DK149469B - 3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel - Google Patents
3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel Download PDFInfo
- Publication number
- DK149469B DK149469B DK178978AA DK178978A DK149469B DK 149469 B DK149469 B DK 149469B DK 178978A A DK178978A A DK 178978AA DK 178978 A DK178978 A DK 178978A DK 149469 B DK149469 B DK 149469B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compounds
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
149469
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3,5-disubstituerede lH-1,2,4-triazolderivater til anvendelse som antireproduktive midler. Disse derivater er ejendommelige ved den almene formel
R
2 149469 2 3 hvor højst to af substituenterne R, R og R er forskellige fra hydrogen og hvor R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, en allyloxygruppe, en trifluormetylgruppe, en fenylgruppe, et fluoratom eller et kloratom, R^ er en alkylgruppe med 1-4 2 kulstofatomer, R er et hydrogenatom, et kloratom, en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer eller en alkoxygruppe med 1-2 3 kulstofatomer, R er et hydrogenatom eller en alkoxygruppe 3 med 1-4 kulstofatomer, eller hvor R og R tilsammen udgør en 2 3 metylendioxygruppe, med det forbehold, at hvis R, R og R samtidigt er hydrogenatomer kan R1 ikke være en metylgruppe, og med det yderligere forbehold at når samtidigt R^ og R1 er hydrogenatomer, kan R^ og R ikke samtidigt være metylgrupper, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
De omhandlede forbindelser har antireproduktiv virkning.
Udtrykket "alkyl med 1-4 kulstofatomer", angiver i nærværende beskrivelse og krav ligekædede eller forgrenede alkylgrupper valgt blandt metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl og t-butyl. Betegnelsen "alkoxy med 1-4 kulstofatomer" angiver i nærværende beskrivelse og krav ligekædede eller forgrenede alkoxy-grupper valgt blandt metoxy, ætoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso-butyloxy og t-butoxy.
En foretrukket gruppe af forbindelser omfatter sådanne med den almene formel I, hvor R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer en allyloxygruppe, et fluoratom eller et kloratom, R1 er en alkylgruppe 2 med 1-4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom, en metoxygruppe eller 3 en ætoxygruppe, R er et hydrogenatom eller en alkoxygruppe
O
med 1-4 kulstofatomer, eller hvor R og R til- 2 sammen udgør en metylendioxygruppe, med det forbehold at når R og R samtidigt er hydrogen kan R og R ikke samtidigt være metyl, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
En anden gruppe foretrukne forbindelser omfatter sådanne med den almene formel I, hvor R er en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, en allyloxygruppe, et fluoratom eller et kloratom, R^ er en alkyl- 2 gruppe med 1-4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom, en metoxygruppe 3 3 149469 eller en ætoxygruppe og R er et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
En mest foretrukken gruppe af forbindelser omfatter sådanne med den almene formel I, hvor R er en metoxygruppe, en ætoxygruppe, en allyloxygruppe, et fluoratom eller et kloratom, R1 er en alkyl- 2 gruppe med 1-4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom eller en metoxy- 3 gruppe og R er et hydrogenatom, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
Det er klart for enhver fagmand at på grund af hydrogenatomets store bevægelighed i 1,2,4-triazoler (se K.T. Potts, Chem. Rew., 61, 99, 1961 og K.T. Potts, J. Chem. Soc. 3451, 1954), at de omhandlede forbindelser også foreligger som de tilsvarende tautomere former, hvori hydrogenatomet er placeret på et af de to andre nitrogenatomer i triazolkernen. I overensstemmelse hermed betragtes disse tautomere former som en del af den foreliggende opfindelse.
Det er kendt at tautomere former hurtigt skifter fra den ene til den anden og derfor befinder sig i en tilstand af dynamisk ligevægt. Overalt i nærværende beskrivelse vil de omhandlede 3,5-disub-stituerede lH-l,2,4-triazolderivater blive nummereret som i den viste formel I.
De omhandlede 3,5-disubstituerede 1H-1,2,4-triazoler kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formlen
NH-NH2 II
A-C
eller et syresalt deraf, fx hydrokloridet, med en forbindelse med formlen
B-CX III
hvor A er gruppen / \— og B er gruppen 7/n. \
jÆJ æJT
V E
4 149469 eller A er gruppen ά Λ— og B er gruppen / , Λ— Λ-*
R
12 3 I de ovenfor viste formler har grupperne R, R , R og R de tidligere angivne betydninger, CX er en funktionel gruppe valgt blandt karboxy, ditiokarboxy, karbonylhalogenid, karboxyanhydrid, ortoester, imidat, tioimidat, imidoylhalogenid, amidin og cyan, Y er en gruppe NH og når gruppen CX indeholder et nitrogenatom repræsenterer Y oxygen eller svovl.
Når gruppen CX er imidat, tioimidat, imidoylhalogenid eller amidino kan forbindelsen med formel III også anvendes som det tilsvarende syresalt.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede 1,2,4-triazoler er en kondensationsreaktion under hvilken der afhængigt af naturen af de reagerende grupper Y og CX som biprodukt dannes vand, hydrogensulfid, hydrogenhalogenid, ammoniak, alkan-oler, merkaptaner, karboxylsyrer eller blandinger deraf. Disse biprodukter kan elimineres under reaktionens forløb eller fjernes ved slutningen af kondensationen ved hjælp af sædvanlige procedurer.
Ifølge den aktuelle praksis gennemføres kondensationsreaktionen ved opvarmning under omrøring af parret af reaktanter med formlerne II og III, sædvanligvis i fravær af opløsningsmiddel, ved en temperatur på fra ca. 80°C til ca. 200°C i et tidsrum varierende fra ca. 15 til ca. 30 timer. Der kan med fordel anvendes et lille molært overskud af den forbindelse som indeholder CX-funktionen i forhold til forbindelsen med formel II. CX-Funktionen er fortrinsvis en imidatgruppe med formlen
Oalkyl
- C
NH
hvor alkyl kan være en metylgruppe, en ætylgruppe eller en propyl-gruppe, således at den lavtkogende alkohol som dannes under kondensationen, fx metanol, ætanol eller propanol, automatisk afdampes fra reaktionsmediet. For at fremskynde fjernelsen af alkoholen kan der hensigtsmæssigt anvendes et moderat vakuum. Det er også observeret 149469 5 at tilstedeværelsen af en sur katalysator kan begunstige kondensationsreaktionen, og derfor kan der hensigtsmæssigt sættes en katalytisk mængde af saltsyre eller brombrintesyre eller p-toluensulfon-syre til reaktionsblandingen. Denne tilsætning er ikke nødvendig når reaktanterne anvendes som de tilsvarende syresalte. Endelig kan det hvis reaktionsmassen under opvarmningen har tendens til at størkne være fordelagtigt til reaktionsmassen at sætte en lille mængde af et organisk opløsningsmiddel som fx n-butanol, n-pentanol eller analoge. Dette opløsningsmiddel afdampes under vakuum ved reaktionens slutning.
Slutprodukterne udvindes derpå ifølge kendte metoder. Fx optages reaktionsblandingen i et egnet organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis diætylæter, og den organiske opløsning ekstraheres flere gange med fortyndet natriumhydroxyd. De alkaliske ekstrakter forenes og behandles om nødvendigt med trækul for at fjerne urenheder. Efter filtrering på celit bringes filtratet til en pH-værdi på ca. 6-7 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Der udskilles et produkt som kan være fast eller olieagtigt. Afhængigt af dets natur kan det udvindes ved filtrering eller ekstraheres med et passende organisk opløsningsmiddel, fx diætylæter eller metylenklorid. Dette opløsningsmiddel bliver derpå afdampet og efterlader sig en fast krystallinsk remanens.
En yderligere rensning ved søjlekromatografi kan i visse tilfælde være nødvendig. Til sidst omkrystalliseres de ønskede 3,5-disubstituerede 1H-1,2,4-triazoIderivater fra egnede organiske opløsningsmidler som fx hexan, metylenklorid, kloroform, diisopro-pylæter, benzen, cyklohexan eller blandinger deraf.
De omhandlede 3,5-disubstituerede lH-l,2,4-triazoler har antireproduktiv virkning.
Nærmere bestemt udviser de en meget interessent postcoital-postimplantations-antifertilitetsvirkning ved indgift ad forskellige farmakologiske veje til forsøgsdyr, fx rotter, hamstere, hunde, aber og bavianer.
6 140469
Desuden er disse hidtil ukendte forbindelsers antifertilitets-virkning ikke forbundet med andre biologiske virkninger som er almindelige med hormonale forbindelser.
Fertilitetsregulering kan sædvanligvis opnås på et antal måder ved indgift af hormonale forbindelser. Disse kan involvere ægløsnings inhibering, ægtransport, befrugtning, implantering af zygo-ten, resorption af fosteret eller abort. Kun med inhibering af ægløsning er der udviklet en vellykket og nyttig metode.
De her omhandlede forbindelser tillader en helt ny tilnærmelse mod problemet, hvor en ikke-hormonal forbindelse kan indgives pa-renteralt, oralt eller ad intravaginal vej in eller flere gange efter behov efter en "udeblevet periode" eller til at fremkalde afslutning af en mere fremadskredet graviditet. Repræsentative forsøg til at fastslå antifertilitetsvirkning gennemførtes med hunner af syrisk guldhamster vejende 100 til 130 g. Dyrene parredes og tilstedeværelse af sperma i vagina blev taget som tegn på parring. Dagen for påvisning af sperma blev beregnet som første graviditetsdag, da det i ansøgerens laboratorier og hos andre forskere har vist sig at blandt dyr som ved påvisning af vaginal sperma er betegnet som parrede er 90 til 100% gravide.
Graviditet blev senere fastslået på opduktionstidspunktet ved tilstedeværelse af fostre eller implantationssteder i livmoderen.
Selv hvis et dyr aborterer fosteret vil implantationsar stadig forblive som tegn på at dyret har været gravidt.
De omhandlede forbindelser, som har en høj opløselighed i de almindeligt anvendte farmaceutiske bærerstoffer, opløstes i sesamolie og blev indgivet subkutant i doser på 10 mg/kg dagligt i 5 dage begyndende fra graviditetens fjerde dag (dag 4-8). Dyrene opduceredes den fjortende graviditetsdag og livmoderen undersøgtes for tegn på graviditet (implantationssteder, fosterresorptioner eller levende fostre), blødninger, og tegn på unormaliteter ved livmoderen, moderkage eller fostre. En forbindelse blev betragtet som aktiv hvis der var en reduktion af levende fostre på mindst 60% af de behandlede dyr og tilstedeværelsen af implantationssteder 7 149469 viste at dyrene havde været gravide. Ved repræsentative forsøg har det vist sig at forbindelserne ifølge omstående eksempler nr. 1, 3-6 and 8-15 er . aktive i overensstemmelse med de ovenfor nævnte kriterier.
Forbindelserne undersøgtes derpå for forhold mellem dosis og aktivitet og de tilsvarende ED^-værdier, dvs. 100%'s aktivitet (fravær af levende fostre) hos 50% af dyrene, blev også bestemt. Følgende tabel angiver ED5Q-værdier for nogle repræsentanter for de her omhandlede forbindelser:
TABEL I
Forbindelse fremstillet ifølge eksempel nr. ED50 s.c. hamstere 1 0,08 3 0,5 8 0,07 9 0,25 11 0,04 12 0,1
De samme kriterier og forsøgsbetingelser som beskrevet ovenfor blev også anvendt ved undersøgelse af den antireproduktive virkning af forbindelserne hos andre dyrearter, som fx rotter, hunde, aber og bavianer. Ved repræsentative forsøg blev hunrotter af stammen Sprague-Dawley vejende fra 200 til 300 g behandlet subkutant med en dosis på 20 mg/kg af den under afprøvning værende forbindelse, opløst i sesamolie, i fem efter hinanden følgende dage startende fra den sjette graviditetsdag. Rotterne aflivedes og obduceredes på den sekstende dag og livmoderen undersøgtes som beskrevet ovenfor for hamstere. Også ved dette forsøg fremkaldte forbindelserne ifølge eksemplerne 1, 3 - 6 og 8 - 15 en nedsættelse af levende fostre hos mindst 60% af de behandlede rotter. ED5Q-Værdierne for forbindelserne ifølge eksempel 1 og 11 bestemtes og er angivet i følgende tabel:
TABEL II
8 149469
Forbindelse fremstillet ED50 s.c. rotter ifølge eksempel nr.
1 1 11 0 #7
Der blev også opnået gunstige resultater ved indgift af forbindelserne ad oral vej. Forsøgene til at fastslå denne egenskab gennemførtes på hamstere ved at følge samme procedure som ovenfor med den naturlige undtagelse at forbindelserne blev indgivet oralt i stedet for subkutant.
En reduktion på ca. 60% af levende fostre blev iagttaget ved en oral dosis på 10 mg/kg af forbindelserne ifølge eksemplerne 1, 3-6 og 8-15. EDgg-Værdierne for forbindelserne ifølge eksempel 1 og 11 blev også bestemt og er angivet i følgende tabel:
TABEL III
Forbindelse fremstillet EDe0 Ρ·ο. hamstere ifølge eksempel nr.
1 5 H 5
Endelig udviser de omhandlede- forbindelser en meget lav toxicitet. Således er deres LD^-værdier bestemt ifølge Lichtfield og Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., 96, 99, 1949, aldrig lavere end 600 mg/kg ved indgift til mus ad intraperitoneal vej.
De kendsgerninger at de omhandlede forbindelser har fremragende antireproduktiv virkning selv ved indgift ad oral vej og at de er yderst opløselige i de almindelige farmaceutiske bærerstoffer udgør uden tvivl yderligere vigtige egenskaber. Fx gør den høje opløselighed at forbindelserne let kan absorberes og indarbejdes i passende og mere tolerable injicerbare dosisformer som har mindre ulemper end tilsvarende former, hvori den aktive bestanddel suspenderes i bærerstoffet. På den anden side gør aktiviteten ad oral vej det muligt at forbindelserne indlejres i mere acceptable farmaceutiske præparater. Det skal også bemærkes at bortset fra orale svangerskabs- i 9 149469 forebyggende midler, som imidlertid er forbindelser af steroid natur og som udviser deres aktivitet ved at blokere ægløsningen, kendes der ikke andre antireproduktive forbindelser eller præparater som er aktive ved oral indgift.
Det fremgår således at de her omhandlede forbindelser kan indgives ad forskellige veje: oral, subkutan, intramuskulært eller intravaginalt.
Til oral indgift indarbejdes forbindelserne i sådanne former som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, safter, eliksirer og opløsninger.
Præparaterne til oralt brug kan indeholde et eller flere konventionelle hjælpemidler, som fx sødestoffer, smagsstoffer, farvestoffer, belægningsmidler og konserveringsmidler, for at tilvejebringe et elegant og tiltalende præparat.
Tabletter kan indeholde den aktive bestanddel blandet med konventionelle farmaceutisk acceptable excipienser, fx inaktive fortyndingsmidler såsom kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktose og talkum, granuleringsmidler og desintegreringsmidler, som fx stivelse, algininsyre og natriumkarboxymetylcellulose, bindemidler som fx stivelse, gelatine, gummi-arabikum og polyvinylpyrrolidon og smøremidler, fx magniumstearat, stearinsyre og talkum.
Sirupper, eliksirer og opløsninger kan formuleres på kendt måde. Sammen med den aktive forbindelse kan de indeholde suspenderingsmidler, som fx metylcellulose, hydroxyætylcellulose, tragant og natriumalginat, befugtningsmidler, fx lecithin, polyoxyætylen-stearater og polyoxyætylensorbitanmonooleat, og almindelige konserveringsmidler, sødemidler og forpufringsmidler.
En kapsel eller en tablet kan indeholde den aktive bestanddel alene eller blandet med et inaktivt fast fortyndingsmiddel som fx kalciumkarbonat, kalciumfosfat og kaolin.
Foruden den orale vej kan der også hensigtsmæssigt anvendes andre nyttige indgiftsveje for de omhandlede forbindelser, fx.subkutan eller intramuskulær indgift.
Den aktive bestanddel indlejres i så fald i injicerbare dosisformer. Sådanne præparater formuleres i overensstemmelse med kendt teknik og kan indeholde passende dispergeringsmidler eller befugtningsmidler og suspensionsmidler eller forpufringsmidler identiske med eller svarende til de ovenfor nævnte.
ίο 149469
Sesamolie, benzylalkohol, benzylbenzoat, jordnøddeolie og blandinger af disse kan også hensigtsmæssigt anvendes som bærer-stoffer.
En vaginalindsætning kan også indeholde den aktive bestanddel blandet med almindelige bærerstoffer, fx gelatine, adipinsyre, natriumbikarbonat, laktose og analoge bærerstoffer.
De omhandlede forbindelser kan også indgives i form af deres ikke-toxiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Sådanne salte har samme aktivitetsgrad som de frie baser, hvorfra de hurtigt kan fremstilles ved at omsætte basen med en passende syre, og som følge heraf er fremstillingen af disse forbindelser indenfor rammerne af den foreliggende opfindelse. Repræsentanter for sådanne salte er mineralsyresaltene, som fx hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet og lignende samt organiske syresalte som fx succinatet, benzoatet, acetatet, p-toluensulfonatet, benzensulfonatet, maleatet, tartratet, metansulfonatet, cyklohexylsulfonatet og lignende salte.
Den anvendte dosis af aktiv bestanddel til inhibering af reproduktion kan variere inden for vide grænser, afhængig af forbindelsens natur.
Sædvanligvis opnås der gode resultater når forbindelserne med den ovenfor angivne formel I indgives i en daglig dosis fra ca.
0,8 til ca. 50 mg/kg af dyrets legemsvægt.
Dosisformerne som er nyttige til dette formål indeholder sædvanligvis fra ca. 10 til ca. 600 mg af den aktive bestanddel blandet med et fast eller flydende farmaceutisk acceptabelt bærerstof eller fortyndingsmiddel.
Opfindelsen belyses nærmer i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
Eksempel 1 3-(m-Metoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
En blanding af 3,0 g (0,02 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 4,83 g (0,027 mol) m-metoxybenzimidinsyre-ætylester opvarmedes på et oliebad under omrøring i ca. 20 timer idet badets temperatur holdtes på ca. 125°C. Efter afkøling blev reaktionsmassen optaget i 100 ml diætylæter og den vundne æteropløsning ekstraherede først med 50 ml 5%’s vandigt natriumhydroxyd og derpå 2 gange med 30 ml vand. Vand 11 149469 ekstrakterne og den alkaliske ekstrakt forenedes, behandledes med trækul til fjernelse af urenheder og filtreredes på celit. Filtratet bragtes til pH 7 ved tilsætning under omrøring af 10%'s vandigt saltsyre hvorved der udskilte sig et olieagtigt stof som ekstrahe-redes med diætylæter. Efter tørring over natriumsulfat afdampedes æteren under vakuum og den vundne remanens omkrystalliseredes fra diisopropylæter/hexan. Udbytte 3,15 g, smeltepunkt 100-102°C.
Eksempel 2-4
Ved at følge i det væsentlige samme procedure som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser.
Eksempel 2· 3-(o-Klorfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol fra 3,75 g (0,025 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 5,5 g (0,03 mol) o-klor-benzimidinsyre-ætylester. Udbytte 4,26 g, smeltepunkt 109-111°C (fra hexan/metylenklorid).
Eksempel 3 3-(o-Metoxyfeny1)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol fra 6,75 g (0,045 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 9,85 g (0,05 mol) o-metoxybenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 4,81 g, smeltepunkt 160-161°C (fra hexan/diisopropylæter).
Eksempel 4 3-(m-Klorfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol fra 2,55 g (0,017 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 4,1 g (0,0221 mol) af m-klorbenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 2,34 g, smeltepunkt 148-148°C (fra cyklohexan/benzen).
Eksempel 5 3-(m-Trifluormetylfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol
En blanding af 2,55 g (0,017 mol)> af hydrazidet af o-toluensyre og 4,8 g (0,0221 mol) af m-trifluormetylbenzimidinsyre-ætylester opvarmedes på et oliebad i 6 timer under omrøring idet badets tempe- 12 149469 ratur holdtes på ca. 125°C. Der dannedes en fast masse hvortil der sattes 15 ml n-butanol og den, resulterende blanding opvarmedes i ca. 19 timer idet oliebadets temperatur holdtes på ca. 125°C. I løbet af denne periode opløstes den faste masse fuldstændigt i butano len, som ved reaktionens afslutning afdampedes under vakuum idet temperaturen af oliebadet bragtes til ca. 150°C. Efter afkøling blev reaktionsmassen optaget i diætylæter, æteropløsningen ekstraheredes med 120 ml 5%'s vandig natriumhydroxyd og derpå to gange med 50 ml vand og vandekstrakterne og den alkaliske ekstrakt forenedes. Efter behandling med trækul til fjernelse af enhver urenhed og efterfølgende filtrering på celit blev filtratet indstillet til pH 7 ved tilsætning, under omrøring, af 10%'s. vandig saltsyre. Der dannedes et bundfald som opsamledes og omkrystalliseredes fra cyklohexan/ benzen. Udbytte 2,55g, smeltepunkt 158-159°C.
Eksempel 6-16
Disse forbindelser fremstilledes i det væsentlige som beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 6.
3-(p-Fluorf envl)-5- (o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol fra 2,03 g (0,0135 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 2,95 g (0,0175 mol) p-fluorbenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 1,18 g, smeltepunkt 119-121°C (fra hexan/diisopropylæter).
Eksempel 7 3-(p-Klorfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol fra 2,03 g (0,0135 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 3,25 g (0,0175 mol) p-klorbenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 1,13 g, smeltepunkt 150-151°C (fra diisopropylæter). Forbindelsen indeholder et halvt molekyle krystalvand.
Eksempel 8 3-(m-ffitoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol fra 1,5 g (0,01 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 2,12 g (0,011 mol) m-ætoxybenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 1,41 g, smeltepunkt 84-86°C (fra diisopropylæter).
149469 13
Eksempel 9 3-(m-Allyloxyfenyl)-5-(o-tolvl)-lH-l,2,4-triazol fra 1,5 g (0,01 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 2,26 g (0,011 mol) m-allyloxybenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 1,89 g, smeltepunkt 72-75°C (fra diisopropylæter).
Eksempel 10 3-(1,l'-Bifenyl-4-yl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol fra 0,99 g (0,0066 mol) af hydrazidet af o-toluensyre og 1,68 g (0,0075 mol) p-fenylbenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 1,47 g, smeltepunkt 165-167°C (fra cyklohexan/benzen).
Eksempel 11 5-(o-Ætylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol fra 4,87 g (0,03 mol) af hydrazidet af o-ætylbenzoesyre og 5,35 g (0,03 mol) m-metoxybenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 5,36 g, smeltepunkt 72-75°C (fra diisopropylæter/hexan). Hydrokloridet smelter ved 175-177°C (fra ætanol/ætylæter). Metansulfonatet smelter ved 104°C.
Eksempel 12 3-(m-Allyloxyfenyl)-5-(o-ætylfenyl)-1H-1,2,4-triazol fra 1,64 g (0,01 mol) af hydrazidet af o-ætylbenzoesyre og 2,26 g (0,011 mol) m-allyloxybenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 2,73 g, smeltepunkt (som hydrokloridet) 130-132°C (fra ætanol).
Eksempel 13 3-(p-Klorfenyl)-5-(o-ætylfenyl)-lH-l,2,4-triazol fra 1,64 g (0,01 mol) af hydrazidet af o-ætylbenzoesyre og 2,01 g (0,011 mol) p-klorbenzimidinsyre-stylester. Udbytte 1,32 g, smeltepunkt 118-120°C (fra diisopropylæter/hexan).
Eksempel 14 149469 14 5-(o-Isopropylfenyl)-3-fenyl-lH-l,2,4-triazol fra 1,25 g (0,007 mol) af hydrazidet af 2-isopropylbenzoesyre og 1,15 g (0,0077 mol) benzimidinsyre-ætylester. Udbytte 1,38 g, smeltepunkt 165-167°C (fra diisopropylæter/petroleumsæter).
Eksempel 15 5-(o-Isopropylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol fra I, 78 g (0,01 mol) af hydrazidet af 2-isopropylbenzoesyre og 1,97 g (0,011 mol) m-metoxybenzimidinsyre-ætylester. Udbytte 2,27 g, smeltepunkt 125-126°C (fra diisopropylætér/petroleumsæter).
Eksempel 16 5-(o-Ætylfenyl)-3-fenyl-lH-l,2,4-triazol fra 1,64 g (0,01 mol) af hydrazidet af o-ætylbenzoesyre og 1,49 g (0,01 mol) benzimidinsyre-ætylester. Udbytte 1,77 g, smeltepunkt 124-126°C (fra diisopropylaster/hexan) .
De som udgangsmateriale anvendte benzimidinsyre-ætylesterderivater fremstilledes ifølge de i litteraturen angivne metoder (Pinner, "Die Imidoather und Ihre Derivative", R. Oppenheim, Berlin, 1892? L. Weintraub et al. J. Org. Chem., bind 33, nr. 4, side 1679, 1968).
De som udgangsmateriale anvendte hydrazider af o-toluensyre, o-ætylbenzoesyre og o-isopropylbenzoesyre fremstilledes ifølge Stolle og Stevens, J. Pr [2], 69, 368 (se også Beilstein, bind 9, side 467, J. Springer Verlag, Berlin, 1926).
15 149469
Ved den i eksempel 2-6 beskrevne fremgangsmåde er der desuden fremstillet de i tabel 4 opstillede forbindelser. I tabellerne angives forbindelsernes smeltepunkt og antifertilitetsvirk-ning.
TABEL 4 -1H-1,2,4-triazol Smp. Antifertilitets- o_ virkning ED50 mg/kg s.c. hamster 5-(o-ætylfenyl)-3-(m-fluorfenyl)- 112-114 0#4 5-(o-ætylfenyl)-3-(2,3-dimetylfenyl)- · 154-155 5-(o-ætylfenyl)-3-(2,3-dimetoxyfenyl)- 139-141 5-(o-ætylfenyl)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)- 133-135 5-(o-ætylfenyl)-3-(3,4-metylendioxyfenyl)- 108-110 0,03 5-(o-butylfenyl)-3-fenyl- 121-122 5-(o-butylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)- 101-102 5-(2,4-dimetylfenyl)-3-fenyl- 139-141 0,2 5-(2,4-dimetylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)- 106-108 0,04 5-(2,5-dimetylfenyl)-3-fenyl- 147-149 5-(2,5-dimetylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)- 127-130 5-(4-klor-2-metylfenyl)-3-fenyl- 135-136 0,14 5-(4-klor-2-metylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)- 137-139 0,04 5-(5-klor-2-metylfenyl)-3-fenyl- 170-172 5-(5-klor-2-metylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)- 169-172 0,35 5-(4-metoxy-2-metylfenyl)-3-fenyl- 152-153 5-(4-metoxy-2-metylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)- 121-122 0,2 3-(m-ætoxyfenyl)-5-(o-ætylfenyl)- 84-86 0,04 5-(o-ætylfenyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)- 57-60 0,05 5-(o-ætylfenyl)-3-(p-metoxyfenyl)- 128-129 0,15
Eksempel 17 149469 15
En hætteflaske til anvendelse ved injektion fremstilles ud · fra 3- (m-metoxyfenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1/ 2,4-triazol 30 mg benzylbenzoat 250 mg sesamolie q.s. til 2 ml.
Eksempel 18
En hætteflaske til anvendelse ved injektion fremstilles ud fra 3-(m-ætoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol 30 mg benzylalkohol 100 mg jordnøddeolie q.s. til 2 ml.
Eksempel 19
En hætteflaske til anvendelse ved injektion fremstilles ud fra 5- (o-ætylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)-lH-l,2,4-triazol 20 mg benzylalkohol 80 mg risinusolie q.s. til 2 ml.
Eksempel 20
En sukkerbelagt tablet fremstilles ud fra 3-(m-metoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2/4-triazol 100 mg natriumkarboxymetylcellulose 5 mg magniums tear at 5 mg gelatine 10 mg stivelse 10 mg sakkarose 25 mg gummi arabikum, laktose, titandioxyd, aluminiumlak ifølge konventionelle metoder.
Eksempel 21 149469 17
En kapsel fremstilles ud fra 5-(o-ætylfenyl)-3-(m-metoxyfenyl)-1H-1,2,4-triazol 60 mg talkum 5 mg laktose 5 mg natriumkarboxymetylcellulose 5 mg stivelse q.s. til 150 mg
Eksempel 22
En tablet fremstilles ud fra 3-(m-metoxyfenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazol 100 mg levilit 100 m9 stivelse. 80 mg magniumstearat 10 mg
Claims (3)
1. R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, R er et hydrogenatom 3 eller en alkoxygruppe med 1-2 kulstofatomer, R er et hydrogenatom 3 eller en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, eller R og R udgør 2 tilsammen en metylendioxygruppe, med det forbehold, at hvis R og 3 1 R samtidigt er hydrogenatomer kan R og R ikke samtidigt være me- tylgrupper, eller et salt deraf med en farmaceutisk acceptabel syre.
2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer, en alkoxygruppe med 1-4 kulstofatomer, en allyloxygruppe, et fluoratom eller et kloratom,
3. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1901277 | 1977-05-06 | ||
| GB19012/77A GB1579352A (en) | 1977-05-06 | 1977-05-06 | 3,5-disubstituted-1h-1,2,4-triazoles |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK178978A DK178978A (da) | 1978-11-07 |
| DK149469B true DK149469B (da) | 1986-06-23 |
| DK149469C DK149469C (da) | 1986-11-24 |
Family
ID=10122292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK178978A DK149469C (da) | 1977-05-06 | 1978-04-25 | 3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53137965A (da) |
| AT (1) | AT360530B (da) |
| AU (1) | AU520348B2 (da) |
| BE (1) | BE866728A (da) |
| CA (1) | CA1100511A (da) |
| CH (1) | CH630909A5 (da) |
| DE (1) | DE2819372A1 (da) |
| DK (1) | DK149469C (da) |
| ES (1) | ES469482A1 (da) |
| FI (1) | FI64150C (da) |
| FR (1) | FR2389615B1 (da) |
| GB (1) | GB1579352A (da) |
| GR (1) | GR66126B (da) |
| HK (1) | HK26281A (da) |
| IE (1) | IE46821B1 (da) |
| IL (1) | IL54517A (da) |
| IT (1) | IT1158700B (da) |
| LU (1) | LU79601A1 (da) |
| NL (1) | NL7804211A (da) |
| NO (2) | NO148525C (da) |
| NZ (1) | NZ187181A (da) |
| PH (1) | PH15364A (da) |
| PT (1) | PT68005B (da) |
| SE (1) | SE444316B (da) |
| YU (1) | YU41311B (da) |
| ZA (1) | ZA782118B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0011129B1 (en) * | 1978-10-30 | 1981-11-11 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New 1,2,4-triazole derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3173083D1 (en) * | 1980-03-22 | 1986-01-16 | Fbc Ltd | Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use |
| AU557034B2 (en) * | 1981-10-20 | 1986-12-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-trazoles with contragestational |
| US5017386A (en) * | 1989-10-05 | 1991-05-21 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of reducing odor associated with hexanal production in plant products |
| WO1995033732A1 (fr) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Nippon Soda Co., Ltd. | Compose de triazole, procede de production et pesticide |
| IT1292092B1 (it) * | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali |
| PT1070708E (pt) * | 1999-07-21 | 2004-05-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de triazol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| JPS5241264B2 (da) * | 1973-05-21 | 1977-10-17 | ||
| JPS5082066A (da) * | 1973-10-30 | 1975-07-03 | ||
| AU497898B2 (en) * | 1975-01-10 | 1979-01-18 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Plant growth regulating method and composition for use therein |
-
1977
- 1977-05-06 GB GB19012/77A patent/GB1579352A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-04-07 GR GR55921A patent/GR66126B/el unknown
- 1978-04-12 ZA ZA00782118A patent/ZA782118B/xx unknown
- 1978-04-17 IL IL54517A patent/IL54517A/xx unknown
- 1978-04-17 AU AU35140/78A patent/AU520348B2/en not_active Expired
- 1978-04-20 NL NL7804211A patent/NL7804211A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-25 DK DK178978A patent/DK149469C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 YU YU1036/78A patent/YU41311B/xx unknown
- 1978-04-28 FI FI781339A patent/FI64150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 JP JP5324478A patent/JPS53137965A/ja active Granted
- 1978-05-02 AT AT315678A patent/AT360530B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 IT IT22928/78A patent/IT1158700B/it active
- 1978-05-03 NO NO781560A patent/NO148525C/no unknown
- 1978-05-03 CH CH483478A patent/CH630909A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 DE DE19782819372 patent/DE2819372A1/de active Granted
- 1978-05-03 FR FR7813205A patent/FR2389615B1/fr not_active Expired
- 1978-05-05 IE IE918/78A patent/IE46821B1/en unknown
- 1978-05-05 LU LU79601A patent/LU79601A1/xx unknown
- 1978-05-05 PT PT68005A patent/PT68005B/pt unknown
- 1978-05-05 SE SE7805184A patent/SE444316B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 ES ES469482A patent/ES469482A1/es not_active Expired
- 1978-05-05 CA CA302,712A patent/CA1100511A/en not_active Expired
- 1978-05-05 NZ NZ187181A patent/NZ187181A/xx unknown
- 1978-05-05 BE BE187412A patent/BE866728A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-01 PH PH22600A patent/PH15364A/en unknown
-
1981
- 1981-06-18 HK HK262/81A patent/HK26281A/xx unknown
-
1982
- 1982-11-03 NO NO823654A patent/NO823654L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7732601B2 (en) | Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib | |
| SU988190A3 (ru) | Способ получени гидантоина | |
| OA10195A (en) | Carbazole derivatives with 17 20-lyase-inhibiting activity | |
| US4379155A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| JPH02290862A (ja) | アリール置換ローダニン誘導体 | |
| KR100425656B1 (ko) | 약제의결정변체 | |
| US5101072A (en) | Sulfonylhydrazines and their use as antineoplastic agents and as antitrypanosomal agents | |
| DK149469B (da) | 3,5-disubstitueret 1h-1,2,4-triazolderivat til anvendelse som antireproduktivt middel | |
| FR2712808A1 (fr) | Utilisation des dérivés de 1-{4-[4-aryl(ou hétéroaryl)-1-pipérazinyl]-butyl}-1-H-azole pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la sécrétion gastrique . | |
| CZ2005684A3 (cs) | Polymorfy hydrochloridu olanzapinu | |
| US3895113A (en) | Antifertility methods employing triazoloisoquinoline derivatives | |
| US4409388A (en) | 1,2,4-Triazole derivatives, and their use as antifertility agents | |
| US4061663A (en) | Process for preparation of aliphatic primary sulfamates | |
| US4370336A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives as antifertility agents | |
| JPH03246282A (ja) | トリアゾリルヒドラジド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を活性成分とする抗狭心症または胃潰瘍防止用製剤組成物とその製造方法 | |
| US4459302A (en) | Acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| US4370337A (en) | 1,2,4-Triazole derivatives as antifertility agents and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| US4888350A (en) | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| RU2045521C1 (ru) | Производные 1,2,4-триазолилтиоамидов | |
| GB2034710A (en) | 1H-1,2,4-triazoles | |
| HU191209B (en) | Process for preparing 4h-furo/3,2-b/indole derivatives with antiallergic activity | |
| US4154843A (en) | Method of treating psychotic states with 1-acyl-3(5)-alkyl-5(3)-phenyl-1,2,4-triazoles | |
| MXPA98006951A (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3--triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| HU210473B (en) | Novel 3-{[2-(dimethylamino)-benzyl]-thio-,-sulfinyl- and-sulfonyl}-1,2,4-triazole derivatives of antiulcer activity pharmaceutical preparations containing them and process for producing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |