DE2946409A1 - Neue derivate des perhydro-1,3-thiazins, ihre herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des perhydro-1,3-thiazins, ihre herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2946409A1
DE2946409A1 DE19792946409 DE2946409A DE2946409A1 DE 2946409 A1 DE2946409 A1 DE 2946409A1 DE 19792946409 DE19792946409 DE 19792946409 DE 2946409 A DE2946409 A DE 2946409A DE 2946409 A1 DE2946409 A1 DE 2946409A1
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ecm
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hydrogen
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DE19792946409
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Jean-Dominique Bourzat
Daniel Farge
Andre Leger
Gerard Ponsinet
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Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

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Description

SC 4658
10/bs
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris / Prankreich
Y Cu
Neue Derivate des Perhydro-1,3-thiazins, ihre Herstellung und die diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
B_e_s_c_h_r_e_i_b_u_n_g
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Perhydro-1,3-thiazins der allgemeinen Formel I
A/ .a,
Y " SH
(B)
ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. In der allgemeinen Formel I bedeutet das Symbol R-. ein Wasserstoffoder Halogenatom in 4-, 5- oder 6-Stellung und das Symbol R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Phenylrest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter einer der Formen IA oder IB vorliegen oder als Gemisch im Gleichgewicht dieser beiden Formen in Funktion interner Parameter (insbesondere der Reste R.. und Rn) oder äußerer Paramater (insbesondere in Gegenwart eines Lösungsmittels), wie dies weiter unten erläutert wird.
Die allgemeine Formel IA ist die vorherrschende Form in kristallisiertem Zustand der Verbindungen, für die das Synbol ^1 ein Wasserstoff- oder Kalogenatom in 4, 5- oder 6-Stellung und das Symbol R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
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Die allgemeine Formel IB ist die vorherrschende Form in kristallisiertem Zustand der Verbindungen, für die das Symbol R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom in 4-, 5- oder 6-Stellung bedeutet und das Symbol R2 einen Alkylrest oder PLjnylrest bedeutet.
Gemäß der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R2-CO- R3 (II)
worin R2 wie oben definiert ist und R~ einen Vinyl-, 2-Eromäthyl-, 2-Chloräthyl- .oder 2-Trimethylammonio-äthylrest bedeutet (wobei der letztgenannte Rest als Salz vorliegt, beispielsweise als Chlorid, Eromid, Jodid oder Methansulfonat) mit einem Dithiocarbamat der allgemeinen Formel III
Cy du)
HN (R.).
worin R1 wie oben definiert ist und die Symbole R., welche identisch oder voneinander verschieden sind, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid oder Acetonitril, in Wasser oder in wäßrig-organischem Milieu, beispielsweise in einem Gemisch aus »-asser-Dinethylformamid oder V/asser-Aoetonitril bei einer Temperatur zwischen -10 und +50 C.
Die Dithiocarbamate der allgemeinen Formel III können nach der von E. B. Knott, J. Chem. Soc. 1644-9 (1956) beschriebenen Hethode durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf ein 2-A^i:iopyridin der allgemeinen Formel IV /V
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worin Β.λ wie o"ben definiert ist; in Gegenwart eines tertiären Amins oder nach der von D. B. Capps in dem US-Patent 3 726 880 beschriebenen Methode erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können folgendermaßen erhalten v/erden:
- Nach der von CV/. Spangler, J. Org. Chem. 3j3, 3483 (1973) beschriebenen Methode;
- durch Anwendung der von F.F. Blicke und J.H. Burckhalter,
J. Amer. Chem. Soc, 64_, 451 (1942) beschriebenen Methode oder
- durch Anwendung der von A.N. Kost und V.V. Ershov, Zhur. Obshchei Khim., 22,1722 -26 (1957) beschriebenen Methode.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die neuen Verbindungen sind besonders wirksam als Antheltninthika mit breitem Spektrum bei Nematoden.
Ihre Aktivität konnte besonders an der Maus für Nematospiroides dubius in Dosen zwischen 5 und 200 mg/kg auf oralem \Jege gezeigt werden.
Außerdem hat sich die Mehrzahl der erf indurps-eT^ßen Verb.ir:5v.r. gen als wirksam bei der ?ilariose der Saumwollraxte bei Litomosoides carinii in Dosen zwischen 50 und 100 mg/kg auf ora]^n Wege pro Tag im Verlauf einer Behandlung an fünf aufeinanderfolgenden Tagen erwiesen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, ausgedrückt alsletale Dosis 50^ (DLcq) liegt zwischen 150 mg/kg oral bei der Maus und einem Wert über 1000 mg/kg.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ ein Kalogenatom in 5-Stellung bedeutet und Rp wie oben angegeben definiert ist, oder R1 und R? "bedeuten je weils ein Wasserstoffatom. Unter diesen Produkten verdient da3
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3-Oxo"butyl-(5-ciilar-pyridyl~2)-äithiocarDamat besonderes Interesse. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 90,0 g Triäthylammonium-pyridyl-2-dithio~ carbamat in 450 ecm wasserfreiem Acetonitril gibt man bei maximal 100C eine Lösung von 19,5 g Acrolein in 45 ocm wasserfreiem Acetonitril. Die Reaktion wird während 1 Stunde bei maximal 100C fortgesetzt. Man gibt bei maximal 1O0C 144 ecm einer wäßrigen 2,3N-Salzsäurelösung zu. Die aufgetretenen Kristalle worden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 ecm Acetonitril und dreimal mit insgesamt 120 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält eine erste Fraktion von 17,8 g Verbindung vom F. = 1150C. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 600 ecm Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird viermal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt (50,0 g) \vird durch Umkristallisieren aus 150 ecm Äthanol gereinigt. Man erhält eine zweite Fraktion von 13,3 g Produkt vom F. = 113-1150C. Die beiden Fraktionen werden vereinigt und in 170 ecm siedendem Methylenchlorid gelöst; man gibt 170 ecm Äthyläther zu. iiach 3 Stunden ΙΓΓώΙο-η "bei 20C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit einem Gemisch aus 15 ecm Methylenchlorid und 15 ecm Äthyläther, dann zweimal mit 60 com Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 500C getrocknet. Ilan erhält so 23f0 g 4-Hydroxy-3-(pyridyl-2)-perhydro-1,3-thi-sin-2-thion vom F. = 1200C.
Wenn das Produkt im Infrarot in Chloroformlösung geprüft wird, so beobachtet man eine Bande bei 1725 cm" , welche maximal ?""> 2-Formyläthyl-pyridyl-2-di-thiocarbamat entspricht. Man beobachtet diese Bande nicht, wenn das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline geprüft wird.
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Das Triäthylammonium-pyridyl-2-dithiocarbamat (F. = 95°C) wird nach der von E.B. Knotty J Chem. Soc, 1644-9 (1956) beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 45,Og 'Iriäthylammonium-pyridyl-2-dithiocarbamat in 280 ecm wasserfreiem Acetonitril gibt man bei maximal 50C eine Lösung von 11,6 g But-3-en-2-on in 15 ecm wasserfreien Acetonitril. Die Reaktion wird während 2 Stunden bei höchstens 20C fortgesetzt. Man gibt bei höchstens O0C 47,5 ecm einer 3,5N-ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff zu. Das Triäthylaminhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und zweimal mit einem Gemisch aus insgesamt 40 ecm Acetonitril und 140 ecm Äthyläther gewaschen. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C eingedampft. Der Rückstand wird mit 600 ecm Äthyläther behandelt. Die ätherische Lösung wird zweimal mit insgesamt 240 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (30,2 g) wird in 120 ecm Methylenchlorid gelöst, man gibt 25,Og Siliciumdixoid (0,2 bis 0,5 mm) zu und verdampft dann das Lösungsmittel. Das mit dem Produkt imprägnierte Siliciumdioxid wird auf eine Säule von 4 cm Durchmesser, enthaltend 300 g Siliciumdioxid (0,2 bis 0,5 mm)/gegeben. Man eluiert nacheinander mit einem Gemisch aus 1600 ecm Cyclohexan und 400 ccra Lthylacetat, dann αίτ einen Gemisch von 375 ecm Cyclohexan und 125 ecm Ätliylacetat, die entfernt werden. Das Eluieren wird mit einem Gemisch aus 1600 ecm Cyclohexan und 600 ecm Äthylacetat fortgesetzt. Das Eluat wird gesammelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C zur Trockne eingedampft; Die erhaltenen Kristalle (24,5 g; i7'-= etwa 650C) werden mit einem Gemisch aus 60 ecm Isopropyläther und 60 ecm Äthyläther behandelt. Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit einem Gemisch aus 25 ecm Isopropyläther und 25 ecm Äthyläther, dann zweimal mit ^O ccr. Isopropyläther gewasachen und unter vermindertem Druck (20 ca Hg) bei 400C getrocknet. Han erhält so 21,2 g 3-Oxobutyl-(p7rid;']-^- dithiocarbamat (Struktur bestimmt durch IR-Spektrum in Vaseline)
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vom P. = 740C
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch ausgehend von 54,Og Triäthylammoniuni-pyridyl-2-dithiocarbamat und 17,0 g Pent-1-en-3-on in 4OO ecm wasserfreiem Acetonitril bei maximal 50C. Die Reaktion wird während 3 Stunden zwischen 5 und 2o°C fortgesetzt. Das Rohprodukt (45,0 g) wird in einem Gemisch aus 200 ecm Chloroform und 50 ecm Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird an einer Säule von 6 cm Durchmesser, enthaltend 600 g Siliciumdioxid (0,063 - 0,2 mm), chromatographiert. Man eluiert mit einem Gemisch aus 400 ecm Chloroform und 100 ecm Äthylacetat, das entfernt wird, dann mit einem Gemisch aus 2800 ecm Chloroform und 700 ecm Äthylacetat, das gesammelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 45°C zur Trockne eingedampft wird. Das erhaltene Produkt (30,0 g) wird durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von 30 ecm Acetonitril und 60 ecm Isopropylather gereinigt. Man erhält 16,0 g 3-0xopentyl-(pyridyl-2)-dithiocarbamat vom P. = 800C (Struktur bestimmt durch IR-Spektrum in Vaseline).
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 54,2 g Triäthylammonium-pyridyl-2-dithiocarbamat in 150 ecm v/asserfreiem Acetonitril gibt can "bei maximal 50C eine Lösung von 22,5 g 2,2-Dimethyl-pent-4-en-3—on In 50 ecm v/asserfreiem Acetonitril. Die Reaktion wird während ,2 Stunden zwischen 5 und 200C fortgesetzt. Das Acetonitril v/ird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 600 ecm I-Iethylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird viermal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt (58,0 g) wird in einem Gemisch aus 360 ecm Chloroform und 40 ecm Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird an einer Säule von 6 cm Durchmesser, enthalt2::.d 600 g Siliciumdioxid (0,063 - 0,2 mm), chromatographiert. i;an eluiert mit einem Gemisch aus 720 ecm Chloroform und 80 ecm A'thylacetat, das entfernt wird und dann mit einem Gemisch aus
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3000 ecm Chloroform und 350 ecm Äthylacetat, das gesammelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450G zur Trockne eingedampft wird. Das erhaltene Produkt (42,0 g) wird durch Umkristallisieren aus 200 ecm Isopropyläther gereinigt. Wan erhält 36,Og 4,4-Dimethyl-3-oxopentyl-(pyridyi-2)-dithiocarbamat vom P. = 950C (Struktur bestimmt durch IH-Spektrum in Vaseline).
Das 2,2-Dimethyl-pent-4-en-3-on (Kp 0 5 = 65-670C) wird nach der von C.W. Spangler, J. Org. Chem. 38, 3483 (1973) beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 91,5 g Triäthylanimonium-(5-chlor-pyrJ.dyl-2)-dithiocarbamat in 450 ecm wasserfreiem Acetonitril gibt man bei maximal 50C eine Lösung von 17,6 g Acrolein in 45 ecm wasserfreiem Acetonitril. Die Reaktion wird während 90 Minuten bei maximal 50C fortgesetzt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm eisgekühltem Acetonitril, dann viermal mit insgesamt 480 ecm destilliertem V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (58,8 g; P. = 136-1370C) wird durch Umkristallisieren aus 24O ecm Acetonitril gereinigt. Han erhält 33,2 g 3-(5-Chlor-pyridyl-2)-4-hydroxy-perhydro-1,3-thiazin-2-thion vom F. = 1410C.
Wenn das Produkt in Infrarot in Chloroformlösung geprüft v/ird, so beobachtet can eine Bande bei 1720 cn , die höchstens b'-,Ί 2-Pormyläthyl-(5-chlor-pyridyl —2)-dithiocarbamat entspricht. Man beobachtet diese Sande nicht, wenn das Produkt zwischen Lamellen in Vaseline geprüft wird.
Das Triäthylammonium-(5-chlor-pyridyl-2)-dithiocarbamat (F. = 1300C) wird nach der von D.B. Capps in dem US-Pat. 3 726 880 beschriebenen Ilethode hergestellt.
Beispiel 6
Zu einer Suspension von 110,0 g Triäthylammoniun-(5-chlorpyridyl-2)-dithiocarbamat in 540 ecm wasserfreiem Calorofora
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gibt man bei maximal 50C eine Lösung von 25,6 g But-3-en-2-on in 90 ecm wasserfreiem Chloroform. Die Reaktion wird während 1 Stunde bei höchstens 50C fortgesetzt. Man gibt bei höchstens O0C 97 ecm einer 3,7N-ätherischen Chlorwasserst of f.ösung zu und verdünnt mit 500 ecm Chloroform. Die Chloroformlösung v/ird dreimal mit insgesamt 450 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (95,0 g) wird in 300 ecm Methylenchlorid gelöst, man gibt 60,0 g Siliciumdioxid (0,2 - 0,5 mm) zu und verdampft dann das Lösungsmittel. Das mit dem Produkt Imprägnierte Siliciumdioxid wird auf eine Säule von 7,5 cm Durchmesser, enthaltend 900 g Siliciumdioxid (0,2 - 0,5 mm), gegeben. Man eluiert mit einem Gemisoh aus 6 1 Cyclohexan und 1 1 Äthylacetat, das entfernt wird und dann mit einem Gemisch von 11,4 1 Cyclohexan und 6,6 1 Äthylacetat, das gesammelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C zur Trockne eingedampft wird. Das erhaltene Produkt (f>5,2 g; Έ. = 1160C) wird durch zwei aufeinanderfolgende Uinkristallisationen aus 210 ecm Acetonitril und dann aus einem Gemisch von 250 ecm Chloroform und 250 ecm Äthyläther gereinigt. Man erhält 47,5 g 3-Oxobutyl-(5-chlorpyridyl-2)-äithioo&rbamat vom P. = 1200C (Struktur bestimmt durch IR-Spektrum in Vaseline).
Beispiel 7
Man arbeitet v/ie in Beispiel 6 "beschrieben, jedoch aü3Äche;:a von 91,5 g Triäthylammonium-(5-chlor-pyridyl-2)-dithiocarDa~at und 28,0 g Pent-1-en-3-on in 6OC ecm wasserfreiem Chloroform bei maximal 50C. Die Reaktion wird vährend 2 Stunden bei maximal 50C fortgesetzt. Das Rohprodukt (90,0 g) wird in 400 ecm Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird an einer Säule vor. 6,5 cm Durchmesser, enthaltend 750 g Siliciumdioxid (0,063-0,2 mm), chromatographiert. Man eluiert mit 1500 ecm Methylenchlorid, welche entfernt werden, dann mit 6 1 Methylenchlorid, welche gesammelt und zur Trockne eingedampft werden. Das erhaltene Produkt (59,1 g) wird durch Umkristallisieren aus ei::em Gemisch von 60 ecm Acetonitril und 120 ecm Isopropylather gereinigt. Man erhält 49,0 g 3-Oxopentyl-(5-chlor-pyridyl-2)-dithiocarbamat vom P. = 800C (Struktur bestimmt durch IR-Spek-
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trum in Vaseline).
Beispiel 8
Zu einer Suspension von 82,0 g Triäthylammonium-(5-chlor-pyridyl-2)-dithiocarbamat in 400 ecm wasserfreiem Acetonitril gibt man bei maximal 5°C eine Lösung von 30,0 g 2,2-Dimethyl-pent-4-en-3-on in 60 ecm wasserfreiem Acetonitril. Die Reaktion wird während 3 Stunden zwischen 5 und 2O0C fortgesetzt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt; das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 4"0C eingedampft. Der erhaltene Rückstand unc". die vorher abgetrennten Kristalle werden in 750 ecm Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wird viermal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt (98,0 g) wird Ln 400 ecm Chloroform gelöst. Die Lösung wird an einer Säule von 6,8 cm Durchmesser, enthaltend 800 g Siliciumdioxid (0,063 - 0,2 mm)/ chromatographiert. Man eluiert mit 2,6 1 Chloroform, welche entfernt werden und dann mit 7,2 1 Chloroform, welche gesammelt und zur Trockne eingedampft werden. Das erhaltene Produkt (85,0 g) v.'ird durch Umkristallisieren aus 350 ecm Acetonitril gereinigt. Man erhält 70,0 g 4,4-Dimethyl-3-oxo-pentyl-(5-chlor-pyridyl-2)-dithiocarbamat vom F. = 1110C (Struktur bestimmt durch IR-Spektrum in Vaseline).
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 6,1 g Triäthylamnonium-(5-chlor-p7ridyl-2)-dithiocarbamat in 25 ecm wasserfreiem Acetonitril gibt man "bei 200C 6,0 g (4,4-Dimethyl-3-oxo-pentyl)-tiiraethylammoniun:-Toäid. Die Reaktion wird während 6 Stunden bei 200C fortgesetzt, wan gibt 25 ecm destilliertes Wasser zu. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 ecm destilliertem Wasser gewaschen und bei 200C an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (5,1 ^; F· = 11O0C) wird aus 15 ecm Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 3,8 g 4,4-Dimethyl-3-oxopentyl-(5-chlor-pyridyl-2)-dithiocarbaniat vom P.= 1110C.
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Das (4,4-Dimethyl-3-oxopentyl)-trimethylammonium-;jodid (F. augenblicklich = 26O0C) wird nach der von A.N. Kost und V.V.Ershov, Zhur. Obshchei Khim. 27, 1722-26 (1957) beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 10
Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ausgehend von einer Suspension von 81 g Triäthy!ammonium-(pyridy1-2)-dithiocarbamat in 400 ecm Acetonitril und von 40 g 1-Phenyl--prop-2-en-1-Oflgelöst in 100 ecm Acetonitril bei maximal 250C. Die Reaktion wird während 4 Stunden zwischen 20 und 250C fortgesetzt. Man trennt 21 g Triäthylammonium-pyT'idyl-2-dithiocarbaniat durch Filtrieren ab. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 450C eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ecm Chloroform gelöst, die Chloroformlösung wird dreimal mit inpgesamt 300 ecm destilliertem Yfasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt (60 g) wird in 400 ecm Chloroform gelöst; die Lösung wird an 600 g Siliciumdioxid (0,063 - 0,2 mm), welche in einer Säule von 6 cm Durehmesser verteilt sind, chromatographiert. Man eluiert mit 1600 ecm Chloroform, welches entfernt wird und dann mit 3000 ecm Chloroform, das gesammelt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingedampft wird. Das chromatographierte Produkt (35,2 g) wird durch Umkristallisieren aus 105 ecm Isopropyläther gereinigt. .lan erhält 25,5 g 3-υ:·:ο~ S-phenylpropyl-pyridyl^-dithioriarbamat vom F.= 1200C (Struktur bestimmt durch IR-Spektrum in Yaseline).
Das 1-Phenyl-prop-2-en-1-on (Zp 2o = 117-1180C) wird nach der von F.F. Blicke und J.K. Burckhalter, J. Amer. Chem. Soc, 64« 454 (1942) geschriebenen Methode hergestellt.
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Die Erfindung "betrifft auch Arzneimittel, welche v/enigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in reinem Zustand enthalten oder in Form einer Zusammensetzung, worin das Produkt zusamren mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln und gegebenenfalls mit anderen verträglichen
und physiologisch aktiven Produkten vorhanden ist. Diese Arzneimittel können auf oralem, parenteralem oder rektalem Viege verwendet werden.
AIb Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln oder Granula ce verwenden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße aktive Produkt vermischt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Sacc.iarose, Lactose oder Ctärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Hagnesiumstearat, enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwendet v/erden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diose Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel, Süficittel oder Aromastoffe e:i"i:^uon.
Die Zusammensetzungen sur parenteralen Verabreichung können auch sterile wäßrige oder nich^-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Oliver. öl, oder injizierbare organische Ester wie Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netz-, Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene '.'eise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusamnensetzung Sterilisiermittel einverleibt werden oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen Zusammensetzungen
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hergestellt werden, welche im Augenblick der Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Supposi- torien, welche außer dem aktiven Produkt Exzipienten, wie Ka kaobutter oder Suppowachs enthalten können.
In diesen verschiedenen Zusammensetzungen ist das aktive Ma terial, wenn es nicht gelöst ist, vorteilhaft in mikronisierter Form enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können a">s Anthelminthika verwendet werden. In der Veterinärmedizin können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Helminthiasen bei Nematoden von Rindern, Schafen, Pferden und Ziegen in Dosen zwischen 5 und 50 mg/kg oral im Verlaufe von Behandlungen von 1 bis 3 Tagender zwischen 2,5 und 25 mg/kg Körpergewicht des Tieres in kleinen kontinuierlichen Dosen sowie zur Entfernung von gastro-intestinalen Schädlingen beim Schaf und intestinalen Nematoden beim Hund verwendet werden.
In der Humanmedizin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Entfernung von Fadenv/ürmern, Spulwürmern und Hakenwürmern in Dosen zwischen 5 und 50 rr^/hg oral im Verlaufe von 1- bis 3-tägigen Behandlungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch besonders nützlich sein in der Therapie bei der Behandlung und Vorbeugung von Padenwurm-Erirrankungen beim I-Ienschen: cutan-dernisciie PiIa- riosen (Onchocercose, Loase, Dracunculose), lymphatische Pilariosen (Wuchereriose, Brugiase).
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab; sie liegen im allgemeinen tischen 10 und 50 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung und zwi schen 5 und 15 mg/kg pro Tag bei intramuskulärer Verabreichung für den Erwachsenen im Verlaufe von Behandlungen von 1-30 Tagen.
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Ganz allgemein wird der Mediziner oder Tiermediziner die Posologie bestimmen, die ihm am geeignetsten erscheint, im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und alle anderen, dem Patienten eigenen Faktoren.
Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern:
Beispiel;
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten von 25 mg mit folgender Zusammensetzung her:
3-Oxobutyl-(5-chlor-pyridyl-2)-dithiocarbamat 25 mg
GetreldestärL.e 125 mg
Kolloidales Siliciumdioxid 45 mg
Magnesiumstearat 5 mg.
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Claims (5)

Dr. F. Zumstein sen. · D.-. E. Aiisrr.ann Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Kiingseisen - Dr. F. Zumstein jun. βΟΟΟ München 2 Brauhausstraße 4 Telefon Sammel Nr 22 53 41 Telegramme Zumpat Telex 529979 SC 4658 10/bs P a t_e_n t_a_n_s_p__r_ü_c_h_e
1.J Neue Derivate des Perhydro-1,3-thiazins der allgemeinen Formel I
S
worin das Symbol R1 ein Wasserstoff- oder Halogenaton in 4-, 5- oder 6-Stellung bedeutet und
das Symbol R2 ein Wasserstoffatom, einen Alley lrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Phenylrest bedeutet.
2. Neue Derivate des Perhydro-1,3-thiazins gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß seine vorherrschende Form in kristallisiertem Zustand definiert ist durch die allgemeine Formel IA, worin R^ ein Wasserstoff- oder lialogenatoia in 4-, 3- oder 6-Steliong und Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Neue Derivate des Perhydro-1,3-thiazins gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß seine vorherrschende Forn in kristallisierten Zustand der allgemeinen Formel IB entspricht, worin R^ ein Viasserstoff- oder Halogenatom in 4-, 5- oder 6-Stellung bedeutet und Rp einen Alkylrest mit-1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Phenylresx bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gexä? Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R2-CO-R3 030022/0764
BAD ORIGINAL
(worin R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und R^ einen Vinyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Chloräthyl- oder 2-Trimethylammonio-äthylrest in Salzform bedeutet) mit ein^m Dithiocarbamat der allgemeinen Formel
S ^ NH (R4)3
worin R1 wie oben definiert ist und die Symbole R., welche identisch oder voneinander verschieden sind, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindurg gemäß Anspruch in reinem Zustand oder zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annelmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln.
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