JPH01308282A - ジデオキシジデヒドロ炭素環式ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発’ｆｆＪはジテオキジジデヒドロ炭素項式ヌクレオ
／ド類似体に関する。特に本発明は炭素環２’、　３’
−ジブオキ／−２’＋３’−ジデヒドロ−８−アザプリ
ンヌクレオノド類似体および治療におけるその使用、特
に抗癌剤としての使用に関する。

８−アザプリンヌクレオントは抗ウィルス活性を示すも
のとして従来より当業界に一般的に知られている。抗癌
活性を冶する８−アサプリン炭素環式ヌクレオシドの新
しい種類を発見した。従って、本発明の第１の特徴とし
て式（Ｉ）：〔式中Ｘは水素、ＮＲＲｌ　、ＳＲ、ＯＲ
またはハロゲンであり； ＲおよびＲ１は同じかまたは異なっていてよく、水素、
０１〜４　アルキルおよびアリールから選択される〕の
化合物および薬学的に許容されるその誘導体が提供され
る。

式（１）の化合物はシス型化合物であり、さらに、式（
１）の化合物は２つの不斉中心（式（１）中＊で示す）
を含み、このため、２つの光学異性体およびラセミ混合
物を宮むその混合物として存在してよムことを、当業者
は理解されたい。全てのこのような異性体およびその混
合物はラセミ混合物を含めて、本発明の範囲に包含され
る。好都合には、化合物はラセミ混合物の形態である。

また当業者は、式（１）の化合物のあるものは多数の互
変異性体として存在し、全てこのような互変異性体は本
発明の範囲に包含されることを理解されたい。

ここで使用するハロゲンという用語はフッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を指し、Ｘがハロゲンである場合は、そ
れは好ましくは塩素である。

ここで使用する０１〜４アルキルとは、直鎖または分析
類のアルキル基、例えばメチル、エチル、　ｎ−ｉロビ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチルおよびｔ−
ブチル７指す。好都合には０１〜４アルキルはメチルで
ある。

ここで用いるアリールとはいずれかの単項または多環の
芳香族部分を指し、未置換の、および置換されたアリー
ル（フェニル、トリル、キ７リル、アニシルのようなも
の）および未置換の、および置換されたアラルキルを包
含し、例、ｔＪ−１’ヘンシル、フェネチルのよウナフ
ェニル（０１〜４）アルキルを含むアリール（０１〜４
）アルキルが包含される。

式（１）の化合物の好ましい群は、ＸがＮＲＲｌ、ＯＲ
またはハロゲンであり、ＲおよびＲ１は前記の定義の通
りであり特に、水素であるような化合物である。

ＸがＮ’ＲＲ，１である場合は、Ｘは好ましくはＮＲ２
である。

ＸがＯ，Ｔ（である場合は、Ｘは好ましくはＯＨである
。

Ｘがハロゲンである場合は、Ｘは好ましくは塩素である
。　　　・ 特に好ましい式（１）の化合物はＸがＯＨまたは塩素で
あるような化合物である。

「薬学的に許容される誘導体」とは、式（１）の化合物
の薬学的に許容される塩、エステル、またはそのような
エステルの塩または受容体に投与した際に式（１）の化
合物またはその活性体謝産物または残基を（直接または
間接的に）生じさせることが可能であるような他の化合
物のいずれかを意味する。

式（１）の化合物の好ましいエステルとしては、エステ
ル基の非カルホニル部分が水素、直鎖または分枝鎖のア
ルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−
ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメ
トキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリ
ールオキンアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリ
ール（例えば場合によりハロゲン、０１〜４アルキルま
たは０１〜４アルコキシで置換されたフェニル）から選
択されるようなカルボン酸エステル；アルキル−または
アラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のよ
うなスルホネートエステル；アミノ酸エステル（例えば
Ｌ−バジルまたはＬ−イソロイシル）およびモノ−、ジ
ーまたはトリーホスフェートエステルが挙げられる。

上記したエステルについては、特段の記載がない限り、
存在するアルキル部分は炭素原子１〜８個、特に炭素原
子１〜４個を含むのが有利である。このようなエステル
中に存在するアリール部分は、フェニール基を有するの
が有利である。

式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に
許容される無機および有機の酸および塩基より誘導した
ものを包含する。適当な酸の例としては塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩＝　９− 素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、
乳酸、サリチル酸、コノ・り酸、トルエン−ｐ−スルホ
ン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ
酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸
およびペンセンスルホン酸が挙げられる。それ自体は薬
学的に許容されないが、シュウ酸のような他の酸を用い
て、本発明の化合物および薬学的に許容されるその酸付
加塩を得るための中間体として用いる塩を調製してもよ
い。

適切な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例
えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシ
ウム）、アンモニウムおよびＮＲ４”　（Ｒは０１〜４
アルキル）の塩が挙げられる。

今後、本発明の化合物について記載する場合は、式（１
）の化合物と薬学的に許容されるそ′の誘導体の両方を
含むものとする。

本発明の化合物は抗癌活性を有しており、白血病および
顕性の腫瘍、例えば癌腫、肉腫および肝癌のようなもの
を包含する腫瘍の治療において特に有益である。即ち、
例えば本発明の化合物はＰ−３８８白血病培養細胞に対
して細胞毒性を示すことがわかっている。

従って、本発明のもう１つの特徴として、活性を有する
治療薬、特に抗癌剤として、例えばヒトまたは非ヒト動
物体の癌、特に腫瘍に対処するための治療において用い
るための式（１）の化合物または薬学的に許容されるそ
の誘導体が提供される。

さらに別の特徴として、ヒトまたは非ヒト動物の体に式
（１）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を
有効量投与することを包含する、癌、特に腫瘍に対処す
るための治療方法が提供されている。

さらに別の特徴として、ヒトまたは非ヒト動物の体の癌
、特に腫瘍に対処するための治療薬の製造のための、式
（１）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体の
使用もまた提供される。

式（１）の化合物のあるものは本発明の他の化合物の調
製における中間体としても有用である。

本発明の化合物は、１つまたはそれより多い他の治療薬
、例えば、抗嘔吐剤、免疫抑制剤、または別の抗癌剤と
組み合わせて使用するのが有利である。・本発明は１つ
またはそれより多い他の治療薬と組み合わせて式（１）
の化合物または生理学的に許容されるその塩を使用する
ことも包含すると理解されたい。

本発明のさらに別の特徴として、１つまたはそれより多
い薬学的担体または賦形剤とともに式（１）の化合物ま
たは生理学的に許容されるその誘導体を活性成分として
含有する薬学的組成物が提供される。

本発明の化合物は投与のためにいずれかの適宜な方法で
製剤してよく、従って、本発明はまた、ヒトまたは家畜
用の薬に用いるために適する式（１）の化合物または生
理学的に許容されるその誘導体を含有する薬学的組成物
も、その範囲に包含する。このような組成物は１つまた
はそれより多い生理学的に許容される担体または賦形剤
と混合して、従来の方法で使用するものであってよい。

組成物は場合により異なる抗癌剤または抗嘔吐剤または
免疫抑制剤のような他の治療薬を１つまたはそれより多
くさらに官有してよい。

即ち、本発明の化合物は経口、口内、局所、肛門、また
は非経腸による投与（例えば単回注射または静脈内輸液
による）のために製剤して一〕　３− よい。

注射剤は滅菌品であり、単位投与形態、例えばアンプル
、バイアル、少量輸液または充填済シリンジとして、ま
たは多数回投与容器中で、例えば保存料を添加するなど
して提供してよい。

組成物は水性、または非水性の担体中、溶液、懸濁液ま
たは乳液の形態をとってよく、抗酸化剤、緩衝剤、増量
剤、キレート剤、抗菌剤、可溶化剤、界面活性剤および
／または浸透圧調整剤のような製剤用助剤を含有してよ
い。また、活性成分（添加成分を含むか宮まない）は適
当な担体、例えば滅菌済の発熱物質を除いた水またはテ
キストロースで、使用前に希釈調製するための乾燥形態
であってよい。乾燥固体形態は固々の滅菌容器に無菌的
に滅菌粉末を充填するか、または灸容器に無菌的に滅菌
溶液を充填し凍結乾燥することによりｆＡ製してよい。

本発明の化合物は経口投与用の組成物として製剤しても
よい。錠剤またはカプセルとして、これらは結着剤、充
填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤のような従来の賦
形剤を含有してよい。錠剤は良く知られた方法でコーテ
ィングしてよい。経口液体製剤は例えば水性または油性
の懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシルの形
態であってよく、または、使用前に水または他の適当な
生体で希釈調製するための乾燥製品であってもよい。こ
のような液体製剤は懸濁剤、界面活性沖へ非水性担体、
保存料、糖分、甘味剤、緩衝剤、着色料、抗酸化剤およ
び／またはフレーバーのような従来の添加物を含有して
よい。化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグ
リセリドのような従来の生薬基剤を含有する生薬として
製剤してもよい。

口内投与のためには、組成物は従来の方法で製剤された
錠剤またはロセンジの形態をとってもよい。

局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏、クリー
ム、ローション、粉末、腟生薬、噴霧剤、エアロゾルま
たは滴剤（例えば点眼液または点鼻液）として製剤して
よい。軟膏とクリームは、例えば、適当な濃厚化剤およ
び／またはゲル化剤を添加しながら水性または油性の基
剤とともに製剤してよい。即ち、このような基剤は、例
えば、水および／または油、例えば流動パラフィンまた
は植物注油、例えばアラキス油またはひまし油を含有し
てよい。ローションは水性または油性の基剤とともに製
剤してよく、一般的には、１つまたはそれより多い、乳
化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃厚化剤、および／ま
たは着色剤も含有する。粉末はいずれかの適当な粉末基
剤、例えばメルク、乳糖または殿粉を用いて形成してよ
い。滴剤は、やはり１つまたはそれより多い、分散剤、
可溶化剤または懸濁剤を含有する水性または非水性の基
剤を用いて製剤してよい。エアロゾル噴霧剤は適当なス
プレー用ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリ
クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて、加圧容器
から供給するのが好都合である。

組成物は活性物質０１〜１００％を含有してよい。

本発明の化合物は、ンボソーム、卵白微小球またはモノ
クローナル抗体のような特別の薬品担体系を組成物中に
含有゛させることにより腫瘍を対象として用いる′こと
が可能である。

全身投与のためには、成人の治療に用いる際の１日当り
投与量は一般的に５＃１ｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは
５０１１ｇ〜２０ＤＯｍｇの範囲であり、これを、−１
’７− 例えば投与経路および患者の症状に応じて、１〜５回に
分割した１日当り投与量で投与してよい。組成物が投与
単位を構成する場合は、各単位は好ましくは活性取分１
０ｍｇ〜２０００＃Ｉｙ　、例えば５０Ｍ９〜１０　Ｄ
　ＯＭｆｌを含有する。

局所投与のためには、成人の治療に用いる際の１日・当
り投与量は一般的に患者の症状に応じて０．１■〜ｉ　
ｏ　ｏ　ｏ’ｍｙの範囲である。

式（１）の化合物を調製するための適当な方法を下記に
述べるが特段の記載が無い限り基Ｘは前に定義したもの
とする。以下の反応は、保護官能基７有する出発物質の
使用を必要とすあか、またはそれを適用するのが好都合
であるので、そのための所望の化合物を得るには脱保護
を中間体の段階または最終段階で行なう必要があろう。

官能基の保護および脱保護は慣用の方法を用いて行なっ
てよい。即ち、例えば、アミン基ｌ　８− を、アラルキル（例えばベンジル）、７　シルマたはア
リール（例えば２，４−ジニトロフェノール）より選択
される基で保護し、次に標準の条件により適切には加水
分解または水素化分解により、所望の場合には保護基を
除去する。水酸基はいずれかの慣用の水酸基の保護基、
例えばｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ。

Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ編（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ、　１９７３　）またはｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ’。

Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎ著（Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ。

１９８１　）に記載されたものを用いて保護してよい。

適当な水酸基保護基の例としては、アルキル（例えばメ
チル、ｔ−ブチルまたはメトキシメチル）、アラルキル
（例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニ
ルメチル）、ヘテロ壌基、例えばテトラヒドロピラニル
、アシル（例えばアセチルまたはベンゾイル）およびン
リル基、例えばトリアルキルゾリル（例えばｔ−ブチル
ジメチルシリル）から選択される基が挙げられる。水酸
基保腰基は慣用の方法で除去してよい。即ち、例えばア
ルギル、シリル、アシルおよびヘテロ環基は加溶媒分解
、例えば加水分解により、酸性または塩基性条件下で除
去してよい。トリフェニルメチルのようなアラルキル基
も、同じく、加溶媒分解、例えば刃口水分解により酸性
条件下で除去してよい。ベンジルのようなアラルキル基
はパラジウム／チャコールのような貴金属触媒の存在下
、水素化分解により除去してよい。７リル承もまた、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのようなフッ素
イオン源を用いて好都合に除去してよい。

従って本発明の別の特徴によれば、式（１）の化合物お
よび薬学的に計容されるその誘導体の調製方法も提供さ
れる。即ち、第１の段階囚において、式（１）の化合物
および薬学的に許容されるその誘導体は、式（■）： 〔式中Ｘは前記した式（１）における意味を有する置換
基であるか、または、その保護された形態であり、そし
てピリミジン壌土の２位のアミノ基および／またはシク
ロペンテニルカルビノール基、上の水酸基は保護された
形態であってよい〕の化合物または薬学的に許容される
その誘導体を亜硝酸と反応させ、次に必要であれば存在
する保護基を除去することにより調製してよい。

亜硝酸との反応は、好都合には低温（例えばＯ〜１０″
Ｃ）で、酸（例えば酢酸のような有機酸）の存在下、式
（■）の化合物の水溶液へ亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナト
リウム）溶液を添加することにより行なってよい。

もう１つの工程（Ｂ）においては、式（１）の化合物お
よび薬学的に許容されるその誘導体は、式（１）の化合
物（またはその保護された形態）または薬学的に許容き
れるその誘導体を相互変換反応に付し、これにより、当
初存在していた置換基Ｘを異なる置換基Ｘと置き換える
ことにより調製してよい。

工程（Ｂ）は置換基Ｘが当初ハロゲン（例えば塩素）原
子であるような式（１）の化合物を用いて好都合に行な
ってよい。

工程（Ｂ）の１つの実施態様においてはＸが基ＮＲＲＩ
　（式中ＲおよびＲ１は前に定義したもの）であるよう
な式（１）の化合物は、Ｘがハロゲン原子（例えば塩素
）であるような式（１）の相当する化合物のアミン化に
より調製してよい。アミノ化は好都合にはアルコール（
例えばメタノール）のような溶媒中で、試薬Ｈ１ｑＲＲ
１（式中ＲおよびＲ１は前（＝定義したもの）と反応さ
せることにより行なってよい。反応は適当な温度で、そ
して、好都合には還流温度のような高められた温度で行
なってよく、または、液体アンモニアを用いる場合は密
封試験肯中約５０〜８０℃で行なってよい。ハロゲン化
物から第２または第６アミンへの変換のための適当な条
件は、王、Ｔ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ等によるｒＣｏｍｐｅ
ｎｄｊ、ｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｔ
ｉｃＭｅｔｈｏｄｓ’、　Ｗｉｌｅｙ−工ｎｔｅｒｓｃ
ｊ、ｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９７１）の２５
０〜２５２ページにも記録されている。

工程の）の別の実施態様では、Ｘが基ＯＲ（式中Ｒは前
に定義したもの）である式（１）の化合物は、適切な陰
イオンＲＯ−でハロゲン（例えば塩素）を置換すること
により調製してよい。Ｒが水素原子である場合は、置換
反応は、水中、または水と、例えばアルコール（例えば
メタノールまたはエタノール）、エーテル（例えばジオ
キサンまたはテトラヒドロフラン）、ケトン（例えばア
セトン）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）また
はスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）のよう
な水混和性溶媒との混合物中、好都合には酸または塩基
の存在下で行なうことの出来る加水分解により、行なっ
てよい。

適当な酸（二は、ｐ−）ルエンスルホン酸のような有機
酸および塩酸、硝酸または硫酸のような無機酸が包含さ
れる。適当な塩基には、アルカリ金属の水酸化物または
炭酸塩（例えはナトリウムまたはカリウムの水、酸化物
または炭酸塩）のような無機の塩が包含される。水性の
酸または塩基も反応溶媒として使用してよい。加水分解
は好都合には、−１０℃〜＋１５０℃の範囲の温度、例
えば還流温度で行なってよい。Ｒが０１〜４アルキルま
たはアリール基である場合は、陰イオンＲＯ−は好都合
には、乙ルカリ金属（例えば金属ナトリウム）またはア
ルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）のよう
な無機の塩基を用いて相幽するアルコールＲＯＨ７５’
−ら形成する。容器内で形成した陰イオンとの反応は好
都合には環境温度で行なってよい。

工程（Ｂ）のもう１つの実施態様においては、Ｘが基Ｓ
Ｈである式（１）の化合物は、高められた温度（例えば
還流温度）で、アルコール（例えばｎ−プロパツール）
のような適当な溶媒中、チオ゛　尿素と、χがハロゲン
（例えば塩素）であるような式（１）の化合物を反応さ
せ、次に、アルカリ加水分解を行なうことにより調製し
てよい。使用してより適当な塩基はアルカリ金属水酸化
物（例えば水酸化ナトリウム）を包含する。反応は０．
０．　Ｕｒｑｕａｒｔ等の「Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃｏ
１１．Ｊ、Ｖｏ１３、３６３　（１９５ろ）の方法に従
って１、例えば、約０２５〜約５時間水性ＮａＯＨとと
もに中間体を還流することにより、好都合に行なってよ
い。

工程（Ｂ）の別の実施態様においては、Ｘが水素原子で
あるよう１式（１）の化合物は、他の分子に影響しない
ような還元系を用いて、Ｘがハロゲン（例えば塩素）で
あるよう１式（１）の化合物を還元することにより調製
してよい。所望の脱ハロゲン反応を行なうのに用いてよ
い適当な還元剤は、Ｊ、Ｒ，Ｍａｒｓｂａｌｌ等のｒ、
ｒ、　Ｃｈｅｍ、、　、Ｓｏｃ、Ｊ　＋１００４　（１
９５１）の方法を用いた場合の金属亜鉛／水を包含する
。また、反応は、１０％トリエチルアミンを含有するテ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中、および、好都
合には、■。

Ｎａ１ｒ等のｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｂｅｒｎ、Ｊ、　５
２．、　’ｊ３４ｊ（１９８７）の方法に従いＲａｙｏ
ｎｅｔの光化学反応器中で、元分解することにより行な
ってよい。

工程（Ｂ）のさらに別の実施態様においては、■がハロ
ゲン原子である式（１）の化合物は、ハロゲン−ハロゲ
ン交換の従来法により、Ｘが異なるハロゲン原子である
ような式（１）の化合物から調製してよい。また、Ｘが
塩素である場合は、この置換基は良く知られた方法に従
って種々のｐ−（ハロ）ベンセンジアゾニウムクロリド
を用いて、他のハロゲン原子で置き換えてよい。

Ｘが基ＳＲ’（Ｒは０１〜４アルキルまたはアリール基
）であるような式（１）の化合物は例えば米国特許４，
３８３，１１４号に記載されているようなアルキル化ま
たはアリール化の標準的方法を用いて相当するチオール
から調製してよい。

上記した反応の多くは、例えばｒＮ＋ノｃｌｅｏｓｉｄ
ｅＡｎａ、１０ｇ５　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　’Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｊ、ｃａ］。

Ａｐ’ｐｌ−ｉｃａｔ”ｊ、ｏｎｓｌＪ、　Ｒ，Ｔ、　
Ｗａｌ’ｋｅｒ等編、ＰｌｅｒｘｕｍＰｌｅｓｓ、　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７９）の１９３〜２２３ページ
中に、ヌクレオシド合成の項で広ぐ報告されており、そ
の記述は参考のため本明細書中に組み込まれる。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は米国特許４：
６ａ　３，１１’４号に記載されているようにしてＡ製
してよく、その記述は参考のために本明ａ書中に組み込
まれる。即ち、例えば式（１）の化合物の酸付加塩を調
製するのが望ましい場合は、上記方法のいずれかの生成
物を、慣用の方法で適当な酸で、生成し７た遊離塩基を
処理することにより、塩に変換してよい。薬学的に許容
される酸付カロ塩は、場合によりエステル（例えば酢酸
エチル）またはアルコール（例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパツール）のような適当な溶媒の存
在下、適切な酸と遊離塩基を反応きせることにより調製
してよい。無機の塩基の塩は、場合により、アルコール
（例えばメタノール）のような溶媒の存在下、アルコキ
シド（例えばナトリウムメトキッド）のような適当な塩
基に遊離塩基を反応させることにより調製してよい。薬
学的に許容される塩は、また、慣用の方法を用いて、式
（１）の化合物の、他の薬学的に許容される塩を含む他
の塩からも調製してよい。

式（１）の化合物は、適切には、：ｐＯＣｔ３のような
リン酸化剤または酸のハロゲン化物または無水物のよう
な適当なエステル化剤との反応により、薬学的に許容さ
れるホスフェートまたは他のエステルに変換してよい。

式（１）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加水分
解により族化合物に変換してよい。

式゛（■）の化合物は、式２ａ゛ ＝２９− の化合物から、過剰量の式（■）： 〔式中、又は前記式（１）中で定義したものであり、Ｙ
はハロゲン原子、例えば塩素である〕のピリミジンとの
反応を、トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下
、ナルコール性溶媒（例えばｎ−ブタノール）中、好都
合には還流温度で行なって′、式（■） の化合物とし、これを、ジアゾニウム塩ＡｒＮ２十Ｆ−
（式中Ａｒは芳香族基、例えばｐ−クロロフェニルであ
り、Ｅ−は陰イオン、例えば塩素のようなハ占ゲンのイ
オンを示す）を用いて、水、酢酸のような有機酸、また
はその混合物のような溶媒中で、好都合には概ね環境温
度でジアゾ化し、式（Ｖ）： 〔式中Ａｒは前記定義の通り〕の化合物とし、これを、
例えば、酸、例えば酢酸の存在下、亜鉛のような還元金
属を用いて還元することにより式（ＩＩ）の所望の化合
物に変換することにより、得てよい。還元剤の選択は基
Ｘの性質によると理解されたい。

化合物２ａは、アルカリ土類金属水酸化物のような弱い
塩基の存在下、加水分解により、−般的な前駆体、１α
−アセチルアミノ−３α−アセトキシ−メチル７クロベ
ントー２−エン（１α）から調製してよい。

特に好都合な工程の実施態様においては、式（１）の化
合物は、以下に示す合成方法に従い調製してよい。

Ｆｊｊ １　ａ　　　　　　　２ａ　　　　　　　　　４ａ↓ 化合物１ａは米国特許４，１３，８，５６２号に記載の
知られた化合物である。

式（１）の化合物を１つの異性体として欲しい場合は、
最終生成物の分割を行なうか、または、。

異性体として純粋な出発物質または好都合な中間体のい
ずれかを用いて立体特異的に合成を行なうことにより得
てよい。

最終生成物、または中間体または出発物質の分割は、当
業界に知られた適当な方法で行なってよく、例えば、Ｅ
、Ｌ、　ＥｌｉｅｌによるｒＳｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’
、　（ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ、　１９６２　）および、
Ｓ、Ｈ，Ｗｉｌｅｎの１７．Ｔａｂｌｅｏｆ　Ｒｅｓｏ
ｌｖｉｎｇ　ＡｇｅｎｔｓＪ　’ａ’参照されたい。

式（１）の不斉的に純粋異性体を得るための１つの好都
合な方法は、化合物またはその前駆体のラセミ混合物の
酵素的変換によるものである。

このような方法により、式（１＞の化合物の（ト）と（
−）の両方を、光学的に純粋な形で得てよ諭。適当な酵
素はアテノシンデアミナーゼのようなデアミナー七を包
含する。

本発明を、後述する詳細な実施例においてさらに説明す
るが、実施例中、元素分析はＮ−Ｈ−ＷＬａｂｏ、ｒａ
ｔｏｒｉｅｓ　（Ｐｈｏｅｎｉｘ、　ＡＺ）で実施し、
た。融点はＭｅ　１−Ｔｅｍｐ装置で測定し、補正した
。核磁気共鳴スはクトルはＪｅｏｌ　ＦＸ、９０　ＱＦ
ＴまたはＮ１ｃｏｌｌｅｔＮＴ　３００分光分析器を用
いて得て、ＤＭＳＯ−Ｄ１６中で記録した。化学シフト
はＭｅ４Ｓｉより低磁場のｐ＋ｐｍとして表した。ＩＲ
スペクトルはＮ１ｃｏ１１ｅｔ５ＤＸＣＦＴ−ＩＲ分光
分析器を用いＫＢｒ　錠剤法で測定し、ＵＶスペクトル
はＢｅ、ｃｋｍａｎｎ　ＤＵ−８分光分析器で測定した
。質量スペクトルはＡＥＩ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｐ
ｐａｒａｔ、ｕｓ　Ｌｉｍ１ｔ、ｅｄ　ＭＳ−３０質量
分析器を用いて得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ
）は、Ｍａｒ、ｃｋ製のシリカゲル（２６０〜４００メ
ツシユ）の０．２４５ｍ層の上で行なった。全ての薬品
および溶媒は試薬級のものを用いた。

中間体　１ （ト）−（１α、４α）−４−Ｃ（２−アミノ−６−ク
ロロ−４−ピリミジニル）−アミノコ−２−シクロペン
テニルカルビノール（４ａ） １α−アセチルアミノ−６α−アセトキシメチルシクロ
ベント−２−エン（１ａ）　（３，０？、１５ミリモル
）および水性水酸化バリウム（０５Ｎ、３０　ＤＴｎｌ
）の混合物を一夜還流した。冷却後、ドライアイスで中
和した。沈殿を濾過し、水溶液を濃縮乾固させた。残留
物を無水エタノールで抽出し、再濃縮して無色のシロッ
プ状物として２ａを１．＜５５’（１４ミリモル）得た
。

粗製の２ａ１４ミリモルに、２−アミノ−４，６−ジク
ロロ−ピリミジン（３，７４ｆ、　２２．８ミリモル）
、トリエチルアミン（１５−）およびｎ−ブタノール（
７Ｓ＜）を添加し、混合物を４８時間還流した。揮発性
溶媒を除去し、残留物をメタノールで処理し、未溶解の
副生成物（ピリミジンヌクレオンドの２倍体）を分離し
た。メタノール溶液を、カラム（４，０Ｘ１４＞）に充
填したンリカゲル（８？）上に吸収させて、ＣＨＣＬ３
−ＭｅＯＨ（４０：　１　）で溶離させ、粗製の４ａを
１５２７（４２％）得た。生成物を酢酸エチルから再結
晶させで４ａを得た。融点１３２〜１３４°Ｃ０中間体
　２ （±）−（１α、４αＬ−４−（［（２−アミノ−６−
クロロ−５−（４−クロロフェニル−アゾ）　　４　、
、２０リミジニル−アミ／）−２−７クロはンテニノト
カルビノール（５ａ）ジアゾニウム塩の冷溶液を、６Ｎ
塩酸（２５ｍｌ）中ｐ−クロロアニリン（１４７グ、１
１５ミリモル）および水（１０ｙｄ）中皿硝酸ナトリウ
ム（８７ＣＪｍｇ、１２５ミリモル）から調製した。こ
の溶液を、４ａ（２，４０ｆ、１０ミリモル）、酢酸（
５０ｍｌ）、水（５０ｍ）および酢酸ナトリウム３水化
物（２０？）の混合物に添加した。反応混合物を室温で
一夜攪拌した。黄沈を濾過し、中性になるまで冷水で洗
浄し、次にフード内で風乾し、５ａＮを３．６ＯＬ？（
’９４％）得た。融点２２９℃（分解）。

分析用試料はアセトン−メタノール（１：２）から得た
。融点２４１〜２４ろ”Ｃ（分解）。

中間体　３ （ト）−（１α、４α）’　−’　４−　［（’２’、
５−ジアミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）−アミ
ノ］’−２−シクロペンテニルカルビノール（６ａ）’
５ａ（３７９ｍｌ？、１ミリモル）、亜鉛粉（’０．６
５　ｆ、１０ミリモル）、酢ｅ　＜Ｏ，’ｚｒ　２ｍｂ
’）、水゛（１５１ｎｌ）２よびエタノール（１’５ｍ
１）の混合物を６時間窒素下で−Ｒ流した。亜鉛を除去
し、溶媒を蒸発させた。残留物をンリカゲノｔ（２７）
に吸収させ、カラム（２，ＤＸｌＥｔｍ）に充填し、Ｃ
ＨＣＬ３−ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離した。ピンク色
のシロップ状物が得られた。メタノール−エーテルより
さらに精製し、ピンク色の結晶として６ａを１’　７０
　ｍｙ（６６％）得た。融点１６８〜１７０℃。

実施例　１ （ト）−（１α、４α）−４−（５−アミノ−７−りロ
ロー３　Ｈ−１，２：ｓ−トリアゾロ［’４　、５−ｄ
）ピリミジン−［１ル）２−シクロにンテニル力ルビノ
ール 酢酸（’１．５−）および水（２，５ｍｅ）の中の６ａ
（２２５■、１ミリモル）の冷溶液に、水（２ｍ１）中
皿硝酸ナトリウム＜８ｓｒｎｇ、１．２ミリモル）を添
加した。反応は殿粉−ヨウ化カリウム紙でモニターした
。０℃で１時間攪４４１′した後、沈殿を濾過し、冷水
で洗浄し、５酸化リン上で真空下に乾燥し、オフホワイ
トの゛結晶として標題化合物２１Ｂ’ｍｙ（８１％）を
得た。粗生成物をメタノールから再結晶させた。融点１
５６〜１５５℃（分ｊＩｌ￥）。

ＭＳ　（３０ｅｖ、　２２０℃）：　ｍ／ｅ　２６６お
よび２６Ｂ　（Ｍ＋およびＭ＋＋２）、　２３６　　（
Ｍ＋−３０）、　１７０　　（Ｂ＋）；　　Ｉ’Ｒ：３
６００−３０００　（ＮＨ２，ＯＨ）、１６５ｏ、１６
００　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）。

実施例　２ （ト）−（１α、４α）−４−４５−アミノ−７−ヒド
ロキシ−３Ｈ−１，２，３−）リアゾロ［４，５−ｄ〕
ピリミジン−３−イル）−２−７クロペンテニルカルビ
ノール 実施例１の生成物（２１１３＋ｙ、０．８　ミリモル）
および水性水酸化ナトリウム（０，２５Ｎ　、　１０ｍ
Ａ　）の混合物を６時間還流し、次に、６Ｎ塩酸でｐｉ
−１５に合わせた。上ラチン状の沈殿物を許過し、冷水
で洗浄した。これを５酸化リン上で真空下に乾燥し、オ
フホワイトの固体として標題化合物１８１Ｍｇ（９０％
）を得た。融点２２２〜２２４℃（分解）。水から再結
晶した後は、融点は２２６〜２２５℃（分解）となった
。

ＭＳ（２Ｃ１ｅｖ、　”＋００℃Ｌ　Ｖｅ　２４Ｂ　’
（Ｍ＋）、２１７　（Ｍ＋＝６１）、１５２　（Ｂ＋）
；　ＩＲ：　３６００−３［１１００（ＮＨ２，ＯＨ）
、１７５０．１６００　（Ｃ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ）。

実施例　３ （ト）−（１α、４α）　−４’　−’（５，７−ジア
ミツー５Ｈ−１，２，３−）リアゾロ（４；５−ａ）ピ
リミジン−６−イル）−２−シクロはンテニルヵルビノ
ールボンベ中−８０℃でメタノール（１’Ｏ−）中’実
施例１の生成物（２６７■、１ミリモル）の溶液中に液
体アンモニアを通し入れた。ボンベを蜜封し、２０時間
６０°Ｃで加熱した。アンモニアとメタノールを蒸発さ
せた。残留混合物をシリカゲル（２２）に吸収はせ、カ
ラム（２，Ｑ　Ｘ　１０’ｃｍ　）に充填し、そして、
ＣＨＣＬ３−Ｍｅ６Ｈ（１５：　１　）で溶離して白色
結晶として標題化合物２０１ｇ（８３％）を得た。

粗生成物をエタノール−水（２：１）から再結晶させ、
融点２０４〜２４２°Ｃ（分解）の標題化合物を得た。

ＭＳ　（３０ｅｖ、　２４０°Ｃ）：　ｍ／ｅ　２４７
　（Ｍ”）、２２９　（Ｍ＋−１８）、２１７　（Ｍ＋
−３０）、１５１　（Ｂ＋）；　ＩＲ：　３６［］０−
３１　ＤＯ（ＮＨ２，ＯＨ，）、　１７Ｄｏ、１６５０
，１６００　　（ｃ＝ｏ。

Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ　）。

実施例　４ 細胞毒性の検定 Ｐ−３８８マウス白血病細胞培養検定により、実施例１
および２の化合物について１１１１１定したＥＤ５゜細
胞毒性濃度を表１に示す。

＝４１− 表　　　１ Ｐ−３８８白血病細胞培養における炭素環ヌクレオシド
の抑制濃度“　・ 実施ｆｌＪ番号　　　　　ＥＤ’ｓｏ’、μｇ／ｍ／１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０２４．
５ 傘検定方法：　Ｒ，Ｇ、　Ａｌｍｑｕｊ、ｓｔとＲ，Ｖ
ｉｎｃｅ、　ｒＪ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　５６．１３９６　（１９７３
）。

即ち、表１の両化合物ともＰ−３８８マウス白血病に対
して活性を有していた。

以下は本発明の薬学的組成物の実施例である。

以後使用する「活性数分」という用語は本発明の化合物
を意味する。

実施例Ａ−注射用乾燥粉末 ｒｎｙ／バイアル 活　性　成　分　　　　　　　酸１００即に相当する量
クエン酸６ナトリウム　　８８ クエン酸　　　０．２ 方法　１ 均質になるまで滅菌済の成分を混合する。ガラスのバイ
アルに無菌的に充填する。ヘッドスは−スな窒素でパー
ジし、ゴム栓と金属製オーバーシールな用いてバイアル
を封じる。

方法　２ 英国薬局方注射用水中に成分を溶解する。メンブレンフ
ィルターで溶液を滅菌Ｆ遇する。凍結乾燥用バイアルに
無菌的に充填し、適当なゴム製の凍結乾燥用栓を定位置
にとり付ける。凍結乾燥し、乾燥サイクルの最後にバイ
アルに窒素を充填する。栓を完全に挿入し、金属製のオ
ーバー／−ルなつける。

希釈調製 適当な滅菌担体、例えば注射用水または５％ｗ／ｖのデ
ギストロース溶液を用いて、注射液（例えば１０−答中
）または輸液（例えば１００−答中）として希釈調製す
る。

実施例Ｂ−経経用用錠 剤　性　成　分　　　　　　　酸２５０＃Ｉｇに相当す
る量微結晶セルロース　　　　　２６１ ナトリウム殿粉グリコレート　　　　６ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　２成分をふるいにかけ、均質にな
るまで混合する。適切なパンチで圧縮する。錠剤は、通
常の膜コート技術により適用した薄層の重合体コーティ
ングで被覆してもよい。膜コーティングには顔料を含有
させてもよい。

外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素、ＮＲＲ＾１、ＳＲ、ＯＲまたはハロゲ
   ンであり； ＲおよびＲ＾１は同じかまたは異なつていてよく、水素
   、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルおよびアリールから選択され
   る〕の化合物および薬学的に許容されるその誘導体。 ２）ＸがＮＲＲ＾１、ＯＲまたはハロゲンである請求項
   １記載の式（ I ）の化合物。 ３）ＸがＮＨ＿２である請求項１記載の式（ I ）の化
   合物。 ４）ＸがＯＨである請求項１記載の式（ I ）の化合物
   。 ５）Ｘが塩素である請求項１記載の式（ I ）の化合物
   、 ６）つぎの工程、すなわち、 （Ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｘは請求項１中の意味を有する置換基であるかま
   たはその保護された形態のものであり、そして、ピリミ
   ジン環上の２位のアミノ基および／またはシクロペンテ
   ニルカルビノール基中の水酸基は保護された形態であつ
   てよい）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体
   を、亜硝酸と反応させ、次に必要であれば存在する保護
   基を除去すること； （Ｂ）式（ I ）の化合物（またはその保護された誘導
   体）または薬学的に許容されるその誘導体を相互変換反
   応に付し、これにより当初存在していた置換基Ｘを異な
   る置換基Ｘと置き換えること； （Ｃ）式（ I ）の遊離の化合物を薬学的に許容される
   その誘導体に変換すること、の少なくとも１つを包含す
   る、式（ I ）（請求項１で定義したもの）の化合物お
   よび薬学的に許容されるその誘導体の調製方法。 ７）Ｘが当初ハロゲン原子である式（ I ）の化合物を
   用いて工程（Ｂ）を行なう請求項６記載の方法。 ８）治療に用いるための請求項１〜５のいずれか１項に
   記載の式（ I ）の化合物または薬学的に許容されるそ
   の誘導体。 ９）ヒトまたは非ヒト動物の体の抗癌治療に用いるため
   の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（ I ）の化
   合物または薬学的に許容されるその誘導体。 １０）１つまたはそれより多い薬学的担体または賦形剤
   とともに式（ I ）（請求項１で定義）の化合物または
   薬学的に許容されるその誘導体を活性成分として含有す
   る薬学的組成物。