HU186510B

HU186510B - Process for producing mitomycin-analogues

Info

Publication number: HU186510B
Application number: HU821520A
Authority: HU
Inventors: William A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1985-08-28
Also published as: ZA82923B; AU8268282A; KR890000935B1; NL8200839A; ES511874A0; FI78100C; NO158743B; AU559686B2; CH655116A5; DE3217769A1; FI821241A0; NO821598L; IE52956B1; GB2106096B; NO158743C; AT375943B; KR830009102A; CA1244412A; NZ199617A; DK161078C

Description

A találmány tárgya eljárás új mitomidn-analógok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatoknál kóros szövetképződéssel összefüggő állapotok kezelésére hasznosíthatók.

A jelen bejelentés elsőbbségi napját követően megjelent 4 268 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban részletesen ismertettük azt a kiterjedt kutatómunkát, amely olyan új és hasznos, a mitomicinekkel. szerkezetileg analóg vegyületek kidolgozására irányul, melyek antibiotikus hatásúak, csekély a toxicitásuk és állatoknál jelentős tumorgátló hatást fejtenek ki.

Az említett leírásban ismertettük az (I) általános képietű vegyületeket, amelyek képletében

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

X jelentése tiazolil-amlno-, furfuril-amlno- vagy (III) általános képietű csoport, és az utóbbiban R, R¹ és R² hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, továbbá jelentésük eltérő vagy azonos lehet és R³ jelentése 2-6 szénatomot alkenil-, halogén-(2-6 szénatomot tartalmazó)alkenil-, 2—6 szénatomot tartalmazó alkinil-, az alkilrészben 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, tienil-, formamii-, tetrahidrofuril- vagy benzol-szulfonamidocsoport.

Az említett leírásban ugyanakkor ismertettük, hogy állatoknál kóros szövetképződéssel összefüggő állapotok kezelésére hasznosíthatók az (la) általános képietű vegyületek, amelyek képletében.

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

Z jelentése tiazolil-amino-, furfuril-amino-, ciklopropil-amino-, piridll-amlno- vagy (IV) általános képietű csoport, és az utóbbiban R , R⁵ és R⁶ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, és jelentésük eltérő vagy azonos lehet, és R⁷ jelentése 2—6 szénatomot tartalmazó alkenil-, halogén-(2-6 szénatomot tartalmazó)alkenil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 2)6 szénatomot tartalmazó alkinil-, halogén-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, piridil-, tienil-, formamii-, tetrahidrofuril-, benzil- vagy benzol-szutfonamidocsoport.

Felismertük, hogy a mitomicin-analógokkal szemben korábban említett követelményeket messzemenőkig kielégítik az új (II) általános képietű vegyületek, amelyek képletében

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és

X jelentése 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal helyettesített kinolinil-amino-csoport, pirazolil-amino cső port, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-aminocsoport, pirrolin-l-il-, indolin-l-il-, N-tiazolidiníI- vagy N-tiomorfolinilcsoport, ciano-, fenil-, karboxamido- vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-aziridinilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, formil- vagy acetil-fenilcsoporítal helyettesített piperazino-csoport, hidroxivagy piperidinocsoporttal helyettesített piperidinocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halógénatommal helyettesített piridil-aminocsoport, karboxamido-, merkapto- vagy metiléndioxicsoporttal helyettesített anilinocsoport, vagy (V) általános képietű csoport, amelynek képletében R hidro· génatomot vagy 1 —4_; szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és R’ jelentése klnuklidinil-, 1-triazolU-, izokinolinil-, indazolil-, halogénatommal helyetesített benzoxazolil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiadizolil-csoport, benzotiadiazolilcsoport, butirolaktonilcsoport, adamantilcsoport, vagy helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó akilcsoport, éspedig merkapto-(l-4 szénatomos)alkil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos )alkil-, (1-4 szénatomos )alkiltio-(l—4 szénatomos)alkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkiitlo(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportta] helyettesített 1—4 szénatómos alkilcsoport, ciano-(l~4 szénatomos)alkilcsoport, mono-, di- vagy tri(l -4 szénatomos)alkoxi-fenil-(l—4 szénatomos )alkilcso port, fenil-(3-5 szénatomos)cikloalkilcsoport, pirrolidino-(1—4 szénatomos)alkilcsoport, N-(l—4 szénatomos) alkil-pirrokdinil-(l-4szénatomos)alkilcsoport vagy N-morfolinil-(l-4 szénatomos alkilcsoport.

A fentiekben említett alkilcsoportok tehát egyenes, elágazó vagy adott esetben zárt szénláncúak lehetnek. Az egyenes vagy elágazó szénláncúakra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil- vagy butil-cső portot, illetve az izopropil- és a terc-butii-csoportot,

A (II) általános képietű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő,hogy mitomicin A-t egy alkalmasan megválasztott aminvegyülettel reagáltatunk. Az N-alkil-mitomicin-származékok, például az N-metil-mitomicin-származékok hasonló módon állíthatók elő, egy megfelelően megválasztott aminvegyületet N-alldl-niitomicin A-val reagáltatva. Az utóbbiak például a Cheng és munkatársai által a J. Med. Chem., 20(6). 767-770 (1977 szakirodalmi helyen általánosságban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Az előállítási eljárások eredményeképpen a kívánt termékek rendszerint olyan kristályos csapadékok formájában képződnek, amelyek készséggel oldódnak alkoholban.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként egy vagy több (II) általános képietű vegyületet tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Daganatos megbetegedésekben szenvedő állatoknak beadva a (Iía) általános képietű vegyületek egyszeri dózisa mintegy 0,001 mg és mintegy 5,0 mg között változhat, de előnyösen mintegy 0,004 mg és mintegy 1,0 mg közötti. Az ilyen dózis napi dózisra átszámítva mintegy 0,1-100 mg/testsúlykg, előnyösen 0,2-51,2 mg/testsúlykg értékeket reprezentál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, illetve gyógyászati készítményeket perenterálisan és különösen előnyösen intraperitoneálisan adjuk be.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban ismertetett reagáltatásokat szobahőmérsékleten (20 °C), külső hőenergiabefektetés nélkül hajtottuk végre, ha csak másképpen nem jelezzük. Ugyanakkor a reakció lefutásának ellenőrzésére szolgáló vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban előzetesen bevont szilikagél lemezeket és futtatószerként metanol és kloroform 2:8 térfogatarányú elegyét használtukéira csak másképpen nem jeleztük. A példákban ismertetett mágneses magrezonandaspektroszkópiai vizsgálatoknál belső standardként tetrametil-szilánt használtunk. A ké miai eltolódások (δ) értekeit ppm-ben adjuk meg.

1. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8b-Hexahidro-8 -(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-ciano-l-aziridinil)-azirino[2 ,3’:

:3,4]pirrolo( 1,2-a]indol4,7-dion-karbamát Nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 100 mg (0,286 millimól) mitomicin A 8 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 38,9 mg (0,572 millimól) 2-ciano-aziridint és 30 mg kálium-karbonátot. Amikor a szilikagélen metanol és kloroform 2:8 térfogatarányú elegyével, mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban több Ifiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakcióelegyet 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen metanol és kloroform 2:8 térfogatarányú elegyével, mint futtatószerrel preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá. 33 mg (30%) mennyiségben a 87-89 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapva.

NMR-spektrum (CDCIj): a kiindulási anyagban lévő 6-metoxi-csoport 4,02 ppm-nél megjelenő szingulett jének eltűnésével együtt 2,13 ppm-nél (d, 2) és 2,53 ppm-nél (széles s, 1) új jelek jelennek meg.

2. példa ,la,2,8,8a,9b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a- ,

-metoxi-5-metil-6-N-(tiomorfolinil)-azirino[2’,3’:

:3,4]pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát

A cím szerinti vegyületet az 1, példában ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így tehát 52 mg mitomicin A-ból és 500 mg tiomorfolinból kapjuk 14 mg (22%) mennyiségben a 90-91 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet. NMR-spektrum (CDC1₃): a kiindulási anyagban- lévő 6-metoxi-csoport 4,02 ppm-nél megjelenő szingulettjének eltűnésével együtt 2,8 ppm-nél (m, növekedés 4-gyel) és 3,6 ppm-nél (m, növekedés 4-gyel) új jelek jelennek meg.

3. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(l-indolinil)-azirino[2’,3’:3,4]pirrolo [1,2-a]indol4,7-dion-karbamát

A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így tehát 100 mg mitomicin A-ból és 69 mg indolinból 45 mg (36%) mennyiségben a 127-135 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃): a kiindulási anyagban lévő 6-metoxi-csoport 4,02 ppm-nél megjelenő szingulettjének eltűnésével együtt 2,85-3,7 ppm-nél (csoportos 4) és 6,15-7,5 ppm-nél (csoportos, 4) jelennek meg új jelek.

4. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5 -metil-6-[6-metoxi-3-aridil)-amino]-azirino [2 ',3 ’:3,4]piroolo[ 1,2-a]-indol4,7-dion-karbamát Λ cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. Így 100 mg mitomicin A-ból és 2 csepp 3-amino-6-metoxi-piridinből 96 mg (76%) mennyiségben a 260-262 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3): 4,03 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megtelelő csúcs hiánya, ugyanakkor új csúcsok 3,93 (2, 3), 6,77 (2, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, 1) és 7,87 (s, 1) ppm-nél.

5. példa lJa^.S.Sa.Sb-Hexahidro-S-pfidroxi-metilj-Sa-metoxi-S’-metil-ó-IXó-metoxi-S-kinolÍnilj-aniinoj-azirino(2 ’ ,3 ’:3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol4,7 -dion-karbamát A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő. így 60 mg mitomicin A-ból és 54 mg 8-amino-6-metoxi-kinolinból 26 mg (32%) mennyiségben a 135-145 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxi-csoportnak megfelelő csúcs hiánya j ugyankkor uj csúcsok 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1) 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) és 8,90 (dd, 1) ppm-nél.

6. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metíl-6-(3-kinuklidinil-amino)-azirino[2 ,3 : :3,4jpirrolo[l, 2 -a]indol4,7 -dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk, így 100 mg mitomicin A-ból és 3-amino-kinuklidinből (73 mg 3-amino-kinuklidin-hidroklorid vizes oldatának nátrium-hidroxiddal végzett kezelése útján állítjuk elő) 86 mg (54%) mennyiségben a 138-146 °C olvadáspontú (bomlik( cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxiesoportnak megfelelő csúcs hiánya, 2,8 és 3,8 ppm-nél a csúcsok megerősödése és 1,2 és 2,5 ppmnél új széles csúcsok megjelenése.

7. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[gainma-butirolakton-2-il)-amino]-azirino[2 ’,3 ’ :3,4 ]pir r 0I0 f 1,2-a]indol4,7 -dión -karbarnát

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 60 mg alfa-amino-gamma-butirolakton-hidrokloridból 68 mg (57%) mennyiségben a 87—89 °C (bomlik) olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, NMR-spektrum (D_e-DMSO): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, ugyanakkor új csúcsok 1,902,87 (m, 2), 3,804,70 (m, .3) és 8,3-9,2 (széles s, 1) ppm-nél..

8. példa ,la-2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(4-karboxamidc'-anilino)-azirino[2’, ’ :3,4]pirrolo[ 1,2-a]-indol4,7 -dion-karbamát 100 mg mitomicin A-ból és 82 mg 4-amino-benzamidból az 1. példában ismertetett módon 36 mg (28%) mennyiségben a 167—169 °C (bomlik) olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (Dg-aceton): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,67 (d, 3) és 7,73 (d, 2) ppm-nél.

9. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-S’-metil-ó-p/l-dimetoxi-benzil-aminoj-azirino (2 3 ’:3,4 jpirrolo [ 1,2 -a] in dol4,7 -dión -karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 29 mg mitomicin A-ból és 69,4 mg 3,4-dimetoxi-benzil-aminból 29 mg (72%) mennyiségben a 112 °C olvadáspontú (blomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél ?

a 6-metoxicsiportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok megjelenése 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (széles s, 1) és 6,86 (s, 3) ppm-nél.

10. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil-amino]-azirino[2’,3’:3,4]pirrolo[l ,2-a]-indol4,7-dion-karbainát

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 150 mg mitomicin A-ból és 2 csepp 2-(ami· no-metil)-l-etil-pirrolidinbó'l 78 mg (41%) mennyiségben a 300 °C fölött bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDCI₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok megjelenése 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4),

3,3-3,83 (m, 2) és 6,77-7,20 (széles s, 1) ppm-nél.

11. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-met7 oxi-5-metiI-6-[(l-metoxikarbonil-3-metíltío-propil) -amino]-azirino-[2’,3’í3,4]pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát

Az 1, példában ismertetett módon lárunk, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk, hanem helyette 0,5 ml trietil-amint. így 150 mg mitomicin A-ból és 110 mg L-metionin-metilészter-hidrokloridból 64 mg (30%) mennyiségben a 8385 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1„): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 1,632,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) és

8,3 9,3 (széles s, 1) ppm-nél.

12. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-fenil-ciklopropil -amino)-azirino (2 ’ ,3 ’ :3,4 ]pirrolo[ 1,2-a]-indol4,7 -dión -karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 125 mg mitomicin A-ból és 85 mg 2-fenil-ciklopropil-aminból 70 mg (63%) mennyiségben a 250 ^dC fölötti hőmérsékleteken bomló cím szerinti vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 0,61,53 (m, 4), 6,0-6,50 (széless, 1) és 7,18 (széles s, 5) ppm-nél.

13. példa

1,1 a,2,8,8a ,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-mctil-6-[(5-klór-2-benzoxazolil)-amino]-azirino [ 2 ’ ,3 ’ :3,4]pi rrolo-[ 1,2 -a]indol-4,7 -dión -karbamát 100 mg mitomicin A-ból és 50 mg 2-amino-5-klór-benzoxazolból az 1. példában ismertetett módon eljárva 35 mg (25%) mennyiségben a 118—120 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok a 6,707,63 ppm-es tartományban (m, 4).

14. példa .la^.S.ea^b-Hexahidro-S-íhidroxi-metilj-Sa-metoxi-5-metil-6-[5-metil-(l ,3,4-tiadiazol-241)-aminoj•azirino[2’,3 3,4]-pirroIo[i ,2-a]indol4,7-dion-karbamát

100 mg mitomicin A-ból és 53 mg 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazolból az 1. példában ismertetett módon eljárva 31 mg mennyiségben (25%) a 91-93 °C olvadásponté (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDQ3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxifcsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,68 (s, 3) és 7,47-7,63 (széles s, 1) ppm-nél.

15. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2,2-dimetioxi-etil-amino)-azirino[2 , 3:3,4]pirrolo[l,2-a]-indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal fi különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 60 mg mitomicin A-ból és 35 mg 2,2-dimet· oxi-etil-amin ból 6- mg mennyiségben (83%) a 220 °C hőmérsékleteken bomlást szenvedő cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDQ₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxlcsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 3,45 (2, 6), 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (széles s, 1) és 6,15-6,66 (széles s, 1) ppm-nél.

16. példa ,la-2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-merkapto-etil-amino)-azirino[2 ,3 : :3,4]pirrolo[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonát helyett 0,5 ml trietii-amint használunk. így 150 mg mitomicin A-ból és 100 mg 2-merkapto-etil-amin-hidrokloridból 50 mg (44%) mennyiségben a 152-154 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerint vegyület állítható elő. NMR-spketium (D_e-DMSO). 4,02 ppm-nél a 6-metoxiesoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,53-3,10 (m, 4) és 7,30-7,50 (széles s, 1) ppm-nél.

17. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8 b -Hexahidro-8 -(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[4-metil-2-triazolil)-amino]-azirino[2 ’,3 :3,4]pirrolo-[ 1,2-a]indol4,7-dion-karbamát 150 mg mitomicin A-ból és 96 mg 2-amino4-metll-tiazolból az 1. példában ismertetett módon eljárva 85 mg (59%) mennyiségben a 116-118 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,23 (2, 3), 6,30-6,60 (széles s, 1) és 7,30 (s, 1) ppm-nél.

18. példa

1, la,2,8,8a, 8b-Hexalúdro-8-(hidroxi-metil)-8a metoxi -metil -6-(4-merka pto-anilino)-a zirono[2 ’, 3 ’:3,4] pirrolo[ 1,2-a]-índol4,7 -dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. Így 200 mg mitomicin A-ból és 143 mg 4-merkapto-anilinből 120 mg (47%) mennyiségben a 97-99 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet állítjuk elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,53 (d, 2) és 7,0-7,7 (m, 3) ppm-nél.

19. példa

1,1a,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(3,4-inetiléndioxi-anilino)-azirino[2’,

3’:3,4]-pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 80 mg mitomicin A-ból és 0,1 ml 3,4-metiléndioxi-anilinből 50 mg (48%) mennyiségben a 86- 88 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyü4 let állítható elő.

NMR-spektrum (CDClj): 4,02 ppm-nél a 6-metoxlcsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 5,97 (s,2) 6,0-6,7 (m, 3),és 7,27 (s, 1) ppm-nél,

20. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[2-(l-pirrolidinil)-etil-amino]-azirino[2 ,3 ’:3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 0,2 ml 2-pirtolidono-etil-aminból 7,5 mg (61%) mennyiségben a 200 °C fölötti hőmérsékleteken bomlást szenvedő cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 1,571,92 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8) és 6,92 (t, 1) ppm-nél.

21. példa ,la-2,8,8a,8b-Hexahidro-8-hidroxi-metil)-8a;metoxi-5-metil-6-(6-izokinolinil-amino)-azinno[2 ,3’: :3,4]pirrolo[l ,2-a]-indol-4,7-dión-karbamát 90 mg mitomicin A-ból és 81 mg 5-amino-ízokinolinból az 1. példában ismertetett módon eljárva 28 mg (24%) mennyiségben a 340 °C alatt meg nem olvadó cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,87,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) és 8,55 (d, 1) ppm-nél.

22. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8b -Hexahi dro -8-(hi droxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(5-indazol-amino)-azirino[2’3’:3_J4] pirrolo[ 1,2-a]indol-4,7 -dion-karbamát 90 mg mitomicin A-ból és 666 mg 5-amino-indazolból az 1. példában ismertetett módon eljárva 35 mg (30%) mennyiségben a 340 °C alatt meg nem olvadó cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum(CDCl₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,87,65 (m, 3) és 8,0 (s, 1) ppm-nél.

23. példa

1,1 a-2,8,8a ,8b -Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6 [4-(2,1,3-benzotiadiazol)-amino]-azirino[2 ,3 :3,4]pirrolo-[l ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát

A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő. A reakció azonban nem válik teljessé még 19 óra elteltével sem, annak ellenére, hogy az amint fölöslegben használjuk. 50 mg mitomicin A-ból és 300 mg 4-amino-2,l ,3-benzotiadiazolból így 32 mg (48%) mennyiségben a 139-140 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC1₃ + CD₃OD); 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,6(m, 1), 7,6 (m, 2) és 8,25 (széles s, 1) ppmnél.

24. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(N-gli cin t)-azirino[2’3’:3,4]pirrolo [1,2-ajindoM,7-dion-karbamát (oltalmi körön kívüli vegyület)

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy egyrészt 40 ml metanolt, másrészt kálium-karbonát helyett 10 ml trietil-amint használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 600 mg glicinből 47,4 mg (42%) mennyiségben a 350 °C alatt meg nem olvadó cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDa₃ ♦ CD₃OD): 4,02 ppm-nél · 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúoa 3,45 (2, 2) ppm-nél.

25. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hldroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-ciano-etil-amino)-azirino[2’3’:3,4] pirrolo[ 1,2 -a ]indol-4,7 -dión -karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonát helyett 0,5 ml trietil-amint használunk. így 210 mg mitomicin A-ból és 90 mg 3-amino-pripionitril-fumavátból 151 mg (65%) mennyiségben a 68-70 *C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDa₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,12,77 (m, 4) és 6,57 (t, 1) ppm-nél.

26. példa ,la,2 .S.Sa.Sb-Hexahidro-S-íhidroxi-metilj-Sa-metoxi-5-metil-6-(3-pinolin-l-il)-azirino[2’,3^>:3,4] pirrolo[l ,2-ajindoM,7-dion-karbamát Lényegében az 1. példában ismertetett módon járunk el,'azonban egyrészt kálium-karbonátot nem használunk, másrészt a kereskedelmi forgalomban kapható 3-pirrolin pirrolídin-szennyezésére tekintettel változtatást hajtunk végre. A pirrolidin ugyanis a mitomicin A-val kristályos származékot képez, amelyet a reakcióelegyből szűréssel távolítunk eí. A szűrletet azután az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, Így 100 mg mitomicin A-ból és 1 g kereskedelmi minőségű 3-pirrolinból 30 mg (27%) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk, amely 85 -90 °C-on részleges bomlást szenved, 250 °C alatt azonban nem olvad meg.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxlcsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcs 5,9 (s, 2) ppm-nél. Egyéb abszorpciótól a 3,4-es régióban a 2-helyzetű protonnak megfelelő csúcs nem különböztethető meg.

27. példa

1,1a,2,8,8a, 8b-Hexahidro-8 -(hidroxl-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(3-tiazolidino)-azirino[2 3 :3,4]pirrolo[l ,2-a]indol4,7-dion-karbamát

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 250 mg mitomicin A-ból és 0,5 ml tiazolidinből 125 mg (43%) mennyiségben a 105-107 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,62 (széles s, 2), 2,68-3,02 (széles s, 2) és 3,324,02 (széles s, 2) ppm-nél,

28. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8b -He xahidro-8 -(hidroxi -meyi)₍-8a-me t oxi-5-metil-6-(4-metil-piperazino)-azirino[2 ,3 :3,4] pirrolofl,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 0,2 ml N-metil-piperazinból 50 mg (42%) mennyiségben a 84-87 éC olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) és 2,92 (t, 4) ppm-nél.

29. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi -5 -metil-6-(3 -pirazilil-amino)-azirino[2 ’3 ’ :3,4] pirrolof 1,2-a]4ndol4,7 -dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 48 mg 3-amino•pirazolból 50 mg (44%) mennyiségben a 142-145 ^rfC olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő'.

NMR-spektrum (CDC1₃); 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 (széles s, 1) és 8,07 (s, 1) ppm-nél.

30. példa .la^^.Sa.Sb-Hexahidro-SAhidroxi-metilj-Sa-metoxi-5-metil-6-(2-morfolino)-etíl-amino)-azirino[2’, 3’:3,4]pirrolo[ 1,2-a]-indol4,7-dión-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 0,5 ml N-(2-amino-etilj-morfolinból 70 mg (55%) mennyiségben a 74-76 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDG₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,272,73 (széles s, 8), 3,474,03 (széles s,4) és 7,27 (t, 1) ppm-nél.

31. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8b -Hexaliidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-(etil-tio)-etil-amino]-azirino[2 ,3 :

:3,4 Jpirrolo [ 1,2-a]-indol4,7 -dión-karbamát

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonát helyett 0,5 ml trietil-amint használunk, így 250 mg mitomicin Aból és 101,5 mg 2-(etil-tio)-etÍl-amin-hidrokloridból 220 mg (73%) mennyiségben a 103-106 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (CDC!₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 1,27 (1, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2( és 6,56 (t, 1) ppm-nél.

32. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxí-l’.S-dimetil-ó-U-merkapto-etil-aminoj-azirino [2’,3 :3,4 ]pirrolo[l ,2-a]indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonát helyett 0,5 ml trietil-amint használunk. így 250 mg N-metil-mitomicin A-ból és 78 mg 2-merkapto-etil-amin-hidrokloridból 150 mg (54%) mennyiségben a 85—87 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,573,10 (széles s, 4) és 6,20-6,93 (széles s, 1) ppm-nél,

33. példa .la.Z.S.ea.Sb-Hexahidro-S-fhidroxi-metilj-Sa-metoxi-5 -metil-6-{2-metoxi-etíl-amino)-azírino(2 ’,3 '·.

3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol4,7 -dion-karbamát

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. Így 120 mg mitomicin A-ból és 0,2 ml 2-metoxi-etil-aininból 99 mg (73%) mennyiségben a 106109 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 3,42 (s, 3), 3,5-3,9 (széles s, 4) és 6,27-6,77 (széles s, 1) ppm-nél.

34. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(l-adamantil-amino)-azirino[2 β':

3,4 ] pirroloj 1,2-a]indol4,7 -dión -karbamát

Az 1. példában ismertetett módon járunk el. Az amint ugyan fölöslegben használjuk, a reakció azonban 48 óra után sem teljes. így 147 mg mitomicin A-ból és 666 mg 1-amino-adamantánból 60 mg (30%) mennyiségben a 149-150 °C olvadáspontú (bomlik) illetve már 85-90 °C-on részleges bomlást szenvedő cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum: (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hi^ya, új csúcs 1,552,3 (m, 15) ppm-nél.

35. példa

1,1 a ,2,8,8a ,8b -Hexahidro -8 -(hidroxi-metil)-8a-me toxi-5 -metil-6-(l ,3,4-triazol-l -il-amino)-azirino[2’, ’ :3,4]pirrolc [ f,2.-aj=-indol4,7 -dión -karbamát 100 mg mitomicin A-ból és 80 mg l-amino-1,3,4-triazolból az 1. példában ismertetett módon eljárva 35 mg (30%) mennyiségben a 250 °C-nál magasabb olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxlcsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcs 8,00 (s, 2) ppm-nél.

36. példa ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(3,4,5-trimetioxi-benzil-amino)-azirino[2 3 ’;3,4]pirrolo-[l ,2-a]indol4,7 -dión -karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 65 mg mitomicin A-ból és 437 mg 3,4,5-trimetoxi-benzil-aminból 55 mg (57%) mennyiségben a 94-95 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő,

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 3,85 (s, 9), 4,464,76 (d, 2), és 6,45 (s, 2) ppm-nél.

37. példa

1,1 a ,2,8,8 a ,8b -Hexahidro-8 -(hidroxi-metil)-8a-metoxi-1,,5 -dimetil -6-[2-(etil-tio)-e til -aminoj-azirono [2*,3 :3,4]pirrolo[l ,2-a]-indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonát helyett 0,5 ml trietil-amint használunk. így 120 mg N-metil-mitomicin A-ból és 70 mg 2-(etil-tio)-etil-amin-hidrokloridból 100 mg (69%) mennyiségben a 114-116 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.

NMR-spektrum (CDC1₃): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 1,27 ft, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) és 6,50-6,80 (széles s, 1) ppm-nél.

38. példa

1,1a, 2,8,8a, 8b-Hexahidro-8-(hidroxi-mctil)-8a-metoxi-metil-6-[ 1 -(3-hidroxi-piperidino)]-azirino[2’,3’:3,4]pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát Az 1. példa szerint járunk el, de kálium-karbonát helyett trietil-amint használunk. 130 mg mitomicin A-ból és 70 mg 3-hidroxi-piperidino-hidrokloridból 80 mg (58%) 98-101 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDC1₃):

4,02-nél semmi, új csúcsok 0,97-2,13 (széles m, 4), 2,17-3,13 (m, 4), 3,34,33 (m, 1), 4,67-5,73 (széles s,l).

39. példa

Mitomicin A-ból és a megfelelő aminokból mint kiindulási vegyületekből az előző példákban ismertetett módszerekkel a következő vegyületek állíthatók elő:

(a) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-(2-fenil-l-azindinil)-azirino[2’,3’:3,4]pirrolo{l ,2-a]indol4,7-dion-karbamát, (b) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-[2-(metoxi-karbonil)-l-aziridÍnÍl]-azirino[2 ,3 ’ :3,4 jpirrolof 1,2-alindol4,7-dión -karbamát, (c) 1 ,la-2,8,8a,8b-hexahidro-8-(]iidroxi-metil)-8a-metoxi-6-(2-karboxamido-l-aziridinil)-azirino[2’,3’:

:3,4]-pirrolo [ 1,2-a ]indol4,7 -dión -karbamát, (d) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-inetil)-8a-metoxi-6-(4-formil-l-piperaánil)-azirino[2’3’:3,4]pirrolo -[ 1,2-a]indol4,7 -dion-karbamát, (e) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-[4-(acetil-fenil)-l-piperazinil]-azirino[2',3 : :3,4]-pirrolo[l,2-a ]indol4,7-dion-karbamát, (f) 1 Ja^^.ea^b-hexahidro-S.Qiidroxi-metiíj-Sa-metoxi-6-[4-(l-piperidil)-l-piperidilj-azirino[2 ,3 : :3,4]-pirrolo[l,2-a]indol4,7-dión-karbamát, és (g) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-[6-(klór-3-piridil)-amino]-azirino[2’,3’:3,4]-pirrolofl, 2-a JindoW, 7 -dion-karbamát.

A fenti vegyületek jellemző adatai a következők: Vegyület Hozam Olvadáspont °C Uj NMR-csúcsok

(a)	37	16-J67 (bomlik)	1,16-2,1 (dd, 1),2,2-2,9 (m, 2) 6,9-7,4 (m, 5)
(b)	73	125-130 (bomlik)	2,4-2,7 (m, 3), 3,73 (s,3)
(<0	47	bomlik<80	2.25- 2,75 (m, 3), 6.25- 7,15 (d, 2)
(d)	41	94-96 (bomlik)	2,38-3,05 (m, 4), 3,06-3,88 (m, 4), 8,13 (s, 1)
(e)	20	133-136 (bomlik)	2,03 (s, 3), 2,27-2,77 (m, 4), 3,34 (m, 4), 6,27-8,13 (dd,4)
(0	40	79-82 (bomlik)	1,18-1,85 (m, 8), 2,05-3,42 (m, 11)
(8)	49	200 (bomlik)	6,03-7,89 (m, 6)

Miként említettük^ 4 268 676 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban ismertetett vegyületekhez hasonlóan a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek is antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, hasonló módon ahhoz, ahogy a természetben előforduló mitomicinek hatásukat kifejtik, így ezek a vegyületek feltételezhetően felhasználhatók bakteriális eredeti fertőzések terápiájában embereknél és állatoknál.

A (II) általános képietű vegyületek tumorelleni hatását in vivő végrehajtott farmakológiai kísérletek eredményeivel demonstráljuk. Ezeknek a kísérleteknek a során egereknek változó nagyságú dózisokban adjuk be a kísérleti vegyületeket. A kísérleti állatokban előzetesen P388 leukémia került kiváltásra. A kísérleteket a Cancer Chemotherapy Resports, 3. rész. 3. kötet, 2. szám, 9. oldal (1972-ben jelent meg) szakirodalmi helyen a Lymphocytic Leukémia P338 — Protocol 1,200 címszó alatt ismertetett módon hajtjuk végre. Röviden összefoglalva úgy járunk el, hogy előzetesen intraperitoneálisan implantált 10⁶aszciteszes sejttel fertőzött CDF¹ törzsbeli nőstény egereknek adjuk be a kísérleti vegyületeket, mégpedig a kísérlet első napján egyetlen egyszer. Ezután 35 napon át vizsgáljuk - többek között - a kísérleti állatok mortalitását.

Az 130. példák szerint előállított vegyületekkel kapott eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. Az eredményeket úgynevezett optimális dózisban, vagyis az állat testsúlyára kifejezve olyan mg/testsúlykg dimenziója dózisban adjuk meg, amelynél ismétlődően a maximális terápiás hatás jelentkezik. Megadjuk továbbá az átlagos túlélési időt (MST), mégpedig olyan értékkel, amelyet a következőképpen számolunk ki:

kísérleti állatok átlagos túlélési ideje kontrollállatok átlagos túlélési ideje . 100 = % T/C

A fentiekben ismertetett in vivő P388 teszt kapcsán szignifikáns tumorelleni terápiás hatásról akkor beszélünk, ha a % T/C érték 125, vagy ennél nagyobb. A minimális hatásos dózis (MED) az a mg/testsúlykg dimenzióban kifejezett legalacsonyabb dózis, amely 125-ös % T/C értéknél jelentkezik. Ezeket az értékeket tehát az I. táblázatban soroljuk fel. Érdemes megjegyezni, hogy a kivételesen magas MST-értékek arra utalnak, hogy a megadott dózisokban a kísérleti vegyületek lényeges toxicitástól mentesek.

I. Táblázat

A példa Optimális dózis MST MED

száma:	mg/kg)	% T/C)
í	12,8	339	0,2
2'	3,2	211	0,4
3	12,8	150	0,8
4	6,4	211	0,2
5	6,4	178	0,4
6	25,6	144	12,8
7	6,4	175	0,8
8	25,6	255	1,6
9	25,6	239	1,6
10	12,8	217	0,8
11	6,4	131	3,2
12	12,8	217	1,6
13	25,6	217	1,6
14	12,8	222	0,8
15	6,4	200	0,8
16	12,8	313	<0,2
17	6,4	172	0,4
18	6,4	134	1,6
19	3,2	167	<0,2
20	12,8	194	0,4
21	12,8	183	0,2
22	25,6	206	0,2
23	12,8	161	0,8
24	6,4	261	0,4
25	6,4	232	0,4
26	12,8	216	0,2
27	25,6	222	0,2
28	3,3	261	<0,2

186.510

29	25,6	>333	0,8
30	25,6	150	6,4
31	12,8	205	1,6
32	25,6	170	1,6
33	12,8	205	0,8
34	25,6	132	6,4
35	12,8	172	3,2
36	25,6	188	1,6
37	25,6	200	6,4
38	12,8	>211	<0,2
39 (a)	3,2	311	<0,2
39 (b)	6,4	147	1,6
39 íc)	6,4	206	0,8
39 (d)	6,4	294	0,2
39 (e)	6,4	161	0,4
39(0	12,8	194	0,8
39 (g)	12,8	277	0,4

A találmány szerinti eljárással előállítható és a tumorelleni hatás szempontjából a leginkább előnyös vegyületek azok, amelyeknek több, mint kétszer akkora a viszonylagos élettartamnövelő képessége, mint az az érték, amelyet általában mint szignifikáns terápiás hatást mutatónak tekintünk, vagyis az előnyös vegyületek MST (% T/C) értéke nagyobb, mint 2.125. Az ilyen előnyös vegyületek közé tartoznak a táblázat tanúsága szerint pl. az 1., 8,., 16., 24., 28. és 29. példák vegyületei.

Miként az I. táblázatból látható, tartósnak tekinthető tumorelleni aktivitás észlelhető már olyan kicsony kezdeti egyszeri dózis esetén is, mint 0,2 mg/ kg. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadható egy alkalmas gyógyászati készítmény formájában már olyan kis dózisban is, mint 0,001 mg vagy olyan nagy dózisokban, mint 5 mg. Az előnyös dózis 0,004-1,0 mg. Az ilyen készítmények a tumormegbetegedésben szenvedő állat testsúlyára vonatkoztatva napi 0,1—100 mg/testsúlykg, előnyösen napi mintegy 0,2-51,2 mg/testsúlykg összdózisban kerülnek beadásra. Előnyös az ilyen készítményeket parenterálisan adagolni. Az e célra alkalmazható gyógyászati készítmények egyébként egy vagy több (II) általános képietű vegyület vizes oldatai lehetnek, de tartalmazhatnak más szokásos gyógyszergyártási hordozóanyagokat (például fiziológiás konyhasóoldatot és/vagy segédanyagot.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás a (II) általános képietű mito micin-analógok - a képletben

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot^ tartalmazó alkilcsoport, és

X jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített kinolinilaminocsoportpirazodil-amino-csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-aminocsoport, pirrolin-1-il-indolin-l-il-, N-tiazolidinil- vagy N-tiomorfolinilcsoport, ciano-, fenil-, karboxanrido- vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot'tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-aziridinil csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, formil- vagy acetil-fenilcsoporttal helyettesített piperazinocsoport, hidroxi- vagy piperidinocsoporttal helyettesített piperidinocsoport,

1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal helyettesített piridil-aminocsoport, karboxamid-, merkapto- vagy metiléndioxicsoporttal helyettesített anilino csoport, vagy (V) általános képietű csoport, amelynek képletében R hidrogénatomot vagy ,1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és R jelentése kinuklidinil-, Ι-triazolil-, izokinolinil-, indazolil-, halogénatommal helyettesített benzoxazolil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport, benzotiadiazolilcsoport, butirolaktonilcsoport, adamantilcsoport, vagy helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, éspedig merkapto-(l -4 szénatomos)alkil-, mono- vagy di(l —4 szénatomos)alkoxi-(l— 4 szénatomos)alkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkiltio-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, (1-4 szénatomos)alkiltio- és (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciano-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, mono-, di- vagy tri(l —4 szénatomos)-alkoxi-fenil-(l-4 szénatomos>alkilcsoport, fenil-(3-5 szénatomos )cikloalkilcsoport, pirrolidino-(l -4 szénatomos)alkilcsoport, N-(l—4 szénatomos)alkil-pirrolidinil-(l—4 szénatomos)alkilcsoport vagy morfolino-(1-4 szénatomos)alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képietű mitomicin A-t X jelentése metoxicsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy N-(l—4 szénatomos alkil)-mitomicin-A-t egy megfelelő általános képietű aminvegyülettel reagáltatunk, X jelentése a tárgyi körben megadott.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képietű mitomicin-analógot - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.