WO1994015936A1 - Derives d'imidazopyridine-2-one, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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WO1994015936A1
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Philippe Laurent
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Laboratoire L. Lafon
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Imidazopyridine-2-cne derivatives process for their preparation and their use in therapy
  • the present invention relates to new imidazopyridine-2-one derivatives, their preparation process and their use in therapy, in particular as inhibitors of platelet aggregation.
  • the present invention thus relates to compounds of formula
  • - R 1 represents a hydrogen atom
  • a group of formula R 4 being a group chosen from amino, amidino, guanidino, pyrazinyl, imidazolyl and pyrimidinyl groups
  • R 3 represents an indolyl group or a phenyl group optionally substituted by one or more methoxy, nitro groups or halogen atoms, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salts denotes the addition salts which form the compounds of formula (I) with pharmaceutically acceptable acids, as well as the salts which form the compounds of formula (I) containing an acid group with pharmaceutical bases. acceptable.
  • addition salts with pharmaceutical acids designates the salts which give the biological properties of the free bases, without having an undesirable effect.
  • These salts can in particular be those formed with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid , nitric acid, phosphoric acid; acidic metal salts, such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate, and organic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid - that, glycolic acid, oxalic acid, fumaric acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid and pamoic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid , nitric acid, phosphoric acid
  • acidic metal salts such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid - that, glycolic acid, oxalic acid, fumaric acid, lactic acid,
  • the salts with pharmaceutically acceptable bases designate the salts which do not modify the biological properties of the free acids.
  • These salts can in particular be those formed with mineral bases, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, or organic bases such as glucamine, N-methylglucamine, NN-dimethylglucamine, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, N-methylmorpholine, tris- (hydroxymethyl) methylamine and lysine.
  • Another particular group of compounds of formula I consists of the compounds of formula I in which R 3 is chosen from a phenyl, indolyl, 4-methoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl and 4-chlorophenyl group.
  • the compounds of formula I can be prepared by cyclization of a compound of formula by reaction with phosgene, leading to a compound of formula H
  • the conversion of a compound of formula III into a compound of formula IV can be obtained by reaction, for example with ethyl bromoacetate, then hydrolysis of the ester function.
  • the compound is recrystallized from ethyl acetate.
  • the yield of the two stages is 70%
  • the ester is quantitatively hydrolyzed to acid with a 2N sodium hydroxide solution.
  • MP 218 ° C. RN (DMSO) ppm 13.2: s, 1H exchangeable COOH
  • the amino derivative is quantitatively isolated.
  • Example 2a 45 mmol of the chlorine derivative previously obtained in Example 2a (12.5 g) are dissolved in 75 ml of anhydrous DMF. 8.1 g of sodium carbonate (1.7 equivalent: 76.5 mmol) are added.
  • ACD buffer formula trisodium citrate 5H 2 0: 5.95 g; citric acid: 3.41 g; dextrose: 5 g; H 2 0: qs 250 ml.
  • the blood is then centrifuged 20 min at 1000 rpm.
  • the PRP platelet-rich plasma
  • the platelets obtained in the centrifugation pellet are resuspended in 1 ml of tyrode albumin buffer pH 7.2.
  • the compounds of formula I can be used in particular for the treatment and prevention of thromboses, in particular in pre-thrombotic states for blocking platelet aggregation. These same compounds can also exert an inhibitory effect on the adhesion of blood platelets to endothelial cells and vascular walls, atherogenesis, the development of metastases of tumor cells, cell adhesion phenomena during the inflammatory reaction. More generally, the compounds can inhibit cell adhesion phenomena dependent on integrin receptors interacting for example with fibrinogen, vitronectin, fibronectin, thrombospondin, von Willebrand factor, thrombin, bone sialoprotein, proteins of extracellular matrix.
  • compositions according to the invention can be administered to humans or animals by oral or parenteral or transdermal route. They can be in the form of solid, semi-solid or liquid preparations. As examples, mention may be made of tablets, capsules, solutions or suspensions for injection.
  • the active principle is generally mixed with one or more usual pharmaceutically acceptable excipients well known to those skilled in the art.
  • the amount of active ingredient administered obviously depends on the patient being treated, the nature of the disease, the severity of the disease. It is generally from 1 to 5000 mg.

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule (a) ou un groupe de formule (b), R4 étant un groupe choisi parmi les groupes amino, amidino, guanidino, pyrazinyle, imidazolyle et pyrimidinyle; R2 représente un groupe -(CH2)n-COOH avec n = 1 à 3, ou lorsque R1 n'est pas un atome d'hydrogène R2 peut représenter un atome d'hydrogène; R3 représente un groupe indolyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro ou atomes d'halogène; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés sont utilisables comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.

Description

Dérivés d'imidazopyridine-2-cne, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d ' imidazopyridine-2-one, leur procédé de prépara¬ tion et leur utilisation en thérapeutique, notamment comme inhibiteurs de l ' agrégation plaquettaire. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule
dans laquelle
Figure imgf000003_0001
- R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formul
Figure imgf000003_0002
R4 étant un groupe choisi parmi les groupes amino, amidino, guanidino, pyrazinyle, imidazolyle et pyrimidi- nyle, - R2 représente un groupe -(CH2)n-C00H avec n = 1 à 3, ou lorsque Rx n'est pas un atome d'hydrogène R2 peut repré¬ senter un atome d'hydrogène,
- R3 représente un groupe indolyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro ou atomes d'halogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Par sels pharmaceutiquement acceptables, on désigne les sels d'addition que forment les composés de formule (I) avec des acides pharmaceutiquement accepta- blés, ainsi que les sels que forment les composés de formule (I) à groupe acide avec des bases pharmaceutique¬ ment acceptables.
Les "sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, 1'acide bromhydrique, 1'acide suifurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalli¬ ques acides, tels que 1'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propioni- que, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique et l'acide pamoïque.
De même, "les sels avec des bases pharmaceuti¬ quement acceptables" désignent les sels qui ne modifient pas les propriétés biologiques des acides libres. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des bases minérales, telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, ou des bases organi- ques telles que la glucamine, la N-méthylglucamine, la N-N-diméthylglucamine, 1'éthanolamine, la diéthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine, la tris-(hydroxymé- thyl)-méthylamine et la lysine.
Un groupe particulier de composés de formule I de formule I dans laquelle
Figure imgf000004_0001
Un autre groupe particulier de composés de formule I est constitué par les composés de formule I dans laquelle R3 est choisi parmi un groupe phényle, indolyle, 4-méthoxyphényle, 2,3-diméthoxyphényle et 4- chlorophényle.
D'une manière générale, les composés de formule I peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule
Figure imgf000005_0001
par réaction avec le phosgene, conduisant à un composé de formule H
Figure imgf000005_0002
et éventuellement conversion du composé de formule III en un composé de formule
Figure imgf000005_0003
Dans le cas où Rλ est un atome d'hydrogène, les composés de formule II peuvent eux-mêmes être obtenus par réaction d'un composé de formule
Figure imgf000005_0004
avec une aminé de formule
H2N-(CH2)2-R3 VI conduisant à un composé de formule
Figure imgf000006_0001
puis réduction du composé de formule VII en un composé de formule
Figure imgf000006_0002
Dans le cas où Rλ est autre qu'un atome d'hy¬ drogène, les composés de formule I peuvent être obtenus par réaction 'un composé de formule
Figure imgf000006_0003
avec une aminé de formule VI conduisant à un composé de formule
Figure imgf000006_0004
puis conversion en un composé de formule
Figure imgf000007_0001
et réduction, en un composé de formule II.
La conversion d'un composé de formule III en un composé de formule IV peut être obtenue par réaction, par exemple avec le bromoacétate d'éthyle, puis hydrolyse de la fonction ester.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.
EXEMPLE 1 I, 3-dlhudro-l- ( carboxuméthul ) -3- ( phénéthul ) imidazo r4 , 5-b l p ridine-2-one ( CRL 41835 )
a) Préparation de la 2-phénéthylamino-3- nitropyridine 60 mmoles de 2-chloro-3-nitropyridine (9,51 g) sont dissous dans 100 ml de DMF. On ajoute 10,6 g de carbonate de sodium et 1'équivalent de phénétylamine (7,27 g). Après une agitation d'une heure à 90° C, 1 'ensemble est refroidi avant d'être versé sur 100 ml d'eau. Les cristaux sont lavés à l'eau, séchés puis recristallisés dans du 2-propanol.
13,1 g du dérivé ni ré sont obtenus, soit un rendement de 90 %.
P.F. = 88° C.
b) Préparation de la l,3-dihydro-3-(phénéthyl) imidazo r4,5-b1 pyridine-2-one (CRL 41833)
20 mmoles du dérivé nitré obtenu en a) (4,86 g) dissous dans 250 ml de methanol sont soumis à une hydrogénation catalytique à pression atmosphérique, en présence de 500 mg de Pd/C. Après 16 heures de réaction, le catalyseur est filtré et la solution est décolorée en présence de charbon végétal.
Après évaporation du methanol, l'aminé est reprise dans 200 ml de toluène. A 0° C, 11,5 ml d'une solution de phosgene en solution dans du toluène (1,93 M) sont additionnés goutte à goutte. Après 12 heures d'agitation, le solvant est évaporé et le brut de réaction est dissous dans de l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution d'HCl N avant d'être séchée (solution saturée en NaCl et MgS04) .
Le composé est recristallisé dans 1'acétate d'éthyle. Le rendement des deux étapes est de 70 %
(4,8 g).
P.F. = 164° C.
c) Préparation de la 1,3-dihydro-l-(carboxymé- thyl)-3-(phénéthyl) imidazo T4,5-b1 pyridine-2-one (CRL 41835)
4 mmoles du dérivé imidazolone obtenu en b) (956 mg) sont mis en suspension dans 50 ml d'acétone anhydre. Après avoir ajouté 490 mg de KOH, on agite, sous atmosphère d'azote, durant 30 minutes. 5 mmoles de bromoacétate d'éthyle sont additionnées, goutte à goutte, puis l'ensemble soumis à une agitation durant 3 heures. Le brut de réaction est mis en suspension dans de l'eau, puis filtré. 930 mg d'ester sont obtenus, soit un rendement de réaction de 71 %.
L'ester est hydrolyse quantitativement en acide par une solution de soude 2N. P.F. : 218° C. R N (DMSO) ppm 13,2 : s, 1H échangeable COOH
8 : d, 1H, Ha 7,5 : d, 1H, Hγ
7,15 : m, 5H, H aromatiques 7,06 : t, 1H, Hβ
4,63 : s, 2H, -N-CH2-C00H
4,05 : t, 2H, H en α de l'azote
3 : t, 2H, H en β de l'azote.
EXEMPLE 2
1 , 3-d±hudro-l- ( carboxuméthul ) -3- ( phénéthnl ) -5-.4-am±dino phénul ) amino imidazo r4 , 5-b ] pι/r idine- 2 -one . a) Préparation de la 2-phénéthylamino-3-nitro- 6-chloropyridine Sur 15 mmoles de 2, 6-dichloro-3-nitropyridine en solution dans 25 ml de DMF et 2,65 g de carbonate de sodium, on ajoute goutte à goutte un équivalent de phénéthylamine. Après une agitation d'une heure à 25° C, l'ensemble est versé sur 25 ml d'eau. La solution est filtrée et les cristaux sont lavés à l'eau, puis séchés sous vide. Le produit est purifié par flash-chromatogra- phie sur gel de silice, en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle.
On récupère ainsi 2,7 g de produit, soit un rendement de 75 %.
P.F. = 90° C.
b) Préparation de la 2-phénéthylamino-3-nitro- 6-(4-amidinophényl ) aminopyridine. 1 mmole (273 mg) de la 2-phénéthylamino-3- nitro-6-chloro pyridine et 233 mg de carbonate de sodium sont mis en suspension dans 25 ml de DMF. Un équivalent de para amino benzamidine est rajouté. L'ensemble est chauffé à reflux durant 12 heures. Versés à froid sur 25 ml d'eau, les cristaux sont filtrés, lavés, séchés et chromatographiés sur gel de silice, en utilisant un gradient croissant en acétate d'éthyle/hexane.
Cette purification permet d'obtenir 207 mg du dérivé benzamidine, soit un rendement de 55 %. P.F. : 80° C.
c) Préparation de la l,3-dihydro-l-(carboxymé- thy1)-3-( hénéthyl)-5-(4-amidino phény1) amino imidazo T4.5-b1 pyridine-2-one. Le dérivé nitré décrit précédemment est soumis à une hydrogénation catalytique sous pression, en présence de Pd/C. L'aminé obtenue est cyclisée par du phosgene en solution dans du toluène.
L'introduction du groupe carboxyméthyle est effectuée selon le mode opératoire décrit précédemment à 1'exemple 1 c) .
EXEMPLE 3
1 , 3-dihydro-l- ( carboxuméthyl ) -3- (phénéthyl ) -5- (4- amidino phénul ) - carboxam±do- Imidazo (4.5-b l pur±dine-2-one .
5 mmoles de 2-phénéthylamino-3-nitro-6-chloro pyridine (1,38 g) sont dissous dans l'ammoniaque liquide et agités sous pression pendant 12 heures.
Le dérivé aminé est isolé de manière quantita- tive.
P.F. : 137° C.
Sur 5 mmoles d'acide para amidinobenzoïque, dissous dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 équivalent de dicyclohexylcarbodiimide et un équiva- lent de triéthylamine.
5 mmoles du dérivé aminé précédemment obtenu, en solution dans 25 ml de CH2C12, sont rajoutées goutte à goutte sur le mélange. Après une agitation de 12 heures à température ambiante, la solution est filtrée. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient AcOEt/Hexane).
La réduction de la fonction nitro, la cyclisa- tion en imidazolone et 1'al ylation de 1'azote sont effectuées selon la méthode décrite précédemment.
EXEMPLE 4
1.3 dihudro-3- ( phénéthul ) -5(4-aminophénul ) amino imidazo r4.5-b lp r±dine-2-one (CRL 42020 ) a) Préparation de la 2-phénéthylamino-3-nitro-
6r4-amino(terbutyloxycarbonyl)phényl1 a inopyridine
On dissout 45 mmoles du dérivé chloré précé¬ demment obtenu à l'exemple 2a (12,5 g) dans 75 ml de DMF anhydre. On ajoute 8,1 g de carbonate de sodium (1,7 équivalent : 76,5 mmoles).
On dissout 1,1 équivalent (49,5 mmoles) de paraphénylène diamine mono Boc, soit 10,3 g, dans 30 ml de DMF. Cette solution est additionnée goutte à goutte en 30 minutes, à 5° C. On chauffe à 90° C pendant 6 h.
Après avoir refroidi l'ensemble dans un bain de glace, on le verse en petites portions dans 150 ml d'eau, à température ambiante. Sous une bonne agitation on refroidit à 5° C.
Conservée à froid durant 12 h, la solution est filtrée. Les cristaux sont rincés à l'eau, puis séchés sous vide à 30° C.
On recristallise dans l'acétone anhydre et on récupère après filtration et séchage 10,5 g de produit.
Le filtrat, mis à sec, est dissous dans l'AcOEt puis adsorbé sur 10 g de silice. Après chromatographie à gradient hexanerAcOEt, sur 300 g de silice, on récupère
6,67 g de produit. Rendement 85 %. b) Préparation de la 1.3-dihydro-3-phénéthyl-5- r4-amino(terbutyloxycarbonyl)phényl1amino imidazo T4,5-b1 pyridine-2-one
10 mmoles du dérivé nitré obtenu en a), soit 4,49 g, sont mis en suspension dans 100 ml d'éthanol anhydre. On ajoute en petites portions 450 mg de Pt02, puis hydrogène dans 1'appareil de Paar à une pression de 414.103 Pa durant 16 heures. Après avoir filtré le catalyseur, le solvant est évaporé. Le brut de réaction est séché sous vide à 40° C pendant 12 h, puis solubilisé dans 250 ml de THF anhydre.
On ajoute 3 équivalents de triéthylamine (30 mmoles, d = 0,726) soit 4,17 ml. On additionne goutte à goutte à 0° C 1,5 équivalents (15 mmoles) de phosgene (1,93 M dans du toluène), soit 7,7 ml. On agite à température ambiante pendant 12 h. On maintient légère¬ ment sous vide durant 15 mn. On filtre puis lave les cristaux au THF. On évapore le solvant et sèche sous vide. Purification :
On adsorbe sur silice et procède à une "flash chromatographie" : 2/8 hexane/AcOEt. Les fractions mélanges sont rassemblées, adsorbées sur silice et soumises à une chromatographie à gradient toluène/acéto- ne, 100 % à 7/3.
On récupère 2,44 g de produit, soit un rende¬ ment de réaction de 55 %. c) Préparation de la 1,3-dihydro-3-(phénéthyl)- 5-(4-aminophényl) amino imidazo [4.5-b1pyridine-2-one 500 mg du composé précédent sont mis en suspension dans 20 ml d'isopropanol/HCl. On agite pendant 2h à 50° C. On filtre, lave à l'éther anhydre et sèche sous vide.
Rendement : 100 % ^-RMH (MeOD), ppm 10,9:s,lH,NH amide 10,3:s,2H,NH2
7,9 :d,2H, H α et NH aromatique 7,4:m,9H,H aromatiques 4,l:t,2H,H en α de l'azote
3,15:t,2H,H en β de l'azote.
ESSAIS PHARMACOLOGIOUES
Activité inhibitrice de 1'agrégation plaquettaire Les plaquettes sont isolées à partir de sang veineux humain mélangé avec un tampon anticoagulant ACD à raison de 1 volume de tampon pour 6 volumes de sang (formule du tampon ACD = citrate trisodique 5H20 : 5,95 g; acide citrique : 3,41 g ; dextrose : 5 g ; H20 : qsp 250 ml). Le sang est ensuite centrifugé 20 min à 1000 t/min. Le PRP (plasma riche en plaquettes) est décanté et additionné de PGE 0,1 μM puis centrifugé 15 min à 2000 t/min. Les plaquettes obtenues dans le culot de centrifu- gation sont remises en suspension dans 1 ml de tampon tyrode-albumine pH 7,2.
L'effet des composés de formule I sur l'agréga¬ tion plaquettaire est étudié avec comme activateur l'ADP 5.10"6M. Les résultats indiquent une activité inhibitrice des composés pour des concentrations comprises entre 10"6M et 10"9M.
Les composés de formule I peuvent être utilisés notamment pour le traitement et la prévention des thromboses, en particulier dans les états préthromboti- ques pour bloquer l'agrégation plaquettaire. Ces mêmes composés peuvent également exercer un effet inhibiteur sur 1'adhésion des plaquettes sanguines aux cellules endotheliales et parois vasculaires, 1'athérogénèse, le développement de métastases de cellules tumorales, les phénomènes d'adhésion cellulaire au cours de la réaction inflammatoire. D'une manière plus générale, les composés peuvent inhiber les phénomènes d'adhésion cellulaire dépendant des récepteurs des intégrines interagissant par exemple avec le fibrinogène, la vitronectine, la fibro- nectine, la thrombospondine, le facteur de von Wille- brand, la thrombine, la sialoprotéine osseuse, les protéines de la matrice extracellulaire.
Les compositions thérapeutiques selon 1'inven¬ tion peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale ou transdermale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi- solides ou liquides. Comme exemples, on peut citer les comprimés, les gélules, les solutions ou les suspensions injectables. Dans ces compositions le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif adminis¬ trée dépend évidemment du patient qui est traité, de la nature de la maladie, de la sévérité de la maladie. Elle est généralement de 1 à 5000 mg.

Claims

REVENDICATIONS 1 - Composés de formule
Figure imgf000015_0001
dans laquelle
- Rx représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule -NH-(1 y-R4 ou un groupe de formule
Figure imgf000015_0002
R4 étant un groupe choisi parmi les groupes amino, amidino, guanidino, pyrazinyle, imidazolyle et pyrimidi- nyle,
- R2 représente un groupe -(CH2)n-C00H avec n = 1 à 3, ou lorsque Rx n'est pas un atome d'hydrogène R2 peut repré¬ senter un atome d'hydrogène, - R3 représente un groupe indolyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro ou atomes d'halogène, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2 - Composés de formule I selon la revendica- tion 1, dans laquelle R1 est un groupe -NH- ιQ/~R 4'
3 - Composés de formule I selon la revendica¬ tion 2, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène.
4 - Composés de formule I selon 1'une quelcon¬ que des revendications 1 à 3, dans laquelle R3 est choisi parmi un groupe phényle, indolyle, 4-méthoxyphényle, 2,3- diméthoxyphényle et 4-chlorophényle.
5 - Composés de formule I selon la revendica¬ tion 4, dans lesquels R3 est un groupe phényle.
6 - Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel on cyclise un composé de formule
Figure imgf000016_0001
par réaction avec le phosgene, conduisant à un composé de formule
Figure imgf000016_0002
et éventuellement on convertit le composé de formule III en un composé de formule
Figure imgf000016_0003
7 - Composition thérapeutique comprenant une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
8 - Procédé pour le traitement et la prévention des thromboses qui comprend 1'administration à un patient d'une quantité therapeutiquement efficace d'un composé de formule I selon 1'une quelconque des revendications 1 à 5.
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