LU84144A1

LU84144A1 - Analogues de la mitomycine

Info

Publication number: LU84144A1
Application number: LU84144A
Authority: LU
Inventors: William A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-05-11
Publication date: 1982-09-13
Also published as: SE450895B; JPS57188590A; FI78100B; YU97282A; FI821241A0; IT1156453B; ES511874A0; KR830009102A; HU186510B; IT8267321A0; NO158743C; PH20358A; NO821598L; DK161078B; FI821241L; PT74895B; ZA82923B; BE893162A; DE3217769A1; NZ199617A

Description

t

MÉMOIRE DESCRIPTIF

DÉPOSÉ A L’APPUI D’UNE DEMANDE DE

BREVET D'INVENTION

FORMÉE PAR

UNIVERSITY PATENTS , INC

pour

Analogues de la mitomycine.

La présente invention concerne de manière générale des mitosanes antibiotiques et leur utilisation pour le traitement des affections néoplasiques chez les animaux.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.268.676 et la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 206.529 (13 novembre 1980) concernent des composés polycycliques.

En résumé, les deux mémoires mentionnés ci-dessus décrivent la recherche de nouveaux composés utiles qui sont apparentés par leur structure aux mitomycines, qui ont de l'activité antibiotique, qui sont peu toxiques et qui ont une .CD.MJ SY-9269 activité antitumorale notable chez les animaux. En particulier, ces mémoires ont pour objet de nouveaux composés de formule I: e î I CHo0CNHo x-Yt_i/ 2 2 ßl I λλ:η, où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et X représente un radical thiazolamino, furfurylamino ou de formule : R R1 I I 3

-N-C -R

12 ». dans laquelle R, R et R , identiques ou différents, repré sentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alkyle inférieurs 3 et R représente un radical alkényle inférieur, halo-alkényle inférieur, alkynyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, thi-ényle, formamyle, tétrahydrofuryle ou benzènesulfonamide.

Ils décrivent également de nouveaux procédés de traitement des affections néoplasiques chez les animaux, suivant lesquels on administre en quantité thérapeutiquement efficace un composé de formule la 1 î Z CH 2ocnh 2 H T la A. A J<0CH3

H-CI

J 11 'Tny 0 -^ où Y représente un atome d'hydrogène'ou un radical alkyle in-CD.MJ - 2 - ...

férieur et Z représente un radical thiazolamino, furfurylamino, cyclopropylamino, pyridylamino ou de formule: R4 R5

I I

- N- C-R

i6 4 5 6 dans laquelle R , R et R , identiques ou différents,représentent des atomes d'hydrogène ou radicaux alkyle inférieurs et R représente un radical alkényle inférieur, halo-alké-nyle inférieur, alkynyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur, halo-alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, py-ridyle, thiényle, formamyle, tétrahydrofuryle, benzyle ou benzènesulfonamide.

La présente invention a pour objet de nouveaux composés de formule II

? 9 _ cu2ocm2 ^ v N^\0CH3 3 T l_J* où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représente un radical quinoléinylamino alkoxy(inférieur)-substitué, pyrazolylamino cyano-substitué ou thiazolamino mono- ou dialkyKinférieur)-substitué,ou un radical hétérocyclique azoté choisi entre les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thiazoladinyle et N-thiomorpholinyle,ou un radical 1-aziridinyle cyano-, phényl-, carboxamido- ou alkoxycarbonyl(inférieur)-substitué,ou un radical 1-pipérazinyle alkyl(inférieur)-, CD.MJ - 3 - formyl- ou acétylphényl-substitué, ou un radical 1-pipéridyle hydroxy- ou pipéri- dyl- substitué,ou un radical pyridylamino alkoxy(inférieur)-, amino- ou halo substitué,ou un radical anilino carboxamido-, mercapto-ou méthylènedioxy substitué,ou

un radical de formule -N

""VR

(dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R' représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux quinuclidinyle, pyrazolyle, 1-tri-azolyle, isoquinoléinyle, indazolyle, benzoxazolyle, thiadia-zolyle et benzothiadiazolyle et leurs dérivés alkyl(inférieur)-et halo-substitués,ou un radical butyrolactonyle,ou un radical adamantyle,ou un radical alkyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mercaptoalkyle inférieurs, mono-, di- et trialkoxy(inférieur)alkyle inférieurs,alkylthioiinférieur )alkyle inférieurs et leurs dérivés alkoxy( inférieur)-carbonylés, cyanoalkyle inférieurs,mono-, di- et trialkoxy (inférieur)phénylalkyle inférieurs,phénylcyclo-alkyle inférieurs,1-pyrrolidinylalkyle inférieurs,N-alkyl-(inférieur)pyrrolidinylalkyle inférieurs et N-morpholinyl-alkyle inférieurs).

L'invention a également pour objet de nouveaux procédés de traitement des affections néoplasiques chez les animaux, suivant lesquels on administre en quantité thérapeutiquement efficace un composé de formule lia CD.MJ - 4 - P î I ch9ocnh9 Z-y-'V_/ 2 I_ÛCH- IIa

H3C T >NY

0 _/ où Y représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Z représente un radical quinoléinylamino alkoxy(inférieur)-substitué, pyrazolylamino cyano-substitué ou thiazolamino mono- ou dialkyKinférieur)-substitué,ou un radical hétérocyclique azoté choisi entre les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thiazoladinyle, N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et N-thiomorpholinyle, ou un radical 1-aziridinyle cyano-,phényl-, carboxamido- ou alkoxycarbonyl(inférieur)-substitué,ou un radical 1-pipérazinyle alkyl ( inférieur )-f ormyl - ou acétylphényl - substitué, ou un radical 1-pipéridyle hydroxy- ou pipéri- dyl-substitué, ou un radical pyridylamino alkoxy(inférieur)-amino- ou halo-substitué, ou un radical anilino carboxamido-, mercapto-ou méthylènedioxy-substitué, ou /R"

un radical de formule -N

(dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R" représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux quinuclidinyle, pyrazolyle, 1-tri-azolyle, isoquinoüinyle, indazolyle, benzoxazolyle, thiadia-zolyle et benzothiadiazolyle et leurs dérivés alkyl(inférieur)-et halo substitués, ou CD.MJ - 5 - un radical butyrolactonyle,ou un radical adamantyle, ou un radical phényle inono-alkoxy ( inférieur ) - substitué,ou un radical alkyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mercaptoalkyle inférieurs, mono-, di-et tri -alkoxy(inférieur)alkyle inférieurs,alkylthio(inférieur)-alkyle inférieurs et leurs dérivés alxoxy(inférieur)-carbonylés, cyanoalkyle inférieurs, mono-, di- et tri-alkoxy (inférieur)phénylalkyle inférieurs,phénylcycloalkyle inférieurs, 1-pyrrolidinylalkyle inférieurs, N-alkyl(inférieur)-pyrrolidi-nylalkyle inférieurs, N-morpholinylalkyle inférieurs et dialkyl-(inférieur)aminoalkyle inférieurs)·

Sauf indication contraire, le terme "inférieur" qualifiant un radical "alkyle" désigne un tel radical en chaîne tant droite que ramifiée comptant 1 à 6 atomes de carbone. Par exemple, par "radicaux alkyle inférieurs", il y a lieu d’entendre des radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle,outre isopropyle, t-butyle,etc.

De même, le terme "inférieur" qualifiant un radical "alkoxy" désigne un tel radical de 1 à 6 atomes de carbone.

Il convient de noter que les composés de formule II sont tous compris dans la définition de la formule lia. En d'autres termes, les nouvelles mitomycines antibiotiques de formule II sont utiles pour 11 application des nouvelles thérapeutiques antinéoplasiques par administration des composés de formule lia.

Les mitomycines faisant l'objet de l'invention sont obtenues par réaction de la mitomycine A avec des amines appropriées. Les N-alkylmitomycines (par exemple la N-méthyl-mitomycine) sont obtenues de même par réaction d'une amine appropriée avec une N-alkylmitomycine A préparée à partir CD.MJ - 6 - de la mitomycine C, par exemple suivant les procédés décrits par Cheng et al.f J.Med.Chem., 20, no. 6, 767-770 (1977).

Les réactions de préparation donnent généralement le produit désiré sous forme d'un solide cristallin facilement soluble dans l'alcool.

Les procédés thérapeutiques conformes à l'invention comprennent l'administration de quantités efficaces d'un ou plusieurs des composés de formule lia, à titre de principe actif, avec des excipients, adjuvants ou diluants pnarmaceutiquement acceptables à un animal atteint d'une affection néoplasique. Les doses unitaires des composés administrés suivant l'invention peuvent s'échelonner d'environ 0,001 à 5,0 mg et de préférence d'environ 0,004 à 1,0 mg. Ces doses unitaires peuvent être administrées jusqu'en une dose journalière d'environ 0,1 à 100 mg par kg et de préférence d'environ 0,2 à 51,2 mg par kg de poids du corps. L'administration par voie parentérale et spécialement intrapéritonéale est le mode préféré pour l'administration aux fins de l'invention.

D'autres aspects et avantages de l'invention ressortiront de sa description plus détaillée ci-après.

Les exemples 1 à 42 illustrent l'invention sans la limiter. Sauf indication contraire, les réactions sont exécutées à la température ambiante (20°C) sans apport de chaleur et toutes les chromatographies en couche mince (CCM) effectuées pour vérifier l'avancement des réactions sont exécutées sur une plaque de gel de silice toute préparée développée à l'aide d'un mélange de méthanol et de chloroforme (2:8 en volume).

EXEMPLE 1 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-cyano-l-aziridinyl)-azirino[2 ' ,3 ' :3,4~j-pyrrolo[1,2-ajindole-4,7-dione CD.MJ - 7 -

On fait réagir à la température ambiante, en atmosphère d'azote, une solution de mitomycine A (100 mg ou 0,286 millimole ) dans 8 ml de méthanol anhydre avec de la 2-cyano-aziridine (38,9 mg ou 0,572 millimole) et 30 mg de carbonate de potassium. Lorsque la chromatographie en couche mince sur gel de silice (méthanolrchloroforme 2:8 comme solvant) indique que le composé de départ est épuisé, on dilue le mélange avec 50 ml de chlorure de méthylène, on filtre le tout et on évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince sur gel de silice avec un mélange de méthanol et de chloroforme (2:8 en volume) comme solvant. On obtient ainsi 33 mg (rendement de 30%) du composé recherché ayant un point de fusion de 87-89°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS)t les "û " en ppm: disparition d’un singulet à 4,02 (dû au radical 6-méthoxy du composé de départ) et apparition de nouveaux signaux à 2,13 (d, 2) et 2,53 (s large, 1) EXEMPLE 2 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(thiomorpholinyl)-azirino[21,31:3,4jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé de l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A partir de 52 mg de mitomycine A et de 500 mg de thiomorpholine, on obtient 14 mg (rendement de 22%) du composé recherché ayant un point de fusion de 90-91°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante : RMN (CDCl^, TS), les "5" en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et accentuation des pics à 2,8 (m, augmentation de 4) et 3,6 (m, augmentation de 4).

CD.MJ - 8 - EXEMPLE 3 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-méthyl-6-(1-indolinyl)-azirino[21,31 :3,4 Hpyrrolo-[1,2-aJindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé de l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A partir de 100 mg de mitomycine A et de 69 mg d'indoline, on obtient 45 mg (rendement de 36%) du composé recherché ayant un point de fusion de 127-135°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS), les "S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,85-3,7 (groupe, 4) et 6,15-7,5 (groupe, 4).

EXEMPLE 4 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a 8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthcxy-5-méthyl-6-[(6-méthoxy-3-pyridyl)amino]-azirino[21,31 : 3,4 J-pyrrolo[1,2-ajindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A partir de 100 mg de mitomycine A et de 2 gouttes de 3-amino- 6-méthoxypyridine, on obtient 96 mg (rendement de 76%) du composé recherché ayant un point de fusion de 260-262eC (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS), les "6 " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, 1) et 7,87 (s, 1).

EXEMPLE 5 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a~. méthoxy-5-méthyl-6-[(6-méthoxy-8-quinolinyl)aminoJ-azirino-[2 ' ,3': 3,4]-pyrrolo[l,2-ajindole

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 60 mg de mitomycine A et de 54 mg de 8-amino-6-méthoxyguinoléine, on obtient 26 mg (rendement de 32%) du composé recherché ayant un point de fusion de 135- 145°C (décomposition) et donnant lieu.à l'analyse suivante: CD.MJ - 9 - RMN (CDCl^, TS),les "5·· en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) et 8,90 (dd, 1).

EXEMPLE 6 -

Carbamate de l,la,28,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxv-5-méthyl-6-(3-quinuclidinylamino)-azirinoL21,31:3,4j-pyrrolo-[1,2-ajindole-4,7-dione —

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium.

A partir de 100 mg de mitomycine A et de 3-aminoquinuclidine (préparée par réaction d'une solution aqueuse de 73 mg de chlorhydrate de 3-aminoquinuclidine avec de 1'hydroxyde de sodium) on obtient 86 mg (rendement de 54¾) du composé recherché ayant un point de fusion de 138-146eC (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS),les "8 " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, accentuation des pics à 2,8 et 3,8 et apparition de nouveaux pics larges à 1,2 et 2,5.

EXEMPLE 7 -

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[2-Cy-butyrolactonyl)aminoJ-azirino[2',31 : 3,4]pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione

A partir de 100 mg de mitomycine A et de 60 mg de chlornydrate d'Λ-amino-y-butyrolactone, on obtient 68 mg (rendement de 57¾) du composé recherché ayant un point de fusion de 87-89°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (DMSO-dg, TS), les " S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) et 8,3-9,2 (s large, 1).

EXEMPLE 8 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-méthyl-6-(4-carboxamido-anilino)-azirinoL21,3': 3,4jpyrrolo-[l,2-ajindole-4,7-dionë CD.MJ - 10 -

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 100 mg de mitomycine A et de 82 mg de 4-aminobenzamide, on obtient 36 mg (rendement de 28%) du composé recherché ayant un point de fusion de 167~169°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (acétone-dg, TS),les "S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,67 (d, 3) et 7,73 (d, 2).

EXEMPLE 9 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4-diméthoxybenzylamino)-azirino[21,3 1 : 3,4 jpyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione

A partir de 29 mg de mitomycine A et de 69,4 mg de 3,4-dimétho- xybenzylamine, on obtient 29 mg (rendement de 72%) du composé recherché ayant un point de fusion de 112°C(décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDC13 ,TS ) ,les "S" en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (s large, 1) et 6,86 (s, 3).

EXEMPLE 10 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(l-éthyl-2-pyrrolidino)méthylaminoJ-azi-rino[2',3': 3,4]-pyrrolo[1,2-aJindole-4,7-dionê~

A partir de 150 mg de mitomycine A et de 2 gouttes de 2-amino- méthyl-l-éthylpyrrolidine, on obtient 78 mg (rendement de 41%) du composé recherché se décomposant au delà de 300°C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS),les "S " en ppm: absence de pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m> 2), et 6,77-7,20 CD.MJ - 11 - (s large, 1).

EXEMPLE il -

Carbamate de 1.la,2,8,8a 8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(l-méthoxycarbonyl-3-méthylthio)propyl-aminoJ-azirino-[21,3':3,4JpyrroloÎ1,2-ajindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant le carbonate de potassium par 0,5 ml de triéthylamine. A partir de 150 mg de mitomycine A et de 110 mg de chlorhydrate d'ester méthy-ligue de L-méthionine, on obtient 64 mg (rendement de 30%) du composé recherché ayant un point de fusion de 83-85°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDC13, TS),les " &" en ppm: absence du pic .de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) et 8,3, 9,3 (s large, 1).

EXEMPLE 12 -

Carbamate de l,la,2,8,8a8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-phénylcyclopropylamino)-azirino-[2',3': 3,4 Jpyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione

A partir de 125 mg de mitomycine A et de 85 mg de 2-phényl-cyclopropylamine,on obtient 70 mg (rendement de 63%) du composé recherché se décomposant au delà de 250°C et donnant à l'analyse suivante: RMN (CDC13, TS),les "S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 0,6-1,53 (m, 4), 6,20-6,50 (s large, 1) et 7,18 (s large, 5).

EXEMPLE 13 -

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(5-chloro-2-benzoxazolyl)aminoj-azirino-[2',3': 3,4j-pyrrolo[l,2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 100 mg de mitomycine A et de 50 mg CD.MJ - 12 - de 2-amino-5-chlorobenzoxazole, on obtient 35 mg (rendement de 25%) du composé recherché ayant un point de fusion de 118-120°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS),les "S» en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics dans la région de 6,70- 7.63 (m, 4).

EXEMPLE 14 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[5-methy1-2-(1,3,4-thiadiazolyl)aminoj-azirino-[21,31 :3,4]pyrrolo[l,2-aJindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 100 mg de mitomycine A et de 53 mg de 2-amino-5-méthyl-l,3,4-thiadiazole, on obtient 31 mg (rendement de 25%) du composé recherché ayant un point de fusion de 91-93°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante : RMN (CDC 1^, TS),les n S ·· en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,68 (s, 3) et 7,47- 7.63 (s large, 1).

EXEMPLE 15 -

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-((hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2,2-dimethoxyethylamino)-azirinoC 2',3': 3,4jpyrrolo-[l,2-ajindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans

l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A

partir de 60 mg de mitomycine A et de 35 mg de 2,2-diméthoxy- éthylamine, on obtient 60 mg (rendement de 83%) du composé recherché se décomposant au delà de 220°C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS),les " " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,45 (s, 6), 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (s large, 1) et 6,15-6,66 (s large, 1).

*» , CD.MJ - 13 - EXEMPLE 16 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- ( 2-mercaptoethylamino ) -azirino[ 2 1 ,3 ' : 3,4 ]-pyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 0,5 ml .de triéthylamine au lieu du carbonate de potassium. A partir de 150 mg de mitomycine A et de 100 mg de chlorhydrate de 2-mercaptoéthyl- amine, on obtient 50 mg (rendement de 44%) du composé recherché ayant un point de fusion de 152-154°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (DMSO-dg, TMS), les "S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,53-3,10 (m, 4), 7,30-7,50 (s large, 1).

EXEMPLE 17 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-méthyl-6-[(4-methyl-2-thiazolyl)aminoj-azirino-[2',3':3,4lpyrrolo-[l,2-2jindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 150 mg de mitomycine A et de 96 mg de 2-amino-4-méthylthiazole, on obtient 85 mg (rendement de 59%) du composé recherché ayant un point de fusion de 116-118°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDC13, TS), les "S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02, et apparition de nouveaux pics à 2,23 (s, 3), 6,30- 6,60 ( s large, 1) et 7,30 (s, 1).

EXEMPLE 18 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-mercapto-anilino)-azirinot2 ' ,3 ' : 3,4 j-~ pyrrolo[l,2-aJindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans

l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A

partir de 200 mg de mitomycine A et de 143 mg de 4-mercapto- aniline, on obtient 120 mg (rendement de 47%) du composé re- CD.MJ - 14 - cherché ayant un point de fusion de 97-99°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS)»les " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,53 (d, 2) et 7,0- 7,7 (m, 3).

EXEMPLE 19 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-methylenedioxyanilino)-azirino[21,31 : 3,4jpyrrolo-[1.2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A partir de 80 mg de mitomycine A et de 0,1 ml de 3,4-méthylène-dioxyaniline on obtient 50 mg (rendement de 48%) du composé recherché ayant un point de fusion de 86-88°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS),les " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy a 4,02 et apparition de nouveaux pics à 5,97 (s, 2), 6,0-6,7 (m, 3), 7,27 (s, 1).

EXEMPLE 20 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(l-pyrrolidino)ethylamino3-azirino[2',3': 3,4]pyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione~

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans

l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A

partir de 100 mg de mitomycine A et de 0,2 ml de 2-(l-pyrro- lidino)éthylamine, on obtient 7,5 mg (rendement de 61%) du composé recherché se décomposant au delà de 200°C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS),les " é" en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,57-1,93 (m, 4), 2,33- 3,03 (m, 8), et 6,92 (t, 1).

CD.MJ - 15 - EXEMPLE 21 -

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a methoxy-5-methyl-6-(5-isoquinoleinylamino)-azirino[21,31 : 3,4Jpyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 90 mg de mitomycine A et de 810 mg de 5-aminoisoquinoléine, on obtient 28 mg (rendement de 24%) du composé recherché n'ayant pas de point de fusion au-dessous de 340°C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS),les "6 " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,8-7,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) et 8,55 (d, 1).

EXEMPLE 22 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(5-indazolylamino)-azirino[2',3':3,4 J-pyrrolo[l,2-aJ-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 90 mg de mitomycine A et de 666 mg de 5-amino-indazole, on obtient 35 mg (rendement de 30%) du composé recherché n'ayant pas de point de fusion au-dessous de 340°C et donnant lieu à l'analyse suivante : RMN (CDC13, TS),les "S" en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,8-7,65 (m, 3) et 8,0 (s, 1).

EXEMPLE 23 -

Carbamate de l.la^.S.Sa.Sb-hexanydro-B-ChydroxyméthyD-Sa-metnoxy-5-methyl-6-[4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)aminoj-azirino-L 2',3': 3,4J-pyrrolo[l,2-aJindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. La réaction n'atteint pas son terme en 19 heures malgré l'excès d'amine mise en oeuvre. A partir de 50 mg de mitomycine A et de 300 mg de 4-amino-2,1,3-ben-zothiadiazole, on obtient 32 mg (rendement de 48%) du composé recherché ayant un point de fusion de 139-140°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: CD.MJ - 16 - RMN (CDClg + CD^OD, TS), les "& " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à4fo2 et apparition de nouveaux pics à 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) et 8,25 (s, large, 1).

EXEMPLE 24 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a~ methoxy-5-methyl-6-(N-glycinyl)-azirino[21,31 :3,4Jpyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 40 ml de méthanol et en remplaçant le carbonate de potassium par 10 ml de tri-éthylamine. A partir de 100 mg de mitomycine A et de 600 mg de glycine, on obtient 47,4 mg (rendement de 42%) du composé recherché n'ayant pas de point de fusion en dessous de'350°C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^ + CD^OD, TS),les " " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition d'un nouveau pic à 3,45 (s, 2). EXEMPLE 25 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl^Same thoxy-5-méthyl-6 - ( 2-cyanoéthylamino)-azirino[2',3':3,4j-pyrroloEl,2-aJ-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais au moyen de 0,5 ml de triéthylamine au lieu du carbonate de potassium. A partir de 210 mg de mitomycine A et de 90 mg de fumarate de 3-aminopropionitrile, on obtient 151 mg (rendement de 65%) du composé recherché ayant un point de fusion de 68-70°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClj, TS),les "^ " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,1-2,77 (m, 4) et 6,57 (t, 1).

EXEMPLE 26 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-fluoroéthylamino)-azirino[2',3':3,4J-pyrroloEl,2-aJ-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit CD.MJ - 17 - dans l'exemple 1, mais en neutralisant le chlorhydrate de 2-fluoroéthylamine (220 mg) au moyen de méthylate de sodium (119 mg) dans 2 ml de méthanol à 5°C avant d'ajouter la mitomycine A (77 mg) et en n'utilisant pas de carbonate de potassium. On obtient 62 mg (rendement 74%) du composé recherché n'ayant pas de point de fusion au-dessous de 340“C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS),les " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,3-3,9 (m, 2), 4,2 (t, 2) et 6,5 (s large, 1).

EXEMPLE 27 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[l-(3-pyrrolinyl)3-azirino[2',3': 3,4]-pyrrolo[l,2-a]-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium et en effectuant une modification rendue nécessaire par la présence de pyrrolidine dans la 3-pyrroline de qualité commerciale. La pyrrolidine forme avec la mitomycine A un dérivé cristallin qu'on sépare du mélange par filtration.

On traite ensuite le filtrat comme décrit dans l'exemple 1.

A partir de 100 mg de mitomycine A et de 1 g de 3-pyrroline du commerce, on obtient 30 mg (rendement de 27%) du composé recherché présentant une température de décomposition partielle à 85-90eC, mais ne fondant pas au-dessous de 250°C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS),les " <5 » en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition d'un nouveau pic à 5,9 (s, 2). Il n'est pas possible de discerner le pic du proton 2 dans la région 3,4 du reste de l'absorption.

EXEMPLE 28-

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8-mé-thoxy-5-methyl-6-(3-thiazolidino)-azirinoL 2',3': 3,4 Jpyrrolo-[l,2-ajindole-4,7-dione CD.MJ - 18 -

A partir de 250 mg de mitomycine A et de 0,5 ml de thiazoli-dine, on obtient 125 mg (rendement de 43%) du composé recherché ayant un point de fusion de 105-107°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDC13, TMS),les " S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,62 (s large, 2), 2,68-3,02 (s large, 2) et 3,32-4,02 (s large, 2).

EXEMPLE 29 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[1-( 4-méthylpipérazino)îl-azirino[2 ' , 3 ' :3~,4]-pyrrolo-[l,2-ajindole-4,7-dione

A partir de 100 mg de mitomycine A et de 0,2 ml de N-méthyl- pipérazine, on obtient 50 mg (rendement de 42%) du composé recherché ayant un point de fusion de 84-87°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS),les "S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) et 2,92 (t, 4).

EXEMPLE 30 -

Carbamate de 1,la,2,8,8 a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[3-(pyrazolyl)amino]-azirino[2',3': 3,4 J — pyrroloC1,2-aJ-indole-4,7-dione

A partir de 100 mg de mitomycine A et de 48 mg de 3-amino- pyrazole, on obtient 50 mg (rendement de 44%) du composé recherché ayant un point de fusion de 142-145° (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TMS),les "(5 " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 CD.MJ - 19 - (s large, 1) et 8,07 (s, 1).

EXEMPLE 31 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[2-(N-morpholino)ethylamino J-azirino-[2 ' ,3 1:3,4 jpÿrrolo-Îl,2-ajindole-4,7-dioiïe

A partir de 100 mg de mitomycine A et de 0,5 ml de N-(2-amino-éthyl}-morpholine, on obtient 70 mg (rendement de 55¾) du composé recherché ayant un point de fusion de 74-76°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS)*les "à " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,27-2,73 (large, 8), 3,47-4,03 (large, 4) et 7,27 (t, 1).

EXEMPLE 32 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(ethylthio)ethylaminoJ-azirinoL 2',31 : 3,4]pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais au moyen de 0,5 ml de triéthylamine au lieu du carbonate de potassium. A partir de 250 mg de mitomycine A et de 101,5 mg de chlorhydrate de 2-(éthylthio)- éthylamine, on obtient 220 mg (rendement de 73%) du composé recherché ayant un point de fusion de 103-106°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDC13, TS), les "6" en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,27 (t, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) et 6,56 (t, 1).

EXEMPLE 33 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-1, 5-dimethyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[21,3': 3,4 jpyrrolo-[1,2-aJindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais au moyen de 0,5 ml de triéthylamine au lieu du carbonate de potassium. A partir de 250 mg de CD.MJ - 20 - N-méthylmitomycine A et de 78 g de chlorhydrate de 2-mercapto-éthylamine, on obtient 150 mg (rendement de 54%) du composé recherché ayant un point de fusion de 85-87°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDC13, TS), les ">5 " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,05 et apparition de nouveaux pics à 2,57-3,10 (s large, 4) et 6,20-6,93 (s large, 1) EXEMPLE 34 -

Carbamate de 1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8 a-methoxy-5-methyl-6-(2-methoxyethylamino)azirinoL2' ,3 ' :3,4J — pyrrolo[l,2-aJ-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans

l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A

partir de 120 mg de mitomycine A et de 0,2 ml de 2-méthoxy- éthylamine, on obtient 99 mg (rendement de 73%) du composé recherché ayant un point de fusion de 106-109°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMNiCDClg, TS), les "& " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,42 (s, 3), 3,5-3,9 (s large, 4), 6,27-6,77 (s large, 1).

EXEMPLE 35 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-methoxyanilino)-azirino[2' ,3 ' :3,4J-pyrrolo[l,2-al]-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans

l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A

partir de 77 mg de mitomycine A et de 27 mg de 4-méthoxyaniline, on obtient 70 mg (rendementde 74%) du composé recherché ayant un point de fusion de 103-108°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS),les " <$ " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,8 (s, 3), 6,8 (s, 4) et 7,7 (s, 1).

CD.MJ - 21 - EXEMPLE 36 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-roethoxy -5-methyl-6-(1-adamantylaroino)-azirinoL 21,31 : 3,4 J — pyrroloLl,2-aJ-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. La réaction n'atteint pas son terme en 48 heures malgré l'excès d'amine mis en oeuvre. A partir de 147 mg de mitomycine A et de 666 mg de 1-aminoadamantane, on obtient 60 mg (rendement de 30%) du composé recherché ayant un point de fusion de 149-150°C (décomposition) avec décomposition partielle à 85-90°C et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^ + CD^OD, TS) , les "S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy a 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,55-2,3 (m, 15).

EXEMPLE 37 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hvdroxvméthyl)8a-methoxy-5-methyl-6-[l-(l,3,4-triazolyl)amino]-azirino[2,,3': 3,4JpyrroloÇl,2-aj-indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. A partir de 100 mg de mitomycine A et de 80 mg de 1-amino-l,3,4-triazole, on obtient 35 mg (rendement de 30%) du composé recherché ayant un point de fusion de >250°C (décomposition) et donnant lieu à l’analyse suivante: RMN (CDCl^, TMS), les "0" en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 8,00 (s, 2).

EXEMPLE 38 -

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-azirino-[2',31 :3,4jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium. A partir de 65 mg de mitomycine A et de 437 mg de 3,4,5-trimé-thoxybenzylamine, on obtient 55 mg (rendement de 57%) du composé recherché ayant un point de fusion de 94-95°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: CD.MJ - 22 - RMN (CDClg, TS) , les "<% ” en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,85 (s, 9), 4,46-4,76 (d, 2) et 6,45 (s, 2).

EXEMPLE 39 -

Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-[2-(ethylthio)ethylamino]-azirino-[21,31 :3,4jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais au moyen de 0,5 ml de triéthylamine au lieu de carbonate de potassium. A partir de 120 mg de N-méthylmitomycine A et de 70 mg de chlorhydrate de 2-(éthyl-thio)éthylamine, on obtient 100 mg (rendement de 69¾) du composé recherché ayant un point de fusion de 114-116°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDClg, TS)» les " S " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) et 6,50-6,80 (s large, 1).

EXEMPLE 40 -

Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(dimethylamino)ethylamino3-azirino-[21,31:3,4]pyrrolo-[l,2-ajindole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, mais en omettant le carbonate de potassium . A partir de 150 mg de mitomycine A et de 0,2 ml de 2-(diméthyl-amino)éthylamine, on obtient 130 mg (rendement de 75¾) du composé recherché ayant un point de fusion de 72-75°C (décomposition) et donnant lieu à l'analyse suivante: RMN (CDCl^, TS)/ les " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,17 (s, 6), 2,37-2,63 (s large, 2), 3,3-4,0 (s large, 2) et 6,7-7,1 (s large, 1). EXEMPLE 41 -

Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[l-(3-hydroxypiperidyl)J-azirino[21,3:3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione

On prépare ce composé suivant le procédé décrit dans CD.MJ - 23 “ l'exemple 1, mais au moyen de 0,5 ml de triéthylamine au lieu du .carbonate de potassium. A partir de 130 mg de mitomycine A et de 70 mg de chlorhydrate de 3-hydroxypipéridine, on obtient 80 mg (rendement de 58%) du composé recherché ayant un point de fusion de 98-101°C (décomposition) donnant lieu à l'analyse suivante : RMN (CDClj, TS)» les "6 " en ppm: absence du pic de 6-méthoxy à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 0,97-2,13 (m large, 4), 2,17-3,13 (m large, 4), 3,3-4,33 (m large, 1) et 4,67-5,73 (s large, 1).

EXEMPLE 42 -

Au moyen de mitomycine A et de l'amine de départ appropriée, on peut, suivant les procédés des exemples ci-dessus» préparer les composés suivants : (a) carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydro-xyméthyl)-8a-méthoxy-6-(2-phényl-l-aziridinyl)-azirino[2',31 : 3,4]pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; (b) carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-6-(2-méthoxycarbonyl-l-aziridinyl)-azirino-[2',3': 3,4]-pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; (c) carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-6-(2-carboxamido-l-aziridinyl)-azirino- [21,3': 3,4]-pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione ; (d) carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydro-xyméthyl)-8a-méthoxy-6-(N-morpholinyl)-azirinot 2',3': 3,4]-pyrrolo-[l,2-a]-indole-4,7-dione; (e) carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-6-(l-pipérazinyl)-azirino[2'' , 3 * : 3,4Jpyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione: (f) carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8~(hydro-xyméthyl)-8a-méthoxy-6-(4-formyl-1-pipérazinyl)-azirinot2',3': 3,4jpyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione; .

CD.MJ - 24 - (g) carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hy-droxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(4-acétylphényl-l-pipérazinyl)-azirino[2',3': 3,4J-pyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione; (h) carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hy-droxyméthyl)-8a-méthoxy-6-[4-(1-pipéridyl)-1-pipéridyl]-azirino[2',3': 3,4]-pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; (i) carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hy-droxyméthyl)-8a-méthoxy-6-[(6-chloro-3-pyridyl)aminoj-azirino-[21,3': 3,4]-pyrrolo-tl,2-aJindole-4,7-dione; (j) carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydro-xyméthyl)-8a-méthoxy-6-[(6-amino-3-pyridyl)aminoj-azirino- [21,31 :3,4]-pyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione; (k) carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydro-xyméthyl) _8a-méthoxy-6-[(4,5-diméthyl-2-thiazolyl)amino]-azirino-[2 ' ,31:3,4]pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; (l) carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydro-xyméthyl)-8a-méthoxy-6-[(4-cyano-3-pyrazolyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]-pyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione.

Avec référence spécifique aux composés de formule lia, les exemples ci-dessus illustrent les différences de structure détaillées ci-après.

1. Dans les composés des exemples 33 et 39, Y est un radical alkyle inférieur et plus spécifiquement méthyle.

Dans tous les autres exemples, Y est un atome· d'hydrogène.

La nature de Y est indépendante de celle de Z. On peut comparer à ce propos les exemples 16 et 33 où Z est identique et Y est un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur, respectivement. Les exemples 32 et 39 diffèrent de même manière .

2. Les composés dans la formule desquels Z est un radical quinoléinylamino alkoxy(inférieur)-substitué, un radical pyrazolamino cyano-substitué ou.un radical thiazolamino CD.MJ - 25 - mono- ou dialkyKinférieur)-substitué sont illustrés respectivement par les exemples 5, 42(1), 17 et 42 (k).

3. Les composés dans la formule desquels Z est un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux 1-pyr-rolinyle, 1-indolinyle, N-thiazoladinyle, N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et N-thiomorpholinyle sont illustrés respectivement par les exemples 27, 3, 28, 42(d) , 42(e) et 2.

4. Les composés dans la formule desquels Z représente un radical 1-aziridinyle cyano-, phényl-, carboxamido- ou alkoxycarbonyl(inférieur)-substitué sont illustrés respectivement par les exemples 1, 42(a), 42(c) et 42(b).

5. Les composés dans la formule desquels Z représente un radical 1-pipérazinyle alkyl(inférieur)- formyl- ou acétyl-phényl-substitué sont illustrés respectivement par les exemples 29, 42(f) et 42(g).

6. Les composés dans la formule desquels Z représente un radical pipéridyle hydroxy- ou pipéridyl-substitué sont illustrés respectivement par les exemples 41 et 42(h).

7. Les composés dans la formule desquels Z représente un radical pyridylamino alkoxy(inférieur)~, amino- ou .halo-substi-tué sont illustrés respectivement par les exemples 4, 42(j) et 42(i).

8. Les composés dans la formule desquels Z représente un radical anilino carboxamido-, mercapto- ou méthylènedioxy-substitué sont illustrés respectivement par les exemples 8, 18 et 19.

9. Les composés dans la formule desquels Z représente R" un radical de formule -N^ où R" est un radical hétérocycli-

nR

que azoté choisi parmi les radicaux quinuclidinyle, pyrazolyle, 1-triazolyle, isoquinoléinyle, indazolyle, benzoxazolyle, thiadiazolyle et benzothiadiazolyle et leurs dérivés alkyl-(inférieur)- et halo-substitués sont illustrés par les exemples CD.MJ - 26 - 6, 30, 37, 21, 22, 13, 14 et 23.

10. Les composés dans la formule desquels Z est un radical de formule -N où R" est un radical butyrolactonyle, un radical adamantyle ou un radical phényle mono-alkoxy(inférieur ) -substitué sont illustrés respectivement par les exemples 7, 36 et 35.

11. Les composés dans la formule desquels Z est un /R" radical de formule -N ou R" est un radical alkyle infe-

Xr rieur substitué choisi parmi les radicaux mercaptoalkyle inférieurs, carboxyalkyle inférieurs, mono-, di- et trialkoxy (inférieur)alkyle inférieurs, alkylthio(inférieur)alkyle inférieurs et leurs dérivés alkoxycarbonyl(inférieur)-substitués, cyanoalkyle inférieurs, mono-, di- et trialkoxy(inférieur)-phénylalkyle inférieurs, phénylcycloalkyle inférieurs, 1-pyr-rolidinylalkyle inférieurs, N-alkyl(inférieur)pyrrolidinyl-alkyle inférieurs, N-morpholinylalkyle inférieurs et dialkyl-(inférieur)aminoalkyle inférieurs sont illustrés par les exemples 16, 33, 24, 34, 15, 32, 39, 11, 25, 9, 38, 12, 20, 10, 31 et 40.

Enfin, il convient de noter que l'utilisation du composé de l'exemple 26 est connue par la description de l'utilisation de composés dé formule la dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 4.268.676. Ce composé ne répond pas à la formule lia.

Les composés de l'invention, comme ceux du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.268.676, manifestent croit-on, de l'activité antibactérienne contre les micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs d'une manière analogue à celle observée avec les mitomycines naturelles et sont donc potentiellement utiles comme agents thérapeutiques pour les infections bactériennes chez l'homme et les animaux.

L'utilité des composés de formule lia dans les pro-CD.MJ - 27 - cédés thérapeutiques antinéoplasiques de l'invention est mise en évidence par les résultats d'étudesin vivo au cours desquelles les composés ont été administrés en différentes doses à des souris chez lesquelles la leucémie P338 a été induite.

Ces essais sont exécutés comme décrit dans "Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 1.200", publié dans Cancer Chemo-therapy Reports, Part 3, volume 3, n° 2, page 9 (septembre 1972). En résumé, l'expérience consiste à administrer le composé à essayer à des souris femelles CDF"*" préalablement infectées de 10 cellules d'ascite implantées par voie intrapéritonéale. Les composés sont administrés le premier jour de l'épreuve uniquement et les animaux font l'objet d'une surveillance de vitalité,entre autres, pendant 35 jours.

Le tableau I rassemble les résultats de l'essai des composés des exemples 1 à 41. Les données reprises sont la dose optimale ( "D.O. " ), c ' est-à-dire la dose, en mg/kg de poids du corps de 1'animal, pour laquelle l'effet thérapeutique est maximum de manière reproductible. Le tableau indique également le temps de survie moyen ("TSM") exprimé sous la forme du temps de survie moyen des animaux d'épreuve comparé au temps de survie moyen des animaux témoins x 100 ("% e/T").

Dans le cadre de l'essai in. vivo sur la leucémie P338, une valeur de % E/T de plus de 125 indique une activité thérapeutique antinéoplasique significative. La dose inférieure, en mg/kg de poids du corps, pour laquelle on atteint 125% E/T est appelée dose efficace minimale ("DEM"). Ces doses sont également mentionnées au tableau I. Il convient de noter que des valeurs exceptionnellement élevées du temps de survie moyen observées contre la leucémie P338 qui sont mentionnées au tableau I prouvent l'absence de toxicité sensible des composés aux doses essayées.

CD.MJ - 28 -

TABLEAU I

Exemple D.O., mg/kg TSM, % E/T DEM

1 12,8 339 0,2 2 3,2 211 0,4 3 12,8 150 0,8 4 6,4 211 0,2 5 6,4 178 0,4 6 25,6 144 12,8 7 6,4 175 0,8 8 25,6 255 1,6 9 25,6 239 1,6 10 12,8 217 0,8 11 6,4 131 3,2 12 12,8 217 1,6 13 25,6 178 1,6 14 12,8 222 0,8 15 6,4 200 0,8 16 12,8 313 < 0,2 17 6,4 172 0,4 18 6,4 134 1,6 19 3,2 167 < 0,2 20 12,8 194 0,4 21 12,8 183 0,2 22 25,6 206 0,2 23 12,8 161 0,8 24 6,4 261 0,4 25 6,4 232 0,4 26 6,4 >316 0,4 27 12,8 216 0,2 28 25,6 222 0,2 29 3,2 261 < 0,2 30 25,6 >333 0,8 CD.MJ - 29 - TABLEAU I (suite)

Exemple D.O., mg/kg TSM, % E/T DEM

31 25,6 150 6,4 32 12,8 205 1,6 33 25,6 170 1,6 34 12,8 205 0,8 35 12,8 >316 0,8 36 25,6 132 6,4 37 12,8 172 3,2 38 25,6 188 1,6 39 25,6 200 6,4 40 12,8 >211 0,4 41 12,8 >211 <0,2

De manière évidente, les composés spécialement préférés adminsitrés comme agents antinéoplasiques conformément à l'invention sont ceux manifestant plus de deux fois la capacité relative de prolonger la survie des composés qui ont un pouvoir thérapeutique significatif, c1est-à-dire ceux assurant un temps de survie moyen, exprimé en % E/T, de plus de 2 x 125. Les composés sont notamment ceux des exemples 1, 8, 16, 24, 26, 29, 30 et 35.

Comme il ressort du tableau I, des doses unitaires initiales atteignant à peine 0,2 mg/kg manifestent une activité antinéoplasique sensible à long terme. Par conséquent, les procédés de l'invention peuvent comprendre l'administration thérapeutique de doses unitaires s'échelonnant d'à peine 0,001 mg jusqu'à 5 mg et de préférence de 0,004 mg à 1,0 mg des composés,comme principe actif,dans une préparation pharmaceutique appropriée. Ces préparations peuvent être administrées chaque jour en quantité de 0,1 à 100 mg par kg et de préférence d'environ 0,2 à 51,2 mg par kg de poids du corps de l'animal atteint d'une affection néoplasique. Les composés CD.MJ - 30 - sont administrés de préférence par voie parentérale. Les préparations pharmaceutiques se prêtant a l'application des procédés de l'invention peuvent être de simples solutions aqueuses d'un ou plusieurs des composés de formule lia, mais peuvent également comprendre des diluants, adjuvants et/ou excipients pharmaceutiques acceptables connus, par exemple de la solution physiologique salée.

Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.

CD.MJ - 31 - .

Claims

2. Composés suivant la revendication 1, en l'occurrence : le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-cyano-l-aziridinyl)-azirino[2',3' : 3,4]pyrrolo[l,2-a3indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(thiomorpholinyl)-azirino[21,31 :3,4 jpyrrolotl,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(l-indolinyl)-azirino[21,3 *:3,4Jpyrrolotl,2-aJindole- 4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(6-méthoxy-3-pyridyl)amino]-azirino[21,3': 3,4j-pyrroloCl,2-ajindole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(6-méthoxy-8-quinoléinyl)aminoj-azirino-[2',3':3,4J-pyrrolo[l,2-a]indole; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)- O I i mw.1 nul .ni 4 ^__Γ Tl 11 · Ο Λ I pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[2-(TÎ-butyrolactonyl)amino]azirino[21,3': 3.4] pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino[21,3': 3.4] pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3, 4-diméthoxybenzylamino)-azirino-[2',31 : 3,4]pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(l-éthyl-2-pyrrolidino)méthylaminoü-azirino-[2 *,31 : 3,4]-pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(l-méthoxycarbonyl-3-méthylthio)propyl-amino]-azirino-[21,31:3,4]pyrrolo[l,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8 a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-phénylcyclopropylamino)-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo-[l,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-C(5-chloro-2-benzoxazolyl)amino]azirino-C2* ,3':3,43 -pyrroloCl,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)amino]-azirino-[2 ' , 3 ' : 3,4 Jpyrrolo[l, 2-a!lindole-4,7-dione ; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)~8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2,2-diméthoxyéthylamino)-azirino[21,31 :3,43 — pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-mercaptoéthylamino)-azirino[2',3’: 3,4j-pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- CD.MJ - 34 - méthoxy-5-méthyl-6-[(4-méthyl-2-thiazolyl)aminoJ-azirinot 2',31 : 3,4J-pyrrolo[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-mercaptoanilino)-azirinot2' ,3 1 :3,4]-pyrrolotl,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4-méthylènedioxyanilino)-azirino-[2',3*:3,4]pyrrolo-(l,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-t2-(1-pyrrolidino)éthylamino]-azirino-[21,3': 3,4]pyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(5-isoquinoléinylamino)-azirinot 21,3': 3,4] pyrrolo-tl,2-ajindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(5-indazolylamino)-azirinot2',3 * : 3,4]pyrrolo-tl ,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-t4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)amino]-azirino-121,31 :3,4]-pyrrolot1,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-cyanoéthylamino)-azirinot 21,31 : 3,4]pyrrolo- 11,2—a J—indole —4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-tl-(3-pyrrolinyl)J-azirinot2',3':3,4]-pyrrolot1,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl}-8-méthoxy-5-méthyl-6- ( 3-thiazolidino ) -azirinot 2^3^3,4 Jpyrrolo-tl ,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[1-(4-méthylpipérazino)]-azirinot 2',31 : 3,4] — pyrrolo-tl,2-a]indole-4,7-dione; CD.MJ - 35 - le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[3 - (pyrazolyl)amino]azirino[2‘,3':3,43-pyrrolo[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[2-(N-morpholino)éthylaminoj-azirino-[2',3': 3,4]pyrrolo[1,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[2-(éthylthio)éthylaminoJ-azirino[21,3’: 3,4 J — pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-1,5-diméthyl-6-(2-mercaptoéthylamino)-azirino[21,31 : 3,4 3 — pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-méthoxyéthylamino)azirino[21,31: 3,4j-pyrrolot1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(l-adamantylamino)-azirino[21,31:3,4]pyrrolo-[1,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[l-(1,3,4-triazolyl)amino]-azirino[21, 3 ‘: 3,4 3 — pyrrolot1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4,5-triméthoxybenzylamino)-azirino[21,31 : 3,4]pyrrolo-[l,2-ajindole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-l,5-diméthyl-6-[2-(éthylthio)éthylaminoJ-azirino-[2',3':3,43pyrrolo-[l,2-a0indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[1-(3-hydroxypipéridyl)j-azirinot 21,3: 3,4 J-pyrrolo[l,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)- 8a-méthoxy-6-(2-phényl-l-aziridinyl)-azirino[2’,3':3,4Jpyrrolo- CD.MJ - 36 - tl, 2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6- ( 2-méthoxycarbonyl-l-aziridinyl )-azirinot 2 1 ,3^3,41-pyrrolo-t1,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(2-carboxamido-l-aziridinyl)-azirinot21,3':3,4J— pyrrolo-tl,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(4-formyl-1-pipérazinyl)-azirinot21,31 : 3,4 J — pyrrolo-tl,2-ajindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(4-acétylphényl-l-pipérazinyl)-azirinot21 ,3 1:3,4J-pyrrolo-t1,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-t 4-(1-pipéridyl)-l-pipéridylJ-azirinot21,3 ’ :3,4 J-pyrrolo-t1,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-t(6-chloro-3-pyridyl)aminoJ-azirinot21,31 :3,4]pyrrolo-tl ,2-aJ-indole-4 ,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-t(6-amino-3-pyridyl)amino]-azirino[21,31:3,4Jpyrrolo-tl,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-t(4,5-diméthyl-2-thiazolyl)aminoJ-azirinot2 *,3':3,4]-pyrrolo-t1,2-aJindole-4,7-dione et le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-t(4-cyano-3-pyrazolyl)aminoJ-azirinot2',3':3,4J-pyrrolo-(1,2-aJ-indole-4,7-dione.
3. Procédé de traitement d'une affection néoplasique chez un animal, caractérisé en ce qu'on administre à un animal atteint d'une telle affection une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule: CD.MJ - 37 - Il f _^/CH2OCNH2 I _---OCH, «3C T \ï o -^ où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Z représente un radical quinoléinylamino alkoxy(inférieur)-substitué, pyrazolylamino cyano-substitué ou thiazolamino mono- ou dialkyKinférieur)-substitué, ou un radical hétérocyclique azoté choisi entre les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thiazoladinyle, N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et N-thiomorpholinyle, ou un radical 1-aziridinyle cyano-, phényl-, carboxamido- ou alkoxycarbonyMinférieur)-substitué, ou un radical 1-pipérazinyle alkyl(inférieur)-formyl- ou acétylphényl-substitué, ou un radical 1-pipéridyle hydroxy- ou pipéridyl- substitué, ou un radical pyridylamino alkoxy(inférieur)-amino- ou halo-substitué, ou un radical anilino carboxamido-, mercapto-ou méthylènedioxy-substitué, ou un radical de formule - N (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R" représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux quinuclidinyle, pyrazolyle, 1-tri-azolyle, isoquinoléinyle, indazolyle, benzoxazolyle, thiadia-zolyle et benzothiadiazolyle et leurs dérivés alkyl(inférieur)-et halo substitués, ou un radical butyrolactonyle, ou CD.MJ - 38 - un radical adamantyle, ou un radical phényle mono-alkoxy(inférieur)- substitué, ou un radical alkyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mercaptoalkyle inférieurs, carboxyalkvle inférieurs, mono-, di- et tri-alkoxy(inférieur)alkyle inférieurs, alkylthio(inférieur)-alkyle inférieurs et leurs dérivés alkoxycarbonylés, cyanoalkyle inférieurs, mono-, di- et tri-alkoxy (inférieur)phénylalkyle inférieurs, phénylcycloalkyle inférieurs, 1-pyrrolidinylalkyle inférieurs, N-alkyl(inférieur)-pyrrolidi-nylalkyle inférieurs, N-morpholinylalkyle inférieurs et dialkyl-(inférieur)aminoalkyle inférieurs ).
4. Procédé suivant la revendication 3.caractérisé en ce que le composé est choisi parmi: le carbamate de 1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-{2-cyano-l-aziridinyl) -azirino[2 ^3^3,43 -pyrrolotl,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(thiomorpholinyl)-azirino[21,3': 3,4]pyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la ,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(1-indolinyl)-azirinot 21,31 : 3,4 Jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(6-méthoxy-3-pyridyl)amino]azirino[21,31 : 3,4]-pyrrolo[l,2-ajindole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(6-méthoxy-8-quinoléinyl)aminoj-azirino-L2',3 * : 3,4]-pyrrolo[l,2-a]indole; le carbamate de 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- m'éthoxy-5-méthyl-6-( 3-quinuclidinylamino ) - azirinot 2 1 , 3 ' : 3,4 3- pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; Cü.MJ - 39 - le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[ 2- ("j-butyrolactonyl ) amino]-azirino-C 21f 3 * : 3,4 Jpyrrolo-[1,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6~(4-carboxamidoanilino)-azirinot 21,31 : 3,4 Jpyrrolo-t1,2~a]indole~4,7-dione; le carbamate de 1,la ,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4-diméthoxybenzylamino)-azirinot21,3': 3,4Jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(l-éthyl-2-pyrrolidino)méthylamino3-azirino-[2',31:3,4]pyrrolo-[1,2-alindole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8af8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(l-méthoxycarbonyl-3-méthylthio)propylamino]-azirino-[2',3': 3,4]pyrrolo[lf2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-phénylcyclopropylamino)-azirino[21,3': 3 ,4]pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[(5-chloro-2-benzoxazolyl)amino]-azirino-[2',31 : 3,4]-pyrrolo[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[5-méthyl-2-(1,3,4-thiadiazolyl)aminoj-azirino-[2' ,3' :3,4]pyrrolo[l,2-a!lindole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2,2-diméthoxyéthylamino)-azirino-[21,31 :3,4Jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-mercaptoéthylamino)-azirinot21,3 ' : 3,4]-pyrrolo-[1,2-ajindole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- méthoxy-5-méthyl-6-[(4-méthyl-2-thiazolyl)aminoJ-azirino- CD.MJ - 40 - [21,31:3,4 Jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-mercaptoanilino)-azirinot21,31 : 3,4 J — pyrrolot1,2-aj-indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4-méthylènedioxyanilino)-azirino[21 ,3 ' : 3,4jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[2-(l-pyrrolidino)éthylaminoJ-azirino[21,3’: 3,4Jpyrrolo-Cl,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(5-isoquinoléinylamino)-azirinot2’,3’: 3,4]pyrrolo-tl,2-ajindole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(5-indazolylamino)-azirino[2 *,3*:3,43-pyrrolot1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro~8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)amino]-azirino[21,31:3,4]-pyrrolo[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(N-glycinyl)-azirinot 21,3': 3,4]pyrrolo-tl,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-cyanoéthylamino)-azirinot2',3':3,4]-pyrrolotl,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-fl-(3-pyrrolinyl)]-azirino(2',3':3,4]-pyrrolot1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8-méthoxy-5-méthyl-6-(3-thiazolidino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo-tL.,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a- CD.MJ - 41 - méthoxy-5-méthyl-6-[l-(4-méthylpipérazino)J-azirino[21,3 ' :3,4]-pyrrolo~[l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[3-(pyrazolyl)amino]-azirino[2 ',31:3,4J-pyrrolotl,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy~5~méthyl-6-[2~(l-morpholino)éthylamino]-azirino[2’,3': 3,4 Jpyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5~méthyl-6-[2-(éthylthio)éthylamino]-azirino[21,31:3,4]-pyrrolo-C1,2-aj indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-1,5-diméthyl-6-(2-mercaptoéthylamino)-azirino[21,3': 3.4] pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-méthoxyéthylamino)azirino[2' , 3 ' : 3,4 ] -pyrrolotl,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(4-méthoxyanilino)-azirinoC 2',3': 3,4 Jpyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(l-adamantylamino)-azirino[21,3‘:3,4]pyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[l-(l,3,4-triazolyl)amino]-azirino[2',3': 3.4] pyrrolo[l,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la ,2,8 ,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3,4,5-triméthoxybenzylamino)-azirino-[2*,3':3,4]pyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-1,5-diméthyl-6-[2-(éthylthio)éthylaminoJ-azirino[2 *,3': 3,4Jpyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione; . Cl).MJ - 42 - le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[ 2 -(diméthylamino)éthylamino]-azirino-[21,31 : 3,4 Jpyrrolo-[l,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate de 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-( hydroxyméthyl}-8a-méthoxy-5-méthyl-6-[l-(3-hydroxypipéridyl)]-azirino[21,3:3,4]-pyrrolo[l,2-aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(2-phényl-l-aziridinyl)-azirino[2',3':3,4Jpyrrolo-[1,2-aJindole-4,7-dione; le carbamate del,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(2-méthoxycarbonyl-l-aziridinyl)-azirinot 2',3': 3,4]-pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahvdro-8-(hydroxyméthyl)-8a-mé-thoxy-6-(2-carboxamido-l-aziridinyl)-azirinot 21,31 :3,4Jpyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro~8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(N-morpholinyl)-azirinot21,3': 3,4 Jpyrrolo-[l,2-aj-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(1-pipérazinyl)-azirinot 21,31 : 3,4 Jpyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(4-formyl-l-pipérazinyl)-azirinot2 *,3': 3,4]pyrrolo-[1,2—a]—indole—4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro~8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-(4-acétylphény1-1-pipérazinyl)-azirinot 21,3': 3,4]-pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-[4-(l-pipéridyl)-l-pipéridyl]azirino[2',3 *:3,4 J pyrrolo-[1,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-[(6-chloro-3-pyridyl)amino]-azirino[2 *,3 *:3,43 — CD.MJ - 43 - pyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-[(6-amino-3-pyridyl)amino]-azirino[2',3':3,4Jpyrrolo-[1,2~aJ-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-[(4,5-diméthyl-2-thiazolyl)amino]-azirino[2 *,3': 3,4 ]-pyrrolo-[l,2-a]indole-4,7-dione et le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxyméthyl)-8a-méthoxy-6-[(4-cyano-3-pyrazolyl)amino]-azirino[2',31 : 3,4J-pyrrolo-[1,2-a]-indole-4,7-dione.
5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la quantité de composé administrée est une dose journalière d'environ 0,2 mg à environ 51,2 mg par kg de poids du corps de l'animal.
6. Composition thérapeutique pour le traitement d'une affection néoplasique chez un animal, caractérisée en ce qu'elle comprend un solvant, diluant, adjuvant ou excipient pharmaceutiquement acceptable et comme principe actif environ 0,001 mg a environ 5 mg d'un composé de formule: 0 ? z^ ^ch2ocnh2 I .-—OCH, l L_-NY où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Z représente un radical quinoléinylamino alkoxy(inférieur)-substitué, pyrazolylamino cyano-substitué ou thiazolamino mono- ou dialkyKinférieur)-substitué, ou un radical hétérocyclique azoté choisi entre les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thiazoladinyle, CD.MJ - 44 - N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et N-thiomorpholinvle, ou un radical 1-aziridinyle cyano-, phényl-, carboxamido ou alkoxycarbonyl(inférieur)-substitué, ou un radical 1-pipérazinyle alkyl(inférieur)-formyl- ou acétylphényl-substitué, ou un radical 1-pipéridyle hydroxy- ou pipéridyl- substitué, ou un radical pyridylamino alkoxy(inférieur)- amino- ou halo-substitué, ou un radical anilino carboxamido-, mercapto- ou méthylènedioxy-substitué, ou un radical de formule -N "''R (danslaquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R" représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux quinuclidinyle, pyrazolyle, 1-tri-azolyle, isoquinoléinyle, indazolyle, benzoxazolyle, thiadia-zolyle et benzothiadiazolyle et leurs dérivés alkyl(inférieur)-et halo substitués, ou un radical butyrolactonyle, ou un radical adamantyle, ou un radical phényle mono-alkoxy(inférieur)- substitué, ou un radical alkyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mercaptoalkyle inférieurs, mono-, di-et tri-alkoxy(inférieur)alkyle inférieurs, alkylthio(inférieur )-alkyle inférieurs et leurs dérivés alkoxycarbo-nylés, cyanoalkyle inférieurs, mono-, di- et tri-alkoxy-(inférieur)phénylalkyle inférieurs, phénylcycloalkyle inférieurs, 1-pyrrolidinylalkyle inférieurs, N-alkyl(inférieur)-pyrrolidi-nylalkyle inférieurs, N-morpholinylalkyle inférieurs et dialkyl-(inférieur)aminoalkyle inférieurs). CD.MJ - 45 -