
Figure 112014128661834-pct00090
로부터 선택되고,
더욱 바람직하게 R104는
Figure 112014128661834-pct00091
및
Figure 112014128661834-pct00092
.로부터 선택된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, 상기 화합물은 화학식 100으로 표시된다.
본 발명의 두 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, 상기 화학식 100으로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화합물 군으로부터 선택된다.
Figure 112014128661834-pct00093
Figure 112014128661834-pct00094
Figure 112014128661834-pct00095
본 발명은 또한 본 발명의 두 번째 사항에 따른 상기 화합물을 약제로써 사용하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 두 번째 사항에 따른 상기 화합물을 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 용도를 제공한다.
나아가, 본 발명은 RORγ 매개 염증 및 자가면역 질병을 치료하기 위한 본 발명의 두 번째 사항에 따른 상기 화합물을 제공한다. 바람직하게, 상기 질병은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 두 번째 사항에 따른 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 세 번째 사항에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014128661834-pct00096

[화학식 1']
Figure 112014128661834-pct00097
상기 화학식 1 및 화학식 1'에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐, C2 -10-알키닐, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴) 및 SO2-C1 -10-알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2 -6-알킬렌-OR11, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3 -10-싸이클로알킬, O-C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, O-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOxR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, C0 -6-알킬렌-CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬, O-C3 -8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 고리 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-14 고리 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, C1 -6-알킬, C1 -6-알케닐, C1 -6-알키닐, 할로-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-(5-　or 6-원자 헤테로아릴), C1 -6-알킬렌-O-R31, C0 -6-알킬렌-CN, C0 -6-알킬렌-N(R31)2, C0 -6-알킬렌-O-C3 -10-싸이클로알킬, O-C1 -6-알킬렌-O-R31, C0 -6-알킬렌-O-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-COOR31, C0 -6-알킬렌-C(O)R31, C0 -6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0 -6-알킬렌-N(R31)C(O)R31, C0 -6-알킬렌-SO-R31, C0 -6-알킬렌-SO2-R31, C0 -6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0 -6-알킬렌-N(R31)SO2-R31, C0 -6-알킬렌-SO2-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 C0 -6-알킬렌-SO2-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 상기 5-　또는 6-원자 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, CN, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, 옥소, =N-OR32, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, N(R31)2, COOH, CON(R31)2, NR31-COR31, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 선택적으로 치환되고,
또는 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴에 치환되는 치환기 중에서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, N, SO, SO2 또는 NR31으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, 옥소, =N-OR32, OH, O-C1 -6-알킬 및 O-할로-C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R4는 (CR8R9)R40, (C=O)R40, OR40, NR41R40, SOy-R7 및 C3 -6-싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R40과 함께 스파이로싸이클릭(spirocyclic)으로 융합되고,
상기 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R7은 C3 -10-싸이클로알킬 및 C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, F, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬 및 O-할로-C1-3-알킬로부터 선택되고;
R11은 H, C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬 및 C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, NH2, NH(C1 -3-알킬), N(C1 -3-알킬)2, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 SO2-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, OH, 옥소, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R12는 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
R31는 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, =N-OR32, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬 및 SO2-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고;
및 선택적으로 두 개의 인접한 R31이 질소 원자와 함께 있을 경우, 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R32는 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
R40는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬 및 C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환된 C3 -10-싸이클로알킬이고;
R41은 H, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
상기 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 OH, 옥소, CN, 할로겐, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
x 및 y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
W는 C 또는 S=O로부터 선택되고;
여기서, 단 R3에서 상기 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴은
Figure 112014128661834-pct00098
또는 적어도 하나의 산소 원자를 포함하는 5-원자 방향족 헤테로고리기가 아니다.
본 발명의 세 번째 사항의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1 및 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염으로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112014128661834-pct00099

[화학식 1']
Figure 112014128661834-pct00100
여기서, R1 및 R2는 H, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐, C2 -10-알키닐, C0 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -10-알킬렌-(5-원자 모노싸이클릭 헤테로아릴), SO2-C1 -10-알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2 -6-알킬렌-OR11, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R12, COR11, SOyR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3 -6-싸이클로알킬, O-C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, O-C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOyR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R12, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, O-C3 -6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, OH, 메틸, CF3 및 플루오로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R3는 6-10 고리 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자가 포함된 5-14 고리 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알케닐, C1 -6-알키닐, 할로-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-O-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-COOR31, C0 -6-알킬렌-C(O)R31, C0 -6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0 -6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0 -6-알킬렌-SO2-R31, C0 -6-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C0 -6-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, OH, 옥소, =N-OR32, N(R31)2, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, COOH, CON(R31)2, CN, NR31-COR31, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, SO, SO2 또는 NR31으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, =N-OR32, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 할로-C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R4는 (CR8R9)R40, (C=O)R40, C3-싸이클로알킬렌-R40, OR40, NR41R40 및 SOy-R7로부터 선택되고;
R7은 C3 -10-싸이클로알킬 및 C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R8 및 R9는 H, F, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬 및 O-할로-C1 -3-알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R11 및 R31은 H, C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 페닐, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5-6원자 헤테로아릴이고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 C3 -10-싸이클로알킬, COOH, SO2-C1-3-알킬, SO2-C1 -3-플루오로알킬, 옥소 및 CN로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1 -6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1 -6- 알킬)2 및 C3 -10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
여기서 페닐 및 헤테로아릴은 비치환 또는 OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, NH2, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2 및 C3 -10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
R12 및 R32는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C3 -10-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R40은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬 및 할로-C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환된 C3 -10-싸이클로알킬이고;
R41은 H, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 OH, 옥소, CN, 할로겐, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
W는 C 또는 S=O로부터 선택되고;
여기서, 단 R3에서 상기 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴은
Figure 112014128661834-pct00101
또는 적어도 하나의 산소 원자를 포함하는 5-원자 방향족 헤테로고리기가 아니다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, W는 탄소 원자이다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R4는 (CR8R9)R40, (CO)R40 및 OR40으로부터 선택되고;
R8는 H, F, 메틸, 트리플루오로메틸 및 O-메틸로부터 선택되고;
R9는 H, F 및 메틸로부터 선택되고;
R40은 비치환 또는 플루오로, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 C3 -8-싸이클로알킬이다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R4는 (CR8R9)R40 및 OR40으로부터 선택되고; R8는 H, F, 메틸, CF3 및 OMe로부터 선택되고; R9는 H, F 및 메틸로부터 선택되고; 및 R40은 비치환 또는 플루오로, 메틸 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 C3 -8-싸이클로알킬이다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R4는 (CR8R9)R40이고; R8는 H, F, 메틸 및 O-메틸로부터 선택되고; R9는 H, F 및 메틸로부터 선택되고; 및 R40은 비치환 또는 플루오로, 메틸 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 C3 -8-싸이클로알킬이다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R4는 (CH2)R40이고, 여기서 R40은 비치환 또는 플루오로, 메틸 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 C3 -8-싸이클로알킬이다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R4는
Figure 112014128661834-pct00102
로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R4는
Figure 112014128661834-pct00103
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서,
R1은 H, C1 -10-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C1 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 C1 -10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2 -6-알킬렌-OR11, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3 -10-싸이클로알킬, O-C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, O-C3 -10-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R2는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 하이드록시-C1 -6-알킬로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOxR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, C0 -6-알킬렌-CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -8-싸이클로알킬, O-C3 -8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, SO2-C1 -3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서,
R1은 H, C1 -10-알킬, C0 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, 및 C0 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, OR11, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R12, COR11, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3 -6-싸이클로알킬, O-C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R2는 H, C1 -6 알킬 및 할로-C1 -6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
또는 R1 및 R2가 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자가 선택적으로 포함된 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, 옥소, C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR1R2는 NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)5SO2NH2, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3SO2Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
Figure 112014128661834-pct00104
Figure 112014128661834-pct00105
Figure 112014128661834-pct00106
Figure 112014128661834-pct00107
Figure 112014128661834-pct00108
Figure 112014128661834-pct00109
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR1R2는 H2, NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(CF3)2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CMe2OH, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH,
Figure 112014128661834-pct00110
Figure 112014128661834-pct00111
Figure 112014128661834-pct00112
Figure 112014128661834-pct00113
Figure 112014128661834-pct00114
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR1R2는 NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
Figure 112014128661834-pct00115
Figure 112014128661834-pct00116
Figure 112014128661834-pct00117
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR1R2는 NHCH2CMe2OH, NHCH2CMe2CO2H,
Figure 112014128661834-pct00118
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, NR1R2는 NHCH2CMe2OH, NHCH2CMe2CO2H,
Figure 112014128661834-pct00119
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서,
R3는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 고리 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-10 고리 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴이고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-O-C3-10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-COOR31, C0 -6-알킬렌-C(O)R31, C0 -6-알킬렌-C(O)N(R31)2, C0 -6-알킬렌-SO2-N(R31)2, C0 -6-알킬렌-SO2-R31, C0 -6-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴) 및 C0 -6-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, =N-OR32, N(R31)2, O-C1 -6-알킬; COOH, CON(R31)2, CN, NR31-COR31, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, N, SO, SO2 또는 NR31으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, =N-OR32, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 할로-C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는 6-원자 아릴, 10-원자 바이싸이클릭 아릴, 6-원자 헤테로아릴 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 10-원자 바이싸이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 상기와 같이 치환된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00120
로부터 선택된다.
상기 R33는 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬, NH-플루오로-C1 -6-알킬 및 C3 -10-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R34는 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 5-원자 헤테로아릴, 6-원자 헤테로아릴, C(O)N(R37)2 및 SO2N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 F, C1 -3-알킬, 플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -3-알킬 및 플루오로-O-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R35는 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, 옥소, OH, O-C1 -6-알킬 및 O-할로-C1 -6-알킬로부터 선택되고;
R36는 C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C(O)N(R37)2 및 SO2N(R37)2로부터 선택되고;
R37는 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-싸이클로알킬 및 C0 -4-알킬렌-C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1 -3-알킬, CN, CONH2로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고; 및 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, CN, OH, 옥소, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
또는 상기 두 개의 인접한 R37이 질소 원자와 함께 있을 경우, 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R38는 H, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로부터 선택되고;
X는
Figure 112014128661834-pct00121
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가 고리형태의(annelated) 포화 헤테로싸이클이고;
Y는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리화된 5- 또는 6-원자 탄화고리, 고리화된 6-원자 아릴 또는 고리화된 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
Z는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하여 헤테로아릴을 형성하는 고리화된 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
n은 1 내지 4로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00122
로부터 선택된다.
상기 R33은 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, NH-C1 -6-알킬, NH-플루오로-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C(O)N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R34는 C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C(O)N(R37)2, SO2N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R37은 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-싸이클로알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1 -3-알킬, CN, CONH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고; 및
여기서 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CN, OH, 옥소, O-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
또는 여기서 두 개의 R37이 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 또는 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
Y는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00123
로부터 선택되고,
여기서 R33은 H, 할로겐, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, O-C1 -6-알킬, 및 O-플루오로-C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게 R33은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 독립적으로 선택되고;
하나의 R37은 H, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬로부터 선택되고, 다른 하나의 R37은 C1-6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-싸이클로알킬, C0 -4-알킬렌-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1 -3-알킬, CN, CONH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되고; 및 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CN, CONH2, OH, 옥소, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 R37이 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8- 원자 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
Y는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수 있다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00124
Figure 112014128661834-pct00125
Figure 112014128661834-pct00126
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, N(R37)2는
Figure 112014128661834-pct00127
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, N(R37)2는
Figure 112014128661834-pct00128
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00129
Figure 112014128661834-pct00130
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00131
로부터 선택되고, 요가소 R33은 H, 할로겐, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, O-C1 -6-알킬, 및 O-플루오로-C1 -6-알킬로부터 선택되고, 더욱 바람직하게 R33은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알킬렌 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, OH, 옥소, N(R31)2, O-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고; 및
Y는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3 는
Figure 112014128661834-pct00132
로부터 선택되고, 여기서 R33은 H, 할로겐, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, O-C1 -6-알킬, 및 O-플루오로-C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 더욱 바람직하게 R33은 플루오로, 클로로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 메틸, t부틸 및 CMe2OH로부터 독립적으로 선택되고;
R34는
Figure 112014128661834-pct00133
로부터 선택되고,
더욱 바람직하게 R34는
Figure 112014128661834-pct00134
이고;
Y는 추가 고리형태의(annelated) 5- 또는 6-원자 탄화고리, 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 아릴 또는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 추가 고리형태의(annelated) 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, 메틸 또는 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00135
Figure 112014128661834-pct00136
Figure 112014128661834-pct00137
Figure 112014128661834-pct00138
Figure 112014128661834-pct00139
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 더욱 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00140
Figure 112014128661834-pct00141
Figure 112014128661834-pct00142
Figure 112014128661834-pct00143
Figure 112014128661834-pct00144
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R3는
Figure 112014128661834-pct00145
Figure 112014128661834-pct00146
로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 다른 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, 상기 화합물을 화학식 1로 표시된다.
본 발명의 세 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 또 다른 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 하기 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
Figure 112014128661834-pct00147
Figure 112014128661834-pct00148
Figure 112014128661834-pct00149
Figure 112014128661834-pct00150
본 발명은 또한 본 발명의 세 번째 사항에 따른 상기 화합물을 약제로써 사용하는 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 세 번째 사항에 따른 상기 화합물을 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 용도를 제공한다.
나아가, 본 발명은 RORγ 매개 염증 및 자가면역 질병을 치료하기 위한 본 발명의 세 번째 사항에 따른 상기 화합물을 제공한다. 바람직하게, 상기 질병은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 세 번째 사항에 따른 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 네 번째 사항에 있어서, 본 발명은 RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 2 및 화학식 2'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물, 제제 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112014128661834-pct00151

[화학식 2']
Figure 112014128661834-pct00152
상기 화학식 2 및 화학식 2'에서,
Q1은 CO-NR51R52, CO-R52, CO2R51, SO2-NR51R52, SO2-R52, NR52CO-R51 및 NR52SO2-R51로부터 선택되고;
Q2는 -O-, -S-, -CR55=CR56-, -N=CR56-, -CR55=N- 및 -N=N-로부터 선택되고;
Q3는 N 및 CR55로부터 선택되고;
R51 및 R52는 독립적으로 H, C1 -10-알킬, C2 -10-알케닐, C2 -10-알키닐, C0 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -10-알킬렌-헤테로아릴 및 C0 -10-알킬렌-아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR61, O-C2 -6-알킬렌-OR61, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, SOxR61, SO3H, SO2NR61R62, NR61COR61, NR61SO2R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, C3 -6-싸이클로알킬, O-C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬, O-C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 NR61R62로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
또는 R51 및 R52는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR61, SOxR61, SO3H, NR61SO2R61, SO2NR61R62, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61-CO-R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, NR61R62, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, O-C3 -6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
R53는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 6-10 고리 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-14 고리 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알케닐, C1 -6-알키닐, 할로-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-O-C3 -10-싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C0 -6-알킬렌-COOR81, C0 -6-알킬렌-C(O)R81, C0 -6-알킬렌-C(O)N(R81)2, C0 -6-알킬렌-SO2-N(R81)2, C0-6-알킬렌-SO2-R81, C0 -6-알킬렌-(6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴) 및 C0 -6-알킬렌-(6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, OH, 옥소, =N-OR82, N(R81)2, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, COOH, CON(R81)2, CN, NR81-COR81, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 탄소 원자 및 O, S, N, SO, SO2 또는 NR51으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 포화 또는 부분적으로 불포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, =N-OR52, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 할로-C1 -6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R54는 C0 -6-알킬렌-R57, C3-싸이클로알킬-R57, O-C0 -5-알킬렌-R57, NR91-C0 -5-알킬렌-R57 및 SOx-C0 -5-알킬렌-R57로부터 선택되고,
상기 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, =N-OR82, N(R81)2, O-C1 -6-알킬, COOH, CON(R81)2, CN, NR81-COR81, C3 -6-싸이클로알킬 및 C3 -6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R55 및 R56는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1 -6-알킬 및 O-C1 -6-알킬로부터 선택되고,
상기 알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -3-알킬; O-할로-C1 -3-알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고;
R57은 C1 -10-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고,
상기 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고 ;
R61 및 R81은 독립적으로 H, C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 5-6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고,
상기 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1 -6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, C3 -10-싸이클로알킬, SO2-C1 -3-알킬, 옥소 및 CN로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6- 알킬)2 및 C3 -10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
상기 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 OH, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, 할로겐, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, NH2, NH(C1 -6-알킬), N(C1 -6-알킬)2 및 C3 -10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
R62 및 R82은 독립적으로 H, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬 및 C3 -10-싸이클로알킬로부터 선택되고;
R91은 H, C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬 및 C3 -6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
상기 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 OH, 옥소, CN, 할로겐, O-C1 -6-알킬, O-할로-C1 -6-알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 C3 -6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
x는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
단, 여기서 화학식 2'로 표시되는 화합물에서 Q1은 NHCO-R51, Q2는 황, Q3 질소, R53 및 R57는 선택적으로 치환된 아릴 및 R54는 COR57인 경우는 제외된다.
본 발명의 네 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, Q1은 CO-NR51R52 및 NR52CO-R51로부터 선택되고; Q2는 -O- 및 -S-로부터 선택되고; 및 Q3은 N이다.
본 발명의 네 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R51은 H, C1 -10-알킬, C0 -10-알킬렌-C3 -10-싸이클로알킬 및 C0 -10-알킬렌-C3 -10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 옥소, OR61, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 할로겐, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61COR61, NR61SO2R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, C3 -6-싸이클로알킬, O-C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고; R52는 H, C1 -6 알킬 및 할로-C1 -6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 또는 R51 및 R52는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR61, SOxR61, SO3H, NR61SO2R61, SO2NR61R62, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61-CO-R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, NR61R62, C1 -6-알킬, 할로-C1 -6-알킬, 하이드록시-C1 -6-알킬, C3 -6-싸이클로알킬, O-C3 -6-싸이클로알킬, C3 -6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3 -6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 네 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, 상기 R83은 할로겐, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-CN, C1-4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, O-C1 -6-알킬, O-플루오로-C1 -6-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2로부터 선택되고,
상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R84는 C1 -4-알킬렌-OH, C1 -4-알킬렌-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬렌-O-플루오로-C1 -3-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2 및 S(O2)N(R87)2로부터 선택되고,
상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R86는 C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C(O)N(R87)2 및 S(O2)N(R87)2로부터 선택되고,
R87은 H, C1 -6-알킬, 플루오로-C1 -6-알킬, C0 -3-알킬렌-C1 -6-싸이클로알킬, C1 -6-알킬렌-OH, C1 -6-알킬렌-O-C1 -3-알킬 및 C1 -6-알킬렌-CN로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
및 여기서 두 개의 인접한 R87이 질소 원자와 함께 있을 경우, 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 3- 내지 8-원자의 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 링은 비치환 또는 플루오로, 옥소, C1 -4-알킬 및 할로-C1 -4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
R88는 H, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로부터 선택되고;
R89는 H, F 또는 OH로부터 선택되고;
X'는
Figure 112014128661834-pct00153
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가 고리형태의(annelated) 포화 헤테로싸이클이고;
Y'는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리화된 5- 또는 6-원자 탄화고리, 고리화된 6-원자 아릴 또는 고리화된 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
Z'는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하여 헤테로아릴을 형성하는 고리화된 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1 -3-알킬 및 플루오로-C1 -3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고; 및
m은 1 내지 4로부터 선택된다.
본 발명의 네 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 다른 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, R54는 C1 -6-알킬렌-R57, O-R57, 및 SO2-R57으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌은 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -6-알킬, CN 및 C3 -6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 선택적으로 치환되고;
R57은 C1 -10-알킬, C3 -10-싸이클로알킬, C3 -10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1 -3-알킬, O-할로-C1 -3-알킬, C1 -3-알킬, 할로-C1 -3-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환된다.
본 발명의 네 번째 사항의 상기 또는 후술할 일실시예의 어느 바람직한 일실시예의 조합에 있어서, RORγ 수용체의 억제 또는 활성과 관련된 상기 질병 또는 장애는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 명세서 내 "C1 -10-알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert -부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실이 포함된다.
용어 "할로-C1 -10-알킬"은 상기 알킬 사슬 내 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 의미한다. 바람직한 예시로는 CF3가 있다.
"C2 -10-알케닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예로는 에테닐, 프로페닐, 데세닐(decenyl), 2-메틸렌헥실 및 (2E,4E)-헥사-2,4-디에닐이 포함된다.
"C2 -10-알키닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 의미한다. 이의 예로는 에티닐, 프로피닐 및 데시닐(decynyl)이 포함된다.
"C0 -10-알킬렌"은 각 기(group)가 2가(divalent)이고, 분자의 남은 부분과 함께 접촉된 잔기에 연결되는 것을 의미한다. 더욱이, 본 발명의 명세서 내 "C0-알킬렌"은 결합을 의미한다. 이는 2가 C3-싸이클로알킬렌에 동일하게 적용된다.
C3 -10-싸이클로알킬 기 또는 C3 -10-탄화고리는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 바이- 또는 다중싸이클릭 고리 시스템을 의미한다. 이의 예로는 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이클로헥세닐, 바이싸이클로[2.2.2]옥틸, 바이싸이클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸 및 펜타싸이클로[4.2.0.02,5.03,8.04,7]옥틸을 포함한다.
C3 -10-헤테로싸이클로알킬 기는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가, 포화 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 10 고리 탄소 모노-, 바이- 또는 다중싸이클릭 고리 내 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 대체한 것을 의미한다. 이의 예로는 에폭시딜(epoxidyl), 옥세타닐(oxetanyl), 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨란일, 피페리디닐, 피페라지닐 테트라하이드로파이라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 4-퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 1,4-디하이드로피리디닐 및 3,6-디하이드로-2H-싸이오파이라닐을 포함한다.
C3 -10-헤테로-싸이클로-알킬 기는 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결될 수 있다.
5-14-원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로방향족 고리 시스템(상기 적용은 또한 헤테로아릴을 나타낸다)은 피롤릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 싸이오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴과 같이 4개의 헤테로원자까지 포함하는 모노싸이클릭 헤테로방향족 고리를 의미한다. 이는 교두보(bridgehead) 원자를 포함하는 하나 또는 두 고리에서 헤테로 원자가 존재하는 바이- 또는 트리싸이클릭 고리 시스템을 의미하기도 한다. 이의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 인돌일, 인돌리지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 디벤조[b,d]퓨란일을 포함한다. 상기 헤테로아릴 시스템 내 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드를 형성할 수 있다. 이 경우 이외에, 상기 헤테로아릴 시스템은 탄소 또는 질소 원자를 경유하여 연결될 수 있다. N-연결 헤테로싸이클의 예로는
Figure 112014128661834-pct00154
가 있다.
6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 방향족 고리 시스템(상기 적용은 또한 아릴을 나타낸다)은 페닐 또는 나프탈레닐(naphthalenyl)과 같은 방향족 탄소 고리를 의미한다.
용어 "N-옥사이드"는 헤테로방향족 시스템 (바람직하게, 피리디닐) 내 질소가 산화된 화합물을 나타낸다. 이러한 화합물을 본 발명에 따른 화합물(피리디닐 기)을 H2O2 또는 과산을 불활성 용매 내 종래에 알려진 반응을 통해 얻어질 수 있다.
할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 호변 이성(tautomerism)이 부분적으로 가능하다. 예를 들면, 고리 내 질소 원자를 포함하는 헤테로 방향족에서, 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 하이드록시 기가 있는 경우, 하기와 같은 호변 이성이 유도될 수 있다:
Figure 112014128661834-pct00155
C3 -10-싸이클로알킬 또는 C3 -10-헤테로싸이클로알킬 기는 직접적으로 또는 스파이로싸이클릭(spirocyclic)으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 싸이클로헥산이 헤테로싸이클로알킬 기인 옥세탄으로 치환되는 경우, 하기와 같은 구조가 가능하다:
Figure 112014128661834-pct00156
통상의 기술자로부터 치환기의 원자가 요건 또는 다른 이유로부터 치환될 수 없는 특정 치환기의 목록이 정해질 수 있으며, 상기 목록은 적절한 특정 기의 목록의 구성원이 통상의 기술자로부터 알 수 있도록 의도된다.
본 발명에서 사용된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 형태일 수 있다. 상기 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 준비되는 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물이 하나 또는 그 이상의 산 또는 염기 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 이에 대응하는 약학적으로 또는 독물학적으로(toxicologically) 허용 가능한 염, 특히 이의 약학적으로 이용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 산 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라 사용될 수 있으며, 예로는, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄염이 있다. 더욱 상세하게, 상기 예는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노 엑시드와 같은 암모니아 또는 유기 아민 염이 있다. 본 발명의 화합물은 양성화될 수 있는 하나 또는 그 이상의 염기 기를 포함하며, 상기 기는 무기 또는 유기 산과 함께 이들의 염 형태로 사용할 수 있다. 적절한 산의 예로는 염산, 브롬화 수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설포닉 엑시드, p-톨루엔설포닉 엑시드, 나프탈렌디설포닉 엑시드, 옥살산, 아세틱 엑시드, 타르타르산, 젖산, 살리실산, 벤조익 엑시드, 포름산, 프로피오닉 엑시드, 피발산, 디에틸아세틱 엑시드, 말론산, 숙신산, 피멜린산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파미닉(sulfaminic) 엑시드, 페닐프로피오닉 엑시드, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 구연산, 아디핀산 및 통상의 기술자에게 알려진 다른 산들을 포함한다. 본 발명의 화합물이 산 및 염기 기를 분자 내 동시에 포함하는 경우 또한 본 발명에 포함되며, 이의 추가적인 염 형태는 분자 내염(inner salts) 또는 베타인(betaines) (양쪽성 이온, zwitterions)으로 언급된다. 상기 각각의 염은 용매 또는 분산제 내에서 이를 유기 또는 무기 산 또는 염기에 접촉시키거나, 또는 다른 염들과 임이온 교환 또는 양이온 교환을 통해 통상의 기술자로부터 알려진 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 본 발명은 또한 약학적으로 직접적으로 사용하기에 적절하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 준비를 위하여 사용할 수 있는 저급 생리학적 양립성을 갖는 상기 화합물의 모든 염을 포함한다. 실질적인 용도에 있어서, 본 발명에 사용되는 화합물은 종래 약학적 화합물 기술분야에 따른 약학적 담체와 함께 상기 활성 성분을 친밀하게 혼합함으로써 조합하여 사용할 수 있다. 상기 담체는 경구 또는 비경구(정맥 주사 포함) 투여 형태를 위하여 요구되는 준비 형태에 의존하여 다양한 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 조성물의 준비 형태는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존재, 착색제와 같이 통상적인 약학적 매체를 사용할 수 있고, 경우 투여를 위한 액상을 준비하는 경우 현탁액, 엘릭시르제 및 용액; 또는 탄수화물, 당류, 마이크로크리스탈린셀룰로오스, 희석액, 입화액(granulating agents), 윤활제, 결합제, 분해제와 같은 담체를 사용할 수 있으며, 경구 투여를 위한 고상을 준비하는 경우 파우더, 하드 및 소프트 캡슐 및 정제를 사용할 수 있다. 고상 경구투여를 위한 준비가 액상 준비보다 더욱 바람직하다. 경우 투여의 편리성으로 인하여, 정제 및 캡슐이 가장 용이한 경구 투여 단위 형태이며, 고체의 약학적 담체가 주로 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술로 코팅될 수 있다. 조성물 및 준비과정에서 활성 화합물을 적어도 0.1 퍼센트 포함하여야 한다. 이러한 조성물 내 활성 화합물의 퍼센트는 물론 다양할 수 있으며 통상적으로는 단위 무게에 대하여 약 2퍼센트 내지 60퍼센트가 일반적이다. 치료학적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 효과적인 투여를 통해 얻어질 것이다. 상기 활성 화합물은 또한 예를 들어 액적 또는 스프레이로써 비강 내 투여될 수 있다. 상기 정제, 알약, 캡슐 및 이와 유사한 것은 또한 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 아카시아(acacia), 콘스타치(corn starch) 또는 젤라틴(gelatin)과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 콘스타치(corn starch), 감자 녹말(potato starch), 알긴산(alginic acid)과 같은 붕해제; 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활유; 및 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미료를 포함할 수 있다. 복용 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형에 추가적으로 지방유와 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질들은 코팅된 상태로 존재하거나 복용 단위의 물리적 형태로 변형될 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락(shellac), 당 또는 양쪽 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서가 포함될 수 있으며 상기 활성 성분에 추가적으로 감미료로 수크로오스, 보존제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 맛의 향료를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시-프로필셀룰로오스와 같은 적절한 계면활성제와 함께 혼합한 물 내에서 준비될 수 있다. 분산제 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 내 이들의 혼합물 내에서 준비될 수 있다. 저장 및 사용을 위한 표준 상태에서, 이러한 준비는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함한다.
주사를 위한 적절한 상기 약학적 형태는 소독한 주사 가능한 용액 또는 분산제의 즉각적인 준비를 위한 소독한 수성 용액 또는 분산제 및 소독한 파우더를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 반드시 소독되어야 하며, 주사기에 용이하게 존재하기 위하여 유체 형태로 존재해야 한다. 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 감염을 방지하기 위하여 제조 및 저장시 적절한 조건 하에 있어야 한다. 상기 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적절한 혼합물 및 식물성 기름을 포함하는 용매 또는 분산제 매체일 수 있다.
투여의 어느 적절한 경로는 포유류, 특히 사람에게 본 발명의 화합물을 유효량만큼 투여하는 것이다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구(정맥 주사 포함), 안구, 폐(pulmonary), 비강 및 이와 유사한 방법으로 투여할 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키제(troches), 분산제, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 및 이와 유사한 것이 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
활성 성분의 유효량은 사용하는 특정 화합물, 투여 형태, 치료 상태 및 치료되는 상태의 심각성에 의존한다. 이러한 복용은 통상의 기술자로부터 용이하게 알아낼 수 있다. RORγ-매개 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 화학식 (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 화합물을 사용하는 경우, 일반적으로 만족스러운 결과는 포유류 체중 킬로그램 당 하루 복용량을 약 0.1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램으로 단일의 일일 용량 또는 하루에 2 내지 6번 나누어 복용하여 서방 효과를 얻을 수 있다. 가장 거대한 포유류인 경우, 총 일일 복용량은 약 0.1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램이고, 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램이다. 70 kg의 성인의 경우, 총 일일 복용량은 일반적으로 약 7 밀리그램 내지 약 350 밀리그램이다. 상기 복용 범위는 최적의 치료적 반응을 제공하기 위하여 조절될 수 있다.
본 발명은 조절제를 나타내며, 후술할 내용 또한 RORγ 수용체에 결합하는 리간드를 나타낸다. 놀랍게도, 화학식 (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 화합물이 RORγ 수용체의 조절제 거동을 보이는 것으로 확인되었다.
"RORγ 수용체의 조절제" 용어는 RORγ 수용체의 억제 또는 활성을 포함하며, 바람직하게는 억제하는 것을 나타낸다.
상기 RORγ 수용체는 흉선 세포 성장에 관련되어 있으며, 이에 여기서 언급한 조절제는 아토피성 습진 및 건선(psoriasis)과 같은 염증성 피부염의 치료에 유용할 수 있다. 리간드를 사용한 RORγ 전사 활성의 하향-조절은 면역 반응을 Th2 유형 반응으로 변형하여 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases) 및 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 같은 특정 알레르기성 염증성 상태의 치료에 유용할 수 있다(Tesmer et. al., Immunol . Rev. 2008, 223:97).
화학식 (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 화합물은 SRC-1, TRAP 220 또는 TIF-2와 같은 공동-활성제로부터 유도된 펩타이드 RORγ 리간드 결합 도메인의 구성 상호작용의 복용 의존 조절에 대하여 길항 활성을 나타낸다.
놀랍게도, RORγ 리간드 결합 도메인 및 상기 펩타이드의 상호작용은 상동의 FRET 기반 리간드-감지 분석을 통해 관찰되었다. 또한, 화학식 (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 화합물이 RORγ를 위한 리간드인 것으로 나타났다.
작용제 및 길항제 특성을 갖는 RORγ 고 친화성 리간드의 발견은 저 분자 라이브러리로부터 RORγ 리간드의 신규한 작용제 및 길항제의 발견을 위한 분석 분야의 전문가로부터 근거를 갖는다. RORγ1 및 RORγ2에 결합하고 활성을 조절하는 상기 리간드의 발견은 RORγ1 또는 RORγ2의 활성을 직접 또는 간접적으로 조절함으로써 질병의 치료를 위하여 개발된 잠재성과 함께 약제 기반의 신규한 저 분자 개발을 위한 첫 번째로 의무적인 단계이다. 상기 질병은 염증성 질환, 천식, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus)과 같은 자가면역 질병 또는 자가면역 요소를 갖는 질병, 염증성 장질환 (크론병), 궤양성 대장염, 아토피성 습진 또는 건선(psoriasis)과 같은 염증성 피부염, 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 이와 유사한 질병이 있으나, 이에 제한하지 않는다.
본 발명은 또한 복합 치료를 제공한다. 티아졸 및 이와 관련된 화합물(예를 들면, 화학식 (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적절하지 않은 IL-17 경로 활성과 관련한 질병을 치료하기 위하여 추가적인 약제와 함께 조합하여 사용할 수 있다. 상기 약제의 예시로는 (1) a TNF-a 억제제; (2) 비-선택적 COX-1/COX-2 억제제; (3) 셀레콕시브(celecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)와 같은 선택적 COX-2 억제제; (4) other agents for treating inflammatory disease 및 자가면역 disease including, for example, 메토트렉사트(methotrexate), 레플루노마이드(leflunomide), 설퍼살라진(sulfasalazine), 아자티오프린(azathioprine), 페니실라민(penicillamine), 부실라민(bucillamine), 액타릿(actarit), 미조리빈(mizoribine), 로벤자릿(lobenzarit), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), d-페니실라민, 오로싸이오말레이트(aurothiomalate), 오라노핀(auranofin), 비경구의 골드(parenteral gold), 경구 골드(oral gold), 싸이클로포스파미드(cyclophosphamide), 림포스텟-B(Lymphostat-B), BAFF/APRIL 억제제, CTLA-4-Ig, 또는 CTLA-4-Ig의 모방(mimetic); (5) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제, 또는 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP) 길항제와 같은 류코트라이인(leukotriene) 생합성 억제제; (6) LTD4 수용체 길항제; (7) 시로미라스트(cilomilast) (Ariflo) 또는 로플루미라스트(roflumilast)와 같은 포스포디에스테라아제 유형 IV (PDE-IV) 억제제; (8) 항히스타민제 Hi 수용체 길항제; (9) α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제(agonist); (10) 콜린 억제성 시료(anticholinergic agent); (11) β-아드레날린 수용체 작용제(agonist); (12) 인슐린-유사 성장 요소 유형 I (IGF-1) 모방(mimetic); (13) 글루코코티코이드(glucocorticoid); (14) 야누스 키나아제(Janus Kinase) (예를 들면, JAK1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK3 및/또는 TYK2), p38 MAPK, Syk 또는 IKK2의 억제제와 같은 키나아제 억제제; (15) 리투시맵(rituximab)과 같은 B-세포 타겟 생물학; (16) 아바타셉(abatacept)과 같은 선택적 공동-자극 조절제; (17) IL-1 억제제 아나킨라(anakinra), IL-6 억제제 토실리주맵(tocilizumab) 및 IL12/IL-23 억제제 어스테키무맘(ustekimumab)과 같은 인터루킨 억제제 또는 인터루킨 수용체 억제제; (18) 항-IL17 항체, 항-IL21 항체, 또는 항-IL22 항체; (19) 핑골리모드(fingolimod)와 같은 S1P1 작용제(agonist); (20) 인터페론 배타 1과 같은 인터페론; (21) 나탈리조맘(natalizumab)과 같은 인테그린 억제제; (22) 라파미신(rapamycin), 싸이클로스포린(cyclosporin) 및 타크로리무스(tacrolimus)과 같은 mTOR 억제제; (23) 프로피오닉 엑시드 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클로식 엑시드, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜(fluprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 마이프로펜(miroprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜(tioxaprofen), 아세틱 엑시드 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페나크, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로직산(fenclozic acid), 펜티아작, 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 아이속세파크(isoxepac), 옥스피낙(oxpinac), 술린닥(sulindac), 티오피낙(tiopinac), 톨메틴(tolmetin), 지도메타신(zidometacin) 및 조메피락(zomepirac)), 페나믹산(fenamic acid) 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플루믹산 및 톨페나믹산), 바이페닐카르복실릭 엑시드 유도체 (디플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)), 옥시캄 (이속시캄(isoxicam), 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam) 및 테녹시칸(tenoxican)), 살리실산염 (아세틸 살리실산, 설퍼살라진) 및 피라졸로네스(pyrazolones) (아파존(apazone), 베즈피페리온(bezpiperylon), 페프라존(feprazone), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone))과 같은 비-스테로이드성 소염약(non-steroidal antiinflammatory agent, NSAID); (24) 푸마르산 유도체, BG-12와 같은 NRF2 경로 활성제; 및 (25) CCR9 길항제와 같은 케모카인 또는 케모카인 수용체 억제제가 있다.
티아졸 또는 관련된 화합물(화학식 (1), (1'), (2), (2'), (100), (100'), (200) 및 (200')로 표시되는 화합물) 및 추가의 치료제의 양 및 투여의 상대적 시점은 설계된 복합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 그러한 투여가 필요한 환자에게 병용 요법(combination therapy)을 수행할 때, 조합제 내의 치료제 또는 약제학적 조성물 또는 치료제를 포함하는 조성물은 예를 들어, 순차적으로, 동시에, 함께, 동시에 또는 그와 같은 어떠한 순서로도 투여될 수 있다. 나아가, 예를 들면, 티아졸 또는 관련된 화합물은 추가의 치료제(들)이 예방 또는 치료 효과, 또는 그 반대의 효과를 발휘할 때, 그동안에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 스킴 I 내지 V에 기재된 절차를 포함하는 종래에 알려진 방법을 조합하여 준비될 수 있다.
스킴 1은 화합물 A- II를 제조하기 위한 케톤 A-I (R4 = (CR8R8)R40) 또는 에스테르 A-I (R4 = OR40)의 α-브롬화를 나타낸다. 에틸 2-아미노-2-싸이옥소아세테이트를 사용하는 종래 US2005/065189 또는 WO2007/079186 알려진 후속 고리화는 티아졸 A- III를 제공하며, 이는 브롬화(예를 들면, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인과 함께)되어 브로마이드 A- IV를 제조할 수 있다. 수성 염기(예를 들면, 1N NaOH)를 사용한 비누화(Saponification) 및 아민 HNR1R2의 커플링(coupling)은 중간체 A-V를 제공하며, 이후 적절한 보론산 또는 보로닉 에스테르를 사용한 Pd-촉매화 반응 (예를 들면, 스즈끼 커플링)으로 표제 화합물 A- VI를 얻을 수 있다. 상기 티아졸로 이성질체는 유사한 방식으로 준비될 수 있다.
스킴 I
Figure 112014128661834-pct00157
상기 설폰아미드 유도체는 스킴 II에 나타난 바와 같이 준비될 수 있다. 다시 말해서, 케톤의 α-브롬화는 중간체 B- II를 제공하고, 포름아미드 및 인 황화물를 사용하는 고리화를 통해 티아졸 B- III을 제조할 수 있다. 상기 설폰아미드 잔기의 도입은 브롬화 (→ B- IV), Br-SH-교환 (→ B-V) 및 NCS를 사용한 상기 싸이올기의 산화를 통해 설포닐 클로라이드가 도입되고, 최종적으로 아민 HNR1R2과 반응을 시켜 표제 화합물 B- VI을 제조할 수 있다. 그리나드 시약(Grignard reagent)을 사용한 다른 방법이 Bioorg . Med . Chem . 2009, 17:1307에 개시되어 있다. 상기 대응하는 티아졸로 이성질체는 유사한 방법으로 준비될 수 있다.
스킴 II
Figure 112014128661834-pct00158
스킴 III은 상기 옥사졸 링의 R104가 4-위치에 있고 R103가 5-위치에 있는 본 발명의 옥사졸의 합성방법을 나타낸다. 상기 합성은 중간체 C-I를 제조하기 위하여 (p-톨릴설포닐)메틸 이소시아나이드 (TosMIC)의 알킬화로 시작한다. 이어서, 알데하이드 R103CHO를 사용한 축합환화(cyclocondensation)를 통해 옥사졸 중간체 C- II를 제조할 수 있다. 상기 옥사졸 링의 2-위치에 카르복실릭 에스테르 기의 도입은 바람직하게 저급 알콜을 용매로써 사용하며 먼저 브롬화 (예를 들면, NBS와 반응)한 후, Pd-촉매 카르보닐화시켜 얻을 수 있다. 상기 에스테르는 종래에 알려진 표준 방법을 사용하여 카복사미드로 더 변형할 수 있다.
스킴 III
Figure 112014128661834-pct00159
스킴 IV는 R103이 4-위치에 있고, R104가 5-위치에 있는 본 발명의 옥사졸의 합성을 나타낸다. 상기 방향족 알데하이드 R103CHO는 TMSCl 존재 하 포름아미드와 반응한 후, 이후 토실설피닉 엑시드와 반응하여 탈수되어 치환된 TosMIC 중간체 D-II를 형성하는 중간체 D-I를 형성한다. R104CHO와 함께 축합환화(cyclocondensation) 한 후, 상기 옥사졸 링의 2-위치는 스킴 III에 나타난 바와 같이 치환될 수 있다. 그 대신에, 상기 옥사졸 링은 금속화될 수 있으며, 이후 에틸 클로로포메이트와 반응하여 에스테르 기를 도입할 수 있으며, 상기 에스테르 기는 종래에 알려진 표준 방법을 통해 카복사미드로 변형할 수 있다.
스킴 IV
Figure 112014128661834-pct00160
스킴 V
R103이 4-위치에 있고, R104가 5-위치에 있는 옥사졸의 다른 합성 방법이 스킴 V에 나타나 있다. 알데하이드 R104CHO는 예를 들면, 시아노하이드린 생성 이후 니트릴 환원을 통해 아미노하이드록시 중간체 E-I로 변환될 수 있다. 2-클로로-2-옥소아세테이트를 사용한 E-I의 N-아실화는 고리화 전구체 E- III로 산화될 수 있는 E-II를 형성한다. POCl3와 같은 탈수 시약(dehydrating reagent)을 E- III에 처리하면 헤테로싸이클릭 중간체 E- IV가 형성된다. R103-Br을 사용한 Pd 촉매화 커플링을 통해 중간체 D-IV를 제조할 수 있다.
Figure 112014128661834-pct00161
티오펜 및 퓨란 유도체에 있어서, 이의 합성은 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
약어
Ac 아세틸
ACN 아세토니트릴
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
aq. 수성
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보로렌
m-CPBA meta -클로로퍼벤조익 엑시드
CC 실리카 겔을 사용한 크로마토그래피
Cy 싸이클로헥실
DAST 디에틸아미노설포 트리플루오라이드
dba 디벤질리덴아세톤
DBH 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸 아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DPPP 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
DTBPy 2,6-디-tert-부틸피리딘
EA 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
MTBE tert-부틸메틸에테르
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
PCC 피리디니움 클로로크로메이트
Pin 피나콜라토 (OCMe2CMe2O)
PivOH 피발산
PE 퍼트로리엄 에테르
prep. 예비의(preparative)
sat. 포화
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실
TFA 트리플루오로아세틱 엑시드
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
실험 부문
실시예 P1 의 준비
Figure 112014128661834-pct00162
단계 1: 4- 브로모 -2- tert - 부틸아닐린 ( P1a )
DMF에 용해된 NBS 용액(218 mg, 1 mmol)에, DMF에 용해된 2-tert-부틸아닐린 (149 mg, 1 mmol) 용액에 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 EA (150 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (헥산/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 P1a (180 mg, 79%)를 제조하였다.
단계 2: 4- 브로모 -2- tert - 부틸벤젠-1- 설포닐 클로라이드 ( P1b )
4-브로모-2-tert-부틸아닐린 P1a (20 mmol)를 HCl (11.2 mL) 및 AcOH (2.24 mL) 혼합물에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물에, 최소량의 물에 용해된 NaNO2 (1.52 g, 22 mmol) 용액을 -10℃에서 방울 단위로 첨가하였다. -10℃에서 45분 동안 교반한 후, 상기 디아조늄염 용액을 얻었다. 3-목 플라스크에 들어있는 AcOH (22.4 mL)를 포화에 도달할 때까지 SO2 가스로 버블(bubbled) 하였다. 이후 상기 혼합물이 초록색으로 변할 때까지 CuCl (0.49 g, 0.49 mmol)를 첨가하고 교반하였다. 상기 플라스크를 얼음 조에 위치시키고, 상기 디아조늄염 용액을 5℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고 차가운 물로 처리하였다. 필터를 통해 고체를 수집하여 화합물 P1b (45%)를 제조하였다.
단계 3: 4-브로모- N ,2- 디 - tert -부틸벤젠 설폰아미드 ( P1c )
화합물 P1b (1.0 mmol) 및 NEt3 (2.0 mmol)를 톨루엔 (20 mL)에 용해된 2-메틸프로판-2-아민 (88 mg, 1.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하여 환류하고, 증류한 후, 물에 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 수집한 후, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 증류하여 화합물 P1c를 고체 형태로 제조하였다(330 mg, 85%).
단계 4: N ,2-디- tert -부틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2-일)벤젠설폰아미드( P1 )
Pd(dppf)Cl2 (30 μmol), KOAc (294 mg, 3.0 mmol) 및 화합물 P1c (279 mg, 1.0 mmol)로 채워져 있는 플라스크를 N2로 플러쉬(flushed) 한 후, 1,4-디옥산 (6 mL) 및 B2Pin2 (1.2 mmol)를 첨가하였다. 적절한 기간 동안 80℃에서 교반하고, 상기 생성물을 벤젠으로 추출한 후, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 진공 내 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류를 통해 화합물 P1 (200 mg, 50%)를 제조하였다.
실시예 P1 /1에서 P1 /2로의 준비
실시예 P1의 준비에 나타난 절차와 유사하게 수행하여 하기 화합물을 준비하였다.
Figure 112014128661834-pct00163

실시예 P2 의 준비
Figure 112014128661834-pct00164
단계 1: 1- 브로모 -3-( tert -부틸)-5-( 프로프 -1-엔-2-일)벤젠 ( P2a )
디옥산 (20 mL)에 용해된 1,3-디브로모-5-(tert-부틸)벤젠 (2.92 g, 10 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (3.0 g, 2.6 mmol), 프로프-1-엔-2-일보론산 (1.0 g, 12 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20 mmol) 및 H2O (1 mL)를 N2 하 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 90℃에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, CC (헥산)을 통해 정제하여 화합물 P2a (2.5 g, 100%; 80% by GC/MS)를 액체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1- 브로모 -3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤젠 ( P2b )
0℃에서 건조 DCM (20 mL)에 용해된 Et2Zn (헥산에 용해된 1M 용액 20 mL, 20 mmol) 용액을 DCM (20 mL)에 용해되고 신선하게 증류된 TFA (1.8 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 상기 회색 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, DCM (20 mL)에 용해된 CH2I2 (2.0 mL, 20 mmol)를 상기 반응 플라스크에 케뉼레이션(cannulation)을 통해 첨가하였다. DCM (15 mL)에 용해된 화합물 P2a (2.5 g, 10 mmol)을 첨가하기 이전에 최종 슬러리(resulting slurry)를 20분 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 30분 동안 상온으로 가열하고, 포화 NH4Cl (50 mL)로 ??칭(quenched)한 후, 헥산으로 추출하였다. 상기 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 증발 및 CC (헥산)를 사용한 정제를 통해 화합물 P2b (1.6 g, 60%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 2-(3-( tert -부틸 )-5-(1-메틸 싸이클로프로필 )페닐)-4,4,5,5-테트라 메 틸-1,3,2- 디옥사보로렌 ( P2 )
N2 하 디옥산 (40 mL)에 용해된 화합물 P2b (1.6 g, 70 mmol), B2Pin2 (3.0 g, 15 mmol), KOAc (2.32 g, 24 mmol) 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (0.16 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P2 (1.5 g, 68%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P3 의 준비
Figure 112014128661834-pct00165
단계 1: 1- 브로모 -3-( 프로프 -1-엔-2-일)-5-( 트리플루오로메틸 )벤젠 ( P3a )
디옥산 (20 mL)에 용해된 1,3-디브로모-5-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.03 g, 10 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol), 프로프-1-엔-2-일보론산 (1.0 g, 12 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20 mmol) 및 물 (1 mL)를 N2 하 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃로 하루 동안 교반하고, 농축한 후, CC (헥산)로 정제하여 화합물 P3a (1.9 g, 71%)을 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 1- 브로모 -3-(1- 메틸싸이클로프로필 )-5-( 트리플루오로메틸 )벤젠 ( P3b )
0℃에서 건조 DCM (4 mL)에 용해된 Et2Zn (헥산에 용해된 1.0M 용액 4 mL, 4 mmol) 용액에 DCM (4 mL)에 용해되고 신선하게 증류된 TFA (0.36 mL, 4 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다(ca. 30 분). 상기 회색 혼합물을 0℃에서 20분 동안 DCM (4 mL)에 용해된 CH2I2 (0.4 mL, 4 mmol)를 첨가하며 교반하고, DCM (3 mL)에 용해된 화합물 P3a (0.53 g, 2 mmol)를 첨가하기 전에 20분 동안 더 교반하였다. 상기 슬러리를 30분 동안 상온으로 가열하고, 포화 NH4Cl (5 mL)로 ??칭(quenched)한 후, 헥산으로 추출하였다. 상기 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 증발 및 CC (헥산)를 사용한 정제를 통해 화합물 P3b (300 mg, 46%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-(1-메틸싸이클로프로필)-5-(트리플루오로메틸) 페닐 )-1,3,2- 디옥사보로렌 ( P3 )
디옥산 (5 mL)에 용해된 화합물 P3b (300 mg, 1.0 mmol), B2Pin2 (380 mg, 1.5 mmol), KOAc (290 mg, 3 mmol) 현탁액에 Pd(dppf)Cl2 (20 mg)를 N2 하 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P3 (200 mg, 68%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P4 준비
Figure 112014128661834-pct00166
단계 1: 2-아미노-5- 브로모벤조니트릴 ( P4a )
DMF에 용해된 NBS (17.8 g, 100 mmol)를 2-아미노벤조니트릴 (14.9 g, 100 mmol) 용액에 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 물 (30 mL)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 Et2O (3 ＞ 250 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC로 정제하여 화합물 P4a (19 g, 83%)를 제조하였다.
단계 2: 4- 브로모 -2- 시아노벤젠 -1- 설포닐 클로라이드 ( P4b )
농축된 HCl (28 mL) 및 AcOH (5.6 mL)에 화합물 P4a (10 g, 51 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이후, 최소량의 물에 용해된 NaNO2 (3.8 g, 55 mmol) 용액을 0℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 디아조늄염 용액을 얻었다. 포화에 도달할 때까지 AcOH (56 mL) 내 SO2 가스를 버블하였다 (60분). 이후, CuCl2 (3 g)를 첨가하고 상기 혼합물이 초록색으로 변할 때까지 교반하였다. 상기 플라스크를 얼음 조 내 위치시키고, 상기 디아조늄염 용액을 5℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고 차가운 물로 처리하였다. 상기 고체를 필터를 통해 수집하여 조 화합물 P4b (9 g, 71%)를 제조하였다.
단계 3: 4-브로모- N -( tert -부틸)-2-시아노 벤젠설폰아미드 ( P4c )
피리딘 (20 mL)에 용해된 화합물 P4b (5.0 g, 18 mmol) 용액에 2-메틸프로판-2-아민 (3.3 g, 45 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 N2로 종결시킨 후, 1시간 동안 50℃로 가열하고, 냉각시킨 후, 농축하였다. 상기 잔여물을 CC (DCM/MeOH = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 P4c (3.0 g, 53%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 2- 아세틸 -4- 브로모 - N -( tert -부틸) 벤젠설폰아미드 ( P4d )
THF (20 mL)에 용해된 화합물 P4c (2 g, 6.3 mmol) 현탁액에 MeMgBr (6.3 mL, Et2O 내 3M, 19 mmol)를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 후, 얼음 조 내 위치시키고, 6N HCl (58 mL)을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류 가열하고, 냉각한 후, 고체 Na2CO3를 첨가함으로써 알카라인을 제조하고, EA로 추출하였다. 상기 수집한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류한 후, CC (n-heptan/EA = 100/0 내지 60/40)를 통해 정제하여 화합물 P4d (0.6 g, 34%)를 제조하였다.
단계 5: 4-브로모- N -( tert -부틸)-2-(2-하이드록시 프로판 -2- 일 )벤젠 설폰아미 드( P4e )
0℃에서 THF (15 mL)에 화합물 P4d (200 mg, 0.60 mmol)를 용해시켰다. Et2O (1 mL, 3.0 mmol)에 용해된 MeMgBr 용액 3M을 천천히 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, Et2O (1 mL, 3.0 mmol)에 용해된 MeMgBr의 다른 부분을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증류하고, 물 (20 mL)로 희석한 후, Et2O로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 증류하고, HPLC (DCM/MeOH = 100/0 내지 70/30)로 정제하여 화합물 P4e (100 mg, 39%; 47% 순도)을 제조하였다.
단계 6: N -( tert -부틸)-2-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보로렌-2-일) 벤젠설폰아미드 ( P4 )
디옥산 (10 mL)에 용해된 화합물 P4e (200 mg, 0.57 mmol), Pin2B2 (290 mg, 1.14 mmol) 및 KOAc (160 mg, 1.7 mmol) 용액에 N2 하 상온에서 Pd(dppf)Cl2-(42 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 최종 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 110℃로 2시간 동안 가열한 후, 물 (50 mL)로 희석하고 EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하고 CC(PE/EA = 5/1)로 정제하여 화합물 P4 (100 mg, 43%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P5 및 실시예 P6 의 준비
Figure 112014128661834-pct00167
단계 1: 3,5- 디브로모 - N - 메톡시 - N -메틸벤즈아미드( P5a )
SOCl2 (100 mL)에 용해된 3,5-디브로모벤조익 엑시드 (26 g, 93 mmol) 용액을 2시간 동안 환류하며 가열한 후, 농축하고, 건조 DCM (300 mL)으로 희석한 후, 0℃에서 건조 DCM (300 mL)에 용해된 N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 (9.75 g, 100 mmol) 및 EtN3 (28 g, 277 mmol)의 교반 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 처리한 후, 상기 유기층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조 화합물 P5a (28 g, 93%)을 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 1-(3,5- 디브로모페닐 ) 에탄온 ( P5b )
건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 P5a (1.0 g, 3.1 mmol) 용액에 0℃에서 MeMgCl (Et2O 내 3M, 1 mL, 3.0 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 4시간 동안 상온에서 교반한 후, aq. NHCl4로 ??칭(quenched)하고 tert-부틸메틸에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조 화합물 P5b (0.70 g, 66%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 1,3- 디브로모 -5-( 프로프 -1-엔-2-일)벤젠 ( P5c )
건조 THF (50 mL)에 용해된 PPh3CH3Br (5.10 g, 14.4 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (n-헥산 내 2.5M, 5.76 mL, 14.4 mmol)를 0℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 P5b (2.0 g, 7.2 mmol)을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 최종 용액을 상온으로 조절하고, 1시간 동안 교반한 후, aq. NHCl4로 ??칭하고, Et2O로 추출하였다. 상기 유기층을 농축하고 CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P5c (1.6 g, 80%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 1,3-디브로모-5-(1-메틸 싸이클로프로필 )벤젠 ( P5d )
THF (20 mL)에 용해된 화합물 P5c (1.6 g, 5.8 mmol) 및 Pd(OAc)2 (350 mg) 용액에 Et2O (20 mL)에 용해된 CH2N2 (487 mg, 11.6 mmol) 용액을 0℃에서 방울 단위로 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 필터하고, 상기 여과물을 농축한 후, CC (PE)로 정제하여 화합물 P5d (1.4 g, 82%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 2-(3- 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 페닐 ) 프로판 -2- 올 ( P5e )
건조 THF (5 mL)에 용해된 화합물 P5d (0.5 g, 1.7 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi (0.74 mL, 1.87 mmol)을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 후, 건조 아세톤 (118 mg, 2.04 mmol)을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 용액을 상온으로 가열하고, 하루 동안 교반한 후, aq. NHCl4로 ??칭하고 EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하고, CC (PE/EA = 20/1)로 정제하여 화합물 P5e (250 mg, 52%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 1- 브로모 -3-(2- 메톡시프로판 -2-일)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 )벤젠 ( P5f )
N2 하에서, 건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 P5e (1.5 g, 5.6 mmol) 용액에 NaH (450 mg, 11.2 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, MeI (2.3 g, 16.8 mmol)를 첨가하고 상기 용액을 봉인된 튜브 내에서 70℃에서 하루 동안 교반한 후, 물을 처리하고 Et2O로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P5f (1.6 g, 100%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 7: 2-(3-(1- 메틸싸이클로프로필 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2-일) 페닐 )프로판-2- 올 ( P5 )
상기 실시예 4의 단계 6과 유사한 방법으로 수행하여, 화합물 P5e로부터 화합물 P5를 준비하였다.
단계 8: 2-(3-(2- 메톡시프로판 -2-일)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 페닐 )-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보로렌 ( P6 )
상기 실시예 4의 단계 6과 유사한 방법으로 수행하여, 화합물 P5f로부터 화합물 P6를 준비하였다.
실시예 P7 의 준비
Figure 112014128661834-pct00168
단계 1: 메틸 3- 브로모 -5-( 프로프 -1-엔-2-일) 벤조에이트 ( P7a )
디옥산 (20 mL)에 용해된 메틸 3-브로모-5-아이오도벤조에이트 (3.40 g, 10 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (300 mg, 0.26 mmol), 프로프-1-엔-2-일 보론산 (1.0 g, 12 mmol), K2CO3 (2.8 g, 20 mmol) 및 H2O (1 mL)를 N2 조건 하 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 하루 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 농축하고, CC (PE/EA = 6/1)를 통해 정제하여 화합물 P7a (1.9 g, 71%)를 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 3- 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 벤조에이트 ( P7b )
0℃에서 건조 DCM (4 mL)에 용해된 Et2Zn (헥산에 용해된 1.0M 용액 4 mL, 4 mmol) 용액에 DCM (4 mL)에 용해되고 신선하게 증류된 TFA (0.36 mL, 4 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다(ca. 30 분). 상기 회색 혼합물을 0℃에서 20분 동안 DCM (4 mL)에 용해된 CH2I2 (0.4 mL, 4.0 mmol)를 첨가하며 교반하고, DCM (3 mL)에 용해된 화합물 P7a (0.53 g, 2 mmol)를 첨가하기 전에 20분 동안 더 교반하였다. 상기 슬러리를 30분 동안 상온으로 가열하였다. 반응은 TLC를 통해 관찰하였다. 반응이 완료되면, 포화 NH4Cl (5 mL)로 ??칭(quenched)한 후, 층을 분리하였다. 상기 수용액 층을 헥산 (2x)dmfh 추출하고 MgSO4로 건조하였다. 증발 및 CC (PE/EA = 7/1)를 사용한 정제를 통해 화합물 P7b (300 mg, 46%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 3- 브로모 -5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 벤조익 엑시드 ( P7c )
화합물 P7b (270 mg, 1.0 mmol) 및 LiOH (50 mg, 2.0 mmol)를 THF (3 mL) 및 H2O (3 mL) 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 10시간 동안 교반한 후, aq. HCl를 사용하여 pH를 3으로 조절하고, EA (3 x 10 mL)를 사용하여 추출하였다. 상기 유기층을 건조하고 농축하여 조 생성물 P7c (250 mg, 100%)를 제조하였다.
단계 4: 3-브로모- N -( tert -부틸)- N -메틸-5-(1-메틸 싸이클로프로필 ) 벤즈아미드 ( P7d )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 P7c (250 mg, 1.0 mmol) 용액을 HATU (380 mg, 1.0 mmol) 및 Et3N (202 mg, 2.0 mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 하루 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 prep. HPLC를 통해 정제하여 화합물 P7d (300 mg, 95%)를 제조하였다.
단계 5: N -( tert -부틸)- N -메틸-3-(1-메틸 싸이클로프로필 )-5-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2-디옥사보로렌-2-일)벤즈아미드( P7 )
디옥산 (5 mL)에 용해된 화합물 P7d (323 mg, 1.0 mmol), B2Pin2 (380 mg, 1.5 mmol), KOAc (290 mg, 3.0 mmol)의 현탁액에 질소 하 Pd(dppf)Cl2 (20 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P7 (200 mg, 68%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P7 /1에서 P7 /2로의 준비
상기 실시예 P7과 유사한 방법으로 수행하여, 하기 화합물을 준비하였다.
Figure 112014128661834-pct00169

실시예 P8 의 준비
Figure 112014128661834-pct00170
단계 1: 3- 브로모 -5-( tert -부틸) 벤즈알데하이드 ( P8a )
건조 THF (500 mL)에 용해된 1,3-디브로모-5-(tert-부틸)벤젠 (55 g, 190 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 내 2.5M, 88 mL, 220 mmol)를 질소 하 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, DMF (20.8 g, 285 mmol)를 천천히 첨가하고, 상기 용액을 3시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 상온으로 가열한 후, sat. NH4Cl를 사용하여 ??칭하고, EA를 사용하여 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후 CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P8a (40 g, 82%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 1- 브로모 -3-( tert -부틸)-5-( 디플루오로메틸 )벤젠 ( P8b )
DCM (5 mL)에 용해된 화합물 P8a (256 mg, 1.0 mmol) 및 DAST (158 mg, 2.0 mmol) 용액을 마이크로파 조건 (70℃) 하 15분 동안 반응시키고, sat. NaHCO3를 사용하여 세척한 후, 물 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고 농축하여 잔여물을 얻었다. 상기 반응을 열 차례에 걸쳐 반복하고, 수집된 잔여물을 CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P8b (2.2 g, 82%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 2-(3-( tert -부틸)-5-( 디플루오로메틸 ) 페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보로렌 ( P8 )
상기 실시예 4의 단계 6과 유사한 방법으로 수행하여, 화합물 P8b로부터 화합물 P8을 준비하였다.
실시예 P9 의 준비
Figure 112014128661834-pct00171
단계 1: 4,6-디- tert -부틸-2- 클로로피리미딘 ( P9a )
건조 THF (10 mL)에 용해된 2,4,6-트리클로로피리미딘 (46 mg, 250 μmol) 및 CuI (3 mg, 12 μmol) 혼합물을 -20℃로 냉각한 후, 10분 동안 질소를 처리하였다. 이후, 상기 반응 용액이 0℃를 넘지 않도록 tert-BuMgCl 용액 (THF 내 2.5M, 64 mg, 0.55 mmol)을 방울 단위로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하고, tert-BuOMe로 희석한 후, sat. NH4Cl 용액으로 세척하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 P9a (45 mg, 80%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(4,6-디 - tert - 부틸피리미딘 - 2-일)티아졸-2- 카복시레이트 ( P9 )
DMA (2 mL) 용액에 용해된 P9a (45 mg, 0.2 mmol) 용액, 메틸 4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2-카복시레이트 (50 mg, 0.2 mmol), K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 4 μmol), PCy3·HBF4 (4 mg, 8 μmol) 및 PivOH (6 mg, 0.06 mmol)를 Ar 조건 하 100℃에서 하루 동안 가열한 후, 상온으로 냉각하고, EA 및 물을 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후 (PE/EA = 10/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 P9 (57 mg, 65%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P9 /1에서 P9 /2로의 준비
상기 실시예 P9와 유사한 방법으로 수행하여, 하기 화합물을 준비하였다.
Figure 112014128661834-pct00172

실시예 P10 의 준비
Figure 112014128661834-pct00173
단계 1: 1-(4- 브로모나프탈렌 -1- 설폰아미도 ) 싸이클로프로판카복사미드 ( P10a )
MeOH (3 mL)에 용해된 4-브로모-N-(1-시아노싸이클로프로필)나프탈렌-1-설폰아미드(200 mg, 0.57 mmol), 2N NaOH (0.6 mL, 1.20 mmol) 및 30% aq. H2O2 (0.5 mL) 용액을 3시간 동안 60℃로 가열한 후, 냉각하고 Et2O로 두 번 추출하였다. 상기 수집한 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 농축하여 화합물 P10a (188 mg, 89%) 를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1-(4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2- 일 )나프탈렌-1-설폰아미도) 싸이클로프로판카복사미드 ( P10 )
디옥산 (5 mL)에 용해된 화합물 P10a (188 mg, 0.51 mmol), (Bpin)2 (153 mg, 0.60 mmol), KOAc (196 mg, 2.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg) 용액을 질소 하 95℃로 16시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 필터하고, 물로 희석한 후, EA로 두 번 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 농축한 후, (PE/EA = 10/1)로 정제하여 화합물 P10 (60 mg, 28%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P11 의 준비
Figure 112014128661834-pct00174
단계 1: 5- 브로모 - N -( tert -부틸)티아졸-2- 카복사미드 ( P11a )
건조 THF (30 mL)에 용해된 5-브로모티아졸-2-카르복실릭 엑시드 (2.70 g, 13.0 mmol), HATU (5.71 g, 15.0 mmol) 및 tert-부틸아민 (4.1 mL, 39.0 mmol) 용액을 Ar 하 하루 동안 교반하였다. 상기 용액을 EA 및 sat. Na2CO3를 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 수집된 유기층을 1N HCl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P11a (3.42 g, 100%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: N -( tert -부틸)-5-(메틸싸이오)티아졸-2-카복사미드 ( P11b )
건조 THF (40 mL)에 용해된 화합물 P11a (3.42 g, 13.0 mmol)에 n-BuLi (헥산 내 2.5M, 10.4 mL, 26.0 mmol)을 Ar 조건 하 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, Me2S (2.4 g, 26.0 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 ??칭하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 P11b (2.50 g, 90%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 5-(메틸싸이오)티아졸-2-카복사미드 ( P11c )
건조 DCM (15 mL)에 용해된 화합물 P11b (2.50 g, 10.9 mmol) 용액에 TFA (15 mL)를 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, DCM으로 희석하였다. 상기 용액을 1N NaOH 및 브라인으로 두 차례에 걸쳐 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 P11c (1.77 g, 93%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: (5-( 메틸싸이오 )티아졸-2-일) 메탄아민 ( P11 )
건조 THF (20 mL)에 용해된 화합물 P11c (1.77 g, 10.2 mmol) 용액에, THF (1M, 20.0 mL, 20.0 mmol)에 용해된 LiAlH4 용액을 교반 하 첨가하고, 상기 현탁액을 3시간 동안 8℃에서 더 교반한 후, 0℃로 냉각하고, H2O, 15% aq. NaOH 및 H2O를 천천히 첨가함으로써 ??칭하였다. 모든 LiAlH4가 중성화될 때까지 상기 현탁액을 교반하여 흰색 침전물이 형성되면, 이를 필터하고, 상기 침전물을 Et2O로 세척하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 P11 (410 mg, 25%)를 갈색 오일 형태로 제조하였다.
실시예 P12 의 준비
Figure 112014128661834-pct00175
단계 1: 4- 브로모이소퀴놀린 -1-올 ( P12a )
DCM (100 mL)에 용해된 이소퀴놀린-1-올 (5.0 g, 34.5 mmol) 용액에, DCM (20 mL)에 용해된 Br2 (6.0 g, 37.7 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이에 형성된 고체를 필터를 통해 수집하고, DCM으로 세척한 후, Et2O를 통해 재-결정화하여 화합물 P12a (5.0 g, 62%) 를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4- 브로모이소퀴놀린 -1- 싸이올 ( P12b )
톨루엔 (20 mL)에 용해된 화합물 P12a (1.0 g, 4.40 mmol), 피리딘 (0.3 mL) 및 라웨선 시료(Lawesson's reagent) (3.5 g, 8.00 mmol) 혼합물을 환류 하 2시간 동안 교반하고, 40℃로 냉각한 후, 상기 침전된 결정을 필터를 통해 수집하고 진공 하 건조하여 화합물 P12b (600 mg, 56%)를 노란색 결정 형태로 제조하였다.
단계 3: 4- 브로모이소퀴놀린 -1- 설포닐 클로라이드 ( P12c )
MeCN (30 mL), AcOH (10 mL) 및 물 (5 mL) 혼합물에 용해된 화합물 P12b (3.0 g, 12.4 mmol) 용액에 NCS (4.7 g, 36.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 50℃로 가열한 후, 하루 동안 교반하고 브라인 및 EA를 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 10/1)로 정제하여 화합물 P12c (1.1 g, 29%)를 노란색 파우더 형태로 제조하였다.
단계 4: 4-브로모- N -( tert -부틸)이소퀴놀린-1-설폰아미드( P12 )
건조 DCM (10 mL)에 용해된 t-BuNH2 (731 mg, 10.0 mmol) 용액에, 건조 DCM (15 mL)에 용해된 화합물 P12c (1.1 g, 3.59 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 ??칭하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하고, CC (PE/EA = 6/1)를 통해 정제하여 화합물 P12 (800 mg, 65%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P13 의 준비
Figure 112014128661834-pct00176
단계 1: 4-나이트로 이소퀴놀린- 1- 올 ( P13a )
AcOH (40 mL) 및 물 (10 mL) 혼합물에 용해된 이소퀴놀린-1-올 (10.0 g, 69.0 mmol)의 뜨거운 용액에 1시간 동안 65℃에서 질산 (13 mL, 207 mmol)을 첨가하고(반응 온도를 68-70℃로 유지하였다), 상기 용액을 3시간 동안 65℃에서 교반한 후, 상온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 상기 형성된 고체를 필터를 통해 수집하고, 진공 하 건조하여 화합물 P13a (8.0 g, 61%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4-아미노이소퀴놀린-1- 올 ( P13b )
EtOH (100 mL)에 용해된 화합물 P13a (8.0 g, 42.1 mmol) 및 NH4Cl (5.35 g, 100 mmol) 용액에 Fe 분진 (4.48 g, 80.0 mmol)을 상온에서 첨가하고, 상기 현탁액을 3시간 동안 70℃에서 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 필터하였다. 상기 여과물을 농축하고, EA로 건조한 후, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하여 화합물 P13b (6.1 g, 90%)를 갈색 고체형태로 제조하였다.
단계 3: 1-브로모이소퀴놀린-4-아민 ( P13c )
화합물 P13b (6.1 g, 38.1 mmol) 및 PBr3 (28.7 g, 100 mmol) 용액을 하루 동안 135℃에서 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, Na2CO3 (고체)를 사용하여 ph = 8로 조절하고, EA (3x)를 사용하여 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 sat. NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 P13c (4.4 g, 52%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 1-브로모- N -( tert -부틸)이소퀴놀린-4-설폰아미드( P13 )
AcOH (48%, 10 mL) 및 MeCN (50 mL)에 용해된 화합물 P13c (3.0 g, 13.5 mmol), HOAc (50 mL) 및 HBr 용액에, 물 (20 mL)에 용해된 NaNO2 (1.12 g, 16.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, SO2 가스를 20분 동안 버블하고, 상기 반응 온도를 ＜0℃로 유지하였다. 물 (10 mL)에 용해된 CuCl2·2H2O (1.67 g, 8.1 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하고, DCM (15 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 tert-BuNH2 (1.9 g, 26 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 필터하고, 상기 여과물을 물로 희석하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후 CC (PE/EA = 8/1)를 통해 정제하여 LCMS로 결정된 클로라이드 10%를 갖는 조 화합물 P13 (300 mg, 6.5%)을 흰색 고체형태로 제조하였다.
실시예 P14 의 준비
Figure 112014128661834-pct00177
단계 1: 5- 나이트로나프탈렌 -1-아민 ( P14a )
물 (70 mL)에 용해된 황화나트륨 (31.7 g, 330 mmol) 및 탄산수소나트륨 용액을 70℃로 가열하고, 메탄올 (300 mL)에 용해된 1,5-디나이트로나프탈렌 (20 g, 91.6 mmol) 현탁액을 환류 하 방울 단위로 첨가하였다. 상기 최종 혼합물을 5분 동안 교반하고, 0℃로 냉각한 후, 얼음을 사용하여 ??칭하고, 10분 동안 더 교반한 후, conc. HCl로 산화하였다. 상기 최종 혼합물을 30분 동안 교반하고, EA로 두 차례에 걸쳐 세척하였다. 상기 물층을 aq. 암모니아로 염기화하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물로 두 차례, 브라인으로 두 차례에 걸쳐 연속적으로 세척하였으며, Na2SO4를 사용하여 건조하고, 여과한 후, 농축하여 화합물 P14a (12.0 g, 71%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1- 플루오로 -5- 나이트로나프탈렌 ( P14b )
물/conc. HCl (1/1, 100 mL)의 혼합물에 용해된 화합물 P14a (12 g, 63.8 mmol) 현탁액에 NaNO2 (6.60 g, 95.7 mmol)를 -5℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 -5℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 60% w/w 헥사플루오로포스포릭 엑시드 용액 (60 mL)를 첨가하였다. 상기 갈색 침전물을 필터하고, 차가운 물 및 Et2O로 세척한 후, 진공 하 건조하였다. 상기 생성된 고체를 톨루엔 내 현탁화하고, 2시간 동안 110℃로 가열한 후, 상온으로 냉각하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P14b (4.50 g, 37%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 5- 플루오로나프탈렌 -1-아민 ( P14c )
EtOH (500 mL, 50 mL 12N HCl 함유)에 용해된 화합물 P14b (19.1 g, 100 mmol) 용액을 환류 가열하고, Fe 파우더 (16.8 g, 300 mmol)를 소량 첨가한 후, 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고, 1N NaOH를 사용하여 중성화하였다. 상기 수용액 층을 DCM (3x)를 사용하여 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 P14c (11.6 g, 72%)을 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 4-브로모-5-플루오로나프탈렌-1-아민 ( P14d )
-78℃에서 THF (100 mL)에 용해된 화합물 P14c (7.0 g, 43.4 mmol) 용액에 NBS (7.73 g, 43.4 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 물로 희석하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4를 사용하여 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P14d (6.5 g, 62%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 4- 브로모 -5- 플루오로나프탈렌 -1- 설포닐 클로라이드 ( P14e )
AcOH (48%, 100 mL) 및 MeCN (230 mL)에 용해된 화합물 P14d (7.1 g, 29.6 mmol), HOAc (50 mL) 및 HBr 용액에, 물 (50 mL)에 용해된 NaNO2 (2.45 g, 35.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, SO2 가스를 1시간 동안 버블하고, 상기 반응 온도를 ＜0℃로 유지하였다. 물 (10 mL)에 용해된 CuCl2·2H2O (3.02 g, 17.8 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 P14e (5.4 g, 56%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 4-브로모- N -( tert -부틸)-5-플루오로나프탈렌-1-설폰아미드( P14 )
피리딘 (15 mL)에 용해된 화합물 P14e (3.0 g, 9.27 mmol) 용액에 tert -BuNH2 (2.0 g, 27.3 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 P14 (1.71 g, 51%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P15 의 준비
Figure 112014128661834-pct00178
(4- 메톡시나프탈렌 -1-일) 보론산 ( P15 )
Et2O (10 mL)에 용해된 1-브로모-4-메톡시나프탈렌 (2.0 g, 8.44 mmol) 혼합물을 질소 하 -70℃로 냉각하고, 헥산 (3.37 mL, 8.44 mmol)에 용해된 n-BuLi을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 용액을 질소 하 2시간 동안 교반한 후, 상온으로 가열하고, 트리이소프로필 보레이트 (1.74 g, 9.28 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 내 16시간 동안 교반하였다. 이후, 2M HCl (10 mL) 및 Et2O (10 mL)를 상기 혼합물에 첨가하고, 중성이 될 때까지 브라인으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, 상기 잔여물을 EA로 세척하여 화합물 P15 (500 mg, 29%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P16 의 준비
Figure 112014128661834-pct00179
단계 1: 4- 브로모나프탈렌 -1-올 ( P16a )
ACN (300 mL)에 용해된 나프탈렌-1-올 (35.0 g, 243 mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. 이후, ACN (500 mL)에 용해된 NBS (42.7 g, 243 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, DCM에 용해시켰다. 상기 용액을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, PE로 세척하여 화합물 P16a (30.0 g, 55%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 1- 브로모 -4-( 브로모디플루오로메톡시 )나프탈렌 ( P16b )
얼음-조에서 냉각되고 있는 75 mL의 봉인된 튜브 내에서 DMF (20 mL)에 용해된 화합물 P16a (2.0 g, 10.5 mmol) 용액에 NaH (60%, 1.26 g, 31.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, t-BuOK (1.3 g, 11.6 mmol) 및 CF2Br2 (8.8 g, 42.0 mmol)를 천천히 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 봉인된 튜브를 빠르게 닫고, 70℃로 하루 동안 가열하였다. 상기 결과 혼합물에 물을 처리하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 연속적으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P16b (1.6 g, 43%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)나프탈렌 ( P16c )
DCM (70 mL)에 용해된 화합물 P16b (3.5 g, 10.0 mmol) 용액을 질소 하 -78℃로 냉각한 후, AgBF4 (4.3 g, 22.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 천천히 상온으로 가열한 후, 하루 동안 교반하였다. NaHCO3 용액을 pH > 8에 도달할 때까지 상기 혼합물에 첨가하였다. 이후, 상기 최종 현탁액을 필터하고, 상기 여과물을 DCM을 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 P16c (3.0 g, quant.)를 갈색 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 4,4,5,5-테트라 메틸 -2-(4-(트리플루오로메톡시)나프탈렌-1- 일 )-1,3,2-디 옥사 보로렌 ( P16 )
1,4-디옥산 (20 mL)에 용해된 화합물 P16c (1.0 g, 3.45 mmol), Pin2B2 (1.75 g, 6.9 mmol), AcOK (1.0 g, 10.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (282 mg, 0.35 mmol) 혼합물을 질소로 10분 동안 버블하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 질소 하 80℃에서 교반하고, 상온으로 냉각한 후, EA로 희석하고 필터하였다. 상기 여과물을 농축하고, CC (PE)로 정제하여 화합물 P16 (0.90 g, 77%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P17 의 준비
Figure 112014128661834-pct00180
단계 1: 1- 브로모 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )나프탈렌 ( P17a )
DMF (150 mL)에 용해된 4-브로모나프탈렌-1-올 (5.00 g, 22.4 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄 (5.65 g, 26.9 mmol) 및 Cs2CO3 (15 g, 46.1 mmol) 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하고, 상온으로 냉각한 후, EA로 희석하고, 필터하였다. 상기 여과물을 농축하고, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 P17a (2.8 g, 41%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4,4,5,5-테트라 메틸 -2-(4-(2,2,2-트리플루오로 에톡시 )나프탈렌-1-일)-1,3,2- 디옥사보로렌 ( P17 )
디옥산 (30 mL)에 용해된 화합물 P17a (500 mg, 1.64 mmol), B2Pin2 (835 mg, 3.29 mmol) 및 KOAc (483 mg, 4.93 mmol) 혼합물을 질소 하 10분 동안 버블하고, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (134 mg, 0.164 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 질소 하 16시간 동안 80℃로 교반하고, EA로 희석한 후, 필터하고, 농축한 후 CC (EA/PE = 1/20)로 정제하여 화합물 P17 (180 mg, 31%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P18 의 준비
Figure 112014128661834-pct00181
단계 1: 2-(4-브로모나프탈렌-1- 일 ) 프로판 -2- 올 ( P18a )
건조 Et2O (50 mL)에 용해된 1,4-디브로모나프탈렌 (2.0 g, 7.0 mmol)에 n-BuLi (헥산 내 2.5M, 3.1 mL, 7.7 mmol)를 0℃에서 첨가혹, 상기 용액을 20분 동안 교반하였다. 이후, 아세톤 (488 mg, 8.4 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 상온으로 가열한 후, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물을 사용하여 ??칭한 후, Et2O (3x)를 사용하여 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1) 를 통해 정제하여 화합물 P18a (1.2 g, 65%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 2-(4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2- 일 )나프탈렌-1- 일 )프로판-2-올 ( P18 )
디옥산 (10 mL)에 용해된 화합물 P18a (600 mg, 2.3 mmol), B2Pin2 (690 mg, 2.7 mmol), KOAc (450 mg, 4.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.2 mmol) 용액을 질소 하 85℃로 하루 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하고, 상기 여과물을 물로 희석하였다. 상기 물층을 EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 P18 (600 mg, 83%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P19 의 준비
Figure 112014128661834-pct00182
단계 1: 3-(4- 브로모나프탈렌 -1-일) 옥세탄 -3-올 ( P19a )
건조 Et2O (50 mL)에 용해된 1,4-디브로모나프탈렌 (2.0 g, 7.0 mmol) 용액에 n-BuLi (헥산 내 2.5M, 3.1 mL, 7.7 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 20분 동안 교반하였다. 이후, 옥세탄-3-온 (604 mg, 8.4 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 상온으로 가열한 후, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물을 사용하여 ??칭한 후, Et2O (3x)를 사용하여 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 P19a (1.20 g, 61%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2-일)나프탈렌-1-일)옥세탄-3-올 ( P19 )
디옥산 (10 mL)에 용해된 화합물 P19a (500 mg, 1.8 mmol), B2Pin2 (559 mg, 2.2 mmol), KOAc (353 mg, 3.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (145 mg, 0.2 mmol) 용액을 질소 하 85℃에서 하루 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하고, 상기 여과물을 물로 희석하였다. 상기 물층을 EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 P19 (110 mg, 15%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P20 의 준비
Figure 112014128661834-pct00183
단계 1: 4- 브로모 -1- 나프트알데하이드 ( P20a )
건조 Et2O (50 mL)에 용해된 1,4-디브로모나프탈렌 (2.0 g, 7.0 mmol) 용액에 0℃에서 n-BuLi (헥산 내 2.5M, 3.1 mL, 7.7 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 20분 동안 교반하였다. 이후, DMF (1.62 mL, 21 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온으로 가열한 후, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물로 ??칭한 후, Et2O (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 P20a (1.02 g, 62%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: (4- 브로모나프탈렌 -1-일) 메틸 메탄설포네이트 ( P20b )
MeOH (10 mL)에 용해된 화합물 P20a (1.02 g, 4.3 mmol) 용액에 NaBH4 (378 mg, 10 mmol)를 천천히 첨가하고, 상기 현탁액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 ??칭하고, 농축한 후, EA 및 물로 희석하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 잔여물을 얻었다. 상기 잔여물에 DCM (10 mL), NEt3 (1.01 g, 10 mmol) 및 MsCl (1.15 g, 10 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물로 ??칭하고, 상기 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 농축하여 조 화합물 P20b (700 mg, 52%)을 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 4-((4-브로모나프탈렌-1- 일 )메틸)-3,3- 디메틸모르폴린 ( P20c )
ACN (10 mL)에 용해된 화합물 P20b (700 mg, 2.2 mmol), 3,3-디메틸-모르폴린 (512 mg, 4.4 mmol) 및 K2CO3 (828 mg, 6.0 mmol) 현탁액을 하루 동안 환류하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 P20c (460 mg, 54% 두 단계)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 3,3- 디메틸 -4-((4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2- 일 )나프탈렌-1-일) 메틸 )모르폴린 ( P20 )
디옥산 (10 mL) 에 용해된 화합물 P20c (460 mg, 1.38 mmol), B2Pin2 (953 mg, 3.75 mmol), KOAc (368 mg, 3.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (51 mg, 0.06 mmol)를 질소 하 90℃로 하루 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하고 상기 여과물을 물로 희석하였다. 상기 물층을 EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 P20 (110 mg, 21%) 를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P21 의 준비
Figure 112014128661834-pct00184
단계 1: 4- 브로모 - N -( tert -부틸)-1- 나프트아미드 ( P21a )
싸이오닐 클로라이드 (20 mL)에 용해된 4-브로모-1-나프토익 엑시드 (4.0 g, 16 mmol) 혼합물을 환류 하 2시간 동안 가열하고, 상온에서 냉각한 후, 농축하여 엑시드 클로라이드를 얻었다. 상기 조 중간체를 건조 DCM (40 mL)에 용해시키고, t-BuNH2 (2.92 g, 40 mmol)를 처리한 후, 상기 혼합물을 20시간 동안 상온에서 교반하고, 1M HCl를 사용하여 ??칭하였다. 상기 유기층을 1M HCl 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고 CC (PE/EA = 8/1)를 통해 정제하여 화합물 P21a (3.8 g, 78%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: N -( tert -부틸)-4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2- 일 )-1-나프트아미드 ( P21 )
디옥산 (15 mL) 에 용해된 화합물 P21a (1.5 g, 5.0 mmol), B2Pin2 (1.5 g, 6.0 mmol), KOAc (980 mg, 10.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0.5 mmol) 용액을 질소 하 90℃에서 하루 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하고, 상기 여과물을 물로 희석하였다. 상기 물층을 EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기 층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 P21 (1.7 g, 96%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P22 의 준비
Figure 112014128661834-pct00185
단계 1: 4-(4- 브로모나프탈렌 -1-일)모르폴린 ( P22a )
DMF (20 mL) 에 용해된 4-브로모나프탈렌-1-아민 (2.0 g, 9.0 mmol) 용액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.43 mL, 9.0 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.76 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 48시간 동안 100℃로 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P22a (900 mg, 34%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4-(4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2- 일 )나프탈렌-1- 일 )모르폴린 ( P22 )
디옥산 (10 mL)에 용해된 화합물 P22a (900 mg, 3.1 mmol), B2Pin2 (945 mg, 3.7 mmol), KOAc (608 mg, 6.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 0.3 mmol) 용액을 질소 하 90℃에서 하루 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 필터하고, 상기 여과물을 물로 희석하였다. 상기 물층을 EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 P22 (770 mg, 73%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P23 의 준비
Figure 112014128661834-pct00186
단계 1: 1- 브로모 -3-(4,4- 디플루오로싸이클로헥실 )프로판-2-온 ( P23a )
SOCl2에 용해된 2-(4,4-디플루오로싸이클로헥실)아세틱 엑시드 (4.0 g, 22.5 mmol)를 2시간 동안 환류한 후, 농축하였다. 상기 갈색 오일을 ACN (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. TMSCHN2 (1N, 34 mmol)를 방울 단위로 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 다시 0℃로 냉각하고, HOAc (3 mL)에 용해된 HBr을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. H2O (100 mL) 및 EA (100 mL)를 첨가하였다. 상기 물층을 EA (80 mL x 2)로 추출하고, 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척한 후 농축하였다. 상기 잔여물은 CC (PE/EA = 25/1)를 통해 정제하여 화합물 P23a (2.51 g, 44%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 4-((4,4- 디플루오로싸이클로헥실 )메틸)티아졸-2-카복시레이트 ( P23 )
에탄올 (50 mL)에 용해된 화합물 P23a (2.51 g, 9.9 mmol) 및 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (1.45 g, 10.9 mmol) 혼합물을 90℃에서 하루 동안 교반하였다. 건조를 통해 농축한 후, 상기 잔여물은 CC (PE/EA = 15:1)를 통해 정제하여 화합물 P23 (1.6 g, 65%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P24 의 준비
Figure 112014128661834-pct00187
단계 1: 2,6- 디 - tert -부틸피리딘 1-옥사이드 ( P24a )
EA (100 mL) 에 용해된 2,6-디-tert-부틸피리딘 (6.00 g, 31.4 mmol) 용액에 m-CPBA (16.5 g, 95.6 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 하루 동안 환류한 후, sat. NaHCO3 및 sat. NaS2O3로 연속적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 P24a (186 mg, 3%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 2,6- 디 - tert -부틸-4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2- 일 )피리딘 1-옥사이드 ( P24 )
건조 THF (5 mL)에 용해된 화합물 P24a (118 mg, 570 ?mol), [Ir(COD)(OMe)]2 (13 mg, 20 μmol), DTBPy (11 mg, 40 μmol) 및 (BPin)2 (174 mg, 680 μmol) 용액을 16시간 동안 환류하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 P24 (98 mg, 52%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P25 의 준비
Figure 112014128661834-pct00188
단계 1: 2-(6-( tert -부틸)피리딘-2-일)프로판-2-올 ( P25a )
THF (20 mL)에 용해된 1-(6-(tert-부틸)피리딘-2-일)에탄온 (3.20 g, 18.1 mmol) 용액을 -78℃로 냉각하고, THF (1M, 3.6 mL, 3.6 mol)에 용해된 CH3MgBr을 방울 단위로 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 3시간 동안 상온으로 가열한 후, aq. 포화 NH4Cl를 사용하여 ??칭하고, EA (3x)로 추출한 후, 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 상기 용매를 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 P25a (3.1 g, 89%)를 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 2-(6-( tert -부틸)-4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보로렌 -2- 일 )피리딘-2-일)프로판-2-올 ( P25 )
THF (10 mL)에 용해된 화합물 P25a (1.00 g, 5.18 mmol), [Ir(COD)(OMe)]2 (100 mg, 0.16 mmol), DTBPy (83 mg, 0.31 mmol) 및 (BPin)2 (1.58 g, 6.2 mmol) 용액을 하루 동안 80℃에서 교반하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1 내지 1/1))를 통해 정제하여 화합물 P25 (0.9 g, 54%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
실시예 P26 의 준비
Figure 112014128661834-pct00189
단계 1: 5- 브로모이소퀴놀린 -8- 설포닉 엑시드 ( P26a )
연무 황산 (500 mL)에 용해된 5-브로모이소퀴놀린 (50 g, 250 mmol) 용액을 200℃로 가열한 후, 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 얼음 물 2500 mL를 처리하였다. 필터를 통해 흰색 고체를 얻은 후, 물 및 아세톤으로 세척하고, 진공 하 건조하여 화합물 P26a (59 g, 90%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 5- 브로모 - N -( tert -부틸)이소퀴놀린-8-설폰아미드( P26b )
SOCl2 (300 mL)에 용해된 P26a (28 g, 100 mmol) 및 DMF (4 mL) 용액을 5시간 동안 환류 가열하였다. 상기 과량의 SOCl2를 감압 하 제거하였다. DCM (100 mL)에 용해된 tert-부틸아민 (37 g, 500 mmol) 용액을 0℃에서 150 mL DCM에 용해된 조 잔여물 용액에 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 물로 ??칭하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 건조를 통해 농축하여 노란색 고체를 얻었으며, 이를 Et2O로 세척하고 진공 하 건조하여 화합물 P26b (22g, 63%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: N -( tert -부틸)-5- 포밀이소퀴놀린 -8-설폰아미드( P26 )
헥산에 용해된 n-부틸리튬 (46 mL, 114mmol) 용액에, THF/Et2O (200 mL/200 mL)에 용해된 P26b (15 g, 52 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 이후, 상기 반응을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF에 용해된 DMF (4 mL) 용액을 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 NH4Cl를 사용하여 ??칭하고, EA를 사용하여 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 농축하고, CC (PE/E =6/1)를 통해 정제하여 화합물 P26 (5.5 g, 36%)을 노란색 고체 형태로 제조하였다.
추가적인 예비 실시예
WO2012/139775 및 PCT/EP2012/004977에 추가적인 예비 실시예 (e.g. 보로닉 에스테르)의 합성이 개시되어 있다.
실시예 1
Figure 112014128661834-pct00190
단계 1: 3- 싸이클로헥실 -1-(3,5-디- tert - 부틸페닐 )프로판-1-온 ( 1a )
0℃에서 건조 CH2Cl2 (20 mL)에 용해된 1,3-디-tert-부틸벤젠 (4.36 g, 22.9 mmol) 용액에 3-싸이클로헥실프로파노일 클로라이드 (4.00 g, 22.9 mmol) 및 AlCl3 (3.35 g, 25.2 mmol)를 순차적으로 처리하고, 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 0.1N HCl를 처리하고, 상기 유기층을 분리하였다. 상기 물층을 EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층은 sat. NaHCO3 및 브라인으로 순차적으로 세척하였고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/PE = 1/6)를 통해 정제하여 화합물 1a (2.3 g, 30%)를 옅은 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 2-브로모-3-싸이클로헥실-1-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 ) 프로판 -1-온 ( 1b )
0℃에서 AcOH (20 mL)에 용해된 화합물 1a (2.0 g, 6.02 mmol) 용액에 Br2 (0.96 g, 6.02 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 sat. Na2SO3를 처리하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인을 사용하여 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/PE = 1/8)를 통해 정제하여 화합물 1b (2.2 g, 89%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert - 부틸페닐 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 1c )
n-BuOH (10 mL)에 용해된 화합물 1b (0.47 g, 1.2 mmol) 및 에틸 싸이오옥사메이트 (0.24 g, 1.8 mmol) 용액을 16시간 동안 환류가열하였다. 감압 하 농축한 후, 상기 잔여물을 물 및 EA 혼합물에 용해시키고, 상기 유기층을 분리하였다. 상기 물층을 EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/PE = 1/5)를 통해 정제하여 화합물 1c (0.2 g, 38%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 5-(싸이클로헥실 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2-카복사미드 ( 1 )
메탄올 (5 mL)에 용해된 화합물 1c (0.15 g, 0.34 mmol) 용액에 NH3를 버블한 후, 상기 용액을 16시간 동안 환류가열하였다. 감압 하 농축한 후, 상기 잔여물을 CC (EA/PE = 1/6)를 통해 정제하여 화합물 1 (100 mg, 71%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.92-0.97 (2H, m), 1.14-1.28 (4H, m), 1.37 (18H, s), 1.57-1.80 (5H, m), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.53 (1H, br s), 7.17 (1H, br s), 7.37 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 1.8 Hz). MS 413.4 (M+1).
실시예 2
Figure 112014128661834-pct00191
단계 1: 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert - 부틸페닐 )티아졸 ( 2a )
1,4-디옥산 (15 mL)에 용해된 화합물 1b (1.70 g, 4.14 mmol)에 포름아미드 (0.37 g, 8.3 mmol) 및 포스포러스 펜타설파이드 (0.37 g, 1.67 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 16시간 동안 환류가열하였다. 2N HCl를 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 환류하였다. 감압 하 농축한 후, 상기 잔여물을 묽은 2N NaOH에 용해시키고, 상기 용액을 EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 sat. Na2CO3로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/PE = 1/3)를 통해 정제하여 화합물 2a (0.9 g, 59%)를 무색의 끈적한 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 2-브로모-5-(싸이클로헥실 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸 ( 2b )
-78℃에서, 건조 THF (5 mL)에 용해된 화합물 2a (0.30 g, 0.90 mmol)에 n-BuLi (n-헥산 내 2.5M, 0.4 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. -78℃에서, 건조 THF (1 mL)에 용해된 CBr4 (0.33 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 sat. NH4Cl로 ??칭하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후 CC (DCM/PE = 1/4)를 통해 정제하여 화합물 2b (0.36 g, 86%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 5-(싸이클로헥실 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2-싸이올 ( 2c )
EtOH (5 mL)에 용해된 화합물 2b (0.35 g, 0.78 mmol) 용액에 NaSH (87 mg, 1.6 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 24시간 동안 환류가열하였다. 감압 하 농축한 후, 상기 잔여물을 물 및 EA 혼합물에 용해시키고, 상기 유기층을 분리하였다. 상기 물층을 EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/4)를 통해 정제하여 화합물 2c (80 mg, 26%)를 흰색 고체형태로 제조하였다.
단계 4: 5-(싸이클로헥실 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2-설폰아미드( 2 )
CH2Cl2 (5 mL)에 용해된 화합물 2c (45 mg, 0.11 mmol)에 NCS (58 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 CH2Cl2를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 sat. NaHCO3 및 브라인로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하였다. 상기 잔여물을 아세톤 (3 mL) 및 NH4OH (5 mL) 혼합물에 용해시키고, 상기 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 유기층을 감압 하 제거하고, 상기 물층을 EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/4)를 통해 정제하여 화합물 2 (27 mg, 55%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.85-0.96 (2H, m), 1.16-1.25 (4H, m), 1.35 (18H, s), 1.60-1.76 (5H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.29 (2H, br s), 7.34 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.1 Hz). MS 449.4 (M+1).
실시예 3
Figure 112014128661834-pct00192
N -((5-(싸이클로헥실 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2- 일 )설포닐)아세트아미드 ( 3 )
CH2Cl2 (2 mL)에 용해된 화합물 2 (20 mg, 45 μmol) 용액에 NEt3 (50μL) 및 Ac2O (50μL)를 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 종결시키기 위하여 물을 첨가하고, 상기 유기층을 분리하였다. 상기 물층은 DCM을 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/3)를 통해 정제하여 화합물 3 (18 mg, 81%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.94-0.97 (2H, m), 1.17-1.28 (4H, m), 1.36 (18H, s), 1.67-1.79 (5H, m), 1.86 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 1.8 Hz). MS 491.4 (M+1).
실시예 4
Figure 112014128661834-pct00193
단계 1: 1-알릴-3,5-디 - tert - 부틸벤젠 ( 4a )
질소 환경 하, 건조 톨루엔 (300 mL)에 용해된 (3,5-디-tert -부틸페닐)보론산 (12.0 g, 52.0 mmol) 용액에 K2CO3 (27.6 g, 200 mmol), Pd2(dba)3 (2.0 g) 및 3-브로모프로프-1-엔 (6.2 g, 52 mmol)를 주입하고, 상기 현탁액을 하루 동안 환류 교반한 후, 상온으로 냉각한 후, 필터하였다. 상기 여과물을 농축하고, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 4a (7.3 g, 62%)를 옅은 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 2-(3,5-디- tert - 부틸벤질 ) 옥시란 ( 4b )
상온에서 CH2Cl2 (70 mL)에 용해된 화합물 4a (7.3 g, 32 mmol)에 m-CPBA (6.6 g, 38 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 교반한 후, aq. Na2S2O3로 ??칭하고, 상기 유기층을 분리한 후, 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 4b (6.0 g, 76%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 1-싸이클로헥실-3-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 ) 프로판 -2- 올 ( 4c )
-30℃에서, CuBr (150 mg) 및 싸이클로헥실마그네슘 클로라이드 (Et2O 내 2M, 15 mL, 30 mmol) 용액에, 건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 4b (6.0 g, 24.4 mmol) 용액을 천천히 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 ??칭하고, MTBE (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하여 화합물 4c (6.5 g, 82%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 1-싸이클로헥실-3-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 ) 프로판 -2-온 ( 4d )
ACN (100 mL)에 용해된 H5IO6 (5.5 g 24 mmol)를 상온에서 15분 동안 강하게 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 화합물 4c (6.5 g, 20 mmol)를 첨가하고, CAN (20 mL)에 용해된 PCC (10.3 g, 48 mmol)를 첨가한 후, 상기 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, MTBE로 희석한 후, 실리카겔 패드에 통과시켰다. 상기 수집된 용액을 농축하여 조 화합물 4d (6.0 g, 91%)을 갈색 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 1- 브로모 -3- 싸이클로헥실 -1-(3,5-디 - tert - 부틸페닐 )프로판-2-온 ( 4e )
-15℃에서, CCl4 (100 mL)에 용해된 화합물 4d (6.0 g, 18.3 mmol) 용액에 Br2 (CH2Cl2 내 1M, 2.93 g, 18.3 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, sat. Na2SO3를 처리하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 4e (6.5 g, 87%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 4-(싸이클로헥실 메틸 )-5-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2-아민 ( 4f )
EtOH (150 mL)에 용해된 화합물 4e (6.5 g, 16 mmol) 용액에 싸이오우레아 (4.9 g, 64 mmol)를 첨가한 후, 상기 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하고, 상온으로 냉각한 후, sat. NaHCO3를 첨가하였다. 상기 형성된 고체를 필터하여 수집하고, 진공 하 건조하여 화합물 4f (6.0 g, 98%)를 옅은 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: 2-브로모-4-(싸이클로헥실 메틸 )-5-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸 ( 4g )
ACN (75 mL)에 용해된 CuBr2 (4.05 g, 18 mmol) 및 tert-부틸 나이트라이트 (2.1g, 19 mmol) 용액을 기체 방출이 중단될 때까지 환류가열 하였다. 화합물 4f (5.7 g, 15 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 기체 방출이 중단될 때까지 다시 환류가열 하였고, 이후, EA로 희석하고, sat. Na2CO3로 반복적으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (DCM/PE = 2/1)로 정제하여 화합물 4g (4.4 g, 67%)를 옅은 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: 4-(싸이클로헥실 메틸 )-5-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2-싸이올 ( 4h )
EtOH (150 mL)에 용해된 화합물 4g (4.2 g, 9.4 mmol) 용액에 NaSH (2.1 g, 38 mmol) 및 싸이오우레아 (2.9 g, 38 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 24시간 동안 환류가열하였다. 농축한 후, 상기 잔여물을 물로 희석하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/9)를 통해 정제하여 화합물 4h (1.8 g, 48%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 9: 4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert - 부틸페닐 )티아졸-2- 설폰아미드 ( 4 )
CH2Cl2 (15 mL)에 용해된 화합물 4h (150 mg, 0.38 mmol) 용액에 NCS (200 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 종결시키기 위하여 물을 첨가하고, 상기 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 수집된 층을 sat. NaHCO3 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하였다. 상기 잔여물에 아세톤 (10 mL) 및 NH4OH (10 mL)를 처리하고, 상기 용액을 15분 동안 교반한 후, 농축하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/4)를 통해 정제하여 화합물 4 (70 mg, 41%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.87-0.96 (2H, m), 1.12-1.25 (3H, m), 1.35 (18H, s), 1.63-1.74 (5H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.39 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.0 Hz). MS 449.1 (M+1).
실시예 5
Figure 112014128661834-pct00194
단계 1: 2-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )아세토니트릴 ( 5a )
CCl4 (250 mL)에 용해된 1,3-디-tert-부틸-5-메틸벤젠 (25 g, 12.3 mmol), NBS (24 g, 13.5 mmol), AIBN (50 mg, 0.31 mmol) 용액을 12시간 동안 환류가열 하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각한 후, 냉장고 내 하루 동안 보관하였다. 상기 형성되는 고체를 필터하고, 상기 여과물을 감압 하 농축하였다. 상기 잔여물을 DMF (200 mL)에 용해시키고, NaCN (9.0 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 물을 처리하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 5a (16.9 g, 60%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 2-(3,5-디- tert - 부틸 페닐 ) 아세틱 엑시드 ( 5b )
THF (130 mL) 및 EtOH (80 mL) 혼합물에 용해된 화합물 5a (16.9 g, 73.8 mmol) 용액에 aq. KOH 용액 (40 wt%, 80 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 100℃에서 6시간 동안 강하게 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 2N aq. HCl로 산화하여 pH를 3으로 조절하였다. 상기 현탁액을 EA로 세 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/6)를 통해 정제하여 화합물 5b (6.4 g, 35%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 2-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )- N -메톡시- N -메틸아세트아미드 ( 5c )
SOCl2 (5 mL)에 용해된 화합물 5b (6.4 g, 25.7 mmol)를 1시간 동안 환류가열하고, 감압 하 농축한 후, 건조 CH2Cl2 (40 mL) 내 희석하였다. 상기 용액을 0℃에서 CH2Cl2 (30 mL)에 용해된 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.52 g, 25.7 mmol) 및 DIEA (9.9 g, 77 mmol) 용액에 천천히 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 1N aq. HCl, sat. Na2CO3 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (EA/PE = 1/6)로 정제하여 화합물 5c (5.1 g, 68%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 1-싸이클로헥실-3-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 ) 프로판 -2-온 ( 5d )
0℃에서, 건조 THF (20 mL)에 용해된 화합물 5c (2.5 g, 8.6 mmol) 용액에 싸이클로헥사닐 마그네슘 브로마이드 (Et2O 내 0.57M, 15 mL, 8.6 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 ??칭하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 피러ㅌ하고, 농축한 후, CC (DCM/PE = 1/6)를 통해 정제하여 화합물 5d (187 mg, 7%)를 무색의 끈끈한 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 1-브로모-3-싸이클로헥실-1-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 ) 프로판 -2-온 ( 5e )
0℃에서, AcOH (5 mL)에 용해된 화합물 5d (687 mg, 2.10 mmol) 용액에, AcOH (1 mL)에 용해된 Br2 (335 mg, 2.1 mmol) 용액을 천천히 첨가하고, 상기 용액을 30분 동안 상온에서 교반한 후, sat. Na2SO3를 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/PE = 1/8)를 통해 정제하여 화합물 5e (0.50 g, 59%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 에틸 4-(싸이클로헥실 메틸 )-5-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2-카복시레이트 ( 5f )
n-BuOH (5 mL)에 용해된 화합물 5e (84 mg, 0.2 mmol) 및 에틸 싸이오옥사메이트 (55 mg, 0.41 mmol) 용액을 2시간 동안 환류가열하고, 감압 하 농축하였다. 상기 잔여물을 물 및 EA 혼합물 내 용해시키고, 상기 유기층을 분리한 후, 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/PE = 1/5)를 통해 정제하여 화합물 5f (60 mg, 67%)를 옅은 노란색의 끈끈한 오일 형태로 제조하였다.
단계 7: 4-(싸이클로헥실 메틸 )-5-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )티아졸-2-카복사미드 ( 5 )
MeOH (10 mL)에 용해된 화합물 5f (60 mg, 0.14 mmol)를 NH3로 버블하고, 상기 용액을 90℃로 16시간 동안 가열한 후, 감압 하 농축하였다. 상기 잔여물을 CC (EA/PE = 1/6)를 통해 정제하여 5 (30 mg, 52%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.87-1.00 (2H, m), 1.15-1.25 (4H, m), 1.35 (18H, s), 1.61-1.72 (5H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 2.66 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.61 (1H, br s), 7.16 (1H, br s), 7.25 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz). MS 413.2 (M+1).
실시예 6
Figure 112014128661834-pct00195
단계 1: 1-브로모-3-싸이클로헥실 프로판 -2-온 ( 6a )
MeOH (150 mL)에 용해된 얼음으로 냉각된 1-싸이클로헥실프로판-2-온 (19.6 g, 140 mmol) 용액에 Br2 (22.4 g, 140 mmol)를 단일 부로 첨가하고, 상기 반응 온도를 빨간색이 무색으로 변할 때까지 15℃ 이하로 유지하였다. 물을 첨가하고, 상기 용액을 Et2O (3x)로 추출하였다. 상기 유기층을 수집하고, 10% aq. K2CO3 (3x)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하여 조 화합물 6a (22 g)을 누르스름한 액체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 6b )
EtOH (300 mL)에 용해된 화합물 6a (20 g, 92 mmol) 및 에틸싸이옥사메이트 (14.6 g, 110 mmol) 용액을 80℃로 6시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각한 후, 물 및 EA로 희석하고, NH4OH를 사용하여 pH=7로 중성화하였다. 상기 물층을 EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 6b (14.5 g, 두 단계에 걸쳐 63%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-브로모-4-(싸이클로헥실 메틸 )티아졸-2-카복시레이트 ( 6c )
CH2Cl2 (300 mL)에 용해된 화합물 6b (14.5 g, 57.3 mmol)에 TFA (3.26 g, 28.6 mmol) 및 DBH (8.17 g, 28.6 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드로술파이트(소듐 hydrosulfite) 포화용액을 첨가하였다. 상기 유기층을 2M Na2CO3 용액으로 중성화(pH = 7)하고, 물로 세척한 후, MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 6c (12.1 g, 64%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 5-(3-( tert-부틸 )-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2- 카복시레이트 ( 6d )
톨루엔 (30 mL), EtOH (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해된 화합물 6c (2.0 g, 6.0 mmol), 2-(3-(tert-부틸)-5-(1-메틸싸이클로-프로필)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (2.3 g, 7.2 mmol), Na2CO3 (2.5 g, 24 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (438 mg, 0.6 mmol) 용액을 70℃로 15시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각하였다. 상기 용액을 EA 및 물로 층 분리를 유도하고, 상기 층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 6d (1.5 g, 57%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 5-(3-( tert -부틸)-5-(1-메틸 싸이클로프로필 )페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2- 카르복실릭 엑시드 ( 6e )
MeOH (50 mL) 및 H2O (10 mL)의 용액에 용해된 화합물 6d (1.5 g, 3.4 mmol) 용액에 KOH (765 mg, 13.6 mmol)를 첨가하고, 이후 상기 용액을 90℃로 4시간 동안 교반한 후, 농축하고 물로 희석하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여 pH를 5로 조절하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 6e (1.2 g, 86%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 메틸 4-(5-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 페닐 )-4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카복스아미도 )-2,2- 디메틸부타노에이트 ( 6 )
DMF (3 mL)에 용해된 화합물 6e (300 mg, 0.73 mmol) 용액에 HATU (416 mg, 1.09 mmol), DIEA (283 mg, 2.2 mmol) 및 메틸 4-아미노-2,2-디메틸부타노에이트 하이드로클로라이드 (125 mg, 0.87 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 20분 동안 가열한 후, H2O 및 EA를 첨가하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 8 (300 mg, 76%)을 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 4.5 Hz, J = 11.4 Hz, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 7H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 6H), 1.14-1.25 (m, 3H), 0.87-0.96 (m, 3H), 0.75-0.78 (m, 2H). MS 539.4 (M+1)+.
실시예 6/1 내지 6/64
하기 실시예들은 실시예 6과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다. 저장 중 몇가지 탈카르복실화(de카복시lation)의 정도로 인해, 상기 단계 6e에서 반응 혼합물의 중성화를 수행하지 않는 것이 바람직하고, 아미드 커플링을 위하여 포타슘 염을 사용할 수 있다.
# 구조 분석 데이터
6/1
Figure 112014128661834-pct00196
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.32-7.35 (m. 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.72-3.76 (m, 4H), 2.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 3H), 1.62 (s, 15H), 1.34 (s, 9H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.85-0.91 (m, 2H). MS 633.3 (M+1)+
6/2
Figure 112014128661834-pct00197
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58-7.61 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 4H), 2.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 1.58-1.83 (m, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.87-0.93 (m, 3H), 0.75-0.77 (m, 2H). MS 552.3 (M+1)+
6/3
Figure 112014128661834-pct00198
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.52-0.70 (m, 2H), 0.90-1.40 (m, 12H), 1.45-1.71 (m, 8H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.29-2.34 (m, 2H), 3.69-3.81 (m, 4H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.68-7.73 (s, 3H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 627.3 (M+1)+
6/4
Figure 112014128661834-pct00199
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.60-0.69 (m, 2H), 0.88-1.02 (m, 1H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 1.43-1.72 (m, 6H), 2.20 (br s, 1H), 2.35 (br s, 1H), 3.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 558.2 (M+1)+
6/5
Figure 112014128661834-pct00200
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.63-0.71 (m, 2H), 0.88-1.12 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.47-1.70 (m, 6H), 2.18-2.21 (m, 4H), 2.35-2.36 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.68-7.77 (m, 3H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 648.2 (M+1)+
6/6
Figure 112014128661834-pct00201
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.60-0.69 (m, 2H), 0.96-1.20 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 1.48-1.70 (m, 6H), 2.32-2.42 (m, 4H), 2.46-2.51 (m, 2H), 3.15-.20 (m, 4H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 615.8 (M-1)
6/7
Figure 112014128661834-pct00202
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.70-0.72 (m, 2H), 0.98-1.26 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.50-1.56 (m, 6H), 1.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.33-2.37 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 596.3 (M+1)+
6/8
Figure 112014128661834-pct00203
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.61-0.65 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.45-1.66 (m, 6H), 1.89-1.91 (m, 6H), 1.97-2.17 (m, 6H), 2.31 (br s, 2H), 4.65 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 638.3 (M+1)+
6/9
Figure 112014128661834-pct00204
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.37 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 6H), 1.37 (s, 18H), 1.30-1.06 (m, 5H). MS 513.3 (M+1)+
6/10
Figure 112014128661834-pct00205
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.64-0.72 (m, 2H), 0.95-1.20 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.51-1.53 (m, 3H), 1.57-1.75 (m, 4H), 2.34 (br s, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 11.4 Hz, 1H). MS 612.3 (M+1)+
6/11
Figure 112014128661834-pct00206
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.60-0.69 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 1H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.49-1.59 (m, 5H), 1.63-1.77 (m, 3H), 2.06 (dd, J = 12.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.35 (br s, 2H), 3.57 (td, J = 11.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.68-4.69 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 570.2 [M+1]+
6/12
Figure 112014128661834-pct00207
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.48-1.04 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 4H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 2.02-2.10 (br s, 2H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 3H), 4.19-4.24 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 610.2 [M+1]+
6/13
Figure 112014128661834-pct00208
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.70-0.74 (m, 2H), 0.98-1.18 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 6H), 2.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.55-2.58 (m, 4H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.66 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 3H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 599.3 (M+1)+
6/14
Figure 112014128661834-pct00209
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.63-0.66 (m, 2H), 0.88-1.18 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 7H), 2.34-2.35 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 5.45-5.47 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 558.2 (M+1)+
6/15
Figure 112014128661834-pct00210
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.63-0.67 (m, 2H), 0.96-1.13 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.49-1.59 (m, 6H), 1.68-1.77 (m, 4H), 2.10-2.13 (m, 1H), 2.36 (br s, 2H), 2.71-3.02 (m, 6H), 3.46-3.51 (m, 1H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 595.3 (M+1)+
6/16
Figure 112014128661834-pct00211
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.59-0.65 (m, 2H), 0.98-1.16 (m, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.45-1.69 (m, 3H), 2.32-2.44 (m, 3H), 2.74-2.81 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 3H), 3.78-3.97 (m, 6H), 4.52 (br s, 2H), 4.79 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 569.3 (M+1)+
6/17
Figure 112014128661834-pct00212
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.62-0.66 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 4H), 2.33 (br s, 2H), 2.58 (s, 6H), 4.74 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 596.2 (M+1)+
6/18
Figure 112014128661834-pct00213
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.98 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.71-7.55 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 3.51 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.53 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.77-1.56 (m, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.26-1.06 (m, 3H), 0.83-0.78 (m, 2H). MS 576.3 (M+1)+
6/19
Figure 112014128661834-pct00214
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 53 Hz), 5.05 (s, 1H), 3.51 (br s, 2H), 2.48-2.24 (m, 2H), 1.76-1.44 (m, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.28-1.20 (m, 13H), 0.82-0.74 (m, 2H). MS 592.2 (M+1)+
6/20
Figure 112014128661834-pct00215
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.82 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.51-1.74 (m, 5H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-3.05 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 4H), 5.06 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 589.2 [M+1]+
6/21
Figure 112014128661834-pct00216
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.78 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.52-1.70 (m, 6H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.27-3.30 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). MS 637.1 [M+1]+
6/22
Figure 112014128661834-pct00217
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.80-0.89 (m, 2H), 1.05-1.19 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.61-1.66 (m, 6H), 1.69 (s, 7H), 1.73-1.78 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 12.3 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 11.6 Hz, 1.8 Hz, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.21-8.24 (m, 1H). MS 578.3 (M+1)+
6/23
Figure 112014128661834-pct00218
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.83-0.89 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.28 (s, 11H), 1.33 (s, 6H), 1.61-1.67 (m, 5H), 1.70 (s, 6H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 566.3 (M+1)+
6/24
Figure 112014128661834-pct00219
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.83-0.89 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.27 (s, 11H), 1.54-1.67 (m, 4H), 1.70 (s, 6H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42-3.58 (m, 4H), 4.38-4.39 (m, 1H), 5.39-5.47 (m, 1H), 6.23-6.24 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H). MS 566.2 (M+1)+
6/25
Figure 112014128661834-pct00220
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.83-0.89 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.28 (s, 11H), 1.58-1.66 (m, 3H), 1.70 (s, 7H), 1.73-1.79 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 4H), 2.62-2.66 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 4H), 4.40 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 607.3 (M+1)+
6/26
Figure 112014128661834-pct00221
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.83-0.89 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.28 (s, 10H), 1.59-1.68 (m, 5H), 1.70 (s, 6H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 5H), 2.63-2.65 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 4H), 4.24-4.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 8.23-8.26 (m, 1H). MS 626.3 (M+1)+
6/27
Figure 112014128661834-pct00222
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.82-0.90 (m, 2H), 1.06-1.23 (m, 3H), 1.27 (s, 12H), 1.60-1.64 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 11H), 2.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78-3.81 (m, 5H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H). MS 608.3 (M+1)+
6/28
Figure 112014128661834-pct00223
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63-0.74 (m, 2H), 0.97-1.26 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.51-1.59 (m, 5H), 1.70-1.87 (m, 1H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 3H), 8.46 (s, 1H), 9.08-9.11 (m, 1H). MS 585.2 [M+1]+
6/29
Figure 112014128661834-pct00224
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.73-0.77 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 6H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 3H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 576.2 [M+1]+
6/30
Figure 112014128661834-pct00225
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.82 (m, 2H), 1.04-1.23 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 1.53-1.73 (m, 4H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.56 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.42 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 576.1 (M+1)+
6/31
Figure 112014128661834-pct00226
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.68-0.80 (m, 4H), 0.87-0.94 (m, 2H), 1.03-1.18 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.51-1.74 (m, 5H), 2.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87-2.94 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 544.2 (M+1)+
6/32
Figure 112014128661834-pct00227
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.81 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.57-1.63 (m, 7H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.44-3.49 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.42 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 602.1 (M+1)+
6/33
Figure 112014128661834-pct00228
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.81 (m, 2H), 1.20-1.26 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 7H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.87-4.89 (m, 6H), 5.06 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 586.1 (M+1)+
6/34
Figure 112014128661834-pct00229
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.83 (m, 2H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.54-1.78 (m, 5H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.00-5.07 (m, 3H), 5.22-5.30 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 560.1 (M+1)+
6/35
Figure 112014128661834-pct00230
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.02-0.04 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.27-2.48 (m, 6H), 3.15-3.18 (m, 4H), 4.21-4.27 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 594.1 [M+1]+
6/36
Figure 112014128661834-pct00231
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.80 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.51-1.75 (m, 9H), 2.15-2.21 (m, 2H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.76 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 646.2 [M+1]+
6/37
Figure 112014128661834-pct00232
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.88 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.51-1.75 (m, 6H), 2.36-2.47 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 630.2 [M+1]+
6/38
Figure 112014128661834-pct00233
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.73-0.1 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.52-1.72 (m, 4H), 2.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 5.10 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 614.2 [M+1]+
6/39
Figure 112014128661834-pct00234
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.73-0.81 (m, 2H), 1.06-1.24 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.52-1.74 (m, 6H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 618.2 [M+1]+
6/40
Figure 112014128661834-pct00235
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.73-0.77 (m, 2H), 1.10-1.18 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.52-1.61 (m, 6H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 647.1 [M+1]+
6/41
Figure 112014128661834-pct00236
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.82 (m, 2H), 1.05-1.25 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.55-1.80 (m, 5H), 2.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.70 (m, 2H), 2.81-2.91 (m, 5H), 3.54-3.64 (m, 1H), 4.67-4.76 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 636.5 (M+1)+
6/42
Figure 112014128661834-pct00237
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.82 (m, 2H), 1.09-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.53-1.72 (m, 5H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.96-3.06 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 4.69-4.74 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 636.5 (M+1)+
6/43
Figure 112014128661834-pct00238
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.66-0.74 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.21 (s, 2H), 1.46-1.49 (m, 5H), 1.62-1.66 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 636.1 (M+1)+
6/44
Figure 112014128661834-pct00239
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.82 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.73-1.76 (m, 4H), 1.87 (br s, 1H), 1.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS 586.2 (M+1)+
6/45
Figure 112014128661834-pct00240
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.85 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.54-1.65 (m, 5H), 2.40-2.46 (m, 6H), 3.05-3.08 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 662.4 (M+1)+
6/46
Figure 112014128661834-pct00241
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.69 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.47-1.52 (m, 5H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 2H), 4.44 (s, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 616.2 [M+1]+
6/47
Figure 112014128661834-pct00242
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: -0.17 내지 -0.12 (m, 2H), 0.29-0.35 (m, 2H), 0.90-0.95 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35-2.51 (m, 6H), 3.17-3.20 (m, 4H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.03 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 616.2 [M+1]+
6/48
Figure 112014128661834-pct00243
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: -0.17 내지 -0.12 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H), 2.18 (s, 1H), 2.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 5.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 3H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 556.2 [M+1]+
6/49
Figure 112014128661834-pct00244
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.57-0.65 (m, 2H), 1.04 (m, 12H), 1.36-1.45 (m, 8H), 1.58-1.60 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.26-2.43 (m, 2H), 3.37-4.67 (m, 4H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS 598.3 [M+1]+
6/50
Figure 112014128661834-pct00245
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.65-0.81 (m, 2H), 0.96-1.12 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.28 (s, 6H), 1.52-1.56 (m, 5H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.39 (br s, 2H), 2.57-2.68 (m, 1H), 3.47-3.61 (m, 1H), 3.84-4.03 (m, 2H), 4.46-4.59 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 626.3 [M+1]+
6/51
Figure 112014128661834-pct00246
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.53-0.58 (m, 2H),1.06-1.13 (m, 12H), 1.48-1.85 (m, 7H), 1.96-2.08 (m, 4H), 2.33-2.41 (m, 3H), 2.92-2.96 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 7.62-7.75 (m, 4H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 598.3 (M+1)+
6/52
Figure 112014128661834-pct00247
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.67-0.76 (m, 4H), 0.78-0.82 (m, 2H), 1.09-1.11 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.50-1.56 (m, 6H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 3.48-3.80 (m, 3H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.52-4.62 (br s, 0.3 H), 5.26-5.28 (br s, 0.7 H), 7.04 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (s, 1H). MS 509.4 (M+1)
6/53
Figure 112014128661834-pct00248
 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.80(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.60 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.45-1.43 (m, 5H), 1.10-0.91 (m, 12H), 0.67-0.62 (m, 2H). MS 569.2 (M+1)+
6/54
Figure 112014128661834-pct00249
 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9.42 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 5H), 1.28 (s, 6H), 1.08-0.93 (m, 12H), 0.67-0.58 (m, 2H). MS 637.3 (M+1)+
6/55
Figure 112014128661834-pct00250
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.74 (m, 2H), 0.98-1.14 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.48-1.65 (m, 5H), 1.81 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 604.3 (M+1)+
6/56
Figure 112014128661834-pct00251
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.52-0.60 (m, 2H), 0.85-1.03 (m, 12H), 1.37-1.39 (m, 5H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.71-1.83 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 4H), 2.87-2.94 (m, 4H), 3.34-3.42 (m, 2H), 4.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.71-8.78 (m, 1H). MS 632.3 (M+1)+
6/57
Figure 112014128661834-pct00252
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.70-0.75 (m, 2H), 1.00-1.16 (m, 12H), 1.52-1.54 (m, 5H), 1.67-1.71 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 4.41-4.60 (m, 3H), 5.03-5.15 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.72-7.88 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 604.3 (M+1)+
6/58
Figure 112014128661834-pct00253
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 11H), 1.24-0.96 (m, 12H), 0.69-0.60 (m, 2 H). MS 567.2 (M+1)+
6/59
Figure 112014128661834-pct00254
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 3.59 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.60-1.31 (m, 12H), 1.07-0.95 (m, 12H), 0.58-0.55 (m, 2H). MS 610.2 (M+1)+
6/60
Figure 112014128661834-pct00255
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 5H), 1.25 (s, 6H), 1.07-0.88 (m, 12 H), 0.60-0.51 (m, 2H). MS 626.2 (M+1)+
6/61
Figure 112014128661834-pct00256
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (br s, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 5H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.16-1.09 (m, 3H), 0.97-0.84 (m, 6H). MS 634.2 (M+1)+
6/62
Figure 112014128661834-pct00257
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78-1.59 (m, 12H), 1.46-1.45 (m, 6H), 1.20-1.11 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 6H). MS 618.2 (M+1)+
6/63
Figure 112014128661834-pct00258
 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 0.70-0.77 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 5H), 1.66-1.72 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.39-3.40 (m, 2H), 4.19-4.22 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H). MS 650.2 (M+1)+
6/64
Figure 112014128661834-pct00259
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 6H), 1.16 (s, 6H), 1.07-0.88 (m, 12H), 0.62-0.54 (m, 2H). MS 585.2 (M+1)+.
실시예 7
Figure 112014128661834-pct00260
4-(5-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 페닐 )-4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카복스아미도 )-2,2- 디메틸부타노익 엑시드 ( 7 )
MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL)에 용해된 화합물 6 (300 mg, 0.55 mmol) 용액에 KOH (125 mg, 2.23 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하고, 물로 희석한 후, 1N HCl를 사용하여 pH를 5로 조절하였다. 상기 용액을 DCM으로 추출하고, 상기 유기층을 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 7 (40 mg, 14%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 5H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.13-1.29 (m, 3H), 0.87-0.93 (m, 3H), 0.75-0.78 (m, 2H). MS 525.3 (M+1)+.
실시예 7/1 내지 7/27
하기 실시예들을 실시예 7과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
7/1
Figure 112014128661834-pct00261
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 2.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 5H), 1.62 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.08-1.25 (m, 3H), 0.83-0.94 (m, 2H). MS 606.3 (M+1)+
7/2
Figure 112014128661834-pct00262
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.62-1.67 (m, 5H), 1.64 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.85-0.92 (m, 2H). MS 590.3 (M+1)+
7/3
Figure 112014128661834-pct00263
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.80-4.86 (m, 1H), 3.18-3.21 (br s, 1H), 2.80-2.83 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 5H), 1.44 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.07-1.29 (m, 3H), 0.87-0.93 (m, 4H), 0.75-0.77 (m, 2H). MS 509.3 (M+1)+
7/4
Figure 112014128661834-pct00264
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.81 (m, 2H), 0.85-0.90 (m, 3H), 1.12-1.21 (m , 3H), 1.29 (s, 6H), 1.54-1.63 (m, 8H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50(d , J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d , J = 8.4 Hz, 1H). MS 596.2 [M+1]+
7/5
Figure 112014128661834-pct00265
 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 0.81-0.89 (m, 2H), 1.09-1.17 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.52-1.60 (m, 5H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 3H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 7.09 (t, J = 25.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 505.3 (M+1)+
7/6
Figure 112014128661834-pct00266
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.77-0.78 (m, 2H), 0.80-0.82 (m, 2H), 0.86-0.87 (m, 2H), 1.11-1.23 (m, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.54-1.56 (m, 5H), 1.75-1.77 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.98-2.99 (m, 1H), 4.00 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.61-4.65 (m, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H). MS 578.3 [M+1]+
7/7
Figure 112014128661834-pct00267
 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.78-0.84 (m, 2H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.54-1.57 (m, 6H), 1.72-1.77 (m, 1H), 2.48-2.67 (m, 6H), 3.05-3.10 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 602.1 [M+1]+
7/8
Figure 112014128661834-pct00268
 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.73-0.84 (m, 2H), 1.13-1.26 (m, 10H), 1.49-1.61 (m, 6H), 1.67-1.84 (m, 5H), 2.37-2.64 (m, 9H), 3.09 (br s, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92-7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS 588.2 [M+1]+
7/9
Figure 112014128661834-pct00269
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.60-0.69 (m, 2H), 0.96-1.02 (m, 1H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.49-1.59 (m, 5H), 1.63-1.77 (m, 3H), 2.06 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 2H), 2.35 (br s, 2H), 3.57 (td, J = 11.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.03-4.06 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 584.2 [M+1]+
7/10
Figure 112014128661834-pct00270
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.52-1.04 (m, 2H), 0.75-1.17 (m, 3H), 1.25-1.31 (m, 4H), 1.47-1.70 (m, 6H), 2.32-2.34 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.72-7.76 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 624.2 [M+1]+
7/11
Figure 112014128661834-pct00271
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82-0.91 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.06-1.23 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.52-1.59 (m, 5H), 1.78-1.86 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.55-4.61 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.24 (s, 1H). MS 528.3 (M+1)+
7/12
Figure 112014128661834-pct00272
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.86-4.80 (m, 2H), 3.19 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.38 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.75-1.54 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.27-1.05 (m, 3H), 0.81-0.72 (m, 2H). MS 636.2 (M+1)+
7/13
Figure 112014128661834-pct00273
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.06 (t, 1H, J = 74 Hz), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 7H), 1.79-1.53 (m, 6H), 1.27-1.05 (m, 12H), 0.83-0.73 (m, 2H). MS 614.2 (M+1)+
7/14
Figure 112014128661834-pct00274
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 5H), 2.56-2.47 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 5H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.29-1.12 (m, 12H), 0.88-0.60 (m, 2H). MS 616.2 (M+1)+
7/15
Figure 112014128661834-pct00275
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.71-7.50 (m, 3H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 4H), 1.77-1.55 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.24-0.74 (m, 5H). MS 602.2 (M+1)+
7/16
Figure 112014128661834-pct00276
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 53 Hz), 5.08 (s, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.54-2.21 (m, 4H), 1.74-1.49 (m, 6H), 1.26-0.65 (m, 14H). MS 618.2 (M+1)+
7/17
Figure 112014128661834-pct00277
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.84-0.88 (m, 2H), 1.13-1.26 (m, 3H), 1.28 (s, 12H), 1.60-1.64 (m, 5H), 1.70 (s, 6H), 1.74-1.77 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 592.3 (M+1)+
7/18
Figure 112014128661834-pct00278
 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 0.88-0.95 (m, 2H), 1.18-1.35 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.55-1.67 (m, 5H), 1.95 (t, J = 18.3 Hz, 3H), 2.37-2.47 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H). MS 519.3 [M+1]+
7/19
Figure 112014128661834-pct00279
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.87-0.94 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.64-1.67 (m, 4H), 1.70-1.88 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 4.78-4.81 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 3H), 7.89 (s, 1H). MS 594.3 [M+1]+
7/20
Figure 112014128661834-pct00280
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.62-0.65 (m, 2H), 0.96 (m, 1H), 1.03-1.11 (m, 2H), 1.47-1.50 (m, 5H), 1.74-1.76 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 4H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.60-4.62 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 4H), 8.24-8.27 (m, 1H), 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H). MS 479 [M+1]+
7/21
Figure 112014128661834-pct00281
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.63-0.73 (m, 2H), 0.99-1.17 (m, 3H), 1.53-1.55 (m, 5H), 1.75-1.79 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.63-2.69 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.61-7.72 (m, 3H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 533 [M+1]+
7/22
Figure 112014128661834-pct00282
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69-0.75 (m, 2H), 1.06-1.17 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 5H), 1.79 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.14-3.15 (m, 1H), 4.76-4.90 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 3H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H). MS 547.2 [M+1]+
7/23
Figure 112014128661834-pct00283
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.62-0.77 (m, 2H), 0.96-1.26 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.92 (s, 6H), 2.03 (s, 1H), 2.32-2.51 (m, 6H), 3.15-3.21 (m, 4H), 4.23-4.33 (m, 1H), 7.27-7.65 (m, 6H), 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 541.3 [M+1]+
7/24
Figure 112014128661834-pct00284
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.64-0.76 (m, 2H), 0.98-1.18 (m, 3H), 1.52-1.54 (m, 3H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.33-2.52 (m, 6H), 2.77 (s, 1H), 3.17-3.20 (m, 4H), 4.24-4.33 (m, 1H), 5.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.62 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 555.2 [M+1]+
7/25
Figure 112014128661834-pct00285
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.70 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 3H), 1.50-1.61 (m, 14H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 6H), 3.16-3.20 (m, 4H), 4.26-4.30 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.562 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 3H), 8.30-8.34 (m, 1H). MS 582.2 [M+1]+
7/26
Figure 112014128661834-pct00286
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.74 (m, 2H), 1.00-1.16 (m, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.52-1.58 (m, 5H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.33-2.51 (m, 8H), 3.16-3.19 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.27-4.29 (m, 1H), 7.29-7.68 (m, 6H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 610.3 [M+1]+
7/27
Figure 112014128661834-pct00287
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.74 (m, 2H), 1.00-1.16 (m, 3H), 1.50-1.51 (m, 3H), 1.54-1.59 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.37-2.51 (m, 6H), 3.16-3.20 (m, 8H), 4.00-4.03 (m, 4H), 4.27-4.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 568.2 [M+1]+
실시예8
Figure 112014128661834-pct00288
단계 1: 5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )- N -( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)티아졸-2- 카복사미드 ( 8a )
톨루엔 (0.6 mL)에 용해된 6c (0.20 g, 0.60 mmol) 용액에 테트라하이드로-2H-파이란-4-아민 (182 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 130℃로 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 8a (0.21 g, 91%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 5-(3-( tert -부틸)-5-(1-메틸 싸이클로프로필 )페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)- N -( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)티아졸-2- 카복사미드 ( 8 )
톨루엔 (3 mL), EtOH (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해된 화합물 8a (210 mg, 540 μmol), 2-(3-(tert-부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (180 mg, 560 μmol), Na2CO3 (180 mg, 1.69 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (44 mg, 54 μmol)을 70℃에서 15시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각하였다. 상기 혼합물을 EA (10 mL) 및 물 (10 mL)을 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고 CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 8 (189 mg, 75%)를 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 7H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.01-1.25 (m, 3H), 0.87-0.95 (m, 4H), 0.76-0.79 (m, 2H). MS 495.3 (M+1)+.
실시예 8/1 내지 8/12
하기 실시예들은 실시예 8과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
8/1
Figure 112014128661834-pct00289
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46 (s,1H), 4.17-4.20 (m, 1H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 7H), 1.62 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.07-1.25 (m, 3H), 0.85-0.92 (m, 2H). MS 606.3 (M+1)+
8/2
Figure 112014128661834-pct00290
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.59-0.71 (m, 2H), 0.94-1.19 (m, 3H), 1.22 (s, 11H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 2H), 2.34-2.35 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 486.2 [M+1]+
8/3
Figure 112014128661834-pct00291
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63-0.80 (m, 4H), 0.88-1.30 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.37-1.56 (m, 6H), 2.32-2.36 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.60-5.63 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.69-7.80 (m, 3H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 585.2 [M+1]+.
8/4
Figure 112014128661834-pct00292
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63-0.68 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 3H), 1.13-1.14 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.29-1.52 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.34-2.36 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 5.58-5.63 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64-7.80 (m, 3H), 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 567.2 [M+1]+
8/5
Figure 112014128661834-pct00293
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.64-0.72 (m, 2H), 0.98-1.15 (m, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.49-1.61 (m, 8H), 1.68-1.75 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.35-2.37 (m, 2H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.78 (m, 4H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 572.2 [M+1]+
8/6
Figure 112014128661834-pct00294
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.88 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 2H), 1.05-1.30 (m, 5H), 1.32 (s, 6H), 1.42-1.46 (m, 6H), 1.59-1.83 (m, 6H), 2.19 (s, 1H), 2.60 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 6.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H). MS 566.3 [M+1]+
8/7
Figure 112014128661834-pct00295
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.88 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 2H), 1.05-1.30 (m, 5H), 1.46 (s, 6H), 1.59-1.83 (m, 6H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 6.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (s, 1H). MS 592.3 [M+1]+
8/8
Figure 112014128661834-pct00296
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89-0.94 (m, 2H), 1.12-1.23 (m, 3H), 1.34 (s, 18H), 1.58-1.67 (m, 5H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92-2.97 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.25 (s, 1H). MS 512.4 (M+1)+
8/9
Figure 112014128661834-pct00297
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.94-0.97 (m, 2H), 1.14-1.19 (m, 3H), 1.47 (s, 18H), 1.50-1.55 (m, 5H), 1.61-1.65 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 4.57-4.59 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.21 (br s, 1H). MS 528.3 (M+1)+
8/10
Figure 112014128661834-pct00298
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.95-1.01 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 1.68-1.70 (m, 5H), 1.91-1.92 (m, 1H), 2.52-2.69 (m, 4H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-3.12 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (s, 1H). MS 514.3 (M+1)+
8/11
Figure 112014128661834-pct00299
 MS 644.1.3 (M+1)+
8/12
Figure 112014128661834-pct00300
 MS 662.0 (M+1)+
실시예 9
Figure 112014128661834-pct00301
단계 1: 5-브로모-4-(싸이클로헥실 메틸 )티아졸-2-카르복실릭 엑시드 ( 9a )
EtOH (2 mL)에 용해된 화합물 6c (72 mg, 0.23 mmol) 용액에 4N NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 증류한 후, 상기 잔여물에 4N HCl를 처리하여 pH＜2로 조절하고, EA (3 x)로 추출한 후, 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 필터한 후, 상기 여과물을 증류하여 화합물 9a (60 mg, 87%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카보닐 클로라이드 ( 9b )
0℃에서 DCM (5 mL)에 용해된 화합물 9a (57 mg, 0.19 mmol) 혼합물에 옥사릴 디클로라이드 (48 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 80분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 증류하여 화합물 9b (55 mg, 91%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 5-브로모-4-(싸이클로헥실 메틸 )- N -(테트라하이드로-2 H -파이란-4- 일 )티아졸-2- 카복사미드 ( 9c )
DCM (2.5 mL)에 용해된 화합물 9b (50 mg, 0.16 mmol) 용액에 TEA (33 mg, 0.32 mmol) 및 테트라하이드로-2H-파이란-4-아민 (20 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 하루 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 증류하여 화합물 9c (51 mg, 85%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)-3-(트리플루오로 메틸 )페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)- N -( 테트라하이드로 -2 H -파이란-4-일)티아졸-2- 카복사미드 ( 9 )
DMF/H2O (10:1, 10 mL)에 용해된 화합물 9c (46 mg, 0.12 mmol), Na2CO3 (32 mg, 0.32 mmol), N-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(59 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg) 현탁액을 질소 하 90℃로 하루 동안 가열하고, 냉각한 후, 농축하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, prep-HPLC로 정제하여 화합물 9 (41 mg, 59%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 8.4, J = 1.6 Hz), 7.95-7.98 (m, 2H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.68 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.71-1.80 (m, 5H), 1.52-1.55 (m, 5H), 1.19 (s, 9H), 1.03-1.16 (m, 3H), 0.76-0.84 (m, 2H). MS 488.2 (M+1)+.
실시예 9/1 내지 9/11
하기 실시예들은 실시예 9와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
9/1
Figure 112014128661834-pct00302
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, J = 1.8 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.75 (s, 1H), 3.51-3.57 (m, 2H), 2.63 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 5H), 1.32 (s, 5H), 1.29 (s, 9H), 1.10-1.26 (m, 3H), 0.83-0.92 (m, 2H). MS 618.2 (M+1)+
9/2
Figure 112014128661834-pct00303
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J = 8.0, J = 1.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.78-4.84 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 6 H), 1.29 (s, 9H), 1.11-1.26 (m, 3H), 0.84-0.93 (m, 2H). MS 602.2 (M+1)+
9/3
Figure 112014128661834-pct00304
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.63 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.64 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.44-1.64 (m, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.09-1.25 (m, 3H), 0.83-0.92 (m, 2H). MS 604.2 (M+1)+
9/4
Figure 112014128661834-pct00305
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.77-0.80 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 4H ), 1.12-1.23 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.64-1.67 (m, 5H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 4H), 3.05-3.13 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 7.18 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H). MS 511.3 (M+1)+
9/5
Figure 112014128661834-pct00306
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.78-0.80 (m, 2H), 0.86-0.94 (m, 4H), 1.10-1.23 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.64-1.68 (m, 5H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 4.77-4.87 (m, 1H), 7.16 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 525.3 (M+1)+.
9/6
Figure 112014128661834-pct00307
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.58 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.82-1.52 (m, 6H), 1.49 (m, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.27-1.12 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H). MS 552.3 (M+1)+
9/7
Figure 112014128661834-pct00308
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.62 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.55-2.48 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.09 (m, 3H), 0.94-0.86 (m, 2H). MS 554.3 (M+1)+
9/8
Figure 112014128661834-pct00309
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (s, 1H), 7.43-7.44 (m, 3H), 4.78-4.84 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.50-2.56 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 5H), 1.46 (s, 3H), 1.11-1.28 (m, 3H), 0.85-0.94 (m, 6H). MS 521.2 (M+1)+.
9/9
Figure 112014128661834-pct00310
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.42 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.62 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.81-1.78 (m,1H), 1.66-1.55 (m, 5H), 1.42 (s, 3H), 1.31-1.17 (m, 3H), 0.90-0.78 (m, 6H). MS 487.2 (M+1)+
9/10
Figure 112014128661834-pct00311
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.77-0.80 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 4H), 1.12-1.25 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.64-1.66 (m, 5H), 1.69-1.83 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 1H), 7.16 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 511.3 (M+1)+
9/11
Figure 112014128661834-pct00312
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.76-0.84 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.55-1.62 (m, 5H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 4H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 574.3 [M+1]+
실시예 10
Figure 112014128661834-pct00313
N -(4-아미노-3,3-디메틸-4- 옥소부틸 )-5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-3-( 트리 플루오로메틸) 페닐 )-4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카복사미드 ( 10 )
건조 DMF (2 mL)에 용해된 화합물 9/1 (90 mg, 0.15 mmol) 용액에 HATU (86 mg, 0.23 mmol) 및 DIPEA (48 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60분 동안 교반하고, NH4Cl (10 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하루 동안 교반하고, 물로 ??칭한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후 prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 10 (17 mg, 19%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.71 (dd, 2H, J = 8.0, J = 1.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 6.10 (br s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 2.63 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 5H), 1.29 (m, 15H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.88-0.93 (m, 2 H). MS 617.3 (M+1)+.
실시예 10/1 내지 10/4
하기 실시예들은 실시예 10에 기재된 아미드 커플링에 대응하는 산으로부터 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
10/1
Figure 112014128661834-pct00314
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H, J = 8.4, J = 1.6 Hz), 7.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 2.78 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.63 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 5H), 1.28-1.10 (m, 18H), 0.86-0.93 (m, 2H). MS 631.3 (M+1)+
10/2
Figure 112014128661834-pct00315
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.92 (m, 6H), 1.09-1.27 (m, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.62-1.79 (m, 8H), 2.32-2.47 (m, 4H), 2.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14-3.18 (m, 4H), 4.20-4.26 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H). MS Found: 595.7 (M+1)+
10/3
Figure 112014128661834-pct00316
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.92 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.61-1.80 (m, 6H), 1.89-1.93 (m, 3H), 2.30-2.48 (m, 4H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H). MS 616.3 (M+1)+
10/4
Figure 112014128661834-pct00317
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.84-0.91 (m, 6H), 1.09-1.32 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.77 (s, 5H), 2.29-2.49 (m, 4H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14-3.15 (m, 4H), 4.23-4.25 (m, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H). MS 600.3 (M+1)+
실시예 11
Figure 112014128661834-pct00318
단계 1: 싸이클로헥실 2-브로모 아세테이트 ( 11a )
MeOH에 용해된 Br2와 함께 싸이클로헥실 아세테이트를 처리하여, 화합물 11a를 제조하였다.
단계 2: 에틸 4-(싸이클로헥실옥시)티아졸-2-카복시레이트 ( 11b )
실시예 6, 단계 2와 유사하게, 에탄올에 용해된 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트와 함께 화합물 11a을 처리하여, 화합물 11b를 제조하였다.
단계 3: 5-(3-( tert -부틸)-4-( N -( tert -부틸)설파모일)페닐)-4-(싸이클로헥실옥시)- N -(테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)티아졸-2-카복사미드 ( 11 )
실시예 6, 단계 3 내지 6과 유사하게, 화합물 11b을 처리하여 화합물 11을 제조하였다.
실시예 12
Figure 112014128661834-pct00319
단계 1: 4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2-아민 ( 12a )
EtOH (20 mL)에 용해된 1-브로모-3-싸이클로헥실프로판-2-온 (2.8 g, 12.8 mmol) 및 싸이오우레아 (1.07 g, 14.1 mmol) 용액을 4시간 동안 환류하고, 농축한 후, DCM 및 sat. NaHCO3로 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 12a (1.1 g, 44%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2-아민 ( 12b )
MeCN (10 mL)에 용해된 화합물 12a (1.0 g, 5.1 mmol)에 NBS (1.1 g, 6.1 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, sat. NaHCO3로 희석하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조 화합물 12b (1.14 g, 81%)을 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 2,5- 디브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸 ( 12c )
0℃에서, MeCN (15 mL)에 용해된 화합물 12b (1.14 g, 4.1 mmol)에 CuBr2 (1.37 g, 6.1 mmol) 및 이소아밀 나이트라이트 (900 mg, 7.65 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 물로 희석하였다. 상기 물층을 EA로 추출하고, 상기 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 12c (800 mg, 57%)를 갈색-적색 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 5-브로모-4-(싸이클로헥실 메틸 )티아졸-2-설폰아미드( 12d )
DMF (30 mL)에 용해된 화합물 12c (3.1 g, 9.14 mmol), BnSH (1.7 g, 13.7 mmol) 및 K2CO3 (2.52 g, 18.3 mmol)을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3 x) 및 브라인으로 두 차례에 걸쳐 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 잔여물을 얻었다. 상기 잔여물에 CCl4 (15 mL) 및 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 1분 동안 교반하였다. Cl2를 상기 시스템에 30분 동안 버블하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 잔여물을 얻었다. 이 잔여물을 THF (10 mL)에 용해시키고, 20% aq. NH4OH (5 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하고, CC (PE/EA = 2/1)를 통해 정제하여 화합물 12d (1.3 g, 42%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 벤질 (5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2-일) 설포닐카바메이트 ( 12e )
0℃ 질소 하에서, THF (10 mL)에 용해된 화합물 12d (550 mg, 2.0 mmol), NEt3 (404 mg, 7.0 mmol) 및 DIPEA (3.09 g, 4.0 mmol) 용액에 Cbz-Cl (525 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 상온에서 교반하고, 물을 처리한 후, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 12e (230 mg, 28%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 벤질 (5-(3-( tert -부틸)-5-(1-메틸 싸이클로프로필 )페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2-일) 설포닐카바메이트 ( 12 )
EtOH (3 mL), 톨루엔 (6 mL) 및 물 (3 mL) 혼합물에 용해된 화합물 12e (400 mg, 0.98 mmol), 화합물 P2 (458 mg, 1.46 mmol), K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol) 및 Pd(PPh3)Cl2 (40 mg)를 질소 하 90℃에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, 물을 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 12 (200 mg, 35%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.78-0.80 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 4H), 1.11-1.15 (m, 3H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.58-1.61 (m, 5H), 1.66-1.73 (m, 1H), 2.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 6H). MS 581.3 (M+1)+.
단계 6: 5-(3-( tert -부틸)-5-(1-메틸 싸이클로프로필 )페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2- 설폰아미드 ( 13 )
MeOH (5 mL)에 용해된 화합물 12 (130 mg, 0.22 mmol) 및 10% Pd/C (50% wet, 15 mg) 용액을 H2 환경 하 상온에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 13 (25 mg, 25%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 1.7 Hz), 5.56 (s, 2H), 2.66 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.76-1.81 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 5H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.13-1.22 (m, 3H), 0.76-0.96 (m, 6H). MS 447.1 (M+1)+.
실시예 13/1 내지 13/3
하기 실시예들은 실시예 12와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
13/1
Figure 112014128661834-pct00320
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 2.68 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 14H), 1.34 (s, 9H), 1.13-1.26 (m, 3H), 0.81-0.92 (m, 2 H). MS 528.2 (M+1)+
13/2
Figure 112014128661834-pct00321
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.86-0.92 (m, 2H), 1.09-1.15 (m, 3H), 1.18-1.29 (m, 10H), 1.64-1.67 (m, 5H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 540.2 (M+1)+
13/3
Figure 112014128661834-pct00322
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.62-0.66 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.44-1.55 (m, 6H), 2.38 (br s, 2H), 4.68 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 522.2 [M+1]+
실시예 14
Figure 112014128661834-pct00323
단계 1: 벤질(나프탈렌-1- 일 )설페인 ( 14a )
DMF (150 mL)에 용해된 나프탈렌-1-싸이올 (40 g, 0.25 mol) 및 K2CO3 (138 g, 1.00 mol) 현탁액에 BnBr (85.5 g, 0.50 mol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 하루 동안 45℃에서 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 필터한 후, 상기 여과물을 EA로 세척하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하고, CC (PE)를 통해 정제하여 화합물 14a (59 g, 94%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 벤질(4-브로모나프탈렌-1-일)설페인 ( 14b )
-78℃에서, CCl4 (500 mL)에 용해된 화합물 14a (59 g, 236 mmol) 용액에 NBS (160 g, 1.00 mol)를 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 ??칭하고, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE)를 통해 정제하여 조 화합물 14b (18 g, 23%)을 옅은 적색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-(4-( 벤질싸이오 )나프탈렌-1-일)-4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2-카 복시레이 트 ( 14c )
DMF (30 mL)에 용해된 화합물 14b (2.34 g, 7.10 mmol), 에틸 4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2-카복시레이트 (1.80 g, 7.10 mmol), KOAc (1.39 g, 14.2 mmol), PPh3 (2.05 g, 7.80 mmol) 및 Pd(OAc)2 (160 mg, 0.71 mmol) 용액을 하루 동안 110℃로 가열하고, 상온으로 냉각한 후, EA 및 물로 희석하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 14c (1.40 g, 39%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 5-(4-( 클로로설포닐 )나프탈렌-1-일)-4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 14d )
AcOH (15 mL)에 용해된 화합물 14c (1.40 g, 2.79 mmol)의 차가운 용액에, AcOH (~1M, 10 mL, 10 mmol)에 용해된 Cl2 용액을 첨가하고, 상기 용액을 상온으로 가열한 후, 하루 동안 교반하고, 물로 ??칭한 후, Et2O로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA =10/1)를 통해 정제하여 화합물 14d (550 mg, 41%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 5-(4-( N -(1- 시아노싸이클로프로필 ) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-(싸 이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 14e )
건조 DCM (2 mL)에 용해된 화합물 14d (150 mg, 0.314 mmol) 및 DIEA (129 mg, 1.00 mmol) 용액에 1-아미노싸이클로프로판카보니트릴 (33 mg, 0.40 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 이 온도에서 하루 동안 교반한 후, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 6/1)를 통해 정제하여 화합물 14e (101 mg, 61%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: N -(1- 시아노싸이클로프로필 )-4-(4-( 싸이클로헥실메틸 )-2-(7,7- 디옥시도 -7- 싸이아 -2- 아자스피로[3.5]노네인 -2- 카보닐 )티아졸-5-일)나프탈렌-1- 설폰아 미드( 14 )
화합물 14e를 비누화하고, 이후 적절한 7-싸이아-2-아자-스피로[3.5] 노네인 7,7-디옥사이드로 처리하여 화합물 14 (27%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.68-0.74 (m, 2H), 0.98-1.21 (m, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.48-1.56 (m, 6H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.46 (s, 4H), 3.08 (br s, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 653.2 (M+1)+.
실시예 14/1 내지 14/7
하기 실시예들은 실시예 14와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
14/1
Figure 112014128661834-pct00324
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.59-0.74 (m, 2H), 0.97-1.07 (m, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.38 (s, 2H), 1.53-1.68 (m, 6H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H). MS 660.2 (M+1)+
14/2
Figure 112014128661834-pct00325
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.68-0.71 (m, 2H), 1.03-1.10 (m, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.26 (s, 2H), 1.51-1.52 (m, 3H), 1.55-1.58 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.06-3.10 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H). MS 674.2 (M+1)+
14/3
Figure 112014128661834-pct00326
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.68-0.71 (m, 2H), 1.03-1.10 (m, 3H), 1.13 (s, 2H), 1.51-1.52 (m, 3H), 1.58-1.71 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 4H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.22-4.36 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 5.68-5.72 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 692.2 (M+1)+
14/4
Figure 112014128661834-pct00327
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.67-0.72 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 3H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 4H), 3.07-3.10 (m, 4H), 3.23-3.26 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS 658.2 (M+1)+
14/5
Figure 112014128661834-pct00328
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.67-0.72 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 3H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 4H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 4H), 2.68-2.70 (m, 3H), 3.06-3.09 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 602.2 (M+1)+
14/6
Figure 112014128661834-pct00329
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.57-0.69 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95-1.09 (m, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.47-1.73 (m, 8H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 598.3 (M+1)+
14/7
Figure 112014128661834-pct00330
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.59-0.70 (m, 2H), 1.00-1.13 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.48-1.57 (m, 5H), 1.71-1.75 (m, 3H), 2.35 (br s, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.85 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 614.3 (M+1)+
실시예 15 및 실시예 16
Figure 112014128661834-pct00331
DCM (10 mL)에 용해된 화합물 6/14 (250 mg, 0.45 mmol) 용액에 m-CPBA (102 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 후, aq. Na2SO3로 ??칭하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 15 (35 mg, 14%)를 흰색 고체 형태 및 화합물 16 (33 mg, 12%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
화합물 15: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.64-0.68 (m, 2H), 0.92-1.18 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 7H), 2.36 (br s, 2H), 3.40 (td, J = 3.0 Hz, 9.6 Hz, 2H), 4.23 (td, J = 3.0 Hz, 7.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 3H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 574.2 [M+1]+.
화합물 16: 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.62-0.66 (m, 2H), 0.88-1.14 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 7H), 2.34 (br s, 2H), 4.22-4.28 (m, 2H), 4.61-4.70 (m, 4H), 4.91-4.93 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 590.2 [M+1]+.
실시예 15/1 내지 15/9
하기 실시예들은 실시예 15와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
15/1
Figure 112014128661834-pct00332
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.82-0.86 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 3H), 1.27 (s, 10H), 1.58-1.67 (m, 5H), 1.70 (s, 6H), 1.73-1.77 (m, 1H), 2.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 4.38-4.39 (m, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 582.2 (M+1)+
15/2
Figure 112014128661834-pct00333
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.85-0.89 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.58-1.64 (m, 5H), 1.70 (s, 6H), 1.75-1.81 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 6.25-6.26 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H). MS 582.2 (M+1)+
15/3
Figure 112014128661834-pct00334
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.84-0.87 (m, 2H), 1.14-1.25 (m, 3H), 1.27 (s, 12H), 1.59-1.64 (m, 5H), 1.70 (s, 6H), 1.74-1.80 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.60-4.67 (m, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 598.2 (M+1)+
15/4
Figure 112014128661834-pct00335
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.83 (m, 2H), 1.04-1.25 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.53-1.55 (m, 4H), 1.71-1.77 (m, 1H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 608.1 (M+1)+
15/5
Figure 112014128661834-pct00336
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.83 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.54-1.63 (m, 4H), 1.71-1.76 (m, 1H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 592.1 (M+1)+
15/6
Figure 112014128661834-pct00337
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.83 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.53-1.77 (m, 5H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.43 (s, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS 634.1 (M+1)+
15/7
Figure 112014128661834-pct00338
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.79 (m, 2H), 1.15-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 6H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 5.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). MS 679.1 [M+1]+
15/8
Figure 112014128661834-pct00339
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63-0.71 (m, 2H), 1.00-1.13 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.48-1.58 (m, 5H), 2.34 (br s, 1H), 3.02-3.07 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98-4.05 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 604.2 [M+1]+
15/9
Figure 112014128661834-pct00340
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.19-1.03 (m, 3H), 0.74-0.65 (m, 2H). MS 628.2 (M+1)+
실시예 17
Figure 112014128661834-pct00341
4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(2,3- 디클로로 -4- 설파모일페닐 )- N -(2- 하이드록시 -2-메틸프로필)티아졸-2- 카복사미드 ( 17 )
TFA (2 mL)에 용해된 화합물 6/29 (260 mg, 0.45 mmol) 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축한 후, EA로 희석하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 17 (90 mg, 39%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.71-0.83 (m, 2H), 1.04-1.30 (m, 3H), 1.33 (s, 6H), 1.55-1.80 (m, 8H), 2.00 (s, 1H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 520.1 (M+1)+.
실시예 17/1 내지 17/2
하기 실시예들은 실시예 17과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
17/1
Figure 112014128661834-pct00342
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.97 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 3H), 1.57-1.82 (m, 7H), 1.84-1.87 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 4.13-4.22 (m, 1H), 5.51-5.53 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS 566.1 (M+1)+
17/2
Figure 112014128661834-pct00343
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.74-0.86 (m, 2H), 1.13-1.25 (m, 3H), 1.53-1.74 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 6H), 3.15-3.17 (m, 4H), 4.24-4.28 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 7.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H). MS 594.1 (M+1)+
실시예 18
Figure 112014128661834-pct00344
4-(싸이클로헥실 메틸 )-5-(2,3- 디클로로 -4-( N -에틸 설파모일 )페닐)- N -(2-하이드록시-2- 메틸프로필 )티아졸-2- 카복사미드 ( 18 )
MeOH (5 mL)에 용해된 화합물 17 (40 mg, 0.07 mmol) 및 aq. CH3CHO (0.5 mL) 용액을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, NaBH3CN (50 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, DCM로 희석하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고 prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 18 (26 mg, 62%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.74-0.84 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 5H), 1.26 (s, 6H), 1.56-1.60 (m, 4H), 1.77 (br s, 1H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS 548.2 (M+1)+.
실시예 19
Figure 112014128661834-pct00345
단계 1: 2-싸이클로헥실-2-메톡시 아세틱 엑시드 ( 19a )
질소 하 0℃에서, 건조 THF (360 mL)에 용해된 NaH (21.4 g, 357 mmol) 용액에 싸이클로헥산카브알데하이드 (20 g, 179 mmol) 및 CHCl3 (42.6 g, 536 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, MeOH (214 mL)에 용해된 NaOH (50 g, 1.25 mol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 ??칭한 후, Et2O로 추출하였다. 상기 물층에 conc. HCl를 처리하여 pH를 1로 조절하고, Et2O로 두 번 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고 농축하여 조 화합물 19a (12.9 g, 42%)를 갈색 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 2- 싸이클로헥실 - N ,2- 디메톡시 - N - 메틸아세트아미드 ( 19b )
건조 DMF (300 mL)에 용해된 조 화합물 19a (12.9 g, 75.0 mmol) 용액을 얼음 조로 냉각하고, HATU (28.5 g, 75.0 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 상온에서 교반한 후, DIEA (29.0 g, 225 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (8.80 g, 90 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 ??칭하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CCl (PE/EA = 9/1)를 통해 정제하여 화합물 19b (8.4 g, 52%)를 옅은 노란색의 액체 형태로 제조하였다.
단계 3: 1- 싸이클로헥실 -1- 메톡시프로판 -2-온 ( 19c )
건조 THF (100 mL)에 용해된 화합물 19b (8.40 g, 39.1 mmol) 용액에 얼음 냉각 하 MeMgBr (Et2O 내 3M, 30 mL, 90 mol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 aq. NH4Cl로 조심스럽게 ??칭하였다. 상기 유기층을 분리하고, 농축한 후, EA로 희석하고, 물 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 40/1)를 통해 정제하여 화합물 19c (6.1 g, 92%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 3- 브로모 -1- 싸이클로헥실 -1- 메톡시프로판 -2-온 ( 19d )
얼음-냉각 하 MeOH (60 mL) 에 용해된 화합물 19c (6.1 g, 35.9 mmol)에 단일부분으로 Br2 (5.74 g, 35.9 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 온도는 적색이 무색으로 변할 때까지 15℃ 이하로 유지하였다. H2O을 첨가하고, 상기 용액을 Et2O (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 10% aq. K2CO3 (3x)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 19d (8.5 g, 95%)를 누르스름한 액체 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 4-( 싸이클로헥실(메톡시)메틸 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 19e )
EtOH (100 mL)에 용해된 화합물 19d (8.5 g, 34.1 mmol) 및 에틸싸이옥사메이트 (5.05 g, 38.0 mmol) 용액을 80℃로 6시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각하였다. 상기 용액을 물 및 EA로 희석하고, NH4OH를 사용하여 pH = 7로 조절하였다. 상기 물층을 EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 40/1)를 통해 정제하여 화합물 19e (5.4 g, 56%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 에틸 5-(3-( tert -부틸)-4-( N -( tert -부틸)설파모일)페닐)-4-(싸이클로헥실( 메톡시)메틸 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 19f )
DMF (80 mL)에 용해된 화합물 19e (2.2 g, 7.78 mmol), 4-브로모-N,2-디-tert-부틸벤젠설폰아미드(3.24 g, 9.32 mmol), Pd(OAc)2 (200 mg) 및 PPh3 (2.24 g, 8.54 mmol)를 질소로 5분 동안 버블하고, 170℃에서 3시간 동안 교반한 후, 하루 동안 130℃로 교반하고, 냉각한 후, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 15/1) 및 prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 19f (280 mg, 6.5%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: 포타슘 5-(3-( tert -부틸 )-4-( N -( tert -부틸) 설파모일 ) 페닐 )-4-(싸이클로헥실( 메톡시)메틸 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 19g )
MeOH (5 mL)에 용해된 화합물 19f (280 mg, 0.51 mmol) 및 KOH (84 mg, 1.50 mmol) 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 조 화합물 19g (350 mg)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: trans - 메틸 3-(5-(3-( tert -부틸)-4-( N -( tert -부틸) 설파모일 ) 페닐 )-4-(싸이클로헥실( 메톡시)메 틸)티아졸-2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카복시레이트 ( 19h )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 19g (250 mg, 0.364 mmol), trans 메틸 3-아미노싸이클로 부탄카복시레이트 하이드로클로라이드 (93 mg, 0.56 mmol), DIEA (867 mg, 6.72 mmol) 및 HATU (213 mg, 0.56 mmol) 용액을 상온에서 하루 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 6/1)를 통해 정제하여 화합물 19h (91 mg, 39%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 9: trans -3-(5-(3-( tert -부틸 )-4-( N -( tert -부틸) 설파모일 ) 페닐 )-4-(싸이클로헥실( 메톡시)메틸 )티아졸-2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 19 )
THF/MeOH/물 (2 mL/2 mL/1 mL) 혼합물에 용해된 화합물 19h (91 mg, 0.14 mmol) 용액에 LiOH·H2O (11 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 상기 물층은 1N HCl를 사용하여 pH = 2로 조절하고, DCM을 사용하여 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4를 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 19 (45 mg, 52%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-1.02 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.60-1.68 (m, 11H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.18 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.47-2.55 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 620.2 [M+1]+.
실시예 19/1 내지 19/14
하기 실시예들은 실시예 19와 유사하게 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
19/1
Figure 112014128661834-pct00346
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-1.01 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.62 (s, 9H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 3H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.53 (td, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.08-4.20 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 606.3 [M+1]+
19/2
Figure 112014128661834-pct00347
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.79 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 2H), 1.00-1.29 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.54-1.78 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.46-2.56 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.77-4.84 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 539.3 [M+1]+
19/3
Figure 112014128661834-pct00348
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.79 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 2H), 1.00-1.29 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.60-1.76 (m, 5H), 1.93-2.03 (m, 3H), 2.15-2.21 (m, 3H), 2.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01-4.04 (m, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H). MS 525.3 [M+1]+
19/4
Figure 112014128661834-pct00349
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.78 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.62-1.91 (m, 5H), 2.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 632.1 [M+1]+
19/5
Figure 112014128661834-pct00350
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.73 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.48-1.63 (m, 3H), 1.70-1.75 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 7.68-7.81 (m, 4H), 8.46 (s, 1H), 9.06-9.10 (m, 1H). MS 559.2 [M+1]+
19/6
Figure 112014128661834-pct00351
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.60-0.65 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.49-1.59 (m, 3H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H). MS 559.3 [M+1]+
19/7
Figure 112014128661834-pct00352
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.58 (s, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.62 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.47-2.53 (m, 5H), 1.66-1.82 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.78 (s, 4H). MS 566.3 (M+1)+
19/8
Figure 112014128661834-pct00353
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.46-0.53 (m, 2H), 0.85-0.96 (m, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.27-1.33 (m, 9H), 1.47-1.74 (m, 6H), 2.26-2.36 (m, 3H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.59 (m, 4H), 7.71 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS 576.2 [M+1]+
19/9
Figure 112014128661834-pct00354
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.62-0.71 (m, 2H), 0.90-1.19 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 1.53-1.54 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 1H), 3.51 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.75-8.79 (m, 1H). MS 602.2 [M+1]+
19/10
Figure 112014128661834-pct00355
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.74-0.82 (m, 2H), 1.07-1.19 (m, 3H), 1.24 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 5H), 1.73-1.78 (m, 1H), 2.47-2.66 (m, 6H), 3.04-3.10 (m, 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0 Hz, 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 634.2 [M-1]
19/11
Figure 112014128661834-pct00356
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.78-0.87 (m, 2H), 1.10-1.26 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.59-1.62 (m, 5H), 1.77-1.81 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 4H), 2.2.63-2.69 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). MS 600.2 [M-1]
19/12
Figure 112014128661834-pct00357
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 4.82-4.80 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 1H), 3.07 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.29-1.05 (m, 5H), 0.90-0.88 (m, 2H). MS 511.3 (M+1)+
19/13
Figure 112014128661834-pct00358
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.11 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.36-1.06 (m, 5H). MS 513.3 (M+1)+
19/14
Figure 112014128661834-pct00359
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.62-0.71 (m, 2H), 0.90-1.19 (m, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 1.47-1.57 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.42-2.60 (m, 3H), 2.80-2.89 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 8.34-8.38 (m, 1H), 8.76-8.80 (m, 1H). MS 576.3 [M+1]+
실시예 20
trans-3-(4-(싸이클로헥실메틸)-5-(4-(N-(4-플루오로-2-메틸부탄-2-일)설파모일)나프탈렌-1-일)티아졸-2-카복스아미도)싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 (20)
Figure 112014128661834-pct00360
0℃에서, DCM (6 mL)에 용해된 화합물 14/7 (200 mg, 0.33 mmol) 용액에 DAST (161 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (DCM/MeOH = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 20 (170 mg, 84%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.58-0.69 (m, 2H), 0.95-1.13 (m, 3H), 1.23-1.25 (m, 6H), 1.48-1.72 (m, 6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.34 (br s, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H), 4.45-6.64 (m, 2H), 4.82-4.90 (m, 1H), 5.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.70-7.74 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H). MS 616.3 (M+1)+.
실시예 21
Figure 112014128661834-pct00361
5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-2,3- 디클로로페닐 )-4-( 싸이클로부틸메틸 )- N -(2-하 이드록 시-2- 메틸프로필 )티아졸-2- 카복사미드 ( 21 )
DMA (2 mL) 용액에 용해된 4-(싸이클로부틸메틸)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)티아졸-2-카복사미드 (27 mg, 0.1 mmol, 상기 기재된 과정과 유사한 방법으로 준비하였다), 4-브로모-N-(tert-부틸)-2,3-디클로로벤젠설폰아미드(36 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 2 μmol), PCy3·HBF4 (2 mg, 4 μmol) 및 PivOH (4 mg, 0.03 mmol) 용액을 아르곤 하 100℃에서 하루 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, EA 및 물로 층 분리를 유도하고, 상기 층을 분리하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 21을 흰색 고체 형태로 제조하였다(33 mg, 64%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.06 (s, 1H), 3.50 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.63 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). MS 548.2 (M+1)+.
실시예 21/1 내지 21/25
하기 실시예들은 실시예 21과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
21/1
Figure 112014128661834-pct00362
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.50-6.13 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.49 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.85-1.52 (m, 4H), 1.33 (s, 6H), 1.27 (s, 9H). MS 579.6 (M+1)+
21/2
Figure 112014128661834-pct00363
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (t, 3H, J = 8.0 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.66 (s, 1H), 3.53 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.61-2.56 (m, 3H), 1.90-1.42 (m, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.23 (s, 9H). MS 529.7 (M+1)+
21/3
Figure 112014128661834-pct00364
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.48-6.11 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H), 1.78-1.53 (m, 6H), 1.27-0.76 (m, 14H). MS 634.2 (M+1)+
21/4
Figure 112014128661834-pct00365
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.50-6.13 (m, 1H), 3.51 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.27-1.06 (m, 3H), 0.83-0.77 (m, 2H). MS 608.2 (M+1)+
21/5
Figure 112014128661834-pct00366
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.85 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.62-1.41 (m, 5H), 1.31-1.15 (m, 12H), 0.75 (m, 2H). MS 602.2 (M+H)+
21/6
Figure 112014128661834-pct00367
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.44 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.74-1.51 (m, 6H), 1.31-1.04 (m, 12H), 0.71 (m, 2H). MS 568.2 (M+H)+
21/7
Figure 112014128661834-pct00368
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (m, 3H), 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.58 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.49 (m, 5H), 1.12-1.00 (m, 12H), 0.70 (m, 2H). MS 618.2 (M+H)+
21/8
Figure 112014128661834-pct00369
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23 (m, 1H), 7.98-7.82 (m, 4H), 4.72 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 5H), 1.20-1.01 (m, 18H), 0.73 (m, 2H). MS 592.2 (M+H)+
21/9
Figure 112014128661834-pct00370
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.73 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.56 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.48 (m, 7H), 1.07 (m, 3H), 0.69 (m, 2H). MS 672.2 (M+H)+
21/10
Figure 112014128661834-pct00371
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.69 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.43 (m, 6H), 1.72 (m, 3H), 1.46 (m, 6H), 1.31(s, 9H), 1.11 (m, 3H), 1.82 (m, 2H). MS 672.2 (M+H)+
21/11
Figure 112014128661834-pct00372
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31-8.26 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 4H), 4.74 (s, 1H), 3.32 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.81-1.54 (m, 7H), 1.15 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 0.91-0.82 (m, 2H). MS 594.3 (M+1)+
21/12
Figure 112014128661834-pct00373
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.05 (d, J = 8Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 4H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.13 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.40-2.23 (m, 4H), 2.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80-1.53 (m, 7H), 1.07 (s, 9H), 0.85-0.82 (m, 2H). MS 654.3 (M+1)+
21/13
Figure 112014128661834-pct00374
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.19 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 6H), 1.73 (m, 1H), 1.54 (m, 5H), 1.28 (s, 9H), 1.06 (m, 3H), 0.68 (m, 2H). MS 619.3 (M+1)+
21/14
Figure 112014128661834-pct00375
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.97 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.21 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.16 (s, 9H). MS 608.2 (M+H)+
21/15
Figure 112014128661834-pct00376
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.57 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 2.47-2.42 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.16 (s, 9H). MS 574.1 (M+H)+
21/16
Figure 112014128661834-pct00377
 11H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.74 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). MS 590.2 (M+H)+
21/17
Figure 112014128661834-pct00378
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (m, 2H), 7.70 (m, 3H), 4.60 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). MS 556.2 (M+H)+
21/18
Figure 112014128661834-pct00379
 MS 604.1 (M+H)+
21/19
Figure 112014128661834-pct00380
 MS 554.1 (M+H)+
21/20
Figure 112014128661834-pct00381
 MS 588.1 (M+H)+
21/21
Figure 112014128661834-pct00382
 MS 586.1 (M+H)+
21/22
Figure 112014128661834-pct00383
 MS 570.1 (M+H)+
21/23
Figure 112014128661834-pct00384
 MS 634.1 (M+H)+
21/24
Figure 112014128661834-pct00385
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24 (m, 1H), 7.99-7.82 (m, 4H), 4.73 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.18-1.09 (m, 16H). MS 564.1 (M+H)+
21/25
Figure 112014128661834-pct00386
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.13 (s, 6H), 1.08 (s, 6H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS 578.1 (M+H)+
실시예 22
Figure 112014128661834-pct00387
단계 1: 4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(2,6-디- tert - 부틸피리딘 -4-일)-2-((( trans )-3-(메톡시카보닐)- 싸이클로부틸 ) 카바모일 )티아졸 3- 옥사이드 ( 22a )
DCM (2 mL)에 용해된 (trans)-메틸 3-(4-(싸이클로헥실메틸)-5-(2,6-디-tert-부틸피리딘-4-일)티아졸-2-카복스아미도)싸이클로부탄카복시레이트 (60 mg, 0.11 mmol) 에 m-CPBA (35 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, sat. NaHCO3 및 sat. aq. NaS2O3로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 22a (38 mg, 62%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 2-((( trans )-3- 카복시싸이클로부틸 ) 카바모일 )-4-( 싸이클로헥실메 틸)-5-(2,6-디- tert -부틸-피리딘-4-일)티아졸 3- 옥사이드 ( 22 )
MeOH (2 mL) 및 H2O (1 mL) 혼합물에 용해된 화합물 22a (36 mg, 0.066 mmol) 및 LiOH·H2O (6 mg, 0.1 mmol) 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, aq. HCl를 사용하여 pH를 ca. 5로 조절하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/MeOH = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 22 (22 mg, 63%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83-0.89 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 3H), 1.35 (s, 18H), 1.52-1.55 (m, 5H), 1.75-1.78 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98-3.01 (m, 1H), 4.59-4.61 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 10.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.32 (s, 1H). MS 528.3 (M+1)+.
실시예 22/1 내지 22/2
하기 실시예들은 실시예 22와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
22/1
Figure 112014128661834-pct00388
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.44-0.51 (m, 2H), 0.81-0.92 (m, 6H), 1.06 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 5H), 1.55-1.60 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.34 (m, 1H). MS 600.3 (M+1)+
22/2
Figure 112014128661834-pct00389
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.79-0.95 (m, 6H), 1.11-1.26 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 5H), 1.89-1.91 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 4H), 3.17-3.23 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 10.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS 525.3 (M+1)+
실시예 23
Figure 112014128661834-pct00390
단계 1: ( trans )-메틸 3-(5-(3- 아세틸 -5-( tert -부틸)페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카복시레이트 ( 23a )
건조 DMF (10 mL)에 용해된 (trans)-메틸 3-(5-브로모-4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2-카복스아미도)싸이클로-부탄카복시레이트 (415 mg, 1.00 mmol), 1-(3-(tert-부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)페닐)에탄온 (362 mg, 1.20 mmol) 및 K2CO3 (500 mg, 3.62 mmol) 혼합물에 질소를 10분 동안 처리하였다. Pd(dppf)Cl2 (50 mg)를 첨가한 후, 10분 동안 질소로 탈가스 하였다. 상기 혼합물을 100℃로 14시간 동안 질소 하 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 농축하고 CC (PE/EA = 5/1)로 정제하여 화합물 23a (465 mg, 91%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: ( trans )-메틸 3-(5-(3-( tert -부틸)-5-(2-하이드록시 프로판 -2- 일 )페닐)-4-(싸이클로헥실-메틸)-티아졸-2-카복스아미도)싸이클로부탄카복시레이트 ( 23b )
질소 하 0℃에서, 건조 THF (10 mL)에 용해된 화합물 23a (465 mg, 0.91 mmol) 용액에 MeMgBr (Et2O 내 3M, 0.30 mL, 0.90 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 23b (240 mg, 50%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: ( trans )-3-(5-(3-( tert -부틸)-5-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )-4-(싸 이클로헥실메틸 )- 싸이아졸 -2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 23 )
THF (4 mL) 에 용해된 화합물 23b (50 mg, 0.095 mmol) 용액에 LiOH·H2O (40 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 1N HCl을 사용하여 pH = 5-6으로 조절하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC을 통해 정제하여 화합물 23 (20 mg, 41%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.89-0.96 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 1.56-1.66 (m, 5H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.51-2.71 (m, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 4.71-4.74 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 513.3 (M+1)+.
실시예 24
Figure 112014128661834-pct00391
단계 1: ( trans )-메틸 3-(5-(3-( tert -부틸)-5-(2-플루오로 프로판 -2- 일 )페닐)-4-( 싸이클로헥실메틸 )-티아졸-2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카복시레이트 ( 24a )
질소 하 0℃에서, 건조 DCM (5 mL)에 용해된 화합물 23b (180 mg, 0.34 mmol) 용액에 DAST (165 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 이 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 물을 사용하여 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4으로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 24a (90 mg, 50%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: ( trans )-3-(5-(3-( tert -부틸)-5-(2-플루오로 프로판 -2- 일 )페닐)-4-(싸 이클로헥실메틸 )티아졸 -2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 24 )
실시예 23과 유사한 방법으로 수행하여 화합물 24 (50 mg, 52%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 0.89-0.96 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.58-1.70 (m, 8H), 1.72 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 2.47-2.70 (m, 6H), 3.04-3.12 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 7.27 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 515.3 (M+1)+.
실시예 25
Figure 112014128661834-pct00392
단계 1: 2,4- 디브로모티아졸 -5- 카브알데하이드 ( 25a )
질소 하 -78℃에서, 건조 THF (500 mL)에 용해된 2,4-디브로모티아졸 (37 g, 154 mmol)용액에 LDA (THF 내 1M, 183 mL, 183 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 이 조건에서 40분 동안 교반하였다. 이후, 이 온도에서 DMF (13 g, 178 mmol) 를 천천히 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 더 교반한 후, 상온으로 가열하고, sat. NH4Cl로 ??칭한 후, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 25a (14.5 g, 35%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 싸이클로헥실(2,4-디브로모티아졸-5- 일 )메탄올 ( 25b )
-78℃에서, 건조 THF (150 mL)에 용해된 화합물 25a (11.2 g, 41.7 mmol)에 싸이클로헥실마그네슘 클로라이드 (THF 내 1M, 45 mL, 45.0 mol) 를 첨가하고, 상기 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 상온으로 가열하고, 물로 ??칭한 후, EA를 사용하여 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 25b (5.4 g, 37%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 2,4- 디브로모 -5-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸 ( 25c )
DCM (50 mL)에 용해된 화합물 25b (5.4 g, 15.3 mmol) 용액에 Et3SiH (17.7 g, 153 mmol) 및 TFA (684 mg, 30.6 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 물로 ??칭하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 25c (2.91 g, 56%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 4-브로모-5-(싸이클로헥실 메틸 )티아졸-2-카복시레이트 ( 25d )
질소 하 -78℃에서, 건조 THF (60 mL)에 용해된 화합물 25c (6.50 g, 19.1 mmol) 용액에 n-BuLi (THF 내 2.5M, 8.0 mL, 20.0 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 에틸클로로포메이트 (2.36 g, 25.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 1시간 동안 더 교반한 후, 물로 ??칭하고, EA로 두 번 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 30/1)를 통해 정제하여 화합물 25d (2.54 g, 40%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 4-(3-( tert - 부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 페닐 )-5-( 싸이클로 헥실메틸)티아졸-2- 카복시레이트 ( 25e )
DMF (10 mL)에 용해된 화합물 25d (500 mg, 1.50 mmol), K2CO3 (690 mg, 5.00 mmol), 2-(3-(tert-부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (471 mg, 1.50 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (150 mg) 현탁액을 100℃에서 하루 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 25e (299 mg, 45%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 포타슘 4-(3-(tert-부틸)-5-(1-메틸싸이클로프로필)페닐)-5-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2- 카복시레이트 ( 25f )
MeOH (3.0 mL)에 용해된 화합물 25e (299 mg, 0.68 mmol) 용액에 KOH (50.4 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하여 조 화합물 25f (305 mg)을 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: trans -3-(4-(3-( tert -부틸)-5-(1- 메틸싸이클로프로필 ) 페닐 )-5-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 25 )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 25f (305 mg, 0.68 mmol), trans -3-아미노-싸이클로부탄 카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (106 mg, 0.70 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol) 및 DIEA (257 mg, 2.00 mmol) 용액을 상온에서 30분 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC 및 prep-TLC를 통해 정제하여 화합물 25 (37 mg, 11%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.75-0.78 (m, 2H), 0.85-0.87 (m, 2H), 0.97-1.16 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.71-1.87 (m, 6H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 4H), 4.48-4.49 (m, 1H), 5.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H). MS 509.3 (M+1)+.
실시예 25/1 내지 25/2
하기 실시예들은 실시예 25와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
25/1
Figure 112014128661834-pct00393
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.63-0.66 (m, 2H), 0.98-1.20 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.48-1.67 (m, 6H), 2.37 (br s, 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.84-2.86 (m, 2H), 3.20-3.21 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.81-4.83 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.70-7.75 (m, 1H), 8.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 584.2 (M+1)+
25/2
Figure 112014128661834-pct00394
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.00-1.05 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 6H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.39-2.46 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81-3.82 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61-7.83 (m, 4H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 618.2 (M+1)+
추가 실시예
하기 화합물들은 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행하여 준비할 수 있다:
구조 구조 구조
Figure 112014128661834-pct00395
Figure 112014128661834-pct00396
Figure 112014128661834-pct00397
Figure 112014128661834-pct00398
Figure 112014128661834-pct00399
Figure 112014128661834-pct00400
Figure 112014128661834-pct00401
Figure 112014128661834-pct00402
Figure 112014128661834-pct00403
Figure 112014128661834-pct00404
Figure 112014128661834-pct00405
Figure 112014128661834-pct00406
Figure 112014128661834-pct00407
Figure 112014128661834-pct00408
Figure 112014128661834-pct00409
Figure 112014128661834-pct00410
Figure 112014128661834-pct00411
Figure 112014128661834-pct00412
Figure 112014128661834-pct00413
Figure 112014128661834-pct00414
Figure 112014128661834-pct00415
Figure 112014128661834-pct00416
Figure 112014128661834-pct00417
Figure 112014128661834-pct00418
Figure 112014128661834-pct00419
Figure 112014128661834-pct00420
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실시예 100
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단계 1: ((2- 싸이클로헥실 -1- 이소시아노에틸 ) 설포닐 )벤젠 ( 100a )
건조 DMF (180 mL)에 용해된 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 (8.0 g, 80 mmol) 용액에 K2CO3 (11.4 g, 160 mmol), 브로모싸이클로헥실메탄 (11.5 g, 160 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (1.6 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 5℃로 4시간 동안 가열하고, 얼음 물을 처리한 후, DCM (3 x)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고 CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 100a (2.2 g, 10%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert - 부틸페닐 ) 옥사졸 ( 100b )
건조 MeOH (20 mL)에 용해된 화합물 100a (1.0 g, 3.4 mmol) 용액에 K2CO3 (1.0 g, 6.8 mmol) 및 3,5-디-tert-부틸벤즈알데하이드 (0.8 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 후, 상온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 15/1)로 정제하여 화합물 100b (0.65 g, 54%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 2- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert - 부틸페닐 ) 옥사졸 ( 100c )
건조 DCM (10 mL)에 용해된 화합물 100b (0.65 g, 1.9 mmol) 용액에 NBS (0.5 g, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 상온에서 교반하고, 물로 희석한 후, DCM (3 x)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 20/1)로 정제하여 화합물 100c (0.5 g, 63%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 메틸 4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert - 부틸페닐 ) 옥사졸 -2- 카복시레이트 ( 100d )
MeOH (30 mL)에 용해된 화합물 100c (0.5 g, 1.2 mmol)에 Pd(dppf)Cl2 (50 mg) 및 Et3N (0.6 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 CO 환경(1.5 MPa) 하 60℃에서 하루 동안 교반한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 100d (0.3 g, 65%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert - 부틸페닐 ) 옥사졸 -2- 카르복실릭 엑시드 ( 100e )
THF (10 mL) 및 H2O (2 mL)에 용해된 화합물 100d (300 mg, 0.7 mmol) 용액에 LiOH·H2O (110 mg, 2.6 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 농축한 후, 물로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 5로 조절한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 100e (270 mg, 97%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6 : 4-( 싸이클로헥실메틸 )-5-(3,5-디- tert - 부틸페닐 ) 옥사졸 -2- 카복사미드 ( 100 )
0℃에서, 화합물 100e (270 mg, 0.7 mmol) 및 DCM (10 mL)에 용해된 1 방울의 DMF 용액에 옥사릴 클로라이드 (0.15 mL, 1.5 mmol)를 방울 단위로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 건조 THF (5 mL)에 용해된 상기 조 카보닐 클로라이드 용액에 NH3/THF 용액 (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, aq. NaHCO3 (30 mL)로 ??칭하고, EA (3 x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 100 (75 mg, 22%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.03-1.09 (2H, m), 1.21-1.27 (3H, m), 1.36 (18H, s), 1.65-1.82 (6H, m), 2.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.55 (1H, br s), 6.92 (1H, br s), 7.45 (1H, s), 7.51 (2H, s). MS 397.3 (M+H+).
실시예 100/1 내지 100/20
하기 실시예들은 상기 방법과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
100
/1
Figure 112014128661834-pct00678
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.02 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 17H), 1.31-1.10 (m, 12H), 1.09-1.01 (m, 2H). MS 560.3 (M+1)+
100
/2
Figure 112014128661834-pct00679
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 6H), 1.58 (s, 9H), 1.20-1.15 (m, 12H), 1.03-1.00 (m, 2H). MS 574.3 (M+1)+
100
/3
Figure 112014128661834-pct00680
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.75-1.01 (m, 7H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.18 (s, 9H), 1.15-0.99 (m, 2H), 0.81-0.71 (m, 2H). MS 552.3 (M+H)+
100
/4
Figure 112014128661834-pct00681
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.4-7.69 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 5.12-5.04 (m, ?H), 4.86-4.79 (m, ?H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.38 (s, 1?H), 3.07 (s, 1?H), 2.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06-1.82 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 6H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.14-1.00 (m, 3H), 0.90-0.75 (m, 2H). MS 568.2 (M+1)+
100
/5
Figure 112014128661834-pct00682
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.76-0.79 (m, 2H), 1.14-1.18 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 9H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 7.6 Hz, 3.2 Hz, 4H), 4.62 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.71-7.72 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 584.3 (M+1)+
100
/6
Figure 112014128661834-pct00683
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.76-0.79 (m, 2H), 1.03-1.15 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.59-1.61 (m, 7H), 2.32-2.36 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 4H), 3.16-3.18 (m, 4H), 4.28-4.29 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 602.3 (M+1)+
100
/7
Figure 112014128661834-pct00684
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.78-0.82 (m, 2H), 0.96-1.15 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.42 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 542.3 (M+1)+
100
/8
Figure 112014128661834-pct00685
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.76-0.80 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.59-1.61 (m, 5H), 2.17-2.19 (m, 4H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 4H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H). MS 632.2 (M+1)+
100
/9
Figure 112014128661834-pct00686
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.76-0.79 (m, 2H), 1.14-1.17 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 7H), 2.42-2.47 (m, 6H), 3.05-3.09 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 628.2 (M+1)+
100
/10
Figure 112014128661834-pct00687
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.78-0.82 (m, 2H), 0.96-1.15 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.59-1.63 (m, 6H), 1.87 (m, 4H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67-3.71 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.71-7.72 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 580.3 (M+1)+
100
/11
Figure 112014128661834-pct00688
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.76-0.83 (m, 2H), 1.14-1.17 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.58-1.66 (m, 6H), 2.09-2.11 (m, 4H), 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62-2.64 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H). MS 596.3 (M+1)+
100
/12
Figure 112014128661834-pct00689
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.75-0.83 (m, 2H), 0.99-1.17 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.61-1.70 (m, 6H), 2.42-2.47 (m, 6H), 3.07 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS 612.3 (M+1)+
100
/13
Figure 112014128661834-pct00690
 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 0.66-0.80 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 1.21 (br s, 2H), 1.45-1.65 (m, 4H), 1.77 (s, 4H), 2.29-2.35 (m, 4H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.53-4.59 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 4H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS 568.3 (M+1)+
100
/14
Figure 112014128661834-pct00691
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.73-0.78 (m, 2H), 0.96-1.13 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.57-1.71 (m, 6H), 1.99-2.14 (m, 12H), 2.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 622.3 (M+1)+
100
/15
Figure 112014128661834-pct00692
 MS 560.2 (M+1)+
100
/16
Figure 112014128661834-pct00693
 MS 620.1 (M+1)+
100
/17
Figure 112014128661834-pct00694
 MS 586.2 (M+1)+
100
/18
Figure 112014128661834-pct00695
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.77 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H), 1.00-1.08 (m, 2H), 1.16-1.26 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.62-1.79 (m, 8H), 2.02 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (td, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 1.6 Hz, 1H). MS 479.3 (M+1)+
100
/19
Figure 112014128661834-pct00696
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70-0.73 (m, 2H), 0.84-0.86 (m, 2H), 0.90-0.98 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.53-1.69 (m, 6H), 2.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H). MS 495.3 (M+1)+
100
/20
Figure 112014128661834-pct00697
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.77 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 2H), 1.03-1.06 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.63-1.79 (m, 6H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 2H), 7.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 1.6 Hz, 1H). MS 493.3 (M+1)+
100
/21
Figure 112014128661834-pct00698
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.71-0.77 (m, 2H), 1.03-1.17 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.32 (s, 6H), 1.57-.60 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.56 (m, 6H), 4.69 (s, 1H), 7.58-7.72 (m, 4H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 584.3 (M+1)+
100
/22
Figure 112014128661834-pct00699
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.69-0.73 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.25-1.31 (m, 5H), 1.32-1.60 (m, 7H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 4H), 2.93 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.71 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 610.3 (M+1)+
100
/23
Figure 112014128661834-pct00700
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.69-0.73 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.57-1.60 (m, 6H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 7H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 608.3 (M+1)+
100
/24
Figure 112014128661834-pct00701
 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0.69-0.73 (m, 2H), 1.04-1.16 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.58-1.72 (m, 6H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.43 (s, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.58-7.73 (m, 3H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 600.2 (M+1)+
100
/25
Figure 112014128661834-pct00702
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.81-0.89 (m, 2H), 1.12-1.18 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 7H), 2.24-2.46 (m, 7H), 3.14-3.17 (m, 4H), 4.25-4.26 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz,1 H). MS 620.1 (M+1)+.
100
/26
Figure 112014128661834-pct00703
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.81-0.88 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.32 (s, 6H), 1.61-1.70 (m, 6H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H; MS 560.2 (M+1)+.
100
/27
Figure 112014128661834-pct00704
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.81-0.84 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.61-1.71 (m, 6H), 2.38-2.53 (m, 4H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.17-3.19 (m, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 586.2 (M+1)+.
100
/28
Figure 112014128661834-pct00705
 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.81-0.84 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 12H), 1.59-1.66 (m, 6H), 2.33-2.36 (m, 4H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.18 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H), 4.29-4.33 (m, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H); MS 603.3 (M+1)+.
실시예 101
Figure 112014128661834-pct00706
단계 1: 4-메틸벤젠 설피닉 엑시드 ( 101a )
TBME (30 mL)에 용해된 소듐 4-메틸벤젠설피네이트 (1.0 g, 5.0 mmol) 혼합물에 conc. HCl (2 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (40 mL)를 첨가하였다. 상기 층이 분리되면, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 화합물 101a (0.8 g, 93%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: N -((3,5-디- tert - 부틸페닐 )(토실) 메틸 ) 포름아미드 ( 101b )
톨루엔 (6 mL) 및 MeCN (6 mL)에 용해된 3,5-디-tert-부틸벤즈알데하이드 (873 mg, 4 mmol) 용액에 포름아미드 (540 mg, 12 mmol) 및 TMSCl (0.52 mL, 4.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 하루 동안 교반하였다. 이후, 화합물 101a (630 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 하루 동안 교반한 후, 물 (20 mL)로 ??칭하고, EA (20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 농축하고, 생성된 고체를 TBME (4 mL)로 세척하여 화합물 101b (650 mg, 40%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 1,3- 디 - tert -부틸-5-(이소시아노(토실)메틸)벤젠 ( 101c )
THF (1.5 mL)에 용해된 화합물 101b (0.20 g, 0.49 mmol)에 POCl3 (151 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 4℃로 냉각하고, 2,5-루티딘 (321 mg, 3.0 mmol)을 3분 동안 첨가하고, 상온으로 가열한 후, 4시간 동안 교반한 후, 얼음 및 aq. NaHCO3 (20 mL)를 처리하고, TBME (20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 농축하여 화합물 101c (50 mg, 26%)를 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert - 부틸 페닐 ) 옥사졸 ( 101d )
DMF (3 mL)에 용해된 화합물 101c (0.20 g, 0.50 mmol), 2-싸이클로헥실아세트알데하이드(64 mg, 0.50 mmol) 및 K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol) 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 물을 처리하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 사익 수집된 유기층을 농축하고, CC (PE/EA = 100/1)로 정제하여 화합물 101d (80 mg, 45%)를 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert - 부틸 페닐 ) 옥사졸 -2- 카복시레이트 ( 101e )
-78℃에서, 건조 THF (20 mL)에 용해된 화합물 101d (0.20 g, 0.56 mmol) 용액에 LHMDS 용액 (THF 내 1M, 0.6 mL, 0.6 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이후, 건조 THF (1 mL)에 용해된 에틸 클로로포메이트 (108 mg, 1.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온으로 가열한 후, 2시간 동안 교반하고, aq. NH4Cl로 ??칭한 후, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하고, CC (PE/EA = 100/1)로 정제하여 화합물 101e (60 mg, 25%)을 오일 형태로 제조하였다.
단계 6: 5-( 싸이클로헥실메틸 )-4-(3,5-디- tert - 부틸페닐 ) 옥사졸 -2- 카복사미드 ( 101 )
봉인된 튜브 내 화합물 101e (300 mg, 0.70 mmol) 및 THF/NH3 (2M, 5 mL, 10 mmol)를 90℃로 12시간 동안 가열하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 101 (70 mg, 25%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.06-1.30 (5H, m), 1.39 (18H, s), 1.59-1.87 (5H, m), 1.88-1.90 (1H, m), 2.80-2.83 (2H, d, J = 9.9 Hz), 5.57 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 1.8 Hz). MS 397.3 (M+1).
실시예 102
Figure 112014128661834-pct00707
5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-( 싸이클로헥실메틸 )- N -(4-((메 틸설포 닐) 카바모일 ) 바이싸이클로 [2.2.2]옥탄-1-일) 옥사졸 -2- 카복사미드 ( 102 )
DCM (5 mL)에 용해된 화합물 100/14 (94 mg, 0.15 mmol), EDCI (105 mg, 0.53 mmol), DMAP (110 mg, 0.85 mmol) 및 MeSO2NH2 (45 mg, 0.44 mmol) 용액을 30℃에서 하루 동안 교반하고, EA로 희석한 후, H2O 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 102 (31 mg, 30%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.73-0.81 (m, 2H), 1.05-1.10 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.57 (br s, 2H), 1.77 (br s, 4H), 1.94-1.99 (m, 6H), 2.12-2.17 (m, 6H), 2.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.58-7.74 (m, 3H), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H). MS 699 [M+1]+.
실시예 102/1
하기 실시예는 실시예 102와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
102
/1
Figure 112014128661834-pct00708
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.75-0.85 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.58-1.61 (m, 7H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 4.68-4.73 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 645 [M+1]+
실시예 103
Figure 112014128661834-pct00709
단계 1: 2-싸이클로헥실아세트알데하이드( 103a )
DCM (500 mL)에 용해된 2-싸이클로헥실에탄올 (25.6 g, 200 mmol) 용액에 PCC (64.6 g, 300 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, Et2O로 희석하고, 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 셀라이트 패드 및 실리카 겔 (1/1)을 통해 필터하였다. 상기 여과물을 조심스럽게 농축하여 조 화합물 103a (25.2 g)을 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 3-싸이클로헥실-2-하이드록시프로판 니트릴 ( 103b )
0℃에서, DCM (180 mL)에 용해된 화합물 103a (25.2 g, 200 mmol) 용액에 티타늄 이소프로폭사이드 (11.8 mL, 40.0 mmol)를 첨가하고, 상온으로 온도를 조절하였다. 트리메틸실릴 시아나이드 (39.7 g, 400 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 0℃에서 1N HCl 및 THF로 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 103b (24.1 g, 두 단계에 걸쳐 72%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 1-아미노-3- 싸이클로헥실프로판 -2-올 ( 103c )
건조 THF (250 mL)에 용해된 화합물 103b (24.1 g, 144 mmol) 용액에 LiAlH4 (8.2 g, 216 mmol)를 교반하며 첨가하고, 상기 현탁액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 0 내지 5℃로 냉각한 후, 과량의 LiAlH4는 H2O (8 mL), 15% aq. NaOH (8 mL) 및 H2O (24 mL)를 첨가함으로써 중성화하였다. 상기 현탁액은 모든 LiAlH4가 중화되어 하얀색의 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 이를 필터하고, 상기 침전물을 Et2O로 세척하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하여 화합물 103c (21.6 g, 95%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 2-((3-싸이클로헥실-2-하이드록시 프로필 )아미노)-2-옥소아세테이트 ( 103d )
건조 DCM (200 mL)에 용해된 화합물 103c (21.6 g, 137 mmol) 용액에 에틸 클로로(옥소)아세테이트 (18.8 g, 137 mmol)를 첨가하고, 이어서 0℃에서 TEA (20.8 g, 206.1 mmol)를 첨가하고 천천히 상온으로 가열하였다. 하루 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 농축하고, aq. NaHCO3로 희석한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 103d (12.4 g, 35%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 에틸 2-((3-싸이클로헥실-2-옥소 프로필 )아미노)-2-옥소아세테이트 ( 103e )
0℃에서, 건조 DCM (150 mL)에 용해된 화합물 103d (12.4 g, 48.2 mmol) 교반 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane) (20.4 g, 48.2 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 DCM으로 두 번 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 103e (10.1 g, 82%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 에틸 5-( 싸이클로헥실메틸 ) 옥사졸 -2- 카복시레이트 ( 103f )
건조 톨루엔 (100 mL)에 용해된 화합물 103e (10.1 g, 39.6 mmol) 및 POCl3 (6.1 g, 39.6 mmol) 용액을 하루 동안 환류가열 하고, 상온으로 냉각한 후, 농축하고, DCM 및 5% aq. Na2CO3로 층 분리를 유도하였다. 상기 층이 분리되면, 물층을 DCM으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고 CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 103f (8.7 g, 92%)를 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 7: 에틸 4-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-5-( 싸이클로헥실메틸 ) 옥사졸 -2- 카복시레이트 ( 103g )
DMF (8 mL)에 용해된 용액 of 화합물 103f (500 mg, 2.10 mmol), 4-브로모-N-(tert-부틸)나프탈렌-1-설폰아미드(791 mg, 2.30 mmol), PPh3 (603 mg, 2.3 mmol) 및 Pd(OAc)2 (95 mg, 0.40 mmol)를 하루 동안 125℃로 가열하고, 상온으로 냉각한 후, EA 및 물로 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하였다. 이를 세 차례에 걸쳐 반복하였으며, 수집된 잔여물은 CC (PE/EA = 5/1)로 정제하여 화합물 103g (350 mg, 8%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: 포타슘 4-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-5-( 싸이클로헥실메틸 ) 옥사졸 -2- 카복시레이트 ( 103h )
MeOH (10 mL) 및 H2O (1 mL) 혼합물에 용해된 화합물 103g (350 mg, 0.70 mmol)에 KOH (56 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반한 후 농축하여 조 화합물 103h (365 mg)을 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 9: 4-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-5-( 싸이클로헥실메틸 )- N -(1,1- 디옥시도테트라하이드로 -2 H - 싸이오파이란 -4-일) 옥사졸 -2- 카복사미드 ( 103 )
DMF (3 mL)에 용해된 화합물 103h (150 mg, 0.30 mmol), HATU (136 mg, 0.36 mmol), DIEA (90 mg, 0.70 mmol) 및 1,1-디옥소-헥사하이드로싸이오파이란-4-일아민 하이드로클로라이드 염 (56 mg, 0.36 mmol)을 하루 동안 교반하고, 물 및 EA로 희석하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 103 (31 mg, 18%)을 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.70-0.74 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 12H), 1.46-1.50 (m, 6H), 2.08-2.17 (m, 4H), 2.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 2H), 4.17-4.21 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 602.2 [M+1]+.
실시예 103/1 내지 103/3
하기 실시예들은 실시예 103과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
103
/1
Figure 112014128661834-pct00710
 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0.69-0.73 (m, 2H), 0.96-1.05 (m, 12H), 1.42-1.47 (m, 6H), 1.74-1.79 (m, 6H), 1.92-1.97 (m, 6H), 2.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.95 (br s, 1H). MS 622.3 [M+1]+
103
/2
Figure 112014128661834-pct00711
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.78 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 2H), 1.18-1.33 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.63-1.75 (m, 5H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 2H), 2.78-2.80 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 7.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H). MS 493.3 [M+1]+
103
/3
Figure 112014128661834-pct00712
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.76-0.78 (m, 2H), 0.88-0.91 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 2H), 1.18-1.33 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.63-1.75 (m, 5H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 4H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.17 (m, 4H), 4.23-4.28 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.29 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H). MS 527.3 ([M+1]+
실시예 104
Figure 112014128661834-pct00713
단계 1: 에틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-( 싸이클로부틸메틸 ) 옥사졸 -2- 카복시레이트 ( 104a )
-78℃에서, THF (20 mL)에 용해된 N-(tert-부틸)-4-(4-(싸이클로부틸메틸)옥사졸-5-일)나프탈렌-1-설폰아미드(1.6 g, 4.0 mmol, 중간체 100b과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다) 용액에 n-부틸리튬 (3.2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포메이트 (6.5 g, 6.0 mmol)를 -78℃에서 방울 단위로 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, sat. aq. NH4Cl로 ??칭하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고 CC (DCM/MeOH = 60/1)를 통해 정제하여 화합물 104a (600 mg, 31%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2 및 단계 3: 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-( 싸이클로부틸메틸 )- N -(1,1- 디옥시도테트라하이드로 -2H- 싸이오파이란 -4-일) 옥사졸 -2- 카복사미드 ( 104 )
중간체 6e로부터 실시예 6을 제조하는 방법과 유사한 방법으로 수행하여 중간체 104a로부터 실시예 104를 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (s, 9H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 4H), 2.56-2.63 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 4.20-4.21 (m, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H). MS 574.3 (M+1)+.
실시예 200
Figure 112014128661834-pct00714
단계 1: 4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2-아민 ( 200a )
EtOH (20 mL)에 용해된 1-브로모-3-싸이클로헥실프로판-2-온 (2.8 g, 12.8 mmol) 및 싸이오우레아 (1.07 g, 14.1 mmol) 용액을 4시간 동안 환류하고, 농축한 후, DCM 및 sat. NaHCO3를 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 200a (1.1 g, 44%) 를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )티아졸-2-아민 ( 200b )
MeCN (100 mL)에 용해된 화합물 200a (7.6 g, 38.8 mmol) 및 NBS (6.9 g, 38.8 mmol) 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석한 후, EA (3x 100 mL)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하여 200b (7.5 g, 71%)을 누르스름한 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: N -(5-브로모-4-(싸이클로헥실 메틸 )티아졸-2- 일 )-3-하이드록시-3-메틸 부탄아미드 ( 200c )
DMF (20 mL)에 용해된 화합물 200b (548 mg, 2.0 mmol), DCC (412 mg, 2.0 mmol) 및 3-하이드록시-3-메틸부타노익 엑시드 (236 mg, 2.0 mmol) 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL)로 희석하고, EA (3x 50 mL)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하여 화합물 200c (220 mg, 29%)를 누르스름한 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: N -(5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)-3-(트리플루오로 메틸 )페닐)-4-(싸이클로헥실메틸)티아졸-2-일)-3- 하이드록시 -3- 메틸부탄아미드 ( 200 )
톨루엔/H2O (10:1, 10mL)에 용해된 화합물 200c (75 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3 (130 mg, 0.4 mmol), N-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-설폰아미드(81 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 20 μmol) 현탁액을 하루 동안 질소 하 100℃로 가열하고, 농축한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 200 (30 mg, 25%)을 누르스름한 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.10 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.86-7.94 (m, 3H), 2.57-2.60 (m, 4H), 1.59-1.75 (m, 6H), 1.07-1.23 (m, 18H), 0.85-0.91 (m, 2H). MS 576.2 (M+1)+.
실시예 200/1
하기 실시예는 실시예 200과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
200/1
Figure 112014128661834-pct00715
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59-1.53 (m, 6H), 1.26-1.20 (m, 12H), 1.12-0.79 (m, 5H). MS 686.1 (M+1)+.
실시예 201
Figure 112014128661834-pct00716
단계 1: N -(5-브로모-4-(싸이클로헥실 메틸 )티아졸-2- 일 )메탄 설폰아미 드( 201a )
0℃에서, DCM (20 mL)에 용해된 화합물 200b (548 mg, 2.0 mmol) 및 TEA (404 mg, 4.0 mmol) 혼합물에 MsCl (262 mg, 2.2 mmol)을 2시간 동안 첨가하고, 물 (30 mL)로 희석한 후, DCM (3x 50 mL으로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 201a (640 mg, 91%)을 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: N -( tert -부틸)-4-(4-(싸이클로헥실 메틸 )-2-(메틸설폰아미도)티아졸-5-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠설폰아미드 ( 201 )
톨루엔/H2O (10:1, 10 mL)에 용해된 화합물 201a (90 mg, 0.25 mmol), Cs2CO3 (162 mg, 0.5 mmol), N-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤젠-설폰아미드(101 mg, 0.25 mmol), Pd (PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol) 현탁액을 질소 하 100℃에서 하루 동안 가열하고, 냉각한 후, 농축하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 필터하고, 증류한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 201 (35 mg, 25%)를 누르스름한 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.73 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.85-7.93 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.50-2.53 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 6H), 1.06-1.17 (m, 11H), 0.80-0.851 (m, 3H). MS 554.1 (M+1)+.
실시예 202
Figure 112014128661834-pct00717
에틸 4-벤질-5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )티아졸-2-카복시레이트 ( 202 )
톨루엔 (30 mL), EtOH (15 mL) 및 물 (15 mL) 혼합물에 용해된 에틸 4-벤질-5-브로모티아졸-2-카복시레이트 (1.50 g, 4.53 mmol), N-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드(2.11 g, 5.43 mmol), Na2CO3 (1.90 g, 18.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (331 mg, 0.45 mmol) 용액을 70℃에서 15시간 동안 가열하고, 냉각한 후, EA 및 물을 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 202 (1.24 g, 53%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.56-0.66 (m, 2H), 0.93-1.14 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.45-1.49 (m, 5H), 1.52-1.58 (m, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 2H), 4.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.69-8.72 (m, 1H). MS 515.2 [M+1]+.
실시예 203
Figure 112014128661834-pct00718
포타슘 4-벤질-5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)티아졸-2- 카복시 레이트 ( 203 )
MeOH (20 mL) 및 H2O (5 mL) 용액에 용해된 화합물 202 (1.35 g, 2.63 mmol) 용액에 KOH (147 mg, 2.63 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, Et2O로 세척한 후, 진공 하 건조하여 화합물 203 (1.32 g, 96%)을 노란색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.57-0.65 (m, 2H), 0.94-1.07 (m, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.48 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.63-1.67 (m, 1H), 2.38 (br s, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 443.2 [M-K+1]+.
실시예 204
Figure 112014128661834-pct00719
4-벤질-5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)- N -(4-( 에틸싸이오 )벤질)티아졸-2- 카복사미드 ( 204 )
DMF (2 mL)에 용해된 화합물 203 (200 mg, 0.38 mmol), HATU (72 mg, 0.38 mmol), DIEA (129 mg, 1.00 mmol) 및 (4-(에틸싸이오)페닐)메탄아민 (72 mg, 0.41 mmol) 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 ??칭한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 204 (117 mg, 48%)를 흰색 파우더 형태로 제조하였다.
실시예 205
Figure 112014128661834-pct00720
4-벤질-5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )- N -(4-(에틸 설포닐 )벤질)티아졸-2- 카복사미드 ( 205 )
DCM (5 mL)에 용해된 화합물 204 (117 mg, 0.18 mmol) 용액에 m-CPBA (102 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 30분 동안 교반한 후, aq. Na2SO3로 ??칭하고 EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 205 (67 mg, 56%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.60-0.69 (m, 2H), 0.83-1.11 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.23-1.32 (m, 5H), 1.48-1.56 (m, 3H), 1.65-1.68 (m, 1H), 2.34 (br s, 2H), 3.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.80 (m, 6H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 668.2 [M+1]+.
실시예 206
Figure 112014128661834-pct00721
단계 1: 5-(브로모 메틸 )-2,4- 디클로로피리미딘 ( 206a )
ACN (100 mL)에 용해된 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (20.0 g, 123 mmol)에 NBS (26.1 g, 147 mmol) 및 AIBN (1.01 g, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, CC (PE/EA = 99/1)를 통해 정제하여 화합물 206a (15 g, 50%)를 옅은 노란색의 시럽 형태로 제조하였다.
단계 2: 2,4- 디클로로 -5-( 싸이클로헥실인덴메틸 )피리미딘 ( 206b )
플라스크 내 들어있는 화합물 206a (5.0 g, 20.6 mmol)에 트리이소프로필포스파이트 (7.28 g, 35.0 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각하고, THF (25 mL)를 첨가하고, 이어서 싸이클로헥사논 (2.42 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, NaH (822 mg, 20.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 상온으로 온도를 조절한 후, 15분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 상기 혼합물을 sat. NH4Cl 용액 (25 mL) 및 EA (50 mL)로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물층은 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류한 후, CC (PE 내 1.5% EA)로 정제하여 화합물 206b (1.8 g, 36%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 2- 클로로 -5-(싸이클로헥실인덴 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )피리미딘 ( 206c )
1,4-디옥산 (20 mL)에 용해된 화합물 206b (2.0 g, 8.26 mmol), 2-(3,5-디- tert-부틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (3.13 g, 9.91 mmol), K2CO3 (3.19 g, 23.1 mmol) 혼합물에 Ar을 15분 동안 봉인된 바이알 내 주입하였다. Pd(PPh3)4 (0.477 g, 413 μmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 필터하고, 상기 여과물을 농축하였다. CC (PE 내 5% EA)로 정제하여 화합물 206c (1.1 g, 34%)를 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 5-( 싸이클로헥실인덴메틸 )-4-(3,5-디- tert - 부틸페닐 )피리미딘-2- 카 보니트릴 ( 206d )
DMSO (20 mL)에 용해된 화합물 206c (1.1 g, 2.78 mmol) 및 DABCO (31 mg, 0.28 mmol) 혼합물에 NaCN (149 mg, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 40℃로 가열한 후, 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 차가운 얼음물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류한 후, CC (PE 내 5% EA)를 통해 정제하여 화합물 206d (0.50 g, 45 %)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 5-(싸이클로헥실인덴 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )피리미딘-2-카르복실릭 엑시드 ( 206e )
화합물 206d (0.8 g, 2.06 mmol)를 EtOH (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시켰다. 이후, NaOH (0.165 g, 4.13 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 증류하고, 물로 희석한 후, CHCl3 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 수집도니 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 증류하고, CC (EA/PE = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 206e (0.3 g, 36%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 5-( 싸이클로헥실인덴메틸 )-4-(3,5-디- tert - 부틸페닐 )피리미딘-2- 카 복사미드 ( 206f )
화합물 206e (150 mg, 369 μmol) 및 싸이오닐클로라이드 (133 ?L, 1.85 mmol) 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 상기 싸이오닐클로라이드를 증류하고, NH3 (THF 내 7N, 1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 증류한 후, CHCl3 (2 mL)에 용해시키고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류한 후, CC (PE 내 30% EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 206f (0.15 g, quant.)를 갈색 시럽 형태로 제조하였다.
단계 7: 5-(싸이클로헥실 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )피리미딘-2-카복사미드 ( 206 )
MeOH (5 mL)에 화합물 206f (0.15 g, 370 μmol)를 용해시키고, 2N NaOH (0.1 mL)를 첨가하였다. 이후, Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 환경에서 유지한 후(발롱 압력, ballon pressure), 30분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 필터한 후, MeOH (2 mL)로 세척하였다. 상기 용매를 증류하여 얻어진 조 생성물을 CHCl3 (5 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 206 (70 mg, 50%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.83-1.51 (m, 11H), 1.37 (s, 18H), 2.61 (d, 2H), 5.69 (br s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.54-7.55 (m, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H). MS 408.6 (M+1)+.
실시예 207
Figure 112014128661834-pct00722
단계 1: 5-(싸이클로헥실인덴 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )- N -( 옥세탄 -3-일)피리미딘-2- 카복사미드 ( 207a )
화합물 206e (0.15 g, 369 μmol)를 DCM (5 mL)에 용해시키고, TEA (74 mg, 770 μmol)를 첨가한 후, 과량의 프로필포스포닉 엑시드 무수물 및 옥세탄-3-아민 (32 mg, 443 μmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하여 조 화합물 207a (0.15 g, 88%)을 제조하였다.
단계 2: 5-(싸이클로헥실 메틸 )-4-(3,5- 디 - tert -부틸 페닐 )- N -( 옥세탄 -3- 일 )피리미딘-2- 카복사미드 ( 207 )
MeOH (5 mL)에 화합물 207a (0.15 g, 325 μmol)를 용해시키고, 2N NaOH (0.1 mL)을 첨가하였다. 이후, Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 환경에서 유지하였다(발롱 압력, ballon pressure). 반응이 종결된 후, 상기 혼합물은 셀라이트를 통해 필터하고, 상기 셀라이트를 MeOH (2 mL)로 세척하였다. 상기 용매를 증류하여 얻어진 조 생성물을 CHCl3 (5 mL)에 용해시켰다. 상기 유기층을 물 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하고 CC (PE/EA = 1/1)를 통해 정제하여 화합물 207 (65 mg, 50%)를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.80-1.60 (m, 11H), 1.35 (s, 18H), 2.58-2.60 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 5.01 (t, 2H), 5.34 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.73 (s, 1H). MS 464.6 (M+1)+.
실시예 207/1
하기 실시예는 실시예 207과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
207/1
Figure 112014128661834-pct00723
 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.80-1.60 (m, 11H), 1.12 (s, 6H), 1.35 (s, 18H), 2.60 (d, 2H), 3.29 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.83 (s, 1H). MS 480.6 (M+1)+
실시예 208
Figure 112014128661834-pct00724
단계 1: 메틸 3- 브로모 -4-( 브로모메틸 ) 벤조에이트 ( 208a )
ACN (10 mL)에 용해된 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트 (2.0 g, 8.73 mmol) 및 NBS (1.87 g, 10.5 mmol)에 AIBN (71 mg, 440 μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 48시간 동안 환류한 후, 상온으로 냉각하고, 증류한 후, CC (PE 내 5% EA)를 통해 정제하여 화합물 208a (1.07 g, 40%)를 제조하였다.
단계 2: 3- 브로모 -4-( 싸이클로헥실인덴메틸 ) 벤조익 엑시드 ( 208b )
THF (10 mL)에 용해된 화합물 208a (0.50 g, 2.18 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (0.62 g, 3.71 mmol) 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 0℃로 냉각한 후, NaH (52 mg, 2.18 mmol)를 첨가하고, 이어서 THF을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하고, 0℃에서 싸이클로헥사논 (0.26 g, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, aq. NH4Cl 및 EA로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물층은 0℃에서 2N HCl로 산화한 후, DCM (3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 증류하여 조 생성물 208b를 제조하였다.
단계 3: 3',5'-디- tert -부틸-6-( 싸이클로헥실인덴메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-3-카르복실릭 엑시드 ( 208c )
1,4-디옥산에 용해된 화합물 208b (0.5 g, 1.69 mmol), 2-(3,5-디-tert-부틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로렌 (0.64 g, 2.03 mmol), Na2CO3 (0.50 g, 4.74 mmol) 혼합물에 물을 처리하고, Ar을 15분 동안 가하였다. 이후, Pd(PPh3)4 (97 mg, 85 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 필터하고 상기 여과물을 농축하고 CC (PE 내 25% EA)를 통해 정제하여 화합물 208c (342 mg, 두 단계에 걸쳐 50%)를 제조하였다.
단계 4: 3',5'- 디 - tert -부틸-6-(싸이클로헥실 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실릭 엑시드 ( 208d )
MeOH에 용해된 화합물 208c (100 mg, 247 mmol) 용액에 Pd/C (10 mg)를 첨가하고, 상기 반응을 상온에서 16시간 동안 60 psi 수소 압력 하 수행하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 필터하고, 상기 여과물을 증류하였다. 이에 얻어진 조 생성물을 물 및 10% MeOH/DCM을 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하였다. 상기 얻어진 조 생성물을 Et2O로 빻은(triturated) 후, 상기 고체를 필터하고 진공 하 건조하여 화합물 208d (45 mg, 45%)를 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 3',5'- 디 - tert -부틸-6-(싸이클로헥실 메틸 )-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드 ( 208 )
THF (5 mL)에 용해된 화합물 208d (100 mg, 0.25 mmol) 용액에 CDI (79 mg, 0.49 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, THF에 용해된 NH3 (5 mL) 2M 용액을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 증류하여 얻어진 조 생성물을 EA 및 물로 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하였다. 상기 얻어진 조 생성물을 ACN으로 빻은(triturated) 후, 진공 하 건조하여 화합물 208 (60 mg, 60%)를 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.70-1.55 (m, 11H), 1.30 (s, 18H), 2.45 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.96 (br s, 1H). MS 406.5 (M+1)+.
실시예 209
하기 실시예는 실시예 208에 기재된 방법과 유사하게 수행하여 준비하였다.
Figure 112014128661834-pct00725
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.69-1.57 (m, 11H), 1.32 (s, 18H), 2.45 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H). MS 406.5 (M+1)+.
실시예 200 및 실시예 211
Figure 112014128661834-pct00726
단계 1: 5-벤질-4- 페닐티아졸 -2-아민 ( 210a )
(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)(페닐)메탄온 (WO2012/028100에 기재된 방법과 유사하게 수행하여 준비하였다)을 NaBH4로 환원시켜 얻어진 알코올을 Et3SiH 및 TFA로 처리하여 화합물 210a를 제조하였다.
단계 2: N- (5-벤질-4-페닐티아졸-2- 일 )-2-(4-(에틸싸이오)페닐)아세트아미드 ( 210 )
WO2012/028100에 기재된 방법과 유사하게, 화합물 210a를 2-(4-(에틸싸이오)페닐)아세틱 엑시드와 커플링 시켜 화합물 210을 제조하였다.
단계 3: N -(5-벤질-4-페닐티아졸-2- 일 )-2-(4-(에틸 설포닐 )페닐)아세트아미드 ( 211 )
화합물 210를 meta-클로로퍼옥시벤조익 엑시드로 산화시켜 화합물 211를 무색의 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.28 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 3.08 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 6.0, 7.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 11.84 (br s, 1H). MS 477.1 (M+1)+.
실시예 300
Figure 112014128661834-pct00727
단계 1: 1-브로모-3-페닐 프로판 -2-온 ( 300a )
AcOH (15 mL)에 용해된 1-페닐프로판-2-온 (6.1 g, 45.5 mmol) 용액에, AcOH (48%, 10 mL)에 용해된 HBr 용액 및 AcOH (30 mL)에 용해된 Br2 (5.0 mL, 97.0 mmol) 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반한 후, 아세톤 (100 mL)으로 희석하고, 16시간 동안 더 교반한 후, 농축하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고 CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 300a (3.6 g, 37%)를 갈색 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 4- 벤질티아졸 -2- 카복시레이트 ( 300b )
에탄올 (50 mL)에 용해된 화합물 300a (3.60 g, 16.9 mmol) 및 에틸싸이옥사메이트 (2.37 g, 18.0 mmol) 용액을 80℃로 6시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각한 후, 물 및 EA로 희석하고, NH4OH를 사용하여 pH = 7로 조절한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 300b (2.5 g, 60%)를 노란색 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 4-벤질-5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)티아졸-2-카복시레이트 ( 300c )
DMF (10 mL)에 용해된 화합물 300b (250 mg, 1.1 mmol), 화합물 P1 /2 (409 mg, 1.2 mmol), Pd(OAc)2 (56 mg) 및 PPh3 (118 mg, 0.45 mmol) 용액을 5분 동안 질소로 버블링하고, 110℃에서 하루 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 300c (200 mg, 36%)를 옅은 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 포타슘 4-벤질-5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)티아졸-2-카 복시레이 트 ( 300d )
MeOH (5 mL)에 용해된 화합물 300c (200 mg, 0.39 mmol) 및 KOH (28 mg, 0.5 mmol) 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 농축한 후, Et2O로 세척하여 조 화합물 300d (210 mg)을 황백색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 4-벤질-5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )- N -(1,1-디옥시도테트라하이드로-2 H - 싸이오파이란 -4-일)티아졸-2- 카복사미드 ( 300 )
DMF (5 mL)에 용해된 조 화합물 300d (200 mg, 0.39 mmol), 1,1-디옥소-헥사하이드로-1-싸이오파이란-4-일아민 (148 mg, 0.80 mmol), DIEA (206 mg, 1.6 mmol) 및 HATU (304 mg, 0.80 mmol) 용액을 상온에서 하루 동안 교반하고, 물로 희석한 후, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 (3x) 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 300 (57 mg, 두 단계에 걸쳐 24%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.23 (s, 9H), 2.31-2.48 (m, 4H), 3.15-3.16 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H). MS 612.2 [M+1]+.
실시예 300/1 내지 300/18
하기 실시예는 실시예 300과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
300/1
Figure 112014128661834-pct00728
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (s, 9H), 2.34-2.52 (m, 4H), 3.17-3.20 (m, 4H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.7.70 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 598.4 [M+1]+
300/2
Figure 112014128661834-pct00729
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.90-1.16 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.66-1.72 (m, 8H), 2.25-2.51 (m, 5H), 3.16-3.21 (m, 4H), 4.28-4.30 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H). MS 604.3 [M+1]+
300/3
Figure 112014128661834-pct00730
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 3.32 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.48 (m, 2H), 1.11 (m, 18H). MS 489.7 (M+1)+
300/4
Figure 112014128661834-pct00731
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 1.17 (m, 3H). MS 528.2 (M+1)+
300/5
Figure 112014128661834-pct00732
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.39 (m, 6H), 1.68 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS 582.2 (M+H)+
300/6
Figure 112014128661834-pct00733
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.10 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 0.86 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS 548.2 (M+H)+
300/7
Figure 112014128661834-pct00734
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.86 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.40 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.76 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS 564.2 (M+H)+
300/8
Figure 112014128661834-pct00735
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.92-7.66 (m, 5H), 4.61 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.67 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS 530.2 (M+H)+
300/9
Figure 112014128661834-pct00736
 MS 544.1 (M+H)+
300
/10
Figure 112014128661834-pct00737
 MS 576.1 (M+H)+
300
/11
Figure 112014128661834-pct00738
 MS 578.2 (M+H)+
300
/12
Figure 112014128661834-pct00739
 MS 599.1 (M+H)+
300
/13
Figure 112014128661834-pct00740
 MS 613.1 (M+H)+
300
/14
Figure 112014128661834-pct00741
 MS 632.1 (M+H)+
300
/15
Figure 112014128661834-pct00742
 MS 567.1 (M-tBu+H)+, 623.2 (M+H)+
300
/16
Figure 112014128661834-pct00743
 MS 585.1 (M-tBu+H)+, 641.2 (M+H)+
300
/17
Figure 112014128661834-pct00744
 MS 570.2 (M+H)+
300
/18
Figure 112014128661834-pct00745
 MS 5MS78.2 (M+H)+
실시예 301
Figure 112014128661834-pct00746
단계 1: 2-( 에톡시카보닐 )티아졸-4- 카르복실릭 엑시드 ( 301a )
디옥산 (200 mL)에 용해된 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (6.0 g, 45 mmol) 및 3-브로모-2-옥소-프로피오닉 엑시드 (7.5 g, 45 mmol) 용액을 50℃로 3시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 농축하여 화합물 301a (11 g, 조)을 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 4-(4- 메틸피페리딘 -1- 카보닐 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 301b )
DMF (110 mL)에 용해된 화합물 301a (11.0 g, 55 mmol), HATU (20.8 g, 55 mmol), DIEA (28.2 g, 219 mmol) 및 4-메틸-피페리딘 (5.4 g, 55 mmol) 용액을 4시간 동안 교반하고, 물로 ??칭한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 301b (4.2 g, 두 단계에 걸쳐 27%)를 갈색 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 에틸 5-(2- 클로로 -3-메틸-4-( N -( tert -펜틸)설파모일)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1- 카보닐 )티아졸-2- 카복시레이트 ( 301c )
DMF (8 mL)에 용해된 화합물 301b (200 mg, 0.71 mmol), 4-브로모-3-클로로-2-메틸-N-(tert-펜틸)벤젠설폰아미드(301 mg, 0.85 mmol), KOAc (139 mg, 1.42 mmol), PPh3 (205 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(OAc)2 (16 mg, 0.071 mmol) 용액을 하루 동안 120℃로 가열하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 4/1)를 통해 정제하여 화합물 301c (110 mg, 28%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 5-(2- 클로로 -3-메틸-4-( N -( tert -펜틸)설파모일)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1- 카보닐 )티아졸-2- 카르복실릭 엑시드 ( 301d )
THF (20 mL) 및 H2O (4 mL) 용액에 용해된 화합물 301c (1.1 g, 1.98 mmol) 용액에 KOH (332 mg, 5.94 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 1N HCl를 사용하여 pH = 5로 조절한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 301d (0.9 g, 90%)를 옅은 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 5-(2- 클로로 -3-메틸-4-( N -( tert -펜틸)설파모일)페닐)- N -(1,1-디옥시도 테트라하이드로 -2 H -싸이오파이란-4-일)-4-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)티아졸-2-카복사미드 ( 301 )
DCM (5 mL)에 용해된 화합물 301d (120 mg, 0.23 mmol), HATU (86 mg, 0.23 mmol), DIEA (117 mg, 0.91 mmol) 및 1,1-디옥소-헥사하이드로싸이오파이란-4-일아민 HCl 염 (51 mg, 0.27 mmol을 하루 동안 교반하고, 물로 ??칭한 후, DCM으로 희석하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 301 (40 mg, 27%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.56-0.62 (m, 1H), 0.84-0.90 (m, 7H), 0.93-0.98 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.49-1.50 (m, 2H), 1.56-1.57 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.40-2.42 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 4H), 3.14-3.15 (m, 4H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MS 659.2 [M+1]+.
실시예 301/1 내지 301/4
하기 실시예는 실시예 301과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
301/1
Figure 112014128661834-pct00747
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.63-0.69 (m, 1H), 0.84-0.93 (m, 7H), 0.93-0.98 (m, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 4H), 3.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 1H), 4.59 (s, 1H),7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 599.2 [M+1]+
301/2
Figure 112014128661834-pct00748
 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.69-0.72 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 7H), 1.01-1.02 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 2.63-2.65 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.80-2.84 (m, 1H), 3.56-2.61 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 5H), 4.48-4.53 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 657.2 [M+1]+
301/3
Figure 112014128661834-pct00749
 n.t.
301/4
Figure 112014128661834-pct00750
 n.t.
실시예 302
Figure 112014128661834-pct00751
trans -3-(5-(2- 클로로 -3-메틸-4-( N -( tert -펜틸)설파모일)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1- 카보닐 )티아졸-2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 302 )
THF (5 mL) 및 H2O (1 mL) 혼합물에 용해된 화합물 301/4 (60 mg, 94 μmol) 용액에 added LiOH·H2O (39 mg, 940 μmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 1N HCl를 사용하여 pH = 5로 조절하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-TLC (DCM/MeOH = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 302 (40 mg, 68%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.56-0.61 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 7H), 1.20 (s, 6H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 3H), 2.43-2.46 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 6H), 3.15-3.16 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 2H), 4.76-4.84 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS 625.2 [M+1]+.
실시예 303
Figure 112014128661834-pct00752
5-(2- 클로로 -3-메틸-4-( N -( tert -펜틸)설파모일)페닐)-4-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)- N -((5-( 메틸설포닐 )티아졸-2-일) 메틸 )티아졸-2- 카복사미드 ( 303 )
DCM (5 mL)에 용해된 화합물 301/3 (125 mg, 0.19 mmol) 및 m-CPBA (80 mg, 0.47 mmol) 용액을 2시간 동안 교반한 후, 물로 ??칭하고, DCM으로 희석하였다. 상기 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 화합물 303 (70 mg, 53%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0.66-0.67 (m, 1H), 0.85-0.99 (m, 8H), 1.20 (s, 6H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.50-4.53 (m, 2H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H). MS 702.2 [M+1]+.
실시예 304
Figure 112014128661834-pct00753
단계 1: 에틸 4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카복시레이트 ( 304a )
10 mL 건조 디옥산에 용해된 에틸 1-브로모-3-하이드록시프로판-2-온 (129 mg, 0.85 mmol) 혼합물에 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (113 mg, 0.85 mmol)를 1.2시간 동안 50℃에서 처리하였고, 진공 하 50℃에서 농축하여 건조 노란색의 고체를 얻었다. 상기 조 생성물을 포화 Na2CO3 (15 mL) 및 물 (15 mL)에 용해시키고, EA (6 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 물층에 conc. HCI을 가하여 pH = 2로 산화하여 침전물을 얻었다. 상기 현탁액을 EA로 추출하였다. 상기 추출물을 수집하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 304a를 적색-갈색 고체 형태로 제조하였다(115 mg, 73%).
단계 2: N -(2-하이드록시-2-메틸 프로필 )-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카복사미드 ( 304b )
5.5 mL 톨루엔에 용해된 304a (115 mg, 0.62 mmol) 교반용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (66 mg, 0.74mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 하루 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 304b (104 mg, 73%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)- N -(2- 하이드록시 -2- 메 틸프로필)-4-( 하이드록시메틸 )티아졸-2- 카복사미드 ( 304c )
DMA (6 mL)에 용해된 304b (103 mg, 0.45 mmol), 4-브로모-N-tert-부틸나프탈렌-1-설폰아미드(153 mg, 0.45 mmol), K2CO3 (124 mg, 0.9 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.01mmol), PCy3·HBF4 (10 mg, 0.02 mmol) 및 PivOH (14 mg, 0.14 mmol) 용액을 아르곤 하 100℃로 하루 동안 가열하고, 상온으로 냉각한 후, EA 및 물을 사용하여 층 분리를 유도하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1 내지 5/1)를 통해 정제하여 화합물 304c (128 mg, 58%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )-2-((2-하이드록시-2-메틸프로필) 카바모일 )티아졸-4- 카르복실릭 엑시드 ( 304d )
MeCN (30 mL)에 용해된 304c (128 mg, 0.26 mmol) 용액에 아이오도벤젠 디아세테이트 (341 mg, 1.06 mmol) 및 TEMPO (40 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축한 후, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 증류하고, CC (PE/EA = 20/1 내지 10/1)를 통해 정제하여 화합물 304d (95 mg, 73%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )- N -(2-하이드록시-2-메틸프로필)-4-(피페리딘-1- 카보닐 )티아졸-2- 카복사미드 ( 304 )
3.0 mL DMF에 용해된 304d (47 mg, 0.09 mmol) 용액에 HATU (13 mg, 0.13 mmol) 및 DIPEA (35 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60분 동안 교반한 후, 피페리딘 (10　mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 하루 동안 교반한 후, 물로 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 필터한 후, 상기 여과물을 증류하고 prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 304 (34 mg, 64%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.52 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 3.32-3.28 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.87-0.86 (m, 2H). MS 573.3 (M+1)+.
실시예 304/1 내지 304/27
하기 실시예는 실시예 304와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
304/1
Figure 112014128661834-pct00754
 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.79-8.74 (m, 2H), 8.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.59 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.46 (s, 1H), 1.66-1.53 (m, 5H), 1.27-1.06 (m, 20H). MS 587.3 (M+1)+
304/2
Figure 112014128661834-pct00755
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (s, 9H), 0.99 (m, 2H), 0.68 (m, 8H). MS 601.3 (M+1)+
304/3
Figure 112014128661834-pct00756
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.75 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.23 (m, 17H), 0.70 (m, 4H), 0.22 (m, 1H). MS 587.3 (M+1)+
304/4
Figure 112014128661834-pct00757
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 3.52 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.30 (m, 4H), 1.27 (m, 16H), 1.12 (m, 3H), 0.80 (m, 6H). MS 601.3 (M+1)+
304/5
Figure 112014128661834-pct00758
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (d, 1H, J =8 .4 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05 (m, 1H), 7.70 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.22 (s, 9H), 0.75 (m, 6H). MS 587.3 (M+1)+
304/6
Figure 112014128661834-pct00759
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (m, 4H), 4.73 (s, 1H), 3.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.05 (m, 2H), 1.33 (m, 8H), 1.25 (m, 17H), 0.95 (m, 2H). MS 601.3 (M+1)+
304/7
Figure 112014128661834-pct00760
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.50 (m, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 (m, 1H), 7.77 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.46 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.11 (s, 9H), 0.90 (m, 5H). MS 587.3 (M+1)+
304/8
Figure 112014128661834-pct00761
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.52 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.35 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.08 (m, 1H), 0.76 (m, 3H), 0.50 (m, 4H). MS 601.3 (M+1)+
304/9
Figure 112014128661834-pct00762
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.73 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.22 (m, 10H), 0.76 (m, 9H). MS 601.3 (M+1)+
304/10
Figure 112014128661834-pct00763
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (m, 4H), 4.80 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.33 (m, 20H), 0.70 (m, 4H), 0.22 (m, 1H). MS 601.2 (M+1)+
304/11
Figure 112014128661834-pct00764
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 4.60 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 1.60 (m, 4H), 1.24 (m, 19H). MS 613.3 (M+1)+
304/12
Figure 112014128661834-pct00765
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.01 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 5.30 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.37 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.30 (m, 11H), 0.70 (m, 4H), 0.33 (m, 1H). MS 627.2 (M+1)+
304/13
Figure 112014128661834-pct00766
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.77-7.58 (m, 4H), 4.71 (s, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.36-1.15 (m, 14H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.66 (m, 4H), 0.25 (m, 1H). MS 601.3 (M+1)+
304/14
Figure 112014128661834-pct00767
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.70 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.43 (m, 6H), 1.55 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.15 (m, 7H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.66 (m, 4H), 0.16 (m, 1H). MS 661.2 (M+1)+
304/15
Figure 112014128661834-pct00768
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.31 (m, 1H), 1.15 (m, 7H), 0.77 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.66 (m, 4H), 0.18 (m, 1H). MS 613.3 (M+1)+
304/16
Figure 112014128661834-pct00769
 MS 673.2 (M+1)+
304/17
Figure 112014128661834-pct00770
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.58 (m, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 11H), 0.80-0.65 (m, 4H), 0.25 (m, 1H). MS 625.2 (M+1)+
304/18
Figure 112014128661834-pct00771
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.95-3.68 (m, 4H), 3.45 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 4H), 1.39-1.20 (m, 12H), 1.01 (m, 1H), 0.75-0.62 (m, 5H), 0.20 (m, 1H). MS 625.2 (M+1)+
304/19
Figure 112014128661834-pct00772
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 3H), 1.26 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.43 (m, 1H), 0.23 (m, 1H). MS 601.2 (M+1)+
304/20
Figure 112014128661834-pct00773
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.51-1.33 (m, 20H), 1.20 (m, 1H), 0.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (m, 1H), 0.05 (m, 1H). MS 615.2 (M+1)+
304/21
Figure 112014128661834-pct00774
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.64 (m, 4H), 5.28 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.51 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 9H), 0.76-0.72 (m, 4H), 0.38 (m, 1H). MS 613.1 (M+1)+
304/22
Figure 112014128661834-pct00775
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.52 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.67-2.48 (m, 2H), 1.53-1.20 (m, 15H), 0.76-0.74 (m, 4H), 0.32 (m, 1H). MS 603.2 (M+1)+
304/23
Figure 112014128661834-pct00776
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02-7.86 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.63-1.47 (m, 11H), 1.36-1.32 (m, 7H), 0.80 (m, 3H), 0.49 (m, 1H), 0.13 (m, 1H). MS 669.2 (M+1)+
304/24
Figure 112014128661834-pct00777
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.63 (m, 4H), 5.21 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.99-3.81 (m, 3H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.53 (m, 3H), 2.75-2.40 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 9H), 0.76-0.74 (m, 4H), 0.29 (m, 1H). MS 601.2 (M+1)+
304/25
Figure 112014128661834-pct00778
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.-46-1.40 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 3H), 1.15 (s, 6H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.39 (m, 1H), 0.20 (m, 1H). MS 627.2 (M+1)+
304/26
Figure 112014128661834-pct00779
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.66 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.69-1.15 (m, 16H), 0.66 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.43 (m, 1H), 0.23 (m, 1H). MS 599.2 (M+1)+
304/27
Figure 112014128661834-pct00780
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.50-1.15 (m, 9H), 1.06 (s, 3H), 0.52-0.24 (m, 6H). MS 585.2 (M+1)+
실시예 305
Figure 112014128661834-pct00781
단계 1: 에틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4- 포밀티아졸 -2-카복시레이트 ( 305a )
DCM (50 mL)에 용해된 에틸 5-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-4-(하이드록시메틸)티아졸-2-카복시레이트 (1.2 g, 2.7 mmol) 용액에 MnO2 (0.49 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가한 후, 상기 물층을 EA (20mL x 3)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (EA/PE = 1/2)로 정제하여 화합물 305a (1.1 g, 92%)를 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 에틸 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-4-(디플루오로메틸)티아졸-2- 카복시레이트 ( 305b )
0℃에서, 건조 DCM (50 mL)에 용해된 화합물 305a (1.1 g, 2.5 mmol)에 DAST (0.81 g, 5　mmol)를 방울 단위로 30분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간, 상온에서 3시간 동안 교반하고, 얼음-물을 처리한 후, EA (40 mL x 3)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 305b (655　mg, 56%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 3: 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-( 디플루오로메틸 )- N -(2-하 이드 록시-2- 메틸프로필 )티아졸-2- 카복사미드 ( 305 )
톨루엔 (20 mL)에 용해된 화합물 305b (0.66 g, 1.2　mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.21　g, 2.4　mmol) 용액을 95℃로 하루 동안 가열하고, 물 (40　mL)을 처리한 후, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 농축하고, prep-TLC로 정제하여 화합물 305 (0.5 g, 82%)를 흰색 고체 형태로제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 6.40 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.53 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.35 (s, 6H), 1.21 (s, 9H). MS 511.7 (M+1)+.
실시예 305/1
하기 실시예는 실시예 305와 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
305/1
Figure 112014128661834-pct00782
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.73 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.75 (m, 4H), 7.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.40 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1.21 (s, 9H). MS 572.1 (M+1)+
실시예 306
Figure 112014128661834-pct00783
단계 1: 메틸 4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-1- 나프토에이트 ( 306a )
CH3OH (10 mL)에 용해된 4-브로모-N-(tert-부틸)나프탈렌-1-설폰아미드(300 mg, 0.88 mmol), Pd(AcO)2 (19.7 mg, 88 μmol), DPPP (54.4 mg, 0.132 mmol) 및 NEt3 (266.6 mg, 2.64 mmol)를 오토클레이브(autoclave)의 CO (3.0 MPa 압력) 하에 80℃에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 5/1)를 통해 정제하여 화합물 306a (160 mg, 57%)을 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-1- 나프토익 엑시드 ( 306b )
CH3OH/H2O (10:1, 50 mL)에 용해된 화합물 306a (2.4 g, 7.4 mmol)에 LiOH·H2O (0.94 g, 22.4 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, H2O에 용해시켰다. 얼음 조로 냉각하며 2N HCl를 사용하여 pH를 ~5로 조절하고, 물층을 EA로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 306b (2.2 g, 95%)를 옅은 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )-1- 나프토일 클로라이드 ( 306c )
건조 DCM (5 mL)에 용해된 화합물 306b (307 mg, 1.0 mmol)에 옥사릴 클로라이드 (189 mg, 1.5 mmol)를 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 조 화합물 306c를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 에틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일) 옥사졸 -4- 카복시레이트 ( 306d )
건조 THF (5.0 mL)에 용해된 에틸 2-이소시아노아세테이트 (124 mg, 1.1 mmol) 및 화합물 306c (1.0 mmol) 용액에 NEt3 (400 mg, 4.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, EA로 희석하고, sat. NH4Cl 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 3/1)를 통해 정제하여 화합물 306d (190 mg, 47%)를 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일) 옥사졸 -4- 카르복실릭 엑시드 ( 306e )
EtOH (5.0 mL)에 용해된 화합물 306d (220 mg, 0.55 mmol) 용액에 NaOH (65 mg, 1.64 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, H2O에 용해시켰다. 상기 pH는 얼음 조로 냉각하며 2N HCl을 사용하여 ~5로 조절하고, 물층은 EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 306e (130 mg, 65%)를 옅은 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: N -( tert -부틸)-4-(4-(4- 메틸피페리딘 -1- 카보닐 ) 옥사졸 -5-일)나프탈렌-1- 설폰아미드 ( 306f )
DMF (10 mL) 에 용해된 화합물 306e (750 mg, 2.0 mmol), 4-메틸피페리딘 (300 mg, 3.0 mmol), HATU (1.14 g, 3.0 mmol) 및 DIPEA (0.77 g, 6.0 mmol) 혼합물을 상온에서 하루 동안 교반하고, 물을 처리한 후, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC 겔 (DCM/MeOH =100/1 내지 50/1)를 통해 정제하여 화합물 306f (820 mg, 90%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: 메틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-(4- 메틸피페리딘 -1- 카보닐 ) 옥사졸 -2- 카복시레이트 ( 306g )
아르곤 하 -78℃에서, 건조 THF (3 mL)에 용해된 화합물 306f (199 mg, 0.44 mmol)에 n-부틸리튬 (헥산 내 2.5M, 0.53 mL, 1.32 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 메틸 클로로포메이트 (124 mg, 1.32 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 ??칭하고, EA로 추출한 후, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (DCM/MeOH = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 306g (65 mg, 29%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-(4- 메틸피페리딘 -1-카보닐) 옥사졸 -2- 카르복실릭 엑시드 ( 306h )
THF/H2O (3/1, 5 mL)에 용해된 화합물 306g (65 mg, 0.13 mmol)에 LiOH·H2O (11 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 15분 동안 교반한 후, 얼음 조 하에 2N HCl를 사용하여 pH를 3-4로 조절한 후, DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하였으며, 이 DCM 용액을 별도의 정제과정을 수행하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 9: N -( tert -부틸)-4-(2-(7,7- 디옥시도 -7- 싸이아 -2- 아자스피로[3.5]노네인 -2- 카보닐 )-4-(4- 메틸 -피페리딘-1- 카보닐 ) 옥사졸 -5-일)나프탈렌-1- 설폰아미드 ( 306 )
DCM (2 mL)에 용해된 화합물 306h (65 mg, 0.13 mmol, th.), 7-싸이아-2-아자스피로[3.5]노네인-7,7-디온헤미-옥사레이트 (35 mg, 0.13 mmol), HATU (74 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (25 mg, 0.2 mmol)를 상온에서 하루 동안 교반하고, 물 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 306 (24 mg, 두 단계에 걸쳐 28%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.46-0.53 (m, 1H), 0.76-0.85 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 1H), 2.40 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 3.11-3.20 (m, 4H), 3.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS 657.3 (M+1)+.
실시예 307
Figure 112014128661834-pct00784
단계 1: 싸이클로헥실(싸이오펜-3-일)메탄올 ( 307a )
Et2O (200 mL)에 용해된 티오펜-3-카브알데하이드 (15.0 g, 134 mmol) 용액에 싸이클로헥실마그네슘 클로라이드 (THF 내 1M, 160 mL, 160 mmol) 를 0℃에서 방울 단위로 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃에서 sat. NH4Cl로 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 307a (22.1 g, 84%)를 옅은 노란색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 2: 싸이클로헥실(싸이오펜-3-일)메틸 메탄설포네이트 ( 307b )
DCM (200 mL)에 용해된 화합물 307a (18.8 g, 95.9 mmol) 및 Et3N (11.6 g, 115 mmol) 에 MsCl (13.1 g, 115 mmol)를 0℃에서 방울 단위로 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상온에서 하루동안 더 교반하고, 농축한 후, PE 및 EA (100 mL/50 mL) 혼합물로 희석하였다. 상기 현탁액을 필터하여 염을 제거하였다. 상온으로 농축한 후, 조 화합물 307b (22.0 g)을 별도의 정제과정을 수행하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 3-( 싸이클로헥실메틸 )티오펜 ( 307c )
EA (250 mL)에 용해된 화합물 307b (22.0 g, 80.3 mmol)에 10 % Pd/C (4.5 g)를 첨가하고, 상기 현탁액을 H2 (50 psi) 하 60℃에서 24시간 동안 교반한 후, 필터하고, 상기 여과물을 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 307c (6.8 g, 37.8 mmol)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 2- 브로모 -3-( 싸이클로헥실메틸 )티오펜 ( 307d )
AcOH (40 mL)에 용해된 화합물 307c (6.80 g, 37.8 mmol) 용액에 NBS (7.40 g, 41.6 mmol)를 부분적으로 첨가하고, 상기 용액을 30℃에서 7시간 동안 교반한 후, 얼음-물을 처리하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 50/1)를 통해 정제하여 화합물 307d (5.00 g, 51%)를 적색 오일 형태로 제조하였다.
단계 5: 메틸 5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )티오펜-2- 카복시레이트 ( 307e )
건조 THF (50 mL)에 용해된 화합물 307d (5.00 g, 19.6 mmol) 용액에, LDA (THF 내 1M, 21.5 mL, 21.5 mmol) 용액을 질소 하 -78℃에서 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 건조 THF (3 mL)에 용해된 에틸 클로로포메이트 (2.32 g, 21.5 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 더 교반하고, -78℃에서 sat. NH4Cl로 ??칭한 후, 상온으로 가열하였다. EA (3x)로 추출한 후, 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 10/1)를 통해 정제하여 화합물 307e (4.50 g, 70%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 메틸 5-(4-( N -( tert -부틸) 설파모일 )나프탈렌-1-일)-4-( 싸이클로헥실메틸 )티오펜-2- 카복시레이트 ( 307f )
건조 DME (40 mL)에 용해된 화합물 307e (800 mg, 2.42 mmol), 화합물 P1 /2 (1.04 g, 2.67 mmol) Pd(dppf)Cl2 (297 mg, 0.36 mmol) 및 Na2CO3 (771 mg, 7.27 mmol) 혼합물을 10분 동안 질소로 버블하고, 질소 하 하루 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각한 후, EA로 희석하고, 필터하였다. 상기 여과물을 농축하고, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 307f (480 mg, 39%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )-4-(싸이클로헥실 메틸 )티오펜-2- 카르복실릭 엑시드 ( 307g )
MeOH 및 H2O (10 mL/1 mL) 혼합물에 용해된 화합물 307f (220 mg, 0.428 mmol) 용액에 LiOH·H2O (36 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 2N HCl을 사용하여 pH를 4-5로 조절하고, 농축한 후, DCM에 용해시켰다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 조 화합물 307g (224 mg)을 옅은 노란색의 고체 형태로 제조하였다.
단계 8: trans -3-(5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )-4-(싸이클로헥실메틸)티오펜-2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 307 )
건조 DMF (8 mL)에 용해된 화합물 307g (114 mg, 0.24 mmol), trans 3-아미노싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 하이드로클로라이드 (58 mg, 0.35 mmol), HATU (134 mg, 0.35 mmol) 및 DIEA (91 mg, 0.71 mmol) 혼합물을 하루 동안 30℃로 교반하고, 물로 희석한 후, 1N HCl을 사용하여 pH를 5로 조절하고, EA로 두 차례에 걸쳐 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 농축하고, prep-HPLC 를 통해 정제하여 화합물 307 (30 mg, 21%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDOD3) δ: 0.48-0.58 (m, 2H), 0.91-0.98 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.19-1.23 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.37-1.50 (m, 5H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.98-3.00 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 3H), 8.20-8.24 (m, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H). MS 583.3 [M+1]+.
실시예 307/1
하기 실시예는 실시예 307과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
# 구조 분석 데이터
307/1
Figure 112014128661834-pct00785
 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.53-0.56 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.32-1.46 (m, 7H), 2.06-2.17 (m, 5H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 4.17-4.24 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS 617.3 [M+1]+
실시예 308
Figure 112014128661834-pct00786
단계 1: 메틸 4,5-디브로모-3- 클로로티오펜 -2-카복시레이트 ( 308a )
AcOH (80 mL)에 용해된 메틸 3-클로로티오펜-2-카복시레이트 (5.0 g, 28.3 mmol) 및 AcONa (17.4 g, 212 mmol) 용액에 Br2 (13.2 mL, 255 mmol) 를 상온에서 방울 단위로 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반한 후, 상온으로 냉각하고, sat. Na2S2O3로 ??칭한 후, sat. NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 염기화하고, Et2O로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, PE 및 EA (20 mL, 20/1) 혼합물로 세척하여 화합물 308a (4.0 g, 42%)를 옅은 적색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 4- 브로모 -3- 클로로티오펜 -2- 카복시레이트 ( 308b )
THF (30 mL)에 용해된 화합물 308a (1.0 g, 3.0 mmol) 용액에, -100℃에서 n-BuLi (THF 내 2.5M, 1.2 mL, 3.0 mmol)을 방울 단위로 첨가하고, 상기 혼합물을 -100℃에서 5분 동안 교반한 후, 물로 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 308b (500 mg, 65%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 메틸 3- 클로로 -4-( 싸이클로헥실메틸 )티오펜-2- 카복시레이트 ( 308c )
THF (10 mL)에 용해된 화합물 308b (500 mg, 2.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (156 mg, 0.2 mmol) 현탁액에, 질소 하 상온에서 싸이클로헥실메틸 아연(zinc) 브로마이드 (THF 내 0.5M, 19.6 mL, 9.8 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액을 6시간 동안 환류하고, 상온으로 냉각한 후, 물로 ??칭하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 100/1)를 통해 정제하여 화합물 308c (500 mg, 92%)를 무색의 오일 형태로 제조하였다.
단계 4: 메틸 5-브로모-3- 클로로 -4-(싸이클로헥실 메틸 )티오펜-2-카복시레이트 ( 308d )
AcOH (10 mL)에 용해된 화합물 308c (200 mg, 0.7 mmol) 및 AcONa (451 mg, 5.5 mmol) 용액에 Br2 (0.2 mL, 3.7 mmol)를 상온에서 방울 단위로 첨가하고, 상기 용액을 75℃에서 하루 동안 교반한 후, 상온으로 냉각하고, sat. Na2S2O3로 ??칭한 후, sat. NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조절하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 308d (40 mg, 16%)를 옅은 갈색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: trans -3-(5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )-3- 클로로 -4-(싸이클로헥실 메틸 )티오펜-2-카복스아미도)싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 308 )
실시예 307 단계 6 내지 8에 기재된 방법과 유사하게, 화합물 308d를 처리하여 화합물 308을 제조하였다.
실시예 309
Figure 112014128661834-pct00787
단계 1: 메틸 4,5- 디브로모 -3- 메틸퓨란 -2- 카복시레이트 ( 309a )
건조 DCM (25 mL)에 용해된 AlCl3 (2.28 g, 17.1 mmol) 현탁액에, 건조 DCM (5.0 mL)에 용해된 메틸 3-메틸퓨란-2-카복시레이트 (1.2 g, 8.57 mmol) 용액을 0℃에서 30분 동안 천천히 첨가하였다. 상기 용액에, Br2 (4.11 g, 25.7 mmol)를 동일한 조건 하에서 1시간 동안 첨가하였다. 상기 현탁액을 상온에서 하루 동안 교반하고, 얼음-물을 처리한 후, EA로 희석하였다. 상기 물층을 EA로 두 번 추출하고, 상기 수집된 유기층을 sat. Na2SO3로 두 번 및 브라인으로 순차적으로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 필터한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 309a (1.0 g, 39%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 2: 메틸 4- 브로모 -3- 메틸퓨란 -2- 카복시레이트 ( 309b )
THF (30 mL)에 용해된 화합물 309a (350 mg, 1.17 mmol) 용액에 n-BuLi (THF 내 2.5M, 0.47 mL, 1.18 mmol)를 -78℃에서 질소 조건 하에 첨가하고, 상기 용액을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, sat. NH4Cl로 ??칭하고, EA (3x)로 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, prep-HPLC를 통해 정제하여 화합물 309b (50 mg, 19%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 3: 메틸 4-(싸이클로헥실 메틸 )-3-메틸퓨란-2-카복시레이트 ( 309c )
THF (5.0 mL)에 용해된 화합물 309b (150 mg, 0.69 mmol), 싸이클로헥실메틸 아연(zinc) 브로마이드 (THF 내 0.5M, 7.0 mL, 3.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.069 mmol) 용액을 질소 하 85℃에서 6시간 동안 환류하고, 증류한 후, CC (PE/EA = 20/1)를 통해 정제하여 화합물 309c (140 mg, 86%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 4: 메틸 5- 브로모 -4-( 싸이클로헥실메틸 )-3- 메틸퓨란 -2- 카복시레이트 ( 309d )
DCM (10.0 mL)에 용해된 화합물 309c (100 mg, 0.42 mol) 용액에 Br2 (200 mg, 1.26 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, EA로 희석하고, sat. Na2SO3로 ??칭하였다. 상기 물층을 EA로 두 번 추출하였다. 상기 수집된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축한 후, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 309d (105 mg, 80%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 5: 메틸 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-4-(싸이클로헥실메틸)-3- 메틸퓨란 -2- 카복시레이트 ( 309e )
DMF (5 mL)에 용해된 화합물 309d (105 mg, 0.333 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol), 화합물 P1 /2 (130 mg, 0.333 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (20 mg) 현탁액을 100℃에서 하루 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후, 농축하고, CC (PE/EA = 15/1)를 통해 정제하여 화합물 309e (81 mg, 49%)를 흰색 고체 형태로 제조하였다.
단계 6: 5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1-일)-4-(싸이클로헥실메틸)-3- 메틸퓨란 -2- 카르복실릭 엑시드 ( 309f )
MeOH (2 mL)에 용해된 화합물 309e (81 mg, 0.16 mmol) 용액에 NaOH (20 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 하루 동안 교반한 후, 농축하고, 물로 희석한 후, 1N HCl를 사용하여 pH를 5로 조절하고, EA로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 필터하고, 농축하여 화합물 309f (69 mg, 89%)를 노란색 고체 형태로 제조하였다.
단계 7: trans -3-(5-(4-( N -( tert -부틸)설파모일)나프탈렌-1- 일 )-4-(싸이클로헥실메틸) 퓨란 -2- 카복스아미도 ) 싸이클로부탄카르복실릭 엑시드 ( 309 )
실시예 307 단계 8에 기재된 방법과 유사하게, 화합물 309f를 처리하여 화합물 309를 제조하였다.
추가 실시예
하기 화합물들은 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행하여 준비하였다.
구조 구조 구조
Figure 112014128661834-pct00788
Figure 112014128661834-pct00789
Figure 112014128661834-pct00790
Figure 112014128661834-pct00791
Figure 112014128661834-pct00792
Figure 112014128661834-pct00793
Figure 112014128661834-pct00794
Figure 112014128661834-pct00795
Figure 112014128661834-pct00796
Figure 112014128661834-pct00797
Figure 112014128661834-pct00798
Figure 112014128661834-pct00799
Figure 112014128661834-pct00800
Figure 112014128661834-pct00801
Figure 112014128661834-pct00802
Figure 112014128661834-pct00803
Figure 112014128661834-pct00804
Figure 112014128661834-pct00805
Figure 112014128661834-pct00806
Figure 112014128661834-pct00807
Figure 112014128661834-pct00808
Figure 112014128661834-pct00809
Figure 112014128661834-pct00810
Figure 112014128661834-pct00811
Figure 112014128661834-pct00812
Figure 112014128661834-pct00813
Figure 112014128661834-pct00814
Figure 112014128661834-pct00815
Figure 112014128661834-pct00816
Figure 112014128661834-pct00817
Figure 112014128661834-pct00818
Figure 112014128661834-pct00819
Figure 112014128661834-pct00820
Figure 112014128661834-pct00821
Figure 112014128661834-pct00822
Figure 112014128661834-pct00823
Figure 112014128661834-pct00824
Figure 112014128661834-pct00825
Figure 112014128661834-pct00826
Figure 112014128661834-pct00827
Figure 112014128661834-pct00828
Figure 112014128661834-pct00829
Figure 112014128661834-pct00830
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Figure 112014128661834-pct00832
Figure 112014128661834-pct00833
Figure 112014128661834-pct00834
Figure 112014128661834-pct00835
Figure 112014128661834-pct00836
Figure 112014128661834-pct00837
Figure 112014128661834-pct00838
단백질 발현 및 정제
단백질 발현 및 정제는 WO2010/049144에 기재된 방법으로 수행하였다.
TR - FRET 활성 평가
이 방법은
RORγ 리간드 결합 도메인 (ligand binding 도메인, LBD)으로 발현되고 정제된 박테리아와 핵 수용체 공활성체 단백질(SRC1 (NcoA1), SRC2 (NcoA2,TIF2), SRC3 (NcoA3), PGC1a, PGC1b, CBP, GRIP1, TRAP220, RIP140 등이 있으나, 이에 제한하지 않는다)로부터 유도되는 합성 N-말단 바이오틴이 부착된 펩타이드 사이 상호작용을 조절하기 위한 추정 리간드(putative 리간드)의 능력을 측정한다. 상기 사용한 펩타이드를 하기 표 26에 나타내었다:
펩타이드 이름
(aa 범위)		 DB 입력
단백질		 DB 입력
DNA		 순서
SRC1(676-700) NP_003734 NM_003743.4 NH2-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-COOH
TRAP220(631-655) NP_004765 NM_004774.3 NH2-PVSSMAGNTKNHPMLMNLLKDNPAQ-COOH
TIF2(628-651) NP_006531 NM_006540.2 NH2-GQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKSDQ-COOH
RORγ 리간드 결합 도메인 (ligand binding 도메인, LBD)은 벡터 pDEST15를 사용하는 BL-21 (BL3) 세포 내 GST와 함께 융합 단백질로써 발현된다. 세포들은 리소자임-처리 및 초음파 분해로 인하여 분리되고 상기 융합 단백질은 제조업자의 지시사항에 따라 글루타티온 세파로오스 (Pharmacia)로 정제하였다. 화합물들이 RORγ-펩타이드 상호작용에 주는 영향을 관찰하기 위하여, LANCE 기술 (Perkin Elmer)을 적용하였다. 상기 방법은 도너(donor)로부터 관찰하고자 하는 결합 파트너(partner)에 결합되어 있는 억셉터(acceptor) 형광체로의 결합 의존 에너지 전이에 의존한다. 외부 환경의 영향을 줄이고 취급을 용이하게 하기 위해서, 화합물 형광 LANCE 기술을 이용한 포괄적인 형광체 라벨을 사용하였고, 20-60 ng/웰 재조합형으로 GST에 융합되고 발현된 RORγ-LBD, 200-600 nM N-말단 바이오틴이 부착된 펩타이드, 200 ng/웰 스트렙타아비딘-xlAPC 결합물 (프로자임) 및 6-10 ng/웰 Eu W1024-antiGST (Perkin Elmer)를 함유하는 Tris-기반 버퍼 시스템 (20 mM Tris-HCl pH 6.8; 60 mM KCl, 1 mM DTT; 5 mM MgCl2; 35 ng/μL BSA) 및 384 웰 플레이트 내 최종 부피 25μL로 시간 분해된 검출 분석(time resolved detection assays)을 수행하였다. 상기 샘플에 함유된 DMSO는 1%로 유지하였다. 상기 Tris-기반 버퍼 시스템을 발현한 후, 상기 잠재적인 RORγ 조절 리간드들을 희석하였다. 상기 단계를 수행한 후, 단백질, 펩타이드, 형광 수용체 및 도너(donor) 용액을 상기 Tris-기반 버퍼 시스템에 혼합하고, 화합물 희석제에 첨가하여 '검출 믹스'를 첨가한 후, 상기 분석을 FIA-플레이트 블랙 384 웰 (Corning) 내 상온 암실에서 1시간 동안 유지하였다. 상기 LANCE 신호를 Perkin Elmer EnVisionTM Multilabel Counter를 통해 관찰하였다. 상기 결과는 665 nm 및 615 nm에서의 방사 빛 사이 비율로 가시적으로 나타났다. RORγ-펩타이드 형성의 기저 수준(basal level)은 리간드의 첨가 없이 관찰하였다. 착물 형성을 촉진하는 리간드들은 시간-분해 형광 신호에서 농도-의존적인 증가를 유도한다. 단량체의 RORγ 및 RORγ-펩타이드 착물 모두 동등하게 결합하는 화합물은 신호 변화를 유도하지 않을 것이라 기대되는 반면, 단량체의 수용체에 선호적으로 결합하는 리간드는 관찰되는 신호의 농도-의존적인 감소를 유도할 것이라 기대된다. 상기 화합물의 잠재적인 길항 능력을 평가하기 위하여, 상기 기재된 시간-분해 형광 에너지 전이(TR-FRET) 기반 리간드 감지 분석을 사용하여 IC50 값을 결정하였다. 상기 TR-FRET 분석값을 표준화하기 위하여, 하기 공식을 사용하였다 : 1000 * 665 nm 측정값/615 nm 측정값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 프로그램으로 전송하여 그래프를 얻었으며, 하기 공식을 사용하여 용량 반응 곡선(dose response curves)을 얻었다:
공식 : S자 형의(Sigmoidal) 용량-반응 (가변적인 곡선)
Y = 하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogEC50-X)*사면(HillSlope)))
X는 농도의 대수(logarithm)이다. Y는 반응(response)이다.
Y는 하부에서 시작하며 S자 형의 모양을 띄며 상부로 이동한다.
이는 "4매개 변수 기호 논리학의 공식(four parameter logistic equation)"과 동일하다. 상기 IC50은 상기 공식을 사용하여 계산된다. 하기 나타난 실시예는 투여량 의존 방식의 TR-FRET 분석에서의 신호가 감소한다. 본 발명의 실시예는 보통 최소 100 nM 내지 약 20 μM의 범위에서 억제 활성(IC50 FRET)을 갖는다. 본 발명의 RORγ 조절 화합물은 TR-FRET 분석에서, 최소 100 nM 내지 약 1 μM 범위의 바람직한 억제활성을 갖는다. 표 28은 본 발명에 따른 화합물의 pIC50-값을 나타낸다. 하기 나타난 데이터는 특정한 조건 및 실험을 수행한 개인이 사용한 절차에 의존하여 합리적으로 변화할 수 있다.
ROR γ Gal4 리포터 유전자 분석
RORγ에 결합하는 리간드를 정량하기 위하여 전사촉진되는 리간드 매개 Gal4 프로모터(프로모터(promoter)) 측정을 하기와 같이 수행하였다: 세 개의 다른 RORγ 단백질 단편을 인코딩(encoding)하는 DNA를 벡터 pCMV-BD (Stratagene)로 복제하였다. 발현은 CMV 프로모터(프로모터(promoter))의 조절 하에서 및 효모 단백질 GAL4의 DNA-결합 도메인에 대하여 융합하였다. 상기 세 개의 단백질의 아미노 엑시드 결합 및 이에 상응하는 데이터 엔트리를 표 27에 나타내었다. 다른 사용된 벡터들은 규제된(regulated) 리포터 플라스미드로써 pFR-Luc (Stratagene)이다. pFR-Luc는 포티누스 피랄리스(Photinus pyralis, American firefly) 발광효소 유전자의 발현을 조절하는 상기 효모 GAL4 결합 부위의 다섯 가지의 탠덤(tandem) 반복단위와 함께 합성 프로모터(프로모터(promoter))를 함유한다. 실험 정확도를 향상시키기 위하여, 상기 플라스미드 pRL-CMV를 함께 감염(cotransfected)시켰다. pRL-CMV는 레닐라 레니포르미스 루시페라아제(Renilla reniformis luciferase)의 발현을 조절하는 CMV 프로모터 구성요소를 함유한다.
구성 이름 aa 보더(borders) (RefSeq) Ref 순서 ID
hRORg-LBD aa259-518 NP_005051.2
hRORgt aa1-497 NP_001001523
(RORg, tisoform 497aa)
mRORg-LBD aa264-516 NP_035411
모든 Gal4 리포터 유전자 분석은 페놀 레드와 함께 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM) 내 293T 세포(DSMZ (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures), Braunschweig, Germany, ACC635)에서 수행하였다. 상기 배지는 5% CO2 내 37℃에서 10% 소태아혈청, 0.1 mM 비필수 아미노 엑시드, 1 mM 소듐 피루빈산염, 1% 글루타맥스(Glutamax) 및 mL 당 페니실린/스트렙타아비딘 100 단위로 충진된다. 분석을 위하여, 5x105 세포를 각 웰당 100μL로 위치시키고, 하루 동안 5% CO2 내 37℃에서 하루 동안 배양하였다. 다음날, 배지를 폐기하고, 상기 세포는 OptiMEM의 각 웰당 20 μL - PEI-기판 감염-시약 (Sigma-Aldrich, 408727)을 상기 기재된 세 개의 플라스미드와 배양함으로써 일시적으로 감염시켰다. 감염 용액을 첨가한 후 4시간 뒤, 세럼(혈청)을 제외하고, 상기 세포를 위치시키는데 사용한 배지와 동일한 구성을 갖는 신선한 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium, MEM)를 첨가하였다. 이후, 화합물을 고정하고, 상기 세포를 위치시키는데 사용한 배지와 동일한 구성을 갖는 MEM을 첨가하여 희석하였다(최종 처리 농도는 0.1%를 초과하지 않는다). 세포들은 파이어플라이(firefly, FF) 이전에 추가로 16시간 동안 배양하였고, 레닐라(renilla, REN) 루시페라아제 활성을 동일한 세포 추출물에서 이중-광-루시페라아제-분석 시스템 (Dyer et al., Anal. Biochem. 2000, 282:158)을 사용하여 측정하였다. 모든 실험은 적어도 세 번 수행하였다. 상기 기재된 Gal4 수용체 유전자 분석을 적용하여, 본 발명에 따른 실시예들은 억제 활성(IC50 FF resp. IC50 RENnorm)을 최소 10 nM 내지 약 20 μM 범위를 나타내고, 전형적으로는 10 nM 내지 약 1 μM 범위를 나타낸다. 본 발명에 따른 RORγ 조절 화합물은 바람직하게 Gal4 수용체 유전자 분석 내 억제 범위가 최소 10 nM 내지 약 1μM인 것으로 나타났다. 표 28은 파이어플라이(firefly, FF) 및 레닐라 표준화 (RENnorm) 루시페라아제 측정(nt = 실험을 수행하지 않음)을 위한 Gal4 리포트 유전자 분석에서 RORγ 활성을 갖는 본 발명에 따른 실시예 화합물의 pIC50-값을 나타낸다. 하기 나타난 데이터는 특정한 조건 및 실험을 수행한 개인이 사용한 절차에 의존하여 합리적으로 변화할 수 있다. 효능은 RORγ 억제제인 T0901317 (equals 100%)와 비교하여 결정하였으며, 상기 화합물의 효능이 레퍼런스(reference)의 50% 이하일 경우 pIC50-값을 밑줄로 표시하였다.
Ex . # pIC 50 ( FRET / FF / REN ) Ex . # pIC 50 ( FRET / FF / REN ) Ex . # pIC 50 ( FRET / FF / REN )
1 6.5/5.8/5.8 2 5.9/6.1/6.0 3 5.1/<4.7/<4.7
4 6.8/6.4/6.4 5 6.7/6.3/6.1 6 6.7/6.2/6.3
6/1 6.5/7.5/7.7 6/2 7.0/7.5/7.7 6/3 6.5/8.5/8.7
6/4 6.7/8.7/8.7 6/5 6.6/8.5/8.7 6/6 6.7/9.0/9.0
6/7 6.7/7.9/8.0 6/8 6.3/8.2/8.2 6/9 6.4/6.7/6.4
6/10 7.0/8.7/8.7 6/11 7.2/9.0/9.0 6/12 6.9/8.7/8.7
6/13 6.5/8.0/8.0 6/14 6.8/8.7/8.7 6/15 5.9/7.5/7.6
6/16 5.9/7.2/7.6 6/17 6.2/8.0/8.0 6/18 7.0/8.5/8.7
6/19 6.8/8.5/8.5 6/20 6.9/8.7/8.7 6/21 6.8/8.7/8.7
6/22 6.8/7.7/7.7 6/23 6.6/7.5/7.6 6/24 7.3/7.9/8.0
6/25 5.8/6.7/6.7 6/26 6.6/7.7/7.8 6/27 6.7/7.7/7.7
6/28 6.1/7.7/7.7 6/29 7.2/9.0/9.0 6/30 7.2/8.7/8.7
6/31 7.3/8.0/8.0 6/32 6.9/8.0/8.2 6/33 6.6/7.9/8.0
6/34 7.2/8.5/8.5 6/35 7.0/7.5/7.5 6/36 6.3/7.4/7.4
6/37 6.1/6.9/6.9 6/38 6.8/7.8/7.9 6/39 6.4/8.2/8.2
6/40 7.0/8.2/8.3 6/41 7.3/8.0/8.2 6/42 7.2/8.2/8.4
6/43 7.0/8.7/8.7 6/44 7.4/7.8/8.0 6/45 7.1/7.9/8.0
6/46 nt/8.1/8.1 6/47 nt/8.2/8.2 6/48 nt/8.1/8.1
6/49 5.7/7.3/7.4 6/50 nt/7.6/7.7 6/51 6.3/8.4/8.4
6/52 nt/6.9/6.9 6/53 6.6/7.1/7.4 6/54 6.3/6.8/6.9
6/55 nt/8.0/8.2 6/56 nt/8.1/8.2 6/57 nt/7.9/8.2
6/58 nt/8.7/8.7 6/59 nt/7.6/7.8 6/60 nt/8.5/8.7
6/61 nt/8.3/8.3 6/62 nt/7.5/7.5 6/63 nt/9.2/8.9
6/64 nt/8.9/9.0 7 6.3/7.0/7.0
7/1 6.1/6.8/6.9 7/2 6.2/7.5/7.6 7/3 6.4/7.2/7.3
7/4 6.6/9.0/9.0 7/5 6.3/7.0/7.1 7/6 6.2/7.1/7.2
7/7 6.9/8.7/8.7 7/8 6.6/9.0/9.0 7/9 6.3/8.7/9.0
7/10 6.3/8.5/8.7 7/11 5.9/7.4/7.4 7/12 6.2/8.0/8.2
7/13 6.5/8.4/8.4 7/14 5.8/8.5/8.7 7/15 6.7/8.7/8.5
7/16 6.5/8.5/8.5 7/17 6.5/8.0/8.0 7/18 6.4/7.4/7.4
7/19 nt/7.7/7.9 7/20 <4.7/6.6/6.6 7/21 5.7/6.9/6.9
7/22 <4.7/6.5/6.2 7/23 <4.7/6.8/6.7 7/24 5.7/6.3/6.2
7/25 6.2/6.6/6.5 7/26 6.8/7.7/7.9 7/27 6.5/6.9/6.9
8 7.0/7.3/7.5 8/1 7.0/7.8/7.9 8/2 6.7/7.4/7.7
8/3 6.4/7.5/7.6 8/4 6.5/8.2/8.4 8/5 6.4/8.5/8.7
8/6 7.0/8.2/8.3 8/7 6.3/8.7/9.0 8/8 6.3/7.2/7.1
8/9 6.1/6.9/6.9 8/10 6.2/6.8/6.8 8/11 nt/9.0/9.0
8/12 nt/8.9/8.9 9 7.2/8.0/8.3
9/1 6.5/7.4/7.4 9/2 6.9/8.0/8.0 9/3 6.4/7.2/7.4
9/4 6.5/7.1/7.1 9/5 6.7/7.8/7.9 9/6 6.1/7.5/7.5
9/7 6.2/7.4/7.5 9/8 6.5/7.1/7.1 9/9 5.4/6.9/7.0
9/10 6.3/7.2/7.2 9/11 6.6/8.5/8.5
10 5.9/6.9/7.0 10/1 6.2/7.0/7.1
10/2 6.6/7.3/7.4 10/3 nt/7.9/8.0 10/4 nt/7.9/7.9
12 5.5/<4.7/<4.7 13 7.0/6.5/6.7 13/1 6.3/6.6/6.6
13/2 6.5/6.7/6.8 13/3 6.6/7.5/7.7 14 6.7/7.6/7.7
14/1 6.2/7.1/7.1 14/2 6.5/7.4/7.4 14/3 6.6/6.4/6.4
14/4 6.2/6.4/6.3 14/5 6.3/6.6/6.6 14/6 nt/9.0/9.0
14/7 nt/7.6/7.7
15 6.6/8.3/8.4 15/1 6.7/8.0/8.0 15/2 6.6/7.3/7.3
15/3 6.9/7.9/7.9 15/4 7.3/8.7/9.0 15/5 6.9/8.5/8.4
15/6 7.3/8.1/8.2 15/7 7.2/8.3/8.4 15/8 nt/8.3/8.4
15/9 6.4/7.8/7.9
16 7.2/8.5/8.5 17 5.0/<4.7/<4.7 17/1 5.6/6.1/6.5
17/2 nt/5.7/5.9 18 6.9/8.1/8.0 19 5.4/6.4/6.6
19/1 6.1/6.7/6.7 19/2 6.1/7.0/7.0 19/3 6.8/7.1/7.1
19/4 6.0/7.3/7.2 19/5 6.4/7.8/8.0 19/6 6.4/7.7/7.7
19/7 5.8/6.8/6.8 19/8 7.0/7.7/7.8 19/9 6.3/7.0/7.1
19/10 6.7/8.4/8.5 19/11 nt/7.6/7.7 19/12 6.1/6.8/6.7
19/13 6.5/6.9/6.9 19/14 6.4/6.8/6.9
20 nt/8.7/8.9 21 7.0/8.1/8.2 21/1 6.6/7.5/7.4
21/2 6.8/8.4/8.5 21/3 6.4/8.0/8.3 21/4 6.9/8.2/8.4
21/5 6.0/7.8/7.8 21/6 6.3/7.6/7.8 21/7 nt/8.0/8.2
21/8 nt/7.7/7.8 21/9 6.2/7.3/7.4 21/10 5.9/6.7/6.7
21/11 nt/8.0/8.2 21/12 nt/8.0/8.2 21/13 6.3/7.9/7.9
21/14 nt/8.3/8.4 21/15 nt/7.7/7.7 21/16 nt/8.4/8.4
21/17 nt/8.1/8.2 21/18 nt/8.0/8.1 21/19 nt/7.9/7.9
21/20 nt/7.7/7.7 21/21 nt/7.7/7.8 21/22 nt/7.5/7.6
21/23 nt/8.7/8.6 21/24 nt/7.5/7.6 21/25 nt/7.7/7.8
22 6.4/7.1/7.1 22/1 6.4/7.5/7.5 22/2 6.4/7.5/7.6
23 6.2/8.2/8.2 24 6.5/7.5/7.5 25 nt/6.1/6.1
25/1 nt/8.9/8.8 25/2 nt/9.0/9.0
100 6.6/5.8/5.8 100/1 5.9/6.3/6.3 100/2 5.5/6.4/6.3
100/3 6.7/7.8/7.9 100/4 6.6/7.1/7.3 100/5 6.3/8.1/8.2
100/6 6.4/8.5/8.4 100/7 6.6/7.7/7.9 100/8 6.5/8.0/8.2
100/9 6.3/8.5/8.5 100/10 6.4/7.2/7.4 100/11 6.8/7.1/7.3
100/12 4.8/5.9/6.1 100/13 6.1/7.0/7.1 100/14 5.8/7.9/7.9
100/15 6.4/7.4/7.5 100/16 6.6/8.4/8.2 100/17 6.1/7.1/7.0
100/18 6.9/6.9/6.9 100/19 5.9/6.6/6.6 100/20 6.0/6.8/7.0
100/21 nt/7.2/7.1 100/22 5.9/6.8/7.0 100/23 6.1/8.3/8.4
100/24 nt/7.5/7.7 100/25 6.6/8.4/8.2 100/26 6.4/7.4/7.5
100/27 6.1/7.1/7.0 100/28 nt/7.1/7.2
101 6.0/<4.7/<4.7 102 6.0/7.3/7.4 102/1 6.1/6.7/6.7
103 6.3/7.2/7.3 103/1 6.2/7.4/7.4 103/2 nt/6.4/6.6
103/3 nt/6.6/6.6 104 6.6/7.5/7.9
200 6.6/7.5/7.8 200/1 7.1/7.4/7.8 201 6.0/6.5/6.6
202 7.2/7.9/8.0 203 6.1/<4.7/<4.7
205 7.0/8.7/8.7 206 5.9/6.3/6.2 207 5.4/6.4/6.5
207/1 6.0/6.2/6.1 208 6.5/6.3/6.3 209 6.4/6.2/6.2
211 5.8/6.3/6.4
300 7.1/8.2/8.4 300/1 7.2/7.8/7.9 300/2 6.9/8.2/8.2
300/3 6.2/6.7/6.9 300/4 5.9/6.8/6.9 300/5 7.0/7.4/7.5
300/6 6.7/6.9/6.8 300/7 nt/7.7/7.9 300/8 nt/7.1/7.2
300/9 nt/7.9/7.9 300/10 nt/7.2/7.3 300/11 nt/8.0/8.2
300/12 nt/6.1/6.2 300/13 nt/6.4/6.6 300/14 nt/8.2/8.2
300/15 nt/7.3/7.4 300/16 nt/6.0/6.1 300/17 nt/8.0/8.0
300/18 nt/7.577.6
301 nt/7.8/7.9 301/1 nt/8.5/8.5 301/2 nt/7.7/7.8
302 nt/7.3/7.5 303 nt/7.7/7.7 304 6.0/7.1/7.2
304/1 5.8/6.6/6.9 304/2 5.9/7.6/7.5 304/3 5.9/7.6/7.5
304/4 5.8/7.4/7.3 304/5 5.9/7.4/7.3 304/6 nt/6.6/6.8
304/7 6.1/7.3/7.3 304/8 6.0/6.9/6.9 304/9 nt/7.3/7.4
304/10 nt/7.5/7.5 304/11 5.9/7.2/7.3 304/12 nt/7.7/7.7
304/13 nt/7.6/7.7 304/14 nt/7.5/7.6 304/15 nt/7.6/7.7
304/16 nt/6.6/6.6 304/17 nt/7.2/7.2 304/18 nt/7.5/7.7
304/19 nt/7.4/7.5 304/20 nt/7.4/7.7 304/21 nt/7.4/7.4
304/22 nt/5.8/5.8 304/23 nt/7.5/7.7 304/24 nt/6.6/6.7
304/25 nt/8.0/7.6 304/26 nt/8.0/7.9 304/27 nt/7.6/7.5
305 nt/6.6/7.2 304/1 nt/6.5/6.6 306 nt/5.6/5.6
307 nt/8.2/8.3 307/1 nt/8.4/8.5

Claims (38)

  1. 하기 화학식 200 및 화학식 200'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 200]
    Figure 112016102875576-pct00900


    [화학식 200']
    Figure 112016102875576-pct00901

    (상기 화학식 200 및 화학식 200'에서,
    R201 및 R202는 독립적으로 H, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C1-10-알킬렌-(6-원자 아릴), C1-10-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴) 및 SO2-C1-10-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 옥소, CN, OR211, O-C2-6-알킬렌-OR211, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, SOxR211, SO3H, SO2NR211R212, NR211COR211, NR211SO2R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, C3-10-싸이클로알킬, O-C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, O-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 NR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    또는 R201 및 R202는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR211, SOxR211, SO3H, NR211SO2R211, SO2NR211R212, C0-6-알킬렌-CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, NR211-CO-R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, NR211R212, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬, O-C3-8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
    상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
    R203은 C1-10-알킬, 플루오로-C1-10-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-(6- 내지 10-원자 아릴) 및 C0-6-알킬렌-(5- 내지 10-원자 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 옥소, 할로겐, CN, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, OR212, CO2R212, CONR212R212 및 COR212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고; 및
    상기 알킬 또는 알킬렌 내에 선택적인 하나의 CH2 단위는 O, SOx, NH 또는 N(C1-3-알킬)로 대체될 수 있고;
    R204는
    Figure 112016102875576-pct00902
    이고, 여기서
    R205 및 R206은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬 및 SO2-C1-3-알킬, NR211R212, CO2R212 및 CONR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고;
    또는 상기 R205 및 R206은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
    R207은 N 및 CR208로부터 독립적으로 선택되고; 또는
    각각 CR208인 두 개의 인접한 R207은 5- 또는 6-원자의 아릴 고리 또는 그 아릴 고리 내부가 부분적으로 포화된 고리를 형성할 수 있고, 또는 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원자의 헤테로아릴 고리 또는 그 헤테로아릴 고리 내부가 부분적으로 포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 5- 또는 6-원자의 아릴 고리 또는 그 아릴 고리 내부가 부분적으로 포화된 고리 및 5- 또는 6-원자의 헤테로아릴 고리 또는 그 헤테로아릴 고리 내부가 부분적으로 포화된 고리에 있어서, 각 고리는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R208은 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R211은 H, C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 할로겐, CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로싸이클로알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고,
    여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, OH, 옥소, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    R212는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
    x는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택된다).
  2. 제1항에 있어서,
    R201은 H, C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴), C1-10-알킬렌-(6-원자 아릴), C1-10-알킬렌-(6-원자 헤테로아릴) 및 SO2-C1-10-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 옥소, CN, OR211, O-C2-6-알킬렌-OR211, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, SOxR211, SO3H, SO2NR211R212, NR211COR211, NR211SO2R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, C3-10-싸이클로알킬, O-C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, O-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 NR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    R202는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택되고;
    또는 R201 및 R202는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
    여기서, 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR211, SOxR211, SO3H, NR211SO2R211, SO2NR211R212, C0-6-알킬렌-CO2R211, CONR211R212, CONR211SO2R211, COR211, NR211-CO-R211, NR211-CO-NR211R212, NR211-SO2-NR211R212, NR211R212, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬, O-C3-8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
    여기서 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 NR201R202는 하기 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    (NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)5SO2NH2, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3SO2Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
    Figure 112016102875576-pct00903

    Figure 112016102875576-pct00904

    Figure 112016102875576-pct00905

    Figure 112016102875576-pct00906

    Figure 112016102875576-pct00907

    Figure 112016102875576-pct00908

  4. 제1항에 있어서,
    상기 NR201R202는 하기 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112016102875576-pct00909

  5. 제1항에 있어서,
    R204는
    Figure 112016102875576-pct00910
    로부터 선택되고,
    상기 모든 R207은 CR208이거나, 하나의 R207이 N 및 다른 나머지 세 개의 R207가 CR208이고; 또는
    상기
    Figure 112016102875576-pct00911
    는
    Figure 112016102875576-pct00912

    로부터 선택되고,
    여기서 상기 추가적인 고리는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R204는
    Figure 112016102875576-pct00913

    Figure 112016102875576-pct00914

    Figure 112016102875576-pct00915

    로부터 선택되고,
    상기 R205 및 R206은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, NR211R212, CO2R212 및 CONR211R212로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 독립적으로 치환되고; 또는
    상기 R205 및 R206은 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 NR205R206은
    Figure 112016102875576-pct00916

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R203은 C1-8-알킬, 플루오로-C1-8-알킬, C0-2-알킬렌-C3-8-싸이클로알킬, C0-2-알킬렌-C3-8-헤테로싸이클로알킬, C0-2-알킬렌-(6- 내지 10-원자 아릴) 및 C0-2-알킬렌-(5- 내지 10-원자 헤테로아릴)으로부터 선택되고,
    여기서 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, 플루오로, 클로로, CN, CONH2, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 OC1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R203은 CHF2, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, CH2OC(CH3)3,
    Figure 112016102875576-pct00917
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112016102875576-pct00918

    Figure 112016102875576-pct00919

    Figure 112016102875576-pct00920

    Figure 112016102875576-pct00921

    Figure 112016102875576-pct00922

    Figure 112016102875576-pct00923

    Figure 112016102875576-pct00924

    Figure 112016102875576-pct00925

    로부터 선택되는,
    화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 하기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016102875576-pct00926


    [화학식 1']
    Figure 112016102875576-pct00927

    (상기 화학식 1 및 화학식 1'에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴) 및 SO2-C1-10-알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-싸이클로알킬, O-C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, O-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOxR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬, O-C3-8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
    상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
    R3는
    Figure 112016102875576-pct00928

    로부터 선택되고,
    상기 R33는 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬 및 C3-10-싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    R34는 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, NH-C1-6-알킬, NH-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, 5-원자 헤테로아릴, 6-원자 헤테로아릴, C(O)N(R37)2 및 SO2N(R37)2로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 F, C1-3-알킬, 플루오로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 및 플루오로-O-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    R35는 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, 옥소, OH, O-C1-6-알킬 및 O-할로-C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R36는 C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C(O)N(R37)2 및 SO2N(R37)2로부터 선택되고;
    R37는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-4-알킬렌-C3-6-싸이클로알킬 및 C0-4-알킬렌-C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬 및 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, O-C1-3-알킬, CN, CONH2로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고; 및 싸이클로알킬 또는 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, CN, OH, 옥소, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    또는 상기 두 개의 인접한 R37이 그들이 연결된 질소원자와 함께, 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자의 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R38는 H, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되고;
    X는
    Figure 112016102875576-pct00929

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가 고리형태의(annelated) 포화 헤테로싸이클이고;
    Y는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리화된 5- 또는 6-원자 탄화고리, 고리화된 6-원자 아릴 또는 고리화된 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    Z는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하여 헤테로아릴을 형성하는 고리화된 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    n은 1 내지 4로부터 선택되며;
    R4는 (CR8R9)R40, (C=O)R40, OR40, NR41R40, SOy-R7 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R40과 함께 스파이로싸이클릭(spirocyclic)으로 융합되고,
    상기 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고;
    R7은 C3-10-싸이클로알킬 및 C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
    상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, F, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬 및 O-할로-C1-3-알킬로부터 선택되고;
    R11은 H, C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬 및 C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, NH2, NH(C1-3-알킬), N(C1-3-알킬)2, C3-6-헤테로싸이클로알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고,
    상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 F, OH, 옥소, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    R12는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
    R31는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-8-헤테로싸이클로알킬, 5- 또는 6-원자 헤테로아릴 및 6-원자 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, CN, OH, 옥소, =N-OR32, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬 및 SO2-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 치환기가 치환되고;
    및 선택적으로 두 개의 인접한 R31이 질소원자와 함께 있는 경우, 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자의 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, OH, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R32는 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로부터 선택되고;
    R40는 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬 및 C3-8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환된 C3-10-싸이클로알킬이고;
    R41은 H, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
    상기 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 OH, 옥소, CN, 할로겐, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    x 및 y는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    W는 C 또는 S=O로부터 선택된다).
  20. 제19항에 있어서,
    상기 W는 C인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제19항에 있어서,
    R4는 (CR8R9)R40, (C=O)R40 및 OR40로부터 선택되고;
    R8는 H, F, CH3, CF3 및 O- CH3로부터 선택되고;
    R9는 H, F 및 CH3로부터 선택되고;
    R40은 비치환 또는 플루오로, CH3 및 CF3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환된 C3-8-싸이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제19항에 있어서,
    R1은 H, C1-10-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C1-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 C1-10-알킬렌-(5-원자 헤테로아릴)로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 옥소, CN, OR11, O-C2-6-알킬렌-OR11, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, SOxR11, SO3H, SO2NR11R12, NR11COR11, NR11SO2R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, C3-10-싸이클로알킬, O-C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, O-C3-10-헤테로싸이클로알킬 및 NR11R12로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R2는 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 하이드록시-C1-6-알킬로부터 선택되고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR11, SOxR11, SO3H, NR11SO2R11, SO2NR11R12, C0-6-알킬렌-CO2R11, CONR11R12, CONR11SO2R11, COR11, NR11-CO-R11, NR11-CO-NR11R12, NR11-SO2-NR11R12, NR11R12, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-8-싸이클로알킬, O-C3-8-싸이클로알킬, C3-8-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-8-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
    상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, OH, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, SO2-C1-3-알킬, COOH 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제19항에 있어서,
    NR1R2는 NHMe, NHEt, NHiPr, NHtBu, NHCH2CONH2, NHCH2CONMe2, NHCH2CH2OH, NHCH2CH2OMe, NHCH2CH2SO2Me, NHCH2CH2SO2NH2, NH(CH2)3OH, NH(CH2)3OMe, NH(CH2)4OH, NH(CH2)4OMe, NH(CH2)5OH, NH(CH2)2CO2H, NH(CH2)3CO2H, NH(CH2)4CO2H, NH(CH2)5CO2H, NHCH2CH(CF3)OH, NHCH2C(Me)(CF3)OH, NHCH2CMe2OH, NHCH2CH2CMe2OH, NHCH2CMe2NHCH2CF3, NHCH(Me)CMe2OH, NHCH2CMe2OMe, NHCH2CMe2CO2H, NHCH2CMe2CONHMe, NHCH2CMe2CONMe2, NHCH2CMe2NHSO2Me, NH(CH2)3SOMe, NH(CH2)5SO2Me, NH(CH2)5SO2NH2, NH(CH2)3NHSO2Me, NH(CH2)2O(CH2)2OH, NHCH2CHMeOH, NH(CH2)5SOMe, NH(CH2)3SO2Me, NHC(CH2OH)3, NHCH2CH(OH)CH2OH, N(CH2CH2OH)2,
    Figure 112016102875576-pct00930

    Figure 112016102875576-pct00931

    Figure 112016102875576-pct00932

    Figure 112016102875576-pct00933

    Figure 112016102875576-pct00934

    Figure 112016102875576-pct00935

    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure 112016102875576-pct00936

    Figure 112016102875576-pct00937

    Figure 112016102875576-pct00938

    Figure 112016102875576-pct00939

    Figure 112016102875576-pct00940

    Figure 112016102875576-pct00941

    Figure 112016102875576-pct00942

    Figure 112016102875576-pct00943

    Figure 112016102875576-pct00944

    Figure 112016102875576-pct00945

    Figure 112016102875576-pct00946

    Figure 112016102875576-pct00947

    Figure 112016102875576-pct00948

    Figure 112016102875576-pct00949

    Figure 112016102875576-pct00950

    Figure 112016102875576-pct00951

    Figure 112016102875576-pct00952

    Figure 112016102875576-pct00953

    Figure 112016102875576-pct00954

    Figure 112016102875576-pct00955

    Figure 112016102875576-pct00956

    Figure 112016102875576-pct00957

    Figure 112016102875576-pct00958

    Figure 112016102875576-pct00959

    Figure 112016102875576-pct00960

    로부터 선택되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 삭제
  26. 제19항에 있어서,
    R3는
    Figure 112016102875576-pct00961

    Figure 112016102875576-pct00962

    Figure 112016102875576-pct00963

    Figure 112016102875576-pct00964

    Figure 112016102875576-pct00965

    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제19항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제19항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure 112016102875576-pct00966

    Figure 112016102875576-pct00967

    Figure 112016102875576-pct00968

    Figure 112016102875576-pct00969

    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물이 하기 화학식 2 및 화학식 2'로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure 112016102875576-pct00970


    [화학식 2']
    Figure 112016102875576-pct00971

    (상기 화학식 2 및 화학식 2'에서,
    Q1은 CO-NR51R52;
    Q2는 -S-;
    Q3는 N;
    R51 및 R52는 독립적으로 H, C1-10-알킬, C2-10-알케닐, C2-10-알키닐, C0-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-10-알킬렌-헤테로아릴 및 C0-10-알킬렌-아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 비치환 또는 옥소, CN, OR61, O-C2-6-알킬렌-OR61, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, SOxR61, SO3H, SO2NR61R62, NR61COR61, NR61SO2R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬, O-C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 NR61R62로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    또는 R51 및 R52는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR61, SOxR61, SO3H, NR61SO2R61, SO2NR61R62, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61-CO-R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, NR61R62, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 치환되고,
    R53는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 6 또는 10 원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 또는 5-14 원자 모노-, 바이- 또는 트리싸이클릭 헤테로아릴이고,
    상기 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-O-C3-10-싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬, C0-6-알킬렌-COOR81, C0-6-알킬렌-C(O)R81, C0-6-알킬렌-C(O)N(R81)2, C0-6-알킬렌-SO2-N(R81)2, C0-6-알킬렌-SO2-R81, C0-6-알킬렌-(6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴) 및 C0-6-알킬렌-(6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, OH, 옥소, =N-OR82, N(R81)2, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, COOH, CON(R81)2, CN, NR81-COR81, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴 및 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
    또는 여기서 두 개의 인접한 치환기는 3- 내지 8-원자의 싸이클로알킬 고리 또는 그 싸이클로알킬 고리 내부가 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 또는 O, S, SO, SO2 또는 NR81으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원자의 헤테로싸이클로알킬 고리 또는 그 싸이클로알킬 고리 내부가 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 3- 내지 8-원자의 싸이클로알킬 고리 또는 그 싸이클로알킬 고리 내부가 부분적으로 불포화된 고리 및 3- 내지 8-원자의 헤테로싸이클로알킬 고리 또는 그 싸이클로알킬 고리 내부가 부분적으로 불포화된 고리에 있어서 각각의 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, =N-OR82, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 할로-C1-6-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R54는 C0-6-알킬렌-R57, C3-싸이클로알킬-R57, O-C0-5-알킬렌-R57, NR91-C0-5-알킬렌-R57 및 SOx-C0-5-알킬렌-R57로부터 선택되고,
    상기 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, =N-OR82, N(R81)2, O-C1-6-알킬, COOH, CON(R81)2, CN, NR81-COR81, C3-6-싸이클로알킬 및 C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R55 및 R56는 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6-알킬 및 O-C1-6-알킬로부터 선택되고,
    상기 알킬은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-3-알킬; O-할로-C1-3-알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 치환되고;
    R57은 C1-10-알킬; C3-10-싸이클로알킬; C3-10-헤테로싸이클로알킬; 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴; 및 피롤릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 싸이오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 인돌일, 인돌리지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 디벤조[b,d]퓨란일로부터 선택되는 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되고,
    상기 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고 ;
    R61 및 R81은 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C3-10-헤테로싸이클로알킬, 페닐 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 포함하는 5-6-원자 헤테로아릴로부터 선택되고,
    상기 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2, C3-10-헤테로싸이클로알킬, C3-10-싸이클로알킬, SO2-C1-3-알킬, 옥소 및 CN로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
    상기 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 페닐, 헤테로아릴, 할로겐, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6- 알킬)2 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고,
    상기 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 OH, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, NH2, NH(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2 및 C3-10-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    R62 및 R82은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 C3-10-싸이클로알킬로부터 선택되고;
    R91은 H, C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬 및 C3-6-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고,
    상기 알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 OH, 옥소, CN, 할로겐, O-C1-6-알킬, O-할로-C1-6-알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    x는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택된다).
  30. 제29항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서,
    R51은 H, C1-10-알킬, C0-10-알킬렌-C3-10-싸이클로알킬 및 C0-10-알킬렌-C3-10-헤테로싸이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알킬렌, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬은 독립적으로 비치환 또는 옥소, OR61, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 할로겐, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61COR61, NR61SO2R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 7개의 치환기가 치환되고;
    R52는 H, C1-6 알킬 및 할로-C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    또는 R51 및 R52는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 할로겐, 옥소, CN, OR61, SOxR61, SO3H, NR61SO2R61, SO2NR61R62, CO2R61, CONR61R62, CONR61SO2R62, COR61, NR61-CO-R61, NR61-CO-NR61R62, NR61-SO2-NR61R62, NR61R62, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C3-6-싸이클로알킬, O-C3-6-싸이클로알킬, C3-6-헤테로싸이클로알킬 및 O-C3-6-헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는,
    약학적 조성물.
  32. 제29항에 있어서,
    R53는
    Figure 112016102875576-pct00972

    로부터 선택되고,
    상기 R83은 할로겐, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-CN, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, O-C1-6-알킬, O-플루오로-C1-6-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2로부터 선택되고,
    상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R84는 C1-4-알킬렌-OH, C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬, C1-4-알킬렌-O-플루오로-C1-3-알킬, C3-10-싸이클로알킬, C(O)N(R87)2 및 S(O2)N(R87)2로부터 선택되고,
    상기 알킬렌은 비치환 또는 F로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고, 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R86는 C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C(O)N(R87)2 및 S(O2)N(R87)2로부터 선택되고,
    R87은 H, C1-6-알킬, 플루오로-C1-6-알킬, C0-3-알킬렌-C1-6-싸이클로알킬, C1-6-알킬렌-OH, C1-6-알킬렌-O-C1-3-알킬 및 C1-6-알킬렌-CN로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬렌 및 싸이클로알킬은 비치환 또는 F, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되고,
    및 여기서 두 개의 인접한 R87이 질소원자와 함께 연결되어 탄소 원자 및 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 더 포함하는 3- 내지 8-원자의 헤테로싸이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 고리는 비치환 또는 플루오로, 옥소, C1-4-알킬 및 할로-C1-4-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R88는 H, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로부터 선택되고;
    R89는 H, F 또는 OH로부터 선택되고;
    X'는
    Figure 112016102875576-pct00973

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 추가 고리형태의(annelated) 포화 헤테로싸이클이고;
    Y'는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하는 고리화된 5- 또는 6-원자 탄화고리, 고리화된 6-원자 아릴 또는 고리화된 6-원자 헤테로아릴이고, 여기서 상기 탄화고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고;
    Z'는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함하여 헤테로아릴을 형성하는 고리화된 6-원자 싸이클이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 비치환 또는 플루오로, C1-3-알킬 및 플루오로-C1-3-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되고; 및
    m은 1 내지 4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    약학적 조성물.
  33. 제29항에 있어서,
    R54는 C1-6-알킬렌-R57, O-R57 및 SO2-R57로부터 선택되고,
    상기 알킬렌은 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-6-알킬, CN 및 C3-6-싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기가 독립적으로 치환되고;
    R57은 C1-10-알킬; C3-10-싸이클로알킬; C3-10-헤테로싸이클로알킬; 페닐 및 나프틸로부터 선택되는 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 아릴; 및 피롤릴, 이미다졸릴, 퓨란일, 싸이오페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조퓨란일, 벤즈옥사졸릴, 인돌일, 인돌리지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 디벤조[b,d]퓨란일로부터 선택되는 6-10-원자 모노- 또는 바이싸이클릭 헤테로아릴;로부터 선택되고,
    상기 알킬, 싸이클로알킬, 헤테로싸이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 비치환 또는 할로겐, OH, 옥소, O-C1-3-알킬, O-할로-C1-3-알킬, C1-3-알킬, 할로-C1-3-알킬, 싸이클로알킬 및 헤테로싸이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물이 제19항의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  36. 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 아토피성 습진(atopic eczema), 크론병(Crohn's disease)과 같은 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 천식(asthma), 점막의 리슈만편모충증(mucosal leishmaniasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 제1형 당뇨병(type 1 diabetes), 가와사키병(Kawasaki disease), 하시모토병(Hashimoto's thyroiditis), 만성 이식편대숙주 질환(chronic graft-versus-host disease), 복강 스프루(Celiac Sprue), 특발성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 죠그렌 증후군(Sjorgren's syndrome), 경피증(scleroderma), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 표피 증식(epidermal hyperplasia), 사구체신염(glomerulonephritis), 만성폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약학적 조성물로서,
    상기 약학적 조성물이 제1항의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제10항 및 제19항 내지 제24항 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure 112016102875576-pct00974

    Figure 112016102875576-pct00975

    Figure 112016102875576-pct00976

    Figure 112016102875576-pct00977

    Figure 112016102875576-pct00978

    Figure 112016102875576-pct00979

    Figure 112016102875576-pct00980

    Figure 112016102875576-pct00981

    로부터 선택되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 토토머, N-산화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
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