DE3819037A1 - 2,4-disubstituierte oxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als therapiemittel gegen krankheiten, die durch rhinoviren verursacht werden - Google Patents

2,4-disubstituierte oxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als therapiemittel gegen krankheiten, die durch rhinoviren verursacht werden

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Description

Bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Rhinoviren verursacht werden, wurden bisher folgende Verbindungen erprobt:
Enviroxime (Eli Lilly), 4,6-Dichlorflavan (Wellcome Research), Chalcone Ro 09-0410 (Nippon Roche) [beschrieben in British Medical Bulletin, Vol 41, 386-390, (1985)], sowie Disoxaril (WIN 51 711) und WIN 52 084 [beschrieben in Science, Vol. 233, 1286-1293 (1986)].
Über die Verwendung von 2,4-disubstituierten Oxazol-Derivaten bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Rhinoviren verursacht werden, ist bisher nicht berichtet worden.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun 2,4-disubstituierte Oxazol-Derivate der Formel I,
worin
n 0, 1, 2 oder 3 ist
R Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenoxy oder Phenylthio bedeutet, wobei die Phenoxy- und Phenylthio-Reste im Phenylteil gegebenenfalls mit Halogen mono- oder disubstituiert sind und wobei für n = 2 oder 3 die Reste R gleich oder verschieden sein können und
Imidazol, Triazol, Pyrrol, Benzimidazol, Tetrahydrobenzimidazol, N-Arylpiperazin, N-Aryl-C₁-C₂-alkylpiperazin oder Piperidin bedeutet, wobei die genannten Arylreste mit Halogen mono- oder disubstituiert sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei man ein 2-Aryl-4-halogenmethyloxazol-Derivat der Formel II
worin n und R die oben in Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet, mit stickstoffhaltigen Heterocyclen der Formel III
worin
die oben zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
Unter Halogen werden Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor, Brom und Jod verstanden. Alkylreste mit 3 und mehr Kohlenstoffatomen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.
Unter Aryl werden aromatische Kohlenwasserstoffe verstanden, wie Phenyl, Naphtyl oder Anthryl, insbesondere Phenyl.
Die Umsetzungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig mit äquimolaren Mengen der jeweiligen Ausgangsstoffe (Verbindungen der Formel II und III) durchgeführt, vorteilhaft in einer polar aprotischen Lösungsmittel wie Ethylmethylketon, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid. Bevorzugt werden bei der Umsetzung die entsprechenden Chlorderivate der Verbindungen der Formel II eingesetzt. Um den bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff zu neutralisieren werden Basen wie z. B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin u. ä. zugesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können zwischen 0°C und 150°C liegen, vorzugsweise zwischen 20°C und 80°C. Wenn man ein stark polares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u. ä. verwendet, wird bevorzugt bei Raumtemperatur (ca. 20-25°C) gearbeitet.
Die Reaktionszeiten betragen, je nach Temperaturbereich und Lösungsmittel, einige Minuten bis mehrere Stunden.
Die Isolierung der Verfahrensprodukte erfolgt nach üblichen Methoden z. B. durch Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels oder Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser. Die Reinigung der Produkte kann durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.
Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind als basische Verbindungen zur Bildung von Salzen befähigt. Die Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionsalzen von Verbindungen der Formel I erfolgt nach allgemein üblichen und jedem Fachmann geläufigen Methoden. Für die Verbindungen der Formel I kommen sowohl Salze mit anorganischen als auch Salze mit organischen Säuren in Betracht, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate, Oxalate, Fumarate, Tartrate, Citrate, Maleinate, Ascorbate oder Acetate.
Die Verbindungen der Formel II sind entweder in der Literatur beschrieben worden oder können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden (siehe z. B. J. Simiti und Elena Chindris, Arch. Pharm. 304, 425-429 (1971)).
Verbindungen der Formel III sind käuflich oder lassen sich nach allgemein bekannten Methoden herstellen. Beispielsweise erhält man 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol durch katalytische Hydrierung von Benzimidazol in Trifluoressigsäure unter Verwendung von Pd/Kohle.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antivirale Wirkung, vor allem gegen Rhinoviren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen verschiedene Picornaviren wirksam und eignen sich daher zur Bekämpfung verschiedener, durch Viren verursachter Krankheiten, wie Erkrankungen des oberen Respirationstraktes, Endokarditis oder Erkrankungen des Darms.
Die Erfindung betrifft daher weiter die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen des oberen Respirationstraktes, Endokarditis oder Erkrankung des Darms.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt als Arzneimittel angewandt werden. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1-10 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,2-8 mg/kg/Tag oder parenteral (z. B. intravenös, subcutan oder intramuskulär) in Dosen von 0,05- 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1-2 mg/kg/Tag, rectal oder lokal (topisch) insbesondere als Aerosol appliziert werden. Sie werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten verabreicht, die mindestens die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, bevorzugt 30-300 mg, besonders bevorzugt 50-250 mg enthalten. Diese Werte beziehen sich auf einen erwachsenen Menschen mit einem Gewicht von 75 kg. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere Antivirusmitteln und Immunstimulatien, wie Interferonen verabreicht werden.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoff) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa 95%, vorteilhafterweise zwischen 10 und 75% beträgt.
Geeignete Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind beispielsweise neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern auch Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral, intravenös oder rectal appliziert werden, wobei neben der oralen Applikation insbesondere die intranasale Applikation als Aerosol bevorzugt ist.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
Pharmakologische Beispiele Antivirale Wirksamkeit
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in In-vitro-Versuchen geprüft.
Dabei wurden Zellkulturen von Hela- und Vero-Zellen, in Mikortiterplatten eingesät und mit verschiedenen humanen Rhinoviren infiziert. 2 Stunden nach der Infektion wurden erfindungsgemäße Verbindungen den infizierten Zellkulturen in verschiedenen Verdünnungen zugegeben. 48-72 Stunden nach der Infektion wurde der Therapieerfolg anhand des cytopathogenen Effektes mikroskopisch und nach Neutralrotaufnahmen (Farbtest nach Finter) photometrisch bestimmt (Finter, N. B. in "Interferones" (N. B. Finter et al.), North Holland Publishing Co., Amsterdam (1966)). Die minimale Konzentration, bei der etwa die Hälfte der infizierten Zellen keinen cytopathogenen Effekt zeigen, wird als minimale Hemmkonzentration (MHK) betrachtet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Beispiel 1 Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-imidazolylmethyl)- oxazol
0,83 g (ca. 0,02 mol) NaH (55-60% in Mineralöl) werden unter Stickstoffatmosphäre in 3,5 ml DMF vorgelegt und unter Rühren bei 0 bis 10°C eine Lösung von 1,6 g (0,023 mol) Imidazol in 2,5 ml DMF zugetropft. Nachdem die Salzbildung des Imidazols vollständig ist, werden 4,56 g (0,02 mol) 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-oxazol, in 7 ml DMF gelöst, zugegeben. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird dann in Eiswasser gegeben, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 3,2 g.
Schmelzpunkt: 115-116°C.
Beispiel 2 Herstellung von 4-(1-Benzylpiperazin-4-yl-methyl)-2- (2-chlor-4-methoxyphenyl)-oxazol-dihydrochlorid
2,58 g (0,01 mol) 4-Chlormethyl-2-(2-chlor-4-methoxyphenyl)-oxazol, 2 g (0,11 mol) N-Benzylpiperazin, 1,52 g (0,11 mol) K₂CO₃ (wasserfrei) werden in 30 ml Ethylmethylketon 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmasse wird dann in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff (Überschuß) versetzt. Das ausgefallene Dihydrochlorid-Salz wird abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 3,1 g.
Schmelzpunkt: 258-261°C (Zersetzung).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe, die in der nachstehenden Tabelle II zusammengefaßten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Tabelle II

Claims (13)

1. 2,4-disubstituierte Oxazol-Derivate der Formel I worin
n 0, 1, 2 oder 3 ist
R Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₁-C₄-Alkyloxycarbonyl, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenoxy oder Phenylthio bedeutet, wobei die Phenoxy- und Phenylthio-Reste im Phenylteil gegebenenfalls mit Halogen mono- oder disubstituiert sind und wobei für n = 2 oder 3 die Reste R gleich oder verschieden sein können und Imidazol, Triazol, Pyrrol, Benzimidazol, Tetrahydrobenzimidazol, N-Arylpiperazin, N-Aryl-C₁-C₂-alkylpiperazin oder Piperidin bedeutet, wobei die genannten Arylreste mit Halogen mono- oder disubstituiert sein können, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. 2,4-disubstituierte Oxazol-Derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
n bedeutet 0, 1 oder 2
R bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Nitro, Cyano, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet Imidazol, Triazol, Pyrrol, Benzimidazol, Tetrahydrobenzimidazol, N-Phenylpiperazin oder N-Phenylmethylpiperazin, wobei der Phenylring im N-Phenylpiperazin und N-Phenylmethylpiperazin gegebenenfalls mit Chlor mono- oder disubstituiert ist.
3. 2,4-disubstituierte Oxazol-Derivate der Formel I nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der nachfolgenden Bedingungen erfüllt ist:
n bedeutet 1 oder 2
R bedeutet Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Ethoxy, Nitro, Cyano, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet Imidazol, Triazol, Pyrrol, Benzimidazol, Tetrahydrobenzimidazol, N-Phenylpiperazin oder N-Phenylmethylpiperazin, wobei der Phenylring im N-Phenylpiperazin gegebenenfalls mit Chlor mono- oder disubstituiert ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aryl-4-halogenmethyloxazol-Derivat der Formel II worin n und R die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet, mit stickstoffhaltigen Heterocyclen der Formel III worin die in Anspruch 1 zu Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindung der Formel I in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz dieser Verbindung in einer therapeutisch wirksamen Menge, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen enthält.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es antiviral wirksame Mengen einer Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines physiologisch verträglichen Salzes dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines physiologisch verträglichen Salzes dieser Verbindung als antiviral wirksame Substanz.
10. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als antivirales Mittel.
12. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krankheiten, die durch Rhinoviren verursacht werden.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Endokarditis und von Erkrankungen des Respirationstraktes und des Darmes.
DE19883819037 1988-06-04 1988-06-04 2,4-disubstituierte oxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als therapiemittel gegen krankheiten, die durch rhinoviren verursacht werden Withdrawn DE3819037A1 (de)

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