CH655116A5

CH655116A5 - Mitomycin-analoge verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: CH655116A5
Application number: CH2580/82A
Authority: CH
Inventors: William A Remers
Original assignee: University Patents Inc
Priority date: 1981-05-15
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1986-03-27
Also published as: NO821598L; AT375943B; ZA82923B; FI821241L; LU84144A1; AU559686B2; DE3217769A1; GB2106096A; FI821241A0; BE893162A; PH20358A; YU44819B; NZ199617A; FI78100B; IT8267321A0; GR76033B; DK219182A; AU8268282A; HU186510B; ATA184482A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Mitosan-Verbindungen sowie solche Verbindungen als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Präparate, die sich für die Behandlung neoplastischer Krankheitzustände bei Menschen und Tieren eignen.

Zur Vorgeschichte der vorliegenden Erfindung wird auf die US-Patentanmeldung Serial No. 100 331 (US-Letters Patent 4 268 676 vom 19.5. 1981) und die zugehörige US-Aus-scheidungsanmeldung Serial No. 206 529 (eingereicht am

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13.11.1980) verwiesen. In diesen Anmeldungen finden sich Ausführungen zur derzeitigen Suche nach neuen und geeigneten, den Mitomycinen strukturverwandten Verbindungen, die antibiotische Wirksamkeit besitzen, geringe Toxizität aufweisen und in beträchtlichem Umfang Antitumor-Wirksamkeit bei Tieren entfalten. In den genannten Anmeldungen werden neue Verbindungen der Formel I

offenbart, in der

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und X einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest oder einen Rest der Formel

* ' 3

-N C R

i o

R

bezeichnet, worin

R, R' und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und

R3 ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halo-geno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederen Alkoxycarbonyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl und Benzol-sulfonamid bestehenden Gruppe.

In den genannten Anmeldungen werden auch neuartige Verfahren zur Behandlung neoplastischer Krankheitszu-stände bei Tieren offenbart, die dadurch gekennzeichnet sind, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel la

Z

OCH

C

3

verabreicht wird, in der

Y Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnet und Z einen Thiazolamino-Rest, einen Furfurylamino-Rest, einen Cyclopropylamino-Rest, einen Pyridylamino-Rest oder einen Rest der Formel bezeichnet, worin

R4, R5 und R6 gleich oder voneinander verschieden sind und aus der aus Wasserstoff und niederem Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und

R7 ausgewählt ist aus der aus niederem Alkenyl, halo-geno-niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Alkoxycarbonyl, halogeno-niederem Alkyl, hydroxy-niederem Alkyl, Pyridyl, Thienyl, Formamyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl und Benzolsulfonamid bestehenden Gruppe.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten neuen Verbindungen der Formel II.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate zur Behandlung neoplastischer Krankheitszustände bei Mensch und Tier, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Adjuvans und/oder Trägermaterial sowie als Wirkstoff eine Menge von 0,001 bis 5 mg mindestens einer Verbindung der Formel IIa nach Patentanspruch 3 enthalten.

Sofern nicht anders angegeben, bezeichnet der Begriff «nieder» wie er in Verbindung mit «Alkyl»-Resten verwendet wird, geradkettige oder kettenverzweigte Reste mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen. So benennt und umfasst «niederes Alkyl» Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Reste sowie Isopropyl-Reste, t-Butyl-Reste und dergleichen. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff «nieder» in Verbindung mit «Alkoxy» einen Rest mit einem bis sechs Kohlenstoff-Atomen.

Es wird ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel II in ihrer Gesamtheit durch die Einzelangaben zu Formel IIa erfasst werden. Anders ausgedrückt sind sämtliche neuen Mitomycin-Derivate der Formel II sowie der Formel IIa als Wirkstoff-Bestandteil von pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung neoplastischer Krankheitszustände brauchbar.

Mitomycin-Derivate gemäss der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzung von Mitomycin A mit passend ausgewählten Amin-Verbindungen hergestellt. Die N-Alkylmi-tomycin- (z.B. N-Methylmitomycin-) Derivate werden in ähnlicher Weise durch Umsetzung ausgewählter Amine mit N-Alkylmitomycin A, das aus Mitomycin C hergestellt wurde, hergestellt, z.B. mit Hilfe der allgemeinen Verfahren, wie sie von Cheng et al., J. Med. Chem. 20, No. 6,767-770 (1977) beschrieben wurden. Die präparativen Reaktionen liefern das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristallinen Feststoffes, der in Alkohol leicht löslich ist.

Die pharmazeutischen Präparate gemäss der vorliegenden Erfindung können am Menschen oder Tiere verabreicht werden, die an einem neoplastischen Krankheitszustand leiden. Die Dosierungseinheiten der Verbindungen bei der Verabreichung können von etwa 0,001 bis etwa 5,0 mg, vorzugsweise von etwa 0,004 bis 1,0 mg, der Verbindungen betragen. Solche Dosierungseinheiten können in der Weise verabreicht werden, dass eine Tagesdosis, bezogen auf das Körpergewicht des behandelten Tieres, von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg verabfolgt wird. In der Praxis ist die parenterale Verabreichung, insbesondere die intraperitoneale Verabreichung, der bevorzugte Weg.

Weitere Gesichtspunkte und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung deutlich. Die folgenden Beispiele 1 bis 39, die die Herstellung gewisser, derzeit bevorzugter Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung beschreiben, dienen allein der Erläuterung derselben, bedeuten jedoch nicht deren Begrenzung. Wenn nicht anders angegeben, wurden sämtliche Reaktionen ohne Wärmezufuhr bei Raumtemperatur (20° C) durchgeführt. Wenn nicht anders angegeben, ümfassten sämtliche Arbeitsgänge der Dünnschichtchromatographie (TLC) zur Prüfung des Fortschreitens der Reaktion die Verwendung einer vorbeschichteten Silicagel-Platte und einer Mischung aus Methanol und Chloroform (2:8 Volumenteile) als Entwicklungslösungsmittel.

Beispiel 1

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-

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5-methyI-6- (2-cyano-l-aziridinyl)-azirino [2', 3':3,4]-pyrrolo [1,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat

Eine Lösung aus Mitomycin A (100 mg oder 0,286 mmol) in 8 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 2-Cyanoaziridin (38,9 mg oder 0,572 mmol) und 30 mg Kaliumcarbonat unter Stickstoff bei Raumtemperatur behandelt. Wenn die Dünnschicht-Chromatographie an Silicagel (2:8 Methanol-Chloro-form als Lösungsmittel) ergab, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war, wurde die Mischung mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Methanol und Chloroform (2:8 Volumenteile) als Lösungsmittel gereinigt. Die Arbeitsweise lieferte 33 mg (Ausbeute: 30%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 87-89°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten: NMR (CDCb, TS) 8-Werte in ppm: Verschwinden eines Singuletts bei 4,02 (entsprechend der 6-Methoxy-Gruppe des Ausgangsmaterials) und Auftreten neuer Signale bei 2,13 (d, 2) und 2,53 (breites s, 1).

Beispiel 2

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6- (thiomorphoIino)-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo [1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Bespiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 52 mg Mitomycin A und 500 mg Thiomorpholin wurden 14 mg (Ausbeute 22%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 90-91 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCb, TS) 8-Werte in ppm: Abwesenheit des

6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Verstärkung der Peaks bei 2,8 (m, Zunahme um 4) und 3,6 (m, Zunahme um 4).

Beispiel 3

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6- (l-indolinyl)-azirino[2', 3':3,4] pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 69 mg Indolin wurden 45 mg (Ausbeute 36%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 127-135°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten :

NMR (CDCb, TS); 8-Werte in ppm: Abwesenheit des

6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,85-3,7 (Gruppe 4) und 6,15-7,5 (Gruppe 4).

Beispiel 4

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[(6-methoxy-3-pyridyl)amino]-azirino-[2',3':3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 2 Tropfen 3-Amino-6-methoxypyri-din wurden 96 mg (Ausbeute 76%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 260-262 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCb, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,93 (s, 3), 6,77 (s, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d, l) und 7,87 (s, 1).

Beispiel 5

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyL-6-[(6-methoxy-8-chinolinyl)amino]-azirino-[2',3':3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 5 Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 54 mg 8-Amino-6-methoxychinolin wurden 26 mg (Ausbeute 32%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 135-145 °C (Zers.) und den nachstehenden io Analysendaten erhalten:

NMR (CDC13, TS); 5-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1), 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) und 8,90 (dd, 1).

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Beispiel 6

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chinuclidinylamino)-azirino[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 20 Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 3-Aminochinuclidin (hergestellt durch Behandeln einer wässrigen Lösung von 73 mg 3-Ami-25 nochinuclidin-hydrochlorid mit Natriumhydroxid) wurden 86 mg (Ausbeute 54%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138-146 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 5-Werte in ppm:

30 Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02, Verstärkung der Peaks bei 2,8 und 3,8 und Auftreten neuer breiter Peaks bei 1,2 und 2,5.

35 Beispiel 7

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2(y-butyrolactonyl)amino]-azirino [2',3' :3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 40 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 60 mg x-Amino-y-butyrolacton-hydrochlorid wurden 68 mg (Ausbeute 57%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 87-89°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (DMSO-dg, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,90-2,87 (m, 2), 3,80-4,70 (m, 3) und 8,3-9,2 (breites s, 1).

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Beispiel 8

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)-azirino[2',3':3,4]-pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat 55 Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 . beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 82 mg 4-Aminobenzamid wurden 36 mg (Ausbeute 28%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 167-169°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten b0 erhalten:

NMR (Aceton-d6, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,67 (d, 3) und 7,73 (d, 2).

65 Beispiel 9

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)-azirino-[2',3':3,4]pyr-

rolo[l,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat

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dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 29 mg Mitomycin A und 69,4 mg 3,4-Dimethoxybenzylamin wurden 29 mg (Ausbeute 72%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 112°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,9 (s, 6), 4,65-4,75 (d, 2), 6,55 (breites s, 1) und 6,86 (s, 3).

Beispiel 10

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[( 1 -ethyl-2-pyrroIidin-ye)methylamino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 2 Tropfen 2-Aminomethyl-l-ethyl-pyrrolidin wurden 78 mg (Ausbeute 41%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 300 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten: NMR (CDC13, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,07 (t, 3), 1,4-2,33 (m, 5), 2,36-3,03 (m, 4), 3,3-3,83 (m, 2) und 6,77-7,20 (breites s, 1).

Beispiel 11

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[( 1 -methoxycarbonyl-3-methylthio)propylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 110 mg L-Methioninmethylester-hydrochlorid wurden 64 mg (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83-85 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,63-2,40 (m, 3), 2,10 (s, 3), 2,43-3,0 (m, 2), 3,80 (s, 3) und 8,3-9,3 (breites s, 1).

Beispiel 12

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-(2-phenylcyclopropylamino)-azirino-[2',3':3,4]pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 125 mg Mitomycin A und 85 mg 2-Phenylcyclopropylamin wurden 70 mg (Ausbeute 63%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 250 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0,6-1,53 (m, 4), 6,20-6,50 (breites s, I) und 7,18 (breites s, 5).

Beispiel 13

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-[(5-chloro-2-benzoxazolyl)amino]-azi-

rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 50 mg 2-Amino-5-chlorobenzoxazol wurden 35 mg

(Ausbeute 25%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 118-120°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks in der Region 6,70-7,63 (m, 4).

Beispiel 14

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[5-methyl-2-( 1,3,4-thiadiazolyl)amino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrroIo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 53 mg 2-Amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazol wurden 31 mg (Ausbeute 25%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 91-93 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten.:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,68 (s, 3) und 7,47-7,63 (breites s, 1).

Beispiel 15

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-(2,2-dimethoxyethyIamino)-azirino-[2',3':3,4]pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 60 mg Mitomycin A und 35 mg 2,2-Dimethoxyethylamin wurden 60 mg (Ausbeute 83%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 220 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,45 (s, 6), 3,33-3,93 (m, 2), 4,33-4,85 (breites s, 1) und 6,15-6,66 (breites s, 1).

Beispiel 16

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino[2',3':3,4]-pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 100 mg 2-Mercaptoethylamin-hydrochlorid wurden 50 mg (Ausbeute 44%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 152-154°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten.:

NMR (DMSO-d6, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,53-3,10 (m, 4), und 7,30-7,50 (breites s, 1).

Beispiel 17

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-[(4-methyl-2-thiazolyl)amino]-azirino-

[2',3':3,4]pyrrolo[I,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 96 mg 2-Amino-4-methylthiazol wurden 85 mg (Ausbeute 59%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 116-118°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,23 (s, 3), 6,30-6,60 (breites s, 1) und 7,30 (s,

1).

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Beispiel 18

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-(4-mercaptoanilino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]

indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 200 mg Mitomycin A und 143 mg 4-Mercaptoanilin wurden 120 mg (Ausbeute 47%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 97-99°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten :

NMR (CDC13, TS); 8-Werte in ppm;

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,53 (d, 2) und 7,0-7,7 (m, 3).

Beispiel 19

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-methyIendioxyanilino)-azirino-[2',3':3,4]pyr-rol o[ 1,2-a]i n dol -4,7 - d i o n carb amat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 80 mg Mitomycin A und 0,1 ml 3,4-Methylendioxyanilin wurden 50 mg (Ausbeute 48%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 86-88°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 5,97 (s, 2), 6,0-6,7 (m, 3) und 7,27 (s, 1).

Beispiel 20

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyI)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-( 1 -pyrrolidino)ethylamino]-azirino-[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-(l-Pyrrolidino)-ethylamin wurden 75 mg (Ausbeute 61%) des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt oberhalb von 200 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,57-1,93 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8 und 6,92 (t,

Ii-

Beispiel 21

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-isochinolinylamino)-azirino[2',3':3,4]-pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 90 mg Mitomycin A und 810 mg 5-Aminoisochinolin wurden 28 mg (Ausbeute 24%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 340 °C und den nachstehenden Analysendaten erhalten :

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,8-7,65 (m, 3), 7,85 (d, I) und 8,55 (d, 1).

Beispiel 22

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(5-indazoIylamino)-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 90 mg Mitomycin A und 666 mg 5-Aminoindazol wurden 35 mg (Ausbeute 30%)

des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 340°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm:

5 Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,8-7,65 (m, 3) und 8,0 (s, 1).

Beispiel 23

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-10 5-methyl-6-[4-(2,l,3-benzothiadiazolyl)amino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Reaktion verlief, trotz des Einsatzes eines Amin-Überschusses, im Laufe von 15 19 h nicht bis zum vollständigen Umsatz. Aus 50 mg Mitomycin A und 300 mg 4-Amino-2,I,3-benzothiadiazol wurden 32 mg (Ausbeute 48%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 139-140°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

20 NMR (CDCI3 + CD3OD, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,6 (m, 1), 7,6 (m, 2) und 8,25 (breites s, 1).

Beispiel 24

25 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethylamino)-azirino[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung, 30 dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 210 mg Mitomycin A und 90 mg 3-Aminopropionitrilfumarat wurden 151 mg (Ausbeute 65%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 68-70 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten 35 erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,1-2,77 (m, 4) und 6,57 (t, 1).

40 Beispiel 25

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[l-(3-pyrrolinyl)]-azirino[2',3':3,4]-pyrroIo[l,2-a] indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 43 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde und dass die Anwesenheit von Pyrrolidin als Verunreinigung in einer handelsüblichen Probe 3-Pyrrolin eine Abänderung erforderte, hergestellt. Das Pyrrolidin bildete mit dem Mitomycin A ein 50 kristallines Derivat, das aus der Mischung durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde dann wie in Beispiel 1 beschriebenen aufgearbeitet. Aus 100 mg Mitomycin A und 1 g handelsüblichem 3-Pyrrolin wurden 30 mg (Ausbeute 27%) des gewünschten Produkts mit einer Temperatur teilwei-55 ser Zersetzung von 85-90°C und einem Schmelzpunkt nicht unterhalb von 250°C und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCl,, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten 60 eines neuen Peaks bei 5,9 (s, 2). Es war nicht möglich, den Peak des 2-Protons in der Region um 3,4 von anderweitiger Absorption zu unterscheiden.

Beispiel 26

65 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyI)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-thiazolidino)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a] indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1

655 116

8

beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung,

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 250 mg Mitomycin A und 0,5 ml Thiazolidin wurden 125 mg (Ausbeute 43%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 105-107 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TMS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,62 (breites s, 2), 2,68-3,02 (breites s, 2) und 3,32-4,02 (breites s, 2).

Beispiel 27

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-[l-(4-methylpiperazino)]-azirino-[2',3':3,4]pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,2 ml N-Methylpiperazin wurden 50 mg (Ausbeute 42%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 84-87 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) und 2,92 (t, 4).

Beispiel 28

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-[3-(pyrazolyl)amino]-azirino[2',3':3,4]-pyr-

rolo[l,2-a]indoi-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 48 mg 3-Aminopyrazol wurden 50 mg (Ausbeute 44%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 142-145 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR(CDC13, TMS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 6,50 (d, 2), 6,67-6,83 (breites s, 1) und 8,07 (s,

1).

Beispiel 29

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(morpholino)ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 0,5 ml N-(2-Aminoethyl)morpholin wurden 70 mg (Ausbeute 55%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 74-76 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,27-2,73 (breit, 8), 3,47-4,03 (breit, 4) und 7,27 (t, 1).

Beispiel 30

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(ethylthio)ethylamino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 250 mg Mitomycin A und 101,5 mg 2-(Ethylthio)ethylamin-hydrochlorid wurden 220 mg (Ausbeute 73%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 103-106 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,27 (t, 3), 2,40-2,90 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) und 6,56 (t, 1).

Beispiel 31

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6-(2-mercaptoethylamino)-azirino-[2',3' :3,4]pyr-roIo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 250 mg N-Methylmitomycin A und 78 mg 2-Mercaptoethylamin-hydrochlorid wurden 150 mg (Ausbeute 54%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 85-87 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,57-3,10 (breites s, 4) und 6,20-6,93 (breites s, 1).

Beispiel 32

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyI)-8a-methoxy-

5-methyl-6-(2-methoxyethylamino)-azirino[2',3':3,4]-pyr-

roIo[l,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 120 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-MethoxyethyIamin wurden 99 mg (Ausbeute 73%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 106-109 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDClj, TS); 8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,42 (s, 3), 3,5-3,9 (breites s, 4) und 6,27-6,77 (breites s, 1).

Beispiel 33

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6( 1 -adamantylamino)-arzirino[2',3' :3,4]pyer-rolo[l,2-a]indol-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Reaktion verlief, trotz des Einsatzes eines Amin-Überschusses, im Laufe von 48 h nicht bis zum vollständigen Umsatz. Aus 147 mg Mitomycin A und 666 mg 1-Aminoadamantan wurden 60 mg (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 149-150°C (Zers.) unter teilweiser Zersetzung bei 85-90 °C und den nachstehenden Analsyendaten erhalten:

NMR (CDCI3 + CD3OD, TS); 8-Werte in ppm: Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,55-2,3 (m, 15).

Beispiel 34

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydrö-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[l -( 1,3,4-triazolyl)amino[-azirino-]2',3' :3,4[pyr-rolo[ 1,2a]indol-4,7-dioncarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Aus 100 mg Mitomycin A und 80 g l-Amino-l,3,4-triazol wurden 35 mg (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 250 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCI3, TMS); 8-Werte in ppm:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

bO

65

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 8,00 (s, 2).

Beispiel 35

1,1 a,2,8,8a8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzyIamino)-azirino-

[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 65 mg Mitomycin A und 437 mg 3,4,5-Trimethoxybenzylamin wurden 55 mg (Ausbeute 57%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 94-95 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR(CDCI3, TS);8-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 3,85 (s, 9), 4,46-4,76 (d, 2) und 6,45 (s, 2).

Beispiel 36

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

l,5-dimethyl-6-[2-(ethylthio)ethylamino]-azirino[2',3':3,4]pyr-

rolo[l,2-a]indol-4,7-diocarbamat

Die bezeichnete Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch mit der Abweichung dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 120 mg N-Methylmitomycin A und 70 mg

2-(Ethylthio)ethyIamin-hydrochlorid wurden 100 mg (Ausbeute 69%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 114-116°C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDClj, TS);S-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 1,27 (t, 3), 2,40-2,93 (m, 4), 3,40-3,93 (m, 2) und 6,50-6,80 (breites s, 1).

Beispiel 37

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-

5-methyl-6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-azirino-

[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat fortgelassen wurde, hergestellt. Aus 150 mg Mitomycin A und 0,2 ml 2-(Dimethylamino)-ethyl-amin wurden 130 mg (Ausbeute 75%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 72-75° C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten:

NMR (CDCb, TS);5-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 2,17 (s, 6), 2,37-2,63 (breites s, 2), 3,3-4,0 (breites s, 2) und 6,7-7,1 (breites s, 2).

Beispiel 38

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[ 1 -(3-hydroxypiperidyl)]-azirino[2',3' :3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat

dass das Kaliumcarbonat durch 0,5 ml Triethylamin ersetzt wurde, hergestellt. Aus 130 mg Mitomycin A und 70 mg

3-Hydroxypiperidin-hydrochlorid wurden 80 mg (Ausbeute 58%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 98-101 °C (Zers.) und den nachstehenden Analysendaten erhalten :

NMR (CDClj, TS);5-Werte in ppm:

Abwesenheit des 6-Methoxy-Peaks bei 4,02 und Auftreten neuer Peaks bei 0.97-2,13 (breites m, 4) 2,17-3,13 (breites m, 4), 3,3-4,33 (breites m, 1) und 4,67-5,73 (breites s, 1).

655 116

Beispiel 39

Unter Verwendung von Mitomycin A und der entsprechenden Amin-Ausgangsstoffe eignen sich die Arbeitsweisen der vorhergehenden Beispiele zur Herstellung der nachstehenden Verbindungen:

(a) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-phenyl-1 -aziridinyl)-azirino-[2', 3' :3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(b) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-methoxycarbonyl-a-aziridinyl)-azinrino-[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

(c) 1,1 a,2,8,8a,8b- Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(2-carboxamido-1 -aziridinyl)-azirino-[2',3' :3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

(d) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(morpholino)-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(e) l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydröxymethyl)-8a-methoxy-6-( 1 -piperazinyl)-azirino[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat;

(01,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-formyl-1 -piperazinyl)-azirino-[2',3' :3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

(g) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4-acetylphenyl-1 -piperazinyl)-azirino-[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(h) l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[4-( 1 -piperidyl)-1 -piperidyl]-azirino-[2',3' :3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

(i) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[(6-chloro-3-pyridyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[l ,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

(j) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[6-amino-3-pyridyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(k) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)amino]-azi-rino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

(1) 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-6-[4-cyano-3-pyrazolyl)amino]-azirino-[2',3':3,4]pyr-rolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat.

Unter besonderer Bezugnahme auf die durch die Formel IIa bezeichneten Verbindungen zeigen die vorstehenden Beispiele die folgenden Variationen hinsichtlich der Strukturen auf:

1. In den Verbindungen der Beispiele 31 und 36 ist Y ein niederes Alkyl, speziell Methyl. In allen anderen Beispielen ist Y Wasserstoff. Die Idendität von Y ist unabhängig von der Idendität von Z (vgl. hierzu die Beispiele 16 und 31, in denen Z gleich ist und Y Wasserstoff bzw. niederes Alkyl ist; vgl. auch die Beispiele 30 und 36, die sich in gleicher Weise voneinander unterscheiden).

2. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkoxy substituierter Chinolinylamino-Rest, ein durch Cyano substituierter Pyrazolamino-Rest oder ein durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierter Thiazolamino-Rest ist, werden durch die Beispiele 5,39 (1), 17 und 39 (k) wiedergegeben.

3. Verbindungen, in denen Z ein stickstoffhaltiger hetero-cyclischer Rest auswählt aus der aus 1-Pyrrollinyl-, 1-Indoli-nyl-, N-Thiazolidinyl-, N-Morpholinyl, 1-Piperazinyl- und N-Thiomorpholinyl-Resten bestehenden Gruppe ist, werden jeweils durch die Beispiele 25,3,26, 39 (d), 39 (e) und 2 wiedergegeben.

4. Verbindungen, in denen Z ein durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituierter 1-Aziridinyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 1,39 (a), 39 (c) und 39 (b) wiedergegeben.

5. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkyl,

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

655 116

10

Formyl oder Acethylphenyl substituierter 1 -Piperazinyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 27,39 (f) und 39 (g) wiedergegeben.

6. Verbindungen, in denen Z ein durch Hydroxy oder Piperidyl substituierter Piperidyl-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 38 und 39 (h) wiedergegeben.

7. Verbindungen, in denen Z ein durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierter Pyridylamino-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 4,39 (j) und 39 (i) wiedergegeben.

8. Verbindungen, in denen Z ein durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierter Anilin-Rest ist, werden jeweils durch die Beispiele 8, 18 und 19 wiedergegeben.

9. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel

R

-N-R"

ist, in der R" für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Tria-zolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie deren durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Derivaten steht, werden jeweils durch die Beispiele 6,28,34,21,22,13 14 und 23 wiedergegeben.

10. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel

R

-N-R"

ist, in der R" für einen Butyroiacetonyl-Rest oder einen Ada-mantyl-Rest steht, werden jeweils durch die Beispiele 7 und 33 wiedergegeben.

11. Verbindungen, in denen Z ein Rest der Formel

R

-N-R"

ist, in der R" einen substituierten niederen Alkyl-Rest ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Carboxy-Niederal-kyl, Mono-, Di- und Tri-niederes Alkoxy-Niederalkyl, niederes Alkylthio-Niederalkyl und dessen durch niederes Alkoxycarbonyl substituierten Derivaten, Cyano-Niederalkyl,

Mono-, Di- und Tri-niederes Alkoxyphenyl-Niederalkyl, Phe-nylcyclo-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-niederes Alkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Morpholinyl-Niederalkyl und niederes Dialkylamino-Niederalkyl bestehenden Gruppe bezeichnet, werden jeweils durch die Beispiele 16,31,32, 15, 30,36, 11,24,9,35, 12,20, 10,29 und 37 wiedergegeben.

Es wird angenommen, dass die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, ähnlich denjenigen der früheren US-Anmeldung der Serial-No. 100 331, antibakterielle Wirksamkeit gegenüber grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen in einer Weise besitzen, die derjenigen ähnelt, die bei den natürlich vorkommenden Mitomycinen beobachtet wurde; die Verbindungen sind somit von potentiellem Wert als therapeutische Mittel für die Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren.

Der Wert der Verbindungen der Formel IIa im Rahmen antineoplastischer therapeutischer Verfahren wird durch die Ergebnisse von In Vivo-Screening-Untersuchungen, bei denen die Verbindungen unter Variationen der Dosierung Mäusen verabreicht wurde, bei denen P338-Leukämie induziert worden war. Die Untersuchungen wurden nach dem «Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 1,200» veröffentlicht in: Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, Seite 9 (September 1972). Die Screening-Untersuchungen umfassten, kurz dargestellt, die Verabreichung der Testverbindungen an weibliche CDF'-Mäuse, die zuvor mit 106 Aszi-tes-Zellen durch intraperitonle Implantation infiziert worden waren. Die Testverbindungen wurden nur am ersten Tag des

Tests verabreicht, und die Tiere wurden während eines Zeitraums von 35 Tagen, unter anderem, auf ihre Vitalität überwacht.

Die Ergebnisse der Screening-Untersuchungen der Ver-5 bindungen der Beispiele 1 bis 38 sind in der nachstehenden Tabelle I aufgeführt. Angegeben sind die Werte für die optimale Dosis («O.D.»), d.h. diejenige Dosis, bezogen auf das Körpergewicht des Tieres, in mg/kg, bei der gleichbleibend die maximalen therapeutischen Wirkungen beobachtet wer-io den. Weiterhin angegeben ist jeweils die mittlere Überlebensdauer («MST»), ausgedrückt als die MST der Testtiere im Vergleich zur MST der Kontrolltiere multipliziert mit 100 («% T/C»), Im Zusammenhang mit der oben zitierten In Vivo-Untersuchungesmethode P338 bedeutet ein «% T/C»-Wert i5 von 125 oder höher eine signifikante antineoplastische therapeutische Aktivität. Die niedrigste Dosis, bezogen auf das Körpergewicht, in mg/kg, bei der der T/C-Wert von 125% erreicht wird, ist als die wirksame Mindestdosis («MED») bekannt. Auch deren Zahlenwerte sind in Tabelle 1 angege-20 ben. Es ist daraufhinzuweisen, dass die bei den P338-Screen-ing-Untersuchungen erhaltenen ausserordentlich hohen MST-Werte auch das Fehlen einer nennenswerten Toxizität der Verbindungen bei den angewandten Dosierungen anzeigen.

25 Tabelle 1

Beispiel

Optimale Dosis O.D.

MST

MED

Nr.

mg/kg

% TC

mg/kg

1

12,8

339

0,2

2

3,2

211

0,4

3

12,8

150

0,8

4

6,4

211

0,2

5

6,4

178

0,4

6

25,6

144

12,8

7

6,4

175

0,8

8

25,6

255

1,6

9

25,6

239

1,6

10

12,8

217

0,8

11

6,4

131

3,2

12

12,8

217

1,6

13

25,6

178

1,6

14

12,8

222

0,8

15

6,4

200

0,8

16

12,8

313

<0,2

17

6,4

172

0,4

18

6,4

134

1,6

19

3,2

167

<0,2

20

12,8

194

0,4

21

12,8

183

0,2

22

25,6

206

0,2

23

12,8

161

0,8

24

6,4

232

0,4

25

12,8

216

0,2

26

25,6

222

0,2

27

3,2

261

<0,2

28

25,6

>333

0,8

29

25,6

150

6,4

30

12,8

205

1,6

31

25,6

170

1,6

32

12,8

205

0,8

33

25,6

132

6,4

34

12,8

172

3,2

35

25,6

188

1,6

36

25,6

200

6,4

37

12,8

>211

0,4

38

12,8

>211

>0,2

Zu den in besonderem Masse bevorzugten Verbindungen, die als antineoplastische Mittel gemäss der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, zählen zweifellos die, die mehr als die zweifache lebensverlängernde Fähigkeit derjenigen besitzen, die im allgemeinen als Nachweisgrösse für ein signifikantes therapeutisches Potential gekennzeichnet ist, d.h. die Verbindungen, die einen MST-Wert (in % T/C) besitzen, der grösser als 2 x 125 ist. Es ist zu ersehen, dass zu dieser Gruppe von Verbindungen die Verbindungen der Beispiele I, 8, 16, 27 und 28 gehören.

Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, zeigten so niedrige anfängliche Einzeldosen wie nur 2,0 mg/kg eine beträchtliche antineoplastische Langzeit-Wirkung. Demenentsprechend kann die therapeutische Verabreichung von Dosierungseinheiten der Verbindungen erfolgen, die so niedrig sind, dass sie nur 0,001 mg betragen, oder die so hoch sind, dass sie

11 655 116

5 mg betragen, vorzugsweise von Dosierungseinheiten im Bereich von 0,004 bis 1,0 mg der Verbindungen als Wirkstoffe in Form geeigneter pharmazeutischer Präparate. Derartige Präparate können nach einer Behandlungsvorschrift verab-5 reicht werden, die, bezogen auf das Körpergewicht des an einer neoplastischen Erkrankung leidenden Tieres, eine Tagesdosierung von etwa 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 51,2 mg/kg festlegt. Vorzugsweise werden die Verbindungen parenteral verabreicht. Pharmazeutische io Zusammensetzungen, die für eine praktische Anwendung geeignet sind, können einfach aus Lösungen einer oder mehreren Verbindungen der Formel IIa in Wasser bestehen, aber sie können auch wohlbekannte, pharmazeutisch unbe-kendlche Verdünnungsmittel, Adjuvanten und/oder Träger, 15 beispielsweise Kochsalzlösung für den medizinischen Gebrauch, enthalten.

G

Claims

655 116 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel: Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und X a) einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus l-Pyrrolinyl, 1-Indoli-nyl, 3-Thiazolidinyl und Thiomorpholino, durch Cyano, Phe-nyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertem 1-Aziridinyl, durch niederes Alkyl, Formyl oder Acetyl-phenyl substituiertem 1-Piperazinyl und durch Hydroxy oder Piperidyl substituiertem 1-Piperidyl, oder b) einen Rest der Formel R I -N-R' in der R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und R' a) für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie den entsprechenden, durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Resten bestehenden Gruppe, oder ß) für einen substituierten niederen Alkyl-Rest, ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Niederalkoxy-Niederalkyl, gegebenenfalls durch niederes Alkoxycarbonyl substituiertem Niederalkylthio-Niederalkyl, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Niederalkoxyphe-nyl-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Niederalkyl-pyrrolidinyl-Niederalkyl und Morpholino-Niederalkyl bestehenden Gruppe, oder y) für einen Butyrolactonyl-Rest oder 8) für einen Adamantyl-Rest oder e) für einen Phenyl-Cycloniederalkyl-Rest steht oder R für Wasserstoff steht und R' für einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chi-nolinyl-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolyl-Rest, einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thia-zolyl-Rest, einen durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierten Pyridyl-Rest oder einen durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierten Phenyl-Rest steht, bezeichnet.

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- [(4-cyano-3-pyrazolyl)amino]-azirino [2', 3':3,4]-pyrrolo[l,2-a] indoI-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- [(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)amino]-azirino-[2', 3':3,4] pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; und

1,1 a,2,8,8a,8b- Hexahydro-8- (hydroxymethyl )-8a-methoxy-6- [(6-amino-3-pyridyl)amino]-azirino[2', 3':3,4]pyr-rolo [ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- [(6-chloro-3-pyridyl)amino]-azirino [2', 3':3,4]-pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyi)-8a-methoxy-6- [4-( 1 -piperidyl)-1 -piperidyl]-azirino[2', 3' :3,4]-pyr-rolo [ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (4-acetylphenyl-1 -piperazinyl)-azirino[2', 3' :3,4]-pyrrolo [ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (2-carboxamido-l-aziridinyl)-azirinof2', 3':3,4] pyrrolof 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (4-formyI-l-piperazinyl)-azirino[2', 3':3,4] pyr-rolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (2-methoxycarbonyl-l-aziridinyI)-azirino [2', 3':3,4]-pyrrollo[l,2-a] indoI-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-6- (2-phenyl-l-aziridinyl)-azirino[2', 3':3,4] pyrrolo-[ 1,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [ 1 -(3-hydroxypiperidyl)]-azirino-[2', 3':3,4] pyrrolo[l,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- [2-(ethylthio)ethylamino]-azirinò-[2', 3' :3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [1 -( 1,3,4-triazolyl)amino]-azirino-[2', 3':3,4] pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (3,4,5-trimethoxybenzylamino)-azirino-[2', 3':3,4] pyrrolo[I,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydròxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (l-adamantylamino)-azirino[2', 3':3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (2-methoxyethylamino)-azirino[2', 3' :3,4]- pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-1,5-dimethyl-6- (2-mercaptoethylamino)-azirino[2', 3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyI-6- [2-(ethylthio)ethylamino]-azirino-[2', 3' :3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbàmat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [2-(morpholino)ethylamino]-azirino-[2', 3' :3,4] pyrro!o[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [3-(pyrazolyl)amino]-azirino[2', 3':3,4]-pyrrolo [l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [l-(4-methylpiperazino)]-azirino- [2', 65 3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-55 methoxy-5-methyl-6- (2-cyanoethylamino)-azirino[2', 3' :3,4]pyrrolo [l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

l,Ia,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [l.-(3-pyrrolinyl)]-azirino[2', 3' :3,4]-pyr-rolo [1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ; 60 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (3-thiazolidino)-azirino[2', 3':3,4]pyrrolo [ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [4-(2,1,3-benzothiadiazolyl)amino]-azi-rino [2', 3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (5-indazolylamino)-azirino[2', 3':3,4]pyr-5o rolo [l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (4-mercaptoanilino)-azirino[2', 3':3,4]-py rrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

l, 1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-■«I methoxy-5-methyl-6- (3,4-methylendioxyanilino)-azirino-[2', 3' :3,4] pyrrolo] 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [2-( 1 -pyrrolidino)ethylamino]-azirino-[2', 3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; 45 l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyI-6- (5-isochinolinylamino)-azirino[2', 3' :3,4]- pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [(4-methyl-2-thiazolyl)amino]-azirino-35 [2', 3':3,4] pyrroIo[I,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (2,2-dimethoxyethylamino)-azirino-[2', 3' :3,4] pyrrolo[ 1,2-a]indol-4,7-dioncarbamat ; 30 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (2-mercaptoethylamino)-azirino[2', 3':3,4]- pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-25 methoxy-5-methyl-6- [5-methyl-2-(l,3,4-thiädiazolyl)amino]-azirino [2', 3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [(5-chloro-2-benzoxazolyI)amino]-azi-rino-[2', 3':3,4:] pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-15 methoxy-5-methyl-6- [l-methoxycarbonyl-3-methylthio)pro-pylamino]- azirino[2', 3':3,4]pyrrolo[l,2-a] indol-4,7-dioncar-bamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- (2-phenylcyclopropylamino)-azirino-20 [2', 3':3,4]pyrrolo[l,2-a] indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [1 -ethyl-2-pyrrolidino)methylamino]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[I,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3,4-dimethoxybenzylamino)- azirino-[2', io 3':3,4]pyrrolo [I,2-a]indoI-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-[2-(y-butyrolactonyl)amino]- azirino-[2', 3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat; 5 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(4-carboxamidoanilino)- azirino[2', 3':3,4]-pyrrolo[l ,2-a] indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[6-methoxy-8-chinolinyI)amino]- azirino-[2', 3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indol-4,7-dioncarbamat;

l,la,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chinuclidinylamino)-azirino[2',

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [(6-methoxy-3-pyridyl)amino] -azirino- [2 3':3,4] pyrrolo [1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8-(hydroxy methyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(l-indolinyl)-azirino [2', 3':3,4] pyrrolo [1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat ;

1,1 a,2,8,8a,8b-H exahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(thiomorpholino)-azirino [2', 3':3,4] pyrrolo [1,2-a] indoI-4,7-dioncarbamat;

1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahydro-8- (hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyano-l-aziridinyl)-azirino [2', 3' : 3,4]- pyrrolo [1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat;

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die folgenden Verbindungen handelt:

3. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung einer neoplastischen Erkrankung, enthaltend ein pharmazeutisch unbedenkliches Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Adjuvans und/oder Trägermaterial sowie als Wirkstoff eine Menge von 0,001 bis 5 mg mindestens einer Verbindung der Formel:

655116

■OCH

H3

m in der

Y Wasserstoff oder ein niederes Alkyl bezeichnet und Z a) einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1-Pyrrolilnyl, 1-Indoli-nyl, 3-Thiazolidinyl, Morpholino, 1-Piperazinyl undThio-morpholino, durch Cyano, Phenyl, Carboxamido oder niederes Alkoxycarbonyl substituiertem 1-Aziridinyl, durch niederes Alkyl, Formyl oder Acetylphenyl substituiertem 1 -Pipera-zinyl, durch Hydroxy oder Piperidyl substituiertem 1-Piperidyl, oder b) einen Rest der Formel:

R

-N-R"

in der R für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht und

R" a) für einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der aus Chinuclidinyl, Pyrazolyl, 1-Triazolyl, Isochinolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Thiadiazolyl und Benzothiadiazolyl sowie den entsprechenden, durch niederes Alkyl und Halogen substituierten Resten bestehenden Gruppe, oder

ß) für einen substituierten niederen Alkyl-Rest, ausgewählt aus der aus Mercapto-Niederalkyl, Mono-, Di- oder Tri-Niederalkoxy-Niederalkyl, gegebenenfalls durch niederes Alkoxycarbonyl substituiertem Niederalkylthio-Niederalkyl, Cyano-Niederalkyl, Mono-, Di oder Tri-Niederalkoxyphenyl-Niederalkyl, 1-Pyrrolidinyl-Niederalkyl, N-Niederalkyl-pyr-rolidinyl-Niederalkyl, Morpholino-Niederalkyl und Dialkyl-amino-Niederalkyl bestehenden Gruppe, oder y) für einen Butyrolactonyl-Rest oder 5) für einen Adamantyl-Rest oder e) für einen Phenyl-Cycloniederalkyl-Rest oder ç) für einen durch niederes Alkoxy mono-substituierten Phenyl-Rest steht oder

R für Wasserstoff steht und

R" für einen durch ein niederes Alkoxy substituierten Chinolinyl-Rest, einen Cyano-substituierten Pyrazolyl-Rest, einen durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Thia-zol-Rest, einen durch niederes Alkoxy, Amino oder Halogen substituierten Pyridyl-Rest oder einen durch Carboxamido, Mercapto oder Methylendioxy substituierten Phenyl-Rest steht, bezeichnet.

3' :4[-pyrrolo[ 1,2-a] indol-4,7-dioncarbamat ;

4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält.