JPS63258892A - 新規リボフラヌロン酸誘導体 - Google Patents

新規リボフラヌロン酸誘導体

Info

Publication number
JPS63258892A
JPS63258892A JP63084974A JP8497488A JPS63258892A JP S63258892 A JPS63258892 A JP S63258892A JP 63084974 A JP63084974 A JP 63084974A JP 8497488 A JP8497488 A JP 8497488A JP S63258892 A JPS63258892 A JP S63258892A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
purinyl
desoxy
alkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63084974A
Other languages
English (en)
Inventor
フルビオ・ガデイエント
アーノルド・ホーゲル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of JPS63258892A publication Critical patent/JPS63258892A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規２位置換ｌ°−デスオキシ−１’−（
６−アミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン
酸アミド類およびチオアミド類、それらの製造方法並び
に例えば高血圧の処置におけるそれらの用途に関する。
〔発明の開示〕
以後、この発明に従い製造される新規２位置換ｌ°−デ
スオキシ−１’−（６−アミノ−９−プリニル）−β−
Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およびチオアミド類を本
発明化合物と称する。
上記化合物は、所望により例えば遊離アミノ基において
置換され得る。
この発明は、特に式（Ｉ） １１−もしくは−Ｎ　　基（式中、Ｒ４およびＲ６は味
する）によりモノ置換され得る（Ｃ，−Ｏ）アルキル、
所望によりヒドロキシル、−８Ｈ−らしくはによりモノ
もしくはジ置換され得ろｒ（ｃｓ−、＋）アルケニル、
（Ｃｓ−Ｊアルキニル、（Ｃ，−、）シクロアルキル」
、所望によりシクロアルキル環がヒドロキシル、−３ｌ
−Ｉ−もしくは−Ｎ　　　基（式中、Ｒ４おＲ６ よびＲ５は前記の意味）によりモノもしくはジ置換　゛
され得る（Ｏｓ−７）シクロアルキル（Ｃ，−、）アル
キル、所望により原子番号９−３５のハロゲン、（ＣＩ
−４）アルキル、（Ｃ，−、）アルコキシ、ヒドロキシ
ル、−９Ｈ−１−Ｓ−（ＣＩ−、）アルキル、−８Ｏｔ
　　（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル−もし
くは一５Ｑ２−Ｎ　　　基（式中、Ｒ４およびＲ６は前
記の叡味）によりモノらしくはジ置換され得るフェニル
、所望によりフェニル環が原子番号９−３５のハロゲン
、（ＣＩ−４）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキシ、ヒ
ドロキシル、−５Ｈ−１−Ｓ−（Ｃ，、）アルキル−１
−９Ｏ２（ＣＩ−）アルキル−もしくは一９Ｏ，−Ｎ　
　　基（式中、Ｒ６およびＲ５は前記の意味）によりモ
ノもしくはジ置換されていてもよく、（ＣＩ−ａ）アル
キレン鎖が直鎖または分枝状であって所望によりヒドロ
キシル基により置換され得るフェニル−（ｃ、−ａ）ア
ルキル、所望によりフェニル環が原子番号９−３５のハ
ロケン、（Ｃ，−、）アルキル、（Ｃ、−、）アルコキ
シ、ヒドロキシル、−Ｓ　ｌ−１−１−Ｓ−（Ｃ，−４
）アルキル、−８Ｏ，−（Ｃ１−４）アルキル−もしく
は −ＳＯ，−Ｎ　　　基（式中、Ｒ４およびＲ６は前記の
意味）により置換され得るフェニル−（０３〜、）アル
ケニル−１１個もしくは２藺の窒素原子、または１個の
酸素原子もしくは１個の硫黄原子および各々１個の窒素
原子を含む５員または６員単環式へテロアリール、また
はへテロアリール部分に１個らしくは２個の窒素原子、
または１個の酸素原子らしくは１個の硫黄原子および各
々１個の窒素原子を含み、アルキレン部分が直鎖または
分岐状であって所望によりヒドロキシル基により置換さ
れ得る５員もしくは６員単環式へテロアリール−（ＣＩ
−Ｓ）アルキルを意味し、 Ｒ１は、水素、所望によりヒドロキシル、−８ト■−も
しくは−Ｎ　　基（式中、Ｒ４およびＲ６は前記の意味
）によりモノ置換され得る（ＣＩ−４）アルキルを意味
するか、または（Ｃａ−ｅ）シクロアルキルを意味し、 Ｒ３は、水素または所望によりヒドロキシル、一５Ｈ−
もしくは−Ｎ　　　基（式中、Ｒ４およびＲ６は前記の
意味）によりモノ置換され得る（ＣＩ−４）アルキルで
あり、 Ｒ６は、ハロゲン、（ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ３−Ｊ
シクロアルキル、シアノであるか、または式−ＯＲ４、
−ＳＲ，、−Ｎ　　　（式中、Ｒ４およびＲ６は前記の
意味）で示される基を示し、 又は二〇または＝Ｓを意味する〕 で示される２位置換ｌ°−デスオキンー１’−’（Ｇ−
アミノー９−プリニル）−β−Ｄ−リポフラヌロン酸ア
ミド類およびチオアミド類を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物の中で、好ましい化合　　　
−物は、式（Ｉ　ａ） 〔式中、　　　　　　　　ＨＯ０ｆ（ Ｒ，ａは、水素、（ＣＩ−６）アルキル、（Ｃｓ−Ｊシ
フＳＨ−もしくは−Ｎ　基（式中、［也。および■也、
はフェニル環が原子番号９−３５のハロゲン、（０゜−
４）アルキル、（ＣＩ−４）アルコキン、ヒドロキシル
、−８１−Ｉ−１−３−（Ｃ，−、）アルキル、−３Ｏ
，−（Ｃ。
Ｒ４ アルキルもしくは一８Ｏ□−Ｎ　　基（式中、Ｒ４およ
びＲ６は前記の意味）によりモノもしくはジ置換され得
、（Ｃ，−Ｓ）アルキレン鎖が直鎖または分枝状であっ
て所望によりヒドロキシル基により置換され得るフェニ
ル−（Ｃ，−Ｓ）アルキル、所望により原子番号９−３
５のハロゲン、（ＣＩ−、）アルキル、（Ｃ，−、）ア
ルコキン、ヒドロキシル、−Ｓｉ２−１　Ｓ　　（ＣＩ
−４）アルキル、　　ＳＯ２ＣＣＩ〜、）アルキル−、
トリフルオロメチル−もしくは５Ｏ２Ｎ　　　基（式中
、Ｒ４およびＲ５は前記Ｒ６ の意味）によりモノもしくはジ置換され得るフェニルを
意味し、 Ｒ−は、水素、所望によりヒドロキシル、−８Ｈ−もし
くは−Ｎ　　基（式中、Ｒ４およびＲ６はｓ 前記の意味）によりモノ置換され得る（ＣＩ−４）アル
キル、または（Ｃ３−、）シクロアルキルを意味し、Ｒ
，ａは、水素または所望によりヒドロキシル、−Ｓ　Ｈ
〜もしくは−Ｎ　　　基（式中、Ｒ４およびＲ６は前記
の意味）によりモノ置換され得る（ＣＩ−４）アルキル
であり、 ｒｔｅａハ、Ｗ子番号９　３５ｃｌ）ハロゲン、（Ｃ，
−、）アルキルであるか、または式−０ｆｔ４、−ＳＲ
いもしくは−Ｎ　　（式中、Ｒ４およびＲ５は前記の、
き味）で示される基を示し１、 Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを示す〕 で示される化合物である。
式（１）で示される化合物の中で、特に好ましい化合物
は、式（Ｉｂ） ＩＮ、ｂは、水素、（ＣＩ）アルキル、（Ｃ２−？）シ
クロアルキル［ただし所望に、１；リヒド（１キシル、
−Ｒ３ Ｓ　＋−１−らしくは−Ｎ　　Ｊ、ｌ；（式中、ＩＩ４
およびＲ２はまたは所望により原子番号９−３５のハロ
ゲン、（Ｃ３−４）アルキル、（Ｃ，−、）アルコキシ
、ヒドロキシル、−Ｓ　ＩＩ　−１−Ｓ−（Ｃ，−４）
アルキル、−９Ｏ，−（Ｃ１−４）アルキル−、トリフ
ルオロメチル−らしくは一９Ｏ，−Ｎ　　　基（式中、
Ｒ４おｊ；びＲ６は前記襲 の意味）ににリモノらしくはジ置換され得るフェニルを
意味し、 Ｒｔｂは、水素、所望によりヒドロキシル、−８Ｒ３ ■（−もしくは−Ｎ　　基（式中、Ｒ４およびＲ５は前
記の意味）によりモノ置換され得る（ＣＩ−４）アルキ
ル、または（Ｃ，−、）シクロアルキルを意味し、Ｒ３
ｂは、（ＣＩ）アルキルであり、 Ｒ８ｂは、（ＣＩ−４）アルキル、塩素、臭素、メトキ
シ、メチルチオ、メチルアミノまたはジメチルアミノで
あり、 Ｘは；０または＝Ｓを示す〕 で示される化合物である。
式（Ｉ）において、原子番号９−３５のハロゲンとは、
フッ素、塩素または臭素、好ましくは塩素を示し、　（
ＣＩ−４）アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、第３ブチ
ルであり、さらに炭素原子を６個まで含む場合は、ｎ−
ペンチル、ｉ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル
、ｉ−ヘキシル等も含み、特にメチル、エチル、イソプ
ロピルまたは３−ペンチルであり、（ＣＩ−４）アルコ
キシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−
プロポキシ、−′ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、第３ブ
トキシであり、さらに炭素原子を６個まで含む場合は、
ｎ−ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキン、ｉ
−ヘキソキシ等も含み、特にメトキシであり、（Ｃａ−
９）アルケニルは、メタリル、ブテニル、ペンテニル等
であり（ただし、鎖は直鎖または分枝状であり得、二重
結合は様々な位置に存在し得るが、窒素には隣接しない
ものとする）、（Ｃ３−７）アルキニルは、プロピニル
、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルである（ただし、
鎖は直鎖または分枝状であり、三重結合は様々な位置に
存在し得るが、窒素には隣接しないものとする）。（Ｃ
３−７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチル特にシクロペンチルを意味する。それが置換され
ている場合、置換基はそれぞれ０−１ｐ−またはｍ−位
に存在するが、０−１０°−位がジ置換されている場合
またはｐ−位がモノ置換されている場合が適当である。
（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｃ，−、）アルキルは上
記シクロアルキルおよびアルキル基を示し得、それらに
関して示した通り置換基は結合され得る。フェニル環の
場合０〜、ｍ−まノコはｐ−位が置換され得、ジ置換の
場合これは好ましくはｍ−およびｐ−位であり、モノ置
換の場合これはｍ−またはｐ−位である。フェニル）２
ルキルにおいて、アルキル基およびフェニル環の置換に
ついては前記の通りである。
（式中、Ｒ１１Ｒ＊、Ｒ３、Ｒ８およびＸは１ｉη記の
會味） で示される２位置換１′−デスオキシ−ビー（６−アミ
ノ−９−プリニル）−２°、３“−イソプロピリデン−
β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およびチオアミド類
からのイソプロピリデン基の開裂により得られる。
上記方法は、好都合にはイソプロピリデン基を開裂する
薬剤で式（ＩＩ）の化合物を処理することにより行なわ
れる。トリフルオロ酢酸は特にこれに適していることが
判った。別の開裂可能な薬剤は塩酸水溶液または蟻酸水
溶液である。
出発化合物として使用される式（ＩＩ）で示される化合
物は、イソプロピリデン保護基を式（ＩＩＩ）［式中、
Ｒ１は前記の意味であり、Ｒ６°はハロゲン（ｃ　、−
４）アルキルまたは（Ｃ，−６）シクロアルキルを示゛
４゛］ で示される化合物に導入する（例えば西ドイツ国特許公
開第１６７０１７５号、イギリス国特許第１０７５００
８号およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（，１０Ｇ）（１！Ｊ　Ｇ　８年）２５８３に記載
）ことにより得られろか、これは、式（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物を酸、例えばｌ）−トル」６ンスルホン酸の
（ｊ：、（ＩＥ下アセトンと反応さＵて１１い、（式中
、Ｒ８およびＲ，’は１１１］記の意味）で示される化
合物を得、次いでそれらを公知方法で酸化剤、例えばジ
クロム酸ピリジニウムを用いて酸化することにより式（
Ｖ） （式中、ＩＮ、おにびＲ，°は前記のは味）で示される
化合物を生成し、続いて公知方法で塩素化剤、例えばヂ
オニルクロリドを用いてこれを（式中、Ｒ１おにびＲｏ
ｏは前記の意味）で示される酸塩化物に変換し、次いで
これを公知方法で式（■） Ｉえ。
Ｎ　ｏ　　　　　　　　　　（■） Ｒ２ （式中、Ｒ２およびＲ１は前記の意味）で示される化合
物と反応させて式（Ｔｌａ）［式（ＩＩ）で示される化
合物の部分構造］（式中、ＲＩ−Ｒｔ、Ｒ３およびＲ，
°は前記の意味）で示される化合物を生成することを含
む。
式（Ｉ［ａＸただし、Ｒ６゛は塩素または臭素である）
（式中、Ｒ４およびＲ６は前記の意味）で示される基を
示す〕で示される化合物と強アルカリ性媒質中、例えば
ナトリウムの存在下に反応させるか、または前記化合物
を１００℃を越える温度でオートクレーブ中対応するア
ミン類と反応させることにより、基Ｒ６”°（前述）を
式（Ｉｌａ）で示される化合物に導入する。前記工程に
従い得られる式（ｎｂ）［式（ｎ）で示される化合物、
ただし、Ｘは＝０を示し、Ｒ６はＲ６゛およびＲ６”′
の両方の意味を含む］（式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ８および
Ｒ１１は前記の意味）で示される化合物を適当な硫化（
ｔｈｉａｎａｒ　１ｏｎ）により式（Ｉｌｃ） す］ （式中、Ｒ２、Ｒ１、ＲｏおよびＲ８は前記の意味）で
示される化合物に変換する。
硫化工程は好適には公知硫化剤、例えば硫化水素、五硫
化りんまたはローソン試薬（ｐ−メトキシフェニルヂオ
ホスフィン硫化物二量体）を用いて行なわれる。後者の
試薬が好ましい。反応自体は公知方法で行なわれる。例
えば硫化水素を使用する場合、触媒量の酸、例えば塩酸
を加えるのが好都合であり、反応は極性溶媒例えば酢酸
またはエタノール中で行なわれる。ローソン試薬を使用
する場合、反応は好都合には乾燥溶媒例えばトルエンま
たはメチレンクロリド中で行なわれる。
式（ＩＩｂＸただし、Ｒ６は（ＣＩ−４）アルキルであ
る）で示される化合物の別の製造方法は、式（Ｉ［［ａ
）Ｈ ＯＨＯ）４ （式中、ＲｏＩＶは（ＣＩ−４）アルキルである）で示
されるｌｏ−デスオキシ−１’−（２−アルキルー６−
ヒドロキシ−９−プリニル）−β−り一リボースを酸例
えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下にアセトンと反応
させて式（ＩＶａ）曲 （式中、Ｒ，ｌＶは前記の意味） で示される化合物を生成し、次いで酸化剤例えば過マン
ガン酸カリウムを用いてこれらを酸化することにより、
式（Ｖａ） Ｈ （式中、Ｒ＠ＩＶは前記の意味） で示される化合物を製造し、次いでこれらを塩素化剤、
例えばオキシ塩化りんで処理して式（Ｖｌａ）× （式中、Ｒ−ゞは前記の意味） で示される化合物に変換し、次いでこれらを式（■）で
示される上記化合物と反応さ仕ることにより、式（■ａ
） （式中、Ｉｌｖ、Ｒコおよび！（−９は１１１１記の、
０味）で示される化合物を生成し、これらを式（Ｘ）ｌ
ｉｔ　　Ｎ■ｓ　　　　　　（×） （式中、Ｒ，は前記の意味） で示される化合物と反応させることにより変換して式（
ＩＩｂＸただし、Ｒ６は（Ｃ，−、）アルキルである）
で示される化合物を生成するものである。こうして得ら
れた式（ｎｂ）［ただし、Ｒ６は（Ｃ，−、）アルキル
であるコで示される化合物は、上記硫黄化により式（Ｉ
Ｉ）の対応する化合物に変換され得る。
他の前記反応は、公知方法例えば実施例記載の方法を用
いて行なわれる。
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ，がれらの化合
物は強酸との塩を形成することができる。好ましい塩類
は塩酸塩、臭化水素酸塩またはフマール酸塩である。
必要な出発物質の製法について記載していない場合が、
これらは公知であるか、または公知方法またはこの明細
書に記載された方法もしくは公知方法と類似した方法に
より製造され得る。
゛以下の実施例において、温度はすべて摂氏であり、未
補正である。
〔実施例〕
実施例１ １゛−デスオキシ−１“−（２−メチル−６−シクロペ
ンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロ
ン酸Ｎ酸二−エチルア ミド１９のｌｏ−デスオキシ−１’−（２−メチル−６
−シクロペンチルアミノ−９−プリニル）−２゛、３°
−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−
エチルアミドを９０％トリフルオロ酢酸１０ｍ（中に０
０で２時間および室温で１時間放置する。次いで混合物
を全体的に減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび希
アンモニア水ｍ液間に分配する。飽和塩化ナトリウム水
溶液により洗浄後、生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、
全体的に濃縮する。残留物を少量のメタノールに溶かし
、エチルエーテルを加えることにより最終生成物を結晶
化する。Ｍｐ１９５−１９７°。
出発物質として使用されるｌｏ−デスオキシ−−’　　
　　　　　　　　　Ｃφ １’−（２−メチル−６−シクロペンチルアミツー−９
−プリニル）−２°、３゛−イソプロピリデン−β−Ｄ
−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミドは例えば次の方
法により製造され得る。
ａ）１２０ｘＣの水および４．８村のＩＯＮ水酸化ナト
リウムに７．８９のｌｏ−デスオキシ−１°−（２−メ
チル−６−ヒドロキシ−９−プリニル）−２°。
３゛−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボースを含む溶液
に過マンガン酸カリウム７．５９を加え、混合物を３０
’で１時間攪はんする。次いで、１ｇの亜硫酸水素ナト
リウムを加え、５分間攪はん後、無色の溶液をハイフロ
（ｌＩｙＮｏ）でろ過する。次いでろ液を約’３０ｍ（
ｌに減圧下濃縮し、０°で濃塩酸を用いてｐｉ−（４に
調整する。１°−デスオキシ−１゜−（２−メチル−６
−ヒドロキシ−９−プリニル）＝２°、３°−イソプロ
ピリデンーβ−Ｄ−リボフラヌロン酸が結晶形態として
沈澱する。アセトンで洗浄し、乾燥する。Ｍｐ２６３°
（分解）。
ｂ）３．３９の１°−デスオキシ−１’−（２−メチル
−６−ヒドロキシ−９−プリニル）−２’、３’−イソ
プロピリデン−β−Ｄ−リボフラメロン酸を８５°の油
浴中１５分間１６．８ｘｃのオキン塩化りん中で攪はん
し、次いで１．６Ｊ１１２のＮ、Ｎ−ノエチルアニリン
と混合し、同じ温度でさらに２時間攪はんする。続いて
混合物を全体的に減圧下濃縮し、残留物を６０ｍＱのテ
トラヒドロフランに溶かす。この溶液を一４０’に冷却
し、塩基性反応が行なわれるまでエチルアミンと混合す
る。１０分後、溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルと共に振
り混ぜる。塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶液を全体的にａ縮し、残留物を酢酸
エチルによりシリカゲルを使用して溶離する。精製され
たｌｏ−デスオキシ−１″−（２−メチル−６−クロロ
−９−プリニル）−２゛、３°−イソプロピリデン−β
−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミドは白色泡状
物であり、酢酸エチル中においてＲｆ値は０．５である
。
Ｃ）１．２９の１゛−デスオキシ−１’−（２−メチル
−６−クロロ−９−プリニル）−２°、３゛−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミ
ドおよび１．２ｍＱのシクロペンチルアミンを１０５°
の油浴中１時間３０ｍＱのジオキサン中で攪はんする。
冷却後、ろ過を行い、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルにより６０ｇのシリカゲルを使用して溶離する。純粋
な１°−デスオキシ−１’−（２−メチル−６−シクロ
ペンチルアミノ−９−プリニル）−２’、３°−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルア
ミドが白色結晶として得られる。Ｒｆ値（酢酸エチル中
）：０．４５゜ 式（Ｉ）（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ８は下記
の意味であり、Ｘは常に一〇である）で示される下記化
合物も実施例１と同様にして得られる。
実施例Ｒ，Ｒ，Ｒ）　　Ｒ４Ｈ，Ｐ。
２　　　メトキシフェニル　　　ＨＥＣＨ＠２２１−２
２４・１５　　　ｆｆ１−フルオロフェニル　　ＨＥＣ
Ｈｅ　　　　　　１３７−１４２・１６　　　ｐ−フル
オロフェニル　　■Ｅｔ　Ｈ＠２５７−２５９・１７　
　　ｐ−クロロフェニル　　　ＨＥｔ　Ｈ＠２５５−２
５８・１８　　　イソプロピル　　　　　■Ｅｔ　Ｈ＠
１８７−１９４゜１９Ｐ−ト’ｌフルオロ１ｆｋ７ｔニ
ルＨ”　　”　　　　　　”８−２５”式（■）（ただ
し、Ｒ６はＲ６″°の意味を有する）で示される化合物
の製造における出発物質としても有用なＩｏ−デスオキ
シ−ビー（２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−９
−プリニル）−２°。
３゛−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−
Ｎ−エチルアミドは、例えば下記の方法により製造され
得る。
ａ）１２０ｉＣのアセトンに溶かした７、４９のｌ。
−デスオキシ−１°−（２−クロロ−６−シクロペンチ
ルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボースおよび４
．２９のｐ−トルエンスルホン酸に８．８ｙＱのオルト
−蟻酸トリメチルエステルを室温で滴下する。３時間後
、沈澱物をろ過し、アセトンおよびジエチルエーテルで
洗浄する。次いで、乾燥した沈澱物を３．６ｇの炭酸水
素ナトリウム、１５０ｍＱの水および７５酎の酢酸エチ
ルから成る溶液に攪はんしながら分割して加える。有機
相を分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮する。
次いでメチレンクロリド／エタノール（９：１）の混合
物を用いて１４０ｇのシリカゲルで溶離することにより
、油状残留物を精製する。純粋な１°−デスオキシ−１
°−（２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−９−プ
リニル）−２°、３゛−イソプロピリデン−β−Ｄ−リ
ボースは０．５のＲｆ値を有する。
ｂ）８．７９のｌｏ−デスオキシ−１’−（２−クロロ
−６−シクロペンチルアミノ−９−プリニル）−２°、
３゛−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボースおよび３０
．５ｇのジクロム酸ピリジニウムを１３０ＩＩＩＱのジ
メチルホルムアミド中室温で！８時間攪はんする。次い
で混合物を水に注ぎ、水相を酢酸エチルと３回共振する
。次いでこの相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により
抽出し、塩基性抽出物を５Ｎ塩酸によりｐＨ１に調節し
、酢酸エチルと共振する。飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を濃縮し、ジエ
チルエーテルで希釈すると、ｌｏ−デスオキシ−１°−
（２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−９−プリニ
ル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸が晶出する。Ｍｐ２４
Ｂ−２５３°。
ｃ）４０ａ＋Ｃのチオニルクロリド中上記の酸４ｇを４
５°の油浴中で２０分間加熱する。気体の放出が終了後
、混合物を減圧下濃縮し、生成した酸塩化物をメチレン
クロリド４０πＱに溶かす。次いでこれを水浴中で冷却
し、反応が塩基性になるまで気体状エチルアミンを攪は
んしながら導入する。
次いでメチレンクロリド相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮する。ｌｏ−デスオキシ−１’−（２
−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−９−プリニル）
−２°、３°−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌ
ロン酸−Ｎ−エチルアミドが白色泡状物として後に残る
。Ｒｆ（メチレンクロリド／エタノール９：１中）＝０
．７゜ 式（■）（ただし、Ｒ８はＲ８”°と同意義であり、Ｘ
は＝０である）で示される化合物の製造は、式（■ａ）
（ただし、Ｒ８°は塩素である）で示される上記化合物
から出発して例えばアルコール、アミン等と反応させる
ことによる自体公知の方法で行なわれる。
実施例２０ １″−デスオキシ−１°−（２−メチル−６−シクロペ
ンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロ
ン酸−Ｎ−エチルチオアミドａ）　１　’−デスオキシ
ー１’−（２−メチル−６−シクロペンチルアミノ−９
−プリニル）−２°、３゜−イソプロピリデン−β−Ｄ
−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルチオアミド。
１．７９のｌｏ−デスオキシ−１’−（２−メチル−６
−シクロペンチルアミノ−９−プリニル）−２°、３゛
−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−
エチルアミド（実施例１の出発化合物）を１００°の油
浴中で２時間３８村のトルエンに溶かした０、７７９の
ローソン試薬と攪はんする。続いて混合物を全体的に減
圧下濃縮し、残留物を６０１１１１２の酢酸エチルに溶
かし、１７２時間中性酸化アルミニウム２５９と攪はん
する。ろ退役、ろ液を濃縮し、これ以上精製せずに次の
段階で使用する。Ｒｆ（酢酸エチル中）：０．７゜ｂ）
１’−デスオキシ−１’−（２−メチル−６−シクロペ
ンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロ
ン酸−Ｎ−エチルチオアミド。
１．５９のｌｏ−デスオキシ−１’−（２−メチル−６
−シクロペンチルアミノ−９−プリニル）−２゛、３°
−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−
エチルチオアミドを室温で７．５ＭＱの９０％トリフル
オロ酢酸に溶かし、２時間放置する。続いて溶液を全体
的に減圧上濃縮する。
残留物を酢酸エチルに溶かし、アンモニア水溶液と混合
し、全体的に減圧上濃縮する。次に、メチレンクロリド
／エタノール９：１混合物を用いて３０９のシリカゲル
で溶離することにより、標記化合物の結晶状残留物を精
製する。最後に、純粋なフラクションをエチルエーテル
／ペンタンから結晶化させる。Ｍｐ１６８−１７０’。
式（■）（ただし、Ｒ，ＳＲ，、Ｒ３およびＲ６は下記
の意味であり、Ｘは常に−Ｓである）で示される化合物
も実施例２０と同様にして得られる。
２１３−ペンチル　　　　ＨＥｔ　　Ｍｅ　　無定形２
２　　ｐ−エトキシフェニル　ＨＥｔ　　Ｍｅ　　２０
２−２０５゜２３　　ｐ−メトキシフェニル　ＨＥｔ　
　Ｍｅ　　２２２−２２５゜２４　３．４−ジメトキシ フェニル　　　　　　ＨＥｔ　　Ｍｅ　　２２１−２２
４゜２５４−メチルスルホニ ルフェニル　　　　　＋１　　Ｅｔ　　Ｍｅ　　１６４
−１６７゜〔発明の効果〕 本発明化合物はそれらの興味深い薬理特性故に注目に値
するものである。したがって、それらは医薬として有用
であり得る。
下記試験結果から推察され得る通り、特に本発明化合物
は抗高血圧活性を有する。
ブルンズ、リュおよびバグスレイの方法［「モレキュラ
ーΦファーマコロジーＪ（Ｍｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ。
）、２９巻、３３１−３４６頁（１９８６年）に記載コ
を用いて、ラットの皮質または豚の大脳皮質もしくは線
条体から得られた膜におけるアデノシンＡＩおよびＡ２
受容体との結合を測定する。
この結合測定において、実施例の化合物について下記の
結果が得られる。
アテノノシンとの結合の限界値 実１血例の　　　　Ａ１　　受容体（ナノモル）　　　
　　選択性Ｌ　　　　　　　　　　　Ｏ，２２０３１１
８４１０１０００命 ６０φ２　　　　　　　　　　２０　　　　　　　４１
８７　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　Ｚ
ｏ。
８　　　　　　　　　　　Ｌ　　　　　　　　　　　　
１００１０　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　
　　３００　　　　　　　　　命１３　　　　　　　　
　　　２　　　　　　　　　　　２００　　　　　　　
　ｔｉｌ１１６　　　　　　　　　　　１　　　　　　
　　　　　　　ｔｏｏ　　　　　　　　　１０６１７０
、晃　　　　　　　１０　　　　　５１６１Ｂ　　　　
　　　　　　　　０．５　　　　　　　　　　　５０　
　　　　　　２６０１９　　　　　　　　　　　０．７
　　　　　　　　　　　７０　　　　　　　　９８す１
１（効値 さらに、下記のパラメーターに関して、ラットの摘出潅
流腎臓における本発明化合物の活性の試験を行った。
レニン分泌、 腎臓血行動態（血管拡張）、 シュレッグ、プレヘト、ローフェルトおよびヒールホル
ツァ−［［コミュニカション・ア・う・レユニジン・ド
・ラソシアション・ド・ファルマコロジスト・ルバン・
ユ・セ・エルＪ（ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮ　ａ　ｌ
ａ　ＲＥＵＮＩＯＮ　ｄｅ　ｌ’Ａｓ５ＯｃＩＡＴＩＯ
Ｎ　ＤＥＳ　ＰＩＩＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＳＴＥＳ　Ｌ
ＯＵＶＡＩＮ　ＵＣＬ）　１９７７年６月４日に記載］
並びにパンヒュッテ、ブローニング、コーエン、バービ
ューレン、ツォンネカイエンおよびコリンズ［「ハイパ
ーテンションＪ　（ＩＩＹＰＥＲＴＥＮＳ　ｌ０Ｎ）　
４．２５１−２５６頁（１９８２年）に記載］の方法に
よる、腎臓神経の電気刺激後の神経末端からのノルアド
レナリン放出の阻害、 「アメリカン拳ジャーナル・オブ・フィジオロノーＪ（
Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）２４７、Ｒ１００３
−Ｒ１００８（１９８４年）に記載されたスミッツおよ
びプロディの方法に従う、本発明化合物の静脈投与また
は注入もしくはポラス（ｂｏｌｕｓ）形態による投与後
の、腹部大動脈および大静脈にカテーテルが挿入された
ＮａＣＱ−枯渇および一過多の正常血圧または自然発症
高血圧覚醒ラットの血しようにおける血圧、心拍数、尿
産生およびレニン活性の測定。
試験の結果から、レニン分泌および神経末端からのノル
アドレナリン放出の阻害並びに直接的血管拡張の両方が
本発明化合物の抗高血圧活性に貢献しているという結論
に達することかできる。
下記量の実施例化合物によりラットおよび大型は乳類に
おける血圧が３０ｒｕｔｒＨｇ低下する。
１　　　０．０１０　　　　　　０．７００２　　　０
．０７５　　　　　　５．２５０５　　　０．０１５　
　　　　　１．０５０１１　　　０．０１５　　　　　
　１，０５０１２　　　０．１０３　　　　　　７．２
１０１３　　　　０．２７６　　　　　　１９．３２０
１４　　　　０．０２７　　　　　　　　１．８９０１
５　　　　０．０７１　　　　　　　４．９７０２０　
　　　０．０４５　　　　　　　３．１５０２１　　　
　０．２０７　　　　　　１４．０７０２４　　　　１
．０００　　　　　　７０．０００このことから、明ら
かに本発明化合物は抗高血圧剤として使用され得るのみ
ならず、冠状動脈血管拡張にも有効であり得る。さらに
それらは皿小坂凝集を阻害し、白血球を活性化すること
により血管内皮を保護する。またそれらは血中脂質濃度
を低下させる。
本発明化合物の上記適応症の場合、実施例２の化合物が
好ましい。
抗高血圧剤としての前記適用法の場合、用量は使用され
る物質、投与タイプおよび所望の処置により異なる。し
かしながら、一般に体重１にｇ当たり約０．０ｌ−１０
３Ｉ９の一日用量で満足すべき結果が得られる。必要な
らば、２〜４回の分割形態または持続放出形態で投与が
行なわれ得る。大型は乳類の場合、−日用量は約ｌＯ〜
５００即の範囲内である。例えば経口または非経口投与
における適当な用量形態は、一般に固体または液体担体
物質と共に約５〜２５０ｘ９から成る。
本発明化合物は単独または適当な用量形態で投与され得
る。医薬形態、例えば溶液または錠剤は公知方法と同様
にして製造され得る。
したがって、この発明はまた、本発明化合物の遊離形態
またはそれらの生理学的に許容し得る塩類の形態を含有
する医薬並びにこれらの医薬の公知方法での製造に関す
る。それらは常用の医薬用アジュバントおよび担体を用
いることにより製造され得る。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）２位置換１′−デスオキシ−１′−（６−アミノ
    −９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類
    およびチオアミド類。
  2. （２）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、水素、所望によりヒドロキシル、−ＳＨ−も
    しくは▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ
    ＿４およびＲ＿５は互いに独立して水素または（Ｃ＿１
    ＿−＿４）アルキルを意味する）によりモノ置換されて
    いてらよい（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、所望によりヒ
    ドロキシル、−ＳＨ−もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＿４お
    よびＲ＿５は前記の意味）によりモノもしくはジ置換さ
    れていてもよい（Ｃ＿３＿−＿７）アルケニル、（Ｃ＿
    ３＿−＿７）アルキニル、（Ｃ＿３＿−＿７）シクロア
    ルキル、所望によりシクロアルキル環がヒドロキシル、
    −ＳＨ−もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基
    （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味）によりモノ
    もしくはジ置換されていてもよい（Ｃ＿３＿−＿７）シ
    クロアルキル（Ｃ＿１＿−＿３）アルキル、所望により
    原子番号９−３５のハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）アル
    キル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ヒドロキシル、
    −ＳＨ−、−Ｓ−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、−ＳＯ
    ＿２−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、トリフルオロメチ
    ル−もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＿４お
    よびＲ＿５は前記の意味）によりモノもしくはジ置換さ
    れていてもよいフェニル、所望によりフェニル環が原子
    番号９−３５のハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル
    、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ヒドロキシル、−Ｓ
    Ｈ−、−Ｓ−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル−、−ＳＯ＿
    ２（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル−もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＿４お
    よびＲ＿５は前記の意味である）によりモノもしくはジ
    置換されていてもよく、（Ｃ＿１＿−＿６）アルキレン
    鎖が直鎖または分枝状であって所望によりヒドロキシル
    基により置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＿１＿−
    ＿６）アルキル、所望によりフェニル環が原子番号９−
    ３５のハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、（Ｃ＿
    １＿−＿４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＳＨ−、−
    Ｓ−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、−ＳＯ＿２−（Ｃ＿
    １＿−＿４）アルキル−もしくは▲数式、化学式、表等
    があります▼基（式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意
    味）により置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＿３＿
    −＿７）アルケニル−、１個もしくは２個の窒素原子、
    または１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子および各
    々１個の窒素原子を含む５員または６員単環式ヘテロア
    リール、またはヘテロアリール部分に１個もしくは２個
    の窒素原子、または１個の酸素原子もしくは１個の硫黄
    原子および各々１個の窒素原子を含み、アルキレン部分
    が直鎖または分枝状であって所望によりヒドロキシル基
    により置換されていてもよい５員もしくは６員単環式ヘ
    テロアリール−（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルを意味し、
    Ｒ＿２は、水素、所望によりヒドロキシル、−ＳＨ−も
    しくは▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ
    ＿４およびＲ＿５は前記の意味）によりモノ置換されて
    いてもよい（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルを意味するか、
    または（Ｃ＿３＿−＿６）シクロアルキルを意味し、 Ｒ＿３は、水素または所望によりヒドロキシル、−ＳＨ
    −もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基（式中
    、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味）によりモノ置換さ
    れていてもよい（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルであり、 Ｒ＿６は、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、（
    Ｃ＿３＿−＿５）シクロアルキル、シアノであるか、ま
    たは式−ＯＲ＿４、−ＳＲ＿４、▲数式、化学式、表等
    があります▼（式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味
    ）で示される基を示し、 Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを意味する〕 で示される２位置換１′−デスオキシ−１′−（６−ア
    ミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミ
    ド類およびチオアミド類。
  3. （３）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、 Ｒ＿１＾ａは、水素、（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、（
    Ｃ＿３＿−＿７）シクロアルキル［ただし所望によりヒ
    ドロキシル、−ＳＨ−もしくは▲数式、化学式、表等が
    あります▼基（式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味
    ）によりモノもしくはジ置換され得る］、フェニル環が
    原子番号９−３５のハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）アル
    キル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ヒドロキシル、
    −ＳＨ−、−Ｓ−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、−ＳＯ
    ＿２−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルもしくは ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＿４お
    よびＲ＿５は前記の意味）によりモノもしくはジ置換さ
    れ得、（Ｃ＿１＿−＿６）アルキレン鎖が直鎖または分
    枝状であって所望によりヒドロキシル基により置換され
    得るフェニル−（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、または所
    望により原子番号９−３５のハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿
    ４）アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ヒドロ
    キシル、−ＳＨ−、−Ｓ−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル
    、−ＳＯ＿２−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル−、トリフ
    ルオロメチル−もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＿４お
    よびＲ＿５は前記の意味）によりモノもしくはジ置換さ
    れ得るフェニルを意味し、 Ｒ＿２＾ａは、水素、所望によりヒドロキシル、−ＳＨ
    −もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基（式中
    、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味）によりモノ置換さ
    れ得る（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルまたは（Ｃ＿３＿−
    ＿６）シクロアルキルを意味し、Ｒ＿３＾ａは、水素ま
    たは所望によりヒドロキシル、−ＳＨ−もしくは▲数式
    、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＿４およびＲ
    ＿５は前記の意味）によりモノ置換され得る（Ｃ＿１＿
    −＿４）アルキルであり、 Ｒ＿６＾ａは、原子番号９−３５のハロゲン、（Ｃ＿１
    ＿−＿４）アルキルであるか、または式−ＯＲ＿４、−
    ＳＲ＿４、もしくは▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味）で示される
    基を示し、 Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを示す〕 で示される化合物。
  4. （４）式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、 Ｒ＿１＾ｂは、水素、（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、（
    Ｃ＿３＿−＿７）シクロアルキル［ただし所望によりヒ
    ドロキシル、−ＳＨ−もしくは▲数式、化学式、表等が
    あります▼基（式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味
    ）によりモノもしくはジ置換され得る］、または所望に
    より原子番号９−３５のハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿４）
    アルキル、（Ｃ＿１＿−＿４）アルコキシ、ヒドロキシ
    ル、−ＳＨ−、−Ｓ−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、−
    ＳＯ＿２−（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル、トリフルオロ
    メチルもしくは▲数式、化学式、表等があります▼基（
    式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味）によりモノも
    しくはジ置換され得るフェニルを意味し、 Ｒ＿２＾ｂは、水素、所望によりヒドロキシル、−ＳＨ
    −もしくは▲数式、化学式、表等があります▼基（式中
    、Ｒ＿４およびＲ＿５は前記の意味）によりモノ置換さ
    れ得る（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルまたは（Ｃ＿３＿−
    ＿６）シクロアルキルを意味し、Ｒ＿３＾ｂは、（Ｃ＿
    １＿−＿４）アルキルであり、Ｒ＿６＾ｂは、（Ｃ＿１
    ＿−＿４）アルキル、塩素、臭素、メトキシ、メチルチ
    オ、メチルアミノまたはジメチルアミノであり、 Ｘは＝Ｏまたは＝Ｓを示す〕 で示される化合物。
  5. （５） １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−シクロペ
    ンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロ
    ン酸−Ｎ−エチルチオアミド、１′−デスオキシ−１′
    −（２−クロロ−６−シクロペンチルアミノ−９−プリ
    ニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド
    、 １′−デスオキシ−１′−（２−ブロモ−６−シクロペ
    ンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロ
    ン酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−シクロペ
    ンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロ
    ン酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−エチル−６−シクロペ
    ンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロ
    ン酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−イソプロピル−６−シ
    クロペンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフ
    ラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、１′−デスオキシ−１
    ′−（２−メチル−６−ｐ−メトキシフェニルアミノ−
    ９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチ
    ルアミド、１′−デスオキシ−１′−（２−メチルアミ
    ノ−６−シクロペンチルアミノ−９−プリニル）−β−
    Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、１′−デス
    オキシ−１′−（２−メチルチオ−６−シクロペンチル
    アミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−
    Ｎ−エチルアミド、１′−デスオキシ−１′−（２−ジ
    メチルアミノ−６−シクロペンチルアミノ−９−プリニ
    ル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、
    １′−デスオキシ−１′−（２−メトキシ−６−シクロ
    ペンチルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌ
    ロン酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−ブロモ−６−アミノ−
    ９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチ
    ルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−ｐ−エト
    キシフェニルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフ
    ラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、１′−デスオキシ−１
    ′−（２−メチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）アミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸
    −Ｎ−エチルアミド、１′−デスオキシ−１′−（２−
    メチル−６−（３−ペンチル）−アミノ−９−プリニル
    ）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−ｍ−フル
    オロフェニルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフ
    ラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、１′−デスオキシ−１
    ′−（２−メチル−６−ｐ−フルオロフェニルアミノ−
    ９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチ
    ルアミド、１′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６
    −ｐ−クロロフェニルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ
    −リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−イソプロ
    ピルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン
    酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−ｐ−トリ
    フルオロメチルフェニルアミノ−９−プリニル）−β−
    Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−（３−ペ
    ンチル）−アミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−プリニル
    ）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルチオアミド
    、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−ｐ−エト
    キシフェニルアミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフ
    ラヌロン酸−Ｎ−エチルチオアミド、１′−デスオキシ
    −１′−（２−メチル−６−ｐ−メトキシフェニルアミ
    ノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−
    エチルチオアミド、１′−デスオキシ−１′−（２−メ
    チル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ−
    ９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチ
    ルチオアミド、 １′−デスオキシ−１′−（２−メチル−６−（４−メ
    チルスルホニルフェニル）−アミノ−９−プリニル）−
    β−Ｄ−リボフラヌロン酸−Ｎ−エチルチオアミド から選ばれる請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物
    。
  6. （６）イソプロピリデン保護基を２位置換１′−デスオ
    キシ−１′−（６−アミノ−９−プリニル）−２′，３
    ′−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミ
    ド類およびチオアミド類から開裂することを特徴とする
    、２位置換１′−デスオキシ−１′−（６−アミノ−９
    −プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およ
    びチオアミド類の製造方法。
  7. （７）イソプロピリデン基を、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６およびＸは請
    求項２記載の意味を有する） で示される２位置換１′−デスオキシ−１′−（６−ア
    ミノ−９−プリニル）−２′，３′−イソプロピリデン
    −β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およびチオアミド
    類から開裂することを特徴とする、請求項２記載の式（
    I ）で示される２位置換１′−デスオキシ−１′−（
    ６−アミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン
    酸アミド類およびチオアミド類の製造方法。
  8. （８）実質的に後記実施例のいずれか１つに記載されて
    いる２位置換１′−デスオキシ−１′−（６−アミノ−
    ９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類お
    よびチオアミド類の製造方法。
  9. （９）常に請求項７記載の方法により製造される２位置
    換１′−デスオキシ−１′−（６−アミノ−９−プリニ
    ル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およびチオア
    ミド類。
  10. （１０）活性成分として２位置換１′−デスオキシ−１
    ′−（６−アミノ−９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラ
    ヌロン酸アミド類およびチオアミド類を薬理学的に許容
    し得るアジュバントおよび／または希釈剤と組み合わせ
    て含む医薬組成物。
  11. （１１）活性成分として請求項１〜５のいずれか１項記
    載の化合物を薬理学的に許容し得るアジュバントおよび
    ／または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  12. （１２）上昇した血圧の処置における２位置換１′−デ
    スオキシ−１′−（６−アミノ−９−プリニル）−β−
    Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およびチオアミド類の用
    途。
  13. （１３）上昇した血圧の処置における請求項２〜５のい
    ずれか１項記載の式（ I ）で示される２位置換１′−
    デスオキシ−１′−（６−アミノ−９−プリニル）−β
    −Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およびチオアミド類の
    用途。
  14. （１４）上昇した血圧の処置に適した医薬の製造におけ
    る２位置換１′−デスオキシ−１′−（６−アミノ−９
    −プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類およ
    びチオアミド類の用途。
  15. （１５）上昇した血圧の処置に適した医薬の製造におけ
    る請求項２〜５のいずれか１項記載の式（ I ）で示さ
    れる２位置換１′−デスオキシ−１′−（６−アミノ−
    ９−プリニル）−β−Ｄ−リボフラヌロン酸アミド類お
    よびチオアミド類の用途。
JP63084974A 1987-04-06 1988-04-05 新規リボフラヌロン酸誘導体 Pending JPS63258892A (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3711564.2 1987-04-06
DE3711561.8 1987-04-06
DE3711562 1987-04-06
DE3711561 1987-04-06
DE3711563.4 1987-04-06
DE3711563 1987-04-06
DE3711562.6 1987-04-06
DE3711564 1987-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63258892A true JPS63258892A (ja) 1988-10-26

Family

ID=27433888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63084974A Pending JPS63258892A (ja) 1987-04-06 1988-04-05 新規リボフラヌロン酸誘導体

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS63258892A (ja)
KR (1) KR880012629A (ja)
AT (1) AT393507B (ja)
AU (1) AU609109B2 (ja)
BE (1) BE1002151A5 (ja)
CA (1) CA1326017C (ja)
CH (1) CH676121A5 (ja)
DK (1) DK183488A (ja)
ES (1) ES2007177A6 (ja)
FI (1) FI87463C (ja)
FR (1) FR2613367A1 (ja)
GB (1) GB2203149B (ja)
HU (1) HU201955B (ja)
IL (1) IL85969A (ja)
IT (1) IT1219892B (ja)
LU (1) LU87181A1 (ja)
MY (1) MY102323A (ja)
NL (1) NL8800862A (ja)
NZ (1) NZ224131A (ja)
PH (1) PH25424A (ja)
PT (1) PT87153B (ja)
SE (1) SE8801236A0 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513492A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション プリン誘導体およびその使用方法

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
US5063233A (en) * 1986-11-14 1991-11-05 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
HU198950B (en) * 1986-12-15 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
FI880405A (fi) * 1987-02-04 1988-08-05 Ciba Geigy Ag Adenosin-5'-karboxamidderivat.
US5140015A (en) * 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
USRE36494E (en) * 1990-02-20 2000-01-11 Discovery Therapeutics, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
YU81100A (sh) 1998-06-23 2003-10-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4 diola
AU4343500A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
US20050033044A1 (en) 2003-05-19 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH606084A5 (en) * 1975-02-18 1978-10-13 Hoffmann La Roche (Di) nitrates of adenosine -5'-carboxylic acid derivs
US4167565A (en) * 1976-11-08 1979-09-11 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxamides and method of use
DE3406533A1 (de) * 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
HU198950B (en) * 1986-12-15 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI880405A (fi) * 1987-02-04 1988-08-05 Ciba Geigy Ag Adenosin-5'-karboxamidderivat.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513492A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション プリン誘導体およびその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
IT1219892B (it) 1990-05-24
FI881571A0 (fi) 1988-04-05
LU87181A1 (fr) 1988-11-17
IL85969A0 (en) 1988-09-30
GB2203149B (en) 1991-02-13
FI881571A (fi) 1988-10-07
HUT48902A (en) 1989-07-28
BE1002151A5 (fr) 1990-08-07
IT8847794A0 (it) 1988-03-30
SE8801236L (sv) 1988-10-17
SE8801236A0 (sv) 1988-10-17
ATA87388A (de) 1991-04-15
AU1415188A (en) 1988-10-06
MY102323A (en) 1992-05-28
FR2613367A1 (fr) 1988-10-07
PH25424A (ja) 1991-07-01
AT393507B (de) 1991-11-11
AU609109B2 (en) 1991-04-26
GB2203149A (en) 1988-10-12
PT87153B (pt) 1992-07-31
CH676121A5 (ja) 1990-12-14
SE8801236D0 (sv) 1988-04-05
ES2007177A6 (es) 1989-06-01
GB8807750D0 (en) 1988-05-05
IL85969A (en) 1992-03-29
PT87153A (pt) 1988-05-01
FI87463B (fi) 1992-09-30
FI87463C (fi) 1993-01-11
KR880012629A (ko) 1988-11-28
HU201955B (en) 1991-01-28
DK183488A (da) 1988-10-07
CA1326017C (en) 1994-01-11
DK183488D0 (da) 1988-04-05
NZ224131A (en) 1991-12-23
NL8800862A (nl) 1988-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS63258892A (ja) 新規リボフラヌロン酸誘導体
KR100292592B1 (ko) 세로토닌길항제로서의n-시아노n'-피리딜구아니딘
EP4194452A1 (en) Aromatic compound and application thereof in antitumor drug
CN102639503B (zh) 作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂的吡啶基衍生物
Manley et al. Structure-activity studies of potassium channel opening in pinacidil-type cyanoguanidines, nitroethenediamines, thioureas, and ureas
JP4408455B2 (ja) 細胞増殖抑制剤としてのシアノグアニジン
CA2379657A1 (en) Phosphate transport inhibitors
RU2195452C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
RU1797610C (ru) Способ получени (2-морфолинофенил)гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей
RU2194697C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
GB2323841A (en) Pyridine derivatives with anti-tumor and anti-inflammatory activity
RU2195451C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US3767815A (en) Antihypertensive n-(3-chlorobenzenesulfonyl) acetamidines
JPS63267760A (ja) ピリジルアルカン酸化合物
US3953493A (en) Substituted sulfonamide derivatives as anthelmintic agents
JPH11500711A (ja) アセトアミジン誘導体およびｎｏ合成酵素阻害剤としてのそれらの使用
JPS62286968A (ja) 新規ニコチン酸アミド誘導体
US4643996A (en) 5-phenyl-2-furoic acid hydrazides
US3351529A (en) Sydnonimine pharmaceutical compositions
WO1992011233A1 (en) Arylcyanoguanidine derivative, production thereof, and potassium channel opening agent containing the same as active ingredient
JPS6160660A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
JPH03130255A (ja) アニリン誘導体およびそれを有効成分とする抗炎症剤
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
JPH047750B2 (ja)