PT87153B

PT87153B - Processo para a preparacao de derivados de acido ribofuranuronico

Info

Publication number: PT87153B
Application number: PT87153A
Authority: PT
Inventors: Fulvio Gadient; Arnold Vogel
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-04-04
Publication date: 1992-07-31
Also published as: HU201955B; NZ224131A; FI881571A; AT393507B; SE8801236D0; IL85969A; DK183488A; FI881571A0; KR880012629A; SE8801236A0; JPS63258892A; IT1219892B; FI87463B; AU609109B2; PH25424A; IT8847794A0; FR2613367A1; HUT48902A; CA1326017C; MY102323A

Description

A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados do ácido riboflíranurónicc, especialmente, de amidas e tioamidas do ácido V-desózi-V-C j-aíiino-9-purinil)-/3-D-ribofuranurónico substituídas na posição 2 que correspondem à fórmula

em que Ry P.g, Ry R^ e Σ s~c> como se define nas reivindicações, que possuem actividade anti-Dipertensiva, carncterisado por compreender a reacção de cisão Ao grupo de isopropilideno de amidas e tioamidas d.o ácido l’“desóxi“l’-(o-a.iKino-9-purinil)-2 ’, 3’-iscpilideno-^-D-ri’nofuranurónico substituídas na posição 2 da fórmula II

A presente invenção tem por objecto o processo para a preparação de amidas e tioamidas do ácido l*-desóxi-1 * - (6-amino-9-purinil) -[3-D-r ibof uranurónic o, substituídas na posição 2 e ao seu uso no tratamento, por exemplo, da hipertensão.

As novas amidas e tioamidas do ácido 1’-desóxi-l’-(6-amino-9-purinil)-^>-D-ribofuranurónico substituídas na posição 2, preparadas de acordo com a presente invenção, serão denominadas, em seguida, como compostos da invenção.

Os compostos podem estar substituídos na posição desejada, por exemplo, em grupos amino livres.

A presente invenção oferece, em especial, amidas e tioamidas do ácido l’-desóxi-l’-(6-amino-9-purinil)-^-D-ribofuranurónico, substituídas na posição 2 e que correspondem à fórmula I i

em que

significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg opcionalmente monossubstituído por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N , em que R^ e R^ ^XR5 gnificam, independentemente um do outro, hidrogénio siou alquilo em C^-C^, um grupo alcenilo em C^-C?, alcinilo em Cj-Ογ, cicloalquilo em C^-C? opcionalmente monossubs. tituidos ou dissubstituídos por um grupo hidroxi, por

X^R4 um grupo -SH ou por um grupo -N , em que R^ e R^ ^XR5 são tal como se definiram acima; um grupo cicloalquilo em C^-Cy-alquilo em opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído no ciclo cicloalquilo por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N em que R^ e R^ sao tal como se definiram acima, um grupo fenilo opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído por halogéneo com um número atómico de 9 a /4

35, por um grupo alquilo em C^-C^, por um grupo alcoxi em C-^-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -S’I, por

Ί.

um grupo -S-alquilo em C^-C^, por um grupo -SOg-alquilo em C^-C^, por um grupo trifluormetilo ou por um grupo /A

-SOg-N , em que R^ e R^ são tal como se definiram acima, um grupo fenil-alquilo em Cj-C^ opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído no ciclo fenílico por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por alquilo dróxi,

C1-C4, alcoxi em por um grupo hi-SH, por um grupo -S-alquilo em -SOg-alquilo em por um grupo grupo grupo

-SOo-N em que e R^ são tal como se definiram acima;

em que a cadeia alquileno em G^-Cg é linear ou está ramificada e opcionalmente pode estar substituída por um grupo hidroxi, um grupo fenilalcenilo em C^-C? opcionalmente substituído no ciclo fenílico por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por alquilo em por alcoxi em Cj-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em Cj-C^, por um grupo

-SOg-alquilo em C^-C^ ou por um grupo -SOg-TL , ^Xr5 que R^ e R^ são tal como se definiram acima; heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros que contém ou dois átomos de azoto ou um átomo de oxigénio ou átomo de enxofre e respectivamente um átomo de azoto, um heteroaril-alquilo em C-j-C^ monocíclico de 5 ou em um um um ou membros que contém no radical .heteroarilo um ou dois átomos de azoto ou um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e respectivamente um átomo de azoto, em que o radical alquileno é de cadeia linear ou está ramificado

e opcionalmente pode estar substituído por um grupo hidroxi, e

Rg significa hidrogénio, um grupo alquilo em C-^-C^ opcionalmente monossubstituído por um grupo hidroxi, por um /*4 grupo -SH ou por um grupo , em que e R^ sao

R^ tal como se definiram acima, ou então R^ significa um grupo cicloalquilo em C^-Οθ, e

Rj significa hidrogénio ou um grupo alquilo em C-^-C^ opci£ nalmente monossubstituído por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N , em que R^ e R^ sao ^Xr5 tal como se definiram acima; e

R_g significa halogéneo, um grupo alquilo em cicloalquilo em C3-C5, ciano ou então representa grupos que /^R4 têm a fórmula -OR^, -SR^, -N ^Xr5 tal como se definiram acima, e , em que R^ e R^ são

X significa =0 ou =S.

Os compostos preferidos de entre os compostos de fórmula I são os compostos que têm a fórmula Ia

ÍB

Ia em que

V significa hidrogénio, um grupo alquilo em Cj-Cg, cicloalquilo em opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído por um grupo hidroxi, por um grupo -SH por um grupo -N , em que e Rg sao tal como

Λ definiram anteriormente, grupo fenil-alquilo em C^-Cg opcionalmente monosou se um substituído ou dissubatituído no ciclo fenílico por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por um grupo alquilo em por um grupo alcóxi em G-^-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em CyC^, por um grupo -S0₂-alquilo em C^-C^ ou por um grupo -S0₂-N , em definiram acima, em que a linear ou está ramificada substituída por um grupo hidroxi, ou um grupo fenilo opcionalmente monossubstituído ou dissubatituído por halogéneo com um número atómico de 9 a 35» por um grupo alquilo em por nm grupo alcóxi em C^-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-C^, por um grupo -S0₂-alquilo era C^-G^, por que R^ e Rçj sao tal como se > cadeia alquileno em C^-Cg é e opcionalmente pode estar * .

<

R ^a ^R2

H₃ ^a

opciopor um

Rn sao um grupo trifluormetilo ou por um grupo -SOp-N , ^5 em que R^ e R^ são tal como se definiram anteriormente, significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ nalmente monossuhstituído por um grupo hidróxi, grupo -SH ou por um grupo -N , em que R^ e ^Xr5 tal como se definiram anteriormente, ou significa um grupo cicloalquilo em C^-Cg, e significa hidrogénio ou um grupo alquilo em Cj-C^ opcio nalmente monossuhstituído por um grupo hidróxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N , em que R. e R^ sao ^R5 tal como se definiram anteriormente, e significa halogéneo um grupo alquilo em têm a fórmula -0R^, com um número atómico de 9 a 35, Cj-C^, ou significa, os grupos que /ã

-SR, ou -H , em que R^ e Rj são tal como se definiram acima, e significa =0 ou =S.

Os compostos especialmente preferidos de entre os compostos de fórmula I são os compostos que correspondem à. fórmula Tb

Ib em que

significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg, um grupo cicloalquilo em C^-Cy opcíonalmente monossubstituído ou dissubstituído por um grupo hidroxi, por um

-SH ou por um grupo -N \r_c tal como se definiram anteriormente;

grupo , em que R^ e Ρς são ou um grupo fenilo opcíonalmente monossubstituído ou dissubstituído por halogéneo com um número atómico de a 35» por um grupo alquilo em por alcoxi em C-^-C^, por um grupo hidroxi, por -SH, por um grupo -S-alquilo em por um grupo grupo grupo -SOg-alquilo em C^-C^, por um grupo trifluormetilo ou por um grupo -SO₂-N. , em que R^ e R^ sao tal como um um se definiram anteriormente,

R^ significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ nalmente monossubstituído por um grupo hidroxi, grupo -SH ou por um grupo -N

Λ tal como se definiram anteriormente, , em que R^ e opciopor um são

ou significa um grupo cicloalquilo em C^-Cg ^eRjk significa um grupo alquilo em e

Rgk significa um grupo alquilo em C^-C^, cloro, bromo, metoxi, metiltio, metilamino ou dimetilamino, e

Σ significa =0 ou =S.

Na fórmula I halogéneo com um número atómico de 9 a 35 representa flúor, cloro ou bromo, de preferência cl oro. um grupo alquilo em C^-C^ representa metilo, etilo, n-propilo, 1-propilo, n-butilo, i-butilo, butilo terciário e, quando tal grupo contém até δ átomos de carbono, também pode significar n-pentilo, i-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, i-hexilo etc..., em especial metilo, etilo, isopropilo ou 3-ρθηtilo; um grupo alcóxi em C^-C^ representa metoxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, butóxi terciário e, quando tal grupo contém até 6 átomos de carbono, também pode representar n-pentóxi, i-pentóxi, n-hexóxi, i-hexóxi, etc..., em especial metoxi, um grupo alcenilo em C^-Cy representa metalilo, butenilo, pentenilo, etc..., em que a cadeia pode ser linear ou ramificada e a ligação dupla pode encontrar-se em diversas posições, mas não deve estar adjacente ao átomo de azoto, um grupo alcinilo em C^-Cy representa propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, podendo a cadeia ser linear ou ramificada e a ligação tripla pode encontrar-se em diversas posições mas não deve estar adjacente ao átomo de azoto. Um grupo cicloalquilo em representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo em especial ciclopentilo. Se tal grupo estiver substituído, os substituintes ocupam respectivamente a posição orto, para ou meta, mas no caso de estar dissubstituída os substituintes ocupam a posição orto ou orto’, ou quando estiver monossubstituído, o substituinte está na posição para. Cicloalquilo em C^-Cy-alquilo em C^-C^ pode significar os radicais cicloalquilo e alquilo acima mencionados, ν

o que mostra que os substituintes podem estar ligados. A substituição do ciclo fenílico pode ocorrer na posição orto, meta ou para; no caso de uma dissubstituição esta ocorre, de preferência, na posição meta e para e no caso de uma monossubstituição esta ocorre na posição meta ou para. Kum fenilalquilo os radicais alquilo e a substituição do ciclo fenílico são tais como acima discutidos.

Os compostos da presente invenção obtêm-se por exemplo, por cisão de um grupo isopropilideno a partir de amidas e tioamidas do ácido l’-desóxi-l*-(6-amino-9-purinil)-2’, 3’-isopropilideno-j3-D-ribofuranurónico substituídas na posição 2 que têm por exemplo a fórmula II

em que Rp Rg, Ry Rg e X são tal como se definiram anterior mente.

processo acima mencionado é realizado vantajosamente por tratamento dos compostos da fórmula II com um agen te susceptível de cindir o grupo isopropilideno. Descobriu-se que o ácido trifluoracético é especialmente apropriado para tal fim. Outros agentes susceptíveis de cindir o citado grupo são o ácido clorídrico aquoso ou o ácido fórmico aquoso.

Para obter os compostos de fórmula II, utilizados

- 11 como deno compostos de partida, introduz-se protector em compostos de fórmula um grupo lsopropiliIII

III em que R^ é tal como se definiu anteriormente, e

R£ significa halogéneo, um grupo alquilo em C^-C^ ou cicloalquilo em CyC^, (descritos por exemplo, em DE-OS 1 670 175; Brit. PAT.

075 008 e JOC (1968), 2583} mediante reacção do referido grupo isopropilideno com acetona, na presença de um ácido, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico, com o qual se obtêm compostos de fórmula IV

IV τ

em que R^ e Rg são tal como se definiram acima, em seguida oxidam-se estes compostos de fórmula IV de maneira em si conhecida, com utilização de um agente de oxidação, por exemplo dicromato de piridinio, para formar compostos de fórmula V

em que R^ e Rg são tal como se definiram acima, os quais são convertidos de maneira em si conhecida, com utilização de um agente clorante, tal como cloreto de tionilo, no cloreto de ácido da fórmula VI,

VI em que Re Rg são tal como se definiram acima,

- 13 faz-se reagir em seguida o referido ácido de fórmula VI com um composto de fórmula VII

VII em que Rg e R^ ^s^° ^^al θ^0ΙΏθ ^se definiram acima, de maneira em si conhecida, para formar compostos de fórmula lia

lia (estrutura parcial dos compostos de fórmula II), em que Rp R₂, R^ ^e ^6 ^s^° ^{como se} definiram anteriormente.

A introdução do radical Rg’ definido mais adiante, em compostos de fórmula lia em que Rg' significa cloro ou bromo, efectua-se fazendo reagir os referidos compostos de fórmula lia com compostos de fórmula URg' em que Rg”* significa um grupo ciano ou então grupos tendo as fórmulas

O

-OR^, SR^ ou -N , em que R^ e são tal como se definiram anteriormente, num meio fortemente alcalino, por exem pio, na presença de sódio, ou então fazendo reagir os re-

feridos compostos de fórmula lia com aminas correspondentes num autoclave a temperaturas superiores a 100°C.

Os compostos de fórmula Ilb

Z^Ri

Ilb (compostos de fórmula II em que X significa =0 e Rg compreende tanto as significações de Rg’ como as de Rg”’) em que Rp Rg» ^3 ^e ®g são ^{como 8e} definiram acima, obtidos de acordo com as etapas anteriores, são convertidos mediante tianação apropriada em compostos de fórmula ITc

IIc

(compostos de fórmula II em

Rg» R3 ^e Rg são tal como se que X significa =S) em que Rp definiram acima.

f·

processo de tianação é realizado convenientemente utilizando agentes de tianação conhecidos, por exemplo hidrogeno-sulfureto, pentassulfureto de fósforo ou o reagente IATESSON (sulfureto de p-metoxifeniltiofosfina dimero). 0 reagente ultimamente citado é o preferido. No caso de se utilizar, por exemplo, hidrogenosulfureto, é conveniep te adicionar um ácido, tal como ácido clorídrico em doses catalíticas e de efectuar a reacção num dissolvente polar, tal como ácido acético ou etanol. Quando se utiliza o reagente LAWESSON, a reacção efectua-se vantajosamente num dissolvente seco, tal como tolueno ou cloreto de metileno.

De acordo com outro método de preparação dos compostos de fórmula Ilb em que Rg significa alquilo em C^-C^, faz-se reagir l*-desóxi-l’-(2-alquil-S-hidróxi-9-purinil)-β-D-rÍbosa de fórmula IITa

em que Rg^iv significa alquilo em C-^-C^ ^{com acetona}» ^na P^re“ sença de um ácido, por exemplo ácido p-toluenossulfónico, para formar compostos de fórmula IVa

- 1β -

TF em que Rg^lv é tal como se definiu

-se os referidos compostos de fórmula IVa com um agente de oxidação, por exemplo permanganato de potássio, num meio alcalino, para produzir compostos de fórmula Va acima,

em seguida oxidamem que θ tal como ^se definiu acima, tratam-se os referidos compostos de fórmula Va com um agente clorante, por exemplo oxicloreto de fósforo, para os transformar em composto de fórmula Via

em que Rg^^v é tal como se definiu acima, fazem-se reagir ob referidos compostos de fórmula Via com os compostos de fórmula VII 'anteriormente mencionados, para produzir compostos de fórmula VlIIa

VHIa em que Rg, R-j e Rg^^v têm as e transformam-se estes compostos de fórmula VITIa mediante reacção com compostos de fórmula X significações acima definidas, ^εΓ™2 em que R^ é tal como se definiu acima, para formar compostos de fórmula Ilb em que Rg significa alquilo em

Os compostos de fórmula Ilb assim preparados, em

tianação tal como se descreveu anteriormente, nos compostos de fórmula II correspondentes.

As demais reacções acima descritas são levadas a cabo mediante métodos conhecidos, por exemplo, também pelos processos descritos nos exemplos mais adiante.

Se nos compostos de fórmula I, R^ significa grupos substituídos por um grupo -N , os referidos compostos podem formar sais com ácidos fortes. Os sais preferidos são os cloridratos, os bromidratos ou os fumaratos.

Embora a preparação dos produtos de partida necessários não esteja descrita, trata-se de produtos conhecidos ou que podem ser preparados por meio de métodos conhecidos, ou de forma análoga aos processos descritos na presente Memória ou analogamente a processos conhecidos.

Nos Exemplos seguintes todas as temperaturas estão indicadas em graus Celsius e não estão corrigidas.

EXEMP10 1: N-etilamida do ácido l^t-desóxi-l^t-(2-metil-o-ciclopentilamino-9-purinil_)-f!)-D-ribofuranurónico

Deixam-se repousar 1,4 g de N-etilamida do ácido l’-desóxi-l*-(2-metil-5-ciclopentilamino-9-purinil)-2’,3 -isopropilideno-^-D-ribofuranu_rónico em 1C ml de ácido trifluoracético a 90%, primeiro a 0°C, durante 2 horas e depois durante uma hora à temperatura ambiente. Concentra-se então a mistura totalmente, por evaporação, sob pressão reduzida jô divide-se o resíduo entre acetato de etilo e amoníaco aquoso, diluído. Depois de se lavar com uma solução de cloreto de sódio aquosa, saturada, seca-se o produto sobre sulfato de sódio e concentra-se o mesmo totalmente

por evaporação. Dissolve-se o resíduo numa pequena quantidade de mentanol e cristaliza-se adicionando éter etílico, com o qual se obtém o produto final com um ponto de fusão de -195 a 197°C.

A N-etilamida do ácido 1*-desóxi-l*-(2-metil-6-ciclopentilamino-9-pirinil)-2’,3'-isopropilídsno-/3-D-ribofuranurónico utilizada como produto de partida, pode ser produzida, por exemplo, da seguinte forma:

a) Adiclonam-se 7,5 g de permanganato de potássio a uma solução de 7,8 g de l’-desóxi-l’-(2-metil-6-hidróxi-9-purinil)-2’, 3-isopropilideno-(3-D-ribosa em 120 ml de água e de 4,8 ml de hidróxido de sódio 10TT e agita-se a mistura durante uma hora, a 30°. Adiciona-se em seguida 1 g de hidrogeno-sulfito de sódio, agita-se durante 5 minutos e em seguida filtra-se a solução incolor sobre Hyflo. Concentra-se em seguida o filtrado até 30 ml aproximadamente, sob pressão reduzida e ajusta-se a um pH de 4 com ácido clorídrico concentrado, a 0°C. Lava-se com acetona o ácido l’-desóxi-l'-(2-metil-6-hidróxi-9-purinil)-2 ’, 3 '-isopropilideno-^-D-ribofuranurónico, precipitado sob a forma cristalina, e seca-se o mesmo. Tem um ponto de fusão de 263° (decomposição).

b) Agitam-se, durante 15 minutos, num banho de óleo a 85°, 3,3 g de ácido l’-desóxi-l’-(2-metil-6-hidróxi-9-puri- nll)-2*,3’-isopropilideno/-D-ribofuranurónico em 16,8 ml de oxicloreto de fósforo, e em seguida misturam-se com 1,6 ml de NNN-dietilanilina e agita-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura. Em seguida concentra-se a mistura totalmente por evaporação, sob pressão reduzida e dissolve-se o resíduo em 60 ml de tetrahidrofurano. Arrefece-se a solução a -40° e mistura-se com etilamina até se alcançar uma reacção básica. Ao fim de 10 minutos, vaza-se a solução sobre água fria

como gelo e sacode-se com acetato de etilo. Depois de lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio e de seco sobre sulfato de sódio, concentra-se a solução totalmente e elui-se o resíduo sobre gel de sílica com acetato de etilo. Obtém-se a N-etilamida do ácido 1’-desóxi-1’-(2-metil-ó-cloro-9-purinil)-2’, 3’-isopropilideno-p-D-ribofuranurónico purificada sob a forma de uma espuma branca a qual tem um valor Rf de 0,5 em acetato de etilo.

c) Tntroduzem-se, agitando, 1,2 g de N-etilamida do ácido l*-desóxi-l’-(2-metil-o-cloro-9-purinil)-2’,3'-isopropilideno-P-D-ribofuranurónico e 1,2 ml de ciclopentilamina em 3 ml de dioxano e continua a agitar-se a mistura durante uma hora num banho de óleo a 105°. Nm seguida arrefece-se, filtra-se e o filtrado é concentrado por evaporação. Elui-se o resíduo sobre 60 g de gel de .sílica com acetato de etilo. Obtém-se a N-etilamida do ácido l*-desóxi-l’-(2-metil-6-ciclopentil-amino-9-purlnil)-2 ’, 3 *-isopropilideno-(^-D-ribofuranurónico pura sob a forma de uma espuma branca. Valor Rf em acetato de etilo: 0,45.

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 1, obtêm-se os compostos de fórmula I seguintes em que Rp Rg, Rj e Rg têm as significações definidas em seguida e o símbolo X significa em cada caso, zero.

Exemplo Rj	r₂	R₃	^r6	P.F.
2	p-metoxifenilo	H	Et	Me	221-224°
3	ciclopentilo	H	Et	Me	196-198°
4	ciclopentilo	H	Et	Isopropilo	amorfo
5	ciclopentilo	H	Et	Cl	133-135°
6	ciclopentilo	H	Et	Br	183-190°
7	ciclopentilo	H	Et	MeO	226-229°

ά'

Exemplo Rj	r₂	^R3	R< o	P.F.
8	ciclopentilo	H	Et	MeS	amorfo
9	ciclopentilo	H	Et	Me₂N	amorfo
10	ciclopentilo	H	Et	MeHN	193-194°
11	H	II	Et	Br	240-241°
12	p-etóxifenilo	H	Et	Me	120-125°
13	3,4-dimetóxifenilo	H	Et	Me	235-239°
14	3-pentílo	H	Et	Me	181-183°
15	m-fluorofenilo	H	Et	Me	137-142°
16	p-fluorofenilo	H	Et	Me	257-259°
17	p-clorofenilo	H	Et	Me	255-258°
18	isopropilo	H	Et	Me	187-194°
19	p-trifluorometilfenilo	H	Et	Me	248-250°

A N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-cloro-5/ -ciclopentil-amino-9-purinil)-2’,3’-isopropilideno-p>-D-ribofuranurónico, utilizada como matéria de partida para _A a preparação dos compostos de fórmula II em que Rg tem a significação de Rg’”, pode ser preparada, por exemplo, da seguinte forma:

a) Adicionam-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 3,8 ml de éter trimetílico do ácido orto-fórmico a 7,4 g de •l’-deeóxi-l’-(2-cloro-6-ciclopentllami.no-9-purinil)-(^-D-ribosa e de 4,2 g de ácido p-tolueno-sulfónico em 120 ml de acetona. Depois de 3 horas, separa-se por filtração o resíduo e lava-se o mesmo com acetona e éter dietílico. Em seguida, adiciona-se em porções e sob agiI tação, o resíduo a uma solução de 3,6 g de hidrogeno-carbonato de sódio em 150 ml de água e 75 ml de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sodio e concentra-se sob evaporaçao.

~ Purifica-se logo o resíduo oleoso mediante eluição sobre

140 g de gel de sílica com uma mistura de cloreto de metileno/etanol 9:1. A l’-desóxi-l*-(2-cloro-6-ciclopentilamino-9-purinil)-2’,3'-isopropilideno-^-D-ribosa pura tem um valor de Rf de 0,5.

Agitam-se, durante 18 horas, à temperatura ambiente, 8,7 g de l*-desóxi-l^,-(2-cloro-6-ciclopentilamino-9-purinil)-2’,3’-isopropilideno-^-D-rlbosa e 30,5 g de dicromato de piridinio em 130 ml de dimetilformamida. Vaza-se em seguida a mistura sobre água e sacode-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. Extrai-se logo a referida fase com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, ajusta-se o extracto básico a um pH de 1 com ácido clorídrico 5N e sacode-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio, concentra-se por evaporação e dilui-se com éter dietílico, com o qual cristaliza o ácido l’-desóxi-l’-(2-cloro-6-ciclopentilamino-9-purinil)-p-D-ribofuranurónico. Ponto de fusão: 246-253°C.

Aquecem-se, num banho de óleo a 45°, durante 20 minutos, 4 g do ácido obtido no parágrafo b) anterior em 40 ml de cloreto de tionilo. Uma vez terminado o desprendimento de gás, concentra-se a mistura por evaporação sob pressão reduzida e dissolve-se o cloreto de ácido formado em 40 ml de cloreto de metileno. Arrefece-se a mis! tura num banho de gelo e introduz-se a mesma, sob agitação, em etilamina gasosa, até que a reacção se torne básica. Lava-se logo a fase de cloreto de metileno com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Obtém-se a H-etilamida do ácido l'-desóxi-l’-(2-cloro-β-ciclopentil-amino-9-purinil)-2^,,3*-isopropilideno-[ò-D-ribofuranurónico sob a forma de uma espuma branca. Em cloreto de metileno/etanol 9:1, o valor Rf é 0, 7.

Para preparar os compostos de fórmula II em que Rg tem a significação de Rg”’ e X significa =0, parte-se do composto de fórmula lia acima indicado em que Rg’ significa cloro e procede-se de maneira em si conhecida, por exemplo, por reacção com um álcool, uma amina, etc.—

EXEMPLO 20: N-tloamída do ácido l*-de8Óxi-l’-(2’-metil-6-ciclopentilamino-9-purinil)-^-D-ribofuranurónico

a) N-etiltioamida do ácido l^,-desóxi-l*-(2-metil-6-ciclopentilamino-9-purinil)-2 ’, 3’-isopropilideno-(3-D-ribofuranurónico.

Agitam-se, durante 2 horas, num banho de óleo, a 100°, 1,7 g de N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metil-6-ciclopentilamino-9-purinil)-2’,3’-isopropilideno-G-B-ribofuranurónico (composto de partida do Exemplo l

1) com 0,77 g de reagente LAWESSON em 38 ml de tolueno. Em seguida, concentra-se totalmente a mistura por evaporação, sob pressão reduzida, dissolve-se o resíduo em 60 ml de acetato de etilo e agita-se durante meia hora com 25 g de óxido de alumínio neutro. Depois de filtração, concentra-se o filtrado por evaporação e utiliza-se o mesmo na etapa seguinte sem ulterior purificação. Valor Rf em acetato de etilo: 0,7.

b) N-etiltioamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metil-6-ciclopentilamino-9-purinil) -β-D-ribofuranuróni c o.

Dissolvem-se, à temperatura ambiente, 1,5 g de N-etiltioamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metil-6-ciclopentilamino-9-purinil)-2’,3'-isopropilideno-^-D-rlbofuranurónico em 7,5 ml de ácido trlfluoracético a 90% e deixa-se repousar a mistura durante 2 horas. Em seguida, concentra-se totalmente a solução por evaporação, sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em acetato de etilo,

mistura-se com amoníaco aquoso e concentra-se totalmente por evaporação, sob pressão reduzida. Purifica-se em seguida o resíduo cristalino do composto do título mediante eluição sobre 30 g de gel de sílica com uma mistura de cloreto de metileno/etanol 9:1. Finalmente, cristalizam-se as fracções puras em éter etílico/pentano. Ponto de fusão: 168-170°.

Procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo

20, obtêm-se os seguintes compostos de fórmula I em que R^, ^2* ^e ^6 tSm ^{as s}Í£ⁿ^i^caÇÕes acima definidas e X significa sempre =sS.

EXEMPLO		r₂	^a3	^R6	P.F.
21	3-pentilo	H	Et	Me	amorfo
22	p-etóxifenilo	H	Et	Me	202-205'
23	p-metóxifenilo	H	Et	Me	222-^25'
24	3,4-dimetóxifenilo	H	Et	Me	221-224'
25	4-metilsulfonilfenilo	H	Et	Me	164-167'

Os compostos da presente invenção caracterizam-se pelas suas interessantes propriedades farmacológicas. Por conseguinte, podem ser utilizados como composições farmacêuticas.

Os compostos da presente invenção possuem, em particular, uma actividade anti-hipertensiva, como mostram os

I resultados obtidos nos ensaios seguintes:

Medições da união com os receptores Al e A2 la adenosina em membranas procedentes do córtex da ratazana ou então do córtex ou do estriato do cérebro do porco, empregando o, método de R.F. BRUNS, G.H. LU e E.A. PUGSLEY, descrito em MOLEC. PHARMACOL. 29, 331-346 (1986).

Efectuaram-se ulteriores determinações da ectivi- 25 -

dade dos compostos da invenção sobre o rim isolado, perfundido da ratazana para os parâmetros seguintes:

- Secreção de renina,

- Hemodinâmica renal (vasodilatação)

- Inibição da libertação de noradrenalina a partir das extremidades dos nervos posteriormente à estimulação eléctrica dos nervos renais, de acordo com o método de TT.J. SCHUREK, J.P. RECHT, H. 10HFERT e K. HIERHOLZER, descrito em COWOTICATION na REUITION DE 1 ‘ASSOCIACICE DES PHARjaCOIOGISTES IiOUVAIU UCL 4· junho 1977 assim como o método descrito por P.M. VANHOUTTE, D. BROWIEG, E. COEIT, T.J. VERBEUREM, L. ZONNEKEYEN e M.G. COLLDTS em HYPERTENSIOiT 4 251-256 (1982).

- Medições da pressão sanguínea, da frequência cardíaca, da produção de urina e da actividade da renina no plasma em ratazanas normotonas ou espontaneamente hipertónicas, descongestionadas por NaCl, tendo catéteres implantados na aorto abdominal e na veia cava, posteriormente à administração por via intravenosa ou depois da administração dos compostos da invenção na forma de infusão ou de um bólus de acordo com o método de J.F.M. SMITS e J.I'. BRODY, descrito em Am. J. Physiol. 247, RI CO3-R1 008 (1984).

Os resultados das experiências mostram que os compostos da presente invenção possuem uma actividade anti-hipertensiva, actividade era que participam tanto uma inibição da secreção da renina e a libertação de noradrenalina a partir das extremidades dos nervos, como também uma vasodilatação directa.

Por conseguinte, os compostos da presente invenção são utilizáveis não somente como substâncias anti-hipertensivas, como também como substâncias activas que exercem uma vasodilatação das coronárias. Os compostos protegem, além mp

/

disso, o endolétilo vascular tanto pela inibição da agregação dos trombocitos, como também pela activação dos leucócitos. Reduzem, assim, o nível dos lípidos do sangue.

Para as indicações acima citadas, prefere-se de entre os compostos da invenção, o composto do Exemplo 2.

Para a utilização acima indicada, como substâncias anti-hipertensivas, a dose a administrar variará dependendo da substancia utilizada, do método de administração e do tratamento desejado. No entanto, em geral obtêm-se resultados satisfatórios com uma dose diária compreendida entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 10 mg/kg do peso do corpo; a administração pode ser efectuada, se necessário, em 2 a 4 doses, ou também na forma de libertação retardada. Para mamíferos maiores, a dose diária está compreendida entre aproximadamente 10 e aproximadamente 500 mg; as formas de dosagem apropriadas, por exemplo, para a administração oral ou não oral, compreendem, em geral, entre aproximadamente 5 e aproximadamente 250 mg à parte de substâncias auxiliares sólidas ou líquidas.

0s compostos da presente invenção podem ser administrados por si sós ou numa forma de dosagem apropriada. As formas de composições farmacêuticas, por exemplo uma solução ou um comprimido, podem ser preparadas em analogia com métodos conhecidos.

A presente invenção tem, por conseguinte, por objecto também composições farmacêuticas que contêm os compostos preparados de acordo com a invenção em forma livre ou na forma dos seus sais fisiologicamente compatíveis, bem como a preparação das referidas composições farmacêuticas de maneira em si conhecida. Para a preparação das referidas composições, podem ser utilizados os agentes veiculares e adjuvantes convencionais na preparação de medicamentos.

Claims

REIVIOICAÇÕSS

15. - Processo para a preparação de derivados do ácido ribofuranurónico, especialmente de amidas e tioamidas do ácido 1’-desóxi-l'-(ó-amino-S-purinilJ-ift-D-ribofuranurónico substituídas na posição 2 e que correspondem à fórmula I

Z^E1 em *1 (I) um grupo alquilo em C^-Cg opciopor um em que R^ e R- sique significa hidrogénio, nalmente monossubstituído por um grupo hidroxi, grupo -SH ou por um grupo -N ^r5 gnificam, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo em C^-C^; um grupo alcenilo em CyCy, alcinilo em Cg-Cy, cicloalquilo em C^Cy, opcionalmente monossubs tituídos ou dissubstituídos por um grupo hidroxi ou por /^R4 um grupo -SH ou por um grupo -N em que R^ e R^ são tal como se definiu acima;

um grupo cicloalquilo em Cg-Cy-alquilo em C^-C·^ cpcionalmente monossubstituído ou dissubstituído no ciclo cicloalquilo por um grupo hidroxi, ou por um grupo -SH ou se /^R4 por um grupo. -N ^K5 definiram acima, em que R^ e R^ sao tal como t f um grupo fenilo opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por um grupo alquilo em Cq-C^, por um grupo alcóxl em Cq-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em Cq-C^, por um grupo -S0₉-alquilo em

Cq-C^, por um grupo

-SO«-N em que R.

acima;

trifluormetilo ou por um grupo e R^ são tal como se definiu um grupo fenil-alquilo em Cq-Cg opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído no ciclo fenílico por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por alquilo em Cq-C^, por alcoxi em Cq-C^, por um grupo hidroxi,

-SH, por um grupo -S-alquilo em Cq-C^, -S02-alquilo em Cq-C^ ou por um grupo ^4* por um grupo por um grupo /^R4

-S0₉-N^ em acima, em que a cadeia mificada e pode que R^ e R^ são tal como se definiu de alquileno em Cq-Cg é linear ou raopcionalmente ser substituída por um grupo hidroxi; um grupo fenilalcenilo em CyCy opcionalmente substituído no ciclo fenílico por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por alquilo em Oq-C^, por alcoxi em Cq-C^, por um grupo hidroxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em Cq-C^, por um grupo

- 29 ^E3

Rg

R.

-SOg-alquilo em C^-C^ ou por um grupo -S0₂-N são tal como se definiu acima, em que R^ e R^ um heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros que contém um ou dois átomos de azoto ou um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre e respectivamente um átomo de azoto;

ou de um ou um grupo heteroaril-alquilo em C^-C^ monocíclico 5 ou 6 membros que contém no radical heteroarilo ou dois átomos de azoto ou um átomo de oxigénio um átomo de enxofre e respectivamente um átomo de azoto, em que o radical alquileno é de ou ramificada e opcionalmente pode ser por um grupo hidroxi e significa hidrogénio, um grupo alquilo nalmente monossubstituido grupo -SH ou por um grupo cadeia linear substituído em C-^-C^ opciohidróxi, por un.

por um grupo

X^R4

-N

X V ou então R₂ significa um em que R^ e são tal como se definiu acima, grupo cicloalquilo ou Cg-Cg e significa hidrogénio ou um grupo alquilo em Cg-C^ opcionalmente monossubstituído por um grupo hidroxi, /^R4 por um grupo -SH ou por um grupo -H. em que e R^ são tal como se definiu acima e significa halogéneo, um grupo alquilo em C^-C^, cicloalquilo em Cg-C^, ciano ou então representa grupos /^R4 que têm a fórmula -OR^, -SR^, -M em que R^ e Rg ^Xr5 e

κ· Λ

GK são tal como se definiu acima e

Σ significa =0 ou =S, caracterizado pelo facto de se cindir o grupo isopropilideno a partir de amidas e tioamidas do ácido l’-desóxi-l’-(6-amino-9-purinil)-2’,3’-isopropilideno-$-D-ribofuranurónico substituídas na posição 2 e que correspondem à fórmula II, /^R1

Sr definiu acima (IT)
2ê. - processo para a preparação amidas do ácido l’-desóxi-l^,-(6-amino-9-purinil)-j?-D-ribofuranurónico, substituídas na posição 2, caracterizado pelo facto de se cindir o grupo isopropilideno protector a partir de amidas e tioamidas do ácido l’-desóxi-l’-(6-amino-9-purinil)-2 ’,
3 ’-isopropllideno-/9-D-ribofuranurónico substituídas na posição 2.

de amidas e tio3a, _ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto da fórmula (Ia) (Ia) em que

R^^a significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Cg, cicloalquilo em C^-Cy opcionalmente monossubstituído ou dissubetituído por um grupo hidróxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N em que R^ e R^ sao tal como se definiu anteriormente, um grupo fenil-alquilo em C^-Cg opcionalmente monossubs tituído ou dissubstituído no ciclo fenílico por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por um grupo alquilo em C-pC^, por um grupo alcoxi em por um grupo hidróxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-C^, por um grupo -S0₂-alquilo em C^-C^ ou por /^E4

2-N em que R^ e R^ sao tal como se de^XR5 em que a cadeia alquileno em Cp-Cg θ lium grupo -S0 finlu acima, near ou ramificada e opcionalmente pode estar substituída por um grupo hidróxi;

ou um grupo fenilo opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído por halogéneo com um número atómico de 9 a 35, por um grupo alquilo em C^-C^, por um grupo

- 32 R₃ ^a alcóxi em por um grupo hidroxi, por um grupo

-SOg-alquilo em C^-C^, por um grupo trifluormetilo ou /^R4 por um grupo trifluormetilo ou por um grupo -SO₉-N ^Xr5 em que R^ e R^ são tal como se definiram anteriormente, significa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-Ch opcionalmente monossubstituído por um grupo hidroxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N em que R^ *5 como se definiu anteriormente, ou significa um grupo cicloalquilo em C^-Cg, significa hidrogénio ou um grupo alquilo em nalmente monossubstituído por um grupo hidroxi /4 grupo -SH ou por um grupo -N ^Xr5 como se definiu anteriormente, e significa halogéneo um grupo alquilo em têm a fórmula -OR^, e R_r são ^σ1“^σ4’ °P^c4í!

em que R^ e por um

R^ sao a 35, com um número atómico de 9 ou significa os grupos que

X*4 -SR| ou -N em que R^ e R^ sao ^R5 como se definiu anteriormente, e significa =0 ou =S.
4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de fórmula (Ib) (Tb) em que

R^ significa hidrogénio, um grupo alquilo em Cq-Cg, um grupo cicloalquilo em C^-Cy opcionalmente monossubstituídoou dissubstituído por um grupo hidróxi, por um grupo -SH ou por um grupo -N ^Xr5 em que R^ e R^ sao como se definiu acima, ou um grupo fenilo opcionalmente monossuhstituído ou dissubstituído por halogéneo com um número atómico de

9 a 35 por um grupo alquilo em Cj-C^, por um grupo alcóxi em C^-C^, por um grupo hidróxi, por um grupo -SH, por um grupo -S-alquilo em C^-C^, por um grupo -SCp-alquilo em C^-C^, por um grupo trifluormetilo ou por em que R^ e R^ são como se definiram anteriormente, b *

Rg significa hidrogénio, um grupo alquilo em Cj-C^ opcionalmente monossúbstituído por um grupo hidróxi, por um grupo -SH ou por um grupo como se definiu acima, em que são

1/ ou significa um grupo cicloalquilo em e

Rj significa um grupo alquilo em C-^-C^ e

Rgk significa um grupo alquilo em Ο^-ίψ cloro, bromo, metoxi, metiltio, metilamino ou dimetilamino e

X significa =0 ou =S.

Jê. _ Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4» caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um dos seguintes compostos:

N-etiltioamida do ácido l*-desóxi-l’~(2-metil-6-ciclopentilamino-9-purinil)-^-D-ribofuranurónico;

N-etilamida do ácido l*-desóxi-l’-(2-cloro-
5-ciclopentilamino-9-purini1)-β-D-ribofuranurónico;

N-etilamida do ácido l*-desóxi-l*-(2-brorno-S-ciclopentilamino-9-purinil) -β-D-ribofuranurónico;

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metil-5-ciclopentilamino-9-purinil)-(5-D-ribof uranurónico;

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-etil-6-ciclopentilamino-9-purinil)~P-D-ribofuranurónico,

N-etilamida do ácidol'-desóxi-l’-(2’-isopropil-S-ciclopentilamino-9-purinil)-P-D-ribofuranurónico;

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2’-metil-6-p-metóxifenilamino-9-purinil)-P-D-ribofuranurónico;

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metilamlno-ó-ciclopentilamino-9-purinil)-^-D-ribofuranurónico,

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metiltic-5-ciclopentilamino-9-purinil)-p-D-ribofuranurónico,

N-etilamida do ácido l^,-desóxi-l^,-(2-dimetilamino-6-ciclopentilamino-9-purinil)-p-D-ribofuranurónico,

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l'-(2-metoxi-6-ciclopentilamino-9-purini1)-β-D-ribofuranuróni co;

N-etilamida do ácido l’-desóxl-l*-(2-bromo-5-amino-9-purinil)-^-D-ribofuranurónico;

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l*-(2-metil-5-p-etoxifenilamino-9-purinil)-P-D-ribofuranurónico,

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l^,-(2-metil-6-(3,4-dimetoxifenil)amino-9-purinil)-P-D-ribofuranurónico,

N-etilamida do ácido l*-desóxi-l*-(2-metil-6-(3-pentil)-amino-9-purinil)-p-D-ribofuranurónico,

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metil-S-m-fluorfenilamino-9-purinil)-^-D-ribofuranurónico;

N-etilamida do ácido 1’-deaóxi-l’-(2-metil-6-p-fluorfenilamino-9-purinil)-β-D-r ibofuranuróni co;

N-etilamida do ácido l’-deaóxi-l’-(2-metil-6-p-clorofenilamino-9-pur inil) -[3-P-r ib of uranur óni c o,

N-etilamida do ácido l’-desóxi-l*-(2-metil-ó-isopropilamino-9-purinil )-(3-D-ribof uranurónico;

N-etilamida do ácido l*-desóxi-l’-(2-metil-6-p-trifluormetil fenilamino-9-purinil)-p-D-ribofuranurónico,

N-etiltioamida do ácido l’-desóxi-l’-(2-metil-ó-(3-pentil)-amino-9-pur inil )-[3-D-purinil-p-D-ribof uranurónico;

N-etiltioamida do ácido l’-desóxi-l*-(2-etil-6-p-etóxifenilamino-9-purinil)-^-I>-ribof uranurónico,

N-etiltioamida do ácido 1’-desóxi-l*-(2-metil-6-p-metóxifenilamino)-9-purinil)-β-D-ribofuranuróni co,

N-etiltioamida do ácido l'-desóxi-l’-(2-metil-6-(3,4-dimetóxifenil)-amino-9-purinil)-(3-D-ribofuranurónico;

N-etiltioamida do ácido l^,-desóxi-l’-(2-metil-6-(4-metil~ sulfonilfenil)-amino-9-pur inil )-f5“D-ribof uranurónico,
6®. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipertensão, caracterizado pelo facto de, como substância activa, se misturar pelo menos uma amida e/ou uma tioamida do ácido l*-desóxi-l’-(6-amino-9-purinil)-^-D-ribofuranurónico substituída na posição 2, das fórmulas I, Ia e/ou Ib de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em associação com um adjuvante e/ou um diluente farmacologicamente aceitável.
7®. - Processo para o tratamento da hipertensão, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente que precisa esse tratamento uma dose diária de, pelo menos, uma amida ou uma tioamida do ácido l’-desóxi-l’-(ó-amino-9-purinil)-P~l>-ríbofuranurónico substituídas na posição 2 da fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a 5, de preferência, compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 10 mg/kg de peso corporal do paciente, por via oral ou por via não oral, convenientemente distribuída por 2 a 4 administrações por dia ou sob uma forma de libertação retardada.