FI78100B - Foerfarande foer framstaellning av antineoplastiskt aktiva mitosanfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antineoplastiskt aktiva mitosanfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78100B FI78100B FI821241A FI821241A FI78100B FI 78100 B FI78100 B FI 78100B FI 821241 A FI821241 A FI 821241A FI 821241 A FI821241 A FI 821241A FI 78100 B FI78100 B FI 78100B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- lower alkyl
- radical
- methoxy
- hexahydro
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 78100
Menetelmä antineoplastisesti aktiivisten mitosaaniyhdis-teiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien mitosaaniyh-5 disteiden valmistamiseksi. Näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää eläinten neoplastisten tautitilojen hoitoon.
US-patenttihakemuksessa 100 331 (julkaistu US-patenttina 4 268 676, 19.5.1981), jonka sisältöön tässä erityisesti viitataan, esitetään taustaa käynnissä ole-10 valle tutkimukselle, jota alalla suoritetaan uusien ja hyödyllisten yhdisteiden löytämiseksi, jotka ovat rakenteellisesti mitomysiinien sukulaisia ja joilla on antibioottista aktiivisuutta, vähäinen myrkyllisyys ja huomattavassa määrin kasvaimia vastustavaa aktiivisuutta 15 eläimissä. Mainitussa US-patenttihakemuksessa esitetään uusia yhdisteitä, joilla on kaava I
0 ?
Il CH-OCNH-
Yrf-
Hj/I U>' jossa Y' on vety tai alempi alkyyli, ja X' on tiatsoli-25 aminoradikaali, furfuryyliaminoradikaali tai kaavan R R1 -N—C—R3 1 2 mukainen radikaali, jossa R, R ja R ovat samoja tai 30 erilaisia, ja ne on valittu joukosta, jonka muodostavat 3 vety ja alempi alkyyli, ja R on valittu joukosta, jonka muodostavat alempi alkenyyli, halogeeni-alempi alkenyy-li, alempi alkynyyli, alempi alkoksikarbonyyli, tienyy-li, formamyyli, tetrahydrofuryyli ja bentseenisulfonami-35 di.
2 78100
Keksinnön mukaisesti valmistetaan mitosaaniyhdis-teitä, joilla on kaava II
? χ h _ c„2ocN„2 I I l/0CH3 10 Η3Ε^ g| ]> jossa Y on vety tai alempi alkyyli;
15 X on alempi alkoksisubstituoitu kinolinyyliaminoradikaa-li, alempi alkyylisubstituoitu tiatsolyyliaminoradikaali, typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on 1-pi-peratsinyyli-, 1-pyrrolinyyli-, 1-indolinyyli-, N-tiatso-liadinyyli- tai N-tiomorfolinyyliradikaali, syaani-, fe-20 nyyli-, karboksiamido- tai alempi alkoksikarbonyylisubs-tituoitu 1-atsiridinyyliradikaali, alempi alkyyli- tai formyylisubstituoitu 1-piperatsinyyliradikaali, hydroksi-substituoitu 1-piperidyyliradikaali, alempi alkoksisubstituoitu pyridyyliaminoradikaali, karboksiamido-, merkap-25 to- tai metyleenidioksisubstituoitu anilinoradikaali, tai H
: I
kaavan -N-R1 mukainen radikaali, jossa R' on typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on kinuklidinyyli-, pyratsolyyli-, 1-triatsolyyli-, isokinolinyyli-, indatsol-30 yyli-, bentsoksatsolyyli-, tiadiatsolyyli- tai bentsotia-diatsolyyliradikaali tai sen alempi alkyyli- tai halogee-nisubstituoitu johdannainen, butyrolaktonyyliradikaali, adamantyyliradikaali tai substituoitu alempi alkyyliradi-kaali, joka on merkapto-alempi alkyyli, mono-, di- tai 35 tri-alempi alkoksi-alempi alkyyli, alempi alkyylitio- alempi alkyyli tai niiden alempi alkoksikarbonyylisubsti-tuoitu johdannainen, syaani-alempi alkyyli, mono-, di- 3 78100 tai tri-alempi alkoksi-fenyyli-alempi alkyyli, fenyyli-syklo-alempi alkyyli, 1-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli, N-alempi alkyyli-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli tai N-morfolinyyli-alempi alkyyli.
5 Keksinnön mukaisesti kaavan II mukaisia mito- saaniyhdisteitä valmistetaan siten, että mitomysiini A, jolla on kaava
O
0 II
10 CH3Ox A /CH2OCNH2 i i>0CH3
I I NY
O I-U"' 15 jossa Y on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava XH, jossa X on edellä määritelty, ja muodostunut yhdiste eristetään reaktioseokses-ta.
20 Lähtöaineena käytettävä N-alkyylimitomysiini A
voidaan valmistaa mitomysiini C: stä esim. niiden menetelmien mukaisesti, jotka on yleisesti esitetty julkaisussa Cheng, et. ai., J. Med. Chem., 20 No. 6 (1977), ss.
757 - 770. Preparatiiviset reaktiot tuottavat yleensä 25 halutun tuotteen kiteisenä kiinteänä aineena, joka on helposti liukeneva alkoholiin.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aktiivisena aineosana yhdessä haluttujen farmaseuttisesti hyväksyttävien lai- 30 mentimien, apuaineiden ja kantaja-aineiden kanssa eläimelle, joka kärsii neoplastisesta tautitilasta. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden annosyksiköt vaihtelevat noin 0,001 - 5,0 mg, ja edullisesti noin 0,1 - 100 mg/kg, edullisimmin noin 0,2 - 51,2 mg/kg käsi- 35 teltävän eläimen ruumiin painosta. Parenteraalinen ja erikoisesti intraperitoneaalinen anto on edullinen antotapa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytettäessä.
4 7 810 0
Kaikki keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia antineoplasti-sissa terapeuttisissa menetelmissä, kuten ilmenee in vivo seulontakokeiden tuloksista, joissa kokeissa yhdisteitä 5 annettiin eri annosmääriä hiirille, joihin oli aiheutettu P338 leukemiatila. Menettelyt suoritettiin julkaisun "Lymphocytic Leukemia P 338 - Protocol 1,200" mukaan, Cancer Chemotherapy Reports, osa 3, nide 3, n:o 2 (syyskuu 1972), s. 9. Lyhyesti esitettynä seulontamenettelyt 10 sisältävät kokeiltavan yhdisteen antamisen SDF-naaras-hiirille, jotka aikaisemmin on infektoitu 10 -vesivatsa-soluilla, jotka on sijoitettu vatsakalvon sisään. Kokeiltavat yhdisteet annettiin vain ensimmäisenä kokeilupäi-vänä ja eläinten elinvoimaisuutta tarkkailtiin 35 päivän 15 jakson ajan.
Esimerkkien 1-38 yhdisteiden seulontatulokset on esitetty taulukossa I. Annetut tulokset sisältävät optimiannoksen ("O.D."), so. sen annoksen mg/kg eläimen ruumiinpainosta, jolla johdonmukaisesti saadaan suurim-20 mat terapeuttiset vaikutukset. Mukaan kuuluu myös elinajan mediaani ("MTS") ilmoitettuna suureena "% T/C", joka on yhdisteillä käsiteltyjen ja vertailueläinten MST-arvojen suhde x 100. Edellä esitetyn in vivo P338 menettelyn yhteydessä 5 T/C-arvo 125 tai sitä suurempi tar-25 koittaa merkittävää antineoplastista terapeuttista aktii visuutta. Matalin annos mg/kg ruumiinpainosta, jolla 125 % T/C-arvo saadaan, tunnetaan pienimpänä tehokkaana annoksena ("MED"). Nämä annokset on myös luetteloitu taulukossa I. On huomion arvoista, että taulukon I esit-30 tämät P338-seulonnoissa saadut poikkeuksellisen korkeat MTS-arvot osoittavat myös, että yhdisteet eivät ole merkittävästi toksisia ilmoitettuina annoksina.
i.
5 78100
Taulukko 1
Esimerkki Optimiannos MST
mg/kg ilmoitettuna MED
_% T/C_ 5 1 12,8 339 0,2 2 3,2 211 0,4 3 12,8 150 0,8 4 6,4 211 0,2 5 6,4 178 0,4 10 6 25,6 144 12,8 7 6,4 175 0,8 8 25,6 255 1,6 9 25,6 239 1,6 10 12,8 217 0,8 15 11 6,4 131 3,2 12 12,8 217 1,6 13 25,6 178 1,6 14 12,8 222 0,8 15 6,4 200 0,8 20 16 12,8 313 <0,2 17 6,4 172 0,4 18 6,4 134 1,6 19 3,2 167 <0,2 20 12,8 194 0,4 25 21 12,8 183 0,2 22 25,6 206 0,2 23 12,8 161 0,8 24 6,4 232 0,4 25 12,8 216 0,2 30 26 25,6 222 0,2 27 3,2 261 <0,2 28 25,6 >333 0,8 29 25,6 150 6,4 30 12,8 205 1,6 (jatkuu..) 78100 6
Taulukko 1 (jatkoa)
Optimiannos MST
_ . , , . ilmoitettuna „„„
Esimerkki mg/kg % T(C MED
31 25,6 170 1,6 5 32 12,8 205 0,8 33 25,6 132 6,4 34 12,8 172 3,2 35 25,6 188 1,6 36 25,6 200 6,4 10 37 12,8 >211 <0,2 38 (a) 3,2 311 0,2 38 (b) 6,4 147 1,6 38 (c) 6,4 206 0,8 38 (d) 25,6 271 0,4 15 38 (e) 12,8 200 0,2 38 (f) 6,4 294 0,2 20 Selvästi edullisimpien keksinnön mukaisesti antineoplastisina aineina käytettävien yhdisteiden joukossa ovat ne, joilla on on enemmän kuin kaksinkertaisesti suhteellinen elämää jatkava kyky, jota yleensä pidetään todisteena merkittävästä terapeuttisesta tehosta, 25 so. ne yhdisteet, joilla MST % T/C-arvo on suurempi kuin 2 x 125. Näiden yhdisteiden luokka sisältää esimerkkien 1, 8, 16, 29 ja 30 yhdisteet.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille uusille yhdisteille on ominaista hyvin vähäinen toksisuus. Esimer-30 kiksi mitomysiini C:n LD^-kerta-annos i.p. on 7,5 mg/kg ja esimerkin 16 yhdisteellä 23,4 mg/kg urospuolisilla BD2F^-hiirillä. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden optimiannos on lähes sama tai suurempi kuin esim. DE-hakemuksjulkaisusta 2 873 383 tunnettujen yhdis-35 teiden LD^Q-arvo.
7 810 0 7
Kuten taulukosta 1 voidaan todeta, yksittäiset jopa niinkin pienet kuin 0,2 mg/kg lähtöannokset osoittavat huomattavaa pitkävaikutteista antineoplastista aktiivisuutta. Sen mukaisesti niitä voidaan käyttää jopa 5 niin pieninä kuin 0,001 mg tai niin suurina kuin 5 mg määrinä, edullisesti välillä 0,004 - 1,0 mg yhdisteitä aktiivisena aineosana sopivassa farmaseuttisessa valmisteessa terapeuttiseen antamiseen. Tällaiset valmisteet voidaan antaa päivittäisenä annoksena, jossa on 0,1 mg -10 1000 mg/kg, edullisesti 0,2 -noin 51,2 mg/kg, neoplasti- sesta taudista kärsivän eläimen ruumiinpainosta. Yhdisteet on edullista antaa parenteraalisesti.
Käytettäviksi soveltuvat farmaseuttiset seokset voivat sisältää yhden tai useamman kaavan II mukaisen 15 yhdisteen yksinkertaisia vesiliuoksia, mutta ne voivat myös sisältää tunnettuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia, apuaineita ja/tai kantaja-aineita, kuten lääkekäyttöön soveltuvaa suolaliuosta.
Seuraavat esimerkit 1 - 38, jotka kuvaavat tiet-20 tyjen keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden valmistusta, on tarkoitettu vain kuvaaviksi eikä niitä pidä ymmärtää keksintöä rajoittaviksi.
Mikäli muuta ei ole ilmoitettu, kaikki reaktiot suoritettiin huoneen lämpötilassa (20°C) lämpöä lisää-25 mättä. Samoin mikäli muuta ei ole ilmoitettu, kaikki reaktion kulun tarkistamiseen käytetyt ohutkerroskromato-grafiset (TCL) menetelmät käyttivät esipinnoitettua si-likageelilevyä ja kehiteliuottimena metanolin ja kloroformin seosta (2:8 tilavuudesta).
8 781 00
Esimerkki 1 1, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-syaano-l-atsiridinyyli)-atsirino^2',31:3,4)pyrrolo/l,2-a/indoli-4,7-5 dionikarbamaatti
Liuosta, joka sisälsi mitomysiini A:ta (100 mg tai 0,286 mmoolia) 8 ml:ssa vedetöntä metanolia, käsiteltiin 2-syaaniatsiridiinilla (38,9 mg tai 0,572 mmoolia) ja 30 mg :11a kaliumkarbonaattia typpi-ilmakehässä huo-10 neen lämpötilassa. Kun ohutkerroskromatografia silikagee-lillä (liuottimena metanoli-kloroformi; 2:8) osoitti, ettei lähtöainetta enää ollut läsnä, seos laimennettiin 50 ml :11a metyleenikloridia, suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin 15 preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä silikagee-lillä liuottimena metanolin ja kloroformin seos (2:8 tilavuudesta) . Tämä menettely tuotti 33 mg (30 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 87-89°C (hajosi) , ja josta saatiin seuraava analyysi: 20 NMR (CDCl^, TS): 'ί' arvot ppm:ssä.
Singletin häviäminen kohdalla 4,02 (johtuen 6-metoksiryhmästä lähtöaineessa) uusien signaalien ilmetessä kohdilla 2,13 (d, 2) ja 2,53 (leveä s, 1).
Esimerkki 2 25 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a- metoksi-5-metyyli-6-(tiomorfolinyyli)atsirino-(2',3':3,4/pyrrolo/i,2-a7indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuva-30 tulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 52 mg:sta mitomysiini A:ta ja 500 mg:sta tiomorfoliinia saatiin 14 mg (22 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 90-91°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: 35 NMR (CDCl^, TS) ' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja huippujen korostuminen kohdilla 2,8 (m, kasvu 4) ja 3,6 (m, kasvu 4).
9 78100
Esimerkki 3 1, la,2,8,8a-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-me-toksi-5-metyyli-6-(1-indolinyyli)atsirino-/2',3':3,47pyrrolo^l,2-a7indoli-4,7-dionikarba-5 maatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiiniA:ta ja 69 mg:sta indoliinia saatiin 45 mg (36 % saanto) haluttua tuotetta, jonka 10 sulamispiste oli 127-135°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS) arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmeneminen kohdilla 2,85-3,7 (ryhmä, 15 4) ja 6,15-7,5 (ryhmä, 4).
Esimerkki 4 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-/"(6-metoksi-3-pyridyyli) -amino^-atsirino^2',3':3,4^-pyrrolo^l,2-a7indoli-4,7-20 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 2 tipasta 3-amino-6-metoksipyridiiniä saatiin 96 mg (76 % saanto) 25 haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 260-262°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '<£' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,93 (s, 3), 6,77 30 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, 1) ja 7,87 (s, 1).
Esimerkki 5 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8 a-metoksi-5-metyyli-6-^J6-metoksi-8-kinolinyyli)-amino)atsirinq/2*' ,3' :3, ^-pyrrolo^T, 2-a7~ 35 indolikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 60 mg:sta mitomysiini A:ta ja 54 mg:sta
8-amino-6-metoksikinoliinia saatiin 26 mg (32 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 135-145°C
781 00 ίο (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^f TS) arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,4 (d, 1), 6,67 5 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) ja 8,90 (dd, 1).
Esimerkki 6 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3-kinuklidinyyliamino)-atsirino/2' ,3' : 3 ,_4/pyrrolo^l, 2^a/indoli-4,7-10 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä paitsi, että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 3-aminokinuklidiinis-ta (valmistettu käsittelemällä 73 mg 3-aminokinuklidii-15 nihydrokloridin vesiliuosta natriumhydroksidilla) saatiin 86 mg (54 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 138-146°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl-jf TS) 'S* arvot ppm:ssä.
20 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02, huippujen korostuminen kohdilla 2,8 ja 3,8 ja uusien leveiden huippujen ilmestyminen kohdille 1,2 ja 2,5.
Esimerkki 7 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-25 8a-metoksi-5-metyyli-6-/_2- (^-butyrolaktonyyli) - amino)'atsirino/2 ’ ,3' : 3 , jl/pyrrolo/_l, 2-a/indoli- 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi, että kaliumkarbonaatti jätet-30 tiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 60 mg:sta »^-amino-lf^-butyrolaktonihydrokloridia saatiin 68 mg (57 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 87-89°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (DMS-dg, TS) '<P' arvot ppm:ssä.
35 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) ja 8,3-9,2 (leveä s, 1).
li 11 78100
Esimerkki 8 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(4-karboksiamidoanilino)-atsirino^2',3':3,4^pyrrolo^l,2-a^indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 kuvatulla menetelmällä. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 82 mg:sta 4-aminobentsamidia saatiin 36 mg (28 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 167-169°C (hajosi), ja 10 josta saatiin seuraava analyysi: NMR (asetoni-dg, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdilla 6,67 (d, 3) ja 7,73 (d, 2).
15 Esimerkki 9 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-Same toksi-5-metyyli-6-(3,4-dimetoksibentsyyliamino)-atsirino^2',3':3,J/pyrrolo/l,2-a/indoli-4,7-dionikarbamaatti 20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 29 mgssta mitomysiini A:ta ja 69,4 mg:sta 3,4-dimetoksibentsyyliamiinia saatiin 29 mg (72 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 112°C (hajosi), 25 ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (leveä s, 1) ja 6,86 (s, 3).
30 Esimerkki 10 I, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-£il-etyyli-2-pyrrolidinyyli)- metyyliamino^atsirino£2',3':3,4^pyrrolo- II, 2-a)'indoli-4,7-dionikarbamaatti 35 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 ku vatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 150 mg:sta mitomysiini A:ta ja 2 tipasta 12 781 0 0 2-aminometyyli-l-etyylipyrrolidiinia saatiin 78 mg (41 % saanto) haluttua tuotetta, joka hajosi yli 300°C:n lämpötilassa, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): 'S' arvot ppm:ssä.
5 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,-7 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2), ja 6,77-7,20 (leveä s, 1).
Esimerkki 11 10 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a- metoksi-5-metyyli-6-^Tl-metoksikarbonyyli-3-metyylitio)propyyliamino^atsirino {2',3':3,4>-pyrrolo^l,2-a}indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuva-15 tulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti korvattiin 0,5 ml:11a trietyyliamiinia. 150 mg:sta mitomy-siiniA:ta ja 110mg:sta L-metioniini metyyliesterin hydrokloridia saatiin 64 mg (saanto 30 %) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 83°-85°C (hajosi), ja 20 josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '£' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun muuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) 25 ja 8,3, 9,3 (leveä s, 1).
Esimerkki 12 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-fenyylisyklopropyyliamino)-atsirino^"' ,3' : 3,4^pyrrolo/J., 2-a/indoli-4,7-30 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulle menetelmälle, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 125 mg:sta mitomysiini A:ta ja 85 mg:sta 2-fenyylisyklopropyyliamiinia saatiin 70 mg (63 %) ha-35 luttua tuotetta, joka hajosi lämpötilan 250°C yläpuolella ja josta saatiin seuraava analyysi: I: i3 781 0 0 NMR: (CDCl^, RS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 0,6-1,53 (m, 4), 6,20-6,50 (leveä s, 1) ja 7,18 (leveä s, 5).
5 Esimerkki 13 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-Same toksi-5-metyyli-6-£f5-kloori-2-bentsoksatsolyy-li)amino/atsirino/^' , 3 ' : 3,4/pyrrolo^l, 2-&J-indoli-4,7-dionikarbamaatti 10 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 50 mg:sta 2-amino-5-klooribentsoksatsolia saatiin 35 mg (25 % saanto) haluttua tuotetta ; sulamispiste 118 - 120°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: 15 NMR (CDCl^f TS): 'S' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen alueelle 6,70-7,63 (m ,4).
Esimerkki 14 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-20 8a-metoksi-5-metyyli-6-£5-metyyli-2-(l,3,4-tia- diatsolyyli) amino)'atsirino£2 1 ,3' :3,J^pyrrolo-/1,2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 53 mg:sta 25 2-amino-5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia saatiin 31 mg (25 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 91-93°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '4' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 30 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,68 (s, 3) ja 7,47-7,63 (leveä s, 1).
14 7 81 0 0
Esimerkki 15 1,la ,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2,2-dimetoksietyyliami-no^atsirino^21,3':3,47pyrrolo^l,2-a^indoli-5 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 60 mg:sta mitomysiini Asta ja 35 mg:sta 2,2-di-metoksietyyliamiinia saatiin 60 mg (83 % saanto) halut-10 tua tuotetta, joka hajosi lämpötilan 220°C yläpuolella ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,45 (s, 6), 15 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (leveä s, 1) ja 6,15-6,66 (leveä s, 1).
Esimerkki 16 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-merkaptoetyyliamino)-20 atsirino/2',3':3,^pyrrolo^l,2-a^indoli-4,7- dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 150 mg:sta mito-25 mysiini A: ta ja 100 mg:sta 2-merkaptoetyyliamiinihydro- kloridia saatiin 50 mg (44 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 152-154°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (DMSO-dg, TMS): '<?' arvot ppm:ssä.
30 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,53-3,10 (m, 4), 7,30-7,50 (leveä s, 1).
is 78100
Esimerkki 17 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-£(4-metyyli-2-tiatsolyyli)-amino)1 atsirino^2' ,3' :3,^pyrrolo/l,2-^a^indoli-5 4,7-dionikarbamaatti
Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 150 mgrsta mitomysiiniA:ta ja 96 mg:sta 2-amino-4-metyylitiatsolia saatiin 85 mg (59 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 116-118°C
10 (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDClj, TS): 'S' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,23 (s, 3), 6,30-6,60 (leveä s, 1) ja 7,30 (s, 1).
15 Esimerkki 18 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(4-merkaptoanilino)atsirino-/2',3':3,4/pyrrolo£L,2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti 20 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 200 mg:sta mitomysiini A:ta ja 143 mg:sta 4-mer-kaptoaniliinia saatiin 120 mg (47 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 97-99°C (hajosi) , ja 25 josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^/ TS): '5' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,53 (d, 2) ja 7,0-7,7 (m, 3).
30 Esimerkki 19 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3,4-metyleenidioksianilino)-atsirino£2',3':3,£/pyrrolo)l,2-a)indoli-4,7-dionikarbamaatti 35 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätet- ie 78100 16 tiin pois. 80 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,1 ml:sta 3,4-metyleenidioksianiliinia saatiin 50 mg (48 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 86-88°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: 5 NMR (CDCl^, TS): '«S*1 arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 5,98 (s, 2), 6,0-6,7 (m, 3), 7,27 (s, 1).
Esimerkki 20 10 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-5-metyyli-6-^2-(1-pyrrolidino)etyy-liamino/atsirino^/2 ' ,3' : 3,47pyrrolo£l, 2-a/indoli- 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul-15 la menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,2 ml:sta 2-(1-pyrrolidino)etyyliamiinia saatiin 7,5 mg (61 % saanto) haluttua tuotetta, joka hajosi lämpötilan 200°C yläpuolella ja josta saatiin seuraava analyysi: 20 NMR (CDC13, TS): 'ci1 arvot ppmtssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,57-1,93 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8) ja 6,92 (t, 1).
Esimerkki 21 25 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-5-metyyli-6-(5-isokinolinyyliamino)-atsirino£2‘,3’:3,4^pyrrolo£l,2-a/indoli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatul-30 la menetelmällä. 90 mg:sta mitomysiini A:ta ja 810 mg:sta 5-aminoisokinoliinia saatiin 28 mg (24 % saanto) haluttua tuotetta, jolla ei ollut sulamispistettä340°C:een lämpötilan alapuolella, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC1,, TS): '<?' arvot ppm:ssä.
J * 35 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien li i7 781 00 huippujen ilmestyminen kohdille 6,8-7,65 (m, 3), 7,85 (d, 1) ja 8,55 (d, 1).
Esimerkki 22 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-5 metoksi-5-metyyli-6-(5-indatsolyyliamino)atsirino- ^2',3':3,^/pyrrolo^l, 2-ji7indoli-4,7-dionikarba-maatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. 90 mg:sta mitomysiini A:ta ja 666 mg:sta 10 5-aminoindatsolia saatiin 35 mg (30 % saanto) haluttua tuotetta, jolla ei ollut sulamispistettä 340°C:een lämpötilan alapuolella, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TS): arvot ppmtssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 15 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,8-7,65 (m, 3) ja 8,0 (s, 1).
Esimerkki 23 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8 a-metoksi-5-metyyli-6-/4-(2,1,3-bentsotiadiatso-20 lyyli)aming}atsirino/2',3':3,^/pyrrolo/l,2-aTin- doli-4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Reaktio ei päättynyt 19 tunnissa, vaikka käytettiin ylimäärin amiinia. 50 mg:sta mitomysiini 25 A:ta ja 300 mg: sta 4-amino-2,1,3-bentsotiadiatsolia saatiin 32 mg (48 %) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 139-140°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13 + CD30D, TS): **' arvot ppm:ssä.
30 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) ja 8,25 (leveä s, 1).
n ie 7 810 0
Esimerkki 24 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-syaanoetyyliamino)-atsirino£2',3':3,4/pyrrolo/l,2-a/indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 210 mg:sta mito-mysiini A:ta ja 90mg:sta 3-aminopropionitriilifumaraat-10 tia saatiin 151 mg (65 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 68-70°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl-j, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja ib uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,1-2,77 (m, 4 ja 6,57 (t, 1) .
Esimerkki 25 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-/l- (3-pyrrolinyyli)j7~ 2 0 atsirino/_2 ' , 3 ' : 3,47pyrrolo/l, 2-a7indoli-4,7- dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois ja kaupallisessa 3-pyrroliininäytteessä esiin-25 tynyt pyrrolidiiniepäpuhtaus teki tarpeelliseksi muutoksen. Pyrrolidiini muodosti kiteisen johdannaisen mitomysiini A:n kanssa,joka poistettiin seoksesta suodattamalla. Sitten suodos käsiteltiin edelleen esimerkissä 1 kuvatusti. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 1 g:sta 30 kaupallista 3-pyrroliinia saatiin 30 mg (27 % saanto) haluttua tuotetta, jonka osittainen hajoamislämpötila oli 85-90°C, mutta joka ei sulanut alle 250°C:ssa, ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR {CDCl^, TS): 'arvot ppm:ssä.
35 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uuden huipun ilmestyminen kohdalle 5,9 (s, 2). Ei ollut mahdollista erottaa 2-protonihuippua 3,4-alueella muusta absorptiosta.
I: 19 781 00
Esimerkki 26 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8-metoksi-5-metyyli-6-(3-tiatsolidino)atsirino-/2',3':3,4/pyrrolo/T,2-a/indoli-4,7-dionikarba-5 maatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 250 mgrsta mitomysiini A:ta ja 0,5 ml:ssa tiatsolidiinia saatiin 125 mg (43 % saanto) haluttua 10 tuotetta, jonka sulamispiste oli 105-107°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TMS): '4' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,62 (leveä 15 s, 2), 2,68-3,02 (leveä s, 2) ja 3,32-4,02 (leveä s, 2).
Esimerkki 27 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-^i-(4-metyylipiperatsino^-atsirino^2',3':3,47pyrrolo£l,2-a7indoli-4,7-20 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,2 mL.sta N-metyylipiperatsiinia saatiin 50 mg (42 % saanto) ha-25 luttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 84-87°C (hajosi) , ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) 30 ja 2,92 (t, 4) .
20 781 00
Esimerkki 28 1, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-^3-(pyratsolyyli)amino/-atsirino^2‘,3':3,4^pyrrolo^l,2-a7indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä kuvatulla 1 menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 48 mg:sta 3-ami-nopyratsolia saatiin 50 mg (44 % saanto) haluttua tuo-10 tetta, jonka sulamispiste oli 142-145°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TMS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 6,50 (d, 2), 15 6,67-6,83 (leveä s, 1) ja 8,07 (s, 1).
Esimerkki 29 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-^2-(N-morfolino)etyyliamino^-atsirino£2' ,3' : 3, j^pyrrolo^l, 2-a^indoli-4,7-20 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,5 ml:sta N-(2-aminoetyyli)morfoliinia saatiin 70 mg (55 % saanto) 25 haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 74-76°C (hajo-si), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^/ TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,27-2,73 (leveä 30 8), 3,47-4,03 (leveä 4) ja 7,27 (t, 1).
21 78100
Esimerkki 30 1, la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-,/2- (etyylitio)etyyliamino/-atsirino£2 1 ,3':3,3^pyrrolo^l,2-afindoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 250 mg:sta mito-mysiiniA: ta ja 101,5 mg:sta 2-(etyylitio)etyyliamiini-10 hydrokloridia saatiin 220 mg (73 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 103-106°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl-j, TS): 'S' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 15 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,27 (t, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) ja 6,56 (t, 1).
Esimerkki 31 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-1,5-dimetyyli-6-(2-merkaptoetyyliamino)-20 atsirino/2', 3' :3,4^pyrrolo^l,2^a)rindoli-4,7- dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että käytettiin 0,5 ml trietyyliamiinia kaliumkarbonaatin asemesta. 250 mg:sta N-me-25 tyylimitomysiini A:ta ja 78 mg:sta 2-merkaptoetyyliamii-nihydrokloridia saatiin 150 mg (54 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 85-87°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TS): arvot ppm:ssä.
30 6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,05 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 2,57-3,10 (leveä s, 4) ja 6,20-6,93 (leveä s, 1).
22 781 00
Esimerkki 32 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-metoksietyyliamino)-atsirinoZ_2 1 , 3 1 : 3,47pyrrolo/l, 2-a/indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 120 mg:sta mitomysiini A:ta ja 0,2 ml:sta 2-metoksietyyliamiinia saatiin 99 mg (73 % saanto) ha-10 luttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 106-019°C (hajosi) , ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDC13, TS): '<£' arvo ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,42 (s, 3), 15 3,5-3,9 (leveä s, 4), 6,27 - 6,77 (leveä s, 1).
Esimerkki 33 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(1-adamantyyliamino)atsirino-/2 1 , 3 ' : 3,4y'pyrrolo/l, 2-a7indoli-4,7-dioni-20 karbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä. Reaktio ei päättynyt 48 tunnissa, vaikka käytettiin ylimäärin amiinia. 147 mg:sta mitomysiini A:ta ja 666 mg:sta 1-aminoadamantaania saatiin 60 mg 25 (30 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 149-150°C (hajosi) (hajosi osittain 85 - 90°C:ssa), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^ + CD30D, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 30 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,55-2,3 (m, 15).
Esimerkki 34 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-Same toksi-5-metyyli-6-/1-(1,3,4-triatsolyyli)-amino/atsirino/2',3' :3 ,J^pyrrolo£l,2-a^indoli-35 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, 100 mg:sta mitomysiini A:ta ja 80 mg:sta 1-amino-l,3,4-triatsolia saatiin 35 mg (30 % saanto) ha- 7 810 0 23 luttua tuotetta, jonka sulamispiste oli >250°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TMS): 'rf*' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 5 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 8,00 (s, 2).
Esimerkki 35 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(3,4,5-trimetoksibentsyyli-amino)atsirino£2 ' ,3' : 3,4^pyrrolo£L, 2-a/rindoli-10 4,7-dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että kaliumkarbonaatti jätettiin pois. 65 mg:sta mitomysiini A:ta ja 437 mg:sta 3,4,5-trime-toksibentsyyliamiinia saatiin 55 mg (57 % saanto) halut-15 tua tuotetta, jonka sulamispiste oli 94-95°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja uusien huippujen ilmestyminen kohdille 3,85 (s, 9), 20 4,46-4,76 (d, 2) ja 6,45 (s, 2).
Esimerkki 36 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-1,5-dimetyyli-6-£2- (etyylitio)etyyliaminoT'-atsirino^2’,3':3,47pyrrolo^l,2-a^indoli4,7-dioni-25 karbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 120 mg:sta N-metyyli-mitomysiini A:ta ja 70mg:sta 2-(etyylitio)-etyyliamiini-30 hydrokloridia saatiin 100 mg (69 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 114-116°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 35 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) ja 6,50 - 6,80 (leveä s, 1).
78100 24
Esimerkki 37 1,1a,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8 a-metoksi-5-metyyli-6-£l-(3-hydroksipiperidyyli atsirino/2' ,3' :3,^)pyrrolo^l,2-a^indoli-4,7-5 dionikarbamaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, paitsi että 0,5 ml trietyyliamiinia käytettiin kaliumkarbonaatin asemesta. 130 mgrsta mito-mysiini A:ta ja 70mg:sta 3-hydroksipiperidiinihydro-10 kloridia saatiin 80 mg (58 % saanto) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste oli 98-101°C (hajosi), ja josta saatiin seuraava analyysi: NMR (CDCl^, TS): '<?' arvot ppm:ssä.
6-metoksihuipun puuttuminen kohdalta 4,02 ja 15 uusien huippujen ilmestyminen kohdille 0,97-2,13 (leveä m, 4), 2,17-3,13 (leveä m, 4), 3,3-4,33 (leveä m, 1) ja 4,67-5,73 (leveä s, 1).
Esimerkki 38 Käyttämällä mitomysiiniä A ja sopivia amiiniläh-20 töaineita edellä esitettyjen esimerkkien mukaisilla menetelmillä valmistettiin seuraavat yhdisteet: (a) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli) -8a-metoksi-6-(2-fenyyli-l-atsiridinyyli)atsirino- 25 [2' ,3':3,4/pyrrolo/l,2-a7indoli-4,7-dionikarbamaatti; (b) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-6-(2-metoksikarbonyyli-l-atsiridinyyli)-atsirino/2',3':3,ί/pyrrolo/l»2-a7indoli-4,7-dionikar- bamaatti; 30 (c) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-6-(2-karboksiamido-l-atsiridinyyli)atsirino-/_2',3' : 3 , jTpyrrolo^T, 2-a7indoli-4,7-dionikarbamaatti; 25 7 81 0 0 (d) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-6- (N-morfolinyyli) atsirino^2 ' , 3 ' : 3 ,^pyrrolo-f\, 2-a/ indoli-4,7-dionikarbamaatti? (e) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 5 8a-metoksi-6-(1-piperatsinyyli)atsirino/2',3':3,4)- pyrrolo^l, 2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti; (f) 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)- 8a-metoksi-6-(4-formyyli-l-piperatsinyyli)atsirino- £2',3':3,4^pyrrolo£l,2-a^indoli-4,7-dionikarbamaatti.
10 Tällöin saatiin seuraavat tulokset:
Esimerkki Saanto % Sulamispiste,°C NMR-huiput 38 (a) 37 160-167 (haj.) 1,16-2,1 (dd, 1) 2,2-2,9 (m, 2) 6,9-7,4 (m, 5) 38 (b) 73 125-130 (haj.) 2,4-2,7 (m, 3) 15 3,73 (s, 3) 38 (c) 47 80 (haj.) 2,25-2,75 (m, 3) 6,25-7,15 (d, 2) 38 (d) 95 200 (haj.) 2,90 (t, 4) 3,74 (t, 4) 38 (e) 34 200 (haj.) 1,83 (leveä s, 1) 20 2,96 (s, 8) 38 (f) 41 94-96 (haj.) 2,38-3,05 (m, 4) 3,06-3,88 (m, 4) 8,13 (s, 1) 25 Edellä esitetyt esimerkit kuvaavat seuraavia kaavan II mukaisia rakennetyyppejä: 1) Esimerkkien 31 ja 36 yhdisteissä Y on alempi alkyyli ja tarkemmin metyyli. Kaikissa muissa esimerkeissä Y on vety. Y ja X ovat toisistaan riippumattomia.
30 Vertaa esimerkkejä 16 ja 31, joissa X on sama ja Y on vety ja alempi alkyyli vastaavasti; katso myös esimerkkejä 30 ja 36, jotka eroavat samalla tavalla.
2) Yhdisteitä, joissa X on alempi alkoksisubsti-tuoitu kinolinyyliaminoradikaali, alempi alkyylisubsti- 35 tuoitu tiatsolyyliaminoradikaali, esittävät vastaavasti esimerkit 5 ja 17.
26 781 00 3) Yhdisteitä, joissa X on typpeä sisältävä hetero-syklinen radikaali, joka on valittu joukosta, jonka muodostavat 1-pyrrolinyyli-, 1-indolinyyli-, N-tiatsoliadin-yyli-, N-morfolinyyli-, 1-piperatsinyyli- ja N-tiomorfo- 5 linyyliradikaalit, esittävät vastaavasti esimerkit 25, 3, 26, 38 (d), 38 (e) ja 2.
4) Yhdisteitä, joissa X on syaani-, fenyyli-, karb-oksiamido- tai alempi alkoksikarbonyylisubstituoitu 1-atsiridinyyliradikaali, esittävät vastaavasti esimerkit 10 1,38 (a), 38 (c) ja 38 (b).
5) Yhdisteitä, joissa X on alempi alkyyli- tai formyyli-substituoitu 1-piperatsinyyliradikaali, esittävät vastaavasti esimerkit 27 ja 38 (f).
6) Yhdisteitä, joissa X on hydroksisubstituoitu pi-15 peridyyliradikaali, esittää esimerkki 37.
7) Yhdisteitä, joissa X on alempi alkoksisubsituoi-tu pyridyyliaminoradikaali, esittää esimerkki 4.
8) Yhdisteitä, joissa X on karboksiamido-, merkapto- tai metyleenidioksisubstituoitu anilinoradikaali, esittä-
20 vät vastaavasti esimerkit 8, 18 ja 19. H
9) Yhdisteitä, joissa X on kaavan -N-R' mukainen radikaali, jossa R' on typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on kinuklidinyyli-, pyratsolyyli-, 1-triatsolyyli-, isokinolinyyli-, indatsolyyli-, bentsoks- 25 atsolyyli-, tiadiatsolyyli- ja bentsotiadiatsolyyliradi-kaali tai sen alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu johdannainen, esittävät esimerkit 6, 28, 34,21, 22, 13,
14 ja 23. H
10) Yhdisteitä, joissa X on kaavan -N-R' mukainen 30 radikaali, jossa R' on butyrolaktonyyliradikaali tai adamantyyliradikaali esittävät vastaavasti esimerkit 7
ja 37. H
11) Yhdisteitä, joissa X on kaavan -N-R' mukainen radikaali, jossa R’ on substituoitu alempi alkyyliradi- 35 kaali, joka on merkapto-alempi alkyyli, mono-, di- tai tri-alempi alkoksi-alempi alkyyli, alempi alkyylitio-alempi alkyyli tai niiden alempi alkoksikarbonyylisubsti- 27 7 8 1 00 tuoitu johdannainen, syaani-alempi alkyyli, mono-, di-tai tri-alempi alkoksi-fenyyli-alempi alkyyli, fenyyli-syklo-alempi alkyyli, 1-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli, N-alempi alkyyli-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli tai N-5 morfolinyyli-alempi alkyyli, esittävät esimerkit 16, 31, 32, 15, 30, 36, 11, 24, 9, 35, 12, 20, 10 ja 29.
Claims (5)
1. Menetelmä antineoplastisesti aktiivisten mito-saaniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava II 5 O ? h CH-OCNH, 'yW-, 'TQ· 15 jossa Y on vety tai alempi alkyyli; X on alempi alkoksisubstituoitu kinolinyyliaminoradikaa-li, alempi alkyylisubstituoitu tiatsolyyliaminoradikaali, typpeä sisältävä heterosyklinen radikaali, joka on 1-pi-20 peratsinyyli-, 1-pyrrolinyyli-, 1-indolinyyli-, N-tiatso-liadinyyli- tai N-tiomorfolinyyliradikaali, syaani-, fe-nyyli-, karboksiamido- tai alempi alkoksikarbonyylisubs-tituoitu 1-atsiridinyyliradikaali, alempi alkyyli- tai formyylisubstituoitu 1-piperatsinyyliradikaali, hydroksi-25 substituoitu 1-piperidyyliradikaali, alempi alkoksisubs tituoitu pyridyyliaminoradikaali, karboksiamido-, merkap-to- tai metyleenidioksisubstituoitu anilinoradikaali, tai H l kaavan -N-R' mukainen radikaali, jossa R' on typpeä sisäl-30 tävä heterosyklinen radikaali, joka on kinuklidinyyli-, pyratsolyyli-, 1-triatsolyyli-, isokinolinyyli-, indatsol-yyli-, bentsoksatsolyyli-, tiadiatsolyyli- tai bentsotia-diatsolyyliradikaali tai sen alempi alkyyli- tai halogee-nisubstituoitu johdannainen, butyrolaktonyyliradikaali, 35 adamantyyliradikaali tai substituoitu alempi alkyyliradi-kaali, joka on merkapto-alempi alkyyli, mono-, di- tai tri-alempi alkoksi-alempi alkyyli, alempi alkyylitio-alempi alkyyli tai niiden alempi alkoksikarbonyylisubsti-tuoitu johdannainen, syaani-alempi alkyyli, mono-, di- 29 7 810 0 tai tri-alempi alkoksi-fenyyli-alempi alkyyli, fenyyli- syklo-alempi alkyyli, 1-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli, N-alempi alkyyli-pyrrolidinyyli-alempi alkyyli tai N- morfolinyyli-alempi alkyyli, tunnettu siitä, 5 että mitomysiini A tai N-alkyylimitomysiini A, jolla on kaava O O II i Ir-O- II I NY o '- 15 jossa Y on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava XH, jossa X on edellä määritelty, ja muodostunut yhdiste eristetään reaktioseokses-ta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-syaani-l-atsiridinyyli)atsirino£2',3':3,4/pyrrolo^i,2-aT-indoli-4,7-dionikarbamaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(4-karboksiamidoanilino) atsirino/2 ', 3 ' : 3,4]7pyrrolo£l, 2-§7-indoli-4,7-dionikarbamaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8-(hydroksimetyyli)-8a-metoksi-5-metyyli-6-(2-merkaptoetyyliamino) atsirino/2', 3': 3,_47pyrrolo/T, 2-a?-indoli-4,7-dionikarbamaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,la,2,8,8a,8b-heksahydro-8- (hydroksimetyyli) -8a-metoksi-5-metyyli-6-/3- (pyratsolyyli)amino^ atsirino£2',3':3,^7pyrrolo^l,2-aJ-indoli-4,7-dionikarbamaatti. ϊ 30 781 00
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26418781A | 1981-05-15 | 1981-05-15 | |
| US26418781 | 1981-05-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821241A0 FI821241A0 (fi) | 1982-04-07 |
| FI821241L FI821241L (fi) | 1982-11-16 |
| FI78100B true FI78100B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78100C FI78100C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=23004963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821241A FI78100C (fi) | 1981-05-15 | 1982-04-07 | Foerfarande foer framstaellning av antineoplastiskt aktiva mitosanfoereningar. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57188590A (fi) |
| KR (1) | KR890000935B1 (fi) |
| AT (1) | AT375943B (fi) |
| AU (1) | AU559686B2 (fi) |
| BE (1) | BE893162A (fi) |
| CA (1) | CA1244412A (fi) |
| CH (1) | CH655116A5 (fi) |
| DE (1) | DE3217769A1 (fi) |
| DK (1) | DK161078C (fi) |
| ES (1) | ES8303417A1 (fi) |
| FI (1) | FI78100C (fi) |
| FR (1) | FR2505839B1 (fi) |
| GB (1) | GB2106096B (fi) |
| GR (1) | GR76033B (fi) |
| HU (1) | HU186510B (fi) |
| IE (1) | IE52956B1 (fi) |
| IL (1) | IL64998A0 (fi) |
| IT (1) | IT1156453B (fi) |
| LU (1) | LU84144A1 (fi) |
| NL (1) | NL8200839A (fi) |
| NO (1) | NO158743C (fi) |
| NZ (1) | NZ199617A (fi) |
| PH (1) | PH20358A (fi) |
| PT (1) | PT74895B (fi) |
| SE (1) | SE450895B (fi) |
| YU (1) | YU44819B (fi) |
| ZA (1) | ZA82923B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA833967B (en) * | 1982-06-04 | 1984-02-29 | Bristol Myers Co | Amidines |
| DE3376114D1 (en) * | 1982-12-07 | 1988-05-05 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin analogues |
| NZ206932A (en) * | 1983-02-07 | 1987-08-31 | University Patents Inc | Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS60255789A (ja) * | 1984-06-01 | 1985-12-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤 |
| FR2571373A1 (fr) * | 1984-10-09 | 1986-04-11 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c |
| DE3674043D1 (de) * | 1985-04-10 | 1990-10-18 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pharmakologisch aktive mitomycinderivate. |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| MX356344B (es) * | 2011-10-20 | 2018-05-23 | Oryzon Genomics Sa | Compuestos de (hetero)arilciclopropilamina como inhibidores de lsd1. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL129868C (fi) * | 1963-06-07 | |||
| US3420846A (en) * | 1964-08-25 | 1969-01-07 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 7-substituted mitomycin a |
| US3332944A (en) * | 1964-11-02 | 1967-07-25 | American Cyanamid Co | Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin |
| JPS5439098A (en) * | 1977-08-31 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Mitomycin c derivatives |
| US4268676A (en) * | 1979-12-05 | 1981-05-19 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| JPS5686184A (en) * | 1979-12-17 | 1981-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin c derivative |
-
1982
- 1982-02-01 NZ NZ199617A patent/NZ199617A/en unknown
- 1982-02-12 IL IL64998A patent/IL64998A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 ZA ZA82923A patent/ZA82923B/xx unknown
- 1982-02-26 IE IE431/82A patent/IE52956B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 GR GR67435A patent/GR76033B/el unknown
- 1982-03-02 NL NL8200839A patent/NL8200839A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-11 CA CA000398102A patent/CA1244412A/en not_active Expired
- 1982-03-15 IT IT67321/82A patent/IT1156453B/it active
- 1982-03-30 KR KR8201365A patent/KR890000935B1/ko active
- 1982-04-07 FI FI821241A patent/FI78100C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 AU AU82682/82A patent/AU559686B2/en not_active Ceased
- 1982-04-19 JP JP57065598A patent/JPS57188590A/ja active Pending
- 1982-04-27 CH CH2580/82A patent/CH655116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-03 ES ES511874A patent/ES8303417A1/es not_active Expired
- 1982-05-07 GB GB08213332A patent/GB2106096B/en not_active Expired
- 1982-05-07 YU YU972/82A patent/YU44819B/xx unknown
- 1982-05-11 AT AT0184482A patent/AT375943B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 FR FR8208163A patent/FR2505839B1/fr not_active Expired
- 1982-05-11 LU LU84144A patent/LU84144A1/fr unknown
- 1982-05-12 PT PT74895A patent/PT74895B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 PH PH27285A patent/PH20358A/en unknown
- 1982-05-12 BE BE0/208074A patent/BE893162A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 DE DE19823217769 patent/DE3217769A1/de not_active Withdrawn
- 1982-05-13 NO NO821598A patent/NO158743C/no unknown
- 1982-05-14 DK DK219182A patent/DK161078C/da active
- 1982-05-14 SE SE8203035A patent/SE450895B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-14 HU HU821520A patent/HU186510B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78100B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antineoplastiskt aktiva mitosanfoereningar. | |
| WO2011009898A1 (en) | Fused aminodihydro-oxazine derivatives | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2008524139A (ja) | メタ置換チアゾリノン類、それらの製造及び医薬としての使用 | |
| KR870000932B1 (ko) | 아미딘류의 제조 방법 | |
| US4617389A (en) | Mitomycin analogs | |
| US4746746A (en) | Mitomycin analogs | |
| FI80698B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara derivat av mitomycin a. | |
| AU715100B2 (en) | Thienopyridine derivatives and their use | |
| EP0207651A2 (en) | Anti-inflammatory 7-phenyl pyrazolo-[1,5A]-1,3,5-triazine derivatives | |
| US4734414A (en) | Anti-inflammatory and anti-arthritic pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| NZ196909A (en) | 1-thia-4-azacycloalkane-2,5-diones and analogs thereof | |
| NZ237591A (en) | Pyrrolo(1,2-a)thieno(2,3-f)(1,4)diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| US4767858A (en) | Anti-arthritic pyrazolo-triazine derivatives | |
| JPH0472838B2 (fi) | ||
| CA1082188A (en) | Azabicylic compounds, methods, and intermediates | |
| US20120316192A1 (en) | Substituted indolo [2,3-a] quinolizines | |
| CA2417784A1 (en) | Pyrrolotriazolopyrimidinone derivatives | |
| EP0580916B1 (en) | N(1) substituted pyrazino [2,3-c]-1,2,6-thiadiazine 2,2-dioxides and their use as pharmaceuticals | |
| KISHIMOTO et al. | and Structure-Antitumor Activity Relationship of |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: UNIVERSITY PATENTS, INC. |