AT393507B - Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate - Google Patents
Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate Download PDFInfo
- Publication number
- AT393507B AT393507B AT873/88A AT87388A AT393507B AT 393507 B AT393507 B AT 393507B AT 873/88 A AT873/88 A AT 873/88A AT 87388 A AT87388 A AT 87388A AT 393507 B AT393507 B AT 393507B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- purinyl
- deoxy
- methyl
- acid
- ethylamide
- Prior art date
Links
- -1 PURINYL RIBOFURANURONIC ACID DERIVATIVES Chemical class 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- WDSFCZDGCAXRDY-UHFFFAOYSA-N s-ethylthiohydroxylamine Chemical compound CCSN WDSFCZDGCAXRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940017687 beta-d-ribose Drugs 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S Chemical class COC1=CC=C(C=C1)S[PH2]=S BHMZHLVLASSMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101001034830 Mus musculus Interferon-induced transmembrane protein 5 Proteins 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
AT 393 507 B
DieEjfindungbetrifftneue in Stellung 2 substituierte 1 '-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-amide- und thioamide, und Verfahren zu deren Herstellung. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäßendothels sowie zur Blutlipidsenkung.
Die Erfindung betrifft insbesondere in Stellung 2 substituierte r-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide der Formel I,
worin R1 (Ci_6)Alkyl, (C3_7)Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Cj_4>Alkyl, (C^Alkoxy, eine SC>2-(C Alkyl- oder eine CF^-Gruppe, mono- oder di-substituiert sein kann, bedeutet R2 Wasserstoff bedeutet, R4 R3 für Wasserstoff oder (C^) Alkyl und /
Rg für Halogen, (C^)Alkyl oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4, -N worin R4 (Cj^)Alkyl und R5
Rg Wasserstoff oder (C^Alkyl bedeuten, stehen und X=0 oder =S bedeutet, mit der Maßgabe, daß falls X=0 und Rj (C^g) Alkyl oder (C3_7)Cycloalkyl bedeuten Rg für (CjAlkyl
oder Gruppen der Formeln -OR4, -SR4 oder -N , worin R4 und Rg obige Bedeutung besitzen, steht.
Aus der DE-OS 3406533 der Firma Boehringer Mannheim sind Adenosin-Derivate bekannt, die zur Behandlung von allergischen Erkrankungen sowie entzündungsbedingten, bronchospastischen und bronchokonstriktorischen Reaktionen verwendet werden können. Ferner sind aus dem schweizerischen Patent No. 606 084 der Firma Hoffmann-La Roche Adenosinnitrate bekannt, die zur Behandlung von Angina Pectoris oder der essentiellen Hypertonie geeignet sind. Die US-Patentschrift 4 167 565 der Firma Abbott beschreibt Adenosin-5-cafboxamide, die zur Bekämpfung von Schädlingen wie unerwünschten Nagern, Kojoten und Vögeln eingesetzt werden können und die nachpublizierte mitBenennung von Österreich eingereichte Europ. Anmeldung 253962beschreibt Adenosin Derivate, die gegen Demenz wirksam sind. Von den beiden letztgenannten Literaturstellen ist der vorliegende Gegenstand abgegrenzt.
Innerhalb der Verbindungen der Formel I bevorzugte Verbindungen besitzen die Formel Ib
-2-
AT 393 507 B worin
Rj (C j.g) Alkyl, (Cg.^Cycloalkyl oderPhenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35, (Cj^Alkyl, (Cj^Alkoxy eine -S02-(C Alkyl- odereine CF^-Gruppe mono oder disubstituiert sein kann, R2^ für Wasserstoff,
Rjk für (C14)Alkyl und
Rgk für (C^)Alkyl, Chlor, Brom, Methoxy, Methylthio, Methylamino oder Dimethylamino stehen und X=0 oder =S bedeutet, mit der Maßgabe, daß falls X=0 und Rj (Cjg) Alkyl oder (C^.^Cycloalkyl bedeuten, Rg für (C^)Alkyl, Methoxy, Methylthio, Methylamino oder Dimethylamino steht.
In der Formel I steht Halogen mit einer Ordnungszahl von 9-35 für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Chlor, eine (C^^Alkylgruppe für Methyl, Aethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und falls diese bis zu 6 Kohlenstoffe besitzt, auch für n-Pentyl, i-Pentyl, 3-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, usw. insbesondere für Methyl, Aethyl, Isopropyl oder 3-Pentyl, eine (Cj ^Alkoxygruppe für Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy oder tert.-Butoxy. (Cj.^Cycloalkyl bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere Cyclopentyl. Die Substitution des Phenylringes kann in o-, m- oder p-Stellung erfolgen, wobei sich die Substituenten bei Disubstitution vorzugsweise in m- und p- und bei Monosubstitution in m- oder p-Stellung befinden.
Erfindungsgemäß gelangt man zu in Stellung 2 substituierten l'-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamiden- und thioamiden der Formel I, indem man aus in Stellung 2 substituierten l'-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-2',3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäureamiden- und thioamiden der Formel II, HN‘
Π worin Rj, R2, R3, Rg und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, die Isopropylidengruppe abspaltet Die Abspaltung erfolgt durch Behandlung von Verbindungen der Formel Π mit einem die Isopropylidengruppe abspaltenden Agens. Hierfür hat sich insbesondere die Trifluoressigsäure als geeignet »wiesen. Als ein weiteres abspaltbares Agens kommt noch wäßrige Chlorwasserstoffsäure oder wäßrige Ameisensäure in Betracht
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel Π kann man gelangen, indem man in Verbindungen der Formel ΙΠ,
HN
m worin Rj die oben angegebene Bedeutung besitzt und Rg' für Halogen oder (Cj_^)Alkyl steht, (beschrieben bei- -3-
AT 393 507 B spielsweise in DE-OS 1 670 175; BriL PS 1 075 008 und JOC (1968) 2583) durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweisep-Toluolsulfonsäure, eine Isopropyl-Schutzgruppe einführt, wobei Verbin-dungen der Formel IV,
X HN i HO'
X)
IV y worin Rj und Rg' obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, diese zu Verbindungen der Formel V, ΗΓ
V worin R| und Rg' obige Bedeutung besitzen, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Pyridiniumdichromat, auf an sich bekannte Weise oxidiert und anschließend mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid, auf an sich bekannte Weise in das Säurechlorid der Formel VI,
VI worin Rj und Rg' obige Bedeutung besitzen, überführt und daraus durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VH, r2
NH vn worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise Verbindungen der Formel Ila, -4-
AT 393 507 B
(Teilstruktur von Verbindungen der Formel Π) worin R j, 1¾. R3 und Rg’ obige Bedeutung besitzen, hergestellt. In Verbindungen der Formel Ila, worin Rg' für Chlor oder Brom steht, wird durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel HRg'", worin Rg'" für Gruppen der Formeln Λ -OR4, -SR4 oder -N steht, worin R4 und Rg obige Bedeutung besitzt, in einem stark alkalischen Medium, R5 beispielsweise in Anwesenheit von Natrium oder durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem Autoklaven beiTemperaturen oberhalb von 100 °C der RestRg'",derobigeBedeutungbesitzt, eingeführt. Die gemäß den vorherigen Stufen hergestellten Verbindungen der Formel üb,
R Htf" I
üb (Verbindungen der Formel Π, worin X für=0 steht und Rg die Bedeutungen von Rg' und Rg'" umfaßt) worin Rj, R2, R3 und Rg obige Bedeutung besitzen, werden durch entsprechende Thianierung in Verbindungen der Formel IIc
(Verbindung der Formel Π gemäß Patentanspruch 4, worin X für=S steht), worin Rj.R2.R3 und Rg obige Bedeutung besitzt übergeführt. -5-
AT 393 507 B
Das Thianierverfahren erfolgt zweckmäßigerweise unter Verwendung bekannter Thianierungsmittel, beispielsweise Schwefelwasserstoff, Phosphoipentasulfid oder LAWESSON’S REAGENZ (p-Methoxyphenylthio-phosphinsulfid-Dimer). Hierbei ist das letztgenannte Reagenz bevorzugt. Die Umsetzung selbst erfolgt auf an sich bekannte Weise. Falls beispielsweise Schwefelwasserstoff verwendet wird, setzt man zweckmäßigerweise eine Säure wie Chlorwasserstoffsäure in katalytischen Dosen zu und führt die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Aethanol durch. Bei Verwendung von LAWESSON’S REAGENZ führt man die Reaktion zweckmäßigerweise in einem trockenen Lösungsmittel wie Toluol oder Methylenchlorid durch.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen derFoimel Hb, worin Rg für (C^)Alkyl steht, besteht darin, daß man von r-Desoxy-r-(2-alkyl-6-hydroxy-9-purinyl)-ß-D-ribose der Formel Dia,
OH
Bla worin Rglv für (C j _^) Alkyl steht, ausgeht, durch Umsetzung mit Aceton in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, zu Verbindungen der Formel IVa,
0H
IVa worin Rglv obige Bedeutung besitzt gelangt, daraus durch Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels, beispielsweise Kaliumpermanganat in alkalischem Medium Verbindungen der Formel Va,
0H
worin Rglv obige Bedeutung besitzt herstellt, diese durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Phosphoroxichlorid in Verbindungen der Formel Via, -6-
AT 393 507 B
Ci
X worin Rglv obige Bedeutung besitzt überführt, daraus durch Umsetzung mit den oben angegebenen Verbindungen der Formel VII Verbindungen der Formel Villa,
CI
Villa worin R2, R3 und Rglv obige Bedeutung besitzen herstellt und diese durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X,
X
RrNH2 worin R 2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutungbesitzt, in Verbindungen derFormelIIb,worinRgfür(Cj_4)Alkyl steht, überführt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel üb, worin Rg für (Cj^) Alkyl steht, können wie oben beschrieben durch Thianierung in die entsprechenden Verbindungen der Formel Π übergeführt werden.
Die anderen oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen unter Verwendung von an sich bekannten Methoden, beispielsweise auch unter Verwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren. R4 /
Falls die Verbindungen der Formel I basisch substituiert sind, beispielsweise Rj für durch eine -N Gruppe R5 substituierte Reste steht, so können diese Verbindungen Salze mit starken Säuren bilden. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide oder Fumarate.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ohne Korrekturen. -7-
AT393 507 B
Beispiel 1: r-Desoxv-r-(2-methvl-6-cvclonentvlammo-9-ramnvlVß-D-ribofuranaronsäure44-ethvlamid 1,4 g l'-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylainino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid werden in 10 ml 90 % Trifluoressigsäure 2 Stunden bei 0° und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünntem, wässerigen Ammoniak verteilt. Nach Waschen mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und das Endprodukt durch Zugabe von Ethyläther kristallisiert. Smp. 195-197°.
DasalsAusgangsmaterialverwendetel'-Desoxy-l,-(2-methyl-6-cyclopentylaminO'9-purinyl)-2,,3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethyl-amid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: a) Zu ein» Lösung von 7,8 g 1 -Desoxy-1 '-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2',3-isopropyliden-ß-D-ribose in 120 ml Wasser und 4,8 ml 10N Natronlauge gibt man 7,5 g Kaliumpermanganat und rührt das Gemisch 1 Stunde bei 30°. Sodann gibt man 1 g Natriumhydrogensulfit zu und filtriert die farblose Lösung nach 5 Minuten Rühren über Hyflo. Sodann wird das Filtrat bei vermindertem Druck auf circa 30 ml eingeengt und bei 0° mit konzentriert» Salzsäure auf pH 4 gestellt Dabei fällt die r-Desoxy-r-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2'3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure kristallin aus. Smp. nach Waschen mit Aceton und Trocknen: 263° (Zersetzung). b) 33 g l,-Desoxy-r-(2-methyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2,3’-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure werden in 16,8 ml Phosphoroxychlorid 15 Minuten im Ölbad von 85° gerührt, sodann mit 1,6 ml Ν,Ν-Diäthylanilin versetzt und weitere 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst Diese Lösung wird auf -40° abgekühlt und bis zur basischen Reaktion mit Aethylamin versetzt Nach 10 Minuten wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Waschen mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen überNatriumsulfat wird vollständig eingeengt und d» Rückstand an Kieselgel mit Essigsäureäthylester eluiert Das gereinigte l'-Desoxy-r-(2-methyl-6-chlor-9-purinyl)-2,,3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamidist ein weißer Schaum und hat in Essigsäuieethylest» einen Rf-Wert von 0,5. c) 13 g 1 '-Desoxy- l'-(2-methyI-6-chlor-9-purinyl)-2', 3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid und 13 ml Cyclopentylamin werden in 30 ml Dioxan 1 Stunde im Ölbad von 105° gerührt. Nach Abkühlen wird abfiltriert das Filtrat eingeengt und der Rückstand an 60 g Kieselgel mit Essigsäureethylester eluiert Das reine Γ-Desoxy-r-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2', 3’-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid fällt als weißer Schaum an. Rf-Wert in Essigsäureethylester. 0,45.
Analog Beispiel 1 gelangt man zu Verbindungen der Formel I, worin Rj, R2, R3 und R folgende Bedeutung besitzen und X jeweils für = O steht:
Beispiel R1 r2 R3 R6 Smp. 2 p-Methoxyphenyl H Et Me 221-224° 3 Cyclopentyl H Et Et 196-198° 4 Cyclopentyl H Et Isopropyl 145-150° 5 Cyclopentyl H Et MeO 226-229° 6 Cyclopentyl H Et MeS amorph 7 Cyclopentyl H Et MejN amorph* 8 Cyclopentyl H Et MeHN 193-194° 9 p-Ethoxyphenyl H Et Me 120-125° 10 3,4-Dimethoxyphenyl H Et Me 236-239° 11 3-Pentyl H Et Me 181-183° 12 m-Fluorphenyl H Et Me 137-142° 13 p-Huorphenyl H Et Me 257-259° 14 p-Chlorphenyl H Et Me 255-258° 15 Isopropyl H Et Me 187-194° 16 p-Trifluormethylphenyl H Et Me 248-250° *Rf = 03 (Essigest» 10 % Methanol) -8-
AT 393 507 B
Das ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen der Formel Π, worin Rg die Bedeutung von Rg"' besitzt, als Ausgangsmaterial verwendete r-Desoxy-l'-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: a) Zu 7,4 g r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribose und 4,2 g p-Toluolsulfonsäure in 120 ml Aceton tropft man bei Raumtemperatur 8,8 ml ortho-Ameisensäuretrimethylester. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Sodann wird der getrocknete Niederschlag unter Rühren portionenweise zu einer Lösung von 3,6 g Natriumhydrogenkarbonat in 150 ml Wasser und 75 ml Essigsäureäthylester eingetragen. DieorganischePhase wird abgetrennt,mit gesättigter Kochsalzlösunggewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der ölige Rückstand wird sodann zur Reinigung an 140 g Kieselgel miteinem Gemisch von Methylenchlorid/Aethanol9:1 eluiert Diereine r-Desoxy-l'-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2,,3'-isqpropyliden-ß-D-ribose hat einen Rf-Wert von 0,5. b) 8,7 g r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2'3'-isopropyliden-ß-D-ribose und 30,5 g Pyridiniumdichromat werden in 130 ml Dimethylformamid 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Sodann wird auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase dreimal mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt Diese Phase wird sodann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogenkarbonatlösung ausgezogen, der basische Extrakt mit 5N Salzsäure auf pH 1 gestellt und mit Essigsauieäthylester ausgeschüttelt Nach Waschen mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase eingeengt mit Diäthyläther verdünnt wobei die r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure auskristallisiert Smp. 246-253°. c) 4 g obiger Säure werden in 40 ml Thionylchlorid 20 Minuten im Ölbad von 45° erhitzt Nach beendet» Gasentwicklung wird bei vermindertem Druck eingeengt und das gebüdete Säurechlorid in 40 ml Methylenchlorid gelöst. Sodann wird im Eisbad äbgekühlt und unter Rühren gasförmiges Ethylamin bis zur basischen Reaktion eingeleitet. Sodann wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das r-Desoxy-r-(2-chlor-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid bleibt als weißer Schaum zurück. Rf in Methylenchlorid/Aethanol 9:1= 0,7.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel Π, worin X=0 und Rg die Bedeutung von Rg'" besitzt erfolgt durch Umsetzung der obigen Verbindung der Formel üa, worin Rg' für Chlor steht auf an sich bekannte Weise mit beispielsweise einem Alkohol, Amin usw.
Beispiel 17: 1 '-Desox v-1 '-(2-methvl-6-cvclopentvlamino-9- PurinvlVB-D-ribofuranuronsäure-N-ethvlthioamid a) l'-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2,,3,-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethyl- thioamid. 1,7 g r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2,3'-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid (Ausgangsverbindung des Beispiels 1) werden mit 0,77 g LAVTiSSON’S REAGENZ in 38 ml Toluol 2 Stunden im Ölbad von 100° gerührt Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand in 60 ml Essigsäureethylester gelöst und eine halbe Stunde mit 25 g neutralem Aluminiumoxid gerührt Nach Abfiltrieren wird das Filtrat eingeengt und in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt. Rf in Essigsäureethylester: 0,7. b) T-Desoxy-T-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid 13 g r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2’3’-isopropyliden-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid werden bei Raumtemperatur in 7,5 ml 90 % Trifluoressigsäure gelöst und 2 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst mit wäßrigem Ammoniak versetzt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt
Der kristalline Rückstand, der im Titel genannten Verbindung, wird sodann zur Reinigung an 30 g Kieselgel mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Aethanol 9:1 eluiert Diereinen Fraktionen werden schließlich aus Aethyläther/ Pentan kristallisiert Smp. 168-170°.
Analog Beispiel 17 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I worin Rj, R2, R3 und Rg, die nachfolgende Bedeutung besitzen und X jeweils für = S steht -9-
AT 393 507 B
Beispiel *1 R2 r3 *6 Smp. 18 3-Pentyl H Et Me amorph* 19 p-Ethoxyphenyl H Et Me 202-205° 20 p-Methoxyphenyl H Et Me 222-225° 21 3,4-Dimethoxyphenyl H Et Me 221-224° 22 4-Methylsulfonylphenyl H Et Me 164-167° * [a]D20 = +11,9° (c = 0,5 in Methanol)
Die erfindungsgemäß hergestellten in Stellung 2 substituierten 1 ’-Desoxy-1 '-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide werden nachfolgend als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus. Sie können deshalb als Arzneimittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antihypertensive Wirkung, wie dies den Resultaten von folgenden Untersuchungen entnommen werden kann:
Messung der Bindung an Adenosin Al- und A2-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattencortex oder dem Cortex oder Striatum des Schweinehims unter Verwendung der Methode von R. F. BRUNS, G. H. LU und T. A. PUGSLEY, die in MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986) beschrieben wird. Ferner Prüfung der Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung an der isolierten, perfundierten Rattenniere auf folgende Parameter: - Reninsekretion, - Renale Hämodynamik (Vasodilatation) - Hemmung der Freisetzung von Noradrenalin aus den Nervenendigungen nach Elektrostimulation der renalen Nerven gemäß der Methode von H. J. SCHUREK, J. P. BRECHT, H. LOHFERT und K. HIERHOLZER, beschrieben in COMMUNICATION a la REUNION de l’ASSOCIATION DES PHARMACOLOGISTES LOUVAINUCL 4. June 1977sowieP. M. VANHOUTTE,D. BROWNING,E.COEN,T.J. VERBEUREN, L. ZONNEKEYEN und M. G. COLLINS beschrieben in HYPERTENSION 4,251-256 (1982) • Messung von Blutdruck, Herzfrequenz, Urinproduktion und Reninaktivität im Plasma bei wachen, NaClde-plettierten und repletierten normotonen oder spontan hypertonen Ratten mit implantierten Kathetern in der abdominalen Aorta und der Vena cava nach i. v. Verabreichung oder Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung als Infusion oder Bolus gemäß der Methode von J. F. M. SMITS und J. M. BRODY beschrieben in Am. J. Physiol. 247, RI 003-R1 008 (1984).
Den Ergebnissen der Untersuchungen istzu entnehmen, daß an der antihypertensiven Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung sowohl eine Hemmung der Reninsekretion und Freisetzung von Noradrenalin aus Nervenendigungen als auch direkte Vasodilatation beteiligt sind. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung nicht nur als Antihypertensiva verwendbar sind, sondern auch eine koronare Vasodilatation bewirken. Weiter schützen sie das Gefäß-Endothel durch Hemmung der Thrombozyten-Aggregation und Aktivierung von Leukozyten. Sie senken ferner die Blutlipide.
In der obigen Indikation ist von den Verbindungen gemäß der Erfindung die Verbindung des Beispiels 2 bevorzugt. Für oben genannte Anwendung als Antihypertensiva variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 5 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sinddaher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form -10-
Claims (5)
- AT 393 507 B oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser Arzneimittel auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. PATENTANSPRÜCHE 1. In Stellung 2 substituierte r-Desoxy-T-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäureamide und -thioamide der Formel I,worin R 2 (Cj.g) Alkyl, (C^.^Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, (Ci _/) Alkyl, (Ci üAlkoxy, eine SO^-(Ci λ)Alkyl- oder eine CF-i-Gruppe, mono-oder di-substituiert sein kann, bedeutet R2 Wasserstoff bedeutet, R4 Rg für Wasserstoff oder (Cj^Alkyl und / Rg für Halogen, (C j ,4) Alkyl oder für Gruppen der Formeln -OR4, -SR4, -N worin R4 (Cj^) Alkyl und R5 Wasserstoff oder (Cj^)Alkyl bedeuten stehen und \ R5 X=ö oder =S bedeutet, mit der Maßgabe, daß falls X=0 und Rj (C j g)Alkyl oder (C^Xlycloalkylbedeuten, Rg für (C j .4) Alkyl oderGruppen /4 der Formeln -OR4, -SR4 oder -N^ , worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, stehL
- 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1: r-Desoxy-r-(2-methyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-cyclopentamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-ethyl-6-cyclopentyIamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, 1 '-Desoxy-1 '-(2-isopropyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-T-(2-methylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methylthio-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, 1'-Desoxy-r-(2-Dimethylamino-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-rihf)furanuron.säure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methoxy-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuKMisäure-N-ethylamid, r-Desoxy-T-(2-methyl-6-p-ethoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-l'-(2-methyl-6-(3-pentyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, -11- AT 393 507 B r-Desoxy-r-(2-methyl-6-m-fluorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-Methyl-6-p-fluorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-chlorphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-isopropylammo-9-purinyl)-ß^D-ribofuranuronsäure-N-ethylami<l, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-trifluormethylpheny]amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuroiisäure-N-elhyIamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-(3-pentyl)-ammo-9-purinyl)-ß-D-riboftinffluionsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-ethoxyphenylamino-9-purinyI)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-r-(2-methyl-6-p-methoxyphenylamino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioamid, r-Desoxy-l’-(2-methyl-6-(3,4-dimethoxyphenyl)-ainino-9-piirinyl)-ß-D-ribofiLiianuronsäure-N-ethylthioamid, 1 '-Desoxy-1 '-(2-methyl-6-(4-methylsulfonylphenyl)-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuronsäure-N-ethylthioami(l.
- 3. Verfahren zur Herstellung von in Stellung 2 substituierten r-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuranuron-säureamiden- und thioamiden der Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus in Stellung2substituiertenl'-Desoxy-r-(6-amino-9-purinyl)-2,3'-isopropyliden-ß-D-ribofuianuronsäureamiden-und thioamiden der Formel II,HNΠ worin R^, Rj, R3, Rg und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die Isopropylidengruppe abspaltet.
- 4. Therapeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoffe in Stellung 2 substituierte r-Desoxy-l’-(6-amino-9-purinyl)-ß-D-ribofuransäureamide- und thioamide der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 und2, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffen.
- 5. Verwendung von in Stellung 2 substituierten l’-Desoxy-Γ- (6-amino-9-purinyl)-D-ß-ribofuranuronsäureamiden-und thioamiden der Formel I gemäß den Patentansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, zur koronaren Vasodilatation, zum Schutz des Gefäß-Endothels sowie zur Blutlipidsenkung. -12-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3711563 | 1987-04-06 | ||
| DE3711564 | 1987-04-06 | ||
| DE3711562 | 1987-04-06 | ||
| DE3711561 | 1987-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA87388A ATA87388A (de) | 1991-04-15 |
| AT393507B true AT393507B (de) | 1991-11-11 |
Family
ID=27433888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT873/88A AT393507B (de) | 1987-04-06 | 1988-04-05 | Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63258892A (de) |
| KR (1) | KR880012629A (de) |
| AT (1) | AT393507B (de) |
| AU (1) | AU609109B2 (de) |
| BE (1) | BE1002151A5 (de) |
| CA (1) | CA1326017C (de) |
| CH (1) | CH676121A5 (de) |
| DK (1) | DK183488A (de) |
| ES (1) | ES2007177A6 (de) |
| FI (1) | FI87463C (de) |
| FR (1) | FR2613367A1 (de) |
| GB (1) | GB2203149B (de) |
| HU (1) | HU201955B (de) |
| IL (1) | IL85969A (de) |
| IT (1) | IT1219892B (de) |
| LU (1) | LU87181A1 (de) |
| MY (1) | MY102323A (de) |
| NL (1) | NL8800862A (de) |
| NZ (1) | NZ224131A (de) |
| PH (1) | PH25424A (de) |
| PT (1) | PT87153B (de) |
| SE (1) | SE8801236A0 (de) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755594A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | N6 -substituted adenosines |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| NL8702926A (nl) * | 1986-12-15 | 1988-07-01 | Sandoz Ag | Nieuwe furanuronzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
| FI880405A7 (fi) * | 1987-02-04 | 1988-08-05 | Ciba Geigy Ag | Adenosin-5'-karboxamidderivat. |
| US4968697A (en) * | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
| USRE36494E (en) * | 1990-02-20 | 2000-01-11 | Discovery Therapeutics, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| US5140015A (en) * | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
| YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
| YU81100A (sh) | 1998-06-23 | 2003-10-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4 diola |
| US6593078B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-15 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| US20050033044A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| NZ554506A (en) * | 2004-09-20 | 2011-01-28 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Purine derivatives and methods of use thereof |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH606084A5 (en) * | 1975-02-18 | 1978-10-13 | Hoffmann La Roche | (Di) nitrates of adenosine -5'-carboxylic acid derivs |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4167565A (en) * | 1976-11-08 | 1979-09-11 | Abbott Laboratories | Adenosine-5'-carboxamides and method of use |
| NL8702926A (nl) * | 1986-12-15 | 1988-07-01 | Sandoz Ag | Nieuwe furanuronzuurderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. |
| FI880405A7 (fi) * | 1987-02-04 | 1988-08-05 | Ciba Geigy Ag | Adenosin-5'-karboxamidderivat. |
-
1988
- 1988-03-28 LU LU87181A patent/LU87181A1/fr unknown
- 1988-03-30 FR FR8804356A patent/FR2613367A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-03-30 BE BE8800374A patent/BE1002151A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 IT IT47794/88A patent/IT1219892B/it active
- 1988-03-31 CH CH1228/88A patent/CH676121A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 GB GB8807750A patent/GB2203149B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-04 MY MYPI88000344A patent/MY102323A/en unknown
- 1988-04-04 IL IL85969A patent/IL85969A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PT PT87153A patent/PT87153B/pt active IP Right Grant
- 1988-04-04 PH PH36731A patent/PH25424A/en unknown
- 1988-04-04 KR KR1019880003819A patent/KR880012629A/ko not_active Ceased
- 1988-04-05 FI FI881571A patent/FI87463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 AU AU14151/88A patent/AU609109B2/en not_active Ceased
- 1988-04-05 NL NL8800862A patent/NL8800862A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-04-05 AT AT873/88A patent/AT393507B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 ES ES8801031A patent/ES2007177A6/es not_active Expired
- 1988-04-05 HU HU881638A patent/HU201955B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-05 DK DK183488A patent/DK183488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-05 CA CA000563261A patent/CA1326017C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-05 JP JP63084974A patent/JPS63258892A/ja active Pending
- 1988-04-05 SE SE8801236A patent/SE8801236A0/sv unknown
- 1988-04-06 NZ NZ224131A patent/NZ224131A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH606084A5 (en) * | 1975-02-18 | 1978-10-13 | Hoffmann La Roche | (Di) nitrates of adenosine -5'-carboxylic acid derivs |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK183488A (da) | 1988-10-07 |
| SE8801236L (sv) | 1988-10-17 |
| FR2613367A1 (fr) | 1988-10-07 |
| CA1326017C (en) | 1994-01-11 |
| SE8801236A0 (sv) | 1988-10-17 |
| HU201955B (en) | 1991-01-28 |
| SE8801236D0 (sv) | 1988-04-05 |
| AU1415188A (en) | 1988-10-06 |
| NZ224131A (en) | 1991-12-23 |
| GB2203149B (en) | 1991-02-13 |
| KR880012629A (ko) | 1988-11-28 |
| ATA87388A (de) | 1991-04-15 |
| CH676121A5 (de) | 1990-12-14 |
| LU87181A1 (fr) | 1988-11-17 |
| HUT48902A (en) | 1989-07-28 |
| ES2007177A6 (es) | 1989-06-01 |
| JPS63258892A (ja) | 1988-10-26 |
| FI881571L (fi) | 1988-10-07 |
| BE1002151A5 (fr) | 1990-08-07 |
| NL8800862A (nl) | 1988-11-01 |
| IL85969A (en) | 1992-03-29 |
| FI87463C (fi) | 1993-01-11 |
| IT8847794A0 (it) | 1988-03-30 |
| DK183488D0 (da) | 1988-04-05 |
| MY102323A (en) | 1992-05-28 |
| IL85969A0 (en) | 1988-09-30 |
| PT87153A (pt) | 1988-05-01 |
| IT1219892B (it) | 1990-05-24 |
| AU609109B2 (en) | 1991-04-26 |
| PT87153B (pt) | 1992-07-31 |
| GB8807750D0 (en) | 1988-05-05 |
| PH25424A (de) | 1991-07-01 |
| FI881571A0 (fi) | 1988-04-05 |
| GB2203149A (en) | 1988-10-12 |
| FI87463B (fi) | 1992-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT393507B (de) | Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate | |
| DE3005580C2 (de) | ||
| EP0114270B1 (de) | Acylderivate von 1,4:3,6-Dianhydro-hexiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2923368A1 (de) | Neue 5-fluor-( beta -uridin oder 2'-desoxy- beta -uridin)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben | |
| DE2847792C2 (de) | ||
| EP0163888A1 (de) | Amidinohydrazone von Tetralin-, Chromon-, Thiochromon- und Tetrahydrochinolin-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP0053767A1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT393506B (de) | Neue furanuronsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3940021C2 (de) | Adenosin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung | |
| DE2535599C2 (de) | Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE3514843C2 (de) | ||
| EP0326981B1 (de) | 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid-Derivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate und deren Herstellung | |
| EP0665228A1 (de) | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0006217B1 (de) | Substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3321674A1 (de) | Neues pyrazolopyridinderivat | |
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69200179T2 (de) | Thioxanthenon-Antitumormittel. | |
| DE3531453A1 (de) | Substituierte 7-oxomitosan-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
| DE69012451T2 (de) | Cyanoguanidin-Derivate. | |
| DE2747122A1 (de) | Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE3810551A1 (de) | Neue ribofuranuronsaeure-derivate | |
| DE2410201B2 (de) | 6-substituierte 3-carbaethoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre salze sowie solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| EP0006218B1 (de) | Substituierte Aminosäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3220185A1 (de) | 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| UEP | Publication of translation of european patent specification | ||
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |