NO823654L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nye 3,5-disubstituerte-1h-1,2,4-triazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nye 3,5-disubstituerte-1h-1,2,4-triazolderivaterInfo
- Publication number
- NO823654L NO823654L NO823654A NO823654A NO823654L NO 823654 L NO823654 L NO 823654L NO 823654 A NO823654 A NO 823654A NO 823654 A NO823654 A NO 823654A NO 823654 L NO823654 L NO 823654L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- acid
- mol
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 1h-1,2,4-triazole Chemical class [13CH]=1[15N]=[13CH][15NH][15N]=1 NSPMIYGKQJPBQR-CVMUNTFWSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- -1 3,5-disubstituted-1H-1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002465 imidoyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BANZVKGLDQDFDV-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C(O)=O BANZVKGLDQDFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OC)=C1 GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- XHYSKFPWUYZGCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1 XHYSKFPWUYZGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZUGIPYUZFXHHTC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=NN1 ZUGIPYUZFXHHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZKOJNOSZADANF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-propan-2-ylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)C(C)C)=C1 IZKOJNOSZADANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBJOECUNNJENN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(2-ethylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1 VWBJOECUNNJENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBQVORYICVDOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NN1 AOBQVORYICVDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPAVAXUTBXIAH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1 YFPAVAXUTBXIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYSRLVDUAGZEI-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-(2-propan-2-ylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1 UZYSRLVDUAGZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1 GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQKLBSZNFCZZQE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-phenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1 BQKLBSZNFCZZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAMVTMFSSBVQY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-3-(4-phenylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NN1 NEAMVTMFSSBVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGMEXLJCFIJME-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NN1 DYGMEXLJCFIJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- YDXVOCXVQXQYPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chlorobenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC=C1Cl YDXVOCXVQXQYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBFOYUAGSKFCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC=C1OC JQBFOYUAGSKFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPACYWIFXGSMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MSPACYWIFXGSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYSSPVJNQBDQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chlorobenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(Cl)=C1 OPYSSPVJNQBDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTOPGVMNMJHMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OCC)=C1 PDTOPGVMNMJHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPBVHQNFQEBCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dimethylamino)benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XQPBVHQNFQEBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKWKYOWMWTTHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(F)C=C1 JFKWKYOWMWTTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFGERBCUVTZNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylbenzenecarboximidate Chemical compound C1=CC(C(=N)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PZFGERBCUVTZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate Chemical class CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye 3,5-disubstituerte-lH-1,2,4-triazoler med formelen:
hvor R er valgt fra hydrogen, (C^_4)alkyl, (C^_4)alkoksy, allyloksy, triflubrmetyl, fenyl, fluor, klor og dimetylamino; er en (C^_4)alkylgruppe; med den forutsetning at når R er hydrogen, kan R^ikke være metyl; videre forutsatt at når R er hydrogen, kan R^og R ikke samtidig være metyl;
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I har CNS-aktivitet.
Den benyttede betegnelse " (C^_4)alkyl" betyr rette eller forgrenede alkylradikaler valgt fra metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, sek.-butyl og tert.-butyl. Be-tegnelsen "(C^_4)alkoksy" betyr rette eller forgrenede al-koksyradikaler valgt fra metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, isobutyloksy og tert.-butoksy.
En foretrukket gruppe forbindelser omfatter de forbindelser med formel I, hvor R er valgt fra (C^_4)alkyl, ( ci-^~ alkoksy, allyloksy, fluor, klor og dimetylamino, R1er
(C1_4)alkyl.
En annen foretrukken gruppe forbindelser omfatter forbindelser med formel I, hvor R er valgt fra (C^_4)alkoksy, allyloksy, fluor og klor, R er (C^_4)alkyl, samt salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
Den mest foretrukne gruppe forbindelser omfatter forbindelser med formel I, hvor R er valgt fra metoksy, etoksy, allyloksy, fluor og klor, R^er en (C^ 4)alkylgruppe, samt salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.
På grunn av den store bevegelighet til hydrogenatomet i 1,2,4-triazoler (kfr. K.T. Potts, Chem, Rew., 61, 99, 1961 og K.T. Potts, J.Chem. Soc. 3451, 1954), kan forbindelsene med formel I også eksistere i de tilsvarende tautomere former, hvor hydrogenatomet befinner seg på et av de andre to nitrogenatomene i triazolkjernen. De tautomere forbindelser omfattes følgelig av oppfinnelsen.
Det er kjent at tautomere former hurtig veksler over i hverandre og derfor befinner seg i en tilstand av dynamisk likevekt. I alle tilfelle, vil de 3,5-disubstituerte-lH-1,2,4-triazolderivater, som fremstilles ifølge oppfinnelsen, bli nummerert slik som vist i formel I.
Fremgangsmåten til fremstilling av 3,5-disubstituert-lH-1,2,4-triazolforbindelsene omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:
eller et syresalt derav, f.eks. hydrokloridet, med en forbindelse med formelen: hvor A er gruppen ^ og B er eller A er gruppen og B. er gruppen
I de ovenfor angitte formler har radikalene R og R-^de samme betydninger som ovenfor, CX' er en funksjonell gruppe valgt fra karboksy, ditiokarboksy, karbonylhalogenid, karboksyanhydrid, ortoester, imidat, tioimidat, imidoylhalogenid, amidino og cyano; Y er NH og når gruppen CX inneholder et nitrogenatom, er Y oksygen eller svovel. Når gruppen CX representerer imidat, tioimidat, imidoylhalogenid eller amidino,.,kan forbindelsen med formel III også anvendes som det tilsvarende syresalt.
Fremgangsmåte som leder til 1,2,4-triazolene er en konden-sasjonsreaksjon hvorved det, avhengig av typen av reager-ende grupper Y og CX, dannes vann, hydrogensulfid, hydrogen-halogenid, ammoniakk, alkanoler, merkaptaner, karboksylsyrer' eller blandinger derav som biprodukter. Disse biprodukter kan elimineres under reaksjonsforløpet eller fjernes ved slutten, av kondensasjonen ved hjelp av vanlige metoder.
I praksis utføres kondensasjonsreaksjonen ved oppvarming under omrøring av forbindelsene med formel II og III, vanligvis i fravær av et oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området 80-200°C i et tidsrom i området 15-30 timer. Et lite molart overskudd i forhold til forbindelsen med formel II av forbindelsen inneholdende CX-funksjonen, kan med fordel anvendes. CX-funksjonen er fortrinnsvis en imidatgruppe med formelen:
hvor alkylgruppen kan være metyl, etyl eller propyl, slik at den lavtkokende alkohol som dannes; under kondensasjonen, f.éks. metanol, etanol eller propanol, automatisk fordamper fra reaksjonsmediet. For å påskynde fjerningen av alkoholen, kan et moderat vakuum anvendes. Det er også observert at tilstedeværelsen av en sur katalysator kan fremme kondensasjonsreaksjonen og derfor kan en katalytisk mengde av saltsyre eller hydrobromsyre, eller p-toluensulfonsyre hensikts-messig tilsettes til reaksjonsblandingen. Denne tilsetning er ikke nødvendig når reaktantene anvendes som de tilsvarende syresalter. Dersom reaksjonsmassen har tendens til å stivne under oppvarmingen, kan det med fordel tilsettes til massen en liten mengde av. et organisk oppløsningsmiddel, slik som
f.eks. n-butanol, n-pentanol og analoger. Dette oppløsnings-middel fordampes i vakuum ved reaksjonens slutt.
Sluttproduktene blir innvunnet ved hjelp av kjente metoder. Som et eksempel kan reaksjonsblandingen opptas i et egnet organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dietyleter, og den organiske oppløsning ekstraheres flere ganger med fortynnet natriumhydroksyd. De alkaliske ekstrakter kombineres og om nødvendig, behandles de med trekull for å fjerne urenheter. Etter filtrering på celitt, bringes filtratet til en pH-verdi på omkring 6-7 ved tilsetning av saltsyre. Dette gir utskilling av et produkt som kan være fast eller oljeaktig. Det kan, avhengig av sin beskaffenhet, innvinnes ved filtrering eller ekstraheres med et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller metylenklorid.■ Dette oppløsnings-middel blir deretter fordampet og etterlater en fast krystal-linsk rest.
Ytterligere rensing ved søylekromatografi kan noen ganger være nødvendig. De ønskede 3,5-disubstituerte-lH-l,2,4-triazolderivater blir til slutt omkrystallisert fra egnede organiske oppløsningsmidler, slik som f.eks. heksan, metylen-klorid, kloroform, diisopropyleter, benzen, cykloheksan eller blandinger derav.
De fremstilte 3,5-disubstituerte-lH-l,2,4-triazoler har CNS-depressiv aktivitet.
Den CNS-depressive aktivitet ble undersøkt ved hjelp av Irwins metode (kfr. Psychopharmacology (Berl.) 13, 222-257
(1968)) . Man undersøkte nærmere bestemt forbindelsenes evne til å svekke laboratoriedyrs motoriske koordinasjonsevne, retningsrefleks, spontan aktivitet og muskelspenning, dvs. parametre som er direkte beslektet med sedative, hypnotiske og miorelakserende effekter. Representative forsøk har vist at mengder på fra ca. 10 til ca. 300 mg/kg i.p. er.effektive med hensyn til en betydelig svekkelse av de ovenfor nevnte parametre ved forsøk på mus.
Forbindelsene med formel I kan således administreres på for-skjellige måter: oralt, subkutant, intramuskulært eller intra-vaginalt.
For oral administrasjon anbringes stoffene i former, slik som
tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, siruper, eliksirer og oppløsninger.
Preparatene for oral bruk kan inneholde et eller flere konvensjonelle tilsetningsmidler, slik som f.eks. søtnings-midler, smaksstoffer, farvestoffer, belegningsmidler og preserverende midler, for å tilveiebringe et tiltalende og spiselig preparat.
Tabletter kan inneholde den aktive bestanddel blandet med konvensjonelle farmasøytisk akseptable hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natrium-karbonat, laktose og talk, granulerings- og disintegrerings-midler, slik som f.eks. stivelse, alginsyre oghatriumkarboksy-metylcellulose; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin, gummi arabicum og polyvinylpyrrolidon; og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre og talk.
Siruper, eliksirer og oppløsninger formuleres på kjent måte. Sammen med de antive forbindelse kan de inneholde suspen-sjonsmidler, slik som f.eks. metylcellulose, hydroksyetyl-cellulose, tragant og natriumalginat; fuktemidler, f.eks. lecithin, polyoksyetylenstearater og polyoksyetylensorbitan-monooleat; og vanlige preserveringsmidler, søtningsstoffer og bufferstoffer.
En kapsel eller en tablett kan inneholde den aktive bestanddel ålene eller blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, slik som f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat og kaolin.
Ved siden av oral administrasjon kan andre nyttige tilførsels-måter for forbindelsene med formel I anvendes, slik som f.eks. subkutan og intramuskulær administrasjon.
Den aktive bestanddel innføres således i injiserbare doseringsformer. Slike preparater formuleres på kjent måte og kan inneholde passende dispergerings- eller fuktemidler og sus-penderings- og bufferstoffer i likhet med de som er nevnt ovenfor. Sesamolje, benzylalkohol, benzylbenzoat, peanut-olje og blandinger derav, kan også på egnet måte anvendes som bærere.
Et vaginalt preparat kan også inneholde den aktive bestanddel blandet med vanlige bærere, f.eks. gelatin, adipinsyre, natriumbikarbonat, laktose og analoge stoffer.
Forbindelsene med formel I kan også administreres i form av deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisj6ns-salter. Slike salter har samme grad av aktivitet som de frie baser, hvorfra de lett lar seg fremstille ved omsetning av basen med en passende syre. Representative eksempler på slike salter er mineralsyresaltene, slik som f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet og lignende, og organiske syresalter, slik som succinatet, benzoatet, acetatet, p-toluensulfonatet, benzensulfonatet, maleatet, tartratet, metansulfonatet, cykloheksylsulfonatet og lignende.
Dosen av aktiv bestanddel som anvendes for å inhibere repro-duksjon, kan variere innen vide grenser avhengig av forbindelsen som benyttes. Generelt oppnås gode resultater når forbindelsene med formel I administreres i daglige doser på fra ca. 0,8 til ca. 50 mg/kg legemesvekt.
De doseringsformer som er nyttige for dette formål inneholder vanligvis fra ca. 10 til ca. 600 mg aktiv bestanddel i blanding med en fast eller flytende farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: 3-( m- metoksyfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol En blanding av 3,0 g (0,02 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 4,83 g (0,027 mol) m-metoksybenzimidinsyreetylester, ble oppvarmet på et oljebad under omrøring i omkring 20 timer, mens badtemperåturen ble holdt ved ca. 125°C. Etter avkjøling ble reaksjonsmassen opptatt i 100 ml dietyleter og den oppnådde eteroppløsning ble først ekstrahert med 50 ml 5% vandig natriumhydroksyd og deretter to ganger med 30 ml vann. De vandige og alkaliske ekstrakter ble kombinert, behandlet med trekull for å fjerne eventuelle urenheter og filtrert på celitt. Filtratet ble bragt til pH 7 ved tilsetning under omrøring av 10% vandig saltsyre, hvorved man fikk utskilling av et oljeaktig stoff som ble ekstrahert med dietyleter. Etter tørking over natriumsulfat, ble eteren avdampet i vakuum og den oppnådde rest ble omkrystallisert fra diisopropyleter/heksan. Utbytte 3,15 g, smp. 100-
102°C.
Eksempler 2- 6
Ved å benytte i alt vesentlig samme metode som beskrevet i eksempel 1, ble følgende forbindelser fremstilt: Eksempel 2: 3-( p- dimetylaminofenyl)- 5-( o- tolyl) 1H- 1, 2, 4- triazol fra 2,55 g (0,017 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 4,26 g (0,021 mol) p-dimetylaminobenzimidinsyreetylester. Utbytte 3,04 g, smp. 173-175°C (fra diisopropyleter).
Eksempel 3: 3-( o- klorfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol
fra 3,75 g (0,025 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 5,5 g (0,03 mol) o-klorbenzimidinsyreetylester. Utbytte 4,26 g,
smp. 109-111°C (fra heksan/metylenklorid).
Eksempel 4: 3-( metoksyfenyl)- 5-( o- tolyl) 1H- 1, 2, 4- triazol
fra 6,75 g (0,045 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 9,85 g (0,05 mol) o-metoksybenzimidinsyreetylester. Utbytte 4,81 g, smp. 160-161°C (fra heksan/diisopropyleter).
Eksempel 5; 3-( m- klorfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol
fra 2,55 g (0,017 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 4,1 g (0,0221 mol) m-klorbenzimidinsyreetylester. Utbytte 2,34 g, smp. 147-148°C (fra cykloheksan/benzen).
Eksempel 6: 3-( m- trifluormetylfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4-triazol
En blanding av 2,55 g (0,017 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 4,8 g (0,0221 mol) m-trifluormetylbenzimidinsyre-etylester, blé oppvarmet på et oljebad i 6 timer under om-røring, idet badtemperaturen ble holdt ved ca. 125°C. Detté ga en fast masse hvortil det ble tilsatt 15 ml n-butanol og den resulterende blanding ble oppvarmet i omkring 19 timer, mens oljebadets temperatur ble holdt ved ca. 125°C.
Iløpet av dette tidsrom, oppløste den faste massen seg full-stendig i butanolen som ved reaksjonens slutt ble avdampet i vakuum, idet oljebadets temperatur ble bragt til ca. 150°C. Etter avkjøling ble reaksjonsmassen opptatt i dietyleter, eteroppløsningen ble ekstrahert med 120 ml 5% vandig natriumhydroksyd og deretter to ganger med 50 ml vann, og de vandig og alkaliske ekstrakter ble kombinert. Etter behand-ling med trekull for å fjerne eventuelle urenheter og etterfølgende filtrering på celitt, ble filtratet bragt til pH 7 ved tilsetning under omrøring av 10% vandig saltsyre. Dette ga et bunnfall som ble oppsamlet og omkrystallisert fra cykloheksan/benzen. Utbytte 2,55 g, smp. 158-159°C.
Eksempler 7- 17
Disse forbindelser ble fremstilt i det vesentlige som beskrevet i eksempel 6.
Eksempel 7: 3-( p- fluorfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol
fra 2,03 g (0,0135 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 2,95 g (0,0175 mol) p-fluorbenzimidinsyreetylester. Utbytte 1,18 g, smp. 119-121°C (fra heksan/diisopropyleter).
Eksempel 8: 3-( p- klorfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2 , 4- triazol
fra 2,03 g (0,0135 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 3,25 g (0,0175 mol) p-klorbenzimidinsyreetylester. Utbytte 1,13 g, smp. 150-151°C (fra diisopropyleter). Forbindelsen inneholder et halvt molekyl krystallvann.
Eksempel 9: 3( m- etoksyfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol
fra 1,5 g (0,01 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 2,12 g (0,011 mol) m-etoksybenzimidinsyreetylester. Utbytte 1,41 g, smp. 84-86°C (fra' diisopropyleter) .
Eksempel 10: 3-( m- allyloksyfenyl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol fra 1,5 g (0,01 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 2,26 g (0,011 mol) m-allyloksybenzimidinsyreetylester. Utbytte
1,89 g, smp. 72-75°C (fra diisopropyleter).
Eksempel 11: 3- ( 1, 1'- bifenyl- 4- yl)- 5-( o- tolyl)- 1H- 1, 2, 4- triazol fra 0,99 g (0,0066 mol) av hydrazidet av o-toluensyre og 1,68 g (0,0075 mol) p-fenylbenzimidinsyreetylester. Utbytte 1,47 g, smp. 165-167°C (fra cykloheksan/benzen).
Eksempel 12: 5-( o- etylfenyl)- 3-( m- metoksyfenyl)- 1H- 1, 2, 4-triazol
fra 4,87 g (0,03 mol) av hydrazidet av o-etylbenzosyre og 5,35 g (0,03 mol) m-metoksybenzimidinsyreetylester. Ut-
bytte 5,36 g, smp. 72-75°C (fra diisopropyleter/heksan). Hydrokloridet smelter ved 175-177°C (fra etanol/etyleter) .
Eksempel 13: 3-( m- allyloksyfenyl)- 5-( o- etylfenyl)- 1H- 1, 2, 4-triazol
fra 1,64 g (0,01 mol) av hydrazidet av o-etylbenzosyre og 2,26 g (0,011 mol) m-allyloksybenzimidinsyreetylester. Utbytte 2,73 g, smp. (som hydrokloridet) 130-132°C (fra etanol).
Eksempel 14: 3-( p- klorfenyl)- 5-( o- etylfenyl)- 1H- 1, 2, 4- triåzol fra 1,64 g (0,01 mol) av hydrazidet av o-etylbenzosyre og 2,01 g.(0,011 mol) p-klorbenzimidinsyreetylester. Utbytte
1,32 g, smp. 118-120°C (fra diisopropyleter/heksan).
Eksempel 15: 5-( o- isopropylfenyl)- 3- fenyl- lH- 1, 2, 4- triazol
fra 1,25 g (0,007 mol) av hydrazidet av 2-isopropylbenzosyre og 1,15 g (0,00 77 mol) benzimidinsyreetylester. Utbytte 1,38 g, smp. 165-167°C (fra diisopropyleter/lett petroleum).
Eksempel 16:5-( o- isopropylfenyl)- 3-( m- metoksyfenyl)- 1H-1, 2, 4- triazol
fra 1,78 g (0,01 mol) av hydrazidet av 2-isopropylbenzosyre og 1,9 7 g (0,011 mol) m-metoksybenzimidinsyreetylester. Utbytte 2,27 g, smp. 125-126°C (fra diisopropyleter/lett petroleum).
Eksempel 17: 5-( o- etylfenyl)- 3- fenyl- lH- 1, 2, 4- triazol
fra 1,64 g (0,01 mol) av hydrazidet av o-etylbenzosyre og 1,49 g (0,01 mol) benzimidinsyreetylester. Utbytte 1,77 g, smp. 124-126°C (fra diisopropyleter/heksan).
Benzimidinsyreetylesterderivatene som ble benyttet som utgangs-forbindelser ble fremstilt ifølge metoder i litteraturen (kfr. Pinner, "Die Imidoather und Ihre Derivative"; R. Oppen-heim, Berlin, 1892; L. Weintraub et al. J. Org..Chem., Vol. 33, No. 4, side 1679, 1968).
Hydrazidene av o-toluensyre, o-etylbenzosyre og o-isopropylbenzosyre som ble benyttet som utgangsmaterialer, ble fremstilt ifølge Stolle og Stevens, J. Pr [2], 69, 368
(se også Beilstein, Vol. 9, side 467, J. Springer Verlag, Berlin, 1926) .
Typiske forbindelser som kan fremstilles ifølge metodene i eksemplene ovenfor er:
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,5-disubstituert-lH-l,2,4-triazoler med den generelle formel:
hvor R er valgt fra hydrogen, (C^^Jalkyl, (C1 _4 ) alk oksy, allyloksy, trifluormetyl, fenyl, fluor, klor og dimetylamino; R1 er en (C1-4 )alkylgruppe; forutsatt at når R er hydrogen, kanR .^ ikke være metyl; videre forutsatt at når R er hydrogen, kan R1 og R ikke samtidig være metyl; samt salter derav med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved at en molar mengde av en forbindelse med formelen:
eller et syresalt derav, kondenseres med et lite molart overskudd av en forbindelse med formelen:
eller et syresalt derav, hvor CX er en funksjonell gruppe valgt fra karboksy, ditiokarboksy, karbonylhalogenid, karboksyanhydrid, ortoester, imidat, tioimidat, imidoylhalogenid, amidino og cyano, Y er en gruppe NH og, når gruppen CX inneholder et nitrogenatom, er Y oksygen eller svovel;
og enten er A gruppen
og B gruppen
eller A er gruppen
og B er gruppen
hvor R og R^ har den ovenfor angitte betydning, ved en temperatur på 80-200°C i et tidsrom på 15-30 timer, eventuelt i nærvær av en sur katalysator og et organisk oppløsnings-middel, og, om ønsket, omdannelse av en således oppnådd forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonss.alt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at gruppen CX er gruppen
hvor alkyl kan være metyl, etyl eller propyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19012/77A GB1579352A (en) | 1977-05-06 | 1977-05-06 | 3,5-disubstituted-1h-1,2,4-triazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO823654L true NO823654L (no) | 1978-11-07 |
Family
ID=10122292
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781560A NO148525C (no) | 1977-05-06 | 1978-05-03 | Nye 3,5-disubstituerte-1h-1,2,4-triazolderivater med befruktningshindrende virkning |
| NO823654A NO823654L (no) | 1977-05-06 | 1982-11-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nye 3,5-disubstituerte-1h-1,2,4-triazolderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781560A NO148525C (no) | 1977-05-06 | 1978-05-03 | Nye 3,5-disubstituerte-1h-1,2,4-triazolderivater med befruktningshindrende virkning |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53137965A (no) |
| AT (1) | AT360530B (no) |
| AU (1) | AU520348B2 (no) |
| BE (1) | BE866728A (no) |
| CA (1) | CA1100511A (no) |
| CH (1) | CH630909A5 (no) |
| DE (1) | DE2819372A1 (no) |
| DK (1) | DK149469C (no) |
| ES (1) | ES469482A1 (no) |
| FI (1) | FI64150C (no) |
| FR (1) | FR2389615B1 (no) |
| GB (1) | GB1579352A (no) |
| GR (1) | GR66126B (no) |
| HK (1) | HK26281A (no) |
| IE (1) | IE46821B1 (no) |
| IL (1) | IL54517A (no) |
| IT (1) | IT1158700B (no) |
| LU (1) | LU79601A1 (no) |
| NL (1) | NL7804211A (no) |
| NO (2) | NO148525C (no) |
| NZ (1) | NZ187181A (no) |
| PH (1) | PH15364A (no) |
| PT (1) | PT68005B (no) |
| SE (1) | SE444316B (no) |
| YU (1) | YU41311B (no) |
| ZA (1) | ZA782118B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0011129B1 (en) * | 1978-10-30 | 1981-11-11 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New 1,2,4-triazole derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3173083D1 (en) * | 1980-03-22 | 1986-01-16 | Fbc Ltd | Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use |
| AU557034B2 (en) * | 1981-10-20 | 1986-12-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-trazoles with contragestational |
| US5017386A (en) * | 1989-10-05 | 1991-05-21 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of reducing odor associated with hexanal production in plant products |
| WO1995033732A1 (fr) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Nippon Soda Co., Ltd. | Compose de triazole, procede de production et pesticide |
| IT1292092B1 (it) * | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali |
| PT1070708E (pt) * | 1999-07-21 | 2004-05-31 | Hoffmann La Roche | Derivados de triazol |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| JPS5241264B2 (no) * | 1973-05-21 | 1977-10-17 | ||
| JPS5082066A (no) * | 1973-10-30 | 1975-07-03 | ||
| AU497898B2 (en) * | 1975-01-10 | 1979-01-18 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Plant growth regulating method and composition for use therein |
-
1977
- 1977-05-06 GB GB19012/77A patent/GB1579352A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-04-07 GR GR55921A patent/GR66126B/el unknown
- 1978-04-12 ZA ZA00782118A patent/ZA782118B/xx unknown
- 1978-04-17 IL IL54517A patent/IL54517A/xx unknown
- 1978-04-17 AU AU35140/78A patent/AU520348B2/en not_active Expired
- 1978-04-20 NL NL7804211A patent/NL7804211A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-25 DK DK178978A patent/DK149469C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 YU YU1036/78A patent/YU41311B/xx unknown
- 1978-04-28 FI FI781339A patent/FI64150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 JP JP5324478A patent/JPS53137965A/ja active Granted
- 1978-05-02 AT AT315678A patent/AT360530B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 IT IT22928/78A patent/IT1158700B/it active
- 1978-05-03 NO NO781560A patent/NO148525C/no unknown
- 1978-05-03 CH CH483478A patent/CH630909A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 DE DE19782819372 patent/DE2819372A1/de active Granted
- 1978-05-03 FR FR7813205A patent/FR2389615B1/fr not_active Expired
- 1978-05-05 IE IE918/78A patent/IE46821B1/en unknown
- 1978-05-05 LU LU79601A patent/LU79601A1/xx unknown
- 1978-05-05 PT PT68005A patent/PT68005B/pt unknown
- 1978-05-05 SE SE7805184A patent/SE444316B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 ES ES469482A patent/ES469482A1/es not_active Expired
- 1978-05-05 CA CA302,712A patent/CA1100511A/en not_active Expired
- 1978-05-05 NZ NZ187181A patent/NZ187181A/xx unknown
- 1978-05-05 BE BE187412A patent/BE866728A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-01 PH PH22600A patent/PH15364A/en unknown
-
1981
- 1981-06-18 HK HK262/81A patent/HK26281A/xx unknown
-
1982
- 1982-11-03 NO NO823654A patent/NO823654L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU684887B2 (en) | Isoxazoline compounds as inhibitors of TNF release | |
| NO136793B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater. | |
| EP1194144A1 (en) | Antibacterial compounds | |
| WO2021161105A1 (en) | P2x3 modulators | |
| CZ292443B6 (cs) | Benzofuransulfonamid, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
| US6255327B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| US4379155A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| NO823654L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme nye 3,5-disubstituerte-1h-1,2,4-triazolderivater | |
| US4139538A (en) | Oxazolidinones as therapeutic agents | |
| HU185647B (en) | Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives | |
| JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| NO169960B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte 1h-imidazoler og deres ikke-toksiske, farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter | |
| US3813412A (en) | Certain triazolyl benzhydrol compounds | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| US4393204A (en) | 3-[[5-(4-Chlorophenyl)furfurylidene]amino]-5-(substituted)-2-oxazolidinones | |
| US4459302A (en) | Acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| US4162257A (en) | N,N-dimethyl-5-phenyl-2-furamides | |
| EP0011129B1 (en) | New 1,2,4-triazole derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4370336A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives as antifertility agents | |
| US4055644A (en) | Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones | |
| US3790572A (en) | 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives | |
| US4888350A (en) | New acyl-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| US6897233B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| EP0646582A1 (en) | Useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines |