FI64150B - Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler - Google Patents
Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI64150B FI64150B FI781339A FI781339A FI64150B FI 64150 B FI64150 B FI 64150B FI 781339 A FI781339 A FI 781339A FI 781339 A FI781339 A FI 781339A FI 64150 B FI64150 B FI 64150B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- triazole
- hydrogen
- compounds
- methoxyphenyl
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 (C 1-4 J) -alkoxy Chemical group 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 JWAMHAADNHBVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTUMUTCJTDAUBX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 RTUMUTCJTDAUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- KFXLXEQCRFGDRU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzohydrazide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NN KFXLXEQCRFGDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 6
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PRGOMJUDGZDSQZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzohydrazide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(=O)NN PRGOMJUDGZDSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BANZVKGLDQDFDV-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C(O)=O BANZVKGLDQDFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVLDHPNHSUKPDX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=NN1 AVLDHPNHSUKPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C=CC=2)=NN1 GXCZZAKPGMYPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000009628 Fetal Resorption Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OC)=C1 GWXKHVMSWNRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHYSKFPWUYZGCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorobenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1 XHYSKFPWUYZGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- 150000002465 imidoyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl RBGDLYUEXLWQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(O)=O CGMMPMYKMDITEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UVZSYTIJJFWFDG-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylbenzohydrazide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C(=O)NN UVZSYTIJJFWFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KPKQWXGFEKRQQA-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KPKQWXGFEKRQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGIPYUZFXHHTC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=NN1 ZUGIPYUZFXHHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCUSTVVFOVQQLS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NNC(C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 JCUSTVVFOVQQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCDVJACQVPBJF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=NN1 YCCDVJACQVPBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIXMBRLORCZDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=CC=2)CC)=C1 OQIXMBRLORCZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJYGGMJYMTTM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-5-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C2=NN(C)C(C=3C(=CC=CC=3)C)=N2)=C1 WCFJYGGMJYMTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KDHPVMSRQLEZQR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC(C)=CC=2)C)=C1 KDHPVMSRQLEZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVXIEDVPDPIGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dimethylphenyl)-3-phenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1 LXVXIEDVPDPIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANIGOOQXMDHYSN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(3-fluorophenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=NN1 ANIGOOQXMDHYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDWDUFNHWYFP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=NN1 QXHDWDUFNHWYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGMEXLJCFIJME-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NN1 DYGMEXLJCFIJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJXRNUFYXTMLW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-methyl-3-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NN(C)C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 VGJXRNUFYXTMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQVCKQSNWIUGRF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)C)=C1 JQVCKQSNWIUGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGVUPKLKXKOWAC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chloro-2-methylphenyl)-3-phenyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1 LGVUPKLKXKOWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSQCMLMRNIQOF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC(OC)=CC=2)C)=C1 KBSQCMLMRNIQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHQVGDLVPMMNP-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1h-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)C)=C1 NLHQVGDLVPMMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLRXJMBJSPODX-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC RQLRXJMBJSPODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJVDKNYBSANKA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C2=NC=C(N2)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CC1=CC=CC=C1C2=NC=C(N2)C3=CC(=CC=C3)OC NAJVDKNYBSANKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXXQRADYHXPCE-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C2=CC(=NN2)C3=CC(=CC=C3)OC APXXQRADYHXPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDRXWJCNOIME-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=CC(=C1)C2=CN(NN2)C3=CC=CC=C3C Chemical compound CCOC1=CC=CC(=C1)C2=CN(NN2)C3=CC=CC=C3C UZWDRXWJCNOIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920000832 Cutin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- JQBFOYUAGSKFCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC=C1OC JQBFOYUAGSKFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSPACYWIFXGSMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MSPACYWIFXGSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYSSPVJNQBDQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chlorobenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(Cl)=C1 OPYSSPVJNQBDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTOPGVMNMJHMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxybenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC(OCC)=C1 PDTOPGVMNMJHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPBVHQNFQEBCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dimethylamino)benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 XQPBVHQNFQEBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKWKYOWMWTTHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=C(F)C=C1 JFKWKYOWMWTTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 MODZVIMSNXSQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- BGPXWMCXAFYSQY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-[5-(2-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NNC(C=2C(=CC=CC=2)C)=N1 BGPXWMCXAFYSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Iväfe»·) rBl KUULUTUSjULKAISU , A Λ r q
11 UTLÄGG NINGSSKRI FT ^ r 1 ^ U
c (45) ” ' n ie :::3 ^ ^ (51) Kv.ik?/int,ci.^ C O? D 249/08 SUOM I —Fl N LAN D (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 7 Ö13 3 9 (22) Hakemlspilvi — AntbknlnfSdag 28.0U.76 ^ ^ ^ (23) AlkupUvi — Giltighetsdag 28.Oi.7 8 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentlig qj ^ _ γβ
Patentti· ia rekisterihallitus , (44) N ahtaviksi paoon ja kuuL|ulkaisun pvm. —
Patent- och registerstyreisen ' Ansakin utlagd och uil.skrlften publicerad -SO. 06. 83 (32)(33)(31) Pyritty etuoikeus—Begird prlorltet 1)6.09.77
Lnglanti-England(GB) 19012/77 (71) Gruppo Lcpet.i1. S.p.A. , via Durando, 38, 20198 Milano, Italia-Itaiien(IT) (72) Amedeo Omodei-Lale, Voghera (Pavia), Pietro Consonni, Milano,
Giulio Galliani, Monza (Mi), Leonard Lerner, Milano, Italia-
Italien(lT) (7*0 Munsterhielm Ky Kb (9U) Uusia nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoisia 3,8“ -disubst.ituoituja lI!-l,2,H-triatsoleja - Nya vid födelsekontroll av däggdjur användbara 3,9”disubstituerade 1H-1,2,1-triazoler
Keksintö koskee uusia 3,5-disubsti.tuoi Luja 1H-1,2,>+-triat-soleja, joilla on kaava 2
H-N---N
rVn 'LTV" .....f 5x hh ri jossa R on vety, (C1_i+)-alkyyli , (C1_i+)-alkoksi, allyylioksi , propargyylioksi , tri fluorimetyyli, fenyyli, fluori, kloori tai diametyyliamino; R-, on (C, _^)-aikyyliryhmä.;
Rp on. vety, fluori, kloori, (C1_1+) -alkyyli, metoksi tai etoksi; R-j on vety, fluori, kloori, (C1_1+) -alkyyli tai )-alkoksi; tai 2 64150 H ja yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän; edellyttäen, että kun R, Rg ja R·^ samanaikaisesti ovat vetyjä, ei voi olla metyyli; ja edelleen edellyttäen, että kun R2 ja toinen ryhmistä R ja R^ samanaikaisesti ovat vetyjä, R^ ja toinen ryhmistä R ja R^ eivät samanaikaisesti voi olla metyylejä; sekä niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Yhdisteillä on syntyvyyttä säännöstelevä ominaisuus.
Käytetty sanonta " (C-^^)-alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliradikaalia, joka on metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli. Käytetty sanonta " (C-^_j+)-alkoksi" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkok-siradikaalia, joka on metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutyylioksi tai tert.-butoksi.
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on (C-^_l+)-alkyyli , (C-^_)+)-alkoksi , allyylioksi , fluori, kloori tai dimetyyliamino, R^ on (C_l+)-alkyyli , on vety, metoksi tai etoksi, R^ voi olla vety, (C^_1+)-alkoksi, fluori tai kloori, tai R ja R·^ yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän edellyttäen, että kun Rg ja R·^ samanaikaisesti ovat vetyjä, R ja R-^ eivät voi samanaikaisesti olla metyylejä; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Erään toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on (C^_^)-alkoksi, allyylioksi, fluori tai kloori, R^ on (C^^)-alkyyli, R2 on vety, metoksi tai etoksi ja R^ voi olla vety tai )-alkoksi; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Edullisimman yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on metoksi, etoksi, allyylioksi, fluori tai kloori, R-^ on (C^_)+)-alkyyliryhraä, R2 on vety tai metoksi ja R^ on vety; ja niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
Alan ammattitaitoiselle henkilölle on selvää, että johtuen 1,2^-triatsolien vetyatomin suuresta liikkuvuudesta (kts. K.T. Potts, Chem. Rew., 6l, 99, 1961 ja K.T. Potts, J. Ghem. Soc. 3*+51, 195^) keksinnön yhdisteet voivat myös esiintyä vastaavina tautomeerisina muotoina, joissa vetyatomi on liittynyt triatsoli-atomiryhmän jompaan kumpaan kahteen muuhun typpiatomiin. Tämän mukaan mainittuja tautomeeri-sia muotoja on pidettävä osana tätä keksintöä. Tiedetään, että tauto-meeriset muodot nopeasti muuttuvat toisikseen ja ovat sen tähden dynaamisessa tasapainossa.
3 64150
Kaikissa tapauksissa, kaikissa luetteloissa tämän keksinnön 3,5-disubstituoidut 1H-1,2,^-triatsolijohdannaiset numeroidaan kuten kaavassa I.
Menetelmä, keksinnön 3»5-disubstituoitujen lH-l^^-triatso-lien valmistamiseksi, käsittää kaavan II mukaisen yhdisteen nh-nh2
A-C ^ II
tai sen happosuolan, esim. hydrokloridin, reaktion kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
B-CX III
kaavoissa /=\ A on ryhmä L, ,)— ja B on ryhmä //— h *J/ R1 tai 3 v=\ /=\ A on ryhmä \_ ja B on ryhmä / \_
Edellä esitetyissä kaavoissa radikaalit R, R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, CX on funktionaalinen ryhmä, joka on kar-boksi, ditiokarboksi, karbonyylihaloidi, karboksianhydridi, ortoes teri, imidaatti, tioimidaatti, imidoyylihalogenidi, amidiino tai syano; Y on NH-ryhmä, ja kun CX-ryhmä sisältää typpiatomin, se on happi tai rikki. Kun CX-ryhmä on imidaatti, tioimidaatti, imidoyylihalogenidi tai amidiino, voidaan myös kaavan III raukaista yhdistettä käyttää vastaavana happosuolana.
Menetelmä, joka johtaa tämän keksinnön l^j^-triatsoleihin, on kondensaatioreaktio, jonka aikana, riippuen reagoivien ryhmien Y:n ja CX:n luonteesta, muodostuu sivutuotteina vettä, rikkivetyä, halo-geenivetyä, ammoniakkia, alkanoleja, merkaptaaneja, karboksyylihappo-ja ja näiden seoksia. Nämä sivutuotteet voidaan eliminoida reaktion aikana tai poistaa kondensaatlon lopussa tavallisina menetelminä.
Käytännössä kondensaatioreaktio suoritetaan kuumentamalla, samalla hämmentäen, kaavojen II ja Γ. 11 mukaista reagenssi pari a, yl oonsä >*· 64150 ilman liuotinta, lämpötilassa, joka on noin 80 - 200°C, ajan vaihdellessa noin 15 - 30 tuntiin. Voi olla hyödyllistä käyttää vähäistä mo-laarista ylimäärää yhdistettä, joka sisältää CX-ryhmän kaavan II mukaiseen yhdisteeseen verrattuna. CX-funktio on mielellään imidaattiryhmä, jolla on kaava ^ OAlkyyli "C ^
NH
jossa Alkyyli voi olla metyyli, etyyli tai propyyli niin, että alhaalla kiehuva alkoholi, joka muodostuu kondensaation aikana, esim. metanoli, etanoli tai propanoli, automaattisesti haihtuu reaktioväliaineesta. Alkoholin poistumisen nopeuttamiseksi voidaan mahdollisesti käyttää sopivaa tyhjöä. On myös havaittu, että happokatalyytin läsnäolo voi edistää kondensaatioreaktiota ja sen tähden katalyyttinen määrä kloorivety-tai bromivetyhappoa, tai p-tolueenisulfonihappoa voidaan mahdollisesti lisätä reaktioseokseen. Tämä lisäys ei ole välttämätön, kun reagenssei-na käytetään vastaavia happosuoloja. Lopuksi, jos kuumentamisen aikana reaktiomassa pyrkii jähmettymään, voi olla hyödyllistä lisätä massaan pieni määrä orgaanista liuotinta, kuten esim. n-butanolia, n-pentano-lia tai vastaavia. Tämä liuotin haihdutetaan pois tyhjössä reaktion lopussa.
Lopulliset tuotteet otetaan sen jälkeen talteen tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi reaktioseos liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuottimeen, mieluimmin dietyylieetteriin ja orgaaninen liuos uutetaan useaan kertaan laimealla natriumhydroksidilla. Alkali set uutteet yhdistetään ja tarvittaessa käsitellään hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi. Suodatetaan Selitellä, suodoksen pH säädetään arvoon 6-7 lisäämällä laimeata kloorivetyhappoa. Tuote erottuu, se voi olla kiinteä tai öljymäinen. Riippuen sen luonteesta se voidaan ottaa talteen suodattamalla tai uuttamalla sopivalla orgaanisella liuottimena, kuten esim. dietyylieetterillä tai metyleenikloridilla. Mainittu liuotin haihdutetaan sitten pois, jolloin jäljelle jää kiinteä kiteinen jäännös. Puhdistaminen edelleen pylväskrorcatografiällä voi joskus olla tarpeen. Lopuksi, toivotut 3»5-disubstituoidut 1H-1,2,h-triatsolijohdannaiset uudelleenkiteytetään sopivista orgaanisista liuottimista, kuten esimerkiksi heksaanista, metyleenikloridista, kloroformista, di-isopropyylieetteristä, bentseenistä, sykloheksaanista tai näiden seoksista.
Il 5 64150
Kuten edellä mainittiin tämän keksinnön 3,5-disubstituoidut 1H-1,2,U-triatsolit omaavat antireproduktiivisen ominaisuuden erityisesti niillä on erittäin mielenkiintoinen post-koitaalinen--post-implantaatio-hedelmöitystä estävä aktiviteetti, kun niitä annetaan erilaisissa farmakologisissa muodoissa laboratorioeläi-mille, esimerkiksi rotille, hamstereille, koirille, apinoille ja paviaaneille. Edelleen, näiden uusien yhdisteiden hedelmöitystä estävä aktiviteetti ei ole liittynyt muihin biologisiin vaikutuksiin, mikä on tavallista hormonaalisilla aineilla.
Hedelmällisyyttä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatio-inhibiitio, munasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöittyneen munasolun kiinnitys, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovu-laatioinhibiitiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen.
Tämän keksinnön yhdisteet tekevät mahdolliseksi aivan uuden asenteen, jonka mukaan ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti, oraalisesti tai intravaginaalisesti kerran tai useita kertoja, tarvittaessa, "poisjääneen jakson" jälkeen tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi. Hedelmöitystä estävän aktiviteetin määrittämiseksi suoritettiin kokeita käyttäen syyrialaisia naaraskultahamstereita, joiden paino oli 100 - 130 g. Eläinten annettiin pariutua ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidettiin osoituksena siitä, että pariutuminen oli tapahtunut. Päivää, jolloin siemenneste havaittiin, pidettiin raskauden ensimmäisenä päivänä, koska hakijan ja muiden tutkijoiden laboratorioissa on havaittu, että 90 - 100 % eläimistä, jotka emättimessä olevan siemennesteen perusteella ovat pariutuneet, ovat raskaina. Raskaus varmistettiin myöhemmin ruumiinavauksen yhteydessä sikiöiden tai implantaatiokohtien perusteella kohdussa. Myös siinä tapauksessa, että eläin menettää sikiön jäljelle jää implantaatioarpia, jotka osoittavat, että eläin on ollut raskaana.
6 64150
Keksinnön yhdisteet, jotka omaavat suuren liukoisuuden yleisesti käytettyihin farmaseuttisiin apuaineisiin, liuotettiin seesami-öljyyn ja annettiin subkutaanisesti 10 mg/kg:n päivittäisinä annoksina viiden päivän ajan, alkaen raskauden neljäntenä päivänä (päivät ^ - 8). Eläimille suoritettiin ruumiinavaus raskauden l^f. päivänä ja kohdut tutkittiin raskauden (implantaatiokohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöitten), verenvuotojen ja kohdussa, istukassa tai sikiöissä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidettiin aktiivisena, jos elävien sikiöiden lukumäärä oli vähentynyt ainakin 60 %issa. käsitellyistä eläimistä ja implantaatiokohtien esiintyminen osoitti, että eläin oli ollut raskaana. Tyypillisissä kokeissa todettiin esimerkkien 1, *4-7 ja 9-16 mukaisten yhdisteiden olevan tehokkaita edellä mainittujen kri.teerioiden mukaan.
Sen jälkeen tutkittiin yhdisteiden annos-aktiviteetti-suhteet ja vastaavat ED^-arvot, k.s. määritettiin 100 $:nen aktiviteetti (elävien sikiöiden puuttuminen) 50 #:ssa eläimistä. Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön muutamien tyypillisten yhdisteiden ED^Q-arvot:
TAULUKKO
Esimerkin yhdiste ED^Q mg/kg s.c. hamsterit 1 0,08 1+ 0,5 9 0,07 10 0,25 ]2 0,0^ 13 0,1
Samoja, edellä esitettyjä kriteereitä ja koeolosuhteita sovellettiin, kun keksinnön yhdisteiden antireproduktiivista aktiviteettia tutkittiin toisilla eläinlajeilla, kuten esim. rotilla, koirilla, apinoilla ja paviaaneilla. Tyypillisissä kokeissa Sprague-Dawley-naaras-rottia, jotka painoivat 200-300 g, käsiteltiin subkutaanisesti 20 mg/ kg:n annoksella testattavaa yhdistettä, joka oli liuotettu seesamiöl-jyyn, viitenä peräkkäisenä päivänä, alkaen raskauden kuudentena päivänä. Rotat tapettiin ja ruumiinavaus suoritettiin 16. päivänä ja kohdut tutkittiin kuten edellä esitettiin hamstereiden yhteydessä. Myös tässä kokeessa esimerkkien 1, k-7 ja 9-16 mukaiset yhdisteet aiheuttivat elävien sikiöiden lukumäärän vähentymisen ainakin 60 $:ssa käsitellyistä eläimistä. Esimerkkien 1 ja Ί 2 mukaisten yhdisteiden EDf^-arvot mää- i; 7 *.«ι.«6 415 0 ritettiin ja ne on esitetty seuraavassa taulukossa:
TAULUKKO II
Esimerkin yhdiste ED^g s.c. rotat 1 1 12 0,7
Hyviä tuloksia saatiin myös antamalla keksinnön yhdisteitä oraalisesti. Kokeet tämän ominaisuuden tutkimiseksi suoritettiin hamstereilla käyttäen samaa menetelmää kuin edellä esitettiin, ainoana poikkeuksena se, että yhdisteet annettiin oraalisesti eikä subkutaa-nisesti.
Esimerkkien 1, 4-7 ja 9-16 mukaisten yhdisteiden oraalisen annoksen ollessa 10 mg/kg, havaittiin elävien sikiöiden lukumäärän pienenevän noin 60 %:lla. Esimerkkien 1 ja 12 mukaisten yhdisteiden ED,.n-arvot määritettiin ja ne on esitetty seuraavassa taulukossa:
D U
TAULUKKO III
Esimerkin yhdiste ^D50 p.o. hamsterit 1 5 12 5
Lopuksi, keksinnön yhdisteillä on erittäin alhainen myrkyllisyys. Tosiasiassa niiden LD^g-arvot, määritetty Lichtfield'in ja Wilcoxon'in mukaan, Journ. Pharm. Expt. Ther., 9£, 99, 1949, eivät koskaan ole alhaisemmat kuin 600 mg/kg, kun yhdisteitä annettiin hiirille intraperitonaalisesti.
VERTAILUKOESELITYS
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden syntyvyyttä säännöstelevä aktiviteetti verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin käy selvästi ilmi seuraavasta koeselityksestä. Tutkittiin seuraavat yhdisteet: Yhdiste A: 3-(3-metoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,?,4- -triatsoli ” B: 3-(2-metoksifenyyli)-S-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2 ,4- -triatsoli " C: 3-(3-etoksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli D: 3-(3-allyylioksifenyyli)-5-(2-metyylifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli " E: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli 8 64150
Yhdiste F: 3-(3-allyylioksifenyyli)-5-(2-etyylifenyyli)-lH- -1,2,4-triatsoli " G: 3-( 3-etoksifenyyli)-5-( 2-etyylifenyyli)-lH-l ,2 ,4- -triatsoli " H: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(4-metoksifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli " I: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3-fluorifenyyli)-lH-l,2,4- -triatsoli " J: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " K: 5-(2-etyylifenyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-lH- -1,2,4-triatsoli " L: 5-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli-lH-l,2,4- -triatsoli " M: 5-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)-lH- -1,2,4-triatsoli ” N: 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli-lH-l,2,4- -triatsoli ” 0: 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " P: 5-(5-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " Q: 5-(4-metoksi-2-metyylifenyyli)-3-(3-metoksifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli M R: 3-(3-metoksifenyyli)-l-metyyli-5-(2-metyylifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli ” S: 3,5-difenyyli-lH-l,2,4-triatsoli ” T: l-metyyli-5-(2-metyylifenyyli)-3-(3-metyylifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli " U: 3-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-l-metyyli-5-(2-metyyli- fenyyli)-lH-l,2,4-triatsoli " V: 5-(3-kloorifenyyli)-l-metyyli-3-(2-metyylifenyyli)- -1H-1,2,4-triatsoli ” V/: 5-( 3-kloorifenyyli) — 3 — ( 2-metyylifenyy 1 i )-lH-l,2 ,4- -triatsoli
Yhdisteiden A - S syntyvyyttä säännöstelevä aktiviteetti tutkittiin hamstereilla. Yhdisteet A - Q ovat tämän keksinnön mukaisia, yhdiste R, joka on yhdisteen A 1-metyylianalogi, on esitetty US-paten-tissa 4,119,635 ja yhdisteen S on esittänyt Raines, julkaisussa J. Pharm. Sei., £0, 597, 1961.
Il 9 64150
Kokeissa käytettiin syyrialaisia naaraskultahamstereita, paino 100-180 g. Koe suoritettiin edellä esitetyllä tavalla. Yhdisteet liuotettiin seesamiÖljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia, ja ne annostettiin subkutaanisesti, annosten vaihdellessa 0,0125 mg -10 mg/kg.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa IV.
ED^-arvot, ts. annos, joka keskeyttää raskauden 50 %:lla käsitellyistä eläimistä, määritettiin graafisesti.
TAULUKKO IV
Yhdiste Annos Eläinten lu- Eläinten ras- ED.» mg/kg/päivä kumäärä kauden keskey- m /)< / äivä s.c. tymis-% “ p J s.c.
A 0,25 9 100 0,125 17 88,2 0,08 0,062 15 33,3 0,031 5 0 B 1,0 6 100 0,50 10 50 0,5 0,25 6 0 0,10 6 0 C 0,20 5 100 0,10 11 81,8 0,06 0,05 13 38,7 0,025 4 0 D 0,40 6 100 0,20 5 80 0,15 0,10 13 30,8 0 ,05 3 0 E 0,10 20 100 0,05 38 68,4 0,04 0,025 28 28,6 0,0125 10 0 F 0,20 15 100 0 ,10 16 37,5 0 ,12 0,05 4 0 G 0,10 5 100 0,05 14 71,4 0,04 0,025 22 13,6 H 0,25 5 100 0,20 9 77,8 0,15 0,15 6 50 0,10 22 9,1 I 0,80 5 100 0,40 6 50 0,40 0,20 11 0 0,10 12 0 ίο 64150 taulukko IV jatk.
Yhdiste Annos Eläinten lu- Eläinten ras- Εϋςη
Mg/kg/päivä kumäärä kauden keskey- mg/kg/päivä s·c· tymis-% s · o · J 0,10 10 100 0,05 17 94,1 0,03 0,025 20 20 K 0,20 5 100 0,10 11 81,8 0,05 0,05 12 50 L 1,0 6 100 0,2 6 50 0,2 0,1 6 16,7 M 0,1 11 100 0,05 9 77,8 0,04 0,025 10 10 N 0,40 6 100 0,20 9 77,8 0,14 0,10 12 25 0 0,10 5 100 0,05 9 77,8 0,04 0,025 18 5,6 P 0,50 11 72,7 0,25 11 27,3 0,35 0,10 4 0 Q 0,40 6 100 0,20 6 50 0,20 0,10 4 0 R 10.0 4 0 »10
2.0 5 0 ^±U
S 10,0 8 87,5 5.0 17 41,2 6,0 2.0 7 0
Yhdisteiden T, U, V ja W syntyvyyttä säännöstelevä aktiviteetti tutkittiin rotilla. Yhdisteet T, U ja V on esitetty US-paten-tissa 4,119,635, kun taas W, joka on yhdisteen V 1-demetyylianalogi, on tämän keksinnön mukainen.
Näissä kokeissa käytettiin naaras Spraque-Dawley-rottia ja koe suoritettiin jo edellä esitetyllä tavalla. Yhdisteet liuotettiin seesamiöljyyn, joka sisälsi 20% bentsyylibentsoaattia, ja ne annostettiin subkutaanisesti annoksina, jotka olivat 25 mg/kg/päivä.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa V.
Il n 64150
TAULUKKO V
Yhdiste Eläinten lukumäärä Päättyneiden ras- Elävien sikiöiden kauksien % % T 6 0 9U ,0 U 5 0 91,7 VH 0 96,5 W 6 100 0
Yhdiste W, jonka tehokkuus tässä kokeessa oli 100%, testattiin sen jälkeen edellä esitetyllä tavalla, annoksien ollessa 1 mg ja 5 mg/kg/päivä.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa VI.
TAULUKKO VI
Annos mg/kg/päivä Eläinten lu- Päättyneiden Elävien si- ΕΠ s.c.
kumäärä raskauksien kiöiden $P , ... ..
% % mg/kg/päivä 5 6 66,7 6 ,H > 1 <5 1 H 25 25,2
Ne tosiasiat, että keksinnön yhdisteillä on huomattava anti-reproduktiivinen aktiviteetti vieläpä kun niitä annetaan oraalisesti ja että ne ovat hyvin liukenevia tavallisiin farmaseuttisiin kantajiin, ovat epäilemättä edelleen tärkeitä ominaisuuksia.
Esimerkiksi suuren liukoisuuden ansiosta yhdisteet ovat helposti imeytyviä ja niitä voidaan yhdistää sopiviin ja hyviin injektoitaviin annosmuotoihin, joilla on vähemmän negatiivisia puolia kuin vastaavilla muodoilla, joissa aktiivinen aineosa on suspendoitu kantaja--aineeseen. Toisaalta se, että yhdiste on aktiivinen myös oraalisesti annettuna suo mahdollisuuden siihen, että yhdisteistä muodostetaan hyväksyttävämpiä farmaseuttisia valmisteita. On myös huomattava, että lukuunottamatta oraalisia hedelmöitystä ehkäiseviä aineita, jotka kui- 12 641 50 tenkin ovat luonteeltaan steroideja ja joiden aktiviteetti ilmenee ovulaation estämisenä, mitään muita antireproduktiivisia yhdisteitä tai valmisteita ei tunneta, jotka olisivat aktiivisia per os.
Tästä johtuen keksinnön yhdisteitä voidaan antaa eri tavoin: oraalisesti, subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intravaginaali-sesti. Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoivia jauheita, kapseleita, granulaatteja, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia. Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhden tai useamman tavallisen apuaineen, kuten esim. ma-keuttamisaineita, aromiaineita, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi. Tabletit voivat sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimennusaineiden, kutenteilsiumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, laktoosin ja talkin, granulointi- ja hajottamisaineiden, kuten esimerkiksi tärkkelyksen, algiinihapon ja natriumkarboksimetyyliselluloosan, sideaineiden, esimerkiksi tärkkelyksen, liivatteen, arabikumin ja polyvi-nyylipyrrolidinin ja voiteluaineiden, esimerkiksi magnesiumstearaatin, s teariinihapon ja talkin kanssa.
Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen aineosan kanssa sisältää suspendoivia aineita, kuten esimerkiksi metyyli selluloosaa, hyd-roksietyyliselluloosaa, traganttia ja natriummalginaattia, kostutusai-neita esimerkiksi lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksi-etyleeni-sorbitaanimono-oleaattia ja tavanomaisia säilöntäaineita, ma-keuttamis- ja puskuriaineita.
Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiivisen aineosan sellaisenaan tai sekoitettuna inertin, kiinteän laimennusaineen, kuten esimerkiksi kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai kaoliinin kanssa.
Paitsi oraalisesti, voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti annostaa muulla tavalla, kuten esimerkiksi suoneen tai lihakseen. Aktiivinen aineosa saatetaan tällöin injektoitavaan annosmuotoon. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspen-dointi- tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä ma i. ni t tu j a .
Kantaja-aineena voidaan sopivasti käyttää seesamiöljyä, bent-syylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja näiden seoksia .
li 13 641 50
Vaginaalisesti annettava yhdiste voi myös sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna tavanomaisen kantaja-aineen, esimerkiksi liivatteen, adipiinihapon, natriumbikarbonaatin, laktoosin tai vastaavien kanssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa. Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne valmistetaan helposti antamalla emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, ja ne kuuluvat näin ollen keksinnön puitteisiin. Tyypillisiä tällaisia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja vastaavat ja orgaaniset happo-suolat kuten sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueenisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, syklo-heksyylisulfonaaiti ja vastaavat.
Aktiivisen aineosan käytetty annos lisääntymisen estämiseksi voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen yhdisteen luonteesta. Yleensä saadaan hyviä tuloksia annostamalla edellä mainitun kaavan I mukaisia yhdisteitä noin 0,8 - 50 mg/kg päivittäisinä annoksina eläimen keho-painon kg:aa kohti.
Tähän tarkoitukseen sopivat annosmuodot sisältävät yleensä noin 10 - 600 mg aktiivista aineosaa sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimennusai-neen kanssa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää ja kuvaavat yksityiskohtaisesti eräitä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, keksintöä rajoittamatta.
Esimerkki 1 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,k—triatsoli
Seosta, jossa oli 3,0 g (0,02 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja k-,83 g (0,027 moolia) m-metoksibentsimidihapon etyyliesteriä, kuumennettiin öljyhauteella, samalla hämmentäen, noin 20 tuntia, hauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:sessa. Jäähdytyksen jälkeen reaktiomas-sa liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja saatu eetteriliuos uutettiin ensin 50 ml:11a 5 #:sta vesipitoista natriumhydroksidia ja sen jälkeen kahdesti 30 ml:lla vettä. Vesi ja alkaliset uutteet yhdistettiin, käsiteltiin hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi ja suodatettiin selitellä. Suodoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä, samalla hämmentäen, LO #:sta vesipitoista kloorivetyhappoa, jolloin erottui öljymäistä ainetta, joka uutettiin dietyyiieetterillä. Kuivattiin nat-riumsulfaatilla, eetteri haihdutettiin pois tyhjössä ja saatu jäännös » 64150 uudelleenkiteytettiin di-isopropyylieetteri/heksaanista. Saanto 3,15 g. Sul.p. 100-102°C.
Esimerkit 2-5 Käyttämällä pääpiirteittäin esimerkissä 1 kuvattuja menetelmiä, valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 2 3-(p-dimetyyliaminofenyyli)-5-( o-tolyyli)-lH-l ,2 ,4-triatsoli valmistettiin 2,55 g:sta (0,017 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 4,26 g:sta (0,021 moolia) p-dimetyyliaminobentsimidihapon etyylieste-riä. Saanto 3,04 g. Sul.p, 173-175°C (di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 3 3-(o-kloorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-1,2,4-triatsoli valmistettiin 3,75g:sta (0,025 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 5,5 g:sta (0,03 moolia) o-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 4,26 g. Sul.p. 109-111°C (heksaani/metyleenikloridista).
Esimerkki 4 3-(o-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli valmistettiin 6,75 g:sta (0,045 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 9,85 g:sta (0,05 moolia) o-metoksibentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 4,81 g. Sul.p. 160-161°C (heksaani/di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 5 3-(m-kloorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli valmistettiin 2,55 g:sta (0,017 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 4,1 g:sta (0,0221 moolia) m-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 2,34 g. Sul.p. 147-148°C (sykloheksaani/bentseenistä),
Esimerkki 6 3-(m-trifluorimetyylifenyyli)-5-(o-tolyyli)-1H-1,2 ,4-triatsoli Seosta, jossa oli 2,55 g (0,017 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 4,8 g (0,0221 moolia) m-trifluorimetyylibentsimidihapon etyyliesteriä kuumennettiin öljyhauteella 6 tuntia, samalla hämmentäen, hauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:ssa. Muodostui kiinteä massa, lisättiin 15 ml n-butanolia ja näin saatua seosta kuumennettiin noin 19 tuntia, öljyhauteen lämpötila pidettiin noin 125°C:ssa. Tänä aikana kiinteä massa liukeni täydellisesti butanoliin, joka reaktion lopussa haihdutettiin pois tyhjössä, nostamalla öljyhauteen lämpötila
II
15 641 50 noin l50°C:seen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiomassa liuotettiin dietyy-lieetteriin, eetteriliuos uutettiin 120 ml:lla 5 $:sta vesipitoista natriumhydroksidia ja sen jälkeen kahdesti 50 ml:lla vettä, vesi ja al-kaliset uutteet yhdistettiin. Liuos käsiteltiin hiilellä epäpuhtauksien poistamiseksi ja sen jälkeen välittömästi suodatettiin selitellä, suo-doksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä, samalla hämmentäen, 10 $:sta vesipitoista kloorivetyhappoa. Muodostui sakka, joka kerättiin talteen ja uudelleenkiteytettiin sykloheksaani/bentseenistä. Saanto 2,55 g. Sul.p. 158-159°C.
Esimerkit 7-17 Nämä yhdisteet valmistettiin pääpiirteittäin kuten esitettiin esimerkissä 6.
Esimerkki 7 3-(p-fluorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-1H-1,2,9—triätsoli valmistettiin 2,03 g:sta (0,0135 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 2,95 g:sta (0,0175 moolia) p-fluoribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,18 g. Sul.p. 119-121°C (heksaani/di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 8 3-(p-kloorifenyyli)-5-(o-tolyyli)-1H-1,2,9~triatsoli valmistettiin 2,03 g:sta (0,0135 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 3,25 g:sta (0,0175 moolia) p-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,13 g-Sul.p. 150-151°C. (di-isopropyylieetteristä). Yhdiste sisältää puoli molekyyliä kidevettä.
Esimerkki 9 3- (m-etoksifenyyli)-5- (o-tolyyli)-lH-l,2,9—triätsoli valmistettiin 1,5 g:sta (0,01 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 2,12 g:sta (0,011 moolia) m-etoksibentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,9-1 g. Sul.p. 89- - 86°C (di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 10 3-(m-allyylioksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,k-triätsoli valmistettiin 1,5 g:sta (0,01 moolia) o-toluhapon hydratsidia ja 2,26 g:sta (0,011 moolia) m-allyylioksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,89 g. Sul.p. 72-75°C (di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 11 3-0 ,1 '-bifeny] -9~yyli)-5-(o-tolyyli )-lH-l ,?,9--trj at soli valmi s letti 1 n 0,99 g:sta (0,0066 mool.ia) o-toluhapon hydratsidia ja 1,68 g:sta (0,0075 moolia) p-fenyyl 1 -bon tr. 1 mi d i hapon etyy 1 I <>s tor 1M . Saanto 1,9-7 g. Sul.p. l65-l67°C (sykloheksaani/bentseenistä).
16 641 50
Esimerkki 12 5- (o-etyylifenyyli)-3 - (m-metoks.ifenyyli )-111-1,2,^--triatsoli valmistettiin *t,87 g:sta (0,03 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 5,35 g:sta (0,03 moolia) m-metoksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 5,36 g. Sul.p. 72-75°C (di-isopropyylieetteri/heksaanista). Hydrokloridi sulaa 175-177°C (etanoli/etyylieetteristä).
Esimerkki 13 3-(m-allyylioksifenyyli)-5-(o-etyylifenyyli)-1H-1,2 ^-triat-soli valmistettiin 1,6*+ g:sta (0,01 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 2,26 g:sta (0,011 moolia) m-allyylioksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 2,73 g* Sul.p. (hydrokloridina) 130-132°C (etanolista).
Esimerkki l1* 3- (p-kloori f enyyli )-5- (o-etyylif enyyli )-l.H-l, 2,*+-triatsoli valmistettiin 1,6*+ g:sta (0,01 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 2,01 g:sta (0,011 moolia) p-klooribentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,32 g. Sul.p. ll8-120°C (di-isopropyylieetteri/heksaanista). Esimerkki 15 5-(o-isopropyylifenyyli)-3-fenyyl 1-111-1,2,^-triatsoli valmistettiin 1,25 g:sta (0,007 moolia) 2-isopropyylibentsoehapon hydratsidia ja 1,15 g:sta (0,0077 moolia) bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,38 g. Sul.p. l65-l67°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteristä). Esimerkki 16 5- (o-isopropyylif enyyli )-3- (m-met oksi f enyyli )-lH-l, 2,>+- tri -atsoli valmistettiin 1,78 g:sta (0,01 moolia) 2-isopropyylibentsoehapon hydratsidia ja 1,97 g:sta (0,011 moolia) m-metoksi-bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 2,27 g. Sul.p. 125-126°C (di-isopropyyli- eetteri/petrolieolieristä).
Esimerkki 17 5- (o-etyylifenyyli i-S-fenyyli-lH-l^^-triatsoli valmistettiin 1,6*+ g:sta (0,01 moolia) o-etyylibentsoehapon hydratsidia ja 1,^9 g:sta (0,01 moolia) bentsimidihapon etyyliesteriä. Saanto 1,77 g.
Sul.p. 12^-126°C (di-isopropyylieetteri/heksaanista).
Lähtöaineena käytetyt bentsimidihapon etyyliesteri johdannaiset valmistettiin kirjallisuudessa mainittujen menetelmien mukaan (Pinner, "Die Imidoäther und Ihre Derivative"; R. Oppenheim, Berlin, 1892; L. Weintraub et ai. J. Org. Chem., Voi. 33, No h, sivu 1679, 1968).
Lähtöaineena käytetyt o-toluhapon, o-etyylibentsoehapon ja 11 6 415 0 o-isopropyylibentsoehapon hydratsidit valmistettiin menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Stolle ja Stevens. J. Pr. /27» 69, 368 (katso myös Beilstein, Voi. 9, sivu 467, J. Springer Verlag, Berlin, 1926).
Tyypillisiä yhdisteitä, joita voidaan valmistaa edellä esitetyissä esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaan, ovat seuraavat: ... Sul.p. EDcfl mg/kg s.c.
-1H-1,2,4-tnatsoli r 50 C hamsterit S-(o-etyylifenyyli)-3-(m-fluorifenyyli)- 112-114 0,4 5-(o-etyylifenyyli)-3-(2,3-dimetyylifenyyli)- 154-155 5-(o-etyylifenyyli)-3-(2,3-dimetoksifenyyli)- 139-141 5-(o-etyylifenyyli)-3-( 3,5-dimetoksifenyyli)- 133-135 5-(o-etyylifenyyli)-3-(3,4-metyleenidioksi- fenyyli)- 108-110 0,03 3-fenyyli-5-(o-propyylifenyyli)- 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-propyylifenyyli)- 5-(o-butyylifenyyli)-3-fenyyli- 121-122 5-(o-butyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 101-102 5— C 2,4-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli- 139-141 0,2 5-(2,4-dimetyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 106-108 0,04 5-(2,5-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli- 147-149 5-(2,5-dimetyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 127-130 5—(2,6-dimetyylifenyyli)-3-fenyyli- 5—(2,6-dimetyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)- 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli- 135-136 0,14 5-(4-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(m-metoksi- fenyyli)- 137-139 0,04 5-(5-kloori-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli- 170-172 5-(5-kloori-2-metyylifenyyli)-3-(m-metoksi- fenyyli)- 169-171 0,35 5-(4-metoksi-2-metyylifenyyli)-3-fenyyli- 152-153 5-(4-metoksi-2-metyylifenyyli)-3-(m-metoksi- fenyyli)- 121-122 0,2 3-(m-etoksifenyyli)-5-(o-etyylifenyyli)- 84-86 0,04 5-(o-etyylifenyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)- 57-60 0,05 5-(o-etyylifenyyli)-3-(p-metoksifenyyli)- 128-129 0,15 18 641 50
Esimerkki 18
Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 30 mg bentsyylibentsoaattia 250 mg seesamiöljyä q.s. 2 ml:aan.
Esimerkki 19
Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 3-(m-etoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,U-triatsolia 30 mg bentsyylialkoholia 100 mg maapähkinäöljyä q.s. 2 ml:aan.
Esimerkki 20
Pienpullo injektiotarkoituksiin valmistettiin käyttämällä 5-(o-etyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)-lH-l,2j^-triatsolia 20 mg bentsyylialkoholia 80 mg risiiniöljyä q.s. 2 ml:aan.
Esimerkki 21
Sokerilla päällystetty tabletti valmistettiin käyttämällä 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 100 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg magnesiumstearaattia 5 mg liivatetta 10 mg tärkkelystä 10 mg sakkaroosia 25 mg arabikumia, laktoosia, titaanidioksidia ja alumiinimaitoa tavanomaisten menetelmien mukaan.
Esimerkki 22
Kapseli valmistettiin käyttämällä 5-(o-etyylifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 60 mg talkkia 5 mg laktoosia 5 mg natriumkarboksimetyyliselluloosaa 5 mg tärkkelystä q.s. 150 mg:aan.
Esimerkki 23
Tabletti valmistettiin käyttämällä 3-(m-metoksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsolia 100 mg leviliittiä 100 mg tärkkelystä 80 mg magnesiumstearaattia 10 mg.
n
Claims (6)
1. Nisäkkäiden syntyvyyden säännöstelyssä käyttökelpoiset 3,5--disubstituoidut lH-l,2,*»-triatsolit, joilla on kaava 1 2 H-N -N Ri jossa R on vety, (C^^i-alkyyli, (C^^J-alkoksi, allyylioksi, propargyyli-oksi, trifluorimetyyli, fenyyli, fluori, kloori tai dimetyyliamino; R.^ on (C^^J-alkyyliryhmä; R^ on vety, fluori, kloori, (C^_4)-alkyyli, metoksi tai etoksi; R3 on vety, fluori, kloori, (C^^^J-alkyyli tai (C^^J-alkoksi; tai R ja R3 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän; edellyttäen, että kun R, R^ ja R^ samanaikaisesti ovat vetyjä R^ ei voi olla metyyli ; ja edelleen, että kun Rj ja toinen ryhmistä R ja R^ ovat samanaikaisesti vetyjä R^ ja toinen ryhmistä R ja eivät voi samanaikaisesti olla metyylejä; sekä niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R on (C^^)--alkyyli, (C^_4)-alkoksi, allyylioksi, fluori, kloori tai dimetyyliamino, R^ on (C^_4)-alkyyli, R2 on vety, metoksi tai etoksi, R3 voi olla vety, (C1_1+)-alkoksi, fluori tai kloori, R ja Rg yhdessä ovat metyleenidioksiryhmä, edellyttäen, että kun R2 ja R^ samanaikaisesti ovat vetyjä R ja R^ eivät samanaikaisesti voi olla metyylejä, sekä sen suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R on (C^_lf)--alkoksi, allyylioksi, fluori tai kloori, R^ on (C^_^)-alkyyli, R2 on vety, metoksi tai etoksi ja R^ voi olla vety tai (C^^-alkoksi, sekä sen suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. ·». Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R on me-toksi, etoksi, alJyylioksi, fluori tai kloori, R^ on (C1_l^)-alkyylL-ryhmä, R2 on vety tai metoksi ja R^ on vety; sekä sen suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. 20 6 4 1 50
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-(m-me-toksifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-(m-etok-sifenyyli)-5-(o-tolyyli)-lH-l,2,4-triatsoli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 5-(o-etyy-lifenyyli)-3-(m-metoksifenyyli)-lH-l ,2 ,*4-triatsoli. Patentkrav;
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI830862A FI830862L (fi) | 1977-05-06 | 1978-04-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazole |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB19012/77A GB1579352A (en) | 1977-05-06 | 1977-05-06 | 3,5-disubstituted-1h-1,2,4-triazoles |
| GB1901277 | 2019-01-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781339A7 FI781339A7 (fi) | 1978-11-07 |
| FI64150B true FI64150B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64150C FI64150C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=10122292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781339A FI64150C (fi) | 1977-05-06 | 1978-04-28 | Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53137965A (fi) |
| AT (1) | AT360530B (fi) |
| AU (1) | AU520348B2 (fi) |
| BE (1) | BE866728A (fi) |
| CA (1) | CA1100511A (fi) |
| CH (1) | CH630909A5 (fi) |
| DE (1) | DE2819372A1 (fi) |
| DK (1) | DK149469C (fi) |
| ES (1) | ES469482A1 (fi) |
| FI (1) | FI64150C (fi) |
| FR (1) | FR2389615B1 (fi) |
| GB (1) | GB1579352A (fi) |
| GR (1) | GR66126B (fi) |
| HK (1) | HK26281A (fi) |
| IE (1) | IE46821B1 (fi) |
| IL (1) | IL54517A (fi) |
| IT (1) | IT1158700B (fi) |
| LU (1) | LU79601A1 (fi) |
| NL (1) | NL7804211A (fi) |
| NO (2) | NO148525C (fi) |
| NZ (1) | NZ187181A (fi) |
| PH (1) | PH15364A (fi) |
| PT (1) | PT68005B (fi) |
| SE (1) | SE444316B (fi) |
| YU (1) | YU41311B (fi) |
| ZA (1) | ZA782118B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0011129B1 (en) * | 1978-10-30 | 1981-11-11 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New 1,2,4-triazole derivatives, a process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3173083D1 (en) * | 1980-03-22 | 1986-01-16 | Fbc Ltd | Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use |
| AU557034B2 (en) * | 1981-10-20 | 1986-12-04 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3,5-diphenyl-1h-1,2,4-trazoles with contragestational |
| US5017386A (en) * | 1989-10-05 | 1991-05-21 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of reducing odor associated with hexanal production in plant products |
| WO1995033732A1 (en) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Nippon Soda Co., Ltd. | Triazole compound, production process, and pest control agent |
| IT1292092B1 (it) * | 1997-06-05 | 1999-01-25 | Geange Ltd | Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali |
| ATE257827T1 (de) * | 1999-07-21 | 2004-01-15 | Hoffmann La Roche | Triazolderivate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU508198A3 (ru) * | 1971-07-22 | 1976-03-25 | Группо Лепетит С.П.А. (Фирма) | Способ получени производных 1,2,4-триазола |
| JPS5241264B2 (fi) * | 1973-05-21 | 1977-10-17 | ||
| JPS5082066A (fi) * | 1973-10-30 | 1975-07-03 | ||
| AU497898B2 (en) * | 1975-01-10 | 1979-01-18 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Plant growth regulating method and composition for use therein |
-
1977
- 1977-05-06 GB GB19012/77A patent/GB1579352A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-04-07 GR GR55921A patent/GR66126B/el unknown
- 1978-04-12 ZA ZA00782118A patent/ZA782118B/xx unknown
- 1978-04-17 IL IL54517A patent/IL54517A/xx unknown
- 1978-04-17 AU AU35140/78A patent/AU520348B2/en not_active Expired
- 1978-04-20 NL NL7804211A patent/NL7804211A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-25 DK DK178978A patent/DK149469C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 YU YU1036/78A patent/YU41311B/xx unknown
- 1978-04-28 FI FI781339A patent/FI64150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 AT AT315678A patent/AT360530B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-02 JP JP5324478A patent/JPS53137965A/ja active Granted
- 1978-05-03 NO NO781560A patent/NO148525C/no unknown
- 1978-05-03 CH CH483478A patent/CH630909A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 IT IT22928/78A patent/IT1158700B/it active
- 1978-05-03 FR FR7813205A patent/FR2389615B1/fr not_active Expired
- 1978-05-03 DE DE19782819372 patent/DE2819372A1/de active Granted
- 1978-05-05 NZ NZ187181A patent/NZ187181A/xx unknown
- 1978-05-05 ES ES469482A patent/ES469482A1/es not_active Expired
- 1978-05-05 BE BE187412A patent/BE866728A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 LU LU79601A patent/LU79601A1/xx unknown
- 1978-05-05 IE IE918/78A patent/IE46821B1/en unknown
- 1978-05-05 SE SE7805184A patent/SE444316B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 CA CA302,712A patent/CA1100511A/en not_active Expired
- 1978-05-05 PT PT68005A patent/PT68005B/pt unknown
-
1979
- 1979-06-01 PH PH22600A patent/PH15364A/en unknown
-
1981
- 1981-06-18 HK HK262/81A patent/HK26281A/xx unknown
-
1982
- 1982-11-03 NO NO823654A patent/NO823654L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU716383B2 (en) | Novel N-7-heterocyclyl pyrrolo(2,3-d)pyrimidines and the use thereof | |
| US7732601B2 (en) | Crystalline polymorphs of methanesulfonic acid addition salts of Imatinib | |
| AU2002350869B2 (en) | Polymorphous form of rimonabant, preperation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0097323A2 (en) | 2-(4-Pyridyl)-thiazole derivatives | |
| WO2003074525A1 (fr) | Compose heterocyclique azote | |
| SK1302000A3 (en) | A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent | |
| SK286422B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jehovýroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| US4379155A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
| SK286618B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| KR930001835B1 (ko) | 신규 히단토인(Hydantoin) 유도체의 제조방법 | |
| FI64150C (fi) | Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler | |
| US6255327B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| FI57105B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya s-triazolo(5,1-a)isoindoliner med befruktningsfoerhindrande verkan | |
| HU202864B (en) | Process for producing new benzofurane-2-yl-imidazol derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3895113A (en) | Antifertility methods employing triazoloisoquinoline derivatives | |
| FI76320B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4-fenylalkyl-5-piperazin-1-ylpyrrolidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. | |
| US4370336A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives as antifertility agents | |
| US4409388A (en) | 1,2,4-Triazole derivatives, and their use as antifertility agents | |
| EP0748806A1 (en) | POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE | |
| RU2838463C2 (ru) | Акрилсодержащие модуляторы ядерного транспорта и их применение | |
| SK143697A3 (en) | A process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride | |
| IE58497B1 (en) | New process for the preparation of derivatives of 4h-1, 2,4-triazole, the new triazoles so obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6410512B2 (fi) | ||
| US20050154052A1 (en) | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate | |
| US4169148A (en) | Method of treating inflammatory and psychotic conditions with 1,2,4 triazole derivatives and compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GRUPPO LEPETIT S.P.A. |