DE2819372C2

DE2819372C2 -

Info

Publication number: DE2819372C2
Application number: DE2819372A
Authority: DE
Inventors: Amedeo Voghera Pavia It Omodei-Sale; Pietro Mailand/Milano It Consonni; Giulio Monza It Galliani; Leonard Mailand/Milano It Lerner
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND/MILANO IT
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1978-05-03
Publication date: 1988-02-25
Also published as: IL54517A; FI64150C; IL54517A0; AU520348B2; NL7804211A; DK178978A; ES469482A1; IT1158700B; YU103678A; IE780918L; GB1579352A; LU79601A1; JPS53137965A; DK149469B; BE866728A; NO781560L; PH15364A; AT360530B; PT68005B; FR2389615A1

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen 1 bis 4 beschriebenen 3,5-disubstituierten 1H-1,2,4-Triazole und das in Patentanspruch 5 beschriebene Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar als Mittel zur Hemmung der Fortpflanzung und als Beruhigungsmittel, die auf das Zentralnervensystem wirken.

Der hier verwendete Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppe. Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen, wie z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutyloxy- und tert.-Butoxygruppe.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R und R₃ zusammengenommen eine Methylendioxygruppe darstellen, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R eine Methoxy-, Ethoxy- oder Allyloxygruppe oder ein Fluor- oder Chloratom darstellt, R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet; sowie Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Für den Fachmann versteht sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund der großen Beweglichkeit des Wasserstoffatoms der 1,2,4-Triazole (vgl. K. T. Potts, Chem. Rew., Band 61 (1961), Seite 99 und K. T. Potts, J. Chem. Soc. 1954, S. 3451) auch als die entsprechenden tautomeren Formen existieren können, worin das Wasserstoffatom an eines der anderen beiden Stickstoffatome des Triazolkerns gebunden ist. Daher ist davon auszugehen, daß diese tautomeren Formen erfindungsgemäß umfaßt sind.

Es ist bekannt, daß sich tautomere Formen rasch ineinander umwandeln und daher im Zustand eines dynamischen Gleichgewichts sind. In jedem Fall werden die 3,5-disubstituierten 1H-1,2,4- Triazolderivate der vorliegenden Erfindung in der vorliegenden Beschreibung gemäß Formel I numeriert.

Das Verfahren gemäß Patentanspruch 5 zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1,2,4-Triazole der Formel I ist eine Kondensationsreaktion, in deren Verlauf je nach der Natur der reaktiven Gruppen Y und CX als Nebenprodukt Wasser, Schwefelwasserstoff, Halogenwasserstoff, Ammoniak, Alkanole, Mercaptane, Carbonsäuren oder Gemische daraus gebildet werden.

Diese Nebenprodukte können nach üblichen Verfahren im Verlauf der Umsetzung eliminiert oder am Ende der Kondensation entfernt werden.

In der Praxis wird die Kondensation durch Erhitzen der beiden Reaktionspartner der Formeln II und III unter Rühren im allgemeinen in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 200°C für eine Dauer von etwa 15 bis etwa 30 Stunden durchgeführt. Ein geringer molarer Überschuß der die Gruppe CX enthaltenden Verbindung gegenüber der Verbindung der Formel II kann vorteilhaft sein. Vorzugsweise stellt die funktionelle Gruppe CX eine Imidatgruppe der Formel

dar, worin "Alkyl" eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe bedeutet, so daß der niedrigsiedende Alkohol, der sich während der Kondensation bildet, z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, automatisch aus dem Reaktionsmedium abgedampft wird. Um die Entfernung des Alkohols zu beschleunigen, kann zweckmäßig ein mäßiges Vakuum angewendet werden. Es wurde auch festgestellt, daß die Gegenwart eines sauren Katalysators die Kondensation begünstigen kann. Daher kann dem Reaktionsgemisch zweckmäßig eine katalytische Menge Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure zugesetzt werden. Dieser Zusatz ist nicht erforderlich, wenn die Reaktionsteilnehmer in Form der entsprechenden Säureanlagerungssalze eingesetzt werden. Schließlich kann es, wenn sich das Reaktionsgemisch während der Erwärmung leicht verfestigt, vorteilhaft sein, dem Gemisch eine geringe Menge eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. n-Butanol, n-Pentanol oder analoge Kohlenwasserstoffe zuzusetzen.

Dieses Lösungsmittel wird am Schluß der Reaktion im Vakuum abgedampft.

Die Endprodukte werden anschließend nach bekannten Methoden gewonnen. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, aufgenommen werden, und die organische Lösung kann mehrmals mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert werden. Die alkalischen Extrakte werden dann vereinigt und gegebenenfalls mit Kohle behandelt, um Verunreinigungen zu entfernen. Nach Filtration über Kieselgur wird das Filtrat durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 6 bis 7 gebracht. Es trennt sich ein Produkt ab, das fest oder ölig sein kann. Je nach seiner Natur kann dieses Produkt durch Filtration gewonnen oder mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether oder Methylenchlorid, extrahiert werden. Dieses Lösungsmittel wird dann abgedampft, wobei ein fester kristalliner Rückstand zurückbleibt.

Eine weitere Reinigung durch Säulenchromatographie kann manchmal erforderlich sein. Schließlich werden die gewünschten 3,5-disubstituierten 1H-1,2,4-Triazolderivate aus geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. Hexan, Methylenchlorid, Chloroform, Diisopropylether, Benzol, Cyclohexan oder Gemischen daraus, umkristallisiert.

Die 3,5-disubstituierten 1H-1,2,4-Triazole der vorliegenden Erfindung sind wirksam als Mittel zur Hemmung der Fortpflanzung und als Beruhigungsmittel, die auf das Zentralnervensystem wirken.

Die beruhigende Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem wurde mit Hilfe der Methode nach Irwin untersucht. Genauer wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht, in den Labortieren die motorische Koordination, den Aufrichtungsreflex, die spontane Aktivität und den Muskeltonus zu vermindern, d. h. es wurden Parameter untersucht, die in direktem Zusammenhang mit sedativen, hypnotischen und die Erschlaffung vermindernden Wirkungen stehen. Repräsentative Versuche haben gezeigt, daß Mengen von etwa 10 bis etwa 300 mg/kg i. p. wirksam sind, um bei Versuchen in Mäusen die vorstehenden Parameter bedeutend zu vermindern.

Die größte Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen in biologischer Hinsicht liegt jedoch darin, daß sie eine bemerkenswerte Wirksamkeit zur Hemmung der Fortpflanzung aufweisen. Insbesondere zeigen sie eine sehr interessante Wirksamkeit zum Schwangerschaftsabbruch nach dem Koitus und nach der Befruchtung, wenn sie auf unterschiedlichen pharmakologischen Wegen an Labortiere, z. B. Ratten, Hamster, Hunde, Affen und Paviane, verabreicht werden. Darüberhinaus ist die Wirksamkeit dieser neuen Verbindungen zum Schwangerschaftsabbruch nicht mit anderen biologischen Wirkungen verbunden, die gewöhnlich bei Hormonen oder hormonähnlichen Substanzen auftreten. Die Schwangerschaftskontrolle kann gewöhnlich auf verschiedene Weise durch Verabreichung von Hormonen erreicht werden. Diese können einen Einfluß haben auf die Hemmung der Ovulation, den Eitransport, die Befruchtung, die Einpflanzung des Zygoten, die Resorption des Fötus oder einen Abort. Nur über die Hemmung der Ovulation hat sich jedoch ein erfolgreiches Verfahren entwickelt, das klinisch brauchbar ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen einen völlig neuen Zugang zu dieser Schwierigkeit, wobei eine nicht-hormonale Verbindung parenteral, oral oder auf intravaginalem Wege einmal oder mehrmals je nach Bedarf nach einer "ausgefallenen Periode" oder zur Einleitung der Beendigung einer weiter fortgeschrittenen Schwangerschaft verabreicht werden kann. Repräsentative Versuche zur Abschätzung der Wirksamkeit zur Schwangerschaftskontrolle wurden mit weiblichen syrischen Goldhamstern mit einem Gewicht von 100 bis 130 g durchgeführt. Die Tiere wurden gepaart, und die Gegenwart von Sperma in der Vagina wurde als Anzeichen der Paarung gedeutet. Der Tag, an dem Sperma gefunden wurde, wurde als Tag Nr. 1 der Schwangerschaft angesehen, da in den eigenen Laboratorien und denen anderer Forscher 90 bis 100% der Tiere, die sich paaren, wie durch Sperma in der Vagina angezeigt wird, schwanger sind. Die Schwangerschaft wurde später zum Zeitpunkt der Autopsie durch die Gegenwart von Flöten oder Implantationsstellen im Uterus bestätigt. Sogar dann, wenn ein Tier den Fötus abstößt, verbleiben noch Implantationsnarben als Beweis dafür, daß das Tier schwanger war.

Die Verbindungen der Erfindung, die eine hohe Löslichkeit in den üblicherweise eingesetzten pharmazeutischen Trägerstoffen besitzen, wurden in Sesamöl gelöst und subkutan in Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht täglich für die Dauer von 5 Tagen, beginnend am Tage 4 der Schwangerschaft (Tage 4 bis 8), verabreicht. Die Tiere wurden am Tage 14 der Schwangerschaft obduziert, und die Uteri wurden auf einen Nachweis der Schwangerschaft (Implantationsstellen, Resorptionen von Föten oder lebende Föten), eine Blutung und einen Nachweis von Abnormalitäten des Uterus, der Placenta oder der Föten untersucht. Eine Verbindung wurde dann als wirksam angesehen, wenn in mindestens 60% der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden Föten aufgetreten war und die Gegenwart von Implantationsstellen anzeigte, daß das Tier schwanger gewesen war. In repräsentativen Versuchen erwiesen sich die Verbindungen der Beispiele 1, 3, 4 bis 6 und 8 bis 15 als wirksam gemäß den vorstehenden Kriterien.

Die Verbindungen wurden dann auf Zuammenhänge zwischen Dosis und Wirksamkeit untersucht, und es wurden auch die entsprechenden ED₅₀-Werte, d. h. 100%ige Wirksamkeit (Abwesenheit lebender Föten) in 50% der Tiere, bestimmt. Die folgende Tabelle gibt die ED₅₀- Werte für einige repräsentative Verbindungen der Erfindung wieder:

Tabelle 1

Verbindung von BeispielED₅₀ (mg/kg s. c.) Hamster

10,08 30,5 80,07 90,25 110,04 120,1

17(a)0,4 17(b)0,03 17(g)0,2 17(h)0,04 17(m)0,14 17(n)0,04 17(p)0,35 17(r)0,2

Die gleichen Kriterien und Versuchsbedingungen wie vorstehend angegeben wurden auch angewendet, wenn die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Fortpflanzung in anderen Tierarten, wie z. B. Ratten, Hunden, Affen und Pavianen, bestimmt wurde. In repräsentativen Versuchen wurden weibliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gesicht von 200 bis 300 g subkutan mit einer Dosis von 20 mg der zu testenden Verbindung pro kg Körpergewicht, gelöst in Sesamöl, für die Dauer von fünf aufeinanderfolgenden Tagen beginnend mit dem Tage 6 der Schwangerschaft behandelt. Die Ratten wurden am Tage 16 getötet und obduziert, und die Uteri wurden, wie vorstehend für Hamster beschrieben, untersucht. Auch in diesem Versuch verursachten die Verbindungen der Beispiele 1, 3, 4 bis 6 und 8 bis 15 eine Verminderung der lebenden Föten in mindestens 60% der behandelten Ratten. Die ED₅₀-Werte der Verbindungen der Beispiele 1 und 11 wurden bestimmt und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle II

Verbindung von BeispielED₅₀ (mg/kg s. c.) Ratten

11 110,7

Günstige Ergebnisse wurden auch erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreichte. Die Versuche zur Abschätzung dieser Eigenschaft wurden mit Hamstern nach der gleichen Arbeitsweise wie vorstehend durchgeführt, wobei lediglich die Verbindungen oral und nicht subkutan verabreicht wurden.

Bei einer oralen Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht wurde die Verminderung von etwa 60% der lebenden Föten mit den Verbindungen der Beispiele 1, 3, 4 bis 6 und 8 bis 15 beobachtet. Die ED₅₀- Werte der Verbindungen der Beispiele 1 und 11 wurden ebenfalls bestimmt und sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle III

Verbindung von BeispielED₅₀ (mg/kg p. o.) Hamster

15 115

Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr geringe Toxizität auf. Tatsächlich sind ihre LD₅₀-Werte, bestimmt nach dem Verfahren von Lichtfield und Wilcoxon, J. Pharm. Expt. Ther., Band 96 (1949), Seite 99, niemals geringer als 600 mg/kg bei Verabreichung an Mäuse auf intraperitonealem Wege.

Die Tatsachen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außergewöhnliche Wirksamkeit zur Hemmung der Fortpflanzung selbst bei oraler Verabreichung besitzen und sehr gut löslich in den üblicherweise eingesetzten pharmazeutischen Trägerstoffen sind, stellen zweifelsfrei weitere bedeutende Eigenschaften dar. Beispielsweise verursacht die hohe Löslichkeit der Verbindungen ihre leichte Absorbierbarkeit und Einarbeitung in geeignete und besser tolerierbare injizierbare Dosierungsformen, die weniger Nachteile als entsprechende Formen besitzen, bei denen der wirksame Bestandteil im Trägerstoff suspendiert ist. Andererseits ermöglicht auch die Wirksamkeit auf oralem Wege, daß die Verbindungen in annehmbare pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden. Es ist auch anzumerken, daß abgesehen von oralen empfängnisverhütenden Mitteln, die jedoch Substanzen mit steroider Natur sind und ihre Wirksamkeit durch Blockierung der Ovulation entfalten, keine anderen empfängnisverhütenden Verbindungen oder Präparate bekannt sind, die per os wirksam sind.

Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedenen Wegen, nämlich oral, subkutan, intramuskulär oder intravaginal, verabreicht werden können.

Zur oralen Verabreichung werden die Substanzen in solchen Formen wie Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, Granulate, Sirups, Elixiere und Lösungen, formuliert. Die Mittel zur oralen Verwendung können einen oder mehrere übliche Hilfsstoffe, z. B. Süßmittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel, Überzugsmittel und Konservierungsmittel, enthalten, um ein gefälliges und wohlschmeckendes Präparat bereitzustellen.

Tabletten können den wirksamen Bestandteil im Gemisch mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Excipienten, z. B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Caliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, Granulier- und Sprengmittel, wie z. B. Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon, sowie Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, enthalten.

Sirups, Elixiere und Lösungen werden in bekannter Weise formuliert. Sie können zusammen mit dem wirksamen Bestandteil Suspendiermittel, z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Tragantgummi oder Natriumalginat, Feuchthaltemittel, z. B. Lecithin, Polyoxyethylenstearate und Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat, sowie die üblichen Konservierungsmittel, Süßmittel und Puffermittel enthalten.

Eine Kapsel oder eine Tablette kann den wirksamen Bestandteil allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, enthalten.

Neben dem oralen Verabreichungsweg können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch auf andere geeignete Weise, z. B. subkutan oder intramuskulär, verabreicht werden.

Der wirksame Bestandteil wird dazu in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet. Derartige Mittel werden in bekannter Weise formuliert und können geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendier- oder Puffermittel enthalten, die den vorstehend genannten gleichen oder ähnlich sind.

Als Trägerstoffe können auch Sesamöl, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Erdnußöl und Gemische dieser Träger eingesetzt werden.

Eine vaginal einzusetzende Anwendungsform kann ebenfalls den wirksamen Bestandteil im Gemisch mit den üblichen Trägerstoffen, z. B. Gelatine, Adipinsäure, Natriumcarbonat, Lactose und analoge Verbindungen, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Derartige Salze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freien Basen, aus denen sie durch Umsetzung der Base mit einer geeigneten Säure leicht hergestellt werden können, und werden daher von der Erfindung umfaßt. Repräsentative Salze sind die Mineralsäuresalze, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid und das Sulfat sowie die Salze organischer Säuren, z. B. das Succinat, Benzoat, Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und das Cyclohexylsulfonat.

Die Dosierung des zur Hemmung der Fortpflanzung eingesetzten Wirkstoffs kann je nach der Natur der Verbindung innerhalb weiter Grenzen schwanken. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorstehenden Formel I in einer täglichen Dosis von etwa 0,8 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Tieres verabreicht werden.

Die für diese Zwecke brauchbaren Dosierungsformen enthalten im allgemeinen etwa 10 bis etwa 600 mg Wirkstoff im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger der Verdünnungsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol,

Ein Gemisch aus 3,0 g (0,02 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 4,83 g (0,027 Mol) m-Methoxybenzimidinsäure-ethylester wurde etwa 20 Stunden auf einem Ölbad unter Rühren erhitzt, wobei die Temperatur des Bades bei etwa 125°C gehalten wurde. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmasse mit 100 ml Diethylether aufgenommen, und die erhaltene etherische Lösung wurde zuerst mit 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann 2 x mit jeweils 30 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen und alkalischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kohle behandelt, um irgendwelche Verunreinigungen zu entfernen, und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde durch Zusatz von 10%iger wäßriger Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 7 gebracht, wobei sich eine ölige Substanz abtrennte, die mit Diethylether extrahiert wurde. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde der Ether im Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde aus Diisopropylether/Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 3,15 g, und der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 100 bis 102°C.

Beispiele 2 bis 4

Nach praktisch der gleichen Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2

3-(o-Chlorphenyl)-5-(O-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 3,75 g (0,025 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 5,5 g (0,03 Mol) o-Chlorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 4,26 g, und der Schmelzpunkt lag bei 109 bis 111°C (aus Hexan/Methylenchlorid).

Beispiel 3

3-(o-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 6,75 g (0,045 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 9,85 g (0,05 Mol) o-Methoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 4,81 g, und der Schmelzpunkt lag bei 160 bis 161°C (aus Hexan/Diisopropylether).

Beispiel 4

3-(m-Chlorphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 2,55 g (0,017 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 4,1 g (0,0221 Mol) m-Chlorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 2,34 g, und der Schmelzpunkt lag bei 147 bis 148°C (aus Cyclohexan/Benzol).

Beispiel 5 3-(m-Trifluormethylphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol

Ein Gemisch aus 2,55 g (0,017 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 4,8 g (0,0221 Mol) m-Trifluormethylbenzimidinsäure-ethylester wurde 6 Stunden unter Rühren auf einem Ölbad erhitzt, wobei die Temperatur des Bades bei etwa 125°C gehalten wurde. Es bildete sich eine feste Masse, die mit 15 ml n-Butanol versetzt wurde, und ds erhaltene Gemisch wurde etwa 19 Stunden erhitzt, wobei die Temperatur des Ölbades bei etwa 125°C gehalten wurde.

Während dieser Zeit löste sich die feste Masse vollständig in dem Butanol, das am Ende der Reaktion im Vakuum abgedampft wurde, wobei die Temperatur des Ölbades auf etwa 150°C gebracht wurde. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmasse mit Diethylether aufgenommen, die Etherlösung wurde mit 120 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und anschließend zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, und die wäßrigen und alkalischen Extrakte wurden vereinigt. Nach Behandlung mit Kohle zwecks Entfernung irgendwelcher Verunreinigungen und anschließender Filtration über Kieselgur wurde das Filtrat durch Zusatz einer 10%igen wäßrigen Salzsäure unter Rühren auf einen pH-Wert von 7 gebracht. Es bildete sich ein Niederschlag, der gesammelt und aus einem Gemisch Cyclohexan und Benzol umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 2,55 g, und der Schmelzpunkt lag bei 158 bis 159°C.

Beispiele 6 bis 16

Diese Verbindungen wurden im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestellt.

Beispiel 6

3-(p-Fluorphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 2,03 g (0,0135 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 2,95 g (0,0175 Mol) p-Fluorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,18 g, und der Schmelzpunkt lag bei 119 bis 121°C (aus Hexan/Diisopropylether).

Beispiel 7

3-(p-Chlorphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 2,03 g (0,0135 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 3,25 g (0,0175 Mol) p-Chlorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,13 g, und der Schmelzpunkt lag bei 150 bis 151°C (aus Diisopropylether). Die Verbindung enthielt ein halbes Molekül Kristallwasser.

Beispiel 8

3-(m-Ethoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 1,5 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 2,12 g (0,011 Mol) m-Ethoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,41 g, und der Schmelzpunkt lag bei 84 bis 86°C (aus Diisopropylether).

Beispiel 9

3-(m-Allyloxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 1,5 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 2,26 g (0,011 Mol) m-Allyloxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,89 g, und der Schmelzpunkt lag bei 72 bis 75°C (aus Diisopropylether).

Beispiel 10

3-(1,1′-Biphenyl-4-yl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 0,99 g (0,0066 Mol) des Hydrazides von o-Toluylsäure und 1,68 g (0,0075 Mol) p-Phenylbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,47 g, und der Schmelzpunkt lag bei 165 bis 167°C (aus Cyclohexan/Benzol).

Beispiel 11

5-(o-Ethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 4,87 g (0,03 Mol) des Hydrazides von o-Ethylbenzoesäure und
5,35 g (0,03 Mol) m-Methoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 5,36 g, und der Schmelzpunkt lag bei 72 bis 75°C (aus Diisorpropylether/Hexan). Das Hydrochlorid schmolz bei 175 bis 177°C (aus Ethanol/Ethylether).

Beispiel 12

3-(m-Allyloxyphenyl)-5-(o-ethylphenyl)-1H-1,2,4- triazol
aus 1,64 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Ethylbenzoesäure und 2,26 g (0,011 Mol) m-Allyloxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 2,73 g , und der Schmelzpunkt (des Hydrochlorides) lag bei 130 bis 132°C (aus Ethanol).

Beispiel 13

3-(p-Chlorphenyl)-5-(o-ethylphenyl)-1H-1,2,4-triazol
aus 1,64 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Ethylbenzoesäure und 2,01 g (0,011 Mol) p-Chlorbenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,32 g, und der Schmelzpunkt lag bei 118 bis 120°C (aus Diisopropylether/Hexan).

Beispiel 14

5-(o-Isopropylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol
aus 1,25 g (0,007 Mol) des Hydrazides von 2-Isopropylbenzoesäure und 1,15 g (0,0077 Mol) Benzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,38 g, und der Schmelzpunkt lag bei 165 bis 167°C (aus Diisopropylether/Petrolether).

Beispiel 15

5-(o-Isopropylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4-triazol
aus 1,78 g (0,01 Mol) des Hydrazides von 2-Isopropyl- benzoesäure und 1,97 g (0,011 Mol) m-Methoxybenzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 2,27 g, und der Schmelzpunkt lag bei 125 bis 126°C (aus Diisopropylether/Petrolether).

Beispiel 16

5-(o-Ethylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol
aus 1,64 g (0,01 Mol) des Hydrazides von o-Ethylbenzoesäure und 1,49 g (0,01 Mol) Benzimidinsäure-ethylester. Die Ausbeute betrug 1,77 g, und der Schmelzpunkt lag bei 124 bis 126°C (aus Diisopropylether/Hexan).

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Benzimidinsäure-ethyl- ester-derivate wurden nach bekannten Verfahren (Pinner, "Die Imidoäther und ihre Derivate"; R. Oppenheim, Berlin, 1892; L. Weintraub u. a., J. Org. Chem., Band 33, Nr. 4 (1968) Seite 1679) hergestellt.

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Hydrazide von o-Toluylsäure, o-Ethylbenzoesäure und o-Isopropylbenzoesäure wurden nach Stolle und Stevens, Jr. Pr. [2], Band 69, Seite 368 (vgl. auch Beilstein, Band 9 (1926), Seite 467, J. Springer Verlag, Berlin) hergestellt.

Beispiel 17

Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt:

(a)5-(o-Ethylphenyl)-3-(m-fluorphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=112-114°C (b)5-(o-Ethylphenyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=108-110°C (c)3-Phenyl-5-(o-propylphenyl)-1H-1,2,4-triazol (d)3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-propylphenyl)-1H-1,2,4-triazol (e)5-(o-Butylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol, Fp=121-112°C (f)5-(o-Butylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=101-102°C (g)5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol, Fp=139-141°C (h)5-(2,4-Dimethylphenyl-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=106-107°C (i)5-(2,5-Dimethylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol, Fp=147-149°C (j)5-(2,5-Dimethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=127-130°C (k)5-(2,6-Dimethylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol (l)5-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol (m)5-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol, Fp=135-136°C (n)5-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=137-139°C (o)5-(5-Chlor-2-methylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol, Fp=170-172°C (p)5-(5-Chlor-2-methylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=169-171°C (q)5-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol, Fp=152-153°C (r)5-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol, Fp=121-122°C.

Beispiel 18

Eine Ampulle für Injektionszwecke wurde hergestellt aus:

3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol 30 mg Benzylbenzoat250 mg Sesamöl auf 2 ml

Beispiel 19

Eine Ampulle für Injektionszwecke wurde hergestellt aus:

3-(m-Ethoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol 30 mg Benzylalkohol100 mg Erdnußöl auf 2 ml

Beispiel 20

Eine Ampulle für Injektionszwecke wurde hergestellt aus:

5-(o-Ethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol20 mg Benzylalkohol80 mg Rizinusöl auf 2 ml

Beispiel 21

Eine mit einem Zuckerüberzug versehene Tablette wurde hergestellt aus

3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol100 mg Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg Magnesiumstearat 5 mg Gelatine 10 mg Stärke 10 mg Saccharose 25 mg

Gummi arabicum, Lactose, Titandioxid, Aluminiumlack nach üblicher Arbeitsweise.

Beispiel 22

Eine Kapsel wurde hergestellt aus

5-(o-Ethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol 60 mg Talkum 5 mg Lactose 5 mg Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg Stärke auf150 mg

Beispiel 23

Eine Tablette wurde hergestellt aus

3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-Triazol100 mg gefällte, pulverisierte Kieselerde100 mg Stärke 80 mg Magnesiumstearat 10 mg

Claims

1. 3,5-Disubstituierte 1H-1,2,4-Triazole der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxy-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe bedeutet; R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Methoxygruppe bedeutet; R₃ ein Wasserstoffatom darstellt; oder R und R₃ zusammengenommen eine Methylendioxygruppe bilden; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R, R₂ und R₃ Wasserstoffatome bedeuten, R₁ keine Methylgruppe sein kann; sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. 3-(m-Methoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol.

3. 3-(m-Ethoxyphenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol.

4. 5-(o-Ethylphenyl)-3-(m-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine molare Menge einer Verbindung der Formel oder eines Säureanlagerungssalzes dieser Verbindung etwa 15 bis etwa 30 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 80 bis etwa 200°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines organischen Lösungsmittels, mit einem geringen molaren Überschuß einer Verbindung der FormelB-CX (III)oder eines Säureanlagerungssalzes dieser Verbindung kondensiert, worin die Gruppe CX eine funktionelle Gruppe in Form einer Carboxy-, Dithiocarboxy-, Carbonylhalogenid-, Carboxyanhydrid-, Orthoester-, Imidat-, Thioimidat-, Imidoylhalogenid-, Amidino- oder Cyanogruppe bedeutet, Y eine NH-Gruppe darstellt oder dann, wenn die Gruppe CX ein Stickstoffatom enthält, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und entwederA die Gruppe und B die Gruppe oder A die Gruppe und B die Gruppe bedeuten, worin R, R₁, R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und das 3,5-disubstituierte 1H-1,2,4- Triazol der allgemeinen Formel I gewinnt.