JP2018534326A - Ror−ガンマのモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月11日出願の米国特許仮出願第62/320805号、及び2015年11月20日出願の米国特許仮出願第62/257964号に対する優先権を主張し、その両方が参照によって本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、式I:
Hyは、
U及びVは、各々独立してCR9またはNであるが、ただし、両方がともにCR9となることはないことを条件とし、
Xは、−C(O)NH−または−NHC(O)−であり、
nは、0、1、2、または3であり、
pは、0、1、2、または3であり、
*は、L2への結合を示し、
**は、Xへの結合を示し、
L2は結合であるか、またはCH2、CH2CH2、CHMe、O、C(=O)、CH(OH)、及びCH2Oから選択され、CH2Oの酸素原子は、Cy2またはHyのいずれかに結合され得るが、ただし、Hyへの結合はHy上の炭素原子で生じることを条件とし、
L1は存在しないか、またはCR7R8であり、
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは各々、R5から独立して選択される1〜3つの基で置換され、
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルは各々、R6から独立して選択される1〜3つの基で任意に置換され、
R2は、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C1〜C4)ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
R2aは、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C1〜C4)ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
R5及びR6は各々、ハロゲン、−CN、−ORc、−NRdRe、−S(O)kRc、−NRcS(O)2Rc、−S(O)2NRdRe、−C(=O)ORc、−OC(=O)ORc、−OC(=O)Rc、−OC(=S)ORc、−C(=S)ORc、−OC(=S)Rc、−C(=O)NRdRe、−NRcC(=O)Rc、−C(=S)NRdRe、−NRcC(=S)Rc、−NRcC(=O)ORc、−OC(=O)NRdRe、−NRc(C=S)ORc、−OC(=S)NRdRe、−NRcC(=O)NRdRe、−NRc(C=S)NRdRe、−C(=S)Rc、−C(=O)Rc、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、−(CH2)1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−NHC(=O)−ヘテロシクリル、−NHC(=O)−シクロアルキル、−(CH2)1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−(CH2)1〜4−ヘテロアリールから独立して選択され、
R6の(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、−(CH2)1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−(CH2)1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−(CH2)1〜4−ヘテロアリール置換基の各々に存在するアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ORc、−NO2、−CN、−NRcC(=O)Rc、−NRdRe、−S(O)kRc、−C(=O)ORc、−C(=O)NRdRe、−C(=O)Rc、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシで任意に置換され、
各Rcは、水素及びヒドロキシ、(C1〜C2)アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C3)アルキル、または1〜3つのハロゲンで任意に置換される(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
各Rd及びReは、水素及び(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
kは、0、1または2であり、
Cy1またはCy2の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、=Oで任意にさらに置換され、
R7及びR8は、各々独立して水素、ORc、−C(=O)ORc、単環式ヘテロシクリル、ハロフェニル、キノリン−2(1H)オン−4イル−メチル、または(C1〜C3)アルキルであり、(C1〜C3)アルキルは、ORc、−NRdRe、−C(=O)ORc、−C(=O)NRdRe、またはハロフェニルで任意に置換され、
R9は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルであり、
R10は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルである。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素(フルオロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、及びヨウ素(ヨード、−I)から選択される原子を指す。
第1実施形態では、本開示は、式I:
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本開示は、式Iの化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を使用して、RORγによって媒介される障害を有する対象(例えば、ヒト)を処置する方法を提供する。ある特定の実施形態では、提供される組成物中における式Iの化合物の量は、生体試料中で、または対象中でRORγに対するインバースアゴニストまたはアンタゴニストとして効果的であるようなものである。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、対象への経口投与のために製剤化される。
本明細書に記載される化合物及び組成物は、一般にRORγを調節するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、RORγによって媒介される炎症性、代謝性及び自己免疫疾患または障害を処置する方法を提供し、提供される化合物または組成物を投与することを含む。より具体的には、本明細書に記載される化合物及び組成物は、RORγのインバースアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。
以下の実施例で描写される通り、特定の例示的実施形態では、化合物は以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法が本明細書においてある特定の化合物の合成を描写するが、以下の一般的方法、及び当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、全ての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用され得ると理解されるであろう。
本明細書に記載される化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、またはそれらの変更形態に従って、容易に入手可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を使用して容易に調製され得る。反応の多くはまた、マイクロ波(MW)条件下、または従来の加熱を使用して、または固相試薬/スカベンジャーもしくはフローケミストリーなどの他の技術を利用して実施され得る。これらの反応では、それら自体が当業者には既知である変形を活用することも可能であるが、さらに詳細に言及されることはない。さらに、本明細書に記載される化合物を調製する他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すると、当業者には容易に明らかとなるであろう。合成中間体及び最終生成物が、所望の反応を妨げる場合がある反応性官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基の可能性があるものを含有する場合、中間体の保護形態を用いることが有利な場合がある。保護基の選択、導入及びその後の除去方法は、当業者には周知である。以下の考察では、変数は、別段の指示がない限り、上で示された意味を有する。これらの実験の詳細に使用される略語が以下に列挙され、追加の略語は合成の当業者に既知のはずである。加えて、以下の参考文献に記載されているような、好適な合成方法に関して以下の参考文献を参照することができる:March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley&Sons,1985、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd edition,John Wiley&Sons,1991、及びRichard Larock,Comprehensive Organic Transformations,4th edition,VCH publishers Inc.,1989。
式Iの化合物を、以下に概要が述べられる一般的手順に従って調製した。
HPLCシステム:Waters ACQUITY
カラム:Waters ACQUITY CSH(商標)C18 1.7uM
ガードカラム:Waters Assy.Frit、0.2uM、2.1mm。
カラム温度:40℃
移動相:A:TFA:水(1:1000、v:v)
B:TFA:ACN(1:1000、v:v)
グラジエントプログラム:
時間(分) B%
0 5
1.9 95
2.20 95
2.21 5
流速:0.65mL/分
質量分析計パラメータ
質量分析計 Waters SQD
イオン化 陽性エレクトロスプレーイオン化(ESI)
モード スキャン(0.2秒毎に100〜1400m/z)
ESキャピラリー電圧:3.5 kv
ESコーン電圧: 25 v
ソース温度 120 °C
脱溶媒和温度: 500 °C
脱溶媒和ガス流量: 窒素 設定650(L/時間)
コーンガス流量: 窒素 設定50(L/時間)
調製1A:(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール
アセトニトリル(1L)中の4−ブロモベンゼンチオール(50g、0.26mol)、ブロモエタン(58g、0.53mol)及びトリエチルアミン(78g、0.78mol)の混合物を還流状態で17時間攪拌した。混合物を室温まで冷却して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出する)によって精製し、(4−ブロモフェニル)(エチル)スルファン(55g、96%)を油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40−7.42 (dd, J= 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.18−7.20 (dd, J= 6.4, 2.0 Hz, 2H), 2.91−2.96 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.30−1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
無水CH2Cl2(1.1L)中のエタン−1,2−ジオール(110g、1.77mol)の溶液に、トリエチルアミン(215.2g、296mL、2.13mol)を室温で添加した。混合物を0℃まで冷却し、次いで、CH2Cl2(300mL)中に溶解させたtert−ブチルクロロジメチルシラン(267.1g、1.77mol)を1時間かけて滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(400mL)でクエンチして分離した。水相をMTBE(2×400mL)で抽出した。組み合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をMTBE(400mL)中に再溶解させた。MTBE層を水(2×500mL)及びブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮し、2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタノール(280g、90%)を少量の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.64−3.66 (m, 2H), 3.57−3.60 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
−30℃に冷却したCH2Cl2(1.8L)の溶液に、塩化オキサリル(79.2g、52.8mL、624mmol)を滴下した。混合物を−78℃まで冷却し、次いで、DMSO(62.5g、88.5mL、1.25mmol)を滴下した。添加後、混合物を−78℃で30分間攪拌した。CH2Cl2(200mL)中に溶解させた2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタノール(100g、567mmol)の溶液を、−78℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した。トリエチルアミン(287g、395mL、2.84mmol)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で30分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水(1L)、1N HCl(2×1L)、飽和NaHCO3水溶液(1L)及びブライン(1L)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮し、2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(98.5g、99.8%)を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
無水CH2Cl2(1.5L)中の2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(93.5g、0.54mol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(78.8g、0.65mol)及び硫酸銅(II)(215g、1.35mol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。混合物をH2O(800mL)でクエンチして分離した。水相をCH2Cl2(2×1L)で抽出した。組み合わせた有機層を水(1L)及びブライン(1L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=8:1で溶出する)によって精製し、(R,E)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(38.5g、26%)を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.96−7.97 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.44−4.45 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
無水THF(500mL)中の(4−ブロモフェニル)(エチル)スルファン(28.9g、133.1mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(73mL、181.5mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で滴下した。混合物を−78℃で30分間攪拌した。無水THF(100mL)中の(R,E)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(33.5g、121mmol)の溶液を、−78℃で混合物に添加した。混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いで室温まで加温して2時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=15:1で溶出する)によって3回精製し、(R)−N−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−(エチルチオ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(22g、44%)を黄色油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.21−7.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.18−7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.42−4.45 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (brs, 1H), 3.69−3.73 (dd, J= 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.51−3.56 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 2.87−2.92 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.25−1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).LCMS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.010分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 437.9 [M+Na]+.異性体 SFC tR = 12分のクロマトグラフィー中で3.607及び4.014分 (AD−H_5_5_40_2.3 5 ML), ee = 90.85%.
CH2Cl2(250mL)中の(R)−N−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(4−(エチルチオ)フェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(22g、52.9mmol)の溶液に、0℃でHCl(26.5mL、ジオキサン中4N)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSは、出発材料の残留を一切示さなかった。混合物を減圧下で濃縮し、粗(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルチオ)フェニル)エタノールHCl塩(12.3g、100%)を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS tR = 0−30AB_2分のクロマトグラフィー中で1.226分 (Xtimate 3um, C18, 2.1*30mm), MS (ESI) m/z 180.9 [M−OH]+.
メタノール(200mL)中の(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルチオ)フェニル)エタノール(15.2g、65.0mmol)の混合物に、水(200mL)中のオキソン試薬(80.0g、130.0mmol)の水溶液を0℃で滴下した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、LCMSは出発材料の残留を一切示さなかった。混合物を濾過して、メタノールを減圧下で溶媒を除去した。水相をEtOAc(2×80mL)で抽出し、次いで水層を、固体炭酸ナトリウムを少量ずつ用いて0℃でpH=8〜9まで塩基性化し、次いで、この溶液を凍結乾燥させた(Na2CO3を含有していた)。固体をCH2Cl2:MeOH(3:1、600mL)中に溶解させ、30分間攪拌して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=1:0〜4:1で溶出する)によって精製し、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール(11.5g、77%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 0−30CD_POSクロマトグラフィー中で0.738分 (Xtimate ODS 2.1*30mm,3um), MS (ESI) m/z 230.1 [M+H]+.異性体 SFC tR= 30分のクロマトグラフィー中で6.99分 (CD−PH_10−80_B_08 ML), ee = 97.42%.1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.82−7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.54−7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.33−4.35 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.72−3.78 (m, 2H), 3.19−3.25 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.03−1.07 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
ジメチルスルホキシド(60mL)中の4−フルオロベンズアルデヒド(24.6g、198mmol)の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム(46g、396mmol)を添加した。得られた混合物を125℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を350mLのH2Oで粉砕した。生成物を濾過し、10mLずつのEtOHで2回洗浄して真空下で乾燥させ、4−(エチルスルホニル)ベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た(31.2g、80%の収率)。LC−MS tR = 2分のクロマトグラフィー中で1.19分, MS (ESI) m/z 199.1 [M+H]+.1H NMR (CDCl3) δ 10.14 (s, 1H), 8.09 (s, 4H), 3.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
DMF(85mL)中の4−(エチルスルホニル)ベンズアルデヒド(10g、50.5mmol)の溶液に、室温でヨウ化トリメチルスルホニウム(11.9g、58.1mmol)、続いて水酸化カリウム粉末(5.66g、101mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間攪拌してから、H2O(50mL)でクエンチした。混合物を1N HCl溶液(55mL)で慎重に中和し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、シリカゲルパッドを通過させた(酢酸エチルで溶出する)。これを減圧下で濃縮し、粗2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)オキシランを黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 2分のクロマトグラフィー中で1.13分, MS (ESI) m/z 213.2 [M+H]+.
CH3CN(200mL)中の粗2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)オキシラン(50.5mmol)の溶液に、0℃で濃硫酸(5.4mL、101mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。LCMSは、出発材料が消費されたことを示した。H2O(15mL)を反応混合物に添加した。室温で8時間、次いで45℃で10時間攪拌を続けた。室温まで冷却した後、反応混合物のpHを、1N NaOH溶液(90mL)を添加することによって3〜4に調整した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。次いで、有機相をH2O(2×30mL)で抽出した。次いで、組み合わせた水層を、1N NaOH溶液(110mL)を用いてpH=9まで塩基性化し、1−ブタノール(5×60mL)で抽出した。組み合わせた有機層(1−ブタノール抽出物からなる)を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。これを高真空下で乾燥させて、粗2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタン−1−オールをオフホワイト固体として得た。3つのステップで、4g、35%の収率である。中間体4−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール:LC−MS tR = 2分のクロマトグラフィー中で0.77, 0.81分, MS (ESI) m/z 254.26 [M + H]+.2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタン−1−オール:LC−MS tR = 2分のクロマトグラフィー中で0.61分, MS (ESI) m/z 230.21 [M + H]+.1H NMR (CD3OD): δ 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.16−4.12 (m, 1H), 3.76−3.72 (m, 1H), 3.66−3.61 (m, 1H), 3.17 (q, 7= 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J =12 Hz, 3H).
MeOH(3mL)中の2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタン−1−オール(238mg、1.0mmol)の溶液に、50℃でMeOH(1mL)中の(R)−マンデル酸(76mg、0.5mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度までゆっくりと冷却した。1日攪拌した後、得られた結晶を真空濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、モノマンデル酸塩を白色結晶、107mg(28%の収率)、92.5%eeとして提供した。1H NMR (CD3OD): δ 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.31−7.27 (m, 2H), 7.25−7.22 (m, 1H), 4.42−4.42 (m, 1H), 3.92−3.89 (m, 1H), 3.81−3.77 (m, 1H), 3.21 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
無水DMF(60mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(6.28g、35.66mmol)の混合物に、ナトリウムエタンチオラート(3g、35.66mmol)を添加した。混合物を100℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル 10/1)は、出発材料が完全に消費されなかったことを示した。追加のナトリウムエタンチオラート(0.9g、9.56mmol)を混合物に添加した。混合物を100℃で12時間攪拌した。混合物をH2O(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 80/1で溶出する)によって精製し、2−ブロモ−5−(エチルチオ)ピリジン(7.0g、90%)を無色の油として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.717分 (Welch Merck RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 217.6 [M+H]+.
トルエン(60mL)の溶液に、n−BuLi(10.6mL、26.48mmol、ヘキサン中2.5M)を−78℃で滴下し、内部温度は−50℃を超えなかった。次いで、トルエン(10mL)中の2−ブロモ−5−(エチルチオ)ピリジン(3.85g、17.65mmol)の溶液を、−78℃で反応混合物に添加し、内部温度は−65℃を超えなかった。混合物を−78℃で1時間攪拌した。トルエン(10mL)中の(R,E)−N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(4.90g、17.65mmol)の溶液を、−78℃で反応混合物に添加し、内部温度は−60℃を超えなかった。混合物を−78℃でさらに2時間攪拌した。混合物を、ブライン(150mL)を用いて−78℃でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 10/1〜3/1で溶出する)によって精製し、(R)−N−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(5−(エチルチオ)ピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(3.0g、41%)を淡黄色油として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.014分 (Welch Merck RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 417.2 [M+H]+.
手順は、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルチオ)フェニル)エタノールの手順と同じであり、出発材料として(R)−N−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(5−(エチルチオ)ピリジン−2−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを用いる。
手順は、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの手順と同じであり、出発材料として(R)−2−アミノ−2−(5−(エチルチオ)ピリジン−2−イル)エタノールを用いる。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 (dd,J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=4.8, 11.6 Hz, 1H), 3.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド(化合物番号Hy1A−5)
無水THF(4mL)中のtrans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(200mg、1.02mmol)の混合物に、LiAlH4(2mL、2.0mmol、THF中1M)を0℃でN2下において滴下した。混合物を0℃で2時間、N2下において攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和Na2SO4溶液(1mL)でクエンチし、CH2Cl2(20mL)で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(180mg、96%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 3.41 (t,.J = 5.6 Hz, 2H), 2.00−1.80 (m, 4H), 1.35−1.15 (m, 4H), 1.03−0.88 (m, 2H).
無水トルエン(5mL)中の粗trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(80mg、0.439mmol)の混合物に、1−クロロイソキノリン−6−カルボン酸メチル(35mg、0.158mmol)、Pd2(dba)3(35mg、0.038mmol)、BINAP(35mg、0.0553mmol)及びCs2CO3(103mg、0.316mmol)を添加した。混合物を110℃で5時間、N2下において攪拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(80mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=6/1を用いた分取TLCによって精製し、1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸メチル(57mg、100%)を黄色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.953分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 368.0 [M+H]+.
MeOH(5mL)及びH2O(1mL)中の1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸メチル(57mg、0.155mmol)の混合物に、NaOH(124mg、3.106mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(20mL)で希釈し、1N HCl溶液を用いてpH=4〜5に調整した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸(55mg、100%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.841分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 353.9 [M+H]+.
CH2Cl2(5mL)中の粗1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸(48mg、0.136mmol)の混合物に、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノールHCl塩(36mg、0.136mmol)、EDCI(52mg、0.272mmol)、HOBt(37mg、0.272mmol)及びEt3N(41mg、0.408mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をH2O(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いた分取TLC、塩基性分取HPLC分離によって精製し、次いで直接乾燥凍結して、N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド(11.10mg、14%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.810分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 565.1 [M+H]+.異性体 SFC tR= 8分のクロマトグラフィー中で3.834分 (カラム: AS−H、 方法名: AS−H_S_5_5_40_3ML_8分_15CM..M, ee = 97%) 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 7.93−7.83 (m, 3H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25−7.18 (m, 2H), 5.35−5.27 (m, 1H), 4.28 (d, J= 6.0 Hz,2H), 4.15−3.95 (m, 2H), 3.04 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.15−1.90 (m, 6H), 1.45−1.32 (m, 2H), 1.28−1.15 (m, 5H).
移動相A:0.05%水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相B:MeCN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
カラム温度:40℃
時間(分) %A %B
0.00 49 51
10.00 19 81
10.20 0 100
13.00 0 100
N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1−(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド(化合物番号Hy1A−9)
MeOH(3mL)中の1,3−ジクロロイソキノリン−6−カルボン酸(80mg、0.33mmol)の溶液に、0℃でゆっくりとSOCl2(1mL)を添加した。混合物を40℃で1時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗1,3−ジクロロイソキノリン−6−カルボン酸メチル(85mg、100%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
LC−MS: tR = 5−95 AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.796分 (MERCK RP−18e 25−2 mm), MS (ESI) m/z 255.7 [M+H]+.
粗1,3−ジクロロイソキノリン−6−カルボン酸メチル(50mg、0.2mmol)、Cs2CO3(130mg、0.4mmol)、BINAP(7mg、0.01mmol)、及びPd2dba3(10mg、0.01mmol)の混合物に、無水トルエン(4mL)中の(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(36mg、0.2mmol)の溶液をN2下において添加した。混合物を105℃でN2下において3時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1)によって精製し、3−クロロ−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸メチル(45mg、56%)を白色固体として得た。LC−MS: tR = 5−95 AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.007分 (MERCK RP−18e 25−2 mm), MS (ESI) m/z 402.0 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.38 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.15−1.90 (m, 5H), 1.45−1.35 (m, 2H), 1.25−1.17 (m, 3H).NOSEYによって構造が確認された。
ジオキサン(0.5mL)及びH2O(0.1mL)中の3−クロロ−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸メチル(140mg、0.35mmol)、CH3B(OH)2(63mg、1.05mmol)、Cs2CO3(228mg、0.70mmol)及びPd(dppf)Cl2(26mg、0.035mmol)の混合物を、100℃で封管中において8時間攪拌した。TLC(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1)は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1)によって精製し、3−メチル−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸メチル(85mg、64%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95 AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.017分 (MERCK RP−18e 25−2 mm), MS (ESI) m/z 382.0 [M+H]+.
MeOH(5mL)中の3−メチル−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸メチル(80mg、0.21mmol)の溶液に、2N NaOH水溶液(1mL)を添加した。混合物を40℃で1.5時間攪拌した。TLC(石油エーテル:ジクロロメタン=2:1)は、反応が完了したことを示した。反応溶液に水(20mL)を添加し、減圧下で濃縮してMeOHを除去した。残留物を4N HClでpH=3まで酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗3−メチル−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸(77mg、100%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
CH2Cl2(2mL)中の粗3−メチル−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボン酸(40mg、0.11mmol)の溶液に、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩(43mg、0.16mmol)、HATU(60mg、0.16mmol)及びEt3N(32mg、0.32mmol)を添加した。混合物を25℃で15時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、塩基性分取HPLC分離及び乾燥凍結によって精製し、N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)イソキノリン−6−カルボキサミド(Hy1A−9、13.70mg、22%)を白色固体として得た。LC−MS: tR = 5−95 AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.829分 (MERCK RP−18e 25−2 mm), MS (ESI) m/z 579.1 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.40−5.30 (m, 1H), 4.35 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.15−4.00 (m, 2H), 3.10 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12−1.88 (m, 6H), 1.45−1.35 (m, 2H), 1.29 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.25−1.15 (m, 2H).異性体 SFC: tR= 3分のクロマトグラフィー中で1.661分 (カラム: AD−H、 方法名: AD−H_3UM_4_5_40_4ML_3分.M, ee = 96.60%).
機器:DC
移動相A:水(0.05%水酸化アンモニアv/v)
移動相B:CH3CN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm/254nm
カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 38 62
10.00 18 82
10.20 0 100
13.00 0 100
(R)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン−7−カルボキサミド(化合物番号Hy1B−3)
MeOH(3mL)中の4−クロロ−2−メチルキノリン−7−カルボン酸(150mg、0.679mmol)の溶液に、SOCl2(3mL)を添加した。混合物を45℃で3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗4−クロロ−2−メチルキノリン−7−カルボン酸メチル(158mg、100%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.673分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 235.9 [M+H]+.
無水トルエン(2mL)中の粗4−クロロ−2−メチルキノリン−7−カルボン酸メチル(70mg、0.3mmol)、(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(79mg、0.45mmol)、BINAP(37mg、0.06mmol)、Cs2CO3(291mg、0.9mmol)の混合物に、Pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)をN2下において添加した。混合物を110℃で16時間、N2下において攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、反応が完了したことを示した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)によって精製し、2−メチル−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン−7−カルボン酸メチル(25mg、22.5%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.685分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 375.9 [M+H]+.
MeOH(2mL)及びH2O(1mL)中の2−メチル−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン−7−カルボン酸メチル(35mg、0.093mmol)、NaOH(186mg、4.6mmol)の溶液を、室温で4時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を、1N HCl溶液を用いてpH=3に調整した。混合物に水(5mL)を添加し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗2−メチル−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン−7−カルボン酸(35mg、100%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.653分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 361.9 [M+H]+.
無水CH2Cl2(1mL)中の粗2−メチル−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン−7−カルボン酸(20mg、0.055mmol)、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノールHCl塩(25mg、0.11mmol)、HATU(42mg、0.11mmol)の混合物に、Et3N(11mg、0.11mmol)を添加した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を室温で4時間攪拌した。混合物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1/4)によって精製して粗生成物を得て、これを塩基性分取HPLC分離によって分離して直接乾燥凍結し、(R)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)キノリン−7−カルボキサミド(Hy1B−3、1.80mg、5%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.678分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 573.0 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.97−8.95 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s,1H) 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.44−5.40 (m, 2H), 5.30−5.20 (m, 1H), 4.09 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.96 (q, J= 7.2 Hz,2H), 2.82 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H).異性体 SFC tR= 10分のクロマトグラフィー中で6.814分 (カラム: AD−H、 方法名: AD−3_ETOH(DEA)_5_40_25ML.M, ee = 100%).
移動相A:0.05%水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相B:MeCN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Gemini 150*25mm*10um
カラム温度:40℃
時間(分) %A %B
0.00 60 40
10.00 30 70
10.20 0 100
13.00 0 100
N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−4−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)キナゾリン−7−カルボキサミド(化合物番号Hy1C−2)
無水THF(5mL)中のtrans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(0.5g、2.6mmol)の溶液に、LiAlH4(5.1mL、5.1mmol、THF中1M)を0℃でN2下において添加した。混合物を0〜25℃でN2下において2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)は、反応が完了したことを示した。反応溶液に、氷水(0.2mL)、10%NaOH水溶液(0.2mL)、次いで水(0.1mL)を0℃で滴下した。混合物を0〜20℃で0.5時間攪拌した。固体Na2SO4(1g)を添加して、次いで混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル(3×10mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(450mg、97%)を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 3.48 (d,.J = 6.0 Hz, 2H), 2.01−1.90 (m, 4H), 1.35−1.30 (m, 3H), 1.02−0.94 (m, 2H).
トルエン(5mL)中の粗4−クロロキナゾリン−7−カルボン酸メチル(100mg、0.45mmol)、trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(123mg、0.68mmol)、Cs2CO3(293mg、0.90mmol)及びBINAP(112mg、0.18mmol)の混合物に、Pd2(dba)3(165mg、0.18mmol)を添加した。得られた混合物を110℃でN2下において20時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過した。濾液に水(30mL)を添加し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。混合物をブライン(3×10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製し、4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)キナゾリン−7−カルボン酸メチル(110mg、66%)を淡黄色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.880分 (Merck RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 369.0 [M+H]+.
THF(3mL)中の4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)キナゾリン−7−カルボン酸メチル(70mg、0.19mmol)の溶液に、NaOH(76mg、1.9mmol)及び水(1.0mL)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。水(10mL)を添加した。混合物を、1N HCl溶液を用いてpH=5まで酸性化した。混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)キナゾリン−7−カルボン酸(67mg、100%の収率)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.778分 (Merck RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 354.9 [M+H]+.
脱水DMF(2mL)中の4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)キナゾリン−7−カルボン酸(20mg、0.056mmol)、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(16mg、0.068mmol)及びHATU(43mg、0.11mmol)の溶液に、Et3N(17mg、0.17mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。酢酸エチル(10mL)を添加した。混合物をブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取HPLC分離によって精製し、N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)キナゾリン−7−カルボキサミド(Hy1C−2、13.50mg、12%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.795分 (MK RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 536.1 [M+H]+.1H NMR (DMSO−d6 400 MHz): δ 9.59 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.34−2.28 (m, 1H), 2.04−1.90 (m, 5H), 1.40−1.24 (m, 4H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H).異性体 SFC tR= 3分のクロマトグラフィー中で1.792分 (カラム: AD−H、 方法名: AD−H_3UM_4_5_40_4ML_3分.M, ee = 100%).
移動相A:0.05%NH3.H2Oを含む水
移動相B:CH3CN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm/254nm
カラム:Gemini 150*25mm*5um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 50 50
10.00 20 80
10.20 0 100
12.00 0 100
(S)−2−((6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド及び(R)−2−((6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(化合物番号Hy2A−25.1及びHy2A−25.2)
無水アセトニトリル(310mL)中の6−ヒドロキシニコチン酸メチル(3.07g、20.0mmol)の溶液に、NaH(鉱油中の60%分散物、2.16g、54.1mmol)で少量ずつ処理し、混合物を室温で窒素雰囲気下において30分間攪拌した。次いで、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(6.07g、34.1ミリモル)を滴下し、得られた不均一混合物を室温で窒素雰囲気下において30分間さらに攪拌した。水(25mL)をゆっくりと添加して、アセトニトリルを減圧下で除去し、水(150mL)及び酢酸エチル(150mL)を添加して、分離層を酢酸エチル(3×100mL)でさらに抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1で溶出する)によって精製し、6−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸メチル(3.0g、73%)を黄色固体として得た。1H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 8.85 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73−7.37 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
無水トルエン(40mL)中の6−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸メチル(1.43g、7.0mmol)の溶液に、トルエン(21.2mL)中の1M DIBAL−Hの溶液を滴下して処理し、得られた混合物を−78℃で窒素雰囲気下において5分間、次いで、0℃で1.5時間さらに攪拌した。混合物を、水(18.3mL)、水酸化ナトリウム(1N、4mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(33mL)で順次処理した。分離層を酢酸エチル(3×10mL)でさらに抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固し、(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(1.0g、81%)を無色の油として得た。H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66−7.37 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H).
無水ジクロロメタン(5mL)中の(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)メタノール(100.0mg、0.56mmol)の溶液に、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において冷却した。5分間攪拌した後、無水ジクロロメタン(0.5mL)中のPBr3(168.0mg、0.62mmol)を窒素雰囲気下において滴下した。添加後、反応混合物を、氷水槽を用いて1時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)でクエンチした。水相をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄して無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、5−(ブロモメチル)−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン(94mg、70%)を無色の油として得た。
ピリジン(100mL)中の2−(3−ブロモフェニル)エタンアミン(30.0g、0.15mol)の氷冷溶液に、塩化イソブチリル(19.2g、0.18mol)を滴下した。次いで、混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、濾過して真空中で乾燥させ、N−(3−ブロモフェネチル)イソブチルアミド(30.0g、74%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39−7.33 (m, 2H), 7.18 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.50 (brs, 1H), 3.52−3.45 (m, 2H), 2.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32−2.28 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
トルエン(5mL)中のN−(3−ブロモフェネチル)イソブチルアミド(500mg、1.9mmol)の溶液に、P2O5(657mg、4.6mmol)及びPOCl3(2.7g、18mmol)を添加した。混合物を16時間、N2雰囲気下において還流した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を、NaOH水溶液(20%、50mL)中にゆっくりと添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜3:1で溶出する)によって精製し、6−ブロモ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン(300mg、62%)を油として得た。LCMS: tR = 10−80AB_2分のクロマトグラフィー中で1.078分 (Durashell C18, XBrige Shield RP18 2.1*50mm), MS (ESI) m/z 270.0 [M+19]+.1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.60−3.56 (m, 2H), 3.36−3.32 (m, 1H), 2.71−2.67 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
CH3CN(15mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン(1.0g、4.0mmol)の溶液に、HCOOH−Et3N共沸混合物(モル比5:2、3.5mL)及びRuCl[(R,R)−TsDPEN(P−シメン)](30mg、0.05mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で17時間、N2雰囲気下において攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和NaHCO3溶液(15mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(S)−6−ブロモ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(1.0g、粗製、100%)を赤色液体として得て、これを次のステップで直接使用した。LCMS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.650分 (MK RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 253.9 [M+H]+.
CH3OH(60mL)中の(S)−6−ブロモ−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(4.0g、16.0mmol)の溶液に、Boc2O(5.2g、23.6mmol)、K2CO3(6.4g、46.8mmol)及びDMAP(200mg、1.6mmol)を添加した。次いで、混合物を室温で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物をH2O(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=20:1〜10:1で溶出する)によって精製し、6−ブロモ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(3.4g、60%)を油として得た。
LCMS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.018分 (MK RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 297.9 [M−55]+.SFC: tR= 20分のクロマトグラフィー中で8.34及び10.09分 (AD−H_5_B_05ML), ee = 64.78%.
ジオキサン(2mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(150mg、0.42mmol)、H2O(23mg、1.26mmol)、Fu塩(24mg、0.08mmol)、Mo(CO)6(111mg、0.42mmol)、DBU(152mg、1.26mmol)及びPd2(OAc)2(P(o−tol)3)2(20mg、0.02mmol)の混合物を、マイクロ波中において140℃で20分間加熱した。混合物を、NaOH水溶液(10%)を用いてpH=10まで塩基性化し、水(3×10mL)で抽出した。組み合わせた水層を、HCl(1N)を用いてpH=2まで酸性化し、CH2Cl2(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸(135mg、粗製、100%)を油として得て、これを次のステップに直接使用した。LCMS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.848分 (MK RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 263.9 [M−55]+.SFC: tR= 15分のクロマトグラフィー中で3.839及び4.184分 (IC−3_3_5_40_2, 35mL), ee = 65.46%.
CH2Cl2(20mL)中の(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸(540mg、1.7mmol)の溶液に、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(340mg、1.7mmol)、HATU(988mg、2.6mmol)及びEt3N(343mg、3.4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1〜2:1)によって精製し、6−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(800mg、95%)を油として得た。LCMS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.189分 (MK RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 445.1 [M−55]+.
ジクロロメタン(8.0mL)中の6−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(0.8g、1.6mmol)の溶液に、TFA(1.6mL)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を、飽和NaHCO3溶液を用いてpH=8に調整した。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(S)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(640mg、100%)を黄色油として得た。LCMS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.758分 (MK RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 401.1 [M+H]+.
CH3CN(5mL)中の(S)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(50mg、0.125mmol)の溶液に、5−(ブロモメチル)−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン(29mg、0.125mmol)及びK2CO3(51mg、0.375ミリモル)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル(10mL)及び水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1〜1:1で溶出する)によって精製して生成物を得て、これをSFC及び酸性分取HPLC分離によって精製した。HPLC精製後、溶出液を濃縮して有機溶媒を除去し、残留水溶液を凍結乾燥して、(S)−2−((6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(Hy2A−25.1)(22.40mg、74%)及び(R)−2−((6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(Hy2A−25.2)(2.60mg、2%)を白色固体として得た。(Hy2A−25.1、22.40mg、74%)を白色固体として。LC−MS: tR = 5−95AB_1.50分のクロマトグラフィー中で0.765分 (MK RP−18e 25−2 mm), MS (ESI) m/z 558.1 [M+H]+.1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.52−8.51 (m, 1H), 8.05−7.91 (m, 1H), 7.90−7.84 (m, 4H), 7.66−7.61 (m, 3H), 7.35−7.33 (m, 1H), 7.14−7.12 (m, 1H), 4.72−4.70 (m, 2H), 4.45−4.14 (m, 2H), 3.93−3.90 (m, 1H), 3.50−3.33 (m, 4H), 3.23−3.19 (m, 2H), 1.30−1.15 (m, 6H), 0.82−0.80 (m, 2H), 0.66−0.64 (m, 2H).19F NMR: (CD3OD 400 MHz): δ −90.92.SFC: tR = 8.0分のクロマトグラフィー中で3.799分 (カラム: AS−H_S_5_5_40_3ML_8分_15CM) ee = 100%
移動相A:0.05%HCl溶液を含む水
移動相B:CH3CN
流速:30mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Synergi Max−RP 150*30mm*4um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 82 18
8.00 52 48
8.20 0 100
10.00 0 100
移動相A:0.05%HCl溶液を含む水
移動相B:CH3CN
流速:30mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Synergi Max−RP 150*30mm*4um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 82 18
8.00 52 48
8.20 0 100
10.00 0 100
(S)−2−(4−シアノベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド及び(R)−2−(4−シアノベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(化合物番号Hy2A−23.1及びHy2A−23.2)
無水THF(60mL)中の2−(3−ブロモフェニル)アセトニトリル(5.0g、24.38mmol)の溶液に、氷水槽を用いて10分間で0〜5℃まで冷却した。NaH(鉱油中60%w/w、2.6g、63.8mmol)を分割して添加し、混合物を10分間攪拌した。MeI(16.6g、116.9mmol)をシリンジによって5分かけて滴下し、反応物を、TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1、2時間)によって出発材料が消費されたと分かるまで、氷水槽を用いて0〜5℃で攪拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)との間で分画した。組み合わせた有機質をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜15:1)によって精製し、2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(4.8g、84%)を黄色がかった油として得た。1H NMR: (400 MHz): δ 7.61−7.58 (m, 1H), 7.47−7.39 (m, 2H), 7.29−7.24 (m, 1H), 1.71 (s, 6H).
無水THF(30mL)中のLiAlH4(2.7g、71.40mmol)の溶液に、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において10分間で0〜5℃まで冷却した。無水THF(20mL)中の2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパンニトリル(4.0g、17.85mmol)を、シリンジによって5分かけて滴下した。添加後、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をTLCによって確認した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、反応物が完全に消費されたことを示した。反応物を、氷水槽を用いて10分間で0〜5℃まで冷却し、水(30mL)でクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これを酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機質を(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−アミン(3.2g、57%、粗製)を暗色油として得て、これを次のステップに直接使用した。LC−MS: tR = 10−80AB_2.0分のクロマトグラフィー中で1.207分 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 362.1 [M+Na]+.
ピリジン(300mL)中の2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−アミン(21.0g、92.05mmol)の溶液に、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において15分間で0〜5℃まで冷却した。塩化イソブチリル(11.6mL、110.46mmol、d=1.017g/mL)を、シリンジによって10分かけて滴下した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を、氷水槽を用いて0〜5℃まで冷却し、水(200mL)でクエンチして酢酸エチル(800mL)で希釈した。有機層をブライン(4×300mL)で洗浄し、減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これを塩基性分取HPLC分離によって精製し、N−(2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロピル)イソブチルアミド(13.5g、49%)を黄色油として得た。
移動相A:0.05%水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相B:MeCN
流速:80mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Phenomenex Gemini C18 250*250mm*10um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 55 45
25.00 30 70
25.20 0 100
30.00 0 100
1H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.51−7.48 (m, 1H), 7.42−7.37 (m, 1H), 7.33−7.28 (m, 1H), 7.27−7.21 (m, 1H), 5.19−5.08 (m, 1H), 3.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.29−2.21 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.08 (d, 6.8 Hz, 6H).
キシレン(50mL)中のN−(2−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロピル)イソブチルアミド(5.0g、16.76mmol)の溶液に、P2O5(5.9g、41.90mmol)を、氷水槽を用いて窒素雰囲気下において添加した。5分間攪拌した後、POCl3(27.5g、179.35mmol)を、シリンジによって2分かけて滴下した。次いで、反応混合物を、120〜125℃の油浴を用いて一晩還流状態で加熱した。反応物を室温まで冷却し、15%wtの水酸化ナトリウム溶液(3×100mL)でクエンチして無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1〜20:1)によって精製し、6−ブロモ−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン(1.8g、38%)を黄色油として得た。1H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43−7.36 (m, 2H), 3.50 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.29−3.19 (m, 1H), 1.22−1.16 (m, 12H).
無水MeOH(8mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン(500mg、1.78mmol)の溶液に、NaBH4(136mg、3.56mmol)を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を室温で2時間間攪拌した。次いで、反応混合物をTLCによって確認した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。次いで、反応物を飽和NH4Cl溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機質をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、6−ブロモ−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(430mg、86%)を白色固体として得て、これを次のステップに直接使用した。1H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.25−7.21 (m, 1H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 35.6, 12.4 Hz, 2H), 2.43−2.27 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.72 (d,J=6.8Hz, 3H).
MeOH(50mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(4.0g、14.17mmol)の溶液に、(Boc)2O(4.6g、21.26mmol)及びK2CO3(4.9g、35.43mmol)を窒素雰囲気下において添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。その後、反応物をTLCによって確認した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、反応物が完全に消費されたことを示した。反応物を水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。組み合わせた有機質をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)によって精製し、6−ブロモ−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(4.5g、38%)を無色の油として得た。1H NMR: (CDCl3 400 MHz): δ 7.46−7.39 (m, 1H), 7.26−7.21 (m, 1H), 7.00−6.95 (m, 1H), 4.92−4.86 (m, 0.5H), 4.79−4.72 (m, 0.5H), 4.11−4.05 (m, 0.5H), 3.90−3.83(m, 0.5H), 3.12−3.04 (m, 0.5H), 2.99−2.92 (m, 0.5H), 2.11−1.96 (m, 1H), 1.49−1.42 (m, 9H), 1.32−1.25 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.08−1.03 (m, 3H), 0.94−0.86 (m, 3H).
1,4−ジオキサン(2.0mL)及びH2O(2.0mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(400mg、1.05mmol)の溶液に、Fu塩(61mg、0.21mmol)、Mo(CO)6(277mg、1.05mmol)、DBU(480mg、3.15mmol)及びPd2(OAc)2(P(o−tol)3)2(103mg、0.11mmol)を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を140℃でマイクロ波中において20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。組み合わせた有機質をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これを分取HPLC(TFA)によって精製し、2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸(300mg、60%純度、49%)を白色固体として得た。LC−MS: tR = 10−80AB_2.0分のクロマトグラフィー中で1.217分 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 292.1 [M−55]+.
無水DMF(8ml)中の2−(tert−ブトキシカルボニル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボン酸(300mg、0.518mmol、60%純度)の溶液に、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(103mg、0.518mmol)、HATU(295mg、0.777mmol)及びDIPEA(134mg、1.036mmol)を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で希釈した。有機層をブライン(3×20mL)で洗浄し、減圧下で回転蒸発によって濃縮して残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:2)によって精製し、6−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(220mg、80%)を黄色油として得た。LC−MS: tR = 10−80AB_2.0分のクロマトグラフィー中で1.242分 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 529.2 [M+H]+.
CH2Cl2(3mL)中の6−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボン酸tert−ブチル(220mg、0.416mmol)の溶液に、TFA(1mL)を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をTLCによって確認した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応物を、飽和NaHCO3溶液を用いてpH=10〜11まで塩基性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で回転蒸発によって濃縮し、N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(160mg、90%)を褐色固体として得た。LC−MS: tR = 10−80AB_2.0分のクロマトグラフィー中で0.816分 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 429.2 [M+H]+.
CH3CN(2mL)中のN−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(60mg、0.14mmol)の溶液に、4−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(33mg、0.17mmol)及びK2CO3(39mg、0.28mmol)を窒素雰囲気下において添加した。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機質をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濾液を減圧下で回転蒸発によって濃縮し、残留物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1〜1:1)によって精製し、2−(4−シアノベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(60mg、79%)を無色固体として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.769分 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 566.1 [M+Na]+.
2−(4−シアノベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド(60mg、0.11mmol)をSFCで分離し、分取HPLC(HCl)で精製した。分取HPLC精製後、溶出液を減圧下で回転蒸発によって濃縮し、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥し、2−(4−シアノベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−イソプロピル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−カルボキサミドの2種のエナンチオマーを白色固体として得た。(Hy2A−23.1、21.50mg、99.79%純度、36%)を白色固体として。LC−MS: tR = 10−80AB_2.0分のクロマトグラフィー中で0.976分 (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 544.2 [M+H]+.1H NMR: (CD3OD 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.96−7.59 (m, 9H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.75−4.18 (m, 4H), 4.08−3.39 (m, 2H), 3.28−2.07 (m, 4H), 1.80−1.40 (m, 6H), 1.27−1.05 (m, 6H), 0.76 (s, 3H).SFC: tR = 3.0分のクロマトグラフィー中で1.490分 (AD−H_3UM_5_5_40_4mL.ee = 100%).
移動相A:0.05%HCl溶液(v/v)を含む水
移動相B:MeCN
流速:30mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Synergi Ma−RP C18 150*30*4um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 76 24
8.00 46 54
8.20 0 100
10.00 0 100
移動相A:0.05%HCl溶液(v/v)を含む水
移動相B:MeCN
流速:30mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Synergi Ma−RP C18 150*30*4um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 76 24
8.00 46 54
8.20 0 100
10.00 0 100
(S)−7−(4−クロロベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド及び(R)−7−(4−クロロベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(化合物番号Hy2B−8.1及びHy2B−8.2)
THF(300mL)中の(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(19.6g、90.0mmol)及びCDI(15.3g、95.6mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、3−メトキシ−3−オキソプロパン酸カリウム(15.5g、99.0mmol)及びMgCl2(9.5g、95.0mmol)を添加した。添加後、混合物を50℃で18時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチル−3−オキソヘキサン酸(R)−メチル(25g、100%)を黄色油として得た。
無水THF(400mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチル−3−オキソヘキサン酸(R)−メチル(25g、91.5mmol)の溶液に、KOtBu(10.8g、96.0mmol)を0℃でN2下において添加した。45分間攪拌した後、混合物にDABCO(10.8g、96.0mmol)及び2−クロロ−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート(29.4g、96.0mmol)を添加し、次いで、混合物を室温で3時間、N2下において攪拌した。CH3CO2NH4(21.2g、275mmol)を上記溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を酢酸エチル(1000mL)で希釈し、水(3×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出する)によって精製し、2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル(11.4g、36%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.913分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
エタノール(250mL)中の2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル(11.4g、33.3mmol)の溶液に、NaBH4(2.5g、66.6mmol)及びCaCl2(3.6g、33.3mmol)を0℃でN2下において添加した。混合物を同じ温度で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(1−(5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(7.3g、70%)を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
CH2Cl2(100mL)中の(1−(5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(7.3g、22.2mmol)及びEt3N(11.3mL、81.4mmol、0.726g/mL)の溶液に、MsCl(3.4g、29.6mmol)を0℃でN2下において添加した。混合物を0℃で16時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、ブライン(100mL)で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出する)によって精製し、(1−(5−クロロ−3−(クロロメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.2g、58%)を白色固体として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.940分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 332.9 [M+H]+.
DMF(50mL)及び水(5mL)中の(1−(5−クロロ−3−(クロロメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.2g、12.7mmol)、NaCN(1.8g、36.7mmol)、及びKI(0.2g、1.27mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を水(300mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(1−(5−クロロ−3−(シアノメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.0g、100%)を黄色油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.873分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 267.9 [M−55]+.
エタノール(50mL)中の(1−(5−クロロ−3−(シアノメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.0g、12.4mol)の溶液に、NaOH(1.5g、水中10%wt、37.2mmol)の溶液を滴下した。混合物を90℃で16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(100mL)中に注いで、1N HCl溶液を用いてpH=3に調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄して無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(R)−2−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロピリジン−3−イル)酢酸(2.6g、62%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.125分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
HCl/MeOH(100mL、4N)中の(R)−2−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロピリジン−3−イル)酢酸(2.6g、7.6mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1で溶出する)によって精製し、(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−6(5H)−オン(900mg、53%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.677分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 224.9 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.76−3.61 (m, 1H), 3.58−3.43 (m, 1H), 2.41−2.27 (m, 1H), 1.12−0.96 (m, 3H), 0.73 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
THF(40mL)中の(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−6(5H)−オン(900mg、4.0mmol)の溶液に、BH3−Me2S(2.5mL、20.0mmol)を0℃でN2下において添加した。混合物を還流状態で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン(1.3g、100%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.790分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
CH2Cl2(50mL)中の(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン(1.3g、6.2mol)、Boc2O(3.4g、15.5mmol)、及びEt3N(3.1g、30.9mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出する)によって精製し、3−クロロ−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(276mg、15%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.935分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 311.0 [M+H]+.
ジオキサン(5mL)中の3−クロロ−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(315mg、1.01mmol)、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(600mg、3.0mmol)、Fu塩(29mg、0.1mmol)、Mo(CO)6(264mg、1.01mmol)、DBU(456mg、3.0mmol)、及びPd2(OAc)2(P(o−tol)3)2(33mg、0.035mmol)の混合物を、160℃で20分間、N2下においてマイクロ波中で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製し、3−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(240mg、47%)を無色の油として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の3−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(240mg、0.478mmol)及びTFA(1.0mL)の混合物を、25℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗(R)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(200mg、100%)を赤色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
CH3CN(2mL)中の(R)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.124mmol)、1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(25mg、0.124mmol)、及びK2CO3(51mg、0.372mmol)の混合物を、25℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)によって精製して、約30mgの生成物を得た。生成物をSFC分離及び塩基性分取HPLCによって精製し、7−(4−クロロベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミドの2種のエナンチオマーを白色固体として得た。(Hy2B−8.1、10.2mg、20%)を白色固体として。LCMS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.700分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 526.1 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 8.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.57 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.30−7.29 (m, 4H), 6.68−6.65 (m, 1H), 4.80−4.78 (m, 2H), 3.77−3.62 (m, 2H), 3.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.22−3.20 (m, 2H), 3.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.79−2.78 (m, 1H), 2.77−2.70 (m, 2H), 2.20−2.15 (m, 1H), 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H ), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 3H ).SFC: tR = 3分のクロマトグラフィー中で0.946分 (AD−H_3UM_3_40_4ML_3分.M), ee = 100%.
(S)−7−(4−シアノベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド及び(R)−7−(4−シアノベンジル)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(化合物番号Hy2B−9.1及びHy2B−9.2)
THF(300mL)中の(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(19.6g、90.0mmol)及びCDI(15.3g、95.6mmol)の混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで、3−メトキシ−3−オキソプロパン酸カリウム(15.5g、99.0mmol)及びMgCl2(9.5g、95.0mmol)を添加した。添加後、混合物を50℃で18時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチル−3−オキソヘキサン酸(R)−メチル(25g、100%)を黄色油として得た。
THF(400mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチル−3−オキソヘキサン酸(R)−メチル(25g、91.5mmol)の溶液に、KOtBu(10.8g、96.0mmol)を0℃でN2下において添加した。45分間攪拌した後、混合物にDABCO(10.8g、96.0mmol)及び2−クロロ−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート(29.4g、96.0mmol)を添加し、次いで、混合物を室温で3時間、N2下において攪拌した。CH3CO2NH4(21.2g、275mmol)を上記溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を酢酸エチル(1000mL)で希釈し、水(3×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出する)によって精製し、2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル(11.4g、36%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.913分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
エタノール(250mL)中の2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロニコチン酸(R)−メチル(11.4g、33.3mmol)の溶液に、NaBH4(2.5g、66.6mmol)及びCaCl2(3.6g、33.3mmol)を0℃でN2下において添加した。混合物を同じ温度で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(1−(5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(7.3g、70%)を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
CH2Cl2(100mL)中の(1−(5−クロロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(7.3g、22.2mmol)及びEt3N(11.3mL、81.4mmol、0.726g/mL)の溶液に、MsCl(3.4g、29.6mmol)を0℃でN2下において添加した。混合物を同じ温度で16時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出する)によって精製し、(1−(5−クロロ−3−(クロロメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.2g、58%)を白色固体として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.940分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 332.9 [M+H]+.
DMF(50mL)及び水(5mL)中の(1−(5−クロロ−3−(クロロメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.2g、12.7mmol)、NaCN(1.8g、36.7mmol)、及びKI(0.2g、1.27mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を水(300mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(1−(5−クロロ−3−(シアノメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.0g、100%)を黄色油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.873分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 267.9 [M−55]+.
エタノール(50mL)中の(1−(5−クロロ−3−(シアノメチル)ピリジン−2−イル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸(R)−tert−ブチル(4.0g、12.4mol)の溶液に、NaOH(1.5g、水中10%wt、37.2mmol)の溶液を滴下した。混合物を90℃で16時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水(100mL)中に注いで、1N HCl溶液を用いてpH=3に調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄して無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(R)−2−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロピリジン−3−イル)酢酸(2.6g、62%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で1.125分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 342.9 [M+H]+.
HCl/MeOH(100mL、4N)中の(R)−2−(2−(1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロピル)−5−クロロピリジン−3−イル)酢酸(2.6g、7.6mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製し、(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−6(5H)−オン(900mg、53%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.677分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 224.9 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.76−3.61 (m, 1H), 3.58−3.43 (m, 1H), 2.41−2.27 (m, 1H), 1.12−0.96 (m, 3H), 0.73 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
THF(40mL)中の(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−7,8−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−6(5H)−オン(900mg、4.0mmol)の溶液に、BH3−Me2S(2.5mL、20.0mmol)を0℃でN2下において添加した。混合物を80℃で3時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン(1.3g、100%)を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.790分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
CH2Cl2(50mL)中の(R)−3−クロロ−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン(1.3g、6.2mol)、Boc2O(3.4g、15.5mmol)、及びEt3N(3.1g、30.9mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ(石油エーテル:酢酸エチル=5:1で溶出する)によって精製し、3−クロロ−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(276mg、15%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.935分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 311.0 [M+H]+.
ジオキサン(5mL)中の3−クロロ−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(200mg、0.65mmol)、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン(386mg、1.94mmol)、Fu塩(18.8mg、0.065mmol)、Mo(CO)6(170mg、0.65mmol)、DBU(294mg、1.94mmol)、及びPd2(OAc)2(P(o−tol)3)2(21.2mg、0.0225mmol)の混合物を、160℃で20分間、N2下においてマイクロ波中で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1で溶出する)、SFC分離によって精製し、3−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(38mg、58%)及び3−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(48mg、73%)を無色の油として得た。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.835分 (MK RP18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 502.0 [M+H]+.
SFC分離前
異性体 SFC tR = 12分のクロマトグラフィー中で6.334、 6.511 (カラム: OJ−H, 方法名: OJ−H_5_5_40_2, 35ML.M, ee = 0.604%).
SFC分離条件:
機器:Thar 80
カラム:OJ 250mm*30mm、5um
移動相:A:超臨界CO2、B:EtOH(0.05%NH3H2O)、A:B=60ml/分で80:20
カラム温度:38℃
ノズル圧力:100Bar
ノズル温度:60℃
蒸発温度:20℃
トリマー温度:25℃
波長:220nm
ジクロロメタン(5mL)中の3−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(S)−tert−ブチル(38mg、0.076mmol)及びTFA(1.0mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗(S)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(粗製、100%)を赤褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
MeOH(1.5mL)中の(S)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(20mg、0.05mmol)、trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(27mg、0.15mmol)、HOAc(0.23mg)及びNaBH3CN(7.5mg、0.15mmol)の混合物を、70℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O(15mL)で希釈して、EtOAc(3×40mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=20:1)及び酸性分取HPLCによって精製し、(S)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−7−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(Hy2B−9.1、6.8mg、34%)を白色固体として得た。LCMS: tR = 10−80AB_2.0分のクロマトグラフィー中で0.935分 (A: Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS (ESI) m/z 566.2 [M+H]+.1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.42−4.40 (m, 1H), 3.95−3.90 (m, 1H), 3.68−3.58 (m, 1H), 3.23−3.19 (m, 2H), 3.14−3.12 (m, 2H), 2.49−2.35 (m, 1H), 2.06−1.91 (m, 6H), 1.48−1.34 (m, 6H), 1.24−1.20 (m, 6H), 0.92−0.89 (m, 3H).19F NMR (CD3OD 400 MHz): δ −75.40.異性体 SFC: tR= 3分のクロマトグラフィー中で1.636分 (AD−H_3UM_3_5_40_4ML_3分.M), ee= 100%.
ジクロロメタン(5mL)中の3−((4−(エチルスルホニル)ベンジル)カルバモイル)−8−イソプロピル−5,6−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(8H)−カルボン酸(R)−tert−ブチル(48mg、0.096mmol)及びTFA(1.0mL)の混合物を、室温で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗(R)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(粗製、100%)を赤褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
MeOH(1mL)中の(R)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(12mg、0.03mmol)、trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボアルデヒド(16.2mg、0.09mmol)、HOAc(0.18mg)及びNaBH3CN(5.6mg、0.09mmol)の混合物を、70℃で2時間攪拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、H2O(15mL)で希釈して、EtOAc(3×40mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄して乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(DCM:MeOH=20:1)及び酸性分取HPLCによって精製し、(R)−N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8−イソプロピル−7−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド(Hy2B−9.2、4mg、80%)を白色固体として得た。LCMS: tR = 10−80AB_2.0分のクロマトグラフィー中で0.929分 (A: Xtimate C18, 2.1*30mm, 3um), MS (ESI) m/z 566.2 [M+H]+.1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 9.41−9.38 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.42−4.40 (m, 1H), 3.97−3.89 (m, 1H), 3.59−3.55 (m, 1H), 3.25−3.20 (m, 2H), 3.14−3.12 (m, 2H), 2.49−2.45 (m, 1H), 2.07−1.90 (m, 6H), 1.49−1.34 (m, 6H), 1.24−1.14 (m, 6H), 0.92−0.90 (m, 3H).19F NMR (CD3OD 400 MHz): δ −75.417.異性体 SFC: tR= 3分のクロマトグラフィー中で1.634分 (AD−H_3UM_3_5_40_4ML_3分.M), ee= 100%.
3−シクロプロピル−N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2H−インダゾール−6−カルボキサミド(化合物番号Hy3A−1)
THF(100mL)中のtrans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(5.2074g、26.5mmol)の溶液に、THF中の20mL(40mmol)の2.0M LiAlH4を0℃(氷浴)で添加した。得られた反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いで30gの硫酸ナトリウム十水和物(グラウバー塩)で慎重にクエンチした。室温で2時間激しく攪拌した後、固体を濾過してDCMで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノールを無色の液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.47 (d, J= 6.15 Hz, 2H), 2.02−1.89 (m, 5H), 1.57 (s, 1H), 1.52−1.44 (m, 1H), 1.38−1.27 (m, 2H), 1.04−0.94 (m, 2H)、 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ −73.82 (d, J= 7.89 Hz).
THF(50mL)中の、上記の通りに得た(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノールの溶液に、1.1350g(28.4mmol)の60%NaHを0℃(氷浴)で添加した。得られた反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで5.4140g(28.4mmol)のTsClを10分かけて分割して添加した。反応混合物を室温で17時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3でクエンチして、酢酸エチルで2回抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜5%MeOH/DCMで30分かけて溶出した120gカラム)によって精製し、5.7950g(2ステップで65%)の(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートを固体として得た。LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で1.85分, m/z 165 (M+−OTs)、 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.49 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.49 Hz, 2H), 3.84 (d, 7= 6.15 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.98−1.90 (m, 3H), 1.86−1.82 (m, 2H), 1.69−1.62 (m, 1H), 1.33−1.23 (m, 2H), 1.03−0.93 (m, 2H)、 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ −73.86 (d, J= 7.89 Hz).
THF(50mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(7.0400g、34.7mmol)の溶液に、THF中の84mLの0.5Mシクロプロピルマグネシウムブロミドを−78℃で窒素下において添加した。反応混合物を17時間かけてゆっくりと12℃まで加温し、次いで飽和NH4Clでクエンチして、酢酸エチルで2回抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチル/ヘキサンで40分かけて溶出した120gカラム)によって精製し、3.0050g(36%)の(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(シクロプロピル)メタノン、LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で1.68分, m/z 243, 245 (MH+)、 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (t, J= 8.20 Hz, 1H), 7.39−7.34 (m, 2H), 2.64−2.57 (m, 1H), 1.30−1.26 (m, 2H), 1.11−1.06 (m, 2H)、 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ −108.96 (m)及び0.7856g(9%)の(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(シクロプロピル)メタノール、LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で1.51分, m/z 227, 229 (M+−OH)、 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45−7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.67 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.22−1.19 (m, 1H), 0.64−0.63 (m, 1H), 0.54−0.43 (m, 2H)、 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ −116.28 (m)を得た。
ジオキサン(3mL)中の(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)(シクロプロピル)メタノン(0.5216g、2.15mmol)及びヒドラジン水和物(1.5360g)の混合物を、マイクロ波中において160℃で2時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチして、酢酸エチルで2回抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で1.53分, m/z 237, 239 (MH+)、 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63−7.59 (m, 2H), 7.26−7.22 (m, 1H), 2.24−2.18 (m, 1H), 1.08−1.05 (m, 4H).
DMF(10mL)中の、上記の通りに得た6−ブロモ−3−シクロプロピル−2H−インダゾール、(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.8160g、2.42mmol)、及びCs2CO3(3.1140g)の混合物を、80℃で15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで飽和NH4Clでクエンチして、酢酸エチルで2回抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル/ヘキサンで30分かけて溶出した40gカラム)によって精製し、0.4044g(47%)の6−ブロモ−3−シクロプロピル−1−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−1H−インダゾール、LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で2.16分, m/z 401, 403 (MH+)、 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) □ 7.57 (d, J= 8.50 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20−7.17 (m, 1H), 4.06 (d, J= 7.03 Hz, 2H), 2.18−2.13 (m, 1H), 2.00−1.92 (m, 4H), 1.71 (d,J= 12.89 Hz, 2H), 1.32−1.22 (m, 2H), 1.11−1.01 (m, 6H)、 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ −73.80 (d, J= 7.89 Hz)及び0.0852g(10%)の6−ブロモ−3−シクロプロピル−2−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2H−インダゾール、LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で2.05分, m/z 401, 403 (MH+)、 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 7.32 Hz, 2H), 2.19−2.13 (m, 1H), 2.04−1.94 (m, 4H), 1.78 (d, J= 12.89 Hz, 2H), 1.37−1.26 (m, 2H), 1.19−1.08 (m, 4H), 0.97−0.93 (m, 2H)、19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ −73.80 (d, J= 9.21 Hz)を得た。
ジオキサン(2mL)中の6−ブロモ−3−シクロプロピル−2−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2H−インダゾール(0.0852g、0.21mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(0.1190g)、ヘルマンパラダサイクル(0.0579g)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.0573g)、水(0.1mL)、及びDBU(0.1mL)の混合物を、マイクロ波中において150℃で20分間加熱した。反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)Luna 5μ C18(2)250×21.20mmカラム、10%CH3CN/H2O、1.5分かけて0.1%CF3COOH、10%〜90%CH3CN/H2O、8分かけて0.1%CF3COOH、次いで90%CH3CN/H2O、4分かけて0.1%CF3COOH、流速:25mL/分)によって精製し、0.0624g(80%)の3−シクロプロピル−2−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2H−インダゾール−6−カルボン酸を得た。LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で1.70分, m/z 367 (MH+).
DMF(2mL)中の3−シクロプロピル−2−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2H−インダゾール−6−カルボン酸(0.0208g、0.0567mmol)、HATU(0.0359g)、TEA(0.1mL)、及び(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタン−1−オール(0.0176g、0.0767mmol)の混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を逆相HPLC(Phenomenex(登録商標)Luna 5μ C18(2)250×21.20mmカラム、10%CH3CN/H2O、1.5分かけて0.1%CF3COOH、10%〜90%CH3CN/H2O、8分かけて0.1%CF3COOH、次いで90%CH3CN/H2O、4分かけて0.1%CF3COOH、流速:25mL/分)によって精製し、次いで画分を凍結乾燥して、3−シクロプロピル−N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2H−インダゾール−6−カルボキサミドを綿毛状の白色固体として得た。LC−MS tR = 2.5分のクロマトグラフィー中で1.59分, m/z 578 (MH+)、 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.82 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.20 Hz, 2H), 7.70−7.66 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 5.16−5.14 (m, 1H), 4.38 (d, J= 7.33 Hz, 2H), 3.78−3.67 (m, 2H), 3.26 (q, J= 7.32 Hz, 2H), 2.20−2.09 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.24−1.14 (m, 6H), 1.09 (t, J= 7.32 Hz, 3H), 0.97−0.96 (m, 2H)、 19F NMR (DMSO−d6, 376 MHz) δ −72.25 (d, J= 9.21 Hz).
3−シクロプロピル−N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(((1r,4R)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド(化合物番号Hy3B−1)
N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−メチル−7−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物番号Hy4−1)
無水MeOH(5mL)中の7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(200mg、1.02mmol)の混合物に、SOCl2(2mL)を滴下した。混合物を60℃で6時間、N2下において攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して直接乾燥凍結し、粗7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(214mg、100%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB1.5分のクロマトグラフィー中で0.675分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
無水DMF(3mL)中の粗7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(90mg、0.429mmol)の混合物に、NaH(34mg、0.857mmol、鉱油中60%)を添加した。混合物を室温で0.5時間、N2下において攪拌した。MeI(183mg、1.29mmol)を混合物に添加し、混合物を室温で3時間、N2下において攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=4/1)は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、1M HCl溶液を用いてpH=4〜5に調整した。混合物を減圧下で濃縮して直接乾燥凍結し、粗7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(150mg、>100%、ある程度の塩を含有する)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB1.5分のクロマトグラフィー中で0.551分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 210.9 [M+H]+.
無水MeOH(3mL)中の粗7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(粗150mg、0.429mmol)の混合物に、SOCl2(0.8mL)を滴下した。混合物を50℃で1時間、N2下において攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(20mL)で希釈し、NaHCO3水溶液を用いてpH=7〜8に調整した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜5/1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(50mg、52%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB1.5分のクロマトグラフィー中で0.758分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 225.0 [M+H]+.
脱水トルエン(2mL)中の7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(20mg、0.0893mmol)の混合物に、(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(32mg、0.1786mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.0219mmol)、BINAP(20mg、0.032mmol)及びCs2CO3(60mg、0.1786mmol)を添加した。混合物を110℃で7時間、N2下において攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=7/1を用いた分取TLCによって精製し、1−メチル−7−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(33mg、100%)を黄色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB 1.5分のクロマトグラフィー中で1.308分 (Welch Xtimate C18, 2.1*30mm), MS (ESI) m/z 371.1 [M+H]+.
MeOH/THF/H2O(3mL/1mL/0.8mL)中の1−メチル−7−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸メチル(17mg、0.0447mmol)の混合物に、NaOH(36mg、0.893mmol)を添加した。混合物を45℃で2時間、N2下において攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をH2O(10mL)で希釈し、1M HCl溶液を用いてpH=5〜6に調整した。水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗1−メチル−7−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(16mg、100%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB1.5分のクロマトグラフィー中で0.836分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 357.1 [M+H]+.
CH2Cl2(1mL)中の粗1−メチル−7−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸(16mg、0.0447mmol)の混合物に、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミンHCl塩(18mg、0.0894mmol)、HATU(34mg、0.0894mmol)及びEt3N(9mg、0.0894mmol)を添加した。混合物を室温で2時間、N2下において攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=2/3を用いた分取TLC及び塩基性分取HPLC分離によって精製し、次いで直接乾燥凍結して、N−(4(エチルスルホニル(ベンジル)−1−メチル−7−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド(Hy4−1、8.10mg、34%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.778分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 538.1 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72−6.65 (m, 1H), 4.73 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 3H), 4.32 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.14−1.85 (m, 6H), 1.49−1.35 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.24−1.10 (m, 2H).異性体 SFC tR = 3分のクロマトグラフィー中で1.644分 (カラム: OD−H、 方法名: OD−H_3UM_5_5_40_4ML_3分.M, ee = 99%).
移動相A:0.05%水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相B:MeCN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Gemini 150*25 5u
カラム温度:40℃
時間(分) %A %B
0.00 43 57
10.00 13 87
10.20 0 100
12.00 0 100
N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(化合物番号Hy5−3)
無水MeOH(3mL)中の7−クロロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチル(100mg、0.51mmol)の溶液に、SOCl2(1mL)を滴下した。混合物を40℃で16時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3―c]ピリジン−3−カルボン酸メチル(107mg、100%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB1.5分のクロマトグラフィー中で0.581分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 210.7 [M+H]+.
無水THF(5mL)中の粗7−クロロ−1H−ピロロ[2,3―c]ピリジン−3−カルボン酸メチル(100mg、0.48mmol)の溶液に、KOH(67mg、1.20mmol)及びMeI(224mg、1.6mmol)を添加した。混合物を50℃で4時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物に水(5mL)を添加し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3―c]ピリジン−3−カルボン酸メチル(110mg、103%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS: tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.742分 (RP−18e, 25−2mm), MS (ESI) m/z 224.8 [M+H]+.
無水トルエン(1mL)中の粗7−クロロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3―c]ピリジン−3−カルボン酸メチル(20mg、0.09mmol)、(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(32mg、0.18mmol)、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol)、BINAP(11mg、0.018mmol)、Cs2CO3(88mg、0.27mmol)の混合物を、110℃で16時間、N2下において攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、反応が完了したことを示した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2(15mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製し、1−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチル(11mg、34%)を無色の油として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.968分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 365.0 [M+H]+.
THF/MeOH/H2O(6mL、v/v=1/4/1)中の1−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸メチル(16mg、0.044mmol)、NaOH(88mg、2.2mmol)の混合物を40℃で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、出発材料の大半が消費されたことを示した。混合物を、1N HCl溶液を用いてpH=3に調整し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗1−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−1H−ピロロ[2,3―c]ピリジン−3−カルボン酸(10mg、62.5%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
無水CH2Cl2(1mL)中の粗1−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−1H−ピロロ[2,3―c]ピリジン−3−カルボン酸(10mg、0.029mmol)、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン塩酸塩HCl塩(14mg、0.58mmol)及びHATU(22mg、0.058mmol)の混合物に、Et3N(6mg、0.058mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物に水(10mL)を添加し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物(15mg、100%)を得て、これを塩基性分取HPLC分離によって精製して直接乾燥凍結し、N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−1−メチル−7−((4−(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド(Hy5−3、7.10mg、45%)を白色固体として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.776分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 532.0 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90−7.80 (m, 3H), 7.65−7.62 (m, 3H), 7.60−7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz. 2H), 7.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.39 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.75 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.09 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
移動相A:0.05%水酸化アンモニア溶液を含む水
移動相B:MeCN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um
カラム温度:40℃
時間(分) %A %B
0.00 55 45
10.00 25 75
10.20 0 100
13.00 0 100
N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−2,5−ジメチル−4−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(化合物番号Hy6−2)
無水THF(50mL)中のtrans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(2.0g、11.4mmol)の溶液に、LiAlH4(20mL、0.02mmol、THF中1M)を0℃でN2下において滴下した。混合物を0℃で4時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を、水(0.76mL)及び10%NaOH水溶液(0.76mL)を用いて0℃でクエンチした。混合物を濾過した。濾液を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(1.73g、93%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
無水トルエン(6mL)中の粗4−クロロ−2,5−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチル(100mg、0.39mmol)の溶液に、(trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(71mg、0.39mmol)、BINAP(24mg、0.04mmol)、Cs2CO3(380mg、1.17mmol)及びPd2dba3(36mg、0.04mmol)をN2下において添加した。混合物を110℃で2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=3/1を用いた分取TLCによって精製し、2,5−ジメチル−4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチル(59mg、38%)を淡黄色固体として得た。LC−MS tR = 10−80AB_7分のクロマトグラフィー中で4.931分 (Welch Xtimate 3um, C18, 2.1*30mm), MS (ESI) m/z 403.1 [M+H]+.
MeOH/H2O(3mL、v/v=1/1)中の2,5−ジメチル−4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸メチル(50mg、0.12mmol)の溶液に、NaOH(99mg、2.49mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物に水(10mL)を添加した。水層を、1N HCl溶液を用いてpH=3〜4に調整し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗2,5−ジメチル−4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(48mg、99%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95 AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.844分 (Welch MK RP−18e 25−2mm), MS (ESI) m/z 389.0 [M+H]+.
無水DMF(6mL)中の粗2,5−ジメチル−4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸(48mg、0.12mmol)の溶液に、(4−(エチルスルホニル)フェニル)メタンアミン塩酸塩HCl塩(35mg、0.15mmol)、HATU(56mg、0.15mmol)及びEt3N(37mg、0.37mmol)をN2下において添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物に水(10mL)で添加し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をH2O(3×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=1/3を用いた分取TLCによって精製し、粗生成物を得て、これをSFC(OJ)及び塩基性分取HPLC分離によって精製し、次いで直接凍結乾燥して、N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−2,5−ジメチル−4−((trans−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メトキシ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキサミド(Hy6−2、30.60mg、38%)を白色固体として得た。
異性体 SFC: tR= 3分のクロマトグラフィー中で1.556及び1.636分 (カラム: OJ−H、 方法名: OJ−H_3UM_5_5_40_4ML_3分.M, ee = 95%).
SFC分離法:
機器:Berger MultiGram(商標)SFC、Mettler Toledo Co,Ltd
カラム:OJ(250mm*30mm、5um)
移動相:A:超臨界CO2、B:EtOH(0.05%NH4OH)、A:B=60mL/分で65:35
カラム温度:38℃
ノズル圧力:100Bar
ノズル温度:60℃
蒸発温度:20℃
トリマー温度:25℃
波長:220nm
LC−MS tR = 5−95 ABクロマトグラフィー中で0.985分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 570.1 [M+H]+.異性体 SFC: tR= 3分のクロマトグラフィー中で1.566分 (カラム: OJ−H、 方法名: OJ−H_3UM_5_5_40_4ML_3分.M, ee = 100%).1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.33−6.26 (m, 1H), 4.73 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.08−1.98 (m, 5H), 1.94−1.86 (m, 1H), 1.45−1.32 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.21−1.11 (m, 2H).
移動相A:0.05%水酸化アンモニアv/v溶液を含む水
移動相B:MeCN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um
カラム温度:30℃
時間(分) %A %B
0.00 40 60
10.00 10 90
10.20 0 100
13.00 0 100
(S)−4−エチル−N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド及び(R)−4−エチル−N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミド(化合物番号Hy7−17.1及びHy7−17.2)
無水THF(50mL)中の4−(シアノメチル)安息香酸メチル(5g、28.6mmol)の溶液に、NaH(1.14g、28.6mmol、鉱油中60%)を0℃でN2下において添加した。混合物を0℃で20分間攪拌し、次いでヨードエタン(4.01g、25.74mmol)を0℃で混合物に滴下した。混合物を室温で2時間、N2下において攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)は、4−(シアノメチル)安息香酸メチルの大半が消費されたことを示した。混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜3/1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフによって精製し、4−(1−シアノプロピル)安息香酸メチル(3.1g、53%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.4 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.00−1.90 (m, 2H), 1.07 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
メタノール(10mL)及びNH3H2O(5mL)中の4−(1−シアノプロピル)安息香酸メチル(1.0g、4.93mol)の溶液に、ラネーNi(100mg、10%w/w)を添加した。混合物を室温で16時間、H2下(30psi)において攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをMeOH(20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗4−(1−アミノブタン−2−イル)安息香酸メチル(950mg、93%)を緑色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.530分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 207.9 [M+H]+.
DCM(30mL)中の粗4−(1−アミノブタン−2−イル)安息香酸メチル(850mg、4.106mmol)の混合物に、Et3N(1.244g、12.319mmol)及びTFAA(2.587g、12.319mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間、N2下において攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜5/1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4−(1−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタン−2−イル)安息香酸メチル(1.16g、93%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.02 (brs, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86−3.75 (m, 1H), 3.43−3.33 (m, 1H), 2.90−2.79 (m, 1H), 1.85−1.60 (m, 2H), 0.82 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
4−(1−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタン−2−イル)安息香酸塩(800mg、2.64mmol)及び(HCHO)n(675mg、22.5mmol)の混合物に、濃H2SO4(6mL)及び酢酸(4mL)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を氷水(50mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=1/0〜5/1で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフによって精製し、4−エチル−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(832mg、100%)を無色の油として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.91−7.75 (m, 2H), 7.25−7.20 (m, 1H), 4.87−4.80 (m, 1.5H), 4.66−4.56 (m, 1H), 4.32−4.31 (m, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.66−3.61 (m, 0.5H), 3.40−3.33 (m, 0.5H), 2.82−2.78 (m, 1H), 1.70−1.58 (m, 2H), 1.06−0.92 (m, 3H).
メタノール(2mL)及び水(0.4mL)中の4−エチル−2−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(832mg、2.64mmol)の混合物に、K2CO3(729mg、5.28mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(470mg、81%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
CH3CN(1mL)中の粗4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(100mg、0.46mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(99mg、0.55mmol)及びDIPEA(178mg、1.38mmol)の混合物を、100℃で2時間、封管中において攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=8/1を用いた分取TLCによって精製し、4−エチル−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(140mg、81.8%)を黄色油として得た。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.911分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 366.0 [M+H]+.
THF(4mL)中の4−エチル−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(140mg、0.38mmol)の混合物に、2N NaOH水溶液(2mL)を添加した。混合物を40℃で3時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液に水(10mL)を添加し、減圧下で濃縮してTHFを除去した。残留物を1N HClでpH=3まで酸性化し、次いで酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、粗4−エチル−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸(115mg、85.8%)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.824分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 351.8 [M+H]+.
脱水CH2Cl2(2mL)中の粗4−エチル−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸(108mg、0.31mmol)、(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール塩酸塩(110mg、0.40mmol)及びHATU(190mg、0.50mmol)の混合物に、Et3N(94mg、0.93mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過して濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル/酢酸エチル=1/1を用いた分取TLC、SFC分離(AD−H)及びHCl分取HPLC分離によって精製し、次いで直接乾燥凍結して、4−エチル−N−((R)−1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキサミドの2種のエナンチオマーを白色固体として得た。
異性体 SFC tR= 5分のクロマトグラフィー中で1.029及び1.524分 (カラム: AD−H、 方法名: AD−H_3UM_5_40_4ML_5分.M, ee = 0.32%).
SFC分離条件:
機器:SFC−80−(8)
カラム:AD 250mm*30mm*10um
移動相:A:超臨界CO2、B:iPrOH(0.05%NH4OH)、A:B=80mL/分で50:50
カラム温度:40℃
ノズル圧力:100Bar
ノズル温度:60℃
蒸発温度:20℃
トリマー温度:25℃
波長:220nm
(Hy7−17.2、20.80mg、21.4%)を白色固体として。LC−MS tR = 5−95AB_1.5分のクロマトグラフィー中で0.909分 (Welch MK RP−18e, 25−2 mm), MS (ESI) m/z 563.1 [M+H]+.1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.57 (s, 2H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.33−5.27 (m, 2H), 4.79−4.67 (m, 2H), 4.11−4.00 (m, 2H), 3.56 (dd, J= 3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.91−2.88 (m, 1H), 1.65−1.56 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.02 (t, J= 7.6 Hz, 3H).異性体 SFC tR = 3分のクロマトグラフィー中で0.697分 (カラム: AD−H、 方法名: AD−H_3UM_4_40_4ML_3分.M, ee = 100%).
移動相A:水(0.05%HCl)−ACN
移動相B:MeCN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um
カラム温度:40℃
時間(分) %A %B
0.00 45 55
10.00 15 85
10.20 0 100
13.00 0 100
移動相A:水(0.05%HCl)−ACN
移動相B:MeCN
流速:25mL/分。
検出:UV220nm
カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um
カラム温度:40℃
時間(分) %A %B
0.00 45 55
10.00 15 85
10.20 0 100
13.00 0 100
N−(4−(エチルスルホニル)ベンジル)−8,8−ジメチル−6−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボキサミド(Hy7B−1)
(R)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−((4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)イソキノリン−6−カルボキサミド(Hy1A−24)
放射性リガンドRORγ結合アッセイ(アッセイ1)
本明細書に記載した化合物を、RORγに結合する能力について、市販の放射性リガンド(RL)である25−ヒドロキシ[26,27−3H]−コレステロール(PerkinElmer、カタログ番号NET674250UC)を用いる無細胞競合アッセイにおいて、6×His−グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)融合体として発現される組換えRORγリガンド結合ドメイン(LBD)タンパク質上のリガンド結合部位に対して試験した。アッセイを、96ウェルSPAプレート(PerkinElmer、カタログ番号1450−401)中において、150mM NaCl、5mM MgCl2、10%(v/v)グリセロール、2mM CHAPS、0.5mM β−オクチルグルコピラノシド及び5mM DTTを含有する50mM HEPES緩衝液、pH7.4中で実施した。試験化合物をDMSO中に溶解させ、化合物の片対数(3.162倍)段階希釈物を同じ溶媒中で調製した。2μLのDMSO溶液を、28μLの8.6nM 25−ヒドロキシ[26,27−3H]−コレステロール及び50μLの24nM RORγLBDと混合した。プレートを700rpmで20分間振盪し、10分間室温でインキュベートして、その後、40μLのポリ−Lys YSi SPAビーズ(PerkinElmer、カタログ番号RPNQ0010)を添加し、1ウェル当たり50μgのビーズを達成した。プレートを、オービタルシェーカー上で20分間、次いで室温で攪拌することなく10分間インキュベートした。トリチウムベータ放射線のSPAシグナルを、PerkinElmer Microbetaプレートリーダー上で記録した。パーセント阻害値を、DMSO対照を用いて得られた高シグナル及び10μMの標準RORγインバースアゴニストT0901317(SigmaAldrich、カタログ番号T2320)を用いて観察した低シグナルに基づいて算出した。パーセント阻害対濃度データを4パラメータモデルにフィッティングして、IC50値を、フィッティングしたものから用量反応曲線上の変曲点に対応する濃度として算出した。阻害定数(Ki)を、以下の式を使用して算出し、式中、[RL]はアッセイにおける濃度であり、KDは25−ヒドロキシ[26,27−3H]−コレステロールの解離定数である:
本明細書に記載した化合物を、RORγインバースアゴニスト活性について、細胞に基づく転写活性アッセイで試験した。分泌されたNanoluc(登録商標)ルシフェラーゼを、Jurkat細胞(ATCC、カタログ番号TIB−152)における全長RORγtの転写活性に関するレポーターとして使用した。レポータープラスミドを、ROR応答エレメント(RORE)AAAGTAGGTCA(配列番号:1)の5反復を、市販のプロモーターレスプラスミドpNL1.3[secNluc](Promega、カタログ番号N1021)中にKpnI及びHindIII制限部位を使用して挿入することによって構築した。RORγtの発現プラスミドを購入した(Geneocopoeia、カタログ番号EX−T6988−M02)。Jurkat細胞(3000万個の細胞)を、OptiMEM(登録商標)培地中の11μgのEX−T6988−MO2及び26μgのレポータープラスミドを用いて、Lipofectamine(登録商標)LTX及びPlus(商標)試薬(Life Technologies、カタログ番号15338−100)を使用してトランスフェクトした。37℃/5%CO2で5〜6時間のインキュベーション後、細胞を収集し、10%(v/v)脱脂FBS(Hyclone、カタログ番号SH30855.03)を含有するフェノールレッドフリーRPMI培地中に再懸濁して、96ウェル透明底組織培養プレート(CoStar、カタログ番号3603)中に、1ウェル当たり80,000個の細胞で分注した。試験化合物を同じ培地中の細胞に添加し(DMSOの最終濃度は0.1%(v/v)であった)、プレートを37℃/5%CO2で16〜18時間インキュベートした。馴化上清中におけるルシフェラーゼ活性を、NanoGlo(登録商標)アッセイ試薬(Promega、カタログ番号N1130)で決定した。パーセント阻害値を完全阻害及び非阻害(DMSO)対照に基づいて算出し、値を、4パラメータ非線形フィッティングモデルを使用して試験化合物の濃度に対して回帰し、IC50値を誘導した。
Claims (42)
- 式I:
Hyは、
U及びVは、各々独立してCR9またはNであるが、ただし、両方がともにCR9となることはないことを条件とし、
Xは、−C(O)NH−または−NHC(O)−であり、
nは、0、1、2、または3であり、
pは、0、1、2、または3であり、
*は、L2への結合を示し、
**は、Xへの結合を示し、
L2は結合であるか、またはCH2、CH2CH2、CHMe、O、C(=O)、CH(OH)、及びCH2Oから選択され、CH2Oの前記酸素原子は、Cy2またはHyのいずれかに結合され得るが、ただし、Hyへの結合はHy上の炭素原子で生じることを条件とし、
L1は存在しないか、またはCR7R8であり、
Cy1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは各々、R5から独立して選択される1〜3つの基で置換され、
Cy2は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、及び単環式ヘテロシクリルは各々、R6から独立して選択される1〜3つの基で任意に置換され、
R2は、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C1〜C4)ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
R2aは、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C1〜C4)ハロアルキル、または単環式シクロアルキルであり、
R5及びR6は各々、ハロゲン、−CN、−ORc、−NRdRe、−S(O)kRc、−NRcS(O)2Rc、−S(O)2NRdRe、−C(=O)ORc、−OC(=O)ORc、−OC(=O)Rc、−OC(=S)ORc、−C(=S)ORc、−OC(=S)Rc、−C(=O)NRdRe、−NRcC(=O)Rc、−C(=S)NRdRe、−NRcC(=S)Rc、−NRcC(=O)ORc、−OC(=O)NRdRe、−NRc(C=S)ORc、−OC(=S)NRdRe、−NRcC(=O)NRdRe、−NRc(C=S)NRdRe、−C(=S)Rc、−C(=O)Rc、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、−(CH2)1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−NHC(=O)−ヘテロシクリル、−NHC(=O)−シクロアルキル、−(CH2)1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−(CH2)1〜4−ヘテロアリールから独立して選択され、
R6の前記(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、−(CH2)1〜4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−ヘテロシクリル、アリール、−(CH2)1〜4−アリール、ヘテロアリール及び−(CH2)1〜4−ヘテロアリール置換基の各々に存在する前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ORc、−NO2、−CN、−NRcC(=O)Rc、−NRdRe、−S(O)kRc、−C(=O)ORc、−C(=O)NRdRe、−C(=O)Rc、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシで任意に置換され、
各Rcは、水素及びヒドロキシ、(C1〜C2)アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)O(C1〜C3)アルキル、または1〜3つのハロゲンで任意に置換される(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
各Rd及びReは、水素及び(C1〜C6)アルキルから独立して選択され、
kは、0、1または2であり、
Cy1またはCy2の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分は、=Oで任意にさらに置換され、
R7及びR8は、各々独立して水素、ORc、−C(=O)ORc、単環式ヘテロシクリル、ハロフェニル、キノリン−2(1H)オン−4イル−メチル、または(C1〜C3)アルキルであり、前記(C1〜C3)アルキルは、ORc、−NRdRe、−C(=O)ORc、−C(=O)NRdRe、またはハロフェニルで任意に置換され、
R9は、水素、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルであり、
R10は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、または単環式シクロアルキルである)。 - pが0、1、または2であり、R10が(C1〜C4)アルキルまたはハロである、請求項1または2に記載の化合物。
- L2が結合であるか、またはCH2、O、及びCH2Oから選択され、CH2Oの酸素原子がHy上の炭素原子に結合される、請求項1または2に記載の化合物。
- R10が(C1〜C4)アルキルであり、L2が結合またはCH2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- L2がOまたはCH2Oであり、CH2Oの前記メチレン部分がCy2に結合される、請求項1〜4及び8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2aが、水素または(C1〜C4)アルキルである、請求項1〜4及び8〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- L2がOまたはCH2Oであり、CH2Oの前記メチレン部分がCy2に結合される、請求項1〜4及び13〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- L2がCH2である、請求項1〜4及び18〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が(C1〜C4)アルキルであり、L2がCH2Oであり、CH2Oの前記メチレン部分がCy2に結合される、請求項1〜4及び23〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、(C1〜C4)アルキルまたはシクロプロピルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、水素、ORc、または(C1〜C3)アルキルであり、前記(C1〜C3)アルキルが、ORcまたは−NRdReで任意に置換され、R8が水素である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、水素、−O(C1〜C3)アルキル、または(C1〜C3)アルキルであり、前記(C1〜C3)アルキルが、OH、NH2または−N(C1〜C3アルキル)2で任意に置換され、R8が水素である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が、水素またはヒドロキシ(C1〜C3)アルキルであり、R8が水素である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、R5から独立して選択される1〜3つの基で各々置換されるアリールまたはヘテロアリールである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、R5から独立して選択される1〜3つの基で各々置換されるフェニルまたはピリジニルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR5が、−SO2−(C1〜C3)アルキルである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、R6から独立して選択される1〜3つの基で任意に各々置換されるフェニル、ピリミジニル、シクロヘキシル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである、請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy2が、R6から独立して選択される1〜3つの基で任意に各々置換されるフェニルまたはシクロヘキシルである、請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、−CN、−ORc、−NRdRe、−NRcS(O)2Rc、−S(O)2NRdRe、−C(=O)ORc、−C(=O)NRdRe、−NRcC(=O)Rc、−NRcC(=O)ORc、−OC(=S)NRdRe、−C(=O)Rc、−SO2−(C1〜C3)アルキル、及びハロゲンで任意に置換された(C1〜C4)アルキルから選択され、
R6が、ハロゲン、−CN、−ORc、−NRdRe、−NRcS(O)2Rc、−S(O)2NRdRe、−C(=O)ORc、−OC(=O)ORc、−OC(=O)Rc、−C(=O)NRdRe、−NRcC(=O)Rc、−C(=S)NRdRe、−NRcC(=S)Rc、−NRcC(=O)ORc、−OC(=O)NRdRe、−NRc(C=S)ORc、−OC(=S)NRdRe、−NRcC(=O)NRdRe、−NRc(C=S)NRdRe、−C(=S)Rc、−C(=O)Rc、−SO2−(C1〜C3)アルキル、及びハロゲンで任意に置換された(C1〜C4)アルキルから選択される、請求項1〜35のいずれか1項に記載の化合物。 - R5が、−SO2−(C1〜C3)アルキルであり、
R6が、−CN、ハロ、−C(=O)ORc、ORc、及びハロゲンで任意に置換された(C1〜C4)アルキルから選択され、
Rcが、ハロゲンで任意に置換された(C1〜C4)アルキルである、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。 - R6がCF3である、請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 対象における1つ以上の疾患または障害の処置方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、座瘡、嚢胞性線維症、同種移植片拒絶、多発性硬化症、強皮症、関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、橋本病、膵炎、自己免疫性糖尿病、I型糖尿病、自己免疫性眼疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、限局性腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、シェーグレン症候群、視神経炎、肥満症、肝脂肪変性、脂肪組織関連炎症、インスリン抵抗性、II型糖尿病、視神経脊髄炎、重症筋無力症、加齢黄斑変性症、ドライアイ、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬、乾癬性関節炎(PsA)、ステロイド抵抗性喘息、グレーブス病、強膜炎、大うつ病、季節性情動障害、PTSD、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー、変化した睡眠及び/または概日リズムと関連するCNS障害、子宮内膜症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSAS)、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、原発性胆汁性肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、サルコイドーシス、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性甲状腺疾患、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、セリアック病、神経脊髄炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症、心筋梗塞、肺高血圧症、変形性関節症、皮膚リーシュマニア症、副鼻腔ポリポーシス、ならびにがんから選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、喘息、アトピー性皮膚炎、座瘡、クローン病、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、強皮症、乾癬、乾癬性関節炎(PsA)、ステロイド抵抗性喘息、及び関節リウマチから選択される、請求項41に記載の方法。
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WO2018116285A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Substituted morpholine derivatives as ror gamma modulators |
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WO2019023207A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF RORƳ |
CN109593068B (zh) * | 2017-09-30 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法 |
JPWO2019088057A1 (ja) * | 2017-10-31 | 2020-09-24 | 東レ株式会社 | アニリド誘導体及びその医薬用途 |
EP3749651A1 (en) | 2018-02-09 | 2020-12-16 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Heterocyclic p2y14 receptor antagonists |
RU2020131405A (ru) | 2018-02-28 | 2022-03-24 | Джапан Тобакко Инк. | Сконденсированные с насыщенным кольцом дигидропиримидиноновые или дигидротриазиноновые соединения и их применение в фармацевтике |
CN112601745B (zh) * | 2018-10-24 | 2023-06-27 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
MX2021005314A (es) | 2018-11-09 | 2021-08-24 | Vivace Therapeutics Inc | Compuestos biciclicos. |
WO2020108538A1 (zh) * | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂 |
CN111484505B (zh) * | 2019-01-28 | 2022-11-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种双环RORγ抑制剂的盐酸盐结晶型 |
WO2020214734A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Vivace Therapeutics, Inc. | Bicyclic compounds |
WO2021047406A1 (zh) * | 2019-09-10 | 2021-03-18 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种三并环类化合物,包含其的药物组合物,其制备方法及其用途 |
CN112745268B (zh) * | 2019-10-31 | 2022-09-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法 |
TW202136238A (zh) * | 2020-01-06 | 2021-10-01 | 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 | RORγt抑制劑及其製備方法和用途 |
IL295174A (en) * | 2020-01-29 | 2022-09-01 | Foghorn Therapeutics Inc | compounds and their uses |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004535404A (ja) * | 2001-05-24 | 2004-11-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 医薬物質としての新規ピロール誘導体 |
WO2014086894A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Glaxo Group Limited | Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
WO2014179564A1 (en) * | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Thiazalopyrrolidine inhibitors of ror-gamma |
WO2015017335A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaindole compounds as modulators of rorc |
WO2015035032A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicylic compounds as modulators of rorgamma |
WO2015067575A1 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanocinnoline derivatives as rorc modulators for the treatment of autoimmune diseases |
WO2015083130A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators |
JP2015124178A (ja) * | 2013-12-26 | 2015-07-06 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
WO2015116904A1 (en) * | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
Family Cites Families (250)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0254951B1 (en) | 1986-07-28 | 1995-09-20 | American Cyanamid Company | 5(and/or 6)substituted 2-(2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids, esters and salts, useful as herbicidal agents and intermediates for the preparation of said nicotinic acids, esters and salts |
FR2624698A1 (fr) | 1987-12-18 | 1989-06-23 | Bernard Lyon I Universite Clau | Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-aminomalonyl ou aminosuccinyl amides utiles comme agents edulcorants |
WO1990009787A1 (en) | 1989-02-27 | 1990-09-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Novel sulfonamides as radiosensitizers |
US5776963A (en) | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
GB8927872D0 (en) | 1989-12-08 | 1990-02-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
JP2807577B2 (ja) | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
DE4121214A1 (de) | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
EP0520573A1 (en) | 1991-06-27 | 1992-12-30 | Glaxo Inc. | Cyclic imide derivatives |
US5272158A (en) | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5389631A (en) | 1991-10-29 | 1995-02-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5238950A (en) | 1991-12-17 | 1993-08-24 | Schering Corporation | Inhibitors of platelet-derived growth factor |
US5364869A (en) | 1992-03-09 | 1994-11-15 | Abbott Laboratories | Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists |
US5326760A (en) | 1992-06-29 | 1994-07-05 | Glaxo, Inc. | Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties |
JPH06236056A (ja) | 1993-02-10 | 1994-08-23 | Fuji Xerox Co Ltd | 電子写真感光体 |
JP3760474B2 (ja) | 1993-04-22 | 2006-03-29 | ダイキン工業株式会社 | 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるn−f結合を有する化合物 |
CA2134192A1 (en) | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
DE4343922A1 (de) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Basf Ag | Pyridin-2,3-dicarbonsäureimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses |
KR970007419B1 (ko) | 1993-12-30 | 1997-05-08 | 한솔제지 주식회사 | 승화형 열전사 기록용 색소 |
FR2725946A1 (fr) | 1994-10-24 | 1996-04-26 | Lohr Ind | Cale a rapporter sur un plan porteur presentant des perforations |
US5719144A (en) | 1995-02-22 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE69628484T2 (de) | 1995-03-24 | 2004-05-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten |
US5770590A (en) | 1995-03-24 | 1998-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds, their prudiction and use |
US6166219A (en) | 1995-12-28 | 2000-12-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
DE19608791A1 (de) | 1996-03-07 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von fluorierten Aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen Heteroaromaten |
DE19702282C2 (de) | 1997-01-23 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Katalysator für Halex-Reaktionen |
EP0973778A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
KR19980074060A (ko) | 1997-03-21 | 1998-11-05 | 김윤배 | 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 |
JPH1143489A (ja) | 1997-05-30 | 1999-02-16 | Takeda Chem Ind Ltd | ヘテロ環化合物、その製造法および剤 |
EP1184036A2 (en) | 1998-03-19 | 2002-03-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists |
US20020132817A1 (en) | 1998-03-19 | 2002-09-19 | Hideaki Natsugari | Heterocyclic compounds, their production and use |
FR2778662B1 (fr) | 1998-05-12 | 2000-06-16 | Adir | Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP2000007661A (ja) | 1998-06-23 | 2000-01-11 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体及びその中間体並びに除草剤 |
EP1101758A4 (en) | 1998-07-28 | 2002-04-03 | Nihon Nohyaku Co Ltd | DICARBOXYLIC DIAMIDE DERIVATIVES WITH CONDENSED HETEROCYCLE OR SALTS THEREOF, HERBICIDES AND THEIR USE |
US6348032B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-02-19 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives |
WO2000032192A1 (fr) | 1998-11-27 | 2000-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicaments |
US6417207B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
SI1194425T1 (sl) | 1999-06-23 | 2005-12-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Substituirani benzimidazoli |
NZ516452A (en) | 1999-07-21 | 2004-06-25 | Astrazeneca Ab | Spirooxindole Derivatives |
AU772551B2 (en) | 1999-08-02 | 2004-04-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New selective retinoid agonists |
CA2854796A1 (en) | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Purdue Pharma | Hydromorphinone and hydrocodeinone compositions and methods for their synthesis |
AU763356C (en) | 1999-12-27 | 2004-08-26 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
AU2001227757A1 (en) | 2000-01-12 | 2001-07-24 | Merck And Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
JP2003531894A (ja) | 2000-04-25 | 2003-10-28 | サムスン エレクトロニクス カンパニー リミテッド | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としてのビフェニルブチル酸誘導体 |
WO2001083438A2 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New gamma selective retinoids |
EP1278744A1 (en) | 2000-05-05 | 2003-01-29 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors |
CA2354606C (en) | 2000-08-03 | 2005-12-06 | Pfizer Products Inc. | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof |
JP2004509867A (ja) | 2000-09-19 | 2004-04-02 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、(セーエヌエルエス) | Hiv阻害特性を有するピリジノンおよびピリジンチオン誘導体 |
US6884782B2 (en) | 2000-11-08 | 2005-04-26 | Amgen Inc. | STAT modulators |
US6677365B2 (en) | 2001-04-03 | 2004-01-13 | Telik, Inc. | Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof |
WO2002081447A1 (en) | 2001-04-06 | 2002-10-17 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl-isothiazolinone derivatives and the use thereof |
DE60216747T2 (de) | 2001-04-09 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville | Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten |
IL158491A0 (en) | 2001-04-19 | 2004-05-12 | Eisai Co Ltd | 2-iminopyrrolidine derivatives |
CA2453664A1 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Takayuki Kasai | Process for preparation of amidine derivatives |
US6627646B2 (en) | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
JP2003171380A (ja) | 2001-09-28 | 2003-06-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 三環性化合物の製造法 |
WO2003029254A1 (fr) | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation de composes tricycliques |
HUP0402289A2 (hu) | 2001-10-02 | 2005-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Gyógyhatású azabiciklusos csoporttal helyettesített kondenzált heteroaril-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
DE10156719A1 (de) * | 2001-11-19 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Heteroarylcarbonsäureamide |
TWI263640B (en) | 2001-12-19 | 2006-10-11 | Bristol Myers Squibb Co | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
EP1474145B1 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinoline derivatives as npy antagonists |
DE10207037A1 (de) | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Bayer Cropscience Gmbh | 2-Amino-4-bicyclyamino-6H-1,3.5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
US7189851B2 (en) | 2002-03-06 | 2007-03-13 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists |
WO2003104216A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Urotensin ii receptor modulators |
AU2003250482A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
ES2291664T3 (es) * | 2002-09-17 | 2008-03-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de pirazolopiridina como inhibidores de la transduccion de señales de tgf beta para el tratamiento del cancer. |
AU2003291755A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use |
JP2004203791A (ja) | 2002-12-25 | 2004-07-22 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 芳香族化合物 |
CN1212674C (zh) | 2003-01-08 | 2005-07-27 | 东南大学 | 横向缓冲p型金属氧化物半导体管 |
TW200503994A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0308025D0 (en) | 2003-04-07 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
ES2379169T3 (es) | 2003-05-19 | 2012-04-23 | Irm Llc | Composiciones y compuestos inmunosupresores |
AU2004249664A1 (en) | 2003-05-19 | 2004-12-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
TW200505442A (en) | 2003-05-19 | 2005-02-16 | Genomics Inst Of The Novartis Res Foundation | Immunosuppressant compounds and compositions |
WO2004108133A2 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of vr1 receptor |
CN1566099A (zh) | 2003-06-13 | 2005-01-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 异喹啉-1,3,4-三酮类化合物、制备方法及其用途 |
EP1660454A1 (en) | 2003-07-07 | 2006-05-31 | Vernalis (R&D) Limited | Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific channels |
FR2857966A1 (fr) | 2003-07-24 | 2005-01-28 | Aventis Pharma Sa | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
MXPA06001320A (es) | 2003-08-01 | 2006-05-04 | Pfizer Prod Inc | Compuestos heteroarilo de 6 miembros para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. |
US20050070542A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Hodgetts Kevin J. | 5-Aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
CN1878773A (zh) | 2003-09-05 | 2006-12-13 | 神经能质公司 | 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶 |
WO2005025504A2 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Kemia, Inc. | Modulators of calcitonin and amylin activity |
WO2005039564A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7732616B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-06-08 | Array Biopharma Inc. | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof |
WO2005051906A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
WO2005060958A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Kalypsys, Inc. | (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes |
CA2549638A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders |
US7608627B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 6-azaindole compound |
WO2005100334A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
GB0412467D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EA012452B1 (ru) | 2004-09-22 | 2009-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и р53 |
US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
WO2006065842A2 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof |
RU2007130077A (ru) | 2005-01-07 | 2009-02-20 | Эмори Юниверсити (Us) | Антагонисты cxcr4 и их применение для лечения вич-инфекции |
DK1848694T3 (da) | 2005-02-07 | 2010-01-25 | Hoffmann La Roche | Heterocykliske substituerede phenylmethanoner som inhibitorer af glycintransporter |
GB0504556D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
JP2008538750A (ja) | 2005-04-13 | 2008-11-06 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
WO2007050124A1 (en) | 2005-05-19 | 2007-05-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents |
WO2007007054A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Cancer Research Technology Limited | Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals |
US20070093515A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-04-26 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
ATE503756T1 (de) | 2005-09-29 | 2011-04-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrazoloä3,4-büpyridinverbindungen und ihre verwendung als pde4-inhibitoren |
AU2006312557B2 (en) | 2005-11-10 | 2011-12-08 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivative |
PE20071240A1 (es) | 2006-01-17 | 2008-01-14 | Schering Corp | Compuestos derivados de hidantoina para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
WO2007084815A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
EP1978804B1 (en) | 2006-01-25 | 2014-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
AU2007218053B2 (en) | 2006-02-15 | 2010-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2007101225A2 (en) | 2006-02-27 | 2007-09-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods to identify inhibitors of the unfolded protein response |
US7977351B2 (en) | 2006-03-22 | 2011-07-12 | Allergan, Inc. | Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors |
ATE470665T1 (de) | 2006-03-22 | 2010-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cycloalkylaminderivate als inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53 |
WO2008118122A2 (en) | 2006-05-08 | 2008-10-02 | Molecular Neuroimaging, Llc | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses |
WO2007131982A2 (de) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituierte prolinamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
CN1869036A (zh) | 2006-06-30 | 2006-11-29 | 中国药科大学 | 7-取代-3-氯吡咯并[3,4-b]吡啶化合物 |
DE102006032824A1 (de) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Indazole |
JP2009543867A (ja) | 2006-07-17 | 2009-12-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗hiv剤としての1−ヒドロキシナフチリジン化合物 |
CA2658887C (en) | 2006-07-28 | 2016-08-23 | University Of Connecticut | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
US8389739B1 (en) | 2006-10-05 | 2013-03-05 | Orphagen Pharmaceuticals | Modulators of retinoid-related orphan receptor gamma |
EP2073804B1 (en) | 2006-10-12 | 2017-09-13 | Astex Therapeutics Limited | Hydroxy-substituted benzoic acid amide compounds for use in the treatment of pain |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
JP5721949B2 (ja) | 2006-10-12 | 2015-05-20 | アステックス、セラピューティックス、リミテッドAstex Therapeutics Limited | 複合薬剤 |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
US8779132B2 (en) | 2006-10-12 | 2014-07-15 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
PE20080888A1 (es) | 2006-10-18 | 2008-08-26 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1) |
EP2101783A2 (en) | 2006-12-11 | 2009-09-23 | Novartis Ag | Method of preventing or treating myocardial ischemia |
WO2008083070A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Neurogen Corporation | Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties |
AU2008205116A1 (en) | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Phenomix Corporation | Macrocyclic hepatitis C protease inhibitors |
WO2009004496A2 (en) | 2007-04-13 | 2009-01-08 | University Of Manitoba | Bisanthrapyrazoles as anti-cancer agents |
US20110189167A1 (en) | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
US20100129933A1 (en) | 2007-04-26 | 2010-05-27 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome |
TW200902533A (en) | 2007-05-02 | 2009-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments |
WO2008135524A2 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted anthranilamides and analogues, manufacturing and use thereof as medicaments |
ES2456335T3 (es) | 2007-05-10 | 2014-04-22 | Constar International Llc | Moléculas captadoras de oxígeno, artículos que las contienen y sus métodos de uso |
TW200902499A (en) | 2007-05-15 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
GB0710844D0 (en) | 2007-06-06 | 2007-07-18 | Lectus Therapeutics Ltd | Potassium ion channel modulators & uses thereof |
DE102007034620A1 (de) | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue B1-Antagonisten |
WO2009026248A2 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services, National Institutes Of Health, Office Of Technology Transfer | Hydrazide, amide, phthalimide and phthalhydrazide analogs as inhibitors of retroviral integrase |
CN101801935B (zh) | 2007-09-17 | 2014-12-03 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物 |
US20090076275A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-19 | David Robert Bolin | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
JP2011500593A (ja) | 2007-10-11 | 2011-01-06 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 新規sEH阻害剤およびそれらの使用 |
EP2203058A4 (en) | 2007-10-16 | 2011-08-31 | Univ Northeastern | METHODS AND COMPOUNDS FOR MODULATING CANNABINOID ACTIVITY |
AU2008313727A1 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Novartis Ag | CSF-1R inhibitors for treatment of cancer and bone diseases |
KR101196543B1 (ko) | 2007-11-29 | 2012-11-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아이소인돌 유도체의 제조 방법 및 그의 중간체의 제조 방법 |
WO2009073788A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Firestone Leigh H | Compositions and methods for treating menopausal females |
EP2078711A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-15 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor |
GB0800035D0 (en) | 2008-01-02 | 2008-02-13 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
FR2926554B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
CN101225070B (zh) | 2008-01-31 | 2010-04-14 | 上海交通大学 | 用于抗肿瘤的药物 |
SI2242740T1 (sl) | 2008-02-05 | 2013-03-29 | Sanofi | SF5-derivati kot PAR1 inhibitorji, njihova priprava in uporaba kot zdravila |
WO2009112445A1 (en) | 2008-03-10 | 2009-09-17 | Novartis Ag | Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition |
GB0804702D0 (en) | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
GB0804701D0 (en) | 2008-03-13 | 2008-04-16 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
WO2009124755A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds |
US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
US7863291B2 (en) | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
GB0809776D0 (en) | 2008-05-29 | 2008-07-09 | Amura Therapeutics Ltd | Compounds |
CN102137843A (zh) | 2008-07-01 | 2011-07-27 | 健泰科生物技术公司 | 作为mek激酶抑制剂的异吲哚酮衍生物及其使用方法 |
US8143259B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-03-27 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Cold menthol receptor antagonists |
US20110230472A1 (en) | 2008-08-29 | 2011-09-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity |
CA2741400A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamide derivative metabotropic glutamate r4 ligands |
US20100125081A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | New compounds 574 |
WO2010056195A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Astrazeneca Ab | New compounds 575 |
CN101455661B (zh) | 2008-11-19 | 2012-10-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 3-取代苯酞及其类似物的用途 |
US9040508B2 (en) | 2008-12-08 | 2015-05-26 | Vm Pharma Llc | Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors |
JP5592398B2 (ja) | 2009-01-28 | 2014-09-17 | バイエル・クロップサイエンス・アーゲー | 殺菌剤n−シクロアルキル−n−二環式メチレン−カルボキサミド誘導体 |
WO2011078143A1 (ja) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
AU2010343361A1 (en) | 2010-01-19 | 2012-07-12 | Research Triangle Institute | Kappa opioid receptor binding ligands |
BR112012018631A8 (pt) | 2010-01-28 | 2017-12-19 | President And Fellows Of Harvard Colege | composições e métodos para intensificação da atividade do proteassoma |
EP2368886A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-28 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (ROR gamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune desease |
CN102241621A (zh) | 2010-05-11 | 2011-11-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2011146358A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
US8299117B2 (en) | 2010-06-16 | 2012-10-30 | Metabolex Inc. | GPR120 receptor agonists and uses thereof |
JP5746334B2 (ja) | 2010-06-16 | 2015-07-08 | シマベイ セラピューティクス, インコーポレーテッド | Gpr120受容体作動薬及びその使用 |
WO2012028100A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
WO2012027965A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
PE20140011A1 (es) | 2010-09-03 | 2014-01-31 | Forma Tm Llc | Compuestos y composiciones novedosos para la inhibicion de nampt |
MX336726B (es) | 2010-09-27 | 2016-01-27 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa-3. |
JP2013253019A (ja) | 2010-09-28 | 2013-12-19 | Kowa Co | 新規なピペリジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
JP6063870B2 (ja) | 2010-11-08 | 2017-01-18 | ライセラ・コーポレイション | RORγ活性の阻害用のN−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療 |
BR112013010768A2 (pt) | 2010-11-10 | 2016-07-12 | Gruenenthal Gmbh | derivados de ureia e carboxamida substituídos por heteroaromáticos como ligantes dos receptores vaniloides |
WO2012100734A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | Glaxo Group Limited | Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators |
WO2012100732A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | Glaxo Group Limited | Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof |
EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
CN102180780A (zh) | 2011-03-07 | 2011-09-14 | 中国科学技术大学 | 茚酮类衍生物及其作为淀粉样蛋白沉积物和神经纤维缠结的显像剂和聚集抑制剂的用途 |
EP2686305B1 (en) | 2011-03-14 | 2020-09-16 | Impact Therapeutics, Inc. | Quinazolinediones and their use |
JP5934778B2 (ja) | 2011-03-25 | 2016-06-15 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Trpv1拮抗薬 |
KR101926892B1 (ko) | 2011-04-04 | 2018-12-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 금속 착물 |
EP2511263A1 (en) | 2011-04-14 | 2012-10-17 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
PE20141637A1 (es) | 2011-04-28 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc | Compuesto de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo |
US9938269B2 (en) | 2011-06-30 | 2018-04-10 | Abbvie Inc. | Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
EP2747560A4 (en) | 2011-07-29 | 2015-02-25 | Tempero Pharmaceuticals Inc | CONNECTIONS AND METHODS |
US20140315881A1 (en) | 2011-07-29 | 2014-10-23 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
WO2013019653A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
JP6054869B2 (ja) | 2011-07-29 | 2016-12-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
WO2013019621A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
WO2013029338A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US9120776B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-09-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed heterocyclic compound |
GB201116641D0 (en) | 2011-09-27 | 2011-11-09 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2013067036A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators |
WO2013064231A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Phenex Pharmaceuticals Ag | SEVEN-MEMBERED SULFONAMIDES AS MODULATORS OF RAR-RELATED ORPHAN RECEPTOR-GAMMA (RORγ, NR1F3) |
WO2013078240A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Ripka Amy S | N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg |
US20140249196A1 (en) | 2011-11-22 | 2014-09-04 | Theodore Mark Kamenecka | N-benzylbenzimidazole modulators of pparg |
EP2800745B1 (en) | 2011-12-02 | 2020-02-12 | Phenex Pharmaceuticals AG | Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases |
US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8642774B2 (en) | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
WO2013092460A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Syngenta Participations Ag | Cyclic bisoxime microbicides |
JP6124187B2 (ja) | 2011-12-21 | 2017-05-10 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 一般的な抗炎症反応を与える複数のプロスタグランジン受容体において作用する化合物 |
US20130190356A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-07-25 | Genentech, Inc. | Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators |
US9216988B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-12-22 | Genentech, Inc. | Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators |
WO2013100027A1 (ja) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
EP2844247A4 (en) | 2012-04-20 | 2015-11-25 | Anderson Gaweco | ROR MODULATORS AND ITS USES |
GB201207406D0 (en) | 2012-04-27 | 2012-06-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
UY34765A (es) | 2012-04-27 | 2013-11-29 | Glaxo Group Ltd | Compuestos novedosos. |
EP2844259A4 (en) | 2012-04-30 | 2015-11-11 | Anderson Gaweco | MMR MODULATORS AND USES THEREOF |
US9394315B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-07-19 | Lycera Corporation | Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
CA2871514C (en) | 2012-05-08 | 2020-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of ror.gamma.activity and the treatment of disease |
BR112014028023A2 (pt) | 2012-05-08 | 2017-06-27 | Lycera Corp | composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio, método para reduzir a quantidade de il-17 em um indivíduo e método para inibir a atividade de rory |
AR091194A1 (es) | 2012-05-31 | 2015-01-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | TIAZOLES SUSTITUIDOS POR CARBOXAMIDA Y DERIVADOS RELACIONADOS COMO MODULADORES PARA EL RECEPTOR NUCLEAR HUERFANO RORg |
TW201414704A (zh) | 2012-07-02 | 2014-04-16 | Biogen Idec Inc | 作爲ROR-γ受體之反向促效劑之含聯芳化合物 |
AR092348A1 (es) | 2012-07-11 | 2015-04-15 | Hoffmann La Roche | DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc |
WO2014026328A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014026329A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014026330A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2014026327A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
WO2014028669A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Biogen Idec Ma Inc. | Novel compounds for modulation of ror-gamma activity |
LT2897939T (lt) | 2012-09-21 | 2017-05-10 | Sanofi | Benzimidazolo karboksirūgšties amido dariniai metabolinių arba širdies ir kraujagyslių ligų gydymui |
US10035790B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-07-31 | Exelixis, Inc. | RORγ modulators |
WO2013171729A2 (en) | 2013-01-08 | 2013-11-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator |
WO2014110442A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
TWI652014B (zh) | 2013-09-13 | 2019-03-01 | 美商艾佛艾姆希公司 | 雜環取代之雙環唑殺蟲劑 |
MY180383A (en) | 2013-12-24 | 2020-11-28 | Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
WO2015101928A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Fused thiophene and thiazole derivatives as ror gamma modulators |
BR112016017165B1 (pt) | 2014-02-03 | 2021-12-14 | Basf Se | Compostos de ciclopenteno ou ciclopentadieno, composição agrícola ou veterinária, uso de um composto e método para proteger material de propagação de planta |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
UA117521C2 (uk) | 2014-03-26 | 2018-08-10 | Басф Се | Заміщені [1,2,4]триазольні та імідазольні сполуки як фунгіциди |
DK3122750T3 (da) | 2014-03-26 | 2019-11-04 | Hoffmann La Roche | Bicykliske forbindelser som autotaxin (ATX)- og lysofosfatidsyre (LPA)-produktionshæmmere |
PE20161223A1 (es) | 2014-03-26 | 2016-11-12 | Hoffmann La Roche | Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de la produccion de autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa) |
PE20161399A1 (es) | 2014-04-16 | 2017-01-14 | Glenmark Phamaceuticals S A | Compuestos de aril y heteroaril eter como moduladores de ror gamma |
SI3207043T1 (sl) | 2014-10-14 | 2019-04-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihidropirolopiridinovi inhibitorji za ROR-gama |
JP2018502900A (ja) * | 2014-10-22 | 2018-02-01 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | ジスコイジンドメイン受容体1を標的化する小分子阻害剤およびその使用 |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2016144351A1 (en) | 2015-03-11 | 2016-09-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocycle-substituted bicyclic azole pesticides |
US10301261B2 (en) | 2015-08-05 | 2019-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Substituted indoles as modulators of ROR-gamma |
CN108463458B (zh) | 2015-11-20 | 2022-02-01 | 生命医药有限责任公司 | ROR-γ的调节剂 |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
WO2019023207A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF RORƳ |
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2021
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004535404A (ja) * | 2001-05-24 | 2004-11-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 医薬物質としての新規ピロール誘導体 |
WO2014086894A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Glaxo Group Limited | Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
WO2014179564A1 (en) * | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Thiazalopyrrolidine inhibitors of ror-gamma |
WO2015017335A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azaindole compounds as modulators of rorc |
WO2015035032A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicylic compounds as modulators of rorgamma |
WO2015067575A1 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanocinnoline derivatives as rorc modulators for the treatment of autoimmune diseases |
WO2015083130A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators |
JP2015124178A (ja) * | 2013-12-26 | 2015-07-06 | 東レ株式会社 | 環状アミン誘導体及びその医薬用途 |
WO2015116904A1 (en) * | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
REGISTRY(STN)[ONLINE], JPN7020003451, ISSN: 0004376242 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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