SE444316B - 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler till anvendning som antifertilitetsmedel - Google Patents

Description

7805184-4 R3 icke samtidigt vara metyl, och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

Föreningarna uppvisar anti-reproduktiv aktivitet. _ Uttrycket "(Cl_4)alkyl" avser häri raka eller grenade alkylgrupper, valda bland metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl,~sek.- butyl och tert.-butyl. Uttrycket "(Cl_4)alkoxi" avser häri raka eller grenade alkoxigrupper, valda bland metoxi, etoci, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutyloxi och tert.-butoxi. _ En särskilt lämplig klass av föreningar omfattar sådana föreningar med formeln I, vari R väljes bland (Cl_4)alkyl, (Cl_4)- alkoxi, allyloxi, fluor, klor och dimetylamino, Rl är (Cl_4)alkyl, R2 väljes bland väte och metoxi, R3 är väte eller (C1_4)alkoxi, É och R3 tillsammans bildar en metylendioxigrupp, med det förbehållet att när R och R samtidigt är väte, kan R och Rl icke samtidigt vara metyl,2och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

En annan särskilt lämplig klass av föreningar omfattar sådana med formeln I, vari R väljes bland (Cl_4)alkoxi, allyloxi, fluor och klor, Rl är (C1_4)alkyl, R2 väljes bland väte och metoxi och R3 är väte eller (C1_4)alkoxi, och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror. vi _ En speciellt lämplig klass av föreningar omfattar sådana med formeln I, vari R väljes bland metoxi, etoxi, allyloxi, fluor och klor, Rl är (Cl_4)alkyl, R2 är väte eller metoxi och R3 är väte, och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

Varje fackman inser att på grund av den höga mobiliteten av väteatomen i l,2,4-triazoler (se K.T. Potts, Chem. Rew., gl, 99, 1961 och K.T. Potts, J. Chem. Soc. 3451, 1954), kan föreninqarna enligt uppfinningen även existera såsom motsvarande tautomera former, vari väteatomen är belägen på den ena av de båda andra kväveatomerna i triazolkärnan. Sådana tautomera former anses ligga inom ramen för uppfinningen.

Det är känt att tautomera former hastigt övergår från den ena till den andra och att de därför föreligger i ett tillstånd av dynamisk jämvikt. Oberoende därav kommer de 3,5~disubstituerade lH-1,2,4-triazolderivaten enligt uppfinningen i det följande att numreras på i formeln I angivet sätt.

Förfarandet för framställning av de 3,5-disubstituerade 1H-l,2,4-triazolerna enligt uppfinningen omfattar omsättning av - en förening med formeln 7805184-'4 / 2 11 eller ett syrasalt därav, såsom hydrokloriden, med en förening med formeln B-cx _ , III .Rß vari A är gruppen __ och B är gruppen Rz R R 1 Rs eller A är gruppen I' och B är gruppen R R - 2 R I nämnda formler har R, R , R och R den angivna betydelsen, l 2 3 CX är en funktionell grupp vald bland karboxi, ditiokarboxi, karbonyl-_ halid, karboxianhydrid, ortoester, imidat, tioimidat, imidoylhalid, amidino och cyano, Y är en grupp NH och, när gruppen CX innehåller en kväveatom, representerar Y syre eller svavel. När gruppen CX är imidat, tioimidat, imidoylhalid eller amidino, kan föreningen med formeln III även användas i form av motsvarande syrasalt.

Förfarandet som leder till l,2,4-triazolerna enligt upp- finningen är en kondensationsreaktion, varunder vilken, alltefter karaktären av de reagerande grupperna Y och CX, bildar vatten, svavelväte, halogenväte, ammoniak, alkanoler, merkaptaner, karbon- syror eller blandningar därav såsom biprodukter. Dessa biprodukter kan elimineras under reaktionens förlopp eller avlägsnas efter kon- densationen med hjälp av sedvanliga procedurer.

I praktiken utföres kondensationsreaktionen genom upphett- ning under omröring av reaktantparet med formlerna II och III, vanligen i frånvaro av lösningsmedel, vid en temperatur av ungefär 80-200oC under en tidrymd varierande från ungefär 15 till ungefär 30 timmar. Ett ringa molärt överskott i förhållande till föreningen med formeln II av den förening som innehåller CX-funktionen kan med fördel användas. CX~funktionen utgöres företrädesvis av en imidatgrupp med formeln istod. 7805184-4 ___C í/oßukyx \NH vari Alkyl kan vara metyl, etyl eller propyl, varför den under kondensationen bildade alkoholen med låg kokpunkt, såsom metanol, etanol eller propanol, automatiskt avdunstar från reaktionsmediet.

För att påskynda elimineringen av alkoholen, kan man lämpligen på- lägga ett måttligt vakuum. Man har även observerat att närvaron av en sur katalysator kan gynna kondensationsreaktionen och därför kan en katalytisk mängd saltsyra eller bromvätesyra eller p-toluen- sulfonsyra lämpligen sättas till reaktionsblandningen. Denna till- sats är icke nödvändig, när reaktanterna användes i form av mot- svarande syrasalter. Om slutligen under upphettning reaktionsmassan har benägenhet att stelna, kan den med fördel försättas med en ringa mängd av ett organiskt lösningsmedel, såsom n-butanol, n-pentanol och därmed analoga lösningsmedel. Detta lösningsmedel avdunstas i vakuum vid slutet av reaktionen.

Slutprodukterna tillvaratages enligt kända procedurer., Såsom ett exempel kan reaktionsblandningen upptagas i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, företrädesvis i dietyleter, och den orga- niska lösningen extraheras flera gånger med utspädd natriumhydroxid- lösning. De alkaliska extrakten kombineras och behandlas om så erfordras med kol för eliminering av föroreningar. Efter filtrering Å på celite, inställes filtratet på ett pH avungefär 6-7 genom till- å sats av utspädd saltsyra. En produkt utfaller, vilken kan vara fast eller oljeartad. Alltefter dess karaktär kan den tillvaratagas genom filtrering eller extraheras med ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel, såsom dietyleter eller metylenklorid. Nämnda lösnings- medel avdunstas därefter under bildning av en fast kristallin åter- Ytterligare rening genom pelarkromatografering kan ibland vara nödvändig. Slutligen omkristalliseras de önskade 3,5-disubsti- tuerade lH-1,2,4-triazolderivaten ur lämpliga organiskt lösnings- medel, såsom hexan, metylenklorid, kloroform, diisopropyleter, ben- sen, cyklohexan eller blandningar därav.

De 3,5-disubstituerade lH-l,2,4-triazolerna enligt upp- finningen uppvisar anti-reproduktiv aktivitet. ?805184-4 ° Den antifertila aktiviteten av dessa nya föreningar är¿ vidare förbunden med andra biologiska effekter, vilka är vanliga i samband med hormonsubstanser.

Fertilitetsreglering kan vanligen uppnås på ett flertal olika sätt genom administration av hormonsubstanser. Dessa kan omfatta ovulationsinhibering, ovatransport, fertilisering, implanta- tion av zygoten, resorption av fetus eller abort. Endast genom ovula- tionsinhibering har man utvecklat en framgångsrik metod som är kliniskt användbar. j Föreningarna enligt uppfinningen möjliggör ett helt nytt _ grepp om detta problem, varvid en icke-hormonell förening kan admini- streras parenteralt, oralt eller intravaginalt en eller flera_gånger efter behov efter en missad period eller för inducering av avbrytande av ett mera framskridet havandeskap. Representativa försök för fastställande av antifertilitetsaktivitet utfördes med "Syrian golden" hamsterhonor med en vikt av 100-130 g. Djuren parades och närvaron av sperma i vagina togs såsom ett bevis på parning. Den dag då sperma påvisades ansågs vara befruktningsdagen, eftersom det vid sådana försök har visat sig att 90-100 % av de djur som parar sig, påvisat genom sperma i vagina, är dräktiga. Dräktigheten bekräftades sedan genom autopsi genom närvaro av fetus eller implantations- ställen i uretus. g , Även om ett djur bortstöter fetus, kommer implantations- ärren att vara kvar såsom bevis på att djuret har varit dräktigt.

Föreningarna enligt uppfinningen, som uppvisar en hög löslig- het i vanligen använda farmaceutiska vehiklar, löstes i sesamolja och administrerades subkutant i doser om 10 mg/kg dagligen under 5 dagar med början på dag 4 av dräktigheten (dag 4-8). Djuren autopsie- rades på dag 14 av dräktigheten och ureti_undersöktes för bevis på dräktighet (implantationsställen, fetala resorptioner eller levanr de fetus), blödning och bevis på abnormaliteter i uretus, placenta eller fetus. En förening ansågs vara aktiv, om en reduktion av levande fetus hos minst 60 % av de behandlade djuren uppnåddes och närvaron av implantationsställen bevisar att djuret har varit dräktigt.

Vid representativa försök visade sig föreningarna enligt exemplen l, 4, 6-8 och 10-17 vara aktiva enligt nämnda kriterier.

Föreningarna undersöktes sedan med avseende på dos-aktivitets- samband och de motsvarande ED5 -värdena, dvs. lOO%~ig aktivitet O 7885184-4 (frånvaro av levande fetus) hos 50 % av djuren, bestämdes även.

I följande tabell sammanställa; ED -värdena för vissa representativa 50 föreningar enligt uppfinningen: Tabell I Förening enligt exempel ÉQSO mg/kg, subkutant, hamster l 0,08 4 0,5 9 0,07 10 0,25 12 0,04 13 0,1 Samma kriterier och försöksbetingelser tillämpades när en anti-reproduktiv aktivitet av föreningarna enligt uppfinningen undersöktes hos andra djurarter, såsom råtta, hund, (större) apa och babian. Vid representativa försök behandlades Sprague-Dawley- honråttor med en vikt av 200-300 g subkutant med en dos av 20 mg/kg av testföreningen, löst i sesamolja, under 5 på varandra följande dagar med början på dag 6 av dräktigheten. Råttorna avdödades och autopsierades på dag 16 och uteri undersöktes.såsom ovan beskrivits för hamster. Även vid detta försök medförde föreningarna enligt gexemplen l, 4, 5~7 och 9-16 en reduktion av levande fetus hos minst 60 % av de behandlade råttorna. ED5O~värdena för föreningarna enligt exempel l och 12 bestämdes och anges i följande tabell: 0 EIÉLLÅ Förening enligt exempel EQSC mg/kg, subkutant, råtta ' l l l2 0,7 7ses1s4%4 Gynnsamma resultat erhölls även genom administration av föreningarna enligt uppfinningen på oral väg. Försöken för bestämning av denna egenskap utfördes på hamster enligt den ovan beskrivna metoden, men med det undantaget att föreningarna administrerades oralt i stället för subkutant.

Reduktionen av ungefär 60 % levande fetus observerades vid en oral dos av 10 mg/kg av föreningarna från exemplen l, 4, 5-7 och 9-16; ED l SO-värdena för föreningarna enligt exempel l och 12 fastställdes även och anges i följande tabell: I Tabell III Föreningfenligt exempel . §Q5O mg/kg, peroralt, hamster l 5 12 5 Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar vidare en mycket låg toxicitet. I själva verket är deras LDSO-värden, bestämda enligt Lichtfield och Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., gå, 99, 1949, aldrig lägre än 600 mg/kg vid intraperitonela administration till mus; V Det faktum att föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en utomordentlig anti-reproduktiv aktivitet även vid oral administra- tion och är mycket lösliga i sedvanliga farmaceutiska bärare repre- senterar otvivelaktigt ytterligare betydelsefulla egenskaper. Såsom exempel därpå kan nämnas att den höga lösligheten medför att före- ningarna med lätthet kan absorberas och införlivas i lämpliga och i mera toleranta injektionsdoseringsformer, vilka uppvisar färre. olägenheter än motsvarande former, vari den aktiva komponenten' suspenderas i bäraren. Å andra sidan möjliggör även den orala aktivi- teten att föreningarna införlivas i mera godtagbara farmaceutiska preparat. Det bör även observeras att, frånsett orala kontraceptions- medel som emellertid utgöres av substanser av steroidal karaktär och fullgör sin aktivitet genom blockering av ovulationen, inga andra anti-reproduktiva föreningar eller preparat är kända för att vara oralt aktiva. 9 Man kan således administrera föreningarna enligt uppfinningen på olika sätt: oralt, subkutant, intramuskulärt eller intravaginalt.

För oral administration blandas substanserna i sådana former som tabletter, dispergerbara pulver, kapslar, granuler, syruper, tinkturer och mixturer och lösningar. 7805184-4 Kompositionerna för oral användning kan innehålla en eller flera konventionella adjuvanter, såsom sötningsmedel, aromämnen, färgämnen, beläggningsmedel och konserveringsmedel, för att till- handahålla ett elegant och välsmakande preparat; Tabletterna kan innehålla den aktiva komponenten blandad med konventionella farmaceutiskt godtagbara excipienter, såsom inerta utspädningsmedel, exempelvis kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos och talk, granulerings~ och desintegreringsmedel, såsom stärkelse, alginsyra och natriumkarboximetylcellulosa, bindemedel, såsom stärkelse och gelatin, gummi arabikum och polyvinylpyrrolidon, och smörjmedel, såsom magnesiumstearat, stearinsyra och talk.

Syruper, tinkturer och mixturer och lösningar beredas på allmänt känt sätt. Tillsammans med den aktiva föreningen kan de innehålla suspenderingsmedel, såsom metylcellulosa, hydroxietylcellu- losa, dragant och natriumalginat, vätmedel, såsom lecitin, polyoxif etylenstearat och polyoxietylensorbitanmonooleat, och sedvanliga konserveringsmedel, sötningsmedel och buffertmedel. V En kapsel eller tablett kan innehålla den aktiva komponenten separat eller blandad med ett inert fast utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller kaolin.

Förutom på oral väg kan föreningarna enligt uppfinningen även administreras på exempelvis subkutan eller intramuskulär väg.

Den aktiva komponenten kan således införlivas i injicerbara doseringsformer. Sådana kompositioner beredes på allmänt känt sätt och kan innehålla lämpliga dispergatorer eller vätmedel och suspen- deringsmedel eller buffertmedel identiska eller liknande de ovan nämnda. Sesanwlja, bensylalkohol, bensylbensoat, jordnötsolja och blandningar därav kan även utgöra lämpliga vehiklar.

En vaginalinsats kan även innehålla den aktiva komponenten i blandning med sedvanliga bärare, såsom gelatin, adipinsyra, natrium- vätekarbonat, laktos och därmed analoga substanser.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i form av sina icke~toxiska farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter. Sådana salter uppvisar samma aktivitetsgrad som de fria baser ur vilka de med lätthet framställes genom omsättning av basen med en lämplig syra och inrymmes således inom ramen för uppfinningen.

Representativa sådana salter är mineralsyrasalter, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat och liknande, och organiska syrasalter, såsom succinat, bensoat, acetat, p-toluensulfonat, bensensulfonat, maleat, tartrat, metansulfonat, cyklohexylsulfonat och liknande. 7805184-4 9 Den använda doseringen av den aktiva komponenten för inhibe- ring av reproduktion kan variera inom vida gränser, alltefter karak- tären av föreningen. I allmänhet uppnår man goda resultat när före- ningarna med formeln I administreras i en daglig dosering av ungefär 0,8 till ungefär 50 mg/kg kroppsvikt. I _d' Doseringsformerna användbara för detta ändamål innehåller vanligen från ungefär 10 till ungefär 600 mg aktiv komponent i bland- ning med en fast eller flytande farmaceutiskt godtagbar bärare resp. utspädningsmedel. ' 7 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Exempel l. 3-(m-metoxifenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4»triazol En blandning av 3,0 g (0,02 mol) av hydraziden av o-toluin- syra och 4,83 g (0,027 mol) m-metoxibensimidinsyraetylester upp- hettades på ett oljebad under ungefär 20 timmars omröring, varvid temperaturen i badet upprätthölls vid ungefär 1250. Efter kylning upptogs reaktionsmassan i 100 ml dietyleter och den erhållna eter- lösningen extraherades först med 50 ml 5%-ig natriumhydroxidlösning i vatten och sedan två gånger med 30 ml vatten. Vatten- och alkali- extrakten kombinerades, behandlades med kol för eliminering av eventuella föroreningar och filtrerades på celite. Filtratet inställ- des på pH 7 genom tillsats under omröring av 10%-ig saltsyra, varvid en oljeartad substans utskilde sig, vilken extraherades med dietyl- eter. Efter torkning över natriumsulfat avdunstades etern i vakuum och den erhållna återstoden omkristalliserades ur diisopropyleter/ hexan. Utbyte 3,15 g. smäitpunkt 1oo-1o2°.

Exempel 2-6.

.Försöket enligt exempel l upprepades, varvid följande föreningar framställdes: d Exempel 2. s-(p-aimetylaminofenyl)-5~ (0-t01y1)-1H-1,2 A-triazol ur 2,55 g (0,0l7 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 4,26 g (0,02l mol) p-dimetylaminobensimidinsyraetylester. Utbyte 3,04 g.

Smältpunkt l73-1750 (ur diisopropyleter). 3-("0-1<1<5rfeny1)-s-(o-toiyi)~1H-1,2,4-triaz<>1 ur 3,75 g (0,025 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 5,5 g (0,03 mol) o-klorbensimidinsyraetylester. Utbyte 4,26 g. Smältpunkt 1o9-111° (ur hexan/metylenkloria). i 7805184-4 g , io _ Éšgmpel 4. 3-(o-metoxifenyl)*5-(o-tolyl)-lH-l,2,4~triazol ur 6,75 g (0,045 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 9,85 g (0,05 mol) o-metoxibensimidinsyraetylester. Utbyte 4,81 g, smältpunkt 160-1610 (ur hexan/diisopropyleter). A Exembel 5, 3-(m~klorfenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol ur 2,55 g (0,0l7 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 4,1 g (0,022l mol) m-klorbensimidinsyraetylester. Utbyte 2,34 g. Smältpunkt 147- 1480 (ur cyklohexan/bensen).

Exemgel §¿ 3~(m-trifluormetylfenyl)-5-(o-tolyl)-lH~l,2,4-triazol , En blandning av 2,55 g (0,0l7 mol) av hydraziden av o-toluin- syra och 4,8 g (0,022l mol) m-trifluormetylbensimidinsyraetylester upphettades 6 timmar på ett oljebad under omröring, varvid tempera- turen i badet upprätthölls vid ungefär 1250. En fast massa bildades, som försattes med l5 ml n-butanol och den bildade blandningen upphetta- des ungefär 19 timmar, varvid temperaturen i oljebadet upprätthölls vid ungefär 1250. Under denna tidrymd löste sig den fasta massan fullständigt i butanolen, vilken vid slutet av reaktionen avdunstades i vakuum, varvid temperaturen i oljebadet var ungefär 1500. Efter kylning upptogs reaktionsmassan i dietyleter, eterlösningen extrahera- des med 120 ml 5%-ig natriumhydroxidlösning i vatten och sedan med 2 x 50 ml vatten och vatten- och alkaliextrakten kombinerades. Efter behandling med kol för eliminering av eventuella föroreningar och efterföljande filtrering på celite inställdes filtratet på pH 7 genom tillsats under omröring av 10%-ig saltsyra. En fällning bildades, som tillvaratogs och omkristalliserades ur cyklohexan/bensen. Utbyte 2,55 g. smältpunxt 1ss-1s9°.

Exemgel 7~l1 Dessa föreningar framställdes i huvudsak på i exempel 7 beskrivet sätt. ll 7805184-4 ; Egemgel 7¿ 3-(p-fluorfeny1)-5-(o-tolyl)-lH-1,2,4-triazol I ur 2,03 g (0,0l35 mol) av hydraziden av o-toluinšyra och 2,95 q (0,0l75 mol) p-fluorbensimidinsyraetylester. Utbyte 1,18 g. Smält- punkt 119-1210 (ur hexan/diisopropyleter).

Exemgel §¿ V 3-(p-kloríenyl)-5-(o-tolyl)-1H-l,2,4-triazol ur 2,03 g (0,0l35 mol) av hydraziden av o~toluinsyra och 3,25 g (0,0l75 mol) p-klorbensimidinsyraetylester. Utbyte 1,13 g. Smält- punkt 15O»15lO (ur diisopropyleter). Föreningen innehåller 1/2 molekyl kristallisationsvatten.

Exemgel 9- 3-(m~etoxifenyl)-5-(o-tolyl)-lH-1,2,4-triazol ur 1,5 g (0,01 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 2,12 g (0,01l mol) m-etoxibensimidinsyraetylester. Utbyte 1,41 g. Smältpunkt 84- 860 (ur diisopropyleter). ÉšÉEEÉÄ;L_; 3-(m-allyloxifenyl)-5-(o-tolyl)-1H-l,2,4-triazol ur 1,5 g (0,0l mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 2,26 g (0,0l1 mol) m-allyloxi-bensimidinsyra-etylester. Utbyte 1,89 g. Smältpunkt 72-750 (ur diisopropyleter).

Exemgel 11. 3-(1,1'~bifeny1-4-yl)-5-(0-tolyl)-1H-1,2,4-triazol ur 0,99 g (0,0066 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 1,68 g (0,0075 mol) p-fenyl-bensimidinsyraetylester. Utbyte 1,47 g. Smält- punkt 165-1670 (ur cyklohexan/bensen).

Exemnel 12. 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol 7 ur 4,87 g (0,03 mol) av hydraziden av o-etylbensoesyra och 5,35 gu (0,03 mol) m-metoxi-bensimidinsyraetylester. Utbyte 5,36 g. Smält- punkt 72-759 (ur diisopropyleter/hexan). Hydrokloriden smälter vid 175-1770 (ur etanol/etyleter). Metansulfonatet smälte vid lO4°C.

Exemgel 13. 7 1 I I 3-(m-allyloxifenyl)-5-(o-etylfenyl)-1H-1,2,4-tríazol ur 1,64 g (0,0l mol) av hydraáiden av o-etylbensoesyra och 2,26 g (0,0l1 mol) m-allyloxi-bensimidinsyraetylester. Utbyte 2,73 g. smältpunkt (i form av hyarokloriden) 130-13? (ur efcanol) . 1 Exemnel 14. ' ' 3-(p-klorfenyl)-5-(o-etylfenyl)-1H-1,2,4-triazol ur 1,64 g (0,01 mol) av hydrazideh av o-etylbensoesyra och 2,01 g (0,0l1 mol) p-klorbensimidinsyra-etylester. Utbyte 1,32 9. Smält- 7805184~4 12 punkt 118-1200 (ur diisopropyleter/hexan).

Exemgel 15. 5-(o-isopropylfenyl)-3-fenyl-lH-1,2,4-triazol ur 1,25 g (0,007 mol) av hydraziden av 2-isopropylbensoesyra och 1,15 g (0,0077 mol) bensimidinsyraetylester. Utbyte 1,38 g. Smält- punkt 165-1670 (ur diisopropyleter/lättbensin).

Exemgel 16. 5-(o-isopropylfenyl)-3-(m~metoxifenyl)-1H-1,2,4-triazol y ur 1,78 g (0,0l mol) av hydraziden av 2-isopropylbensoesyra och 1,97 g (0,0ll mol) m-metoxibensimidinsyra-etylester. Utbyte 2,27 g. Smält- punkt l25~l26° (ur diisopropyleter/lättbensin). V Exemoel 17. 4 5-(o-etylfenyl)-3*fenyl~lH-1,2,4-triazol ur 1,64 g (0,0l mol) av hydraziden av 0-etylbensoesyra och 1,49 g (0,0l mol) bensimidinsyraetylester. Utbyte 1,77 g. Smältpunkt 124- 1260 (ur diisopropyleter/hexan).

De såsom utgångsmaterial använda bensimidinsyraetylester- derivaten framställdes enligt litteraturmetoder (Finner, "Die Imido- äther und Ihre Derivate"; R. Oppenheim, Berlin, 1892; L. Weíntraub et al., J. Org. Chem. vol. 33, nr. 4, p. 1679, 1968).

De såsom utgångsmaterial använda hydraziderna av o-toluin-, o-etylbensoe- och o-isopropylbensoesyra framställdes enligt Stolle och Stevens, J. Pr [2], 69, 368 (se även Beilstein, vol. 9, p. 467, J. Springer Verlag, Berlin, 1926).

Typiska föreningar som kan framställas enligt de metoder som beskrives i nämnda exempel är såsom följer: ED5o m9/kg -lH-l,2,4-triazol g 5mp_ OC subkutant hamste 5~(o-etylfenyl)-3-(m-fluorfenyl)- ll2-114 0,4 5-<6-ety1feny1)-3-<2,3-a1mety1feny1)- ' 154-155 5-(0-ety1feny1)-3-(2,3-a1metox1feny1)- 1394141 5-(¿-ety1feny1)-3-(3,5-aimetox1feny1)- 133-135 5-(o-etylfenyl)-3-(3,4-metylendioxifenyl)- 108-llO 0,03 3-fenyl-5-(o-propylfenyl)- 3-(m-metoxifenyl)-5-(o-propylfenyl)- 5~(o-butylfenyl)-3-fenyl- l2l'l22 5-(o-butylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)- 101-102 5-(2,4~dimety1fany1)-3-f@ny1- 1 139-141 A 0,2 5-(2,4-dimetylfenyl)~3-(m-metoxifenyl)- 106-108 0,04 5-(2,5-dimetylfenyl)-3-fenyl- 147-149 5-(2,5-dimetylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)- 127-130 5-(2,6-dimctylfenyl)-3-fenyl- 7805184-4 m9/kg ED subëgtant hamstc 13 Smp.°C 5-(2,6+dimetylfenyl)-3-(m-metoxifènyl)- s-(4-k1or-2-mety1feny1)-3-feny1- 135-136 5-(4-klor-2-metylfeny1)~3-(m-metoxifenyl)- 137-139 5-(5-klor-2-metylfenyl)-3-fenyl- l70°172 s-<5-klor-2-mety1feny1)-3>(m-met@¿1feny1)- 169-171 5-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3-fenyl- 152-153 5-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3-(m-metoxifehyl)-l2l~l22 3-(m-etoxifeny1)~5f(0'@tY1fenY1)“ 34"35 5-(0-ëty1feny1)-3-(3,4-aimetøxifenyl)- 57-so 5-(o-etylfenyl)-3-(p-metoxifenyl)' 128-129 Exemgçl 184 En vial för injektionsbruk beredes ur: 3-(m-metoxifenyl)-5-(o~toly1)-lH-l,2,4-triazol Bénsylbensoat Sesamolja, till Exemgel 19.

En vial för injéktionsbruk beredas ur: 3-(m-etoxlfenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol Bensylalkohol Jcrdnötsolja, till Exemgel 20- En vial för injektionsbruk beredes ur: 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)~lH-1,2,4-triazol Bensylalkohol Ricinolja, till Exemgel 21.

En sockerbelagd tablett beredas ur: 3-(m-metoxifenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol Natriumkarboximetylcellulosa Magnesiumstearat Gelatin Stärkelse Sackaros gummi arabikum, laktos, titandioxid, “aluminum lac“ tionella förfaranden. V Exemgel 22.

En kapsel beredes ur: 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol Talk Laktos Natriumkarboximetylcellulosa Stärkelse. till 30 250 30 100 20 80 100 5 5 10 10 25 enligt 60 150 0,14 ,o,o4 0,35 >0,2 0,04 0,05 0,15 mg mg ml m9 mä ml-« mg m9 ml mä mg m9 mg m9 mg _ konven- mg mg mg m9 mg 7805T84~4 '14 Exemgel 23¿_ En tablett beredes ur: 3-(mfmetoxifenyl)-5-(o-tolyl)flfl-l,2,4-triazol Levilit _ Stärkelse Magnesiumstearat lOO mg 100 mg 80 mg 10 mg

Claims (7)

1. 7895184-4 15 PA-f fnmišiiišv l. 3,5-disubstituerade lH-l,2,4-triazoler till användning som antifertilitetsmedel med formeln “ \ R I vari R är väte, (C1_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, allyloxi, trifluormetyl, fenyl, fluor, klor eller dimetylamino; Rl är (Cl_4)alkyl; R2 är väte, klor, (Cl_4)alkyl eller metoxi; R3 är väte, (Cl_4)alkyl eller (Cl_4)- alkoxi; eller R och R3 bildar tillsammans en metylendioxi-grupp, med det förbehållet att när R, R2 och R3 samtidigt är väte, kan R1 inte vara metyl, och med det ytterligare förbehållet att när R2 och sam- tidigt den ena av R och R3 är väte, kan R och den andra av R och R3 inte samtidigt vara metyl; och salter däråv med farmaceutiskt godtag- bara syror. ^

2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a dg därav, att Riär (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, allyloxi, fluor, klor eller dimetylamino, Rl är (Cl_4)alkyl, R2 är väte eller metoxi, R3 är väte, (Cl_4ïalkoxi, eller R och R3 bildar tillsammans en metylendioxi-grupp, med det förbehållet att när R2 och R3 samtidigt är väte, kan R och Rl inte samtidigt vara metyl; och salter därav med farmaceutiskt god- tagbara syror. ,

3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att R är (Cl_4)alkoxi, allyloxi, fluor eller klor, Rl är (Cl_4)- alkyl, R2 är väte eller metoxi och R3 är väte eller (Cl_4)alkoxi; och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror. _

4. Förening enligt batentkravet l, k ä n n e t e c k n a d ar därav, att R är metoxi, etoxi, allyloxi, fluor eller klor, Rl (Cl_4)alkyl, R2 är väte eller metoxi och R3 är väte; och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är 3-(m-metoxifenyl)-5-(0-tolyl)-lH-l,2,4-triazol. 7805184-4 16

6. Förening enligt patentkravei; l, k ä n n e t e c k. n a d därav, att den är a-(m-etoxifenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazo1.

7. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e C k n a d därav, att den är 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol.