FR2613367A1 - Nouveaux derives de l'acide furannuronique, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET DES AMIDES ET THIOAMIDES D'UN ACIDE 1-DESOXY-1-(6-AMINO-9-PURINYL)-SS-D-RIBOFURANNURONIQUE SUBSTITUE EN POSITION 2. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide
furannuronique, leur préparation et
leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les amides et
thioamides d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-o-
D-ribofurannuronique substitué en position 2. Ces composés
seront désignés ci-après les composés de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être substitués par exemple sur les groupes amino libres. L'invention comprend notamment les composés de formule I R R R6HN> R2\
R C
3 HO OH
dans laquelle RI signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy -SH ou
-NR4R5
R4 et R5 signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; un groupe alcényle en C3-C7; un groupe alcynyle en C3-C7; un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données ci-dessus; un groupe (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en C1-C3 éventuellement mono- ou disubstitué dans le reste cycloalkyle par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en ClC4, alkylsulfonyle en Cl-C4, trifluorométhyle et
-SO2 -NR4 R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; un groupe (phényl)-alkyle en Cl-C6 dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C,-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en Cl-C4, alkylsulfonyle en c1-C4 et
-SO2-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment et dans lequel la chaîne alkylène en Cl-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être
substituée par un groupe hydroxy; un groupe (phényl)-
alcényle en C3-C7 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et
les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydro-
xy, -SH, alkylthio en Cl-C4, alkylsulfonyle en C1-C4 et
-S02-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; un groupe hétéroaryle monocyclique à 5 ou 6 chaînons qui contient un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote; ou un groupe (hétéroaryl)alkyle en Cl-C5 monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant dans le reste hétéroaryle un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote, le reste alkylène étant linéaire ou ramifié et éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment, R6 signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C5, cyano, -OR4, -SR4 ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; et
X signifie -0 ou =-S.
Parmi les composés de formule I, les composés préférés sont ceux répondant à la formule Ia R a HN R a X 2 \ Ilkl, N R3 HO OH dans laquelle R1& signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C6; un groupe cycloalkyle en C3-C7- éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5;
un groupe (phényl)alkyle en Cl-C6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4, alcoxy en ClC4, hydroxy, -SH, alkylthio en CI-C4, alkylsulfonyle en Cl-C4 et
-SO -NR4R5
et dans lequel la chaîne alkylène en C1-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être
substituée par un groupe hydroxy; ou un groupe phé-
nyle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1C4, alcoxy en
CI-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfo-
nyle en Ci-C4, trifluorométhyle et
-S02-NR4 R5,
R2& signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4Rs, ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5,
R6' signifie un halogène ayant un nombre atomique de 9 à ou un groupe alkyle en C1-C4, -OR4, -SR4 ou -NR4Rs, X signifie -0 ou -S et
R4 et R5 ont les significations données précédemment.
Parmi les composés de formule I, les composés spécialement préférés sont ceux répondant à la formule Ib R b HNl Rb6 N Ib N R3 HO OH dans laquelle R1b signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4RS,
ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1C4, alkylsulfonyle en C1-C4, trifluorométhyle et
-S02-NR4R5,
R2b signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4 R5,
ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3b signifie un groupe alkyle en C1-C4, R6b signifie le chlore, le brome ou un groupe alkyle en Cl-C4, méthoxy, méthylthio, méthylamino ou diméthylamino, X signifie =0 ou =S, et
R4 et R5 ont les significations données précédemment.
Par halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, on entend le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le chlore. Les groupes alkyle en C1-C4 signifient un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, ibutyle, tert.-butyle, et s'ils contiennent jusqu'à 6 atomes de
carbone, également un groupe n-pentyle, i-pentyle, 3-pen-
tyle, n-hexyle, i-hexyle, etc..., spécialement un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou 3-pentyle. Les groupes alcoxy en C1-C4 signifient un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, tert.-butoxy, et s'ils contiennent jusqu'à 6 atomes de carbone, également
un groupe n-pentyloxy, i-pentyloxy, n-hexyloxy, i-hexyl-
oxy, etc... spécialement un groupe méthoxy. Les groupes
alcényle en C3-C7 signifient un groupe méthallyle, buté-
nyle, pentényle, etc..., la chaîne pouvant être linéaire
ou ramifiée et la double liaison pouvant être dans n'im-
porte quelle position excepté sur l'atome de carbone adja-
cent à l'atome d'azote. Les groupes alcynyle en C3-C7 signifient un groupe propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle, la chaîne pouvant être linéaire ou ramifiée et la triple liaison pouvant se trouver en n'importe quelle position excepté sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote. Les groupes cycloalkyle en C3-C7 signifient un
groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexy-
le ou cycloheptyle, spécialement un groupe cyclopentyle.
Lrsque de tels groupes sont substitués, les substituants sont en position ortho, méta ou para, avantageusement en position ortho, ortho' dans le cas d'une disubstitution ou en position para dans le cas d'une monosubstitution. Les
groupes (cycloalkyl en C3-CT)alkyle en C1-C3 peuvent com-
porter les restes cycloalkyle et alkyle mentionnés précé-
demment, les substituants étant liés comme indiqué ci-des-
sus. Le groupe phényle peut être substitué en position ortho, méta ou para, de préférence en position méta et para lorsqu'il est disubstitué et en position méta ou para
lorsqu'il est monosubstitué. Dans les groupes phényl-
alkyle, le reste alkyle est comme indiqué ci-dessus et la substitution dans le cycle phényle est comme indiquée ci-dessus. Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par exemple par scission du groupe isopropylidène
d'un amide ou thioamide d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-
9-purinyl)-2'-3'-isopropylidène-e-D-ribofurannuronique substitué en position 2, par exemple un composé de formule II R HN'
R"X Q)
N 1Il R3 dans laquelle R1, R2, R3, R6 et X ont les significations
données précédemment.
Le procédé ci-dessus est effecuté avantageusement en traitant les composés de formule II par un agent qui scinde le groupe isopropylidène. L'acide trifluoroacétique
s'est révélé être spécialement approprié dans ce procédé.
Comme autre agent de scission, on peut citer l'acide
chlorhydrique aqueux et l'acide formique aqueux.
Les composés de formule II, utilisés comme pro-
duits de départ, peuvent être obtenus comme suit: on introduit un groupe protecteur isopropylidène dans un composé de formule III R HN
N ' /N III
OH OH dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et R'6 signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ou cycloalkyle en C3-C5, décrit par exemple dans la DE-OS n" 1 670 175, dans le brevet britannique n 1 075 008 et dans JOC (1968) 2583, en le faisant réagir avec l'acétone en
présence d'un acide, par exemple l'acide p-toluène-sulfo-
nique, ce qui donne un composé de formule IV HN/R R O iv 0/ Ho dans laquelle R1 et R6' ont les significations données précédemment; on oxyde ensuite selon les méthodes connues
le composé de formule IV en utilisant un agent d'oxyda-
tion, par exemple le dichromate de pyridinium, ce qui donne un composé de formule V /R HN HOOC dans laquelle R1 et R'6 ont les significations données précédemment, on transforme ensuite selon les méthodes connues le composé de formule V en chlorure d'acide de formule VI R6 HN 6 O l ClOC O dans laquelle R1 et R'6 ont les significations données précédemment, en utilisant un agent de chloration tel que le chlorure de thionyle, et ensuite on fait réagir le composé de formule VI selon les méthodes connues avec un composé de formule VII
X NH VII
R3 R3 il dans laquelle R2 et R3 ont les significations données précédemment, ce qui donne les composés de formule IIa R HN N\ Ntg9 I
R2 N/-
R3 dans laquelle R1, R2, R3 et R6 ont les significations
données précédemment.
Le radical R61"' défini ci-après, est introduit dans les composés de formule IIa, dans laquelle R6' signifie le chlore ou le brome, en faisant réagir ces derniers avec des composés de formule HR6"' o R61"' signifie un groupe cyano, -OR4, -SR4 ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédemment, en milieu fortement alcalin, par exemple en présence de
sodium, ou en les faisant réagir avec les amines corres-
pondantes dans un autoclave et à des températures supérieures à 100 C. Les composés de formule IIb R1
R2\ N C
N R3 o R6 englobe les significations de R6' et de R6"', lesquels composés de formule IIb sont obtenus selon les étapes précédentes, sont transformés par thionation en composés de formule IIc R 6 S 0 IIIc R2\6S R3 dans laquelle R1, R2, R3 et R6 ont les significations
données précédemment.
Le procédé de thionation (transformation d'un groupe -CO- en groupe -CS-) est effectué avantageusement en utilisant des agents de thionation connus, par exemple l'acide sulfhydrique, le pentasulfure de phosphore ou le
réactif de Lawesson (disulfure de p-méthoxyphénylthio-
phosphine). On utilise de préférence le réactif de Lawesson. La réaction même a lieu de manière connue en soi. Lorsqu'on utilise par exemple l'acide sulfhydrique, on ajoute avantageusement une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, et on opère dans un solvant polaire tel que l'acide acétique ou l'éthanol. Lorsqu'on utilise le réactif de Lawesson, on opère avantageusement dans un solvant anhydre tel que le toluène ou le chlorure
de méthylène.
Un autre procédé de préparation des composés de formule IIb dans laquelle R6 signifie un groupe alkyle en
C1-C4, consiste à faire réagir un l'-désoxy-l'-(2-alkyl-
6-hydroxy-9-purinyl)-O-D-ribose de formule IIIa OH
>N /
6:IIIa HO OH OH dans laquelle R6iv signifie un groupe alkyle en C1-C4, avec l'acétone en présence d'un acide, par exemple l'acide ptoluènesulfonique, ce qui donne le composé de formule IVa OH R iv N N IVa H
dans laquelle R6iv a la signification donnée précédemment.
On oxyde ensuite le composé de formule IVa en utilisant un
agent d'oxydation, par exemple le permanganate de potas-
sium, en milieu alcalin, ce qui donne un composé de formule Va OH R6iv Il0 0 \ Q Va OO
dans laquelle R6iv a la signification donnée précédemment.
On traite ensuite le composé de formule Va par un agent de chloration, par exemple l'oxychlorure de phosphore, ce qui donne un composé de formule VIa Cl N
R6 N NX
ci1/ CA i vIa o 0 X
dans laquelle R6iv a la signification dpnnée précédemment.
On fait ensuite réagir le composé de formule VIa avec un composé de formule VII tel que défini précédemment, ce qui donne un composé de formule VIIIa C1 N Nz R6iv0 R2\ VIIIa Nc R3 X 0 dans laquelle R2, R3 et R6iv ont les significations données précédemment, que l'on transforme en composé de formule IIb dans laquelle R6 signifie un groupe alkyle en ClC4, par réaction avec un composé de formule X
R1-NH2 X
dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment.
Les composés de formule IIb ainsi obtenus dans lesquels R6
signifie un groupe alkyle en Ci-C4, peuvent être trans-
formés par thionation comme décrit ci-dessus, en composés
correspondants de formule IIc.
Lorsque les composés de formule I comportent un groupe basique, par exemple lorsque R1 signifie un groupe substitué par un groupe
-NR4R5,
ces composés peuvent former des sels avec des acides forts. Les sels préférés sont les chlorhydrates, les
bromhydrates et les fumarates.
Les composés de l'invention peuvent être isolés
et purifiés selon les méthodes connues.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes connues ou de manière analogue
aux procédés connus ou décrits dans la présente demande.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les températures sont données en degrés
celsius et sont non corrigées.
Exemple 1
N-éthylamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-cylopen-
tylamino-9-purinyl)-0-D-ribofurannuronique On maintient 1,4 g de Néthylamide de l'acide
l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-
2',3'-isopropylidène-e-D-ribofurannuronique pendant 2 heures à 0 et pendant une heure à la température ambiante dans 10 mi d'acide trifluoroacétique à 90%. On évapore complètement le mélange sous pression réduite et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de
l'ammoniaque aqueuse diluée. Après lavage avec une solu-
tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore complètement. On dissout le résidu dans un peu de méthanol et on fait cristalliser le produit par addition d'éther
diéthylique. F = 195-197 .
Le N-éthylamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-mé-
thyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-0-
D-ribofurannuronique, utilisé comme produit de départ, peut être préparé par exemple comme suit:
a) A une solution de 7,8 g de l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-
hydroxy-9-purinyl)-2'-3'-isopropylidène--D-ribose dans ml d'eau et 4,8 ml d'hydroxyde de sodium 10N, on ajoute 7,5 g de permanganate de potassium et on agite le mélange pendant une heure à 300. On ajoute ensuite 1 g d'hydrogénosulfite de sodium, on agite pendant 5 minutes et on filtre la solution incolore sur Hyflo. On
concentre ensuite le filtrat à environ 30 ml sous pres-
sion réduite et on règle le pH à 4 avec de l'acide
chlorhydrique concentré à 0 . L'acide l'-désoxy-l'-(2-
méthyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-e-D-
ribofurannuronique précipite sous forme de cristaux.
Après lavage avec de l'acétone et séchage, il fond à
263 (décomposition).
b) A une température du bain d'huile de 85 , on agite
pendant 15 minutes 3,3 g d'acide l'-désoxy-l'-(2-
méthyl-6-hydroxy-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène -C-
D-ribofurannuronique dans 16,8 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 1, 6 ml de N,N-diéthylaniline et on agite encore pendant 2 heures à la même température. On évapore complètement le mélange sous pression réduite
et on dissout le résidu dans 60 ml de tétrahydro-
furanne. On refroidit cette solution à -40 et on ajoute de l'éthylamine jusqu'à réaction basique. Après minutes, on verse la solution dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. Le N-éthylamide de
l'acide l'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-chloro-9-purinyl)-
2',3'-isopropylidène-e-D-ribofurannuronique se présente sous forme d'une mousse blanche; Rf - 0,5 (acétate d'éthyle). c) A une température du bain d'huile à 105 , on agite pendant 1 heure 1,2 g de N-éthylamide de l'acide
1'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-chloro-9-purinyl)-2',3'-iso-
propylidène-0-D-ribofurannuronique et 1,2 ml de
cyclopentylamine dans 30 ml de dioxanne. Après refroi-
dissement, on filtre, on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient le N-éthylamide
de l'acide 1'-désoxy-1'-(2-méthyl-6-cyclopentylamino-9-
purinyl)-2',3'-isopropylidène-0-D-ribofurannuronique à l'état pur sous forme d'une mousse blanche; Rf - 0,45
(acétate d'éthyle).
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés de formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R6 ont les significations données dans le tableau et X signifie dans tous les cas un groupe -o. Exemple R!R R RPitd Exemple R1 2 3 6 fusion 2 p-Méthoxyphényl H Et Me 221-224o 3 Cyclopentyl H Et Me 196-198o 4 Cyclopentyl H Et Isopropyl amorphe Cyclopentyl H Et C1 133-135o 6 Cyclopentyl H Et Br 188- 1900 7 Cyclopentyl H Et MeO 226-229o 8 Cyclopentyl H Et MeS amorphe 9 Cyclopentyl H Et Me2N amorphe Cyclopentyl H Et MeHN 193-194o i1 H H Et Br 240-241o 12 p-Ethoxyphényl H Et Me 120-125o 13 3,4-Dimethoxyphényl H Et Me 236-239o 14 3-Pentyl H Et Me 181-183o m-Fluorophényl H Et Me 137-142o 16 p-Fluorophényl H Et Me 257-2590 17 p-Chlorophényl H Et Me 255-258 18 Isopropyl H Et Me 187-194 19 p-TrifluorométhylphénylH Et Me 248-250
Le N-éthylamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-
chloro-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-
C-D-ribofurannuronique, également utile comme produit de départ pour la préparation des composés de formule II dans laquelle R6 a la signification de R6"', peut être préparé par exemple comme suit:
a) A 7,4 g de l'-désoxy-1'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-
9-purinyl)-o-D-ribose et 4,2 g d'acide p-toluène-sulfo-
nique dans 120 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 8,8 ml d'ortho-formiate de triméthyle. Apres 3 heures, on filtre le précipité et
on le lave avec de l'acétone et de l'éther diéthylique.
On sèche le précipité et on l'ajoute par portions, soUS agitation, à une solution de 3,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 150 ml d'eau et 75 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On purifie le résidu huileux ainsi obtenu par chromatographie sur 140 g de gel de silice avec un mélange 9:1 de chlorure de
méthylène et d'éthanol. Le l'-désoxy-l'-(2-chloro-6-
cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-e-
D-ribose à l'état pur a une valeur Rf de 0,5.
b) On agite pendant 18 heures à la température ambiante,
8,7 g de l'-désoxy-l'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-
9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-0-D-ribose et 30,5 g de
dichromate de pyridinium dans 130 ml de diméthylfor-
mamide. On verse ensuite le mélange dans de l'eau et on secoue la phase aqueuse à 3 reprises avec de l'acétate d'éthyle. On extrait ensuite cette phase organique avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on acidifie l'extrait basique à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre et on la dilue avec de l'éther diéthylique, ce qui fait cristalliser
l'acide 1'-désoxy-l'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-9-
purinyl-0-D-ribofurannuronique. F - 246-253 .
c) On chauffe pendant 20 minutes au bain d'huile à 450 4 g
de l'acide ci-dessus dans 40 ml de chlorure de thio-
nyle. Lorque le dégagement gazeux est terminé, on concentre le mélange sous pression réduite et on dissout le chlorure d'acide résultant dans 40 ml de chlorure de méthylène. On refroidit ensuite le mélange réactionnel avec un bain de glace et on y fait passer sous agitation un courant d'éthylamine gazeuse jusqu'à réaction basique. On lave la phase de chlorure de méthylène à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi le N-éthylamide de
l'acide 1'-désoxy-l'-(2-chloro-6-cyclopentylamino-9-
purinyl)-2',3'-isopropylidène-0-D-ribofurannuronique sous forme d'une mousse blanche. Rf - 0,7 (chlorure de
méthylène / éthanol 9:1).
La préparation des composés répondant à la formule II dans laquelle R6 a la signification de R6"'
et X signifie -0, est effectuée selon les méthodes con-
nues par réaction du composé ci-dessus répondant à la formule IIa dans laquelle R6' signifie le chlore, par
exemple avec un alcool, une amine, etc...
Exemple 20
N-éthylthioamide de l'acide l'-désoxy-L'-(2 -méthyl-6-
cyclopentylamino-9-purinyl)-O-D-ribofurannuronique
a) N-éthylthioamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-mé-
thyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropyli-
dène-e-D-ribofurannuronique. On agite pendant 2 heures à une température du bain d'huile de 100 , 1,7 g de N-éthylamide de l'acide
1'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-cyclopentylamino-9-purinyl)-
2',3'-isopropylidène-0-D-ribofurannuronique (produit de départ de l'exemple 1) avec 0,77 g de réactif de Lawesson dans 38 ml de toluène. On évapore ensuite le mélange sous pression réduite, on dissout le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et on l'agite pendant 30 minutes avec 25 g d'alumine neutre. Après filtration, on concentre le filtrat et on l'utilise tel quel pour la réaction suivante, sans autre purification. Rf= 0,7
(acétate d'éthyle).
b) N-éthylthioamide de l'acide l'-désoxy-l'(2-méthyl-6-
cyclopentylamino-9-purinyl)-e-D-ribofurannuronique.
On dissout à la température ambiante 1,5 g de N-éthyl-
thioamide de l'acide l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-cyclopen-
tylamino-9-purinyl)-2',3'-isopropylidène-e-D-ribofuran-
nuronique dans 7,5 ml d'acide trifluoroacétique à 90% et on laisse reposer la solution pendant 2 heures. On
évapore complètement la solution sous pression réduite.
On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on ajoute de l'ammoniaque et on évapore complètement sous pression réduite. Le résidu cristallisé, qui est le
composé du titre, est ensuite purifié par chromatogra-
phie sur 30 g de gel de silice avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol. Les fractions pures sont recristallisées dans un mélange éther diéthylique/
pentane; F = 168-1700.
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 20, on obtient les composés suivants de
formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R6 ont les signi-
fications données dans le tableau suivant et X signifie
dans tous les cas -S.
Exemple R R2 R3 R6 Point de ExempleR1R2 R3 R6 fusion 21 3-Pentyl H Et Me amorphe 22 p-Ethoxyphényl H Et Me 202-2050 23 p-Mé'thoxyphényl H Et Me 222-225 24 3,4-Diméthoxyphényl H Et Me 221-224 4-Meéthylsulfonylphényl HEt Me 164-167 Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent
donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de l'invention exercent une activité antihypertensive comme il ressort
des essais suivants.
On a déterminé l'affinité des composés de l'invention sur les sites de liaison A1 et A2 de l'adénosine dans les membranes de cortex de rat ou de cortex cérébral ou de striatum de porc, selon le protocole de R.F. Bruns et coll., décrit dans Molec. Pharmacol. 29,
331-346 (1986). Dans cet essai, les composés de l'inven-
tion présentent une affinité sur les sites de liaison A1 à
des concentrations molaires comprises entre 0,1 et 10 nM.
Dans d'autres essais, pour mettre en évidence l'activité des composés de l'invention on a étudié sur des reins de rats, isolés et sous perfusion, les paramètres suivants: - sécrétion de la rénine - hémodynamique rénale (vasodilation) - inhibition de la libération de noradrénaline à partir
des terminaisons nerveuses à la suite d'une électro-
stimulation des nerfs rénaux, selon le protocole de H.J.
* Schurek et coll. décrit sous forme de communication le 4
juin 1977 à la réunion de l'Association des Pharmacolo-
gistes, Louvain UCL, et de P.M. Vanhoutte et coll.
décrit dans Hypertension 4, 251-256 (1982) - mesure de la pression sanguine, du rythme cardiaque, de la production d'urine et de l'activité de la rénine dans le plasma de rats éveillés privés de NaCl, normotendus ou spontanément hypertendus, auxquels on a implanté des cathéters dans l'aorte abdominale et la veine cave, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse ou sous forme de perfusion ou d'une injection rapide, selon le protocole de J.F.M. Smits et coll. décrit dans Am.J. Physiol. 247, R1 003-R1 008
(1984).
D'après les résultats des essais, aussi bien
l'inhibition de la sécrétion de la rénine et de la libéra-
tion de la noradrénaline à partir des terminaisons nerveu-
ses, que la vasodilatation directe, contribuent à conférer
une activité anti-hypertensive aux composés de l'inven-
tion.
Chez le rat, les composés de l'invention rédui-
sent la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,01 et 1 mg/kg. Il ressort de ces essais que les composés de l'invention sont utiles non seulement comme agents anti-hypertenseurs, mais également comme agents exerçant un effetsur la vasodilatation coronaire. Ils protègent en outre l'endothélium vasculaire en inhibant l'agrégation plaquettaire et en activant les leucocytes. De plus, ils
réduisent également les taux des lipides dans le sang.
Les composés préférés sont les composés des exemples 1, 2, 5, 11, 14, 15 et 20, spécialement ceux des
exemples 1, 2, 5 et 11.
Pour l'application en thérapeutique des composés
de l'invention comme anti-hypertenseurs, la dose à admi-
nistrer dépendra de la substance utilisée, du patient, du mode d'administration et du traitement désiré. En général, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés de l'invention à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et 500 mg, administrée en 2 ou 4 doses fractionnées ou sous une forme à libération prolongée; pour une administration, par exemple par voie orale ou parentérale, les doses unitaires peuvent contenir entre environ 5 et 250 mg de substance active, en association avec un véhicule solide ou liquide pharmacologiquement
acceptable.
Les composés de l'invention peuvent être admi-
nistrés sous une forme pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme libre ou, lorsque des groupes basiques sont présents, sous forme de sels d'addition d'acides
pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne donc les composés de l'invention pour l'utilisation comme médicaments, en
particulier comme anti-hypertenseurs.
L'invention concerne également l'utilisation des
composés de l'invention pour la préparation d'un médica-
ment approprié pour le traitement de la pression sanguine élevée.
En tant que médicaments, les composés de l'in-
vention peuvent être administrés sous forme de composi-
tions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention
en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutique-
ment acceptable. De telles compositions, qui font égale-
ment partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous
forme de solutions ou de comprimés.
Claims (10)
1.- Les amides et thioamides d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)0-D-ribofurannuronique
substitué en position 2.
2.- Les composés répondant à la formule I R {+N
R6 X 0
R3 HO OH
dans laquelle R1 signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy -SH ou
-NR4R5
R4 et R5 signifiant, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4; un groupe alcényle en C3-C7; un groupe alcynyle en C3-C7; un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4 R5
o R4 et R5 ont les significations données ci-dessus; un groupe (cycloalkyl en C3-C7)alkyle en Cl-C3 éventuellement mono- ou disubstitué dans le reste cycloalkyle par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4Rs
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1C4, alkylsulfonyle en Ci-C4, trifluorométhyle et
-S02-NR4R5
ou R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; un groupe (phényl)-alkyle en C1-C6 dans lequel le reste phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4, alcoxy en CI-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfonyle en Cl-C4 et
-SO2-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment et dans lequel la chaîne alkylène en Cl-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être
substituée par un groupe hydroxy; un groupe (phényl)-
alcényle en C3-C7 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et
les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en CI-C4, hydro-
xy, -SH, alkylthio en Cl-C4, alkylsulfonyle en Cl-C4 et
-S02-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; un groupe hétéroaryle monocyclique à 5 ou 6 chaînons qui contient un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote; o un groupe (hétéroaryl)alkyle en CI-C5 monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant dans le reste hétéroaryle un ou deux atomes d'azote ou un atome d'oxygène ou de soufre et respectivement un atome d'azote, le reste alkylène étant linéaire ou ramifié et éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R2 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment, R6 signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C5, cyano, -OR4, -SR4 ou
-NR4R5
o R4 et R5 ont les significations données précédem-
ment; et
X signifie -0 ou -S.
3.- Les composés de formule Ia Ra R1 HN N aR 6a k, N) I a
R2; A 0
/a/a R311 HO OH dans laquelle Rl, signifie l'hydrogène; un groupe alkyle en CI-C6; un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono- ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5;
un groupe (phényl)alkyle en Cl-C6 dans lequel le cycle phényle porte éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en Cl-C4, alcoxy en ClC4, hydroxy, -SH, alkylthio en Cl-C4, alkylsulfonyle en Cl-C4 et
-SO2-NR4 R5
et dans lequel la chaîne alkylène en Cl-C6 est linéaire ou ramifiée et peut éventuellement être
substituée par un groupe hydroxy; ou un groupe phé-
nyle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1C4, alcoxy en
Cl-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1-C4, alkylsulfo-
nyle en C1-C4, trifluorométhyle et
-SO2-NR4 R5,
R2' signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4 R5,
ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3' signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou -NR4 Rs, R6' signifie un halogène ayant un nombre atomique de 9 à ou un groupe alkyle en C1-C4, -OR4, -SR4 ou
-NR4 R5,
X signifie -O ou =S et
R4 et R5 ont les significations données à la revendica-
tion 2.
4.- Les composés de formule Ib Rb HN/ b R N Ob
R 2 5 S XHO OH
HO OH dans laquelle R1b signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C7 éventuellement mono ou disubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5,
ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, -SH, alkylthio en C1C4, alkylsulfonyle en C1-C4, trifluorométhyle et
-SO2 -NR4R5,
R2b signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 éventuellement monosubstitué par un groupe hydroxy, -SH ou
-NR4R5,
ou un groupe cycloalkyle en C3-C6, R3b signifie un groupe alkyle en C1-C4, R6b signifie le chlore, le brome ou un groupe alkyle en Cl-C4, méthoxy, méthylthio, méthylamino ou diméthylamino, X signifie -0 ou -S, et
R4 et R5 ont les significations données à la revendi-
cation 2.
5.- Le N-éthylamide de l'acide 1l'-désoxy-l'-(2-méthyl-6-pméthoxyphénylamino-9-purinyl)-e -D-ribofurannuronique.
6.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on scinde le groupe protecteur isopropylidène d'un amide ou
thioamide d'un acide l'-désoxy-l'-(6-amino-9-purinyl)-
2',3'-isopropylidène-0-D-ribofurannuronique substitué en
position 2.
7.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce qu'on scinde le groupe isopropylidène d'un composé de formule II R. HN/
R2X 1
R3 dans laquelle R1, R2, R3, R6 et X ont les significations
données à la revendication 2.
8.- Un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 5, pour l'utilisation comme médica-
ment.
9.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance
active, un composé selon l'une quelconque des reven-
dications 1 à 5, en association avec un véhicule ou
diluant pharmaceutiquement acceptable.
10.- L'utilisation d'un composé selon l'une
quelconque des revendications 1 à 5, pour la préparation
d'un médicament approprié pour le traitement de la pres-
sion sanguine élevée.
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