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Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-R)-Agonisten und
Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch Verfahren
zur Behandlung von Melanocortin-4-Rezeptor-vermittelten Krankheiten, wie
Fettsucht oder Diabetes, durch Aktivierung des Melanocortin-4-Rezeptors
mit hier bereitgestellten Verbindungen.
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Hintergrund der Erfindung
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Melanocortine
sind Peptidprodukte, die aus der posttranslationalen Prozessierung
von Pro-Opiomelanocortin
hervorgehen und von denen bekannt ist, dass sie ein breites Spektrum
an physiologischen Aktivitäten aufweisen.
Die natürlichen
Melanocortine umfassen die verschiedenen Typen des Melanocyten-stimulierenden
Hormons (α-MSH, β-MSH, γ-MSH) und
ACTH. Von diesen werden α-MSH
und ACTH als die hauptsächlichen
endogenen Melanocortine betrachtet.
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Die
Melanocortine vermitteln ihre Wirkungen über Melanocortin-Rezeptoren
(MC-R), eine Unterfamilie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
Es existieren mindestens fünf
verschiedene Rezeptor-Untertypen (MC1-R bis MC5-R). MC1-R vermittelt
die Pigmentierung von Haar und Haut. MC2-R vermittelt die Wirkungen von
ACTH auf die Steroidgenese in der Nebenniere. MC3-R und MC4-R werden überwiegend
im Gehirn exprimiert. Bei MC5-R wird von einer Rolle im exokrinen
Drüsensystem
ausgegangen.
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Der
Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-R) ist ein Sieben-Transmembranrezeptor.
MC4-R kann an der Modulierung des visuellen und sensorischen Informationsflusses
beteiligt sein, Aspekte der somatomotorischen Kontrolle koordinieren
und/oder an der Modulierung des autonomen Ausflusses zum Herzen
beteiligt sein. Science 1992 257:1248-125. Bezeichnenderweise hat
die Inaktivierung dieses Rezeptors durch Gentargeting zu Mäusen geführt, die
eine mit Hyperphagie, Hyperinsulinämie und Hyperglykämie einhergehende
ausgeprägte Fettleibigkeit
entwickeln. Cell 10. Januar 1997; 88(1):131-41. MC4-R wurde auch
mit anderen Krankheitszuständen,
einschließlich
von Erektionsstörungen,
kardiovaskulären
Störungen,
neuronalen Verletzungen oder Störungen,
Entzündung,
Fieber, kognitiven Störungen
und sexuellen Verhaltensstörungen,
in Verbindung gebracht. Hadley M. E. und Haskell-Luevano C., The
prooplomelanocortin system. Ann NY Acad. Sci., 20. Oktober 1999;
885:1.
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Außerdem zeigen
Beobachtungen im Zusammenhang mit endogenen MCx-R-Antagonisten,
dass MC4-R an der endogenen Energieregulierung beteiligt ist. Beispielsweise
wird normalerweise ein Agouti-Protein in der Haut exprimiert und
ist ein Antagonist des kutanen MC-Rezeptors, der an der Pigmentierung
beteiligt ist, MC1-R. M. M. Ollmann et al., Science, 278:135-138
(1997). Allerdings führt
die Agouti-Protein-Überexpression
in Mäusen
auf Grund des MC1-R-Antagonismus
zu einer gelben Fellfarbe und auf Grund des MC4-R-Antagonismus zu
einer erhöhten
Nahrungsaufnahme und zu einem erhöhten Körpergewicht. L. L. Kiefer et
al., Biochemistry, 36:2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nature,
371:799-802 (1994). Agouti-related Protein (AGRP), ein Homolog des
Agouti-Proteins, antagonisiert MC4-R, nicht aber MC1-R. T. M. Fong
et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237:629-631 (1997). Die Verabreichung
von AGRP an Mäuse
erhöht
die Nahrungsaufnahme und verursacht Fettsucht, verändert allerdings
nicht die Pigmentierung. M. Rossi et al., Endocrinology, 139:4428-4431
(1998). Zusammen sind diese Forschungen ein Hinweis darauf, dass
MC4-R an der Energieregulierung beteiligt ist, und sie identifiziert
darum diesen Rezeptor als Ziel eines plausiblen Drug-Designs zur
Behandlung der Fettsucht.
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In
Verbindung mit MC4-R und seiner noch ungeklärten Rolle bei der Ätiologie
von Fettsucht und Nahrungsaufnahme wurde im Stand der Technik über Verbindungen
oder Zusammensetzungen berichtet, die als Agonisten oder Antagonisten
von MC4-R wirken. Als Beispiele beschreibt die US-Patentschrift
Nr. 6,060,589 Polypeptide, die zur Modulierung der signalgebenden
Aktivität
von Melanocortin-Rezeptoren in der Lage sind. Auch die US-Patentschriften Nr.
6,054,556 und Nr. 5,731,408 beschreiben Familien von Agonisten und
Antagonisten für
MC4-R-Rezeptoren, die Lactamheptapeptide mit cyclischer Struktur
sind.
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Es
besteht Bedarf an wirksamen und spezifischen MC4-R-Agomsten, die
niedermolekulare nicht-peptidische kleine Moleküle sind. Erwünscht sind
insbesondere auch Verfahren zur Behandlung einer Melanocortin-4-Rezeptor-vermittelten
Krankheit, wie Fettsucht, mit solchen nicht-peptidischen Arzneimitteln.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt wirksame und spezifische MC4-R-Agonisten
bereit, die niedermolekulare nicht-peptidische kleine Moleküle sind.
Somit wird nach einer Ausführungsform
der Erfindung eine Verbindung der Formel I
bereitgestellt, wobei
X
und Y unabhängig
ausgewählt
sind aus N, NR
9, C=O, (CR
6R
7)
n und C(=O)-(CR
6R
7)
n;
n
1, 2 oder 3 ist;
W ausgewählt
ist aus
L ausgewählt ist aus C(O), OC(O) und
einer kovalenten Bindung;
Z
1, Z
2 und Z
3 unabhängig ausgewählt sind
aus CR
8 und N;
R
1 ausgewählt ist
aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-,
Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten;
R
2 für
H steht;
R
3 ausgewählt ist aus substituierten
und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-
und Cycloalkylalkylresten, oder R
2 und R
3 sich verbinden können, unter Bildung eines Ringes,
der mindestens zwei N-Atome enthält;
R
4 ausgewählt
ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-,
Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten;
R
5 ausgewählt ist
aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-,
Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten, oder R
4 und
R
5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl-
oder Heteroarylrest bilden;
R
6 und
R
7 gleich oder verschieden sein können und
jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH
2, CN, NO
2 und substituierten und unsubstituierten
Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-,
Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
R
8 unabhängig
ausgewählt
ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH
2, CN, NO
2 und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-,
Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-, Alkylamino-, Diallcylamino-,
Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-,
Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
und
R
9 ausgewählt ist aus H und substituierten
und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,
Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten.
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Verbindungen,
die erfindungsgemäß bereitgestellt
werden, umfassen ferner pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere
davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate
davon.
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Bei
einer Ausführungsform
ist X CH2, und Y ist C=O.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
ist X C=O und Y ist CH2.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
ist X C=O und Y ist C=O.
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Bei
anderen Ausführungsformen
ist L eine kovalente Bindung, und X und Y besitzen die Werte nach einer
der vorherigen Ausführungsformen.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
sind Z1, Z2 und
Z3 alle CH, und X, Y und L besitzen die
Werte nach einer der vorherigen Ausführungsformen.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
ist mindestens eines von Z1, Z2,
oder Z3 N und X, Y und L besitzen die Werte
nach einer der vorherigen Ausführungsformen.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist aus substituierten und unsubstituierten
Arylalkyl-, Alkenyl-, Heteroarylalkyl-, und Heterocyclylalkylresten
ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist 2,4-disubstituiertes Phenethyl.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist aus 2,4-Dihalogenphenethyl und
2,4-Dialkylphenethyl
ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist aus Phenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl,
4-Methoxyphenethyl,
4-Bromphenethyl, 4-Methylphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Chlorbenzyl,
4-Ethylphenethyl,
Cyclohexenylethyl, 2-Methoxyphenethyl, 2-Chlorphenethyl, 2-Fluorphenethyl,
3-Methoxyphenethyl, 3-Fluorphenethyl, Thienylethyl, Indolylethyl, 4-Hydroxyphenethyl,
und 3,4-Dimethoxyphenethyl ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2 und
Z3 und R1 einen
der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R2 steht für H.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist aus substituierten und unsubstituierten
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, und Cycloalkylalkylresten
ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkyl- und Arylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Alkylcyclohexyl-, 2,2-Dialkylcyclohexyl-,
2,3-Dialkylcyclohexyl-, 2,4-Dialkylcyclohexyl-,
2,5-Dialkylcyclohexyl-, 2,6-Dialkylcyclohexyl-, 3,4-Dialkylcyclohexyl-,
3-Alkylcyclohexyl-,
4-Alkylcyclohexyl-, 3,3,5-Trialkylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-,
2-Aminocyclohexyl-,
3-Aminocyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, 2,3-Diaminocyclohexyl-, 2,4-Diaminocyclohexyl-,
3,4-Diaminocyclohexyl-, 2,5-Diaminocyclohexyl-, 2,6-Diaminocyclohexyl-,
2,2-Diaminocyclohexyl-, 2-Alkoxycyclohexyl-, 3-Alkoxycyclohexyl-,
4-Alkoxycyclohexyl-, 2,3-Dialkoxycyclohexyl-, 2,4-Dialkoxycyclohexyl-,
3,4-Dialkoxycyclohexyl-, 2,5-Dialkoxycyclohexyl-,
2,6-Dialkoxycyclohexyl-, 2,2-Dialkoxycyclohexyl-, 2-Alkylthiocyclohexyl-,
3-Alkylthiocyclohexyl-, 4-Alkylthiocyclohexyl-, 2,3-Dialkylthiocyclohexyl-,
2,4-Dialkylthiocyclohexyl-,
3,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,5-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,6-Dialkylthiocyclohexyl-,
2,2-Dialkylthiocyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclooctyl-, 2-Arylcyclohexyl-, 2-Phenylcyclohexyl-,
2-Arylalkylcyclohexyl-, 2-Benzylcyclohexyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, Adamantyl-,
Isocamphenyl-, Carenyl-, 7,7-Dialkylnorbornyl-, Bornyl-, Norbornyl-
und Decalinylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituiertem und
unsubstituiertem Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl,
2,3-Dimethylcyclohexyl, 2,4-Dimethylcyclohexyl,
2,5-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 3,4-Dimethylcyclohexyl,
3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclohex-3-enyl, 3,3,5- Trimethylcyclohexyl,
4-t-Butylcyclohexyl, 2-Methylcycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Isopinocampheyl,
7,7-Dimethylnorbornyl, 4-Isopropylcyclohexyl, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl
und 3-Methylcycloheptyl.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R5 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,
Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
R4 steht für H und R5 ist
aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und
Heteroarylalkylresten ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
R4 steht für H und R5 ist
aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-,
3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-,
3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 können gleich
oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig aus substituierten und
unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und Heteroarylalkylresten ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 können gleich
oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig aus substituierten und
unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 3-Methylbenzyl-,
Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-,
2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten ausgewählt.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 bilden
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
substituierten oder unsubstituierten Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-,
Piperidin-, Homopiperazin- oder Azepinrest.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 bilden
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Piperazinrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten,
beispielsweise einer oder zwei Methylgruppen, substituiert ist.
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Bereitgestellt
wird nach einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung auch eine Verbindung der Formel II:
wobei
A ausgewählt ist
aus C oder CH;
X und Y unabhängig ausgewählt sind aus N, C=O, (CR
6R
7)
n,
O, NR
9, S und C(=O)-(CR
6R
7)
n;
n 1, 2
oder 3 ist;
W ausgewählt
ist aus
Z
1,
Z
2 und Z
3 unabhängig ausgewählt sind
aus CR
8 und N;
L ausgewählt ist
aus NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) und einer kovalenten Bindung;
R
1 ausgewählt
ist aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-,
Aryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten;
R
2 für H steht;
R
3 ausgewählt
ist aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Cycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-,
Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten, oder R
2 und
R
3 sich verbinden können, unter Bildung eines Ringes,
der mindestens zwei N-Atome enthält;
R
4 ausgewählt
ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-,
Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten;
R
5 ausgewählt ist
aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl-,
Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-
und Cycloalkylalkylresten, oder R
4 und R
5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl-
oder Heteroarylrest bilden;
R
6 und
R
7 gleich oder verschieden sein können und
jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH
2, CN, NO
2 und substituierten und unsubstituierten
Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-,
Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
R
8 unabhängig
ausgewählt
ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH
2, CN, NO
2 und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-,
Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-,
Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
und
R
9 ausgewählt ist aus H und substituierten
und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,
Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten.
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Ferner
umfassen Verbindungen, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, pharmazeutisch verträgliche Salze
davon, Stereoisomere davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride
davon oder Solvate davon.
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Bei
einer Ausführungsform
ist X N, Y ist NH, A ist C, und die Bindung zwischen X und A ist
eine Doppelbindung.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
ist X NH, Y ist N, A ist C, und die Bindung zwischen Y und A ist eine
Doppelbindung.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
ist A C, und die Bindung zwischen entweder A und X oder zwischen
A und Y ist eine Doppelbindung.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y und A einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und L ist eine kovalente Bindung.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und Z1, Z2 und Z3 sind alle CH.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und mindestens eines von Z1, Z2 oder
Z3 ist N.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Arylalkyl-, Alkenyl-, Heteroarylalkyl- und Heterocyclylalkylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist 2,4-disubstituiertes Phenethyl.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist ausgewählt aus 2,4-Dihalogenphenethyl
und 2,4-Dialkylphenethyl.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist ausgewählt aus Phenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl,
4- Methoxyphenethyl, 4-Bromphenethyl,
4-Methylphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Ethylphenethyl, Cyclohexenylethyl, 2-Methoxyphenethyl,
2-Chlorphenethyl, 2-Fluorphenethyl, 3-Methoxyphenethyl, 3-Fluorphenethyl,
Thienylethyl, Indolylethyl, 4-Hydroxyphenethyl und 3,4-Dimethoxyphenethyl.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3 und R1 einen
der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R2 steht für H.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-,
und Cycloalkylalkylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkyl-, und Arylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Alkylcyclohexyl-, 2,2-Dialkylcyclohexyl-,
2,3-Dialkylcyclohexyl-,
2,4-Dialkylcyclohexyl-, 2,5-Dialkylcyclohexyl-, 2,6-Dialkylcyclohexyl-,
3,4-Dialkylcyclohexyl-, 3-Alkylcyclohexyl-, 4-Alkylcyclohexyl-,
3,3,5-Trialkylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Aminocyclohexyl-,
3-Aminocyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, 2,3-Diaminocyclohexyl-, 2,4-Diaminocyclohexyl-,
3,4-Diaminocyclohexyl-, 2,5-Diaminocyclohexyl-,
2,6-Diaminocyclohexyl-, 2,2-Diaminocyclohexyl-, 2-Alkoxycyclohexyl-,
3-Alkoxycyclohexyl-, 4-Alkoxycyclohexyl-, 2,3-Dialkoxycyclohexyl-, 2,4-Dialkoxycyclohexyl-,
3,4-Dialkoxycyclohexyl-, 2,5-Dialkoxycyclohexyl-, 2,6-Dialkoxycyclohexyl-,
2,2-Dialkoxycyclohexyl-,
2-Alkylthiocyclohexyl-, 3-Alkylthiocyclohexyl-, 4-Alkylthiocyclohexyl-,
2,3-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 3,4-Dialkylthiocyclohexyl-,
2,5-Dialkylthiocyclohexyl-,
2,6-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,2-Dialkylthiocyclohexyl-, Cyclopentyl-,
Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclooctyl-, 2-Arylcyclohexyl-,
2-Phenylcyclohexyl-,
2-Arylalkylcyclohexyl-, 2-Benzylcyclohexyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, Adamantyl-,
Isocamphenyl-, Carenyl-, 7,7-Dialkylnorbornyl-, Bornyl-, Norbornyl-
und Decalinylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituiertem und
unsubstituiertem Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl,
2,3-Dimethylcyclohexyl,
2,4-Dimethylcyclohexyl, 2,5-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl,
3,4-Dimethylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl,
Cyclohex-3-enyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl, 4-t-Butylcyclohexyl,
2-Methylcycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Isopinocampheyl, 7,7-Dimethylnorbornyl,
4-Isopropylcyclohexyl, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl
und 3-Methylcycloheptyl.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R5 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,
Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
R4 steht für H, und R5 ist
ausgewählt
aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl- und Heteroarylalkylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
R4 steht für H, und R5 ist
ausgewählt
aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-,
3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-,
3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 können gleich
oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und Heteroarylalkylresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 können gleich
oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-,
3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl-
und Thiophenresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 bilden
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
substituierten oder unsubstituierten Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-,
Piperidin-, Homopiperazin- oder Azepinrest.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, A, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 bilden
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Piperazinrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten,
beispielsweise mit einer oder zwei Methylgruppen, substituiert ist.
-
Bereitgestellt
wird nach einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung auch eine Verbindung der Formel III:
wobei:
X und Y unabhängig ausgewählt sind
aus N, C=O, NR
9, O, S, (CR
6R
7)
n und C(=O)-(CR
6R
7)
n;
n
1, 2 oder 3 ist;
D ausgewählt
ist aus N, CH und C;
wenn X für N steht, Y nicht für N steht,
aber NH sein kann;
wenn Y für
N steht, X nicht für
N steht, aber NH sein kann;
wenn X für CH
2 steht,
Y nicht für
CH
2 steht;
wenn X für NH steht, Y nicht für NH steht;
L
ausgewählt
ist aus NH, O, C(O), NHC(O), OC(O) und einer kovalenten Bindung;
W
ausgewählt
ist aus
Z
1,
Z
2 und Z
3 unabhängig ausgewählt sind
aus CR
8 und N;
R
1 ausgewählt ist
aus substituierten und unsubstituierten Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-,
Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkylresten;
R
2 für
H steht;
R
3 ausgewählt ist aus substituierten
und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-
und Cycloalkylalkylresten oder R
2 und R
3 sich, unter Bildung eines Ringes, der mindestens
zwei N-Atome enthält, verbinden
können;
R
4 ausgewählt
ist aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-,
Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten;
R
5 ausgewählt ist
aus H und substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-,
Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten oder R
4 und
R
5 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie
gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl-
oder Heteroarylrest bilden;
R
6 und
R
7 gleich oder verschieden sein können und
jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH
2, CN, NO
2 und substituierten und unsubstituierten
Alkoxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-,
Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
R
8 unabhängig
ausgewählt
ist aus H, Cl, I, F, Br, OH, NH
2, CN, NO
2 und substituierten und unsubstituierten Alkoxy-,
Amino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-,
Cycloalkyl-, Heterocyclylamino-, Heteroarylamino-, Aminocarbonyl-,
Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-,
Arylaminocarbonyl-, Heterocyclylaminocarbonyl- und Heteroarylaminocarbonylresten;
und
R
9 ausgewählt ist aus H und substituierten
und unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,
Heteroaryl-, Heterocyclyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Alkylcarbonyl- und Arylcarbonylresten.
-
Verbindungen,
die erfindungsgemäß bereitgestellt
werden, umfassen ferner pharmazeutisch verträgliche Salze davon, Stereoisomere
davon, Tautomere davon, Hydrate davon, Hydride davon oder Solvate
davon.
-
Bei
einer Ausführungsform
ist X CH2, Y ist C=O, und D ist N.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
ist X C=O, Y ist CH2, und D ist N.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
ist X C=O, Y ist C=O und D ist N.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
ist X N, Y ist NH, D ist C, und die Bindung zwischen X und D ist eine
Doppelbindung.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
ist X NH, Y ist N, D ist C, und die Bindung zwischen Y und D ist eine
Doppelbindung.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y und D einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und L ist eine kovalente Bindung.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und Z1, Z2 und Z3 stehen alle für CH.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D und L einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und mindestens eines von Z1, Z2 oder
Z3 ist N.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Arylalkyl-, Alkenyl-, Heteroarylalkyl- und Heterocyclylalkylresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 steht für 2,4-disubstituiertes Phenethyl.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist ausgewählt aus 2,4-Dihalogenphenethyl
und 2,4-Dialkylphenethyl.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2 und
Z3 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R1 ist ausgewählt aus Phenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl,
4-Methoxyphenethyl, 4-Bromphenethyl,
4-Methylphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Ethylphenethyl, Cyclohexenylethyl, 2-Methoxyphenethyl,
2-Chlorphenethyl, 2-Fluorphenethyl, 3-Methoxyphenethyl, 3-Fluorphenethyl,
Thienylethyl, Indolylethyl, 4-Hydroxyphenethyl, und 3,4-Dimethoxyphenethyl.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3 und R1 einen
der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R2 steht für H.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-,
Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Arylalkyl-, Heteroarylalkyl-
und Cycloalkylalkylresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkyl- und Arylresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Cyclohexyl-, 2-Alkylcyclohexyl-, 2,2-Dialkylcyclohexyl-,
2,3-Dialkylcyclohexyl-,
2,4-Dialkylcyclohexyl-, 2,5-Dialkylcyclohexyl-, 2,6-Dialkylcyclohexyl-,
3,4-Dialkylcyclohexyl-, 3-Alkylcyclohexyl-, 4-Alkylcyclohexyl-,
3,3,5-Trialkylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Aminocyclohexyl-,
3-Aminocyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, 2,3-Diaminocyclohexyl-, 2,4-Diaminocyclohexyl-,
3,4-Diaminocyclohexyl-, 2,5-Diaminocyclohexyl-, 2,6-Diaminocyclohexyl-,
2,2-Diaminocyclohexyl-, 2-Alkoxycyclohexyl-, 3-Alkoxycyclohexyl-, 4-Alkoxycyclohexyl-,
2,3-Dialkoxycyclohexyl-, 2,4-Dialkoxycyclohexyl-, 3,4-Dialkoxycyclohexyl-,
2,5-Dialkoxycyclohexyl-, 2,6-Dialkoxycyclohexyl-, 2,2-Dialkoxycyclohexyl-,
2-Alkylthiocyclohexyl-, 3-Alkylthiocyclohexyl-, 4-Alkylthiocyclohexyl-,
2,3-Dialkylthiocyclohexyl-,
2,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 3,4-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,5-Dialkylthiocyclohexyl-,
2,6-Dialkylthiocyclohexyl-, 2,2-Dialkylthiocyclohexyl-, Cyclopentyl-,
Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Cyclooctyl-, 2-Arylcyclohexyl-,
2-Phenylcyclohexyl-,
2-Arylalkylcyclohexyl-, 2-Benzylcyclohexyl-, 4-Phenylcyclohexyl-, Adamantyl-,
Isocamphenyl-, Carenyl-, 7,7-Dialkylnorbornyl-, Bornyl-, Norbornyl-
und Decalinylresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1 und R2 einen der Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R3 ist ausgewählt aus substituiertem und
unsubstituiertem Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl,
2,3-Dimethylcyclohexyl, 2,4-Dimethylcyclohexyl, 2,5-Dimethylcyclohexyl,
2,6-Dimethylcyclohexyl, 3,4-Dimethylcyclohexyl,
3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyclohex-3-enyl, 3,3,5-Trimethylcyclohexyl,
4-t-Butylcyclohexyl, 2-Methylcycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Isopinocampheyl,
7,7-Dimethylnorbornyl, 4-Isopropylcyclohexyl, 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl
und 3-Methylcycloheptyl.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R5 ist ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten
Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-,
Arylalkyl-, Heteroarylalkyl- und Cycloalkylalkylresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
R4 steht für H, und R5 ist
ausgewählt
aus substituierten und unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl- und Heteroarylalkylresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
R4 steht für H, und R5 ist
ausgewählt
aus substituierten und unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-,
3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-,
3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl- und Thiophenresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 können gleich
oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Alkyl-, Arylalkyl-, und Heteroarylalkylresten.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 können gleich
oder verschieden sein und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus substituierten und
unsubstituierten Dialkylaminoethyl-, 4-Ethylbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-,
3-Methylbenzyl-, Benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 2-Chlorbenzyl-
und Thiophenresten.
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Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 bilden
zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen substituierten
oder unsubstituierten Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin-,
Homopiperazin- oder Azepinrest.
-
Bei
einer anderen Ausführungsform
besitzen X, Y, D, L, Z1, Z2,
Z3, R1, R2 und R3 einen der
Werte der vorherigen Ausführungsformen,
und R4 und R5 bilden
zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperazinrest,
der gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten, beispielsweise
mit einer oder mit zwei Methylgruppen, substituiert ist.
-
Bereitgestellt
wird nach einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung auch eine Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst.
-
Bereitgestellt
wird nach einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung auch ein Verfahren zur Aktivierung von MC4-R, das
die Verabreichung an ein Individuum, das dessen bedarf, einer wirksamen
Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder Zusammensetzung umfasst.
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Bereitgestellt
wird nach einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer MC4-R-vermittelten
Krankheit, das die Verabreichung an ein Individuum, das dessen bedarf, einer
erfindungsgemäßen Verbindung
oder Zusammensetzung umfasst.
-
Bei
einer Ausführungsform
ist eine durch diese erfindungsgemäßen Verfahren zu behandelnde
Krankheit Fettsucht oder Typ-I- oder Typ-II-Diabetes.
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Bereitgestellt
wird nach einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung auch ein Verfahren zur Senkung der Blut-Glucose-Spiegel,
das die Verabreichung an ein Individuum, das dessen bedarf, einer
erfindungsgemäßen Verbindung
oder Zusammensetzung umfasst.
-
Bei
verschiedenen alternativen Ausführungsformen
wird die Zusammensetzung oral, rektal, durch subkutane Injektion,
durch intravenöse
Injektion, durch intramuskuläre
Injektion oder durch intraperitoneale Injektion verabreicht.
-
Weitere
Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden
aus der folgenden ausführlichen
Beschreibung klar. Es sollte allerdings selbstverständlich sein,
dass die ausführliche
Beschreibung und die speziellen Beispiele, obgleich sie bevorzugte
Ausführungsformen
der Erfindung angeben, nur zur Erläuterung angegeben sind, da
verschiedene Änderungen
und Modifikationen im Wesen und Umfang der Erfindung für die Fachleute
aus dieser ausführlichen
Beschreibung hervorgehen.
-
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsform
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Klassen von kleinen Molekülen von
Melanocortin-4-Rezeptor (MC4-R)-Agonisten.
Diese Verbindungen können
zu Zusammensetzungen formuliert werden und sind bei der Aktivierung
von MC4-R oder bei der Behandlung von MC4-R-vermittelten Krankheiten, wie Fettsucht,
geeignet.
-
Die
folgenden Definitionen werden überall
in der Beschreibung verwendet:
Alkylreste sind geradkettige
Niederalkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl,
Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl. Alkylreste
umfassen auch verzweigte Isomere von geradkettigen Alkylresten,
einschließlich,
jedoch nicht beschränkt
auf Isopropyl, sec-Butyl, t-Butyl, Isopentyl u.s.w. Substituierte
Alkylreste können
ein- oder mehrfach mit Amino, Thio, Alkoxy oder Halogen substituiert
sein.
Cycloalkylreste sind cyclische Alkylreste, wie Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste,
jedoch nicht darauf beschränkt,
und können
2 oder mehrere verbrückte
Kohlenstoffatome einschließen,
um polycyclische Ringe (z.B. Norbornyl oder Bicyclo[3.1.1]heptyl)
zu bilden. Cycloalkylreste umfassen auch Ringe, die mit geradkettigen
oder verzweigten Alkylresten, wie vorstehend definiert, substituiert
sind (z. B. Bornyl oder 2,6,6-Trimethylbicyclo[3.1.1]heptyl). Substituierte
Cycloalkylreste können
einfach substituiert sein oder mehr als einmal substituiert sein,
wie 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, oder 2,6-disubstituierte Cyclohexylgruppen oder
mono-, di- oder trisubstituierte Norbornyl- oder Cycloheptylgruppen,
die mit Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Thio- oder Halogenresten substituiert
sein können.
Alkenylreste
sind geradkettige, verzweigte oder cyclische Niederalkylreste mit
2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die weiterhin mindestens eine Doppelbindung
umfassen, wie beispielsweise unter anderem Vinyl-, Propenyl-, 2-Butenyl-,
3-Butenyl-, Isobutenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-,
Butadienyl-, Pentadienyl- und Hexadienylgruppen.
Alkinylreste
sind geradkettige oder verzweigte Niederalkylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
die weiterhin mindestens eine Dreifachbindung einschließen, wie
beispielsweise Reste, einschließlich
Ethinyl-, Propinyl- und Butinylreste, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Arylreste
sind cyclische aromatische Kohlenwasserstoffe, die keine Heteroatome
enthalten, ausgewählt
aus Phenyl-, Azulen-, Heptalen-, Biphenylen-, Indacen-, Fluoren-,
Phenanthren-, Triphenylen-, Pyren-, Naphthacen-, Chrysen-, Biphenyl-,
Anthracenyl- und Naphthenylgruppen. Obwohl der Begriff "Arylreste" Reste einschließt, die
kondensierte Ringe enthalten, wie kondensierte aromatisch-aliphatische
Ringsysteme, sind keine Arylreste eingeschlossen, die andere Gruppen,
wie Alkyl- oder Halogenreste, aufweisen, die an eines der Ringglieder
gebunden sind. Stattdessen werden Gruppen, wie Tolyl, als substituierte
Arylreste bezeichnet. Der Begriff "Arylreste" umfasst Reste, die an ein oder mehrere
Kohlenstoffatom(e) und/oder Stickstoffatom(e) in den Verbindungen
der Formen I und II gebunden sind. Substituierte Arylreste können einfach
oder mehr als einmal substituiert sein, wie beispielsweise 2-, 3-,
4-, 5-, oder 6-substituierte Phenyl- oder Benzylreste, die mit Amino,
Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituiert sein können, sind jedoch nicht darauf
beschränkt.
Cycloalkylalkylreste
sind Alkylreste, wie vorstehend definiert, wobei eine Wasserstoff-
oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrestes durch eine Bindung an
einen Cycloalkylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.
Arylalkylreste
sind Alkylreste, wie vorstehend definiert, wobei eine Wasserstoff-
oder Kohlenstoffbindung eines Alkylrests durch eine Bindung an einen
Arylrest, wie vorstehend definiert, ersetzt ist.
Heterocyclylreste
sind nicht aromatische Ringverbindungen, die drei oder mehr Ringglieder
enthalten, wovon eines oder mehrere ein Heteroatom N, O oder S ist.
Der Begriff "Heterocyclylrest" umfasst kondensierte
Ringspezies, einschließlich
derjenigen, die kondensierte aromatische und nicht aromatische Reste
einschließen.
Allerdings umfasst der Begriff keine Heterocyclylreste, die andere
Gruppen, wie Alkyl- oder Halogenreste, aufweisen, die an eines der
Ringglieder gebunden sind. Stattdessen werden diese als "substituierte Heterocyclylreste" bezeichnet. Heterocyclylreste
umfassen Piperazin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Pyrrolidin-, Piperidin- und
Homopiperazinreste, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Substituierte
Heterocyclylreste können
einfach oder mehr als einmal substituiert sein, wie Morpholin- oder
Piperazinreste, die 2-, 3-, 4-, 5-, oder 6-substituiert oder disubstituiert
sind, mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen, sind jedoch nicht darauf
beschränkt.
Heteroarylreste
sind aromatische Ringverbindungen, die drei oder mehr Ringglieder
enthalten, wovon eines oder mehrere ein Heteroatom N, O oder S ist,
ausgewählt
aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Isopyrrol, Diazol, Imidazol, Isoimidazol,
Triazol, Dithiol, Oxathiol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol,
Oxadiazol, Oxatriazol, Dioxazol, Oxathiazol, Pyran, Dioxin, Pyridin, Pyrimidin,
Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Oxazin, Isoxazin, Oxathiazin, Azepin,
Oxepin, Thiepin, Diazepin, Benzofuran und Isobenzofuran. Obwohl
der Begriff "Heteroarylreste" kondensierte Ringverbindungen
einschließt,
umfasst der Begriff keine Heteroarylreste, wobei andere Gruppen
an eines der Ringglieder gebunden sind, wie Alkylreste. Stattdessen
werden Heteroarylreste mit einer solchen Substitution als "substituierte Heterocyclylreste" bezeichnet. Substituierte
Heterocyclylreste können
ein- oder mehrfach mit Amino, Alkoxy, Alkyl oder Halogen substituiert
sein.
Heterocyclylalkylreste sind Alkylreste, wie vorstehend
definiert, wobei eine Wasserstoff- oder Kohlenstoffbindung eines
Alkylrestes mit einer Bindung an einen Heterocyclylrest, wie vorstehend
definiert, ersetzt ist.
Heteroarylalkylreste sind Alkylreste,
wie vorstehend definiert, wobei eine Wasserstoff- oder Kohlenstoffbindung
eines Alkylrestes mit einer Bindung an einen Heteroarylrest, wie
vorstehend definiert, ersetzt ist.
Aminocarbonylreste sind
Reste der Formel RR'NC(O)-,
wobei R oder R' gleich
oder verschieden sein können und
jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus H oder substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,
Heterocyclyl- oder Heteroarylresten, wie vorstehend definiert.
-
Die
Variablen "(CR
6R
7)
n" und "C(=O)-(CR
6R
7)
n" werden bezüglich X
und Y in Verbindungen der Formel I, II und III verwendet, wobei
n den Wert 1, 2, oder 3 besitzt. Die Variable "(CR
6R
7)
n" besitzt in Verbindungen der
Formel I, II und III die gleiche Bedeutung. Das gleiche gilt bezüglich der
Variablen "C(=O)-(CR
6R
7)
n". Die Verbindungen
der Formel I werden zur Erläuterung
der Bedeutung dieser Variablen verwendet. In den Verbindungen der
Formel I, wie nachstehend gezeigt,
sind X und Y unabhängig ausgewählt aus
CH
2, N, NH, C=O, O, (CR
6R
7)
n und C(=O)-(CR
6R
7)
n;
und n ist 1, 2 oder 3, wie vorstehend beschrieben. Die Variable "(CR
6R
7)
n" bedeutet, dass X
und/oder Y eine Ein-, Zwei- oder Dreikohlenstoffkette sein kann,
wobei die Kohlenstoffe die Reste R
6 und
R
7 tragen. Wenn also X eine Dreikohlenstoffkette
(n = 3), und Y eine Einkohlenstoffkette ist, enthält der Ring,
der X, Y und N trägt,
7 Glieder. Es sollte angemerkt werden, dass wo n = 3 gilt und X
oder Y ein Rest "(CR
6R
7)
n" ist, die Dreikohlenstoffkette
substituiert sein kann, wobei jeder Kohlenstoff die gleichen Substituenten
R
6 und R
7 trägt, obwohl
dies nicht erforderlich ist. Beispielsweise könnte X eine Gruppe CH
2CH(Cl)C(Cl)
2 sein,
da R
6 und R
7 H und
Cl sein können. Somit
bedeutet die hier eingesetzte Nomenklatur keine Einschränkung der
jeweiligen Kohlenstoffe hinsichtlich des Tragens genau der gleichen
Substituenten wie es für
n = 3 für
einen Rest X, wie -CH(Cl)-CH(Cl)-CH(Cl)-, der Fall wäre. Dieses
gleiche Merkmal trifft bezüglich
der Variablen "C(=O)-(CR
6R
7)
n" zu. Bezüglich der
Variablen "C(=O)-(CR
6R
7)
n" können X und/oder
Y 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, da n = 1, 2 oder 3 bedeutet, und
die C=O Gruppe dieser Spezies 1 Kohlenstoffatom enthält. Bezüglich der
Variablen "C(=O)-(CR
6R
7)
n" kann ein Ende der
Gruppe an das N-Atom in dem Ring, der X, Y und N enthält, gebunden
sein. Somit kann der Carbonylkohlenstoff der Gruppe C(=O)-(CR
6R
7)
n der
Kohlenstoff sein, der direkt an das N in dem Ring gebunden ist,
allerdings kann alternativ einer der Kohlenstoffe CR
6R
7 an das Ring-N-Atom gebunden sein. Vorzugsweise ist
es allerdings der C=O-Kohlenstoff solcher Gruppen, der an die Ring-N-Atome
gebunden ist.
-
Wie
vorstehend beschrieben, kann L bei einigen Ausführungsformen eine kovalente
Bindung sein. Bei Ausführungsformen,
bei welchen L eine kovalente Bindung ist, ist der Rest R1 direkt an das N in dem Ring, der X und
Y enthält,
in den Verbindungen der Formel I gebunden oder ist direkt an A oder
D in dem Ring, der X und Y enthält,
in den Verbindungen der Formeln II bzw. III gebunden.
-
Pharmazeutisch
verträgliche
Salze umfassen ein Salz mit einer anorganischen Base, organischen
Base, anorganischen Säure,
organischen Säure
oder basischen oder sauren Aminosäure. Als Salze anorganischer
Basen umfasst die Erfindung beispielsweise Alkalimetalle, wie Natrium
oder Kalium, Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium oder Aluminium,
und Ammoniak. Als Salze organischer Basen umfasst die Erfindung
beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin. Als Salze anorganischer Säuren umfasst
die vorliegende Erfindung beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und
Phosphorsäure.
Als Salze organischer Säuren umfasst
die vorliegende Erfindung beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und
p-Toluolsulfonsäure.
Als Salze basischer Aminosäuren
umfasst die vorliegende Erfindung beispielsweise Arginin, Lysin
und Ornithin. Saure Aminosäuren
umfassen beispielsweise Asparaginsäure und Glutaminsäure.
-
Prodrugs,
wie im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung verwendet, umfassen
diejenigen Derivate der vorliegenden Verbindungen, die in vivo eine
metabolische Biotransformation durch enzymatische oder nicht enzymatische
Prozesse, wie Hydrolyse, erfahren, um eine erfindungsgemäße Verbindung
zu bilden. Prodrugs können
zur Verbesserung von pharmazeutischen oder biologischen Eigenschaften,
wie beispielsweise Löslichkeit,
Schmelzpunkt, Stabilität
und von verwandten physikalisch-chemischen Eigenschaften, Absorption, der
Pharmakodynamik und von anderen die Abgabe betreffenden Eigenschaften
verwendet werden.
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Die
Erfindung umfasst auch Tautomere der vorliegenden Verbindungen.
Beispielsweise umfasst die vorliegende Erfindung auch sämtliche
Tautomere der Formel I, II und III.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst darum auch Prodrugs, pharmazeutisch
verträgliche
Salze, Stereoisomere, Hydrate, Hydride oder Solvate dieser Tautomere.
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Die
vorliegenden Verbindungen können
als ein oder mehrere Stereoisomere existieren. Die verschiedenen
Stereoisomere umfassen Enantiomere, Diastereomere, Atropisomere
und geometrische Isomere. In einigen Fällen kann ein Stereoisomer
aktiver sein und/oder kann im Vergleich zu dem (den) anderen Stereoisomer(en)
oder wenn es von den (dem) anderen Stereoisomer(en) abgetrennt ist,
vorteilhafte Wirkungen aufweisen. Es liegt allerdings hinreichend
im Kenntnisstand des Fachmanns, die Stereoisomere aufzutrennen und/oder
selektiv herzustellen. Demnach umfassen erfindungsgemäße "Stereoisomere" notwendigerweise Gemische
von Stereoisomeren, einzelne Stereoisomere oder optisch aktive Formen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen bereit, die
durch Mischen von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen
oder von pharmazeutisch verträglichen
Salzen oder Tautomeren davon mit pharmazeutisch verträglichen
Trägern,
Exzipienten, Bindemitteln, Verdünnungsmitteln
oder dergleichen hergestellt werden können, um eine Vielzahl von Störungen zu
behandeln oder zu lindern. Beispiele für solche Störungen umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt
auf, Fettsucht, Erektionsstörungen,
kardiovaskuläre Störungen,
neuronale Verletzungen oder Störungen,
Entzündung,
Fieber, kognitive Störungen,
sexuelle Verhaltensstörungen.
Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich außerdem auf
die Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen, die ausreicht,
um eine Verbesserung der Symptome der Störung zu ergeben. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel
können
durch aus der Technik hinreichend bekannte Verfahren hergestellt
werden, wie unter anderem herkömmliche
Granulations-, Misch-, Lösungs-,
Verkapselungs-, Lyophilisierungs-, Emulgierungs-, oder Homogenisierungsverfahren.
Die Zusammensetzungen können
beispielsweise in der Form von Granulaten, Pulvern, Tabletten, Kapseln,
Sirup, Suppositorien, Injektionen, Emulsionen, Elixieren, Suspensionen
oder Lösungen
vorliegen. Die vorliegenden Zusammensetzungen können für verschiedene Verabreichungswege,
beispielsweise durch orale Verabreichung, durch transmukosale Verabreichung,
durch rektale Verabreichung oder subkutane Verabreichung sowie intrathekale,
intravenöse,
intramuskuläre,
intraperitoneale, intranasale, intraokulare oder intraventikuläre Injektion,
formuliert sein. Die erfindungsgemäße(n) Verbindung oder Verbindungen
können
auch in lokaler statt systemischer Weise verabreicht werden, wie
Injektion als Depot-Formulierung. Die folgenden Dosierungsformen
sind beispielhaft angegeben und sollten nicht als Einschränkung der
vorliegenden Erfindung ausgelegt werden.
-
Zur
oralen, bukkalen und sublingualen Verabreichung sind Pulver, Suspensionen,
Granulate, Tabletten, Pillen, Kapseln, Gelcaps und Caplets als feste
Darreichungsformen verträglich.
Diese können
beispielsweise durch Mischen von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen
oder von pharmazeutisch verträglichen
Salzen oder Tautomeren davon mit mindestens einem Hilfsstoff oder
Exzipienten, wie Stärke oder
andere Hilfsstoffe, hergestellt werden. Geeignete Hilfsstoffe oder
Exzipienten sind Saccharose, Lactose, Cellulose-Zucker, Mannit,
Maltit, Dextran, Sorbit, Stärke,
Agar, Alginate, Chitine, Chitosane, Pektine, Tragantgummi, Gummi
arabicum, Gelatine, Collagene, Casein, Albumin, synthetische oder
halbsynthetische Polymere oder Glyceride, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon. Orale Darreichungsformen können zur
Förderung
der Verabreichung gegebenenfalls andere Bestandteile enthalten,
wie ein inaktives Verdünnungsmittel
oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, oder Konservierungsstoffe,
wie Paraben oder Sorbinsäure,
oder Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, Tocopherol oder Cystein,
ein Sprengmittel, Bindemittel, ein Verdickungsmittel, Puffer, einen
Süßstoff,
Aromastoffe oder Duftstoffe. Zusätzlich
können
Farbstoffe oder Pigmente zur Kennzeichnung zugesetzt werden. Tabletten
und Pillen können
außerdem
mit geeigneten aus der Technik bekannten Überzugsmaterialien behandelt
sein.
-
Flüssige Darreichungsformen
zur oralen Verabreichung können
in Form von pharmazeutisch verträglichen
Emulsionen, Sirupen, Elixieren, Suspensionen, Aufschlämmungen
und Lösungen,
die ein inaktives Verdünnungsmittel,
wie Wasser, enthalten können,
vorliegen. Pharmazeutische Formulierungen können als Flüssigsuspensionen oder Lösungen unter
Verwendung einer sterilen Flüssigkeit,
wie beispielsweise ein Öl,
Wasser, ein Alkohol, und Kombinationen von diesen, jedoch nicht
darauf beschränkt,
hergestellt werden. Pharmazeutisch geeignete oberflächenaktive
Mittel, Suspendierungsmittel, Emulgierungsmittel können zur
oralen oder parenteralen Verabreichung zugesetzt werden.
-
Wie
vorstehend angemerkt, können
Suspensionen Öle
einschließen.
Solche Öle
umfassen Erdnussöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl und Olivenöl, sind
jedoch nicht darauf beschränkt.
Suspensionszubereitungen können
auch Ester von Fettsäuren
enthalten, wie Ethyloleat, Isopropylmyristat, Fettsäureglyceride und
acetylierte Fettsäureglyceride.
Suspensionsformulierungen können
Alkohole einschließen,
wie Ethanol, Isopropylalkohol, Hexadecylalkohol, Glycerin und Propylenglycol,
sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Auch Ether, wie Poly(ethylenglycol), jedoch nicht darauf beschränkt, Benzinkohlenwasserstoffe,
wie Mineralöl
und Petrolatum, und Wasser können
in Suspensionsformulierungen verwendet werden.
-
Zur
nasalen Verabreichung können
die pharmazeutischen Formulierungen ein Spray oder ein Aerosol sein,
das geeignete Lösungsmittel
und gegebenenfalls andere Verbindungen enthält, wie Stabilisatoren, antimikrobielle
Mittel, Antioxidantien, pH-Modifikatoren, oberflächenaktive Mittel, Bioverfügbarkeitsmodifikatoren und
Kombinationen von diesen, jedoch nicht darauf beschränkt. Ein
Treibmittel für
eine Aerosolformulierung kann Druckluft, Stickstoff, Kohlendioxid
oder ein niedrig siedendes Lösungsmittel
auf Kohlenwasserstoffbasis einschließen. Die erfindungsgemäße(n) Verbindung
oder Verbindungen werden zweckmäßigerweise
in Form einer Aerosolspray-Darreichungsform aus einem Vernebler
oder dergleichen abgegeben.
-
Injizierbare
Darreichungsformen umfassen im Allgemeinen wässrige Suspensionen oder Ölsuspensionen,
die unter Verwendung eines geeigneten Dispergier- oder Netzmittels
und eines Suspendierungsmittels hergestellt werden können. Injizierbare
Formen können
in Lösungsphase
oder in Form einer Suspension vorliegen, die mit einem Lösungsmittel
oder Verdünnungsmittel
hergestellt wird. Verträgliche
Lösungsmittel
oder Vehikel umfassen sterilisiertes Wasser, Ringer-Lösung oder
eine isotonische wässrige
Kochsalzlösung.
Alternativ können
sterile Öle
als Lösungsmittel
oder Suspendierungsmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise ist das Öl oder die
Fettsäure
nicht flüchtig
und schließt
natürliche
oder synthetische Öle,
Fettsäuren,
Mono-, Di- oder Triglyceride
ein.
-
Zur
Injektion kann die pharmazeutische Formulierung ein Pulver sein,
das zur Rekonstitution mit einer entsprechenden Lösung, wie
vorstehend beschrieben, geeignet ist. Beispiele für diese
umfassen gefriergetrocknete, durch Rotationsverdampfen getrocknete
oder sprühgetrocknete
Pulver, amorphe Pulver, Granulate, Präzipitate oder Partikel, sind
jedoch nicht darauf beschränkt.
Zur Injektion können
die Formulierungen gegebenenfalls Stabilisatoren, pH-Modifikatoren, oberflächenaktive
Mittel, Bioverfügbarkeitsmodifikatoren
und Kombinationen von diesen enthalten. Die Verbindungen können zur
parenteralen Verabreichung durch Injektion, wie durch Bolusinjektion
oder durch kontinuierliche Infusion, formuliert sein. Eine Dosierungseinheit
zur Injektion können
Ampullen oder Mehrdosenbehälter
sein.
-
Zur
rektalen Verabreichung können
die pharmazeutischen Formulierungen in Form eines Suppositoriums,
einer Salbe, eines Klistiers, einer Tablette oder einer Creme zur
Freisetzung der Verbindung in den Eingeweiden, im Sigmoid und/oder
Rektum vorhanden sein. Rektalsuppositorien werden durch Mischen
von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen oder von pharmazeutisch
verträglichen
Salzen oder Tautomeren der Verbindung mit verträglichen Vehikeln, beispielsweise
Kakaobutter oder Polyethylenglycol, die bei normalen Lagerungstemperaturen
in einer festen Phase und in einer flüssigen Phase bei den Temperaturen, die
geeignet sind, um ein Arzneimittel im Inneren des Körpers, wie
im Rektum, freizusetzen, vorliegen, hergestellt. Auch Öle können bei
der Herstellung von Formulierungen vom Weichgelatinetyp und von
Suppositorien eingesetzt werden. Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose
und verwandte Zuckerlösungen
und Glycerine können
bei der Herstellung von Suspensionsformulierungen eingesetzt werden,
die auch Suspendierungsmittel, wie Pektine, Carbomere, Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose, sowie Puffer
und Konservierungsstoffe enthalten können.
-
Neben
den vorstehend beschriebenen repräsentativen Darreichungsformen
sind den Fachleuten im Allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Exzipienten
und Träger
bekannt und sind somit in der vorliegenden Erfindung mit umfasst.
Solche Exzipienten und Träger
sind beispielsweise in "Remingtons
Pharmaceutical Sciences" Mack
Pub. Co., New Jersey (1991), hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen,
beschrieben.
-
Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
können
zur Kurzzeitwirkung, schnellen Freisetzung, Langzeitwirkung oder
zur verzögerten
Freisetzung, wie nachstehend beschrieben, ausgelegt sein. Somit
können die
pharmazeutischen Formulierungen auch zur kontrollierten Freisetzung
oder zur langsamen Freisetzung formuliert sein.
-
Die
vorliegenden Zusammensetzungen können
beispielsweise auch Mizellen oder Liposomen oder irgendeine andere
verkapselte Form umfassen oder können
in einer verlängert
freisetzenden Form verabreicht werden, um eine verlängerte Speicherungs-
und/oder Abgabewirkung bereitzustellen. Daher können die pharmazeutischen Formulierungen
zu Pellets oder Zylindern verpresst und intramuskulär oder subkutan
als Depotinjektionen oder als Implantate, wie Stents, implantiert
werden. Solche Implantate können
bekannte inerte Materialien, wie Silikone und biologisch abbaubare
Polymere, einsetzen.
-
Eine
therapeutisch wirksame Dosis bezeichnet diejenige Menge der Verbindung,
die zu einer Verbesserung der Symptome führt. Spezielle Dosierungen
können
in Abhängigkeit
von den Bedingungen von Krankheit, Alter, Körpergewicht, allgemeinen gesundheitlichen
Zuständen,
Geschlecht, Nahrungsgewohnheit des Individuums, Dosierungsintervallen,
Verabreichungswegen, Ausscheidungsgeschwindigkeit und Kombinationen von
Arzneimitteln eingestellt werden. Jede der obigen Darreichungsformen,
die wirksame Mengen enthält,
liegt hinreichend im Rahmen von Routineexperimenten und darum hinreichend
im Umfang der vorliegenden Erfindung. Eine therapeutisch wirksame
Dosis kann in Abhängigkeit
des Verabreichungsweges und der Darreichungsform variieren. Die
bevorzugte(n) erfindungsgemäße(n) Verbindung
oder Verbindungen ist eine Formulierung, die einen hohen therapeutischen
Index aufweist. Der therapeutische Index ist das Dosisverhältnis zwischen
toxischer und therapeutischer Wirkung, das als Verhältnis zwischen
LD50 und ED50 ausgedrückt werden kann.
Die LD50 ist die Dosis, die für 50% der
Population lethal ist, und die ED50 ist
die Dosis, die für
50% der Population wirksam ist. LD50 und
ED50 werden durch pharmazeutische Standardverfahren
in tierischen Zellkulturen oder in Versuchstieren bestimmt.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Verbesserung der
MC4-R-Aktivität
in einem Menschen oder einem nicht menschlichen Tier bereit. Das
Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer
erfindungsgemäßen Verbindung
oder Zusammensetzung an den Säuger
oder das nicht menschliche Tier. Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen diejenigen Mengen, die MC4-R aktivieren, die, beispielsweise
durch einen Assay, der nachstehend in den erläuternden Beispielen beschrieben
ist, oder durch jeden anderen den Fachleuten bekannten Assay, der
eine Signaltransduktion auf biochemischem Weg durch Aktivierung
von G-Protein gekoppelten Rezeptoren beispielsweise durch Messen
eines erhöhten
cAMP-Spiegels im Vergleich zu einem Kontrollmodell nachweist, nachweisbar
sind. Demnach bedeutet "Aktivieren" die Fähigkeit
einer Verbindung, ein nachweisbares Signal auszulösen. Wirksame
Mengen können
auch diejenigen Mengen einschließen, die die Symptome einer
MC4-R-Störung,
die durch Aktivieren von MC4-R behandelbar ist, lindern.
-
Eine
MC4-R-Störung
oder eine MC4-R-vermittelte Krankheit, die durch diese bereitgestellten
Verfahren behandelt werden können,
umfassen jede biologische Störung
oder Krankheit, an der MC4-R beteiligt ist oder wobei die Hemmung
von MC4-R einen biochemischen, bei der Störung oder dem Krankheitszustand
fehlerhaften Weg ermöglicht.
Beispiele für
solche Krankheiten sind Fettsucht, Erektionsstörungen, kardiovaskuläre Störungen,
neuronale Verletzungen oder Störungen,
Entzündung,
Fieber, kognitive Störungen
und sexuelle Verhaltensstörungen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen, Zusammensetzungen
und Verfahren bereit, die zur Herabsetzung der Energieaufnahme und
des Körpergewichts;
zur Reduktion des Seruminsulin- und Glucosespiegels; zur Linderung
der Insulinresistenz und zur Reduktion der Serumspiegel freier Fettsäuren wirksam
sind. Demnach ist die vorliegende Erfindung besonders bei der Behandlung
derjenigen Störungen
oder Krankheiten wirksam, die mit Fettsucht oder Typ-II-Diabetes zusammenhängen.
-
"Behandeln" bedeutet darum im
Zusammenhang der vorliegenden Erfindung eine Linderung von Symptomen,
die mit einer Störung
oder Krankheit zusammenhängen,
oder einen Stillstand des weiteren Fortschreitens oder der weiteren
Verschlechterung dieser Symptome oder eine Vorbeugung oder Prophylaxe
der Krankheit oder Störung.
Beispielsweise kann eine erfolgreiche Behandlung im Zusammenhang
mit Fettsucht eine Linderung von Symptomen oder einen Stillstand
des Fortschreitens der Krankheit einschließen, wie durch eine Reduktion
des Körpergewichts
oder eine Reduktion der Menge der Nahrungs- oder Energieaufnahme
gemessen. In diesem Sinne kann eine erfolgreiche Behandlung von
Typ-I- oder Typ-II-Diabetes eine Linderung von Symptomen oder einen
Stillstand des Fortschreitens der Krankheit einschließen, wie
durch eine Abnahme der Serumglucose- oder Insulinspiegel beispielsweise
bei hyperinsulinämischen
oder hyperglykämischen
Patienten gemessen.
-
Verbindungsherstellung
-
Viele
der beschriebenen speziellen synthetischen Umwandlungsschritte sind
den Fachleuten geläufig, und
ihre Verfahrensweisen sind entweder beschrieben oder es wird darauf
in allgemeinen Texten, wie in March Advanced Organic Chemistry 3.
Ausg. (Wiley, 1985), Carey und Sundberg Advanced Organic Chemistry
A und B 3. Ausg. (Plenum Press, 1990) und Vogel's Textbuch of Practical Organic Chemistry
5. Ausg. (Longman, 1989), Bezug genommen. In die synthetischen Umwandlungen
sind verschiedene Reinigungstechniken, wie Kieselgel-Chromatographie,
Kristallisationen und Destillationen, eingeschlossen. Diese Schritte
können
zur Isolierung des gewünschten
Produkts, des Regioisomers, Enantiomers oder Diastereomers aus einem
Reaktionsproduktgemisch notwendig sein. Mehrstufige Synthesen können auch
die Verwendung von Schutzgruppen einschließen, um die Frage der Chemo-
und Regioselektivität
zu behandeln, die anderweitig hinsichtlich chemischer Reinheit oder
Ausbeute nicht zufriedenstellend gelöst werden könnte.
-
Die
Verwendung von Schutzgruppen in der organischen Synthese ist bezüglich verschiedener
Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Amingruppen und Sulfhydrylgruppen,
gut bekannt. Diese und weitere Funktionalitäten können vor unerwünschten
Umsetzungen mit verschiedenen den Fachleuten bekannten Schutzgruppen wie
diejenigen, die in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene,
T. W., John Wiley & Sons,
New York, NY. (1. Ausg, 1981) ausgeführt sind, geschützt werden,
die unter Anwendung der hier ausgeführten Verfahrensweisen zugesetzt
oder entfernt werden können.
Beispiele für
geschützte
Hydroxylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf,
Silylether, wie diejenigen, die durch Umsetzung einer Hydroxylgruppe
mit einem Reagenz erhalten werden, wie t-Butyldimethylchlorsilan,
Trimethylchlorsilan, Triisopropylchlorsilan, Triethylchlorsilan,
jedoch darauf nicht beschränkt;
substituierte Methyl- und
Ethylether, wie Methoxymethylether, Methylthiomethylether, Benzyloxymethylether,
t-Butoxymethylether,
2-Methoxyethoxymethylether, Tetrahydropyranylether, 1-Ethoxyethylether,
Allylether, Benzylether, jedoch darauf nicht beschränkt; Ester,
wie Benzoylformiat, Formiat, Acetat, Trichloracetat und Trifluoracetat,
jedoch darauf nicht beschränkt.
Beispiele für geschützte Amingruppen
umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Amide, wie Formamid,
Acetamid, Trifluoracetamid und Benzamid; Imide, wie Phthalimid und
Dithiosuccinimid; und andere. Beispiele für geschützte Sulfhydrylgruppen umfassen,
sind jedoch nicht beschränkt
auf, Thioether, wie S-Benzylthioether und S-4-Picolylthioether;
substituierte S-Methylderivate, wie Hemithio-, Dithio-, und Aminothioacetale;
und andere.
-
1 erläutert
einen allgemeinen Syntheseweg für
Verbindungen, die die folgende Kernstruktur enthalten:
-
Im
ersten Teil der Synthese wird der nicht Guanidino-verknüpfte Teil
des bicyclischen Kerns funktionalisiert. Bei einer Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
ergibt die Kondensation eines Amins und eines Anhydrids ein N-substituiertes
Phthalimid. Alternativ kann, wenn ein Phthalimid als Ausgangsmaterial
verwendet wird, der Phthalimid-Stickstoff durch Verdrängen eines
aktivierten Alkohols funktionalisiert werden. Diese Umwandlungen
gestatten den Zugang zu einem breiten Bereich von N-substituierten
Zwischenstufen durch Variieren der Typ-Vorgaben für R1OH oder R1NH2. Es kann weiterhin davon ausgegangen werden, dass
die Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien für den bicyclischen
Kern auch beispielsweise erfindungsgemäße Verbindungen bereitstellen
kann, die in dem aromatischen Ring, an den die Guanidinoeinheit
gebunden ist, ein Stickstoffatom enthalten.
-
In
der nächsten
Phase des Syntheseweges kann das funktionalisierte Imid über ein
zweistufiges Verfahren zum Lactam reduziert werden. Nach Abtrennung
des gewünschten
Lactam-Regioisomers
kann das primäre
Amin durch Behandlung mit Thiophosgen unter Bildung des Thioisocyanats
aktiviert werden. Eine sequenzielle Kupplung von 2 Aminen ergibt
die gewünschten
Lactamprodukte, die in 2 tautomeren Formen existieren können. Ein
Fachmann erkennt, dass alternative Kupplungen von Aminen zu Thioharnstoffen
existieren, wie die Verwendung unzähliger Kupplungsreagenzien
auf der Grundlage von Carbodiimide oder Alkylierung des Schwefelatoms
mit einem Alkylhalogenid vor der Addition eines Amins.
-
-
Die
Verwendung des anderen Regioisomers, das aus dem Reduktionsschritt
erhalten wurde, führt
zu dem regioisomeren Lactam und seinem Tautomer in 2,
nachstehend, gezeigt.
-
-
Außerdem können die
Reduktionsschritte in 1 insgesamt
weggelassen werden, und das Reaktionsschema kann durchgeführt werden,
um das Guanidinoimid und sein Tautomer, in 3 gezeigt,
als Produkte zu ergeben. Umgekehrt können beide Carbonylgruppen
vollständig
reduziert werden, um die Tetrahydro-Analogen zu ergeben.
-
-
Zusätzliche
strukturelle Variationen im nicht Guanidino-verknüpften Teil
des bicyclischen Kerns selbst können
ausgehend von beispielsweise bicyclischen Lactamen oder bicyclischen
Cycloaminoverbindungen erreicht werden. Diese Gerüste können im
Allgemeinen durch aus der Technik bekannte Verfahren, wie N-Alkylierung
mit einer Vielzahl von Elektrophilen (siehe R. Larock, Comprehensive
Organic Transformations; VHC Publisher's Inc., 1989), funktionalisiert werden.
Bicyclische Lactame können
im Allgemeinen auch funktionalisiert werden wie in 4 gezeigt.
Ein Amin oder sein aktiviertes Äquivalent
(beispielsweise ein Alkylaluminiumamid) wird zuerst mit einem Lacton
gekoppelt. Dann wird das resultierende Produkt in einer anschließenden Cyclodehydratationsreaktion
(beispielsweise eine Mitsunobu-Reaktion) verwendet, um den funktionalisierten bicyclischen
Kern zu ergeben. Anschließend
kann die Guanidinoeinheit eingebaut werden wie vorstehend beschrieben.
-
-
5 erläutert
einen allgemeinen Syntheseweg für
erfindungsgemäße Verbindungen,
die die Benzimidazolkernstruktur enthalten. Eine aktivierte Säure wird
zunächst
mit einem Diaminonitrophenyl-Ausgangsmaterial kondensiert, und anschließend wird
das resultierende Produkt sauren Bedingungen ausgesetzt, um den
Benzimidazolkern bereitzustellen. Anschließend wird die Nitro-Einheit
reduziert und wie vorstehend beschrieben in den funktionalisierten
Guanidino-Substituenten übergeführt.
-
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung umfassen Benzoxazol und Benzthiazol den bicyclischen
Kern. Diese Verbindungen können
wie in 6 gezeigt konstruiert werden.
Im Handel erhältliches 6-Nitrobenzothiazol
(Aldrich) kann mit Base behandelt und mit N-Chlorsuccinimid abgefangen werden, um
die halogenierte Zwischenstufe zu ergeben. Diese Verbindung kann
anschließend
bei einer Anzahl von Metall-vermittelten Kupplungsreaktionen (beispielsweise
Heck-, Stille-, Sonogashira-Kupplungsreaktion) verwendet werden,
um den bicyclischen Kern zu funktionalisieren. Anschließend dient
die Nitrogruppe als Verknüpfungspunkt für die Guanidinoeinheit.
-
-
Die
so allgemein beschriebene vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme
auf die folgenden Beispiele, die erläuternd bereitgestellt sind
und keinesfalls den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränken sollen,
leichter verstanden.
-
BEISPIELE
-
Die
Verbindungen wurden unter Verwendung des ACD/Name v. 4.53 benannt.
-
Die
folgenden Abkürzungen
werden in den Beispielen verwendet:
- Äq
- Äquivalent
- DIAD
- Diisopropylazodicarboxylat
- DIBAL-H
- Diisobutylaluminiumhydrid
- EDC
- 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid
- EtOAc
- Ethylacetat
- THF
- Tetrahydrofuran
- TFA
- Trifluoressigsäure
-
Analytische Methode
-
- HPLC-System: HPLC wurde auf einem Waters 2690 HPLC System
laufen gelassen.
- Säule
= Reliasil 50 × 4,6
mm (5 μm
Porengröße)
- Verfahren: (Anmerkung: sämtliche
Lösungsmittel
umfassen 0,1% TFA)
- Modell HPLC = (Waters 2690 Trennmodul)
- Detektor = (Waters 996 Photodioden Array Detektor)
- LCMS wurden auf dem System HP Serie 1100 LCMS laufen gelassen.
- HP LCMS (Serie 1100)
- HP MSD (Serie 1100)
- *Lösungsmittel
A = (Wasser + 0,05% TFA) und Lösungsmittel
B = (Acetonitril + 0,05% TFA)
- Säulentemperatur
= 30°C
- Säule
= (Marke = Eclipse XDB) 50 × 2
mm (5 μm)(C18)
-
MS-Methode
-
- MWT: 150-800
- CV: 20
- Ionisierung: ESP+
-
-
- Wiederholung: 1
- Scandauer: 2 s
-
Beispiel 1
-
Herstellung von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
Schritt 1. Herstellung
von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)dion
-
2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin
wurde in Toluol mit 4-Nitrophthalsäureanhydrid (1 Äq.) suspendiert und
auf 150°C
erwärmt.
Nach 2 h wurde die Reaktion abgekühlt und durch LC/MS auf Vollständigkeit überprüft. Das
Lösungsmittel
wurde anschließend
im Vakuum entfernt, und das resultierende Produkt wurde für den nächsten Schritt
ohne weitere Reinigung eingesetzt. Rt 3,36
min (HP LCMS), LC/MS m/z 365,1 (MH+).
-
Schritt 2. Herstellung
von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)dion
-
Das
Produkt des vorherigen Schrittes wurde in Ethanol (oder Methanol)
aufgenommen und mit trockenem Stickstoff gespült. In diese Lösung wurde
aktiviertes Pd/C (10% Gew./Gew., 0,1 Äq.) eingebracht, und das Gemisch
wurde etwa 30 min oder bis zur Vollständigkeit, gemäß LC/MS,
hydriert. Das Gemisch wurde anschließend über Celite filtriert, im Vakuum
konzentriert und für
den nächsten
Schritt herangezogen. Rt 2,95 min (HP LCMS),
LC/MS m/z 335,0 (MH+).
-
Schritt 3. Herstellung
von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-3-hydroxyisoindolin-1-on
-
Zu
einer CH2Cl2-Lösung des
Phthalimids wurde DIBAL-H (3 Äq.,
1,0 M Lösung
in CH2Cl2) bei Raumtemperatur
unter kräftigem
Rühren
zugetropft. Nach 1 h rühren
wurde die Umsetzung mit Ether, NaF (12 Äq.) und destilliertem Wasser
(9 Äq.)
verdünnt
und eine weitere Stunde gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Celite filtriert, um die
Aluminiumniederschläge
zu entfernen. Nach dem Waschen des Celits mit zusätzlichem
CH2Cl2 wurde das
Filtrat anschließend
im Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt (Gemisch von Regioisomeren)
zu ergeben, das anschließend
im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rt 2,09 min (HP LCMS) und 2,23 min (HP LCMS),
LC/MS m/z 337,2 (MH+).
-
Schritt 4. Herstellung
von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]isoindolin-1-on
-
Zu
CH2Cl2 (0,1 M Lösung) des
Rohprodukts aus dem vorherigen Schritt wurde Trifluoressigsäure (6,0 Äq.) zugetropft
und anschließend
sofort Triethylsilan (2,9 Äq.)
zugetropft. Nach Rühren
für weitere
15 min wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt
von 2 regioisomeren Lactamen wurde dann in Acetonitril gelöst und über Umkehrphase
(C18) präparative
HPLC gereinigt. Die Fraktionen für
das gewünschte regioisomere
Lactamprodukt (spätere
Retentionszeit) wurden gesammelt, eingefroren und lyophilisiert.
Rt 7,24 min, LC/MS m/z 321,1 (MH+).
-
Schritt 5. Herstellung
von 2-(2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-isothiocyanato-isoindolin-1-on
-
Zu
einer 0,5 M Lösung
des Amins in Aceton (0°C
Eisbad) wurde Thiophosgen (3 Äq.)
zugetropft. Nach 30 min ließ man
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch
im Vakuum konzentriert, um Lösungsmittel
und überschüssiges Thiophosgen
zu entfernen. Das rohe Isothiocyanatprodukt wurde anschließend im
nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt. Rt 3,43
min (HP LCMS), LC/MS m/z 363,1 (MH+).
-
Schritt 6. Herstellung
von N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]thioharnstoff
-
Zu
einer Lösung
des rohen Isothiocyanats in trockenem Acetonitril (0,5 M Lösung) wurde
(+)-Isopinocampheylamin (1,5 Äq.)
zugesetzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und das Thioharnstoffprodukt
wurde in CH2Cl2 gelöst und über Flashchromatographie
(1:1 Hexane/EtOAc) gereinigt. Die Fraktionen, die das Thioharnstoffprodukt
enthalten, wurden im Vakuum konzentriert und getrocknet, um einen
cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Rt 14,53
min, LC/MS m/z 516,4 (MH+).
-
Schritt 7. Herstellung
von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
Zu
einer Lösung
des Thioharnstoffs in THF (trocken, 0,5 M) in einem trockenen Röhrchen wurden (S)-(+)-2-Methylpiperazin
(3 Äq.)
und EDC (3 Äq.)
zugesetzt. Das Röhrchen
wurde mit einer Kappe luftdicht verschlossen und etwa 2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend ließ man das
Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen
und es wurde im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde
in DMSO zusammen mit TFA (1 Äq.)
gelöst
und durch präp.
HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, tiefgefroren
und durch Lyophilisation getrocknet, um das Produkt als weißen Feststoff
zu ergeben. Rt 8,36 min, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
-
Beispiel 2
-
Herstellung von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
Schritt 1. Herstellung
von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-nitro-1H-isoindol-1,3(2H)dion
-
2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin
wurde in Toluol mit 4-Nitrophthalsäureanhydrid (1 Äq.) suspendiert und
auf 150°C
erwärmt.
Nach 2 h wurde die Umsetzung abgekühlt und durch LC/MS auf Vollständigkeit überprüft. Das
Lösungsmittel
wurde anschließend
im Vakuum entfernt, und das resultierende Produkt wurde im nächsten Schritt
ohne weitere Reinigung herangezogen. Rt 3,91
min, LC/MS m/z 365,1 (MH+).
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Schritt 2. Herstellung
von 5-Amino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)dion
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Das
Produkt des vorherigen Schrittes wurde in Ethanol (oder Methanol)
aufgenommen und mit trockenem Stickstoff gespült. In diese Lösung wurde
aktiviertes Pd/C (10% Gew./Gew., 0,1 Äq.) eingebracht, und das Gemisch
wurde etwa 30 min oder bis zur Vollständigkeit, gemäß LC/MS,
hydriert. Anschließend
wurde das Gemisch über
Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und im nächsten Schritt
eingesetzt. Rt 2,96 min (HP LCMS), LC/MS
m/z 335,1 (MH+).
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Schritt 3. Herstellung
von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-5-isothiocyanatoiso-1H-isoindol-1,3(2H)dion
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Zu
einer 0,5 M Lösung
des Amins in Aceton (0°C,
Eisbad) wurde Thiophosgen (3 Äq.)
zugetropft. Nach 30 min ließ man
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch
im Vakuum konzentriert, um Lösungsmittel
und überschüssiges Thiophosgen
zu entfernen. Das rohe Isothiocyanatprodukt wurde anschließend im
nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Rt 3,75
min (HP LCMS), LC/MS m/z 377,0 (MH+).
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Schritt 4. Herstellung
von N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]thioharnstoff
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Zu
einer Lösung
des rohen Isothiocyanats in trockenem Acetonitril (0,5 M Lösung) wurde
(+)-Isopinocampheylamin
(1,5 Äq.)
zugesetzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und das Thioharnstoff-Produkt
wurde in CH2Cl2 gelöst und über Flashchromatographie
(1:1 Hexane:EtOAc) gereinigt. Fraktionen, die das Thioharnstoff-Produkt
enthalten, wurden im Vakuum konzentriert und über Nacht durch Lyophilisation
getrocknet, um einen gelblich braunen Feststoff zu ergeben. Rt 3,98 min (HP LCMS), LC/MS m/z 596,1 (MH+).
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Schritt 5. Herstellung
von (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
Zu
einer Lösung
des Thioharnstoffs in THF (trocken, 0,5 M) in einem trockenen Röhrchen wurden (S)-(+)-2-Methylpiperazin
(3 Äq.)
und EDC (3 Äq.)
zugesetzt. Das Röhrchen
wurde luftdicht mit einer Kappe verschlossen und für ungefähr 2 h auf
80°C erwärmt. Anschließend ließ man das
Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen
und es wurde im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde
zusammen mit TFA (1 Äq.) in
DMSO gelöst
und durch präp.
HPLC gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, tiefgefroren
und durch Lyophilisation getrocknet, um das Produkt als einen weißen Feststoff
zu ergeben. Rt 9,57 min, LC/MS m/z 596,3
(MH+).
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Die
Beispiele 3-16 wurden unter Verwendung der für 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen
hergestellt.
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Beispiel 3
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Synthetisiert aus 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin. Rt 8,72
min, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
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Beispiel 4
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(3S)-N-[2-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Synthetisiert aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)methanamin. Rt 8,72
min, LC/MS m/z 582,5 (MH+).
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Beispiel 5
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(3S)-N-{2-[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Synthetisiert aus L-Phenylalaninol. Rt 7,56 min,
LC/MS m/z 558,7 (MH+).
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Beispiel 6
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(3S)-N-{2-[(1R)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Synthetisiert aus D-Phenylalaninol. Rt 7,52 min,
LC/MS m/z 558,7 (MH+).
-
Beispiel 7
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(3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
Synthetisiert aus 2-(3-Fluor-5-methylphenyl)ethanamin. Rt 7,8 min, LC/MS m/z 546,2 (MH+).
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Beispiel 8
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(3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
- Synthetisiert aus L-2,4-Dichlorphenylalaninol, das in einer
Stufe aus der Reduktion von L-2,4-Dichlorphenylalanin erhalten wurde (siehe
beispielsweise JOC 2000, 65, 5037-5042). Rt 8,46
min, LC/MS m/z 626,2 (MH+).
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Beispiel 9
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(3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
- Synthetisiert aus L-2,4-Dichlorphenylalaninol, das in einer
Stufe aus der Reduktion von L-2,4-Dichlorphenylalanin erhalten wurde (siehe
beispielsweise JOC 2000, 65, 5037-5042). Rt 7,71
min, LC/MS m/z 612,2 (MH+).
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Beispiel 10
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(3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethanamin.
Rt 8,4 min, LC/MS m/z 576,2 (MH+).
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Beispiel 11
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 2-(2,4-Difluorphenyl)ethanamin. Rt 8,53 min, LC/MS m/z 564,2 (MH+).
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Beispiel 12
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
Synthetisiert
aus 2-(2,4-Dimethoxyphenyl)ethanamin. Rt 8,51
min, LC/MS m/z 588,3 (MH+).
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Beispiel 13
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethanamin. Rt 9,43 min, LC/MS m/z 556,2 (MH+).
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Beispiel 14
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(3S)-N-{2-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus (1S,2S)-(+)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol.
Rt 6,68 min, LC/MS m/z 574,3 (MH+).
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Beispiel 15
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(3S)-N-{2-[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus (1R,2R)-(–)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol.
Rt 6,64 min, LC/MS m/z 574,3 (MH+).
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Beispiel 16
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(3S)-N-{2-[(1S,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus (1R,2S)-(+)-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiol.
Rt 6,63 min, LC/MS m/z 574,3 (MH+).
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Beispiel 17
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(3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethanamin.
Rt 7,42 min, LC/MS m/z 562 (MH+).
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Beispiel 18
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 2-(2,4-Difluorphenyl)ethanamin. Rt 7,5 min, LC/MS m/z 550 (MH+).
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Beispiel 19
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 2-(2,4-Difluorphenyl)ethanamin. Rt 7,82 min, LC/MS m/z 550 (MH+).
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Beispiel 20
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethanamin. Rt 8,21 min, LC/MS m/z 542,1 (MH+).
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Beispiel 21
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
-
- Synthetisiert aus 2-(2,4-Dimethylphenyl)ethanamin. Rt 8,5 min, LC/MS m/z 542,1 (MH+).
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Beispiel 22
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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6-Nitroisochroman-1-on
wurde mit dem aus 2-(2,4-Dichlorphenyl)ethanamin hergestellten Dimethylaluminiumamid
behandelt, und das erhaltene Produkt wurde unter Verwendung der
Mitsunobu-Bedingungen (wie bei Ian. Bell et al., Tetrahedron. Lett.
(2000), 41, 1141-1145) cyclisiert. Anschließend wurde die Nitrogruppe
reduziert, und das Amin wurde in das substituierte Guanidin übergeführt (wie
in den Schritten 2-5 von Beispiel 2 vorstehend), um die Titelverbindung
zu ergeben. Rt 9,06 min, LC/MS m/z 596,1
(MH+).
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Beispiel 23
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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2,4-Dichlorphenylpropionsäure (1,0 Äq.) wurde
mit 4-Nitro-1,2-phenylendiamin (1,1 Äq.) und EDC (1,5 Äq.) in THF
bei Raumtemperatur 8 h gemischt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und mit Wasser (3×)
gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Anschließend wurde
das Produkt unter Rückfluss
kochendem Eisessig 30 min lang ausgesetzt. Nach Entfernung der Essigsäure im Vakuum
wurde aus dem Rückstand
mit Natriumcarbonat die freie Base hergestellt. Die resultierende
Verbindung wurde anschließend
der Hydrierung und den Guanidino-Funktionalisierungsbedingungen,
die in Beispiel 2 vorstehend (Schritte 2, 3, 4 und 5), ausgesetzt,
um das gewünschte
Produkt zu ergeben. Rt 7,08 min, LC/MS m/z
567,2 (MH+).
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Die
Beispiele 24 und 25 können
unter Verwendung der für
Beispiel 23 beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
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Beispiel 24
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(3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 3-(2,4-Dimethylphenyl)propansäure. Rt 6,93 min, LC/MS m/z 527,3 (MH+).
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Beispiel 25
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(3S)-N-{2-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin
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- Synthetisiert aus 3-(2-Chlor-4-Fluorphenyl)propansäure. Rt 6,54 min, LC/MS m/z 551,4 (MH+).
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Zusätzlich zu
der vorstehend beschriebenen Synthese sind viele der synthetischen
Umwandlungen, die in der vorläufigen
US-Anmeldung Nr. 60/245,579 dargestellt sind, für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
von Relevanz. Somit ist die vorläufige
US-Anmeldung Nr.
60/245,579, die am 6. November 2000 eingereicht wurde, hier durch
Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit eingeschlossen.
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In vitro Daten
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Die
EC50-Werte der Testverbindungen wurden durch
Behandeln von Zellen, die MC4-R exprimieren, mit Testverbindung
und Lyse der Zellen und Messen der interzellulären cAMP-Konzentration mit einem Amersham-Pharmacia
RPA-559-cAMP-Scintillation Proximity Assay (SPA)-Testsatz bestimmt.
Die folgenden Verbindungen wurden synthetisiert und nach diesem
Assay getestet. Die folgenden Verbindungen sind hauptsächlich erläuternd und
sollten nicht als Einschränkung
für die
vorliegende Erfindung ausgelegt werden. Verbindungen mit einer in
vitro Wirkung (wie gemessen durch den EC50-Wert)
von weniger als 3 μM
umfassen: (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-[2-(2,4-Dichlorbenzyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl]-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1R)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S,2S)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1R,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S,2R)-2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-phenylethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Difluorphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dimethylphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin; (3S)-N-{2-[(1S)-1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-hydroxyethyl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-1-piperazin-carboxamidin und (3S)-N-{2-[2-(2-Chlor-4-fluorphenyl)ethyl]-1H-benzimidazol-6-yl}-3-methyl-N'-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]piperazin-1-carboxamidin.
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In vivo Untersuchungen
von MC4-R-Agonisten auf Energieaufnahme, Körpergewicht, Hyperinsulinämie und Glucosespiegel
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Zur
Beobachtung der Wirkung von MCR-4-Agonisten auf Energieaufnahme,
Körpergewicht,
Hyperinsulinämie
und Glucosespiegel werden in vivo Untersuchungen durchgeführt. Sämtliche
Untersuchungen werden mit männlichen
9-10 Wochen alten ob/ob-Mäusen
durchgeführt,
die ein frühes
Einsetzen von Fettsucht, Insulinresistenz und Diabetes auf Grund
von Leptinmangel zeigen. Die Mäuse
werden in der Anlage vor den Untersuchungen eine Woche lang akklimatisiert
und einzeln in Käfigen
gehalten. Die Vehikel-behandelte (Kontrolle) und Arzneimittel-behandelte
Mäuse-Studien
werden immer gleichzeitig durchgeführt. In mehrtägigen Untersuchungen
werden Mäuse
(8 bis 15 pro Gruppe) auf das Grundlinienkörpergewicht, den Nüchtern-Glucosewert,
Insulin, Blutlipiden und Energieverbrauch überwacht, und es wird ihnen
anschließend
zweimal täglich
(9 h und 17 h) 3 mg/kg eines erfindungsgemäßen MC4-R-Agonisten 2-4 Wochen
lang injiziert. Das Körpergewicht
sowie die Nahrungs- und Wasseraufnahme werden täglich überwacht. Die Tiere werden über Nacht
für Messungen
des Nüchtern-Glucosewertes,
Insulin und Lipiden einmal wöchentlich
bis zum Ende der Studie ohne Futter gehalten. Der Energieverbrauch
(Ruhemetabolismusrate, d.h. O2-Verbrauch
und CO2-Produktion) wird am Ende der Studie
in luftdichten Kammern an gefütterten
Tieren aufgezeichnet. Der O2-Verbrauch und
die CO2-Produktion
werden unter Verwendung von Oxymax-Systemen (Columbus Instruments) gemessen.
Der orale Glucosetoleranztest (OGTT – ein Routinetest auf Diabetes
und Glucose-Intoleranz)
wird am Ende der Studie an über
Nacht ohne Futter gehaltenen Mäusen
durchgeführt. Blut-Glucose
und orale Glucosetoleranz werden unter Verwendung eines Glucosemonitors
(Onetouch, von der Fa. Lifescan im Handel) gemessen. Freie Fettsäuren werden
unter Verwendung eines Enzymtests mit nicht veresterten freien Fettsäuren (Waco
Chemicals) gemessen. Die Serum-Insulin-Spiegel werden durch einen
Immunoassay (Alpco) gemessen.
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Die
Ergebnisse der obigen Studien zeigen, dass bei den Mäusen, die
i.p. mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
behandelt wurden, eine signifikante Reduktion in der Nahrungsaufnahme
eintritt. Die Ergebnisse zeigen auch, dass Mäuse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
behandelt wurden, eine signifikante Körpergewichtsreduktion im Vergleich
zu Mäusen,
die nicht mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt
wurden, zeigen. Vehikel-behandelte Mäuse zeigen eine Zunahme der
Blutglucose, die mit der schnellen Progression von Diabetes bei
diesem Mausstamm in Einklang steht, wohingegen das Einsetzen von Diabetes
bei Mäusen
verlangsamt wird, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt
werden. Orale Glucosetoleranztests werden durchgeführt. Oral
verabreichte Glucose erhöht
schnell die Blutglucose, ähnlich
wie nach dem Verzehr einer Mahlzeit. Vehikelbehandelte Mäuse zeigen
eine erhöhte
Reaktion auf Glucose, was mit ihrem diabetischen Zustand im Einklang
steht, wohingegen Mäuse,
die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
behandelt wurden, eine sehr stark verbesserte Glucoseelimination
zeigen. Die Mäuse werden über Nacht
ohne Futter gehalten, und die freien Fettsäureniveaus werden am folgenden
Morgen gemessen. Vehikel-behandelte Mäuse zeigen erhöhte freie
Fettsäurespiegel,
was mit ihrem Fettleibigkeitszustand im Einklang steht, wohingegen
Mäuse,
die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
behandelt wurden, eine dramatische 50%ige Abnahme zeigen. Die Serum-Insulin-Spiegel werden 1
h nach einer einzelnen i.p. Dosis von erfindungsgemäßen Verbindungen
an über
Nacht ohne Futter gehaltenen ob/ob-Mäusen gemessen. Mäuse, die
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
behandelt wurden, zeigen eine dosisabhängige Abnahme relativ zu Vehikel.