AT393507B

AT393507B - Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate

Info

Publication number: AT393507B
Application number: AT873/88A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-04-05
Publication date: 1991-11-11
Also published as: CH676121A5; KR880012629A; GB8807750D0; SE8801236A0; FI881571A0; PT87153A; JPS63258892A; NL8800862A; BE1002151A5; FI881571A; PT87153B; DK183488A; FI87463C; AU609109B2; GB2203149B; MY102323A; CA1326017C; NZ224131A; ATA87388A; HUT48902A

Description

AT 393 507 B

DieEjfindungbetrifftneue in Stellung 2 substituierte 1 '-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-amide- und thioamide, und Verfahren zu deren Herstellung. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäßendothels sowie zur Blutlipidsenkung.

Die Erfindung betrifft insbesondere in Stellung 2 substituierte r-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide der Formel I,

worin R1 (Ci_6)Alkyl, (C3_7)Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Cj_4>Alkyl, (C^Alkoxy, eine SC>2-(C Alkyl- oder eine CF^-Gruppe, mono- oder di-substituiert sein kann, bedeutet R2 Wasserstoff bedeutet, R4 R3 für Wasserstoff oder (C^) Alkyl und /

Rg für Halogen, (C^)Alkyl oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4, -N worin R4 (Cj^)Alkyl und R5

Rg Wasserstoff oder (C^Alkyl bedeuten, stehen und X=0 oder =S bedeutet, mit der Maßgabe, daß falls X=0 und Rj (C^g) Alkyl oder (C3_7)Cycloalkyl bedeuten Rg für (CjAlkyl

oder Gruppen der Formeln -OR4, -SR4 oder -N , worin R4 und Rg obige Bedeutung besitzen, steht.

Aus der DE-OS 3406533 der Firma Boehringer Mannheim sind Adenosin-Derivate bekannt, die zur Behandlung von allergischen Erkrankungen sowie entzündungsbedingten, bronchospastischen und bronchokonstriktorischen Reaktionen verwendet werden können. Ferner sind aus dem schweizerischen Patent No. 606 084 der Firma Hoffmann-La Roche Adenosinnitrate bekannt, die zur Behandlung von Angina Pectoris oder der essentiellen Hypertonie geeignet sind. Die US-Patentschrift 4 167 565 der Firma Abbott beschreibt Adenosin-5-cafboxamide, die zur Bekämpfung von Schädlingen wie unerwünschten Nagern, Kojoten und Vögeln eingesetzt werden können und die nachpublizierte mitBenennung von Österreich eingereichte Europ. Anmeldung 253962beschreibt Adenosin Derivate, die gegen Demenz wirksam sind. Von den beiden letztgenannten Literaturstellen ist der vorliegende Gegenstand abgegrenzt.

Innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel Ib

-2-

AT 393 507 B worin

Rj (C j.g) Alkyl, (Cg.^Cycloalkyl oderPhenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Cj^Alkyl, (Cj^Alkoxy eine -S02-(C Alkyl- odereine CF^-Gruppe mono oder disubstituiert sein kann, R2^ für Wasserstoff,

Rjk für (C14)Alkyl und

Rgk für (C^)Alkyl, Chlor, Brom, Methoxy, Methylthio, Methylamino oder Dimethylamino stehen und X=0 oder =S bedeutet, mit der Maßgabe, daß falls X=0 und Rj (Cjg) Alkyl oder (C^.^Cycloalkyl bedeuten, Rg für (C^)Alkyl, Methoxy, Methylthio, Methylamino oder Dimethylamino steht.

In der Formel I steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35 für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor, eine (C^^Alkylgruppe für Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und falls diese bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt, auch für n-Pentyl, i-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, usw. insbesondere für Methyl, Aethyl, Isopropyl oder 3-Pentyl, eine (Cj ^Alkoxygruppe für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy oder tert.-Butoxy. (Cj.^Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclopentyl. Die Substitution des Phenylringes kann in o-, m- oder p-Stellung erfolgen, wobei sich die Substituenten bei Disubstitution vorzugsweise in m- und p- und bei Monosubstitution in m- oder p-Stellung befinden.

Erfindungsgemäß gelangt man zu in Stellung 2 substituierten l'-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamiden- und thioamiden der Formel I, indem man aus in Stellung 2 substituierten l'-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-2',3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäureamiden- und thioamiden der Formel II, HN‘

Π worin Rj, R2, R3, Rg und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, die Isopropylidengruppe abspaltet Die Abspaltung erfolgt durch Behandlung von Verbindungen der Formel Π mit einem die Isopropylidengruppe abspaltenden Agens. Hierfür hat sich insbesondere die Trifluoressigsäure als geeignet »wiesen. Als ein weiteres abspaltbares Agens kommt noch wäßrige Chlorwasserstoffsäure oder wäßrige Ameisensäure in Betracht

Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel Π kann man gelangen, indem man in Verbindungen der Formel ΙΠ,

HN

m worin Rj die oben angegebene Bedeutung besitzt und Rg' für Halogen oder (Cj_^)Alkyl steht, (beschrieben bei- -3-

AT 393 507 B spielsweise in DE-OS 1 670 175; BriL PS 1 075 008 und JOC (1968) 2583) durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweisep-Toluolsulfonsäure, eine Isopropyl-Schutzgruppe einführt, wobei Verbin-dungen der Formel IV,

X HN i HO'

X)

IV y worin Rj und Rg' obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, diese zu Verbindungen der Formel V, ΗΓ

V worin R| und Rg' obige Bedeutung besitzen, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Pyridiniumdichromat, auf an sich bekannte Weise oxidiert und anschließend mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid, auf an sich bekannte Weise in das Säurechlorid der Formel VI,

VI worin Rj und Rg' obige Bedeutung besitzen, überführt und daraus durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VH, r2

NH vn worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel Ila, -4-

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(Teilstruktur von Verbindungen der Formel Π) worin R j, 1¾. R3 und Rg’ obige Bedeutung besitzen, hergestellt. In Verbindungen der Formel Ila, worin Rg' für Chlor oder Brom steht, wird durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel HRg'", worin Rg'" für Gruppen der Formeln Λ -OR4, -SR4 oder -N steht, worin R4 und Rg obige Bedeutung besitzt, in einem stark alkalischen Medium, R5 beispielsweise in Anwesenheit von Natrium oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem Autoklaven beiTemperaturen oberhalb von 100 °C der RestRg'",derobigeBedeutungbesitzt, eingeführt. Die gemäß den vorherigen Stufen hergestellten Verbindungen der Formel üb,

R Htf" I

üb (Verbindungen der Formel Π, worin X für=0 steht und Rg die Bedeutungen von Rg' und Rg'" umfaßt) worin Rj, R2, R3 und Rg obige Bedeutung besitzen, werden durch entsprechende Thianierung in Verbindungen der Formel IIc

(Verbindung der Formel Π gemäß Patentanspruch 4, worin X für=S steht), worin Rj.R2.R3 und Rg obige Bedeutung besitzt übergeführt. -5-

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Das Thianierverfahren erfolgt zweckmäßigerweise unter Verwendung bekannter Thianierungsmittel, beispielsweise Schwefelwasserstoff, Phosphoipentasulfid oder LAWESSON’S REAGENZ (p-Methoxyphenylthio-phosphinsulfid-Dimer). Hierbei ist das letztgenannte Reagenz bevorzugt. Die Umsetzung selbst erfolgt auf an sich bekannte Weise. Falls beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, setzt man zweckmäßigerweise eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure in katalytischen Dosen zu und führt die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Aethanol durch. Bei Verwendung von LAWESSON’S REAGENZ führt man die Reaktion zweckmäßigerweise in einem trockenen Lösungsmittel wie Toluol oder Methylenchlorid durch.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen derFoimel Hb, worin Rg für (C^)Alkyl steht, besteht darin, daß man von r-Desoxy-r-(2-alkyl-6-hydroxy-9-purinyl)-ß-D-ribose der Formel Dia,

OH

Bla worin Rglv für (C j _^) Alkyl steht, ausgeht, durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu Verbindungen der Formel IVa,

0H

IVa worin Rglv obige Bedeutung besitzt gelangt, daraus durch Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Kaliumpermanganat in alkalischem Medium Verbindungen der Formel Va,

0H

worin Rglv obige Bedeutung besitzt herstellt, diese durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Phosphoroxichlorid in Verbindungen der Formel Via, -6-

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Ci

X worin Rglv obige Bedeutung besitzt überführt, daraus durch Umsetzung mit den oben angegebenen Verbindungen der Formel VII Verbindungen der Formel Villa,

CI

Villa worin R2, R3 und Rglv obige Bedeutung besitzen herstellt und diese durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X,

X

RrNH2 worin R 2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutungbesitzt, in Verbindungen derFormelIIb,worinRgfür(Cj_4)Alkyl steht, überführt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel üb, worin Rg für (Cj^) Alkyl steht, können wie oben beschrieben durch Thianierung in die entsprechenden Verbindungen der Formel Π übergeführt werden.

Die anderen oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen unter Verwendung von an sich bekannten Methoden, beispielsweise auch unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren. R4 /

Falls die Verbindungen der Formel I basisch substituiert sind, beispielsweise Rj für durch eine -N Gruppe R5 substituierte Reste steht, so können diese Verbindungen Salze mit starken Säuren bilden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide oder Fumarate.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen. -7-

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Beispiel 1: r-Desoxv-r-(2-methvl-6-cvclonentvlammo-9-ramnvlVß-D-ribofuranaronsäure44-ethvlamid 1,4 g l'-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylainino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid werden in 10 ml 90 % Trifluoressigsäure 2 Stunden bei 0° und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünntem, wässerigen Ammoniak verteilt. Nach Waschen mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und das Endprodukt durch Zugabe von Ethyläther kristallisiert. Smp. 195-197°.

DasalsAusgangsmaterialverwendetel'-Desoxy-l,-(2-methyl-6-cyclopentylaminO'9-purinyl)-2,,3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethyl-amid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: a) Zu ein» Lösung von 7,8 g 1 -Desoxy-1 '-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2',3-isopropyliden-ß-D-ribose in 120 ml Wasser und 4,8 ml 10N Natronlauge gibt man 7,5 g Kaliumpermanganat und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 30°. Sodann gibt man 1 g Natriumhydrogensulfit zu und filtriert die farblose Lösung nach 5 Minuten Rühren über Hyflo. Sodann wird das Filtrat bei vermindertem Druck auf circa 30 ml eingeengt und bei 0° mit konzentriert» Salzsäure auf pH 4 gestellt Dabei fällt die r-Desoxy-r-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2'3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure kristallin aus. Smp. nach Waschen mit Aceton und Trocknen: 263° (Zersetzung). b) 33 g l,-Desoxy-r-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2,3’-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure werden in 16,8 ml Phosphoroxychlorid 15 Minuten im Ölbad von 85° gerührt, sodann mit 1,6 ml Ν,Ν-Diäthylanilin versetzt und weitere 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst Diese Lösung wird auf -40° abgekühlt und bis zur basischen Reaktion mit Aethylamin versetzt Nach 10 Minuten wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen überNatriumsulfat wird vollständig eingeengt und d» Rückstand an Kieselgel mit Essigsäureäthylester eluiert Das gereinigte l'-Desoxy-r-(2-methyl-6-chlor-9-purinyl)-2,,3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamidist ein weißer Schaum und hat in Essigsäuieethylest» einen Rf-Wert von 0,5. c) 13 g 1 '-Desoxy- l'-(2-methyI-6-chlor-9-purinyl)-2', 3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid und 13 ml Cyclopentylamin werden in 30 ml Dioxan 1 Stunde im Ölbad von 105° gerührt. Nach Abkühlen wird abfiltriert das Filtrat eingeengt und der Rückstand an 60 g Kieselgel mit Essigsäureethylester eluiert Das reine Γ-Desoxy-r-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2', 3’-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid fällt als weißer Schaum an. Rf-Wert in Essigsäureethylester. 0,45.

Analog Beispiel 1 gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin Rj, R2, R3 und R folgende Bedeutung besitzen und X jeweils für = O steht:

Beispiel R1 r2 R3 R6 Smp. 2 p-Methoxyphenyl H Et Me 221-224° 3 Cyclopentyl H Et Et 196-198° 4 Cyclopentyl H Et Isopropyl 145-150° 5 Cyclopentyl H Et MeO 226-229° 6 Cyclopentyl H Et MeS amorph 7 Cyclopentyl H Et MejN amorph* 8 Cyclopentyl H Et MeHN 193-194° 9 p-Ethoxyphenyl H Et Me 120-125° 10 3,4-Dimethoxyphenyl H Et Me 236-239° 11 3-Pentyl H Et Me 181-183° 12 m-Fluorphenyl H Et Me 137-142° 13 p-Huorphenyl H Et Me 257-259° 14 p-Chlorphenyl H Et Me 255-258° 15 Isopropyl H Et Me 187-194° 16 p-Trifluormethylphenyl H Et Me 248-250° *Rf = 03 (Essigest» 10 % Methanol) -8-

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Das ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel Π, worin Rg die Bedeutung von Rg"' besitzt, als Ausgangsmaterial verwendete r-Desoxy-l'-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: a) Zu 7,4 g r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribose und 4,2 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Aceton tropft man bei Raumtemperatur 8,8 ml ortho-Ameisensäuretrimethylester. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Sodann wird der getrocknete Niederschlag unter Rühren portionenweise zu einer Lösung von 3,6 g Natriumhydrogenkarbonat in 150 ml Wasser und 75 ml Essigsäureäthylester eingetragen. DieorganischePhase wird abgetrennt,mit gesättigter Kochsalzlösunggewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der ölige Rückstand wird sodann zur Reinigung an 140 g Kieselgel miteinem Gemisch von Methylenchlorid/Aethanol9:1 eluiert Diereine r-Desoxy-l'-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2,,3'-isqpropyliden-ß-D-ribose hat einen Rf-Wert von 0,5. b) 8,7 g r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2'3'-isopropyliden-ß-D-ribose und 30,5 g Pyridiniumdichromat werden in 130 ml Dimethylformamid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Sodann wird auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase dreimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt Diese Phase wird sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung ausgezogen, der basische Extrakt mit 5N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Essigsauieäthylester ausgeschüttelt Nach Waschen mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingeengt mit Diäthyläther verdünnt wobei die r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure auskristallisiert Smp. 246-253°. c) 4 g obiger Säure werden in 40 ml Thionylchlorid 20 Minuten im Ölbad von 45° erhitzt Nach beendet» Gasentwicklung wird bei vermindertem Druck eingeengt und das gebüdete Säurechlorid in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Sodann wird im Eisbad äbgekühlt und unter Rühren gasförmiges Ethylamin bis zur basischen Reaktion eingeleitet. Sodann wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Das r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid bleibt als weißer Schaum zurück. Rf in Methylenchlorid/Aethanol 9:1= 0,7.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel Π, worin X=0 und Rg die Bedeutung von Rg'" besitzt erfolgt durch Umsetzung der obigen Verbindung der Formel üa, worin Rg' für Chlor steht auf an sich bekannte Weise mit beispielsweise einem Alkohol, Amin usw.

Beispiel 17: 1 '-Desox v-1 '-(2-methvl-6-cvclopentvlamino-9- PurinvlVB-D-ribofuranuronsäure-N-ethvlthioamid a) l'-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2,,3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethyl- thioamid. 1,7 g r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2,3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid (Ausgangsverbindung des Beispiels 1) werden mit 0,77 g LAVTiSSON’S REAGENZ in 38 ml Toluol 2 Stunden im Ölbad von 100° gerührt Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in 60 ml Essigsäureethylester gelöst und eine halbe Stunde mit 25 g neutralem Aluminiumoxid gerührt Nach Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. Rf in Essigsäureethylester: 0,7. b) T-Desoxy-T-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid 13 g r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2’3’-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid werden bei Raumtemperatur in 7,5 ml 90 % Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst mit wäßrigem Ammoniak versetzt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt

Der kristalline Rückstand, der im Titel genannten Verbindung, wird sodann zur Reinigung an 30 g Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Aethanol 9:1 eluiert Diereinen Fraktionen werden schließlich aus Aethyläther/ Pentan kristallisiert Smp. 168-170°.

Analog Beispiel 17 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I worin Rj, R2, R3 und Rg, die nachfolgende Bedeutung besitzen und X jeweils für = S steht -9-

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Beispiel *1 R2 r3 *6 Smp. 18 3-Pentyl H Et Me amorph* 19 p-Ethoxyphenyl H Et Me 202-205° 20 p-Methoxyphenyl H Et Me 222-225° 21 3,4-Dimethoxyphenyl H Et Me 221-224° 22 4-Methylsulfonylphenyl H Et Me 164-167° * [a]D20 = +11,9° (c = 0,5 in Methanol)

Die erfindungsgemäß hergestellten in Stellung 2 substituierten 1 ’-Desoxy-1 '-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide werden nachfolgend als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arzneimittel verwendet werden.

Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann:

Messung der Bindung an Adenosin Al- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehims unter Verwendung der Methode von R. F. BRUNS, G. H. LU und T. A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter: - Reninsekretion, - Renale Hämodynamik (Vasodilatation) - Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäß der Methode von H. J. SCHUREK, J. P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIERHOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l’ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAINUCL 4. June 1977sowieP. M. VANHOUTTE,D. BROWNING,E.COEN,T.J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN und M. G. COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4,251-256 (1982) • Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaClde-plettierten und repletierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i. v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäß der Methode von J. F. M. SMITS und J. M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, RI 003-R1 008 (1984).

Den Ergebnissen der Untersuchungen istzu entnehmen, daß an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigungen als auch direkte Vasodilatation beteiligt sind. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vasodilatation bewirken. Weiter schützen sie das Gefäß-Endothel durch Hemmung der Thrombozyten-Aggregation und Aktivierung von Leukozyten. Sie senken ferner die Blutlipide.

In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäß der Erfindung die Verbindung des Beispiels 2 bevorzugt. Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung sinddaher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form -10-

Claims

AT 393 507 B oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. PATENTANSPRÜCHE 1. In Stellung 2 substituierte r-Desoxy-T-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide der Formel I,

worin R 2 (Cj.g) Alkyl, (C^.^Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci _/) Alkyl, (Ci üAlkoxy, eine SO^-(Ci λ)Alkyl- oder eine CF-i-Gruppe, mono-oder di-substituiert sein kann, bedeutet R2 Wasserstoff bedeutet, R4 Rg für Wasserstoff oder (Cj^Alkyl und / Rg für Halogen, (C j ,4) Alkyl oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4, -N worin R4 (Cj^) Alkyl und R5 Wasserstoff oder (Cj^)Alkyl bedeuten stehen und \ R5 X=ö oder =S bedeutet, mit der Maßgabe, daß falls X=0 und Rj (C j g)Alkyl oder (C^Xlycloalkylbedeuten, Rg für (C j .4) Alkyl oderGruppen /4 der Formeln -OR4, -SR4 oder -N^ , worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, stehL
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1: r-Desoxy-r-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-ethyl-6-cyclopentyIamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, 1 '-Desoxy-1 '-(2-isopropyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-T-(2-methylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methylthio-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, 1'-Desoxy-r-(2-Dimethylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-rihf)furanuron.säure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methoxy-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuKMisäure-N-ethylamid, r-Desoxy-T-(2-methyl-6-p-ethoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, -11- AT 393 507 B r-Desoxy-r-(2-methyl-6-m-fluorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-Methyl-6-p-fluorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-chlorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-isopropylammo-9-purinyl)-ß^D-ribofuranuronsäure-N-ethylami<l, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-trifluormethylpheny]amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuroiisäure-N-elhyIamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-(3-pentyl)-ammo-9-purinyl)-ß-D-riboftinffluionsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-ethoxyphenylamino-9-purinyI)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-l’-(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-ainino-9-piirinyl)-ß-D-ribofiLiianuronsäure-N-ethylthioamid, 1 '-Desoxy-1 '-(2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioami(l.
3. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 2 substituierten r-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuron-säureamiden- und thioamiden der Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus in Stellung2substituiertenl'-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-2,3'-isopropyliden-ß-D-ribofuianuronsäureamiden-und thioamiden der Formel II,

HN

Π worin R^, Rj, R3, Rg und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die Isopropylidengruppe abspaltet.
4. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoffe in Stellung 2 substituierte r-Desoxy-l’-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuransäureamide- und thioamide der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 und2, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.
5. Verwendung von in Stellung 2 substituierten l’-Desoxy-Γ- (6-amino-9-purinyl)-D-ß-ribofuranuronsäureamiden-und thioamiden der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäß-Endothels sowie zur Blutlipidsenkung. -12-