CN108463458B - ROR-γ的调节剂 - Google Patents

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Abstract

提供了式I的新型化合物：其药学上可接受的盐及其药物组合物，其可用于治疗由RORγ介导的疾病和病症。还提供了包含式I的新型化合物的药物组合物及其用于治疗一种或多种炎症、代谢、自身免疫和其他疾病或病症的方法。

Description

ROR-γ的调节剂
相关申请
本申请要求2016年4月11日提交的美国临时申请号62/320805和2015年11月20日提交的美国临时申请号62/257964的优先权，这两个申请通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及新型视黄酸受体相关孤儿受体γ(“RORγ”或“ROR-gamma”)调节剂，其制备方法，含有这些调节剂的药物组合物，及其在治疗炎症、代谢疾病、自身免疫疾病和由RORγ介导的其他疾病中的用途。
背景
视黄酸受体相关孤儿受体(ROR)是类固醇激素核受体超家族中的转录因子的亚家族(Jetten&Joo(2006)Adv.Dev.Biol.2006,16,313-355)。ROR家族由ROR alpha(RORα)、RORbeta(RORβ)和ROR gamma(RORγ)组成，各自由单独的基因编码(在人中分别为RORA、RORB和RORC；在小鼠中分别为rora、rorb和rorc)。ROR包含由大部分核受体共享的四个主要结构域：N末端结构域、由两个锌指基序组成的高度保守的DNA结合结构域(DBD)、铰链结构域和配体结合结构域(LBD)。每个ROR基因产生多种同种型，仅在其N末端结构域不同。RORγ有两种同种型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)。RORγ是指RORγ1和/或RORγt。RORγ1在多种组织中表达，包括胸腺、肌肉、肾脏和肝脏，但是RORγt仅在免疫系统的细胞中表达，在胸腺发育和多种次级淋巴组织的发育中具有关键作用，并且是Th17细胞分化的关键调节因子(Jetten,2009,Nucl.Recept.Signal.,7:e003,doi:10.1621/nrs.07003,Epub 2009Apr3)。
Th17细胞是T辅助细胞的子集，其优先产生促炎细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22。Th17细胞及其效应分子如IL-17、IL-21、IL-22、GM-CSF和CCL20与多种自身免疫和炎性疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病、炎性肠病、变态反应和哮喘的发病机制相关(Maddur等,2012,Am.J.Pathol.,181:8-18)。最近的发现支持IL17和Th17细胞在痤疮发病机制中的作用(Thiboutot等,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2):307-10,doi:10.1038/jid.2013.400；Agak等,2014,J.Invest.Dermatol.,134(2):366-73,doi:10.1038/jid.2013.334,Epub 2013Aug 7)。Th17细胞也是与子宫内膜异位症相关的炎症、慢性炎症疾病的强效诱导物(Hirata等,2010,Endocrinol.,151:5468-5476；Hirata等,2011,Fertil Steril.,Jul；96(l):113-7,doi:10.1016/j.fertnstert.2011.04.060,Epub2011May 20)。此外，Th17细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、胶原诱导的关节炎(CIA)和佐剂诱导的关节炎(AIA)的小鼠自身免疫模型中具有关键作用(Bedoya等,2013,Clin.Dev.Immunol.,2013:986789.Epub 2013Dec26)。Th17细胞在炎症和自身免疫疾病过程中被激活，并负责募集其他炎性细胞类型，特别是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理(Miossec&Kolls,2012,Nature Rev.,11:763-776；Korn等,2009,Annu.Rev.Immunol.,27:485-517)。异常Th17细胞功能已涉及多种自身免疫疾病，包括多发性硬化和类风湿性关节炎。认为自身免疫疾病由效应子和调节性T细胞之间平衡的破坏引起(Solt等,2012,ACSChem.Biol.,7:1515-1519,Epub 2012July 9)。RORγt对Th17细胞分化的重要性和Th17细胞的致病作用由以下事实证明：RORγt-缺陷型小鼠具有非常少的Th17细胞并具有EAE严重程度的降低(Ivanov等,2006,Cell,126:1121-1133)。
最近，产生IL-17的嗜中性粒细胞已被鉴定为促进炎症，导致角膜和其他组织中的微生物清除和IL-17相关的组织损伤(Taylor等,2014,J.Immunol,192:3319-3327；Taylor等,2014,Nat.Immunol.,15:143-151)，其支持抑制RORγ活性的化合物在治疗角膜溃疡以及与表达IL-17的嗜中性粒细胞有关的其他疾病和病症中的作用。
昼夜节律是由内生生物钟调节的行为和生理变化的每日循环。许多研究已经建立了核受体(包括RORγ)功能与表达、昼夜节律调节回路以及各种生理过程的调节之间的联系(Jetten(2009)op.cit)。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是由T淋巴细胞调节的慢性炎性疾病。OSAS患者的外周Th17细胞频率、IL-17和RORγt水平显著增加(Ye等.,2012,Mediators Inflamm.,815308,doi:10.1155/2012/815308,Epub 2012Dec 31)。
许多研究提供了ROR在癌症中作用的证据。RORγ表达缺陷的小鼠表现出高发病率的胸腺淋巴瘤，其经常转移至肝脏和脾脏。已显示在肿瘤微环境中Th17相关基因(包括RORγ)的高表达和Th17细胞的高水平与多种癌症(包括肺癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌)中的不良预后相关(Tosolini等,2011,Cancer Res.,71:1263-1271,doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2907,Epub 2011Feb 8；Su等,2014,Immunol.Res.,58:118-124,doi:10.1007/sl2026-013-8483-y,Epub 2014Jan 9；Carmi等,2011,J.Immunol.,186:3462-3471,doi:10.4049/jimmunol.1002901,Epub 2011Feb 7；Chen等,2013,Histopathology,63:225-233,doi:10.1111/his.12156,Epub 2013Jun 6)。最近的证据还显示RORγ在转移性去势抵抗性前列腺癌肿瘤中过表达和扩增，并且RORγ拮抗剂在多种雄激素受体表达的异种移植前列腺癌模型中抑制肿瘤生长。参见例如Nature Medicine,March 28,2016,advance onlinepublication,doi:10.1038/nm.4070。
RORγ还被鉴定为在脂质/葡萄糖稳态中具有调节作用，并且涉及代谢综合征、肥胖症(Meissburger等,2011,EMBO Mol.Med.,3:637-651)、肝脂肪变性、胰岛素抵抗和糖尿病。
RORγ在炎症、代谢、昼夜节律效应、癌症和自身免疫疾病和病症的发病机理中的作用的进一步支持可以在以下参考文献中找到：Chang等,2012,J.Exp.Pharmacol.,4:141-148；Jetten等,2013,Frontiers Endocrinol.,4:1-8；Huh&Littman,2012,Eur.J.Immunol.,42:2232-2237；Martinez等.,2008,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1143:188-211；Pantelyushin等,2012,J.Clin.Invest.,122:2252-2256；Jetten&Ueda,2002,Cell DeathDifferen.,9:1167-1171；Solt等,2010,Curr.Opin.Lipidol.,21:204-211。
鉴于RORγ在疾病发病机制中发挥的作用，抑制RORγ活性和Th17细胞分化和活性(包括IL17产生)将具有显著的治疗益处。因此，期望制备抑制RORγ活性并因此可用于治疗以下疾病的化合物：由RORγ介导的炎症、自身免疫、代谢、昼夜节律效应、癌症和其他疾病，例如哮喘、特应性皮炎、痤疮、克罗恩氏病、局部性肠炎、溃疡性结肠炎、干燥综合征、葡萄膜炎、白塞氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮、硬皮病、银屑病、银屑病性关节炎、类固醇抗性哮喘和类风湿性关节炎。
概述
现已发现，本文所述的化合物及其药学上可接受的组合物是RORγ的有效调节剂(参见例如表11-20)。这样的化合物包括式I的那些：
Figure BDA0001725285560000041
或其药学上可接受的盐，其中Cy2、L2、Hy、*、**、R10、p、X、n、L1和Cy1各自如本文所定义和描述。
所提供的化合物及其药学上可接受的组合物是RORγ的调节剂并且可用于治疗多种疾病、病症或病状。这样的疾病、病症或病状包括本文所述的那些。
所提供的化合物可以单独使用(即作为单一疗法)或与一种或多种有效治疗本文所述的任何适应症的其他治疗剂组合使用。
某些实施方案的详述
1.化合物的一般描述
在某些实施方案中，本公开内容提供了式I的化合物：
Figure BDA0001725285560000051
或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0001725285560000052
U和V各自独立地是CR9或N，条件是两者不都是CR9；
X是-C(O)NH-或-NHC(O)-；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2或3；
*指示连接至L2；
**指示连接至X；
L2是键或选自CH2、CH2CH2、CHMe、O、C(＝O)、CH(OH)和CH2O，其中CH2O中的氧原子可以连接至Cy2或Hy，条件是连接至Hy发生在Hy上的碳原子上；
L1不存在或是CR7R8；
Cy1选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基各自被1至3个独立地选自R5的基团取代；
Cy2选自芳基、杂芳基、单环环烷基和单环杂环基，其中所述芳基、杂芳基、单环环烷基和单环杂环基各自任选地被1至3个独立地选自R6的基团取代；
R2是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)卤代烷基或单环环烷基；
R2a是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C4)卤代烷基或单环环烷基；
R5和R6各自独立地选自卤素、-CN、-ORc、-NRdRe、-S(O)kRc、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-OC(＝S)ORc、-C(＝S)ORc、-OC(＝S)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRcC(＝O)ORc、-OC(＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-OC(＝S)NRdRe、-NRcC(＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、(C1-C6)烷基、环烷基、-(CH2)1-4-环烷基、杂环基、-(CH2)1-4-杂环基、芳基、-NHC(＝O)-杂环基、-NHC(＝O)-环烷基、-(CH2)1-4-芳基、杂芳基和-(CH2)1-4-杂芳基，
其中存在于R6的所述(C1-C6)烷基、环烷基、-(CH2)1-4-环烷基、杂环基、-(CH2)1-4-杂环基、芳基、-(CH2)1-4-芳基、杂芳基和-(CH2)1-4-杂芳基取代基中的每个中的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基部分任选地被卤素、ORc、-NO2、-CN、-NRcC(＝O)Rc、-NRdRe、-S(O)kRc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-C(＝O)Rc、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基取代；
每个Rc独立地选自氢和任选地被羟基、(C1-C2)烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-C3)烷基或1至3个卤素取代的(C1-C6)烷基；
每个Rd和Re独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
k是0、1或2；
Cy1或Cy2的任何杂环基或杂芳基部分进一步任选地被＝O取代；
R7和R8各自独立地是氢、ORc、-C(＝O)ORc、单环杂环基、卤代苯基、喹啉-2(1H)酮-4基-甲基或(C1-C3)烷基，其中(C1-C3)烷基任选地被ORc、-NRdRe、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe或卤代苯基取代；
R9是氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤代、氰基或单环环烷基；并且
R10是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤代、氰基或单环环烷基。
2.化合物和定义
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)和碘(碘代，-I)的原子。
术语“烷基”，在单独使用或作为较大部分如“卤代烷基”的一部分使用时，是指除非另有说明，否则具有1-10个碳原子的饱和一价直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。“一价”是指在一个点上连接到分子的其余部分。
术语“卤代烷基”或“卤代环烷基”包括一卤代、多卤代和全卤代烷基基团，其中卤素独立地选自氟、氯和溴。
术语“环烷基”和“脂环族”，在单独使用或作为较大部分使用时，是指如本文所述的饱和环状脂肪族单环或双环体系，除非另有说明，其具有3至10个碳环原子。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基。应该理解，当指定时，环烷基或脂环族基团上的任选取代基可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如环烷基或脂环族基团所连接的位置。
术语“碳环(carbocycle、carbocyclo、carbocyclic)”或“碳环基(carbocyclyl)”，在单独使用或作为较大部分使用时，是指包含所有碳原子的饱和、部分饱和或芳族环体系，除非另有说明，否则具有总共3至10个环成员。应该理解，当指定时，碳环或碳环基上的任选取代基可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如环烷基连接的位置。
术语“芳基”，在单独使用或作为较大部分如“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用时，是指芳族碳环体系，除非另有说明，否则具有总计6至10个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”、“芳基基团”、“芳基部分”或“芳基”互换使用。在本公开的某些实施方案中，“芳基”是指包括但不限于苯基(缩写为“Ph”)、萘基等的芳环体系。应该理解，当指定时，芳基上的任选取代基可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如芳基连接的位置。
术语“杂芳基”，在单独使用或作为较大部分如“杂芳基烷基”、“杂芳基烷氧基”或“杂芳基氨基烷基”的一部分使用时，是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元芳族基团，包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳”还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基或杂芳基环稠合的基团。非限制性实例包括吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基和噻吩并嘧啶基。杂芳基可以是单环或双环。应当理解，当指定时，杂芳基上的任选取代基可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如杂芳基连接的位置。
术语“杂环基”是指含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4、5、6和7员饱和或部分不饱和的杂环。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”，“杂环部分”和“杂环基”在本文中可互换使用。杂环基环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，从而形成稳定的结构。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基和四氢嘧啶基。杂环基可以是单环或双环的。除非另有说明，否则双环杂环基包括例如与另一个不饱和杂环基或芳族或杂芳基环稠合的不饱和杂环基，例如四氢萘啶、吲哚满酮、二氢吡咯并三唑、咪唑并嘧啶、喹啉酮、二氧杂螺十一烷。还将理解，当指定时，杂环基上的任选取代基可以存在于任何可取代的位置上，并且包括例如杂环基所连接的位置。
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，受试者是需要治疗的人。
某些公开的化合物可以以多种立体异构形式存在。立体异构体是仅在空间排列上不同的化合物。对映体是镜像不可重叠的立体异构体对，最常见的原因是它们含有作为手性中心的不对称取代的碳原子。“对映体”是指彼此镜像并且不能重叠的一对分子中的一个。非对映体是含有两个或多个不对称取代的碳原子的立体异构体。结构式中的符号“*”代表手性碳中心的存在。“R”和“S”表示围绕一个或多个手性碳原子的取代基的构型。因此，“R*”和“S*”表示围绕一个或多个手性碳原子的取代基的相对构型。
如本文所使用的，在所列举的基团开头或结尾处的连字符(“-”)表示所列举的基团连接限定的基团的点。例如，-SO2-(C1-C3)烷基-(C2-C6)环烷基是指该基团通过磺酰基连接。
“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中这种混合物不具有光学活性，即它们不旋转偏振光的平面。
“几何异构体”是指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥连双环体系取向不同的异构体。碳-碳双键每侧的原子(除了H以外)可以是E(取代基在碳-碳双键的相对侧)或Z(取代基在同一侧取向)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”表示相对于核心分子的构型。当公开的化合物由结构命名或描述而没有指示特定的几何异构体形式时，应该理解的是，名称或结构涵盖一种几何异构体而不含其他几何异构体，几何异构体的混合物，或所有几何异构体。
本文中的化合物可以通过对映体特异性合成作为单独的对映体制备，或者从对映体富集的混合物中拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶并再生游离碱)，使用光学活性胺形成对映体对的每种对映体的酸形式的盐(随后分步结晶并再生游离酸)，使用光学纯的酸、胺或醇形成对映体对的每种对映体的酯或酰胺(随后色谱分离并除去手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映体混合物。
当公开的化合物的立体化学由结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于所有其他立体异构体的纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。相对于所有其他立体异构体的重量百分比纯度是一种立体异构体的重量相对于其他立体异构体的重量的比率。当单一对映体由结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％的光学纯。重量百分比的光学纯度是对映体重量与对映体重量加上其光学异构体重量的比率。
当公开的化合物的立体化学通过结构来命名或描述，并且命名或描述的结构涵盖超过一种立体异构体(例如，如在非对映体对中)时，应理解，包含所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。应当进一步理解，命名或描述的立体异构体相对于所有其他立体异构体为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。在这种情况下，立体异构体纯度通过用名称或结构所包含的立体异构体混合物中的总重量除以所有立体异构体混合物中的总重量来确定。
当公开的化合物通过结构命名或描述而没有指示立体化学并且该化合物具有一个手性中心时，应该理解的是，名称或结构涵盖化合物的一种对映体而不含相应光学异构体，化合物的外消旋混合物，以及相对于其相应光学异构体富含一种对映体的混合物。
当公开的化合物通过结构命名或描述而没有指示立体化学并且例如该化合物具有至少两个手性中心时，应该理解，名称或结构涵盖一种立体异构体而不含其他立体异构体，立体异构体的混合物，以及其中一种或多种立体异构体相对于其他立体异构体富集的立体异构体混合物。例如，名称或结构可涵盖一种立体异构体而不含其他非对映体，立体异构体的混合物，以及其中一种或多种非对映体相对于其他非对映体富集的立体异构体的混合物。
本文中的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于药物，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。
药学上可接受的碱性/阳离子盐包括钠、钾、钙、镁、二乙醇胺、n-甲基-D-葡糖胺、L-赖氨酸、L-精氨酸、铵、乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺盐。
药学上可接受的酸性/阴离子盐包括例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。
3.示例性化合物的描述
在第一实施方案中，本公开内容提供了式I的化合物：
Figure BDA0001725285560000121
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所述。
在第二实施方案中，式I的化合物具有式II：
Figure BDA0001725285560000122
或其药学上可接受的盐，其中变量如上文对于式I所述。
在第三实施方案中，式I或II中的p是0、1或2；并且R10是(C1-C4)烷基或卤素，其中其余变量如以上对于式I和第二实施方案所述。
在第四实施方案中，式I或II中的L2是键或选自CH2、O和CH2O，其中CH2O中的氧原子连接至Hy上的碳原子，其中其余变量如以上对于式I和第二或第三实施方案所述。
在第五实施方案中，式I的化合物具有式III或IV：
Figure BDA0001725285560000131
或其药学上可接受的盐，其中每个p独立地为0或1，并且其中式III和IV中的其余变量如以上对于式I和第二、第三或第四实施方案所述。
在第六实施方案中，式I的化合物具有式IIIa或IVa：
Figure BDA0001725285560000141
或其药学上可接受的盐，其中每个p独立地为0或1，并且其中式IIIa和IVa中的其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四或第五实施方案所述。
在第七实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV和IVa中的R10为(C1-C4)烷基；并且L2为键或CH2，其中式I、II、III、IIIa、IV和IVa中的其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五或第六实施方案所述。
在第八实施方案中，式I的化合物具有式V或VI：
Figure BDA0001725285560000142
Figure BDA0001725285560000151
或其药学上可接受的盐，其中结构式V和VI中的变量如以上对于式I和第二、第三或第四实施方案所述。
在第九实施方案中，式I的化合物具有式Va或VIa：
Figure BDA0001725285560000152
或其药学上可接受的盐，其中结构式Va和VIa中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四或第八实施方案所述。
在第十实施方案中，式I的化合物具有式Va’或VIa’：
Figure BDA0001725285560000161
或其药学上可接受的盐，其中结构式Va’和VIa’中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第八或第九实施方案所述。
在第十一实施方案中，R2a是氢或(C1-C4)烷基，其中结构式Va’和VIa’中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第八、第九或第十实施方案所述。
在第十二实施方案中，结构式V、VI、Va、VIa、Va’和VIa’中的L2是O或CH2O，其中CH2O的亚甲基部分连接至Cy2，并且其中式V、VI、Va、VIa、Va’和VIa’中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第八、第九、第十或第十一实施方案所述。
在第十三实施方案中，式I的化合物具有式VII：
Figure BDA0001725285560000171
或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且其中式VII中的其余变量如以上对于式I和第二、第三或第四实施方案所述。
在第十四实施方案中，式I的化合物具有式VIIa、VIIb或VIIc：
Figure BDA0001725285560000172
Figure BDA0001725285560000181
或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且其中式VIIa、VIIb和VIIc中的其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五或第十三实施方案所述。
在第十五实施方案中，式I的化合物具有式VIIa’、VIIb’或VIIc’：
Figure BDA0001725285560000182
Figure BDA0001725285560000191
或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且其中式VIIa’、VIIb’和VIIc’中的其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第十三或第十四实施方案所述。
在第十六实施方案中，式I的化合物具有式VIIa”、VIIb”或VIIc”：
Figure BDA0001725285560000192
Figure BDA0001725285560000201
或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且其中式VIIa”、VIIb”和VIIc”中的其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第十三、第十四或第十五实施方案所述。
在第十七实施方案中，式VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”和VIIc”中的L2是O或CH2O，其中CH2O的亚甲基部分连接至Cy2，其中VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”和VIIc”中的其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案所述。
在第十八实施方案中，式I的化合物具有式VIII：
Figure BDA0001725285560000202
或其药学上可接受的盐，其中式VIII中的变量如以上对于式I和第二、第三或第四实施方案所述。
在第十九实施方案中，式I的化合物具有式VIIIa或VIIIb：
Figure BDA0001725285560000211
或其药学上可接受的盐，其中式VIIIa和VIIIb中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四或第十八实施方案所述。
在第二十实施方案中，式I的化合物具有式VIIIa’或VIIIb’：
Figure BDA0001725285560000212
或其药学上可接受的盐，其中式VIIIa’和VIIIb’中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第十八或第十九实施方案所述。
在第二十一实施方案中，式I的化合物具有式VIIIa”或VIIIb”：
Figure BDA0001725285560000221
或其药学上可接受的盐，其中式VIIIa”和VIIIb”中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第十八、第十九或第二十实施方案所述。
在第二十二实施方案中，式VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”和VIIIb”中的L2是CH2，其中VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”和VIIIb”中的变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第十八、第十九、第二十或第二十一实施方案所述。
在第二十三实施方案中，式I的化合物具有式IX：
Figure BDA0001725285560000231
或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且其中其余变量如以上对于式I和第二、第三或第四实施方案所述。
在第二十四实施方案中，式I的化合物具有式IXa：
Figure BDA0001725285560000232
或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且其中变量如以上对于式I和第二、第三、第四或第二十三实施方案所述。
在第二十五实施方案中，式I的化合物具有式IXa’：
Figure BDA0001725285560000233
或其药学上可接受的盐，其中p是0或1，并且其中变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第二十三或第二十四实施方案所述。
在第二十六实施方案中，式IX、IXa和IXa’中的R10是(C1-C4)烷基；并且L2是CH2O，其中CH2O的亚甲基部分连接至Cy2，并且其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第二十三、第二十四或第二十五实施方案所述。
在第二十七实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”和VIIIb”中的R2是(C1-C4)烷基或环丙基，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第十八、第十九、第二十、第二十一或第二十二实施方案所述。
在第二十八实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的R7是氢、ORc或(C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选地被ORc或-NRdRe取代；并且R8是氢，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六或第二十七实施方案所述。
在第二十八实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的R7是氢、-O(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选地被OH、NH2或-N(C1-C3烷基)2取代；并且R8是氢，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七或第二十八实施方案所述。
在第十三实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的R7是氢或羟基(C1-C3)烷基，并且R8是氢，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八或第二十九实施方案所述。
在第三十一实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的Cy1是芳基或杂芳基，各自被1至3个独立地选自R5的基团取代，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九或第十三实施方案所述。
在第三十二实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的Cy1是苯基或吡啶基，各自被1至3个独立地选自R5的基团取代，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十或第三十一实施方案所述。
在第三十三实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的至少一个R5是-SO2-(C1-C3)烷基，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一或第三十二实施方案所述。
在第三十四实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的Cy2是苯基、嘧啶基、环己基、吡啶基、四氢吡喃基或哌啶基，各自任选地被1至3个独立地选自R6的基团取代，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二或第三十三实施方案所述。
在第三十五实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的Cy2是苯基或环己基，各自任选地被1至3个独立地选自R6的基团取代，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三或第三十四实施方案所述。
在第三十六实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的R5选自卤素、-CN、-ORc、-NRdRe、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-NRcC(＝O)ORc、-OC(＝S)NRdRe、-C(＝O)Rc、-SO2-(C1-C3)烷基和任选地被卤素取代的(C1-C4)烷基；并且R6选自卤素、-CN、-ORc、-NRdRe、-NRcS(O)2Rc、-S(O)2NRdRe、-C(＝O)ORc、-OC(＝O)ORc、-OC(＝O)Rc、-C(＝O)NRdRe、-NRcC(＝O)Rc、-C(＝S)NRdRe、-NRcC(＝S)Rc、-NRcC(＝O)ORc、-OC(＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)ORc、-OC(＝S)NRdRe、-NRcC(＝O)NRdRe、-NRc(C＝S)NRdRe、-C(＝S)Rc、-C(＝O)Rc、-SO2-(C1-C3)烷基和任选地被卤素取代的(C1-C4)烷基，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四或第三十五实施方案所述。
在第三十七实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的R5是-SO2-(C1-C3)烷基；R6选自-CN、卤代、-C(＝O)ORc、ORc和任选地被卤素取代的(C1-C4)烷基；并且Rc是任选被卤素取代的(C1-C4)烷基，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五或第三十六实施方案所述。
在第三十八实施方案中，式I、II、III、IIIa、IV、IVa、V、VI、Va、VIa、Va’、VIa、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIIa’、VIIb’、VIIc’、VIIa”、VIIb”、VIIc”、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIa’、VIIIb’、VIIIa”、VIIIb”、IX、IXa和IXa’中的R6是CF3，其中其余变量如以上对于式I和第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六或第三十七实施方案所述。
在示例中提供了化合物的具体实例。本文包括这些化合物的药学上可接受的盐以及中性形式。
在某些实施方案中，本公开提供治疗患有由RORγ介导的病症的患者(例如人)的方法，包括向患者施用有效量的具有本文所述的任何化合物的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的步骤。
4.用途、制剂和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本公开提供了使用包含式I的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物治疗患有由RORγ介导的病症的受试者(例如，人)的方法。在某些实施方案中，在提供的组合物中式I的化合物的量使得其作为生物样品或受试者中的RORγ的反向激动剂或拮抗剂是有效的。在某些实施方案中，提供的组合物被配制用于向需要这种组合物的受试者施用。在一些实施方案中，提供的组合物被配制用于向受试者口服施用。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本公开组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本文所述的组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入的储库来施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、囊内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射液。
可注射制剂可以例如通过经过细菌滞留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长所提供的化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来完成。化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮于油性媒介物中来完成。通过在生物可降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。取决于化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂也可以通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶、c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)润湿剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其他包衣。它们可以任选地含有不透明剂并且还可以具有这样的组成，其仅或优先在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
所提供的化合物还可以是具有如上所述的一种或多种赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制包衣和药物制剂领域公知的其他包衣。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常情况下，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有不透明剂并且还可以具有这样的组成，其仅或优先在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物物质和蜡。
用于局部或透皮施用本文化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本文的范围内。此外，本公开预期使用透皮贴剂，其具有提供化合物向身体的受控递送的额外优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
本文提供的药学上可接受的组合物可以配制用于口服施用。这样的制剂可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物在无食物的情况下施用。在其他实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的所提供的化合物的量将根据待治疗的患者和特定的施用模式而变化。
还应该理解，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。所提供的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物通常用于调节RORγ。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗由RORγ介导的炎症、代谢和自身免疫疾病或病症的方法，其包括施用所提供的化合物或组合物。更特别地，本文所述的化合物和组合物充当RORγ的反向激动剂或拮抗剂。
如本文所用，术语“治疗”是指逆转、缓解、延缓本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施方案中，治疗可以在一种或多种症状已经发展之后施用，即治疗性治疗。在其他实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下施用。例如，治疗可以在症状发作之前(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)施用于易感个体，即预防性治疗。治疗也可以在症状缓解后继续进行，例如预防或延迟其复发。
RORγ的调节(或调节RORγ)意指因施用本文所述的一种或多种化合物引起RORγ活性的变化或改变。调节可以是RORγ的活性或功能的量级上调(增加)或下调(减少)。示例性的活性和功能包括例如结合特征、酶促活性、细胞受体激活、转录活性和信号转导。一方面，本文所述的化合物抑制RORγ。在另外的方面，本文描述的化合物充当RORγ的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
另一方面，本文所述的化合物和组合物可用于减少受试者中的IL-17的量。因此，在一些实施方案中，本文提供了减少受试者中的IL-17的量的方法，其包括施用有效量的所提供的化合物或组合物。WO 2014/179564，WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318和美国专利申请号14/933,468和14/933,524中公开的RORγ调节剂也可用于此类方法中。
另一方面，本文所述的化合物和组合物可用于抑制受试者中的IL-17的合成。因此，在一些实施方案中，本文提供抑制受试者中的IL-17的合成的方法，其包括施用有效量的所提供的化合物或组合物。WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318和美国专利申请号14/933,468和14/933,524中公开的RORγ调节剂也可用于此类方法中。
根据本文方法可治疗的疾病和病症包括但不限于由RORγ介导的炎症、代谢和自身免疫疾病或病症。这些疾病和病症包括例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮、荨麻疹、麻疹、血管性水肿、囊性纤维化、同种异体移植物排斥、多发性硬化症、巴娄同心性(圆形)硬化症、巴娄病、轴周性同心性脑白质脑炎(leukoencephalitis periaxialis concentrica)、轴周性同心性脑炎(encephalitisperiaxialis concentrica)、硬皮病、限制性硬皮病、CREST综合征、关节炎、类风湿性关节炎、幼年性类风湿性关节炎、反应性关节炎、赖特综合征、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、斑块型银屑病、滴状银屑病、皮褶性银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、银屑病表皮增生、表皮增生、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、局部性肠炎、炎性肠道疾病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)、干燥综合征、视神经炎、肥胖症、肝脂肪变性、脂肪组织相关炎症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、年龄相关性黄斑变性、干眼症、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病、银屑病关节炎(PsA)、类固醇抗性哮喘、格雷夫斯病、巩膜炎、子宫内膜异位症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、白塞氏病、皮肌炎、多肌炎、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、原发性胆汁性肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、结节病、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性甲状腺疾病、I型自身免疫性多内分泌腺病综合征、II型自身免疫性多内分泌腺病综合征、乳糜泻、炎性腹泻、神经脊髓炎、幼年性特发性关节炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺高血压、骨关节炎、皮肤利什曼病、鼻窦息肉病和癌症，包括但不限于肺癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌。一方面，根据本文方法可治疗的癌症的示例性形式还包括前列腺癌，例如(转移性去势抵抗性前列腺癌肿瘤)。在另一个方面，根据本文方法可治疗的癌症的示例性形式包括例如恶性肿瘤、血管生成青光眼、婴儿血管瘤、多发性骨髓瘤、急性成髓细胞性白血病、慢性肉瘤、慢性髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、血管增生、恶病质、结直肠癌(例如家族性结直肠癌、遗传性非息肉病性结直肠癌和胃肠道间质瘤)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌和恶性间皮瘤)、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰腺导管癌)、胃癌(例如乳头状腺癌、粘液腺癌和腺鳞癌)、乳腺癌(例如浸润性导管癌、原位导管癌、炎性乳腺癌和转移性乳腺癌)、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤和卵巢低度恶性肿瘤)、激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌、肝癌(例如原发性肝癌和肝外胆管癌)、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌)、肾癌(例如肾细胞癌、肾和尿管中的移行细胞癌)、子宫癌、子宫内膜癌、脑肿瘤(例如松果体星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、弥漫星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤)、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、血液癌、垂体腺瘤、胶质瘤、听神经瘤、成视网膜细胞瘤、头颈部癌、头颈部鳞状细胞癌、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食管癌、十二指肠癌、结直肠癌、直肠癌、肝细胞瘤、胰腺内分泌肿瘤、胆管癌、胆囊癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸肿瘤、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、皮肤癌、真菌状霉菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、何杰金氏病(Hodgkin'sdisease)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、恶性骨髓瘤、成人T细胞白血病、慢性骨髓增生疾病、胰腺内分泌肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知原发性癌症、癌症驱动的骨髓生成、肿瘤生长和转移。
由IL-17表达介导并且可用本文所述化合物治疗的疾病和病症还包括例如肺气肿、肺纤维化、特发性肺纤维化、腹膜后纤维化、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、动脉硬化、肝炎、慢性活动性肝炎、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化、病毒性肝炎、乙型肝炎病毒性肝病、自身免疫性肝炎、软骨炎症、骨退化、幼年性关节炎、少关节幼年性类风湿性关节炎、多关节幼年性类风湿性关节炎、全身性发病的幼年性类风湿性关节炎、脊柱关节炎、幼年性强直性脊柱炎、幼年性肠病性关节炎、幼年性反应性关节炎、幼年性莱特尔氏综合征、血清阴性附着点病和关节病(SEA)综合征、幼年性皮肌炎、幼年性银屑病关节炎、幼年性硬皮病、幼年性全身性红斑狼疮、幼年性血管炎、少关节类风湿性关节炎、多关节类风湿性关节炎、全身性发作类风湿性关节炎、肠病性关节炎、血管炎、白细胞增多性血管炎、肌炎、幼年性肌炎、多肌炎、自身免疫性肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、动脉炎、高安氏动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎性自身免疫、风湿性多肌痛、风湿热、硬化、原发性胆管硬化、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、附着点炎、附着点病、皮炎、疱疹样皮炎、黄体酮皮炎、特应性湿疹、接触性湿疹、湿疹、动脉粥样硬化、斯蒂尔病、爱迪生病(Addison's disease)、雷诺现象(Raynaud's phenomenon)、红皮病性银屑病、非感染性葡萄膜炎、外周葡萄膜炎、德雷斯勒综合征、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性细胞性筋膜炎、结节性红斑、实验性变态反应性脑脊髓炎、埃文斯综合征、纤维化性肺泡炎、伏格特-小柳-原田三氏综合征、粘膜利什曼病、川崎病或综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜(也称为免疫性血小板减少症、特发性免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性血栓性紫癜、原发性免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、原发性免疫性血小板减少性紫癜或自身免疫性血小板减少性紫癜)、无丙种球蛋白血症、肾炎、间质性肾炎、肾病、慢性肾病、肾衰竭、急性肾衰竭、末期肾病、急性肾损伤、顺铂诱发的急性肾衰竭、败血症诱发的急性肾衰竭、抗肾小球基底膜(GBM)肾炎、抗肾小管基底膜(TBM)肾炎、抗磷脂综合征(APS)、肾炎、肾毒性肾炎、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、抗中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)相关血管炎、显微多血管炎、具有多血管炎的肉芽肿(GPA)、韦格纳肉芽肿、肌萎缩性侧索硬化症、狼疮性肾炎、过敏性湿疹、移植排斥、非放射性脊柱关节病、眼科疾病、器官同种异体移植排斥、纤维化肺、肾功能不全、糖尿病并发症、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、胰岛炎、结核病、侵入性葡萄球菌感染、侵入性金黄色葡萄球菌感染、白内障手术后炎症、变应性结膜炎、脱发、斑秃、慢性荨麻疹、过敏性哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、牙龈炎、牙龈病、心肌病、舒张性心肌病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病心肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开后综合征、心内膜炎、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、自身免疫性胰腺炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、支气管哮喘、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征、炎症性骨病、炎症性肺病、缺血发作、短暂性缺血发作、全身炎症反应综合征、青光眼、眼眶蜂窝组织炎、突发性眼眶炎症、术后炎症、创伤后炎症、过敏性炎症、肠炎症、粘膜炎症、前列腺炎症、前列腺炎、慢性骨盆疼痛综合征、睾丸炎症、慢性睾丸炎症、睾丸炎、睾丸炎介导的不育症、肝脏、肝损伤、肝毒性、肺炎、脑膜炎、膀胱炎、间质性膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、慢性肺炎、肺梗塞、矽肺、结节病、肺结节病、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性自主神经营养不良、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷症、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性贫血、自身免疫性溶血性贫血、溶血性贫血、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹、古德帕斯丘综合征、鼻窦炎、慢性肥厚性鼻炎、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、混合性结缔组织病、未分化结缔组织病(UCTD)、认知障碍、阿尔茨海默病中的认知障碍、帕金森病、脊髓性肌萎缩症、脊髓小脑萎缩、进行性核上麻痹、菲希尔综合征、盘状狼疮(dicoid lupus)、中枢神经系统狼疮、视神经脊髓炎(NMO；也称为德维奇病或德维奇综合征)、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、横贯性脊髓炎、急性坏死性出血性白质脑炎、多系统萎缩症、亨廷顿舞蹈病、脑血管性痴呆、弥漫性路易体病、淀粉样变性、脑血管障碍、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑内出血、脊髓血管病、脊髓梗塞、兰伯特-伊顿综合征、肌营养不良、代谢障碍肌病、炎性肌病、查格斯病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、丘格-施特劳斯综合征、科根氏综合征、冷凝集素病、基本混合冷球蛋白血症、脱髓鞘神经病、包涵体肌炎、脑炎、类天疱疮、大疱性类天疱疮、天疱疮、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、瘢痕性类天疱疮、眼瘢痕类天疱疮、良性粘膜类天疱疮、卡斯特尔曼病(也称为巨大或血管滤泡性淋巴结增生、淋巴样错构瘤和血管滤泡性淋巴结增生)、深红色红斑狼疮、慢性甲状腺炎、自身免疫性胃炎、败血症、烧伤、轴突和神经病变、疼痛、神经病、周围神经病、慢性疼痛、视神经炎、视神经病、创伤性视神经病、缺血性脑损伤、深静脉血栓形成、中性粒细胞减少症、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、异常免疫应答、放射性皮炎、骨质疏松症、寄生虫感染、华支睾吸虫病、隐孢子虫感染、肺炎链球菌携带(Streptococcus pneumoniae carriage)、慢性肺炎球菌携带(chronic pneumococcalcarriage)、与致病淋巴细胞相关或由致病淋巴细胞引起的免疫病症、亨-舒紫癜、妊娠疱疹、低丙球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫调节脂蛋白、兰伯特-伊顿综合征、扁平苔藓、硬化性苔藓、木质性结膜炎、线状IgA病(LAD)、慢性莱姆病(chronic Lymedisease)、美尼尔氏病(Meniere’s disease)、显微多血管炎、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡、穆-哈伯曼二氏病、发作性睡病、复发性风湿病、与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍(PANDAS)、副肿瘤性小脑变性、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、帕-罗二氏综合征、帕森尼-特纳综合征、扁平部睫状体炎、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、I型自身免疫性多腺体综合征、II型自身免疫性多腺体综合征、III型自身免疫性多腺体综合征、坏蛆性脓皮病、纯红细胞再生障碍、反射性交感神经营养不良、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、施密特综合征、精子自身免疫、僵人综合征、苏萨克综合征、交感性眼炎、托罗萨-亨特综合征、膀胱粘液性皮肤病和白癜风。
还包括涉及个体昼夜节律调节的疾病或病症，包括例如重度抑郁症、季节性情感障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、双相情感障碍、自闭症、癫痫、阿尔茨海默病疾病和与改变的睡眠和/或昼夜节律相关的其他中枢神经系统(CNS)障碍。
还包括在嗜中性粒细胞中由IL-17表达介导的疾病和病症，包括STAT3介导的IL-17表达，并且包括例如角膜真菌感染；角膜真菌感染的风险；角膜溃疡；真菌性角膜炎引起的角膜溃疡；真菌感染引起的角膜溃疡；角膜真菌感染和相关炎症；角膜炎；真菌性角膜炎；角膜炎症；角膜疾病；眼疾病；真菌介导的角膜感染、角膜溃疡、角膜炎症或眼部溃疡、炎症或感染；细菌介导的角膜感染、角膜溃疡、角膜炎症或眼部溃疡、炎症或感染；微生物疾病；细菌感染；真菌感染；曲霉菌性角膜炎(Aspergillus keratitis)；镰刀菌性角膜炎(Fusarium keratitis)；皮肤T细胞淋巴瘤；肺部炎症；急性肾缺血再灌注损伤；炭疽，包括皮肤炭疽、吸入炭疽、胃肠炭疽和注射炭疽；曲霉病，包括肺曲霉病、慢性肺曲霉病(CPA)、慢性曲霉病、慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、过敏性曲霉菌性鼻窦炎、曲霉病、侵袭性曲霉病、慢性坏死性曲霉病和皮肤(skin)曲霉病；和组织胞浆菌病，包括全身组织胞浆菌病。在特定的实施方案中，设想了上述疾病或病症的真菌或真菌感染包括曲霉属(Aspergillus)、镰孢属(Fusarium)、交链孢属(Alternaria)、假丝酵母属(Candida)、弯孢菌属(Curvularia)或组织浆菌属(Histoplasma)中的一种或多种。
本文所述的化合物还可以用于治疗或降低胎儿中异常皮质发育或精神病症例如自闭症谱系障碍(ASD)、精神分裂症和/或抑郁症的风险。本文所述的化合物还可用于治疗在怀孕期间与感染(例如病毒或细菌感染)有关或与暴露于炎性或环境毒素有关的高发炎症状的怀孕女性。在特定实施方案中，在怀孕女性的子宫内用本文公开的化合物治疗胎儿以降低胎儿发生精神病症的风险，减少怀孕女性的炎症，降低胎儿异常皮质发育的风险和/或减少怀孕女性后代的精神病症状。
在一个实施方案中，用式I的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物治疗人类患者，其中所述化合物以治疗或缓解以上一种或多种所述疾病和病症中的量存在。在另一个实施方案中，由式I的化合物治疗或缓解的疾病和病症包括例如患者的哮喘、特应性皮炎、痤疮、克罗恩氏病、局部性肠炎、溃疡性结肠炎、干燥综合征、葡萄膜炎、白塞氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、银屑病、银屑病性关节炎(PsA)、类固醇抗性哮喘和类风湿性关节炎。
本公开还涉及用于治疗或缓解本文所述的疾病或病症的组合疗法。在一些实施方案中，组合疗法包括施用至少一种由结构式I表示的化合物与一种或多种用于治疗或缓解由RORγ介导的炎症、代谢和自身免疫疾病或病症的药剂的组合。在一些实施方案中，组合疗法包括施用至少一种由结构式I表示的化合物与一种或多种用于治疗疾病的药剂的组合，所述疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮、囊性纤维化、同种异体移植物排斥、多发性硬化症、硬皮病、关节炎、类风湿性关节炎、幼年性类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、局部性肠炎、炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)、干燥综合征、视神经炎、肥胖症、肝脂肪变性、脂肪组织相关炎症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、年龄相关性黄斑变性、干眼症、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病、银屑病性关节炎(PsA)、类固醇抗性哮喘、格雷夫斯病、巩膜炎、重性抑郁症、季节性情感障碍、PTSD、双相障碍、自闭症、癫痫、阿尔茨海默病、与改变的睡眠和/或昼夜节律相关的CNS障碍、子宫内膜异位症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、白塞氏病、皮肌炎、多肌炎、移植物抗宿主病、原发性胆汁性肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、结节病、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性甲状腺疾病、I型自身免疫性多内分泌腺病综合征、II型自身免疫性多内分泌腺病综合征、乳糜泻、神经脊髓炎、幼年性特发性关节炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺高血压、骨关节炎、皮肤利什曼病、鼻窦息肉病和癌症，包括但不限于肺癌、胃癌、乳腺癌和结肠癌。
本文中的化合物还可以与免疫疗法组合用于治疗本文公开的疾病或病症。
组合疗法包括例如共施用本文所述化合物和一种或多种其他药物，顺序施用本文所述化合物和一种或多种其他药剂，施用含有本文所述化合物和一种或多种其他药物的组合物，或同时施用含有含有本文所述化合物和一种或多种其他药剂的分开的组合物。
本公开内容进一步提供了治疗患有上述障碍或疾病之一的受试者例如人的方法。
在一个方面，WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318和美国专利申请号14/933,468和14/933,524中公开的RORγ调节剂也可以用于本文公开的用于在受试者中治疗或缓解本文所述的一种或多种疾病和/或病症和/或病状的方法。在一个实施方案中，用WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318和美国专利申请号US 14/933,468或U.S.14/933,524中公开的一种或多种RORγ调节剂和药学上可接受的载体、佐剂和媒介物治疗受试者，其中所述RORγ调节剂以治疗或缓解选自以下的疾病或病症的量存在：角膜真菌感染；角膜真菌感染的风险；角膜溃疡；真菌性角膜炎引起的角膜溃疡；真菌感染引起的角膜溃疡；角膜真菌感染和相关炎症；角膜炎；真菌性角膜炎；角膜炎症；角膜疾病；眼病；真菌介导的角膜感染、角膜溃疡、角膜炎症或眼部溃疡、炎症或感染；细菌介导的角膜感染、角膜溃疡、角膜炎症或眼部溃疡、炎症或感染；微生物疾病；细菌感染；真菌感染；曲霉菌性角膜炎；镰刀菌性角膜炎；皮肤T细胞淋巴瘤；肺部炎症；急性肾缺血再灌注损伤；炭疽，包括皮肤炭疽、吸入炭疽、胃肠炭疽和注射炭疽；曲霉病，包括肺曲霉病、慢性肺曲霉病(CPA)、慢性曲霉病、慢性空洞性肺曲霉病(CCPA)、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、过敏性曲霉菌性鼻窦炎、曲霉病、侵袭性曲霉病、慢性坏死性曲霉病和皮肤(skin)曲霉病；和组织胞浆菌病，包括全身组织胞浆菌病；和前列腺癌。在一些实施方案中，WO 2014/179564、WO 2015/116904、WO 2016/061160、PCT/US2016/045318和美国专利申请号14/933,468和14/933,524中公开的一种或多种RORγ调节剂与一种或多种用于治疗疾病或病症的另外的药剂组合施用。
本公开还涉及所提供的化合物在制备用于治疗和/或预防和/或缓解本文提及的疾病和病症的药物组合物中的用途。
本文所述的化合物或组合物可使用有效治疗或减轻本文所述的一种或多种疾病和病症的严重性的任何量和任何施用途径来施用。所需的确切量将随受试者的不同而变化，这取决于受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其施用模式等。所提供的化合物优选以单位剂型配制以便于施用和剂量的均一性。如本文所用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗患者的物理离散单位。然而，将理解的是，本公开的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。
本公开的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂，软膏或滴剂)、口腔、作为口腔或鼻腔喷雾，取决于所治疗的感染的严重程度。在某些实施方案中，所提供的化合物可以以约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选约1mg/kg至约25mg/kg的受试者体重/天的剂量水平口服或肠胃外施用，一天一次或多次，以获得期望的治疗效果。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物，从哺乳动物或其提取物获得的活检材料以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。
提供的化合物和另外的治疗剂(在包含如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量可以与载体材料组合以产生单一剂型，这取决于所治疗的宿主和特定的施用模式。
在包含另外的治疗剂的那些组合物中，该另外的治疗剂和所提供的化合物可以协同地起作用。因此，这种组合物中额外治疗剂的量将小于仅利用该治疗剂的单一疗法所需的量。
存在于本公开的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。
示例
如以下实施例中所描绘的，在某些示例性实施方案中，根据以下一般程序制备化合物。应该理解，虽然一般方法描述了本文某些化合物的合成，但是可以将以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法应用于如本文所述的所有化合物以及这些化合物中每一种的亚类和类别。
合成的一般描述
本文描述的化合物可以容易地根据以下反应方案和实施例或其修改，使用容易获得的起始物质、试剂和常规合成程序来制备。许多反应也可以在微波(MW)条件下或使用常规加热或利用其他技术如固相试剂/清除剂或流动化学进行。在这些反应中，也可以使用本身是本领域普通技术人员已知的但没有更详细地提及的变体。此外，根据以下反应方案和实施例，用于制备本文所述化合物的其他方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。在合成中间体和最终产品含有可能干扰期望的反应的潜在反应性官能团(例如氨基、羟基、巯基和羧酸基团)的情况下，使用中间体的保护形式可能是有利的。用于选择、引入和随后去除保护基的方法是本领域技术人员公知的。在下面的讨论中，除非另有说明，否则变量具有上述的含义。在这些实验细节中使用的缩写在下面列出，并且另外的缩写应该是合成领域的技术人员已知的。此外，可以参考以下参考文献中关于合成方法的合适方法，如March,Advanced Organic Chemistry,第3版,John Wiley&Sons,1985,Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley&Sons,1991,以及RichardLarock,Comprehensive Organic Transformations,第4版,VCH publishers Inc.,1989。
通常，反应方案中的试剂以等摩尔量使用；然而，在某些情况下，可能需要使用过量的一种试剂来驱动反应完成。当过量的试剂容易通过蒸发或萃取除去时尤其如此。用于中和反应混合物中的HCl的碱通常以稍微至显著过量(1.05-5当量)使用。
在呈现NMR数据的情况下，在Varian 400(400MHz)或300(300MHz)上获得光谱，并且以四甲基硅烷的低场ppm报告，其中质子数、多重性和耦合常数在括号中指示，并参考氘代溶剂。
通过以下实施例来说明本发明，其中可以使用以下缩写。
Figure BDA0001725285560000441
Figure BDA0001725285560000451
Figure BDA0001725285560000461
Figure BDA0001725285560000471
式I的化合物的制备
式I的化合物根据以下概述的一般程序制备。
化合物名称a
Figure BDA0001725285560000472
Figure BDA0001725285560000481
Figure BDA0001725285560000491
Figure BDA0001725285560000501
Figure BDA0001725285560000511
Figure BDA0001725285560000521
Figure BDA0001725285560000531
Figure BDA0001725285560000541
Figure BDA0001725285560000551
Figure BDA0001725285560000561
Figure BDA0001725285560000571
Figure BDA0001725285560000581
Figure BDA0001725285560000591
Figure BDA0001725285560000601
Figure BDA0001725285560000611
ll、mm、nn、oo、pp、qq、rr、ss、tt、uu、vv、ww、xx、yy、z、aaa、bbb、ccc、ddd、eee、fff、ggg、hhh、iii、jjj、kkk、lll＝通过色谱分离异构体混合物。在命名化合物时，未知的立体中心任意分配。
LC-MS方法
方法1
Figure BDA0001725285560000621
方法2
5-95AB_1.5MIN
Figure BDA0001725285560000622
Figure BDA0001725285560000631
方法3
10-80CD_3MIN
Figure BDA0001725285560000632
方法4
10-80AB_2MIN
Figure BDA0001725285560000633
Figure BDA0001725285560000641
方法5
10-80AB_2MIN
Figure BDA0001725285560000642
方法6
5-95AB_1.5MIN
Figure BDA0001725285560000643
中间体的制备
制备1A：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇
Figure BDA0001725285560000651
步骤1：(4-溴苯基)(乙基)硫烷
将4-溴苯硫酚(50g，0.26mol)、溴乙烷(58g，0.53mol)和三乙胺(78g，0.78mol)在乙腈(1L)中的混合物在回流下搅拌17小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚洗脱)纯化，得到作为油状物的(4-溴苯基)(乙基)硫烷(55g，96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.40-7.42(dd,J＝6.4,2.0Hz,2H),7.18-7.20(dd,J＝6.4,2.0Hz,2H),2.91-2.96(q,J＝7.2Hz,2H),1.30-1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇
在室温下，向乙烷-1,2-二醇(110g，1.77mol)在无水CH2Cl2(1.1L)中的溶液中添加三乙胺(215.2g，296mL，2.13mol)。将该混合物冷却至0℃，然后经过1小时滴加溶于CH2Cl2(300mL)中的叔丁基氯二甲基硅烷(267.1g，1.77mol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(400mL)淬灭并分离。水相用MTBE(2×400mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩并将残余物重新溶于MTBE(400mL)中。将MTBE层用水(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到作为轻微油状物的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(280g，90％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.64-3.66(m,2H),3.57-3.60(m,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤3：2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛
向冷却至-30℃的CH2Cl2(1.8L)溶液中滴加草酰氯(79.2g，52.8mL，624mmol)。将混合物冷却至-78℃，然后滴加DMSO(62.5g，88.5mL，1.25mmol)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下缓慢添加溶于CH2Cl2(200mL)中的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醇(100g，567mmol)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下滴加三乙胺(287g，395mL，2.84mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温过夜。将反应混合物用水(1L)、1NHCl(2×1L)、饱和NaHCO3水溶液(1L)和盐水(1L)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到作为褐色油状物的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(98.5g，99.8％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.70(s,1H),4.22(s,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)。
步骤4：(R,E)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺
将2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(93.5g，0.54mol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(78.8g，0.65mol)和硫酸铜(II)(215g，1.35mol)在无水CH2Cl2(1.5L)中的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用H2O(800mL)淬灭并分离。水相用CH2Cl2(2×1L)萃取。将合并的有机层用水(1L)和盐水(1L)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝8:1洗脱)纯化，得到作为黄色油状物的(R,E)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(38.5g，26％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.96-1.91(t,J＝3.2Hz,1H),4.44-4.45(d,J＝2.8Hz,2H),1.11(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤5：(R)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-乙硫基)苯基)乙 基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下向(4-溴苯基)(乙基)硫烷(28.9g，133.1mmol)在无水THF(500mL)中的溶液中滴加正丁基锂(73mL，181.5mmol，2.5M于己烷中)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下将(R,E)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(33.5g，121mmol)在无水THF(100mL)中的溶液添加到混合物中。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至室温并搅拌2小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝15:1洗脱)纯化三次，得到作为黄色油状物的(R)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22g，44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.21-7.24(d,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.21(d,J＝8.4Hz,2H),4.42-4.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.21(brs,1H),3.69-3.73(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.51-3.56(t,J＝9.6Hz,1H),2.87-2.92(q,J＝7.6Hz,2H),1.25-1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.18(s,9H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。LCMS在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e25-2mm)中tR＝1.010min，MS(ESI)m/z 437.9[M+Na]+。异构体SFC在12min色谱(AD-H_5_5_40_2.35ML)中tR＝3.607和4.014min,ee＝90.85％。
步骤6：(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇
在0℃下向(R)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22g，52.9mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中添加HCl(26.5mL，4N于二噁烷中)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示没有剩余的起始物质。将混合物减压浓缩，得到作为褐色固体的粗品(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇HCl盐(12.3g，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS在0-30AB_2min色谱(Xtimate3um,C18,2.1*30mm)中tR＝1.226min,MS(ESI)m/z 180.9[M-OH]+。
步骤7：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇
在0℃下向(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇(15.2g，65.0mmol)在甲醇(200mL)中的混合物中滴加过硫酸氢钾试剂(80.0g，130.0mmol)在水(200mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时；LCMS显示没有剩余的起始物质。过滤混合物并减压除去甲醇。将水相用EtOAc(2×80mL)萃取，然后将水层在0℃下分批的固体碳酸钠碱化至pH＝8-9，然后将该溶液冻干(包含Na2CO3)。将固体溶于CH2Cl2:MeOH(3:1,600mL)中并搅拌30分钟，过滤，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用CH2Cl2:MeOH＝1:0至4:1洗脱)纯化，得到作为白色固体的(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇(11.5g，77％)。LC-MS在0-30CD_POS色谱(Xtimate ODS 2.1*30mm,3um)中tR＝0.738min,MS(ESI)m/z 230.1[M+H]+。异构体SFC在30min色谱(CD-PH_10-80_B_08ML)中tR＝6.99min，ee＝97.42％。1H NMR(D2O,400MHz):δ7.82-7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.56(d,J＝8.4Hz,2H),4.33-4.35(t,J＝6.4Hz,1H),3.72-3.78(m,2H),3.19-3.25(q,J＝7.6Hz,2H),1.03-1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
制备1B：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇
Figure BDA0001725285560000691
步骤1：4-(乙基磺酰基)苯甲醛
向4-氟苯甲醛(24.6g，198mmol)在二甲基亚砜(60mL)中的溶液中添加乙烷亚磺酸钠(46g，396mmol)。将所得混合物在125℃下搅拌20小时。冷却至室温后，将反应混合物与350mL H2O一起研磨。过滤产物，用两份10mL EtOH洗涤并真空干燥，得到作为浅黄色固体的4-(乙基磺酰基)苯甲醛(31.2g，80％产率)。LC-MS在2min色谱中tR＝1.19min，MS(ESI)m/z199.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ10.14(s,1H),8.09(s,4H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-(4-(乙基磺酰基)苯基)环氧乙烷
在室温下向4-(乙基磺酰基)苯甲醛(10g，50.5mmol)在DMF(85mL)中的溶液中添加三甲基碘化锍(11.9g，58.1mmol)，然后添加氢氧化钾粉末(5.66g，101mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后用H2O(50mL)淬灭。将混合物用1N HCl溶液(55mL)小心地中和，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并通过硅胶垫(用乙酸乙酯洗脱)。将其减压浓缩，得到作为黄色油状物的粗品2-(4-(乙基磺酰基)苯基)环氧乙烷，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在2min色谱中tR＝1.13min，MS(ESI)m/z 213.2[M+H]+。
步骤3：2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇
在0℃下向粗品2-(4-(乙基磺酰基)苯基)环氧乙烷(50.5mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中缓慢添加浓硫酸(5.4mL，101mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。LCMS显示起始物质被消耗。将H2O(15mL)添加到反应混合物中。在室温下继续搅拌8小时，然后在45℃下搅拌10小时。冷却至室温后，通过添加1N NaOH溶液(90mL)将反应混合物的pH调节至3-4。用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。然后用H2O(2×30mL)萃取有机相。然后将合并的水层用1NNaOH溶液(110mL)碱化至pH＝9并用1-丁醇(5×60mL)萃取。将合并的有机层(由1-丁醇萃取物组成)用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将其在高真空下干燥，得到作为灰白色固体的粗品2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇。4g，经3个步骤产率为35％。
中间体4-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-甲基-4,5-二氢噁唑:LC-MS在2min色谱中tR＝0.77、0.81min,MS(ESI)m/z 254.26[M+H]+。2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇:LC-MS在2min色谱中tR＝0.61min,MS(ESI)m/z 230.21[M+H]+。1H NMR(CD3OD):δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),4.16-4.12(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇单扁桃酸盐
在50℃下向2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(238mg，1.0mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入(R)-扁桃酸(76mg，0.5mmol)在MeOH(1mL)中的溶液。使得到的溶液缓慢冷却至环境温度。搅拌1天后，通过真空过滤收集所得晶体并在高真空下干燥，得到作为白色结晶的单扁桃酸盐，107mg(28％产率)，92.5％ee。1H NMR(CD3OD):δ7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.25-7.22(m,1H),4.42-4.42(m,1H),3.92-3.89(m,1H),3.81-3.77(m,1H),3.21(q,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备2：(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇
Figure BDA0001725285560000711
步骤1：2-溴-5-(乙硫基)吡啶
向2-溴-5-氟吡啶(6.28g，35.66mmol)在无水DMF(60mL)中的混合物中添加乙硫醇钠(3g，35.66mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯10/1)显示起始物质未被完全消耗。向混合物中添加额外的乙硫醇钠(0.9g，9.56mmol)。将混合物在100℃搅拌12小时。混合物用H2O(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚/乙酸乙酯80/1洗脱)纯化，得到作为无色油状物的2-溴-5-(乙硫基)吡啶(7.0g，90％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch Merck RP-18e 25-2mm)中tR＝0.717min，MS(ESI)m/z217.6[M+H]+。
步骤2：(R)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2- 基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-78℃下，向甲苯(60mL)溶液中逐滴添加n-BuLi(10.6mL，26.48mmol，2.5M于己烷中)；内部温度不超过-50℃。然后在-78℃下将2-溴-5-(乙硫基)吡啶(3.85g，17.65mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加到反应混合物中；内部温度不超过-65℃。将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下将(R,E)-N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.90g，17.65mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加到反应混合物中；内部温度不超过-60℃。将混合物在-78℃下再搅拌2小时。将混合物在-78℃下用盐水(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用石油醚/乙酸乙酯10/1至3/1洗脱)纯化，得到作为浅黄色油状物的(R)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g，41％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(WelchMKRP-18e 25-2mm)中tR＝1.014min，MS(ESI)m/z 417.2[M+H]+。
步骤3：(R)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙醇
程序与(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇的程序相同，以(R)-N-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺作为起始物质。
步骤4：(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇
程序与(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇的程序相同，以(R)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙醇作为起始物质。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ9.08(s,1H),8.35(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.03(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.91(dd,J＝4.8,11.6Hz,1H),3.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备3：(R)-2-氨基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇
Figure BDA0001725285560000731
类似于(R)-2-氨基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇(B1)制备该化合物。
制备4：(R)-2-氨基-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇
Figure BDA0001725285560000732
类似于(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙醇(B5)制备该化合物。
实施例1
N-((R)-l-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酰胺(化合物编号Hy1A-5)
Figure BDA0001725285560000741
步骤1
在N2下于0℃向反式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(200mg，1.02mmol)在无水THF(4mL)中的混合物中滴加LiAlH4(2mL，2.0mmol，1M于THF中)。将混合物在N2下于0℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示反应完成。将混合物用饱和Na2SO4溶液(1mL)淬灭并用CH2Cl2(20mL)稀释。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状的粗品反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(180mg，96％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.00-1.80(m,4H),1.35-1.15(m,4H),1.03-0.88(m,2H)。
步骤2
向粗品反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(80mg，0.439mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物中添加1-氯异喹啉-6-羧酸甲酯(35mg，0.158mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.038mmol)、BINAP(35mg，0.0553mmol)和Cs2CO3(103mg，0.316mmol)。将混合物在N2下于110℃搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用盐水(80mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC用石油醚/乙酸乙酯＝6:1纯化，得到作为黄色固体的1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸甲酯(57mg，100％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.953min,MS(ESI)m/z 368.0[M+H]+。
步骤3
向1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸甲酯(57mg，0.155mmol)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加NaOH(124mg，3.106mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物减压浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释并用1N HCl溶液调节至pH＝4-5。水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色固体的粗品1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸(55mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.841min,MS(ESI)m/z 353.9[M+H]+。
步骤4
向粗品1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸(48mg,0.136mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中添加(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇HCl盐(36mg，0.136mmol)、EDCI(52mg，0.272mmol)、HOBt(37mg，0.272mmol)和Et3N(41mg，0.408mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用H2O(20mL)淬灭并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过利用用乙酸乙酯的制备性TLC、碱性制备型HPLC分离来纯化，然后直接冻干，得到作为白色固体的N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酰胺(11.10mg，14％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.810min,MS(ESI)m/z565.1[M+H]+。异构体SFC在8min色谱(柱:AS-H；方法名称:AS-H_S_5_5_40_3ML_8MIN_15CM..M,ee＝97％)中tR＝3.834min。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.93-7.83(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.18(m,2H),5.35-5.27(m,1H),4.28(d,J＝6.0Hz,2H),4.15-3.95(m,2H),3.04(q,J＝7.6Hz,2H),2.15-1.90(m,6H),1.45-1.32(m,2H),1.28-1.15(m,5H)。
碱性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％氢氧化铵的水溶液
流动相B：MeCN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm
柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
柱温：40℃
Figure BDA0001725285560000761
使用类似程序制备以下所列化合物：
Figure BDA0001725285560000771
Figure BDA0001725285560000772
a通过色谱分离的顺式和反式异构体
实施例2
N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-甲基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酰胺(化合物编号Hy1A-9)
Figure BDA0001725285560000773
步骤1
在0℃下向1,3-二氯异喹啉-6-羧酸(80mg，0.33mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中缓慢添加SOCl2(1mL)。将混合物在40℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应溶液减压浓缩，得到作为白色固体的粗品1,3-二氯异喹啉-6-羧酸甲酯(85mg，100％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS：在5-95AB_1.5MIN色谱(MERCK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.796min，MS(ESI)m/z 255.7[M+H]+。
步骤2
在N2下向粗品1,3-二氯异喹啉-6-羧酸甲酯(50mg，0.2mmol)、Cs2CO3(130mg，0.4mmol)、BINAP(7mg，0.01mmol)和Pd2dba3(10mg，0.01mmol)的混合物中添加(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(36mg,0.2mmol)在无水甲苯(4mL)中的溶液。将混合物在N2下于105℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残余物通过制备型TLC(石油醚:二氯甲烷＝2:1)纯化，得到作为白色固体的3-氯-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸甲酯(45mg，56％)。LC-MS：在5-95AB_1.5MIN色谱(MERCK RP-18e25-2mm)中tR＝1.007min，MS(ESI)m/z 402.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.38(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.34(s,1H),4.37(d,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,3H),2.15-1.90(m,5H),1.45-1.35(m,2H),1.25-1.17(m,3H)。NOSEY确认了结构。
步骤3
将3-氯-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸甲酯(140mg，0.35mmol)、CH3B(OH)2(63mg，1.05mmol)、Cs2CO3(228mg，0.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(26mg,0.035mmol)在二噁烷(0.5mL)和H2O(0.1mL)中的混合物在密封管中在100℃下搅拌8小时。TLC(石油醚:二氯甲烷＝2:1)显示反应完成。过滤反应溶液。向滤液中添加水(30mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:二氯甲烷＝2:1)纯化，得到作为无色油状物的3-甲基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸甲酯(85mg，64％)。LC-MS：在5-95AB_1.5MIN色谱(MERCK RP-18e 25-2mm)中tR＝1.017min，MS(ESI)m/z 382.0[M+H]+。
步骤4
向3-甲基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加2N NaOH水溶液(1mL)。将混合物在40℃搅拌1.5小时。TLC(石油醚:二氯甲烷＝2:1)显示反应完成。向反应溶液中添加水(20mL)，减压浓缩除去MeOH。将残余物用4N HCl酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为白色固体的粗品3-甲基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸(77mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5
向粗品3-甲基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酸(40mg，0.11mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇盐酸盐(43mg,0.16mmol)、HATU(60mg,0.16mmol)和Et3N(32mg,0.32mmol)。将该混合物在25℃下搅拌15小时。LCMS显示反应完成。将反应溶液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)、碱性制备型HPLC分离来纯化，并冻干，得到作为白色固体的N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-3-甲基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)异喹啉-6-羧酰胺(Hy1A-9,13.70mg,22％)。LC-MS：在5-95AB_1.5MIN色谱(MERCK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.829min，MS(ESI)m/z 579.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.08(s,1H),5.40-5.30(m,1H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),4.15-4.00(m,2H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),2.54(s,3H),2.12-1.88(m,6H),1.45-1.35(m,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.25-1.15(m,2H)。异构体SFC：在3min色谱(柱:AD-H；方法名称:AD-H_3UM_4_5_40_4ML_3MIN.M,ee＝96.60％)中tR＝1.661min。
碱性制备型HPLC方法
仪器：DC
流动相A：水(0.05％氢氧化铵v/v)
流动相B：CH3CN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm/254nm
柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560000801
使用与上述类似的方法制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560000802
使用与上述类似的方法制备以下化合物；
Figure BDA0001725285560000811
a四种异构体经色谱分离为三种级分。级分18.1是一种反式异构体。级分18.2是另一种反式异构体。级分18.3是两种顺式异构体的混合物。
按照与上述类似的方法制备以下化合物，其中在步骤3中使用适当的硼酸代替甲基硼酸：
Figure BDA0001725285560000821
按照与上述类似的方法制备以下化合物，其中在步骤5中使用2-氨基-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙-1-醇。
Figure BDA0001725285560000822
按照与上述类似的方法制备以下化合物，其中在步骤3中在60℃下使用Pd2(dba)3、bippyphos、Cs2CO3、MeOH：
Figure BDA0001725285560000831
按照与上述类似的方法制备以下化合物，其中省略步骤3：
Figure BDA0001725285560000832
实施例3
(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-7-羧酰胺(化合物编号Hy1B-3)
Figure BDA0001725285560000841
步骤1
向4-氯-2-甲基喹啉-7-羧酸(150mg，0.679mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加SOCl2(3mL)。混合物在45℃下搅拌3小时。将混合物减压浓缩，得到作为白色固体的粗品4-氯-2-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(158mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.673min，MS(ESI)m/z 235.9[M+H]+。
步骤2
在N2下向粗品4-氯-2-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(70mg，0.3mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(79mg，0.45mmol)、BINAP(37mg，0.06mmol)、Cs2CO3(291mg,0.9mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(55mg,0.06mmol)。将混合物在N2下于110℃搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完成。将混合物通过硅藻土过滤，滤饼用CH2Cl2(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到作为白色固体的2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-7-羧酸甲酯(25mg，22.5％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.685min，MS(ESI)m/z 375.9[M+H]+。
步骤3
将2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-7-羧酸甲酯(35mg,0.093mmol)、NaOH(186mg，4.6mmol)在MeOH(2mL)和H2O(1mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。用1N HCl溶液将混合物调节至pH＝3。向混合物中添加水(5mL)并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的粗品2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-7-羧酸(35mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.653min，MS(ESI)m/z 361.9[M+H]+。
步骤4
向粗品2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-7-羧酸(20mg，0.055mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇HCl盐(25mg，0.11mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加Et3N(11mg，0.11mmol)。LCMS显示反应完成。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到粗产物，其通过碱性制备型HPLC分离来分离并直接冻干，得到作为白色固体的(R)-N-(1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-甲基-4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-7-羧酰胺(Hy1B-3,1.80mg,5％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.678min，MS(ESI)m/z 573.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.97-8.95(m,1H),8.81(s,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,lH)7.59(d,J＝8.0Hz,4H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,1H),5.44-5.40(m,2H),5.30-5.20(m,1H),4.09(d,J＝4.8Hz,2H),2.96(q,J＝7.2Hz,2H),2.82(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。异构体SFC在10min色谱(柱:AD-H；方法名称:AD-3_ETOH(DEA)_5_40_25ML.M,ee＝100％)中tR＝6.814min。
碱性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％氢氧化铵的水溶液
流动相B：MeCN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm
柱：Gemini 150*25mm*10um
柱温：40℃
Figure BDA0001725285560000861
按照类似的程序制备以下所示化合物：
Figure BDA0001725285560000862
Figure BDA0001725285560000863
实施例4
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)喹唑啉-7-羧酰胺(化合物编号Hy1C-2)
Figure BDA0001725285560000871
步骤1
在N2下于0℃向反式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(0.5g，2.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(5.1mL，5.1mmol，1M于THF中)。将混合物在N2下于0-25℃搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示反应完成。向反应溶液中添加冰水(0.2mL)、10％NaOH水溶液(0.2mL)，然后在0℃下滴加水(0.1mL)。将混合物在0-20℃下搅拌0.5小时。添加固体Na2SO4(1g)，然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将合并的有机层减压浓缩，得到作为无色油状物的粗品反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(450mg，97％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ3.48(d,J＝6.0Hz,2H),2.01-1.90(m,4H),1.35-1.30(m,3H),1.02-0.94(m,2H)。
步骤2
向粗品4-氯喹唑啉-7-羧酸甲酯(100mg，0.45mmol)、反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(123mg，0.68mmol)、Cs2CO3(293mg，0.90mmol)和BINAP(112mg，0.18mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(165mg，0.18mmol)。将所得混合物在N2下于110℃搅拌20小时。LCMS显示反应完成。过滤反应溶液。向滤液中添加水(30mL)，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将混合物用盐水(3×10mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到作为浅黄色固体的4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)喹唑啉-7-羧酸甲酯(110mg，66％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Merck RP-18e25-2mm)中tR＝0.880min，MS(ESI)m/z 369.0[M+H]+。
步骤3
向4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)喹唑啉-7-羧酸甲酯(70mg，0.19mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(76mg，1.9mmol)和水(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。LCMS显示反应完成。减压除去溶剂。添加水(10mL)。将混合物用1N HCl溶液酸化至pH＝5。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为白色固体的4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)喹唑啉-7-羧酸(67mg，100％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Merck RP-18e 25-2mm)中tR＝0.778min，MS(ESI)m/z 354.9[M+H]+。
步骤4
向4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)喹唑啉-7-羧酸(20mg，0.056mmol)、(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐(16mg，0.068mmol)和HATU(43mg，0.11mmol)在无水DMF(2mL)中的溶液中添加Et3N(17mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示起始物质完全消耗。添加乙酸乙酯(10mL)。用盐水(2×10mL)洗涤混合物。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过碱性制备型HPLC分离进行纯化，得到作为白色固体的N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)喹唑啉-7-羧酰胺(化合物编号Hy1C-2，13.50mg,12％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.795min，MS(ESI)m/z 536.1[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δ9.59(t,J＝5.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),4.43(d,J＝6.0Hz,2H),3.29(q,J＝7.2Hz,2H),2.34-2.28(m,1H),2.04-1.90(m,5H),1.40-1.24(m,4H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
异构体SFC在3min色谱(柱:AD-H；方法名称:AD-H_3UM_4_5_40_4ML_3MIN.M,ee＝100％)中tR＝1.792min。
碱性制备型HPLC方法
流动相A：具有0.05％NH3.H2O的水
流动相B：CH3CN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm/254nm
柱：Gemini 150*25mm*5um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560000891
按照类似的程序制备以下所示化合物：
Figure BDA0001725285560000892
实施例5
(S)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺和(R)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(化合物编号Hy2A-25.1和Hy2A-25.2)
Figure BDA0001725285560000901
步骤1
向6-羟基烟酸甲酯(3.07g,20.0mmol)在无水乙腈(310mL)中的溶液中分批添加NaH(60％分散体于矿物油中，2.16g,54.1mmol)，并将混合物在氮气氛下于室温搅拌30分钟。然后滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(6.07g，34.1mmole)，并将得到的非均相混合物在氮气氛下于室温进一步搅拌30分钟。缓慢添加水(25mL)，减压除去乙腈，添加水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，并将分离的层用乙酸乙酯(3×100mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1洗脱)纯化，得到作为黄色固体的6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯(3.0g，73％)。1H NMR:(CDCl3 400MHz):δ8.85(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.37(m,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤2
向6-(二氟甲氧基)烟酸甲酯(1.43g，7.0mmol)在无水甲苯(40mL)中的溶液中滴加1M DIBAL-H在甲苯(21.2mL)中的溶液，并将所得混合物氮气氛下于-78℃进一步搅拌5分钟，然后在0℃下搅拌1.5小时。将混合物依次用水(18.3mL)、氢氧化钠(1N，4mL)和饱和碳酸氢钠(33mL)处理。分离的层用乙酸乙酯(3×10mL)进一步萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干，得到作为无色油状物的(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.0g，81％)。H NMR:(CDCl3400MHz):δ8.18(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.37(m,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(s,2H)。
步骤3
在氮气氛下将(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(100.0mg，0.56mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液用冰水浴冷却。在搅拌5分钟后，在氮气氛下滴加在无水二氯甲烷(0.5mL)中的PBr3(168.0mg，0.62mmol)。添加后，将反应混合物用冰水浴搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)显示起始物质完全消耗。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭。将水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发浓缩，得到作为无色油状物的5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(94mg，70％)。
步骤4
向2-(3-溴苯基)乙胺(30.0g，0.15mol)在吡啶(100mL)中的冰冷溶液中滴加异丁酰氯(19.2g，0.18mol)。然后将混合物在室温下搅拌17小时。将混合物倒入冰中，过滤并真空干燥，得到作为白色固体的N-(3-溴苯乙基)异丁酰胺(30.0g，74％)。1H NMR(CDCl3400MHz):δ7.39-7.33(m,2H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.50(brs,1H),3.52-3.45(m,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),2.32-2.28(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤5
向N-(3-溴苯乙基)异丁酰胺(500mg，1.9mmol)在甲苯(5mL)中国的溶液中添加P2O5(657mg，4.6mmol)和POCl3(2.7g，18mmol)。混合物在N2气氛下回流16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。将混合物缓慢添加到NaOH水溶液(20％，50mL)中。所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1洗脱)纯化，得到作为油状物的6-溴-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉(300mg，62％)。LCMS：在10-80AB_2min色谱(Durashell C18,XBrige Shield RP18 2.1*50mm)中tR＝1.078min，MS(ESI)m/z 270.0[M+19]+。1H NMR(CD3OD 400MHz):δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),3.60-3.56(m,2H),3.36-3.32(m,1H),2.71-2.67(m,2H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤6
向6-溴-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉(1.0g，4.0mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中添加HCOOH-Et3N共沸混合物(摩尔比5:2,3.5mL)和RuCl[(R,R)-TsDPEN(P-伞花烃)](30mg，0.05mmol)。然后将混合物在N2气氛下在室温下搅拌17小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。混合物用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为红色液体的(S)-6-溴-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.0g，粗品，100％)，其直接用于下一步骤。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.650min，MS(ESI)m/z 253.9[M+H]+。
步骤7
向(S)-6-溴-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4.0g，16.0mmol)在CH3OH(60mL)中的溶液中添加Boc2O(5.2g，23.6mmol)、K2CO3(6.4g，46.8mmol)和DMAP(200mg，1.6mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示起始材料被消耗。混合物用H2O(60mL)稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1洗脱)纯化，得到作为油状物的(S)-6-溴-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.4g，60％)。
LCMS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP-18e 25-2mm)中tR＝1.018min，MS(ESI)m/z297.9[M-55]+。SFC：在20min色谱(AD-H_5_B_05ML)中tR＝8.34和10.09min，ee＝64.78％。
步骤8
将(S)-6-溴-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(150mg,0.42mmol)、H2O(23mg，1.26mmol)、Fu’s盐(24mg，0.08mmol)、Mo(CO)6(111mg，0.42mmol)、DBU(152mg，1.26mmol)和Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(20mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波下于140℃加热20分钟。将混合物用NaOH水溶液(10％)碱化至pH＝10，并用水(3×10mL)萃取。将合并的水层用HCl(1N)酸化至pH＝2并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为油状物的(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(135mg，粗品，100％)，其直接用于下一步骤。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱(MKRP-18e 25-2mm)中tR＝0.848min，MS(ESI)m/z 263.9[M-55]+。SFC：在15min色谱(IC-3_3_5_40_2,35mL)中tR＝3.839和4.184min，ee＝65.46％。
步骤9
向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(540mg，1.7mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(340mg，1.7mmol)、HATU(988mg，2.6mmol)和Et3N(343mg，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示起始物质被消耗。将混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1-2:1)纯化，得到作为油状物的(S)-6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(800mg，95％)。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP-18e 25-2mm)中tR＝1.189min，MS(ESI)m/z 445.1[M-55]+。
步骤10
在0℃下向(S)-6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.8g，1.6mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的溶液中添加TFA(1.6mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液将溶液调节至pH＝8。用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的(S)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(640mg，100％)。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.758，MS(ESI)m/z 401.1[M+H]+。
步骤11
向(S)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(50mg，0.125mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中添加5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(29mg，0.125mmol)和K2CO3(51mg，0.375mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1洗脱)纯化，将得到的产物通过SFC和酸性制备型HPLC分离纯化。HPLC纯化后，浓缩洗脱液以除去有机溶剂，将残余水溶液冻干，得到作为白色固体的(S)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(Hy2A-25.1)(22.40mg，74％)和(R)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(Hy2A-25.2)(2.60mg，2％)。作为白色固体的(Hy2A-25.1,22.40mg，74％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.765min，MS(ESI)m/z 558.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD 400MHz):δ8.52-8.51(m,1H),8.05-7.91(m,1H),7.90-7.84(m,4H),7.66-7.61(m,3H),7.35-7.33(m,1H),7.14-7.12(m,1H),4.72-4.70(m,2H),4.45-4.14(m,2H),3.93-3.90(m,1H),3.50-3.33(m,4H),3.23-3.19(m,2H),1.30-1.15(m,6H),0.82-0.80(m,2H),0.66-0.64(m,2H)。
19F NMR:(CD3OD 400MHz):δ-90.92。SFC：在8.0min色谱(柱：AS-H_S_5_5_40_3ML_8MIN_15CM)中tR＝3.799min,ee＝100％。
酸性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％HCl的水溶液
流动相B：CH3CN
流速：30mL/min
检测：UV 220nm
柱：Synergi Max-RP 150*30mm*4um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560000951
Figure BDA0001725285560000961
作为白色固体的(Hy2A-25.2,2.60mg,2％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP-18e 25-2mm)中tR＝0.765min，MS(ESI)m/z 558.1[M+H]+。1H NMR:(CD3OD 400MHz):δ8.29(s,IH),8.05-7.91(m,IH),7.89-7.84(m,4H),7.66-7.61(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz IH),7.13(d,J＝8.0Hz IH),4.72(s,2H),4.51-4.37(m,2H),4.24-4.17(m,IH),3.90-3.89(m,IH),3.52-3.50(m,3H),3.23-3.19(m,2H),2.24-2.23(m,IH),1.28-1.15(m,6H),0.82-0.80(m,3H)。19F NMR:(CD3OD 400MHz):δ-90.80。SFC：在8.0min色谱(柱：AS-H_S_5_5_40_3ML_8MIN_15CM)中tR＝4.388min,ee＝100％。
酸性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％HCl的水溶液
流动相B：CH3CN
流速：30mL/min
检测：UV 220nm
柱：Synergi Max-RP 150*30mm*4um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560000962
通过类似程序制备以下化合物
Figure BDA0001725285560000963
Figure BDA0001725285560000964
Figure BDA0001725285560000971
a、b、c、e、f、i、j、k、n、q＝单一异构体，通过手性柱色谱分离，d、g、h、l、m、o、p＝外消旋化合物。
Figure BDA0001725285560000972
Figure BDA0001725285560000973
Figure BDA0001725285560000981
a、b、c、d、e、f＝化合物是外消旋的。
按照与上述类似的方法制备以下化合物，不同之处在于步骤8替换成在70℃下MeOH溶液中在HOAc的存在下通过NaCNBH3介导的反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛进行还原胺化1小时。
Figure BDA0001725285560000982
Figure BDA0001725285560000983
a＝通过手性柱色谱法分离异构体；立体化学任意指定。
实施例6
(S)-2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺和(R)-2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(化合物编号Hy2A-23.1和Hy2A-23.2)
Figure BDA0001725285560000991
步骤1
将2-(3-溴苯基)乙腈(5.0g，24.38mmol)在无水THF(60mL)中的溶液用冰水浴冷却至0-5℃持续10分钟。分次添加NaH(矿物油中60％w/w，2.6g，63.8mmol)，并将混合物搅拌10分钟。通过注射器经过5分钟滴加MeI(16.6g，116.9mmol)，并将反应在0-5℃下用冰水浴搅拌直至通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，2小时)起始物质被消耗。将反应用水淬灭并在乙酸乙酯(3×30mL)之间分配。将合并的有机物用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发浓缩，将得到的残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-15:1)纯化，得到作为浅黄色油状物的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈(4.8g，84％)。1HNMR:(400MHz):δ7.61-7.58(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.29-7.24(m,1H),1.71(s,6H)。
步骤2
在氮气氛下将LiAlH4(2.7g，71.40mmol)在无水THF(30mL)中的溶液用冰水浴冷却至0-5℃持续10分钟。通过注射器经过5分钟滴加2-(3-溴苯基)-2-甲基丙腈(4.0g，17.85mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。添加后，将反应在室温下搅拌2小时。通过TLC检查反应混合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示反应完全消耗。将反应用冰水浴冷却至0-5℃持续10分钟，用水(30mL)淬灭。将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。滤液在减压下通过旋转蒸发浓缩，将得到残余物，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机物用(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发浓缩，得到作为深色油状物的2-(3-溴苯基)-2-甲基丙-1-胺(3.2g，57％，粗品)，其直接用于下一步骤。LC-MS：在10-80AB_2.0min色谱(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝1.207min，MS(ESI)m/z362.1[M+Na]+。
步骤3
在氮气氛下将2-(3-溴苯基)-2-甲基丙-1-胺(21.0g，92.05mmol)在吡啶(300mL)中的溶液用冰水浴冷却至0-5℃持续15分钟。通过注射器经过10分钟滴加异丁酰氯(11.6mL，110.46mmol，d＝1.017g/mL)。然后将反应在室温下搅拌过夜。将反应用冰水浴冷却至0-5℃，用水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(800mL)稀释。将有机层用盐水(4×300mL)洗涤，在减压下通过旋转蒸发浓缩，将得到的残余物通过碱性制备型HPLC分离纯化，得到作为黄色油状物的N-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)异丁酰胺(13.5g，49％)。
碱性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％氢氧化铵的水溶液
流动相B：MeCN
流速：80mL/min
检测：UV 220nm
柱：Phenomenex Gemini C18 250*250mm*10um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560001011
1H NMR:(CDCl3 400MHz):δ7.51-7.48(m,1H),7.42-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.27-7.21(m,1H),5.19-5.08(m,1H),3.46(d,J＝6.0Hz,2H),2.29-2.21(m,1H),1.33(s,6H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4
在氮气氛下利用冰水浴向N-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基)异丁酰胺(5.0g，16.76mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液中添加P2O5(5.9g，41.90mmol)。在搅拌5分钟后，通过注射器经过经2分钟滴加POCl3(27.5g，179.35mmol)。然后将反应混合物用120-125℃的油浴加热回流过夜。将反应冷却至室温，用15重量％氢氧化钠溶液(3×100mL)淬灭，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发浓缩，将得到的残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝50:1-20:1)纯化，得到作为黄色油状物的6-溴-1-异丙基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉(1.8g，38％)。1H NMR:(CDCl3 400MHz):δ7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.43-7.36(m,2H),3.50(d,J＝1.2Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),1.22-1.16(m,12H)。
步骤5
在氮气氛下向6-溴-1-异丙基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉(500mg，1.78mmol)在无水MeOH(8mL)中的溶液中添加NaBH4(136mg，3.56mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后通过TLC检查反应混合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示反应完全消耗。然后将反应用饱和NH4Cl溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为白色固体的6-溴-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(430mg，86％)，其直接用于下一步骤。1H NMR:(CDCl3400MHz):δ7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.21(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(d,J＝4.0Hz,1H),2.79(dd,J＝35.6,12.4Hz,2H),2.43-2.27(m,1H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.13(d,J＝7.2Hz,3H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤6
在氮气氛下向6-溴-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4.0g，14.17mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加(Boc)2O(4.6g,21.26mmol)和K2CO3(4.9g,35.43mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。之后，通过TLC检查反应。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示反应完全消耗。将反应用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发浓缩，将得到的残余物通过硅胶柱色谱(石油醚：乙基乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到作为无色油状物的6-溴-1-异丙基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4.5g，38％)。1H NMR:(CDCl3 400MHz):δ7.46-7.39(m,1H),7.26-7.21(m,1H),7.00-6.95(m,1H),4.92-4.86(m,0.5H),4.79-4.72(m,0.5H),4.11-4.05(m,0.5H),3.90-3.83(m,0.5H),3.12-3.04(m,0.5H),2.99-2.92(m,0.5H),2.11-1.96(m,1H),1.49-1.42(m,9H),1.32-1.25(m,3H),1.16(s,3H),1.08-1.03(m,3H),0.94-0.86(m,3H)。
步骤7
在氮气氛下向6-溴-1-异丙基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(400mg，1.05mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中添加Fu’s盐(61mg，0.21mmol)、Mo(CO)6(277mg，1.05mmol)、DBU(480mg，3.15mmol)和Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(103mg，0.11mmol)。添加后，将反应混合物用微波在140℃下加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。将合并的有机物用盐水(2×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，在减压下通过旋转蒸发浓缩，将得到的残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到作为白色固体的2-(叔丁氧基羰基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(300mg，60％纯度，49％)。LC-MS：在10-80AB_2.0min色谱(Welch XtimateC18,2.1*30mm,3um)中tR＝1.217min，MS(ESI)m/z 292.1[M-55]+。
步骤8
在氮气氛下向2-(叔丁氧基羰基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸(300mg，0.518mmol，60％纯度)在无水DMF(8ml)中的溶液中添加(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(103mg，0.518mmol)、HATU(295mg，0.777mmol)和DIPEA(134mg，1.036mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释。有机层用盐水(3×20mL)洗涤，在减压下通过旋转蒸发浓缩，将得到的残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2)纯化，得到作为黄色油状物的6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(220mg，80％)。LC-MS：在10-80AB_2.0min色谱(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝1.242min，MS(ESI)m/z529.2[M+H]+。
步骤9
在氮气氛下向6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-4,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(220mg,0.416mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。添加后，将反应在室温下搅拌过夜。通过TLC检查反应混合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示起始物质完全消耗。该将反应用饱和NaHCO3溶液碱化至pH＝10-11，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下通过旋转蒸发浓缩，得到作为褐色油状物的N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(160mg，90％)。LC-MS：在10-80AB_2.0min色谱(WelchXtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝0.816min，MS(ESI)m/z 429.2[M+H]+。
步骤10
在氮气氛下向N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(60mg，0.14mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)苄腈(33mg，0.17mmol)和K2CO3(39mg，0.28mmol)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)稀释反应混合物。水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下通过旋转蒸发浓缩滤液，将得到的残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙5:1-1:1)纯化，得到作为无色固体的2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(60mg，79％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(WelchXtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝0.769min，MS(ESI)m/z 566.1[M+Na]+。
步骤11
将2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺(60mg，0.11mmol)用SFC分离，通过制备型HPLC(HCl)纯化。在制备HPLC纯化后，将洗脱液在减压下通过旋转蒸发浓缩以除去有机溶剂。将残余水溶液冻干，得到作为白色固体的2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺的两种对映体。作为白色固体的(Hy2A-23.1,21.50mg，99.79％纯度，36％)。LC-MS：在10-80AB_2.0min色谱(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝0.976min，MS(ESI)m/z 544.2[M+H]+。1H NMR:(CD3OD 400MHz):δ8.12(s,1H),7.96-7.59(m,9H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.75-4.18(m,4H),4.08-3.39(m,2H),3.28-2.07(m,4H),1.80-1.40(m,6H),1.27-1.05(m,6H),0.76(s,3H)。SFC：在3.0min色谱(AD-H_3UM_5_5_40_4mL.ee＝100％)中tR＝1.490min。
HCl制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％HCl的水溶液(v/v)
流动相B：MeCN
流速：30mL/min
检测：UV 220nm
柱：Synergi Ma-RP C18 150*30*4um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560001051
作为白色固体的(Hy2A-23.2,22.50mg，99.83％纯度，38％)。LC-MS：在10-80AB_2.0min色谱(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝0.976min，MS(ESI)m/z 544.2[M+H]+。1H NMR:(CD3OD400MHz):δ7.87(m,6.5H),7.64(d,J＝8.0Hz,3.5H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H),4.73(s,3H),3.22(dd,J＝14.8,7.2Hz,3H),1.50(s,3H),1.39-1.28(m,3H),1.25-1.18(m,5H),0.77(s,1H)。SFC：在8.0min色谱(AD-H_3UM_5_5_40_4mL.ee＝99.38％)中tR＝1.636min。
HCl制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％HCl的水溶液(v/v)
流动相B：MeCN
流速：30mL/min
检测：UV 220nm
柱：Synergi Ma-RP C18 150*30*4um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560001061
使用类似程序制备以下化合物
Figure BDA0001725285560001062
实施例7
(S)-7-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺和(R)-7-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(化合物编号Hy2B-8.1和Hy2B-8.2)
Figure BDA0001725285560001063
步骤1
将(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(19.6g，90.0mmol)和CDI(15.3g，95.6mmol)在THF(300mL)中的混合物在室温搅拌1小时。然后添加3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(15.5g，99.0mmol)和MgCl2(9.5g，95.0mmol)。添加后，将混合物在50℃搅拌18小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。用水(500mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的粗品(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸甲酯(25g，100％)。
步骤2
在N2下在0℃下向(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸甲酯(25g，91.5mmol)在无水THF(400mL)中的溶液中添加KOtBu(10.8g，96.0mmol)。搅拌45分钟后，向该混合物中添加DABCO(10.8g，96.0mmol)和2-氯-1,3-双(二甲基氨基)三次甲基六氟磷酸盐(29.4g，96.0mmol)，然后将混合物在室温下在N2下搅拌3小时。将CH3CO2NH4(21.2g，275mmol)添加到上述溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。将混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释，用水(3×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化，得到作为无色油状物的(R)-2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯烟酸甲酯(11.4g，36％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.913min，MS(ESI)m/z 342.9[M+H]+。
步骤3
在N2下在0℃下向(R)-2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯烟酸甲酯(11.4g，33.3mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中添加NaBH4(2.5g，66.6mmol)和CaCl2(3.6g，33.3mmol)。混合物在相同温度下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(150mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为无色油状物的(R)-(1-(5-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.3g，70％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4
在N2下在0℃下向(R)-(1-(5-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.3g，22.2mmol)和Et3N(11.3mL，81.4mmol，0.726g/mL)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加MsCl(3.4g，29.6mmol)。将混合物在0℃搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化，得到作为白色固体的(R)-(1-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，58％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e25-2mm)中tR＝0.940min，MS(ESI)m/z 332.9[M+H]+。
步骤5
将(R)-(1-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，12.7mmol)、NaCN(1.8g，36.7mmol)和KI(0.2g，1.27mmol)在DMF(50mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质完全消耗。将混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的(R)-(1-(5-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，100％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e25-2mm)中tR＝0.873min，MS(ESI)m/z 267.9[M-55]+。
步骤6
向(R)-(1-(5-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，12.4mol)在乙醇(50mL)中的溶液中滴加NaOH(1.5g，10重量％于水中，37.2mmol)溶液。将该混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中并用1N HCl溶液调节至pH＝3。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为无色油状物的(R)-2-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)乙酸(2.6g，62％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝1.125min，MS(ESI)m/z 342.9[M+H]+。
步骤7
将(R)-2-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯吡啶-3-基)乙酸(2.6g，7.6mmol)在HCl/MeOH(100mL，4N)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)纯化，得到作为无色油状物的(R)-3-氯-8-异丙基-7,8-二氢-1,7-萘啶-6(5H)-酮(900mg，53％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.677min，MS(ESI)m/z 224.9[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),4.43(brs,1H),3.76-3.61(m,1H),3.58-3.43(m,1H),2.41-2.27(m,1H),1.12-0.96(m,3H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤8
在N2下在0℃下向(R)-3-氯-8-异丙基-7,8-二氢-1,7-萘啶-6(5H)-酮(900mg，4.0mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(2.5mL，20.0mmol)。将混合物回流搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示起始材料被消耗。将混合物冷却至0℃，并用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的(R)-3-氯-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(1.3g，100％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.790min，MS(ESI)m/z 210.9[M+H]+。
步骤9
将(R)-3-氯-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(1.3g,6.2mol)、Boc2O(3.4g，15.5mmol)和Et3N(3.1g，30.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化，得到作为无色油状物的(R)-3-氯-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(276mg，15％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.935min，MS(ESI)m/z 311.0[M+H]+。
步骤10
在微波中N2下将(R)-3-氯-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(315mg，1.01mmol)、(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(600mg，3.0mmol)、Fu’s盐(29mg，0.1mmol)、Mo(CO)6(264mg，1.01mmol)、DBU(456mg，3.0mmol)和Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(33mg，0.035mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在160℃下搅拌20分钟。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到作为无色油状物的(R)-3-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(240mg，47％)。
步骤11
将(R)-3-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(240mg，0.478mmol)和TFA(1.0mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)显示原料完全消耗。将混合物减压浓缩，得到作为红色油状物的粗品(R)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(200mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤12
将(R)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(50mg，0.124mmol)、1-(溴甲基)-4-氯苯(25mg，0.124mmol)和K2CO3(51mg，0.372mmol)在CH3CN(2mL)中混合物在25℃下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)显示原料完全消耗。过滤混合物。将滤液减压浓缩得到粗产物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到约30mg产物。将产物通过SFC分离和碱性制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的7-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺的两种异构体。作为白色固体的(Hy2B-8.1,10.2mg，20％)。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.700min，MS(ESI)m/z 526.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(m,3H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.29(m,4H),6.68-6.65(m,1H),4.80-4.78(m,2H),3.77-3.62(m,2H),3.51(d,J＝6.0Hz,1H),3.22-3.20(m,2H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.78(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.20-2.15(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。SFC：在3min色谱(AD-H_3UM_3_40_4ML_3MIN.M)中tR＝0.946min，ee＝100％。
作为白色固体的(Hy2B-8.2,28.5mg，57％)。LCMS：在5-95AB_1.5min色谱(MKRP18e 25-2mm)中tR＝0.703min，MS(ESI)m/z 526.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,3H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.28(m,4H),6.68-6.66(m,1H),4.80-4.78(m,2H),3.77-3.62(m,2H),3.51(d,J＝6.0Hz,1H),3.22-3.20(m,2H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.79-2.78(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.20-2.15(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。SFC：在3min色谱(AD-H_3UM_3_40_4ML_3MIN.M)中tR＝1.288min，ee＝100％。
实施例8
(S)-7-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺和(R)-7-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(化合物编号Hy2B-9.1和Hy2B-9.2)
Figure BDA0001725285560001121
Figure BDA0001725285560001131
步骤1
将(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(19.6g，90.0mmol)和CDI(15.3g，95.6mmol)在THF(300mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后添加3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(15.5g，99.0mmol)和MgCl2(9.5g，95.0mmol)。添加后，将混合物在50℃搅拌18小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。用水(500mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的粗品(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸甲酯(25g，100％)。
步骤2
在N2下在0℃下向(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-3-氧代己酸甲酯(25g，91.5mmol)在无水THF(400mL)中的溶液中添加KOtBu(10.8g，96.0mmol)。搅拌45分钟后，向该混合物中添加DABCO(10.8g，96.0mmol)和2-氯-1,3-双(二甲基氨基)三次甲基六氟磷酸盐(29.4g，96.0mmol)，然后将混合物在室温下在N2下搅拌3小时。将CH3CO2NH4(21.2g，275mmol)添加到上述溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。将混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释，用水(3×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化，得到作为无色油状物的(R)-2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯烟酸甲酯(11.4g，36％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.913min，MS(ESI)m/z 342.9[M+H]+。
步骤3
在N2下在0℃下向(R)-2-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-氯烟酸甲酯(11.4g，33.3mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中添加NaBH4(2.5g，66.6mmol)和CaCl2(3.6g，33.3mmol)。混合物在相同温度下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质被消耗。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(150mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为无色油状物的(R)-(1-(5-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.3g，70％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4
在N2下在0℃下向(R)-(1-(5-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.3g，22.2mmol)和Et3N(11.3mL，81.4mmol，0.726g/mL)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加MsCl(3.4g，29.6mmol)。将混合物在相同温度下搅拌16小时。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化，得到作为白色固体的(R)-(1-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，58％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MKRP18e 25-2mm)中tR＝0.940min，MS(ESI)m/z 332.9[M+H]+。
步骤5
将(R)-(1-(5-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，12.7mmol)、NaCN(1.8g，36.7mmol)和KI(0.2g，1.27mmol)在DMF(50mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示起始物质完全消耗。将混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的(R)-(1-(5-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，100％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e25-2mm)中tR＝0.873min，MS(ESI)m/z 267.9[M-55]+。
步骤6
向(R)-(1-(5-氯-3-(氰基甲基)吡啶-2-基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，12.4mol)在乙醇(50mL)中的溶液中滴加NaOH(1.5g，10重量％于水中，37.2mmol)溶液。将该混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中并用1N HCl溶液调节至pH＝3。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为无色油状物的(R)-2-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-(2-氯吡啶-3-基)乙酸(2.6g，62％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝1.125min，MS(ESI)m/z 342.9[M+H]+。
步骤7
将(R)-2-(2-(1-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙基)-5-(2-氯吡啶-3-基)乙酸(2.6g，7.6mmol)在HCl/MeOH(100mL，4N)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到作为无色油状物的(R)-3-氯-8-异丙基-7,8-二氢-1,7-萘啶-6(5H)-酮(900mg，53％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e25-2mm)中tR＝0.677min，MS(ESI)m/z 224.9[M+H]+。1HNMR(CDCl3 400MHz):δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.5Hz,1H),4.43(brs,1H),3.76-3.61(m,1H),3.58-3.43(m,1H),2.41-2.27(m,1H),1.12-0.96(m,3H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤8
在N2下在0℃下向(R)-3-氯-8-异丙基-7,8-二氢-1,7-萘啶-6(5H)-酮(900mg，4.0mmol)在THF(40mL)中的溶液添加BH3-Me2S(2.5mL，20.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示起始材料被消耗。将混合物冷却至0℃，并用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色油状物的(R)-3-氯-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(1.3g，100％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.790min，MS(ESI)m/z 210.9[M+H]+。
步骤9
将(R)-3-氯-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(1.3g,6.2mol)、Boc2O(3.4g，15.5mmol)和Et3N(3.1g，30.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化，得到作为无色油状物的(R)-3-氯-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(276mg，15％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MK RP18e 25-2mm)中tR＝0.935min，MS(ESI)m/z 311.0[M+H]+。
步骤10
在微波中N2下将(R)-3-氯-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.65mmol)、(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(386mg,1.94mmol)、Fu’s盐(18.8mg,0.065mmol)、Mo(CO)6(170mg,0.65mmol)、DBU(294mg,1.94mmol)和Pd2(OAc)2(P(o-tol)3)2(21.2mg,0.0225mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在160℃下搅拌20分钟。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)、SFC分离纯化，得到作为无色油状物的(S)-3-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(38mg,58％)和(R)-3-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(48mg,73％)。LC-MS：在5-95AB_1.5min色谱(MKRP18e 25-2mm)中tR＝0.835min，MS(ESI)m/z 502.0[M+H]+。
SFC分离前
异构体SFC在12min色谱(柱:OJ-H,方法名称:OJ-H_5_5_40_2,35ML.M,ee＝0.604％)中tR＝6.334、6.511。
SFC分离条件：
仪器：Thar 80
柱：OJ 250mm*30mm,5um
流动相：A：超临界CO2，B：EtOH(0.05％NH3H2O)，A:B＝80:20，60ml/min
柱温：38℃
喷嘴压力：100巴
喷嘴温度：60℃
蒸发器温度：20℃
修剪器温度：25℃
波长：200nm
步骤11
将(S)-3-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(38mg,0.076mmol)和TFA(1.0mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)显示原料完全消耗。将混合物减压浓缩，得到作为红褐色油状物的粗品(S)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(粗品，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤12(Hy2B-9.1)
将(S)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(20mg,0.05mmol)、反式-4-(三氟甲基)环己烷甲醛(27mg,0.15mmol)、HOAc(0.23mg)和NaBH3CN(7.5mg，0.15mmol)在MeOH(1.5mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示原料完全消耗。将混合物减压浓缩并用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(CH2Cl2:MeOH＝20:1)和酸性制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的(S)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-7-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(Hy2B-9.1,6.8mg，34％)。LCMS：在10-80AB_2.0min色谱(A:Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝0.935min，MS(ESI)m/z 566.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD400MHz):δ9.00(s,1H),8.21(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,2H),4.42-4.40(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.23-3.19(m,2H),3.14-3.12(m,2H),2.49-2.35(m,1H),2.06-1.91(m,6H),1.48-1.34(m,6H),1.24-1.20(m,6H),0.92-0.89(m,3H)。19F NMR(CD3OD 400MHz):δ-75.40。异构体SFC：在3min色谱(AD-H_3UM_3_5_40_4ML_3MIN.M)中tR＝1.636min，ee＝100％。
步骤13
将(R)-3-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-8-异丙基-5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(48mg,0.096mmol)和TFA(1.0mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)显示原料完全消耗。将混合物减压浓缩，得到作为红褐色油状物的粗品(R)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(粗品，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤14(Hy2B-9.2)
将(R)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(12mg,0.03mmol)、反式-4-(三氟甲基)环己烷甲醛(16.2mg,0.09mmol)、HOAc(0.18mg)和NaBH3CN(5.6mg，0.09mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示原料完全消耗。将混合物减压浓缩并用H2O(15mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)和酸性制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的(R)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8-异丙基-7-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-羧酰胺(Hy2B-9.2,4mg，80％)。LCMS：在10-80AB_2.0min色谱(A:Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR＝0.929min，MS(ESI)m/z 566.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD 400MHz):δ9.41-9.38(m,1H),9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.84(s,2H),4.42-4.40(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.25-3.20(m,2H),3.14-3.12(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.07-1.90(m,6H),1.49-1.34(m,6H),1.24-1.14(m,6H),0.92-0.90(m,3H)。19F NMR(CD3OD 400MHz):δ-75.417。异构体SFC：在3min色谱(AD-H_3UM_3_5_40_4ML_3MIN.M)中tR＝1.634min，ee＝100％。
使用与实施例7和8中所述类似的程序制备以下化合物。
Figure BDA0001725285560001201
Figure BDA0001725285560001202
a、b、c、d、e、f、g、h＝通过手性柱色谱分离的单一异构体。
Figure BDA0001725285560001211
a通过手性柱色谱分离异构体。
实施例9
3-环丙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑-6-羧酰胺(化合物编号Hy3A-1)
Figure BDA0001725285560001212
步骤1.(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇
在0℃(冰浴)下向反式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(5.2074g，26.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加20mL(40mmol)的THF中的2.0M LiAlH4。将所得反应混合物在室温下搅拌20小时，然后小心地用30g十水合硫酸钠(芒硝)淬灭。在室温剧烈搅拌2小时后，过滤固体并用DCM洗涤。将合并的滤液减压蒸发，得到作为无色液体的(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.47(d,J＝6.15Hz,2H),2.02-1.89(m,5H),1.57(s,1H),1.52-1.44(m,1H),1.38-1.27(m,2H),1.04-0.94(m,2H)；19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-73.82(d,J＝7.89Hz)。
步骤2.4-甲基苯磺酸(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲酯
在0℃(冰浴)下向如上所述获得的(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇在THF(50mL)中的溶液中添加1.1350g(28.4mmol)的60％NaH。将所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后经过10分钟分批添加5.4140g(28.4mmol)的TsCl。将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后用饱和NaHCO3淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，并用Na2SO4干燥。在减压蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化(120g柱，用0→5％MeOH/DCM经过30分钟洗脱)，得到作为固体的5.7950g(65％，两步)4-甲基苯磺酸(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲酯。LC-MS在2.5min色谱中tR＝1.85min,m/z 165(M+-OTs)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78(d,J＝8.49Hz,2H),7.35(d,J＝8.49Hz,2H),3.84(d,J＝6.15Hz,2H),2.46(s,3H),1.98-1.90(m,3H),1.86-1.82(m,2H),1.69-1.62(m,1H),1.33-1.23(m,2H),1.03-0.93(m,2H)；19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-73.86(d,J＝7.89Hz)。
步骤3.(4-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲酮和(4-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲醇
在氮气下于-78℃向4-溴-2-氟苯甲醛(7.0400g，34.7mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加84mL的0.5M环丙基溴化镁的THF溶液。使反应混合物经过17小时缓慢温热至12℃，然后用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶色谱(120g柱，用0→60％乙酸乙酯/己烷经过40分钟洗脱)纯化，得到3.0050g(36％)的(4-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲酮，LC-MS在2.5min色谱中tR＝1.68min,m/z 243,245(MH+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65(t,J＝8.20Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),2.64-2.57(m,1H),1.30-1.26(m,2H),1.11-1.06(m,2H)；19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-108.96(m)以及0.7856g(9％)的(4-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲醇，LC-MS在2.5min色谱中tR＝1.51min,m/z 227,229(M+-OH)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.45-7.41(m,1H),7.30(d,J＝8.20Hz,1H),7.22(d,J＝9.67Hz,1H),4.33(d,J＝8.20Hz,1H),2.09(m,1H),1.22-1.19(m,1H),0.64-0.63(m,1H),0.54-0.43(m,2H)；19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-116.28(m)。
步骤4.6-溴-3-环丙基-2H-吲唑
将(4-溴-2-氟苯基)(环丙基)甲酮(0.5216g，2.15mmol)和水合肼(1.5360g)在二噁烷(3mL)中的混合物在微波中于160℃加热2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂后，将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS在2.5min色谱中tR＝1.53min,m/z 237,239(MH+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63-7.59(m,2H),7.26-7.22(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.08-1.05(m,4H)。
步骤5.6-溴-3-环丙基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-吲唑和6-溴-3-环丙基-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑
将如上所述获得的6-溴-3-环丙基-2H-吲唑、4-甲基苯磺酸(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲酯(0.8160g，2.42mmol)和Cs2CO3(3.1140g)在DMF(10mL)中的混合物在80℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温，然后用饱和NH4Cl猝灭，用乙酸乙酯萃取两次，并用Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶色谱(40g柱，用0→50％乙酸乙酯/己烷经过30分钟洗脱)纯化，得到0.4044g(47％)的6-溴-3-环丙基-1-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1H-吲唑，LC-MS在2.5min色谱中tR＝2.16min,m/z 401,403(MH+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)□7.57(d,J＝8.50Hz,1H),7.46(s,1H),7.20-7.17(m,1H),4.06(d,J＝7.03Hz,2H),2.18-2.13(m,1H),2.00-1.92(m,4H),1.71(d,J＝12.89Hz,2H),1.32-1.22(m,2H),1.11-1.01(m,6H)；19F NMR(CDCl3,376MHz)δ-73.80(d,J＝7.89Hz)以及0.0852g(10％)的6-溴-3-环丙基-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑，LC-MS在2.5min色谱中tR＝2.05min,m/z 401,403(MH+)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.79(s,1H),7.53(d,J＝8.78Hz,1H),7.07(d,J＝8.78Hz,1H),4.33(d,J＝7.32Hz,2H),2.19-2.13(m,1H),2.04-1.94(m,4H),1.78(d,J＝12.89Hz,2H),1.37-1.26(m,2H),1.19-1.08(m,4H),0.97-0.93(m,2H)；19FNMR(CDCl3,376MHz)δ-73.80(d,J＝9.21Hz)。
步骤6.3-环丙基-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑-6-羧酸
将6-溴-3-环丙基-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑(0.0852g，0.21mmol)、六羰基钼(0.1190g)、Herrmann环钯配合物(0.0579g)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.0573g)、水(0.1mL)和DBU(0.1mL)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波中于150℃加热20分钟。将反应混合物通过反相HPLC(
Figure BDA0001725285560001241
Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱,10％CH3CN/H2O,0.1％CF3COOH经过1.5分钟,10％→90％CH3CN/H2O,0.1％CF3COOH经过8分钟,然后90％CH3CN/H2O,0.1％CF3COOH经过4分钟,流速25mL/min)纯化，得到0.0624g(80％)的3-环丙基-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑-6-羧酸。LC-MS在2.5min色谱中tR＝1.70min，m/z 367(MH+)。
步骤7.3-环丙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑-6-羧酰胺
将3-环丙基-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑-6-羧酸(0.0208g，0.0567mmol)、HATU(0.0359g)、TEA(0.1mL)和(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙-1-醇(0.0176g，0.0767mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过反相HPLC(
Figure BDA0001725285560001252
Luna 5μC18(2)250×21.20mm柱,10％CH3CN/H2O,0.1％CF3COOH经过1.5分钟,10％→90％CH3CN/H2O,0.1％CF3COOH经过8分钟,然后90％CH3CN/H2O,0.1％CF3COOH经过4分钟,流速25mL/min)纯化，然后将级分冻干，得到作为白色蓬松固体的3-环丙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吲唑-6-羧酰胺。LC-MS在2.5min色谱中tR＝1.59min，m/z 578(MH+)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.82(d,J＝8.20Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(d,J＝8.20Hz,2H),7.70-7.66(m,3H),7.41(d,J＝9.08Hz,1H),5.16-5.14(m,1H),4.38(d,J＝7.33Hz,2H),3.78-3.67(m,2H),3.26(q,J＝7.32Hz,2H),2.20-2.09(m,3H),1.85(m,2H),1.66(m,2H),1.24-1.14(m,6H),1.09(t,J＝7.32Hz,3H),0.97-0.96(m,2H)；19F NMR(DMSO-d6,376MHz)δ-72.25(d,J＝9.21Hz)。
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560001251
Figure BDA0001725285560001261
实施例9
3-环丙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-羧酰胺(化合物编号Hy3B-1)
Figure BDA0001725285560001262
如上述方案所示制备化合物Hy3B-1。通过将环丙基溴化镁添加到5-溴-3-氟甲基吡啶腈中来制备(5-溴-3-氟吡啶-2-基)(环丙基)甲酮。使用类似于实施例8步骤4-7中描述的程序将(5-溴-3-氟吡啶-2-基)(环丙基)甲酮转化成化合物Hy3B-1。
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560001271
实施例10
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-甲基-7-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酰胺(化合物编号Hy4-1)
Figure BDA0001725285560001272
步骤1
向7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(200mg，1.02mmol)在无水MeOH(5mL)中的混合物中滴加SOCl2(2mL)。在N2下将混合物在60℃搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将混合物减压浓缩并直接冻干，得到白色固体的粗品7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(214mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(WelchMK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.675min，MS(ESI)m/z 210.9[M+H]+。
步骤2
向粗品7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(90mg，0.429mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物中添加NaH(34mg，0.857mmol，在矿物油中60％)。在N2下将该混合物在室温下搅拌0.5小时。将MeI(183mg，1.29mmol)添加到混合物中并将混合物在室温下在N2下搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示起始物质完全消耗。用1M HCl溶液将混合物调节至pH＝4-5。将混合物减压浓缩并直接冻干，得到作为黄色固体的粗品7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(150mg，>100％，含有一些盐)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.551min，MS(ESI)m/z 210.9[M+H]+。
步骤3
向粗品7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(粗品150mg，0.429mmol)在无水MeOH(3mL)中的混合物中滴加SOCl2(0.8mL)。在N2下将混合物在50℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物减压浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释并用NaHCO3水溶液调节至pH＝7-8。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(用石油醚/乙酸乙酯＝1/0-5/1洗脱)纯化，得到作为白色固体的7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(50mg，52％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.758min，MS(ESI)m/z 225.0[M+H]+。
步骤4
向7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(20mg，0.0893mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物中添加(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(32mg，0.1786mmol)、Pd2(dba)3(20mg，0.0219mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)和Cs2CO3(60mg，0.1786mmol)。在N2下将混合物在110℃下搅拌7小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(利用石油醚/乙酸乙酯＝7/1)纯化，作为黄色固体的1-甲基-7-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(33mg，100％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch Xtimate C18,2.1*30mm)中tR＝1.308min，MS(ESI)m/z 371.1[M+H]+。
步骤5
向1-甲基-7-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸甲酯(17mg，0.0447mmol)在MeOH/THF/H2O(3mL/1mL/0.8mL)中的混合物中添加NaOH(36mg，0.893mmol)。在N2下将混合物在45℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物减压浓缩。将残余物用H2O(10mL)稀释并用1M HCl溶液调节至pH＝5-6。将水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色固体的粗品1-甲基-7-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(16mg，100％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.836min，MS(ESI)m/z 357.1[M+H]+。
步骤6
向粗品1-甲基-7-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(16mg,0.0447mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物中添加(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺HCl盐(18mg，0.0894mmol)、HATU(34mg，0.0894mmol)和Et3N(9mg，0.0894mmol)。在N2下将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)和碱性制备型HPLC分离纯化，然后直接冻干，得到作为白色固体的N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-甲基-7-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酰胺(Hy4-1,8.10mg，34％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MKRP-18e,25-2mm)中tR＝0.778min，MS(ESI)m/z 538.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝6.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝5.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.72-6.65(m,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),4.34(s,3H),4.32(d,J＝6.4Hz,2H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),2.14-1.85(m,6H),1.49-1.35(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H),1.24-1.10(m,2H)。异构体SFC在3min色谱(柱:OD-H；方法名称:OD-H_3UM_5_5_40_4ML_3MIN.M,ee＝99％)中tR＝1.644min。
碱性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％氢氧化铵的水溶液
流动相B：MeCN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm
柱：Gemini 150*25 5u
柱温：40℃
Figure BDA0001725285560001301
按照类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560001311
Figure BDA0001725285560001312
使用吲哚NH的SEM保护，通过类似程序制备以下化合物。
Figure BDA0001725285560001313
实施例11
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-甲基-7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酰胺(化合物编号Hy5-3)
Figure BDA0001725285560001314
步骤1
向7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.51mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液中滴加SOCl2(1mL)。将混合物在40℃搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物减压浓缩，得到作为黄色固体的粗品7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(107mg，100％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(WelchMK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.581min，MS(ESI)m/z 210.7[M+H]+。
步骤2
向粗品7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.48mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加KOH(67mg，1.20mmol)和MeI(224mg，1.6mmol)。将混合物在50℃搅拌4小时。LCMS显示反应完成。向混合物中添加水(5mL)并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为黄色固体的粗品7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(110mg，103％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(RP-18e,25-2mm)中tR＝0.742min，MS(ESI)m/z 224.8[M+H]+。
步骤3
在N2下将粗品7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(20mg，0.09mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(32mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.018mmol)、BINAP(11mg，0.018mmol)，Cs2CO3(88mg，0.27mmol)在无水甲苯(1mL)中的混合物在110℃下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应完成。将混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用CH2Cl2(15mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到作为无色油状物1-甲基-7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(11mg，34％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.968min，MS(ESI)m/z 365.0[M+H]+。
步骤4
将1-甲基-7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(16mg，0.044mmol)、NaOH(88mg，2.2mmol)在THF/MeOH/H2O(6mL,v/v＝1/4/1)中的混合物在40℃下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示大部分起始物质被消耗。用1N HCl溶液将混合物调节至pH＝3并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为白色固体的粗品1-甲基-7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸(10mg，62.5％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5
向粗品1-甲基-7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酸(10mg，0.029mmol)、(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺HCl盐(14mg，0.58mmol)和HATU(22mg，0.058mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的混合物中添加Et3N(6mg，0.058mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加水(10mL)并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物(15mg，100％)，将其通过碱性制备型HPLC分离纯化并直接冻干，得到作为白色固体的N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-甲基-7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-羧酰胺(Hy5-3，7.10mg，45％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.776min，MS(ESI)m/z532.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.90-7.80(m,3H),7.65-7.62(m,3H),7.60-7.55(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz.2H),7.46(d,J＝5.6Hz,1H),6.39(t,J＝6.0Hz,1H),5.61(s,2H),4.75(d,J＝6.4Hz,2H),4.08(s,3H),3.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
碱性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％氢氧化铵的水溶液
流动相B：MeCN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm
柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
柱温：40℃
Figure BDA0001725285560001341
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560001342
Figure BDA0001725285560001343
实施例12
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2,5-二甲基-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(化合物编号Hy6-2)
Figure BDA0001725285560001351
步骤1
在N2下于0℃向反式-4-(三氟甲基)环己烷羧酸(2.0g,11.4mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加LiAlH4(20mL，0.02mmol，1M于THF中)。将混合物在0℃搅拌4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完成。在0℃下将混合物用水(0.76mL)和10％NaOH水溶液(0.76mL)淬灭。过滤混合物。将滤液经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到作为浅黄色固体的粗品(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(1.73g，93％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2
在N2下向4-氯-2,5-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol)在无水甲苯(6mL)中的溶液中添加(反式-4-(三氟甲基)环己基)甲醇(71mg，0.39mmol)、BINAP(24mg，0.04mmol)、Cs2CO3(380mg，1.17mmol)和Pd2dba3(36mg，0.04mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用水(10mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物通过制备TLC(利用石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到作为浅黄色固体的2,5-二甲基-4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(59mg，38％)。LC-MS在10-80AB_7min色谱(Welch Xtimate 3um,C18,2.1*30mm)中tR＝4.931min，MS(ESI)m/z 403.1[M+H]+。
步骤3
向2,5-二甲基-4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(50mg，0.12mmol)在MeOH/H2O(3mL，v/v＝1/1)中的溶液中添加NaOH(99mg,2.49mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物减压浓缩。向混合物中添加水(10mL)。用1N HCl溶液将水层调节至pH＝3-4并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为浅黄色固体的粗品2,5-二甲基-4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(48mg，99％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MKRP-18e,25-2mm)中tR＝0.844min，MS(ESI)m/z 389.0[M+H]+。
步骤4
在N2下向粗品2,5-二甲基-4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸(48mg，0.12mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液中添加(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐HCl盐(35mg，0.15mmol)、HATU(56mg，0.15mmol)和Et3N(37mg，0.37mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。向混合物中添加水(10mL)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备TLC用石油醚/乙酸乙酯＝1/3纯化，得到粗产物，将其通过SFC(OJ)和碱性制备型HPLC分离纯化，然后直接冻干，得到作为白色固体的N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2,5-二甲基-4-((反式-4-(三氟甲基)环己基)甲氧基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酰胺(Hy6-2,30.60mg，38％)。
分离前：
异构体SFC：在3min色谱(柱:OJ-H,方法名称:OJ-H_3UM_5_5_40_4ML_3MIN.M,ee＝95％)中tR＝1.556和1.636min。
SFC分离方法：
仪器：Berger MultiGramTM SFC,Mettler Toledo Co,Ltd
柱：OJ(250mm*30mm,5um)
流动相：A：超临界CO2，B：EtOH(0.05％NH4OH)，A:B＝65:35，60mL/min
柱温：38℃
喷嘴压力：100巴
喷嘴温度：60℃
蒸发器温度：20℃
修剪器温度：25℃
波长：200nm
LC-MS在5-95AB色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.985min，MS(ESI)m/z570.1[M+H]+。异构体SFC:在3min色谱(柱:QJ-H；方法名称:OJ-H_3UM_5_5_40_4ML_3MIN.M,ee＝100％)中tR＝1.566min。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),6.33-6.26(m,1H),4.73(d,J＝6.4Hz,2H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),2.84(s,3H),2.27(s,3H),2.08-1.98(m,5H),1.94-1.86(m,1H),1.45-1.32(m,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H),1.21-1.11(m,2H)。
碱性制备型HPLC方法：
流动相A：具有0.05％氢氧化铵v/v的水溶液
流动相B：MeCN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm
柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um
柱温：30℃
Figure BDA0001725285560001381
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560001382
Figure BDA0001725285560001383
实施例13
(S)-4-乙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酰胺和(R)-4-乙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酰胺(化合物编号Hy7-17.1和Hy7-17.2)
Figure BDA0001725285560001391
步骤1
在N2下于0℃向4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(5g，28.6mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.14g，28.6mmol，矿物油中60％)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后在0℃下向混合物中滴加碘乙烷(4.01g，25.74mmol)。将混合物在N2下在室温下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示大部分4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯消耗。将混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯＝20/1-3/1洗脱纯化，得到作为无色油状物的4-(1-氰基丙基)苯甲酸甲酯(3.1g，53％)。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.79(t,J＝7.2Hz,1H),2.00-1.90(m,2H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2
向4-(1-氰基丙基)苯甲酸甲酯(1.0g，4.93mol)在甲醇(10mL)和NH3H2O(5mL)中的溶液中添加雷尼Ni(100mg，10％w/w)。将混合物在H2(30psi)下于室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过硅藻土过滤，滤饼用MeOH(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到为绿色油状物的粗品4-(1-氨基丁-2-基)苯甲酸甲酯(950mg，93％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.530min，MS(ESI)m/z207.9[M+H]+。
步骤3
在0℃下向粗品4-(1-氨基丁-2-基)苯甲酸甲酯(850mg，4.106mmol)在DCM(30mL)中的混合物中添加Et3N(1.244g，12.319mmol)和TFAA(2.587g，12.319mmol)。将混合物在N2下在室温下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示反应完成。将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1洗脱纯化，得到作为无色油状物4-(1-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁-2-基)苯甲酸甲酯(1.16g,93％)。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.02(brs,1H),3.91(s,3H),3.86-3.75(m,1H),3.43-3.33(m,1H),2.90-2.79(m,1H),1.85-1.60(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4
向4-(1-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁-2-基)苯甲酸甲酯(800mg，2.64mmol)和(HCHO)n(675mg，22.5mmol)的混合物中添加浓H2SO4(6mL)和乙酸(4mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示反应完成。将该混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯＝1/0-5/1洗脱纯化，得到作为无色油状物的4-乙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(832mg，100％)。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.91-7.75(m,2H),7.25-7.20(m,1H),4.87-4.80(m,1.5H),4.66-4.56(m,1H),4.32-4.31(m,0.5H),3.85(s,3H),3.66-3.61(m,0.5H),3.40-3.33(m,0.5H),2.82-2.78(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.06-0.92(m,3H)。
步骤5
向4-乙基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(832mg，2.64mmol)在甲醇(2mL)和水(0.4mL)中的混合物中添加K2CO3(729mg，5.28mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。用水(50mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到作为浅黄色固体的粗品4-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(470mg，81％)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
将粗品4-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(180mg，0.82mmol)通过硅胶柱色谱用石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1洗脱纯化，得到作为淡黄色固体的4-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(1,133.50mg，74％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.520min，MS(ESI)m/z 220.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),3.92(s,3H),3.61-3.53(m,1H),3.30-3.18(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.81-2.70(m,2H),1.83-1.72(m,2H),0.98(q,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6
将粗品4-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(100mg，0.46mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(99mg，0.55mmol)和DIPEA(178mg，1.38mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物在密封管中在100℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物减压浓缩。将残余物通过制备型TLC用石油醚/乙酸乙酯＝8/1纯化，得到作为黄色油状物的4-乙基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(140mg，81.8％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.911min，MS(ESI)m/z 366.0[M+H]+。
步骤7
向4-乙基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯(140mg，0.38mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加2N NaOH水(2mL)溶液。混合物在40℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。向反应溶液中添加水(10mL)，减压浓缩除去THF。将残余物用1N HCl酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到作为浅黄色固体的粗品4-乙基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸(115mg，85.8％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.824min，MS(ESI)m/z351.8[M+H]+。
步骤8
向粗品4-乙基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酸(108mg，0.31mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙醇盐酸盐(110mg，0.40mmol)和HATU(190mg，0.50mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的混合物中添加Et3N(94mg,0.93mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。过滤混合物，将滤液减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)、SFC分离(AD-H)和HCl制备型HPLC分离纯化，然后直接冻干，得到作为白色固体的4-乙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-羧酰胺的两种对映体。
SFC分离前：
异构体SFC在5min色谱(柱:AD-H,方法名称:AD-H_3UM_5_40_4ML_5MIN.M,ee＝0.32％)中tR＝1.029和1.524min。
SFC分离方法：
仪器：SFC-80-(8)
柱：AD 250mm*30mm*10um
流动相：A：超临界CO2，B：iPrOH(0.05％NH4OH)，A:B＝50:50，80ml/min
柱温：40℃
喷嘴压力：100巴
喷嘴温度：60℃
蒸发器温度：20℃
修剪器温度：25℃
波长：200nm
作为白色固体的(Hy7-17.2,20.80mg,21.4％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.909min，MS(ESI)m/z 563.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.57(s,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),5.33-5.27(m,2H),4.79-4.67(m,2H),4.11-4.00(m,2H),3.56(dd,J＝3.6,13.2Hz,1H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),2.91-2.88(m,1H),1.65-1.56(m,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。异构体SFC在3min色谱(柱:AD-H,方法名称:AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M,ee＝100％)中tR＝0.697min。
HCl制备型HPLC方法：
流动相A：水(0.05％HCl)-ACN
流动相B：MeCN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm
柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um
柱温：40℃
Figure BDA0001725285560001441
作为白色固体的(Hy7-17.1,24.40mg,25.2％)。LC-MS在5-95AB_1.5min色谱(Welch MK RP-18e,25-2mm)中tR＝0.909min，MS(ESI)m/z 563.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3400MHz):δ8.57(s,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝6.4Hz,1H),5.33-5.25(m,2H),4.77-4.68(m,2H),4.09-3.98(m,2H),3.57(dd,J＝3.6,12.8Hz,1H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),2.90-2.88(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)。异构体SFC在3min色谱(柱:AD-H,方法名称:AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M,ee＝100％)中tR＝1.035min。
HCl制备型HPLC方法：
流动相A：水(0.05％HCl)-ACN
流动相B：MeCN
流速：25mL/min
检测：UV 220nm
柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um
柱温：40℃
Figure BDA0001725285560001442
使用与上述类似的程序制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560001451
Figure BDA0001725285560001452
Figure BDA0001725285560001461
Figure BDA0001725285560001471
Figure BDA0001725285560001481
a通过手性柱色谱分离异构体。
使用与上述类似的程序制备以下化合物：
Figure BDA0001725285560001482
a，b通过手性柱色谱分离异构体。
以下化合物是制备Hy7-7.1和Hy7-7.2的副产物
Figure BDA0001725285560001491
a通过手性柱色谱分离异构体
实施例14
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-8,8-二甲基-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-羧酰胺(Hy7B-1)
Figure BDA0001725285560001492
实施例15
(R)-N-(l-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-1-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)异喹啉-6-羧酰胺(Hy1A-24)
Figure BDA0001725285560001501
LC-MS数据示出在下表中。
表1
Figure BDA0001725285560001502
Figure BDA0001725285560001511
表2
Figure BDA0001725285560001512
表3
Figure BDA0001725285560001521
表4
Figure BDA0001725285560001522
Figure BDA0001725285560001531
Figure BDA0001725285560001541
表5
Figure BDA0001725285560001551
表6
Figure BDA0001725285560001561
表7
Figure BDA0001725285560001562
表8
Figure BDA0001725285560001571
表9
Figure BDA0001725285560001572
表10
Figure BDA0001725285560001581
Figure BDA0001725285560001591
Figure BDA0001725285560001601
生物测定
放射性配体RORγ结合测定(测定1)
对于表达为6xHis-谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合物的重组RORγ配体结合结构域(LBD)蛋白上的配体结合位点，测试本文所述的化合物和市售放射性配体(RL)，25-羟基[26,27-3H]-胆固醇(PerkinElmer，目录号NET674250UC)与RORγ结合的能力。在含有150mMNaCl、5mM MgCl2、10％(v/v)甘油、2mM CHAPS、0.5mMβ-辛基葡糖吡喃糖苷和5mM DTT的50mMHEPES缓冲液(pH 7.4)中在96孔SPA板(PerkinElmer，目录号1450-401)中进行测定。将测试化合物溶解于DMSO中，并在相同溶剂中制备化合物的半对数(3.162x)系列稀释液。将2μL的DMSO溶液与28μL的8.6nM 25-羟基[26,27-3H]-胆固醇和50μL的24nM RORγLBD混合。将板以700rpm振荡20分钟，并在室温下孵育10分钟，然后添加40μL聚-Lys YSi SPA珠(PerkinElmer，目录号RPNQ0010)以获得每孔50μg珠。将板在定轨摇床上孵育20分钟，然后在室温下不搅拌孵育10分钟。用于氚β放射的SPA信号在PerkinElmer Microbeta读板仪上登记。基于用DMSO对照获得的高信号和用10μM标准RORγ反向激动剂T0901317(SigmaAldrich，目录号T2320)观察到的低信号计算抑制百分比值。将抑制百分比与浓度数据拟合到四参数模型中，并且从拟合中计算IC50值作为对应于剂量响应曲线上的拐点的浓度。使用以下等式计算抑制常数(Ki)，其中[RL]是测定中的浓度，KD是25-羟基[26,27-3H]-胆固醇的解离常数：
Figure BDA0001725285560001611
在Jurkat细胞中的RORγt 5xRORE测定(测定2)
在基于细胞的转录活性测定中测试本文所述的化合物的RORγ反向激动剂活性。使用分泌的
Figure BDA0001725285560001621
萤光素酶作为Jurkat细胞(ATCC，目录号TIB-152)中全长RORγt的转录活性的报道分子。通过使用KpnI和HindIII限制位点将ROR响应元件(RORE)AAAGTAGGTCA(SEQ ID NO：1)的5个重复序列插入市售无启动子质粒pNL1.3[secNluc](Promega，目录号N1021)中构建报道质粒。购买RORγt的表达质粒(Geneocopoeia，目录号EX-T6988-M02)。使用
Figure BDA0001725285560001622
LTX和PlusTM试剂(Life Technologies，目录号15338-100)，在
Figure BDA0001725285560001623
培养基中用11μg EX-T6988-MO2和26μg报道质粒转染Jurkat细胞(3000万个细胞)。在37℃/5％CO2下孵育5-6小时后，收集细胞，重悬于含有10％(v/v)脱脂FBS(Hyclone，目录号SH30855.03)的不含酚红的RPMI培养基中，并以每孔80,000个细胞分配到96孔透明底部组织培养板(CoStar，目录号3603)中。将测试化合物添加到相同培养基中的细胞中(DMSO的终浓度为0.1％(v/v))，并将板在37℃/5％CO2下孵育16-18小时。使用
Figure BDA0001725285560001624
测定试剂(Promega，目录号N1130)测定条件上清液中的萤光素酶活性。基于完全抑制和非抑制(DMSO)对照计算抑制百分比值，并且使用四参数非线性拟合模型将值相对于测试化合物的浓度进行回归以得出IC50值。
测定1和2的结果显示在表11-20中。
表11
Figure BDA0001725285560001631
Figure BDA0001725285560001641
表12
Figure BDA0001725285560001642
表13
Figure BDA0001725285560001651
表14
Figure BDA0001725285560001661
Figure BDA0001725285560001671
表15
Figure BDA0001725285560001681
表16
Figure BDA0001725285560001691
表17
Figure BDA0001725285560001692
表18
Figure BDA0001725285560001701
表19
Figure BDA0001725285560001702
表20
Figure BDA0001725285560001711
Figure BDA0001725285560001721
Figure BDA0001725285560001731
Figure BDA0001725285560001741
“nt”或未示出值＝未测试；+表示>1000nM；++表示100nM-1000nM；+++表示<100nM。
虽然已经描述了许多实施方案，但显然可以改变我们的基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，可以理解的是，本发明的范围由所附权利要求限定，而不是由作为示例示出的具体实施方案限定。
本申请通篇引用的所有参考文献(包括文献参考、授权专利、公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容特此通过引用整体并入本文。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语符合本领域普通技术人员通常所知的含义。

Claims (8)

1.一种具有式IIIa或IVa的化合物：
Figure FDA0003297963870000011
或其药学上可接受的盐，其中
每个p独立地为0或1；
L2是键或CH2；
Cy1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基各自被-SO2-(C1-C3)烷基取代；
Cy2是苯基、嘧啶基、环己基、吡啶基、吡嗪基或哌啶基，其中所述苯基、嘧啶基、环己基、吡啶基、吡嗪基或哌啶基各自任选地被1至3个独立地选自R6的基团取代；
R2是(C1-C4)烷基；
R6选自-CN、卤素、-C(＝O)ORc、-ORc和任选地被卤素取代的(C1-C4)烷基；
每个Rc是任选被卤素取代的(C1-C4)烷基；
R7是氢或羟基(C1-C3)烷基；并且
R10是(C1-C4)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Cy2是苯基或环己基，各自任选地被1至3个独立地选自R6的基团取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R6是CF3。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自以下结构式：
(R)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯；
(R)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯；
2-(6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯；
(S)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯；
(R)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯；
2-(4-氟苄基)-1-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
2-(4-氰基苄基)-1-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2-(4-氟苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
2-(4-氯苄基)-1-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
2-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2-(4-氟苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-2-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
N-(l-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-1-异丙基-2-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
2-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-2-(4-氯苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-2-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-2-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-2-(4-氰基苄基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-4-((6-((4-(乙基磺酰基)苄基)氨基甲酰基)-1-异丙基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯；
(S)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-1-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-1-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-1-乙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-1-乙基-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-1-乙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羟乙基)-2-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-1-乙基-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(S)-1-乙基-N-((S)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)-2-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；
(R)-1-乙基-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羟乙基)-2-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酰胺；或上述化合物的药学上可接受的盐。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的一种或多种疾病或病症的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述疾病或病症选自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮、囊性纤维化、同种异体移植物排斥、多发性硬化症、硬皮病、关节炎、类风湿性关节炎、幼年性类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、局部性肠炎、炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)、干燥综合征、视神经炎、肥胖症、肝脂肪变性、脂肪组织相关炎症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、年龄相关性黄斑变性、干眼症、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、银屑病性关节炎(PsA)、类固醇抗性哮喘、格雷夫斯病、巩膜炎、重性抑郁症、季节性情感障碍、PTSD、双相障碍、自闭症、癫痫、阿尔茨海默病、与改变的睡眠和/或昼夜节律相关的CNS障碍、子宫内膜异位症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、白塞氏病、皮肌炎、多肌炎、移植物抗宿主病、原发性胆汁性肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、结节病、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性甲状腺疾病、I型自身免疫性多内分泌腺病综合征、II型自身免疫性多内分泌腺病综合征、乳糜泻、神经脊髓炎、幼年性特发性关节炎、全身性硬化症、心肌梗塞、肺高血压、皮肤利什曼病、鼻窦息肉病和癌症。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述疾病或病症选自哮喘、特应性皮炎、痤疮、克罗恩氏病、局部性肠炎、溃疡性结肠炎、干燥综合征、葡萄膜炎、白塞氏病、皮肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、银屑病、银屑病性关节炎(PsA)、类固醇抗性哮喘和类风湿性关节炎。
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