FI66380B - Foerfarande foer framstaellning av nya antireproduktiva 1,2,4-triazolo(5,1-a)isoindoler -isokinoliner och -bensazepiner - Google Patents

Description

I- M „„ KUULUTUSJULKAISU s r n o n jSfö M ^UTLÄGGNINGSSKIUrT otööö (51) K*.lk!/fc«.a.3 C 07 D 471/04, 487/04 SUOMI—FINLAND pi) νιι««ι^^-ν·μ«λι*ι| 793215 16.10.79 (23) AlkupCM—GlMglMttdag 16.10.79 (41) Talkie hrikMcd — BIMt offancftt 01.05-80

Patentti- ja rekisterihallitut ___._...... . ΐι·ηι·^ιη

Patent- och registerstyrelsen ' ' An&kan tagd odi utUkrSf»» peMtcfrf 29.06.84 (32)(33)(31) fyr»tty«cmoHmu» Seglrd prior»* 30.10.78 Englanti-England(GB) 42415/78 (71) Gruppo Lepetit S.p.A., via Durando, 38, 20158 Milano, Italialta! ien ( IT) (72) Umberto Guzzi, Milano, Amedeo Omodei-Sale' Voghera (Pavia),

Giulio Galliani, Monza (Milano), I tai ia-I ta)ien (IT) (74) Munsterhielm Ky Kb (54) Menetelmä uusien, ant i reprodukt i i viSten 1 ,2,4-tr iatsolo/5,1-a_/i so-indolien, -isokinoliin ien ja -bentsatsepiin ien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya, antireproduktiva 1 ,2,4 — tri-azolo/5,1-aj isoindoler, -isokinoliner och -bensazepiner 1,2,4-triatsolo [δ , l-ajisoin doli t, 1,2,4-triatsolo [δ,Ι-ajiso-kinoliinit ja vastaavat 5,6-dihydrojohdannaiset, joilla kaikilla on fenyyliryhmä 2-asemassa, ovat tunnettuja US-patenteist 4 007 276 ja 4 07 5 341. Imidatso |_1,2-aJ isokinoliinit, joilla on f enyyliryhmä 2-asemassa, ovat tunnettuja US-patentista 4 075 342. Edellä mainittujen heterosyklisten rakenteiden fenyyliryhmät 2-asemassa voivat olla myös erilailla substituoituja (esim. alkoksilla, allyylioksilla, halogeenilla, alkyylillä jne.). Bifenylyylisubstituutiota ei kuitenkaan ole koskaan esitetty.

Tämä keksintö koskee uusia, trisyklisiä, orto-fuusioitu-neita, typpeä sisältäviä yhdisteitä, joilla on seuraava kaava 2 _66380 _A (I) jossa A voi olla -CH^-, -CH = CH- tai -(CHjJg-; sekä niiden suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Edellä esitetyn kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voidaan identifioida seuraavat neljä rakennetta: I T^Vl l1 'LP \i_y c«2 kAnf; a) 1,2,4-triatsolojj>, 1-aj - b) 5,6-dihydro-l, 2,4-triatsolo- isoindoli ^5,1-ajisokinoliini i τ^η ΐ

LP LP

LA. «CH jl Ph2 c) l,2,**-triatsolo\_5,l-aJ- d) 6,7-dihydro-5H-l,2,4-triatsolo- isokinoliini ,1-a] j_2"J bentsatsepiini 66380

Edullisen yhdisteryhmän muodostavat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on -CH2-CH2 tai -CH=CH-, sekä niiden suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Farmakologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat ne, jotka saadaan mineraalihapoista, kuten kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta, rikkihaposta sekä myös orgaanisista hapoista saatavat suolat, kuten maito-, maleiini-, meripihka-, fumaari-, oksaali-, glutaari-, sitruuna-, omena-, viini-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisulfoni-, metaani-sulfoni-, sykloheksaanisulfonihaposta ja vastaavista saadut suolat.

Ne valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmällä, joka on esitetty US-patentissa 4 075 341, kondensoi-malla yhdiste, jonka kaava on 0 — NH„ I i

A

jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, bifenylyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 2 \ (m) \/ jossa 1*2 tarkoittaa jotain seuraavista ryhmistä:

/NH .NH ,S NH

-CN, -C0NHo, -C , -C , -C tai -C , 2 \ \ \ \ N0R3 XNH2 NH2 SR3 joissa R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia. Molempia reagensse- j ja voidaan myös käyttää niiden vastaavien happoadditiosuolojen muodossa.

Kuitenkin tämän keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti konden- j saatio suoritetaan yksinkertaisesti saattamalla molaarinen määrä kaa- j van (II) mukaista välituoteyhdistettä kosketukseen ainakin molaarisen j ekvivalentin kanssa kaavan (III) mukaista johdannaista, ajan vaihdellessa noin 5 tunnista - noin 15 tuntiin, mahdollisesti 66380 orgaanisessa liuottimessa, joka voi olla (C^_|+)-alkanoli, (Cj^J-al-koksi-(C^_4)-alkanoli, etyleeniglykoli, propyleeniglykoli tai näiden seos. Lämpötila, jossa kondensaatio tapahtuu, voi vaihdella noin 60°C - reaktioseoksen palautuslämpötilaan.

Toivotut lopputuotteet otetaan lopuksi talteen ja puhdistetaan menetelmillä, jotka ovat ennestään tunnettuja alan ammattimiehille. Näihin menetelmiin kuuluvat liuottimen poistaminen haihduttamalla, reaktio-seoksen jäähdyttäminen kunnes sakka kiteytyy tai lopputuotteen uuttaminen sopivalla liuottimena, joka sen jälkeen haihdutetaan. Tarvittaessa suoritetaan edelleen puhdistus pylväskromatografisesti tai uudelleenkiteyttämällä.

Käytännöllinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on ryhmä -CH=CH-, on saattaa 2-amino-isokino-lin-l(2H)-oni, jonka kaava on 0 (IV ) kosketukseen nitriilin kanssa, jonka kaava on »c /~\

Kaavojen (IV) ja (V) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuotinsysteemissä, mutta se voidaan myös tehdä ilman liuotinta, yksinkertaisesti sekoittamalla nämä kaksi reagens-sia, mieluimmin katalyytin kanssa. Kun reaktio suoritetaan suurissa erissä on kuitenkin toivottavaa lisätä jotain liuotinta alentamaan reaktiomassan viskositeettia ja helpottamaan reagenssien sekoittumista. Voidaan käyttää monenlaisia liuottimia. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alkanolit, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja butanoli, alem-pialkoksi-alkanolit, kuten metoksi-etanoli, etoksi-etanoli ja propoksi--etanoli, klooratut-alempihiilivedyt, etyleeniglykoli, bentseeni, kloo-ribentseeni, tolueeni, nitrobentseeni, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforitriamidi ja näiden seokset.

5 66380

Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneenlämpötilasta reaktio-seoksen kiehumispisteeseen, silloin kun suoritetaan liuottimessa. Yleensä lämpötilat ovat mieluimmin 60 - 160°C:n välillä, koska näissä olosuhteissa reaktionopeus on tarpeeksi nopea ja ei-toivottujen sivutuotteiden syntyminen estynyt.

Kahta reagenssia käytetään yleensä noin ekvimolaarisissa määrissä, vaikka jossain tapauksissa voidaan lisätä nitriiliä 1-20%:n molaarinen ylimäärä, erityisesti helpottamaan sekoittumista, silloin kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta. Reaktio suoritetaan tavallisesti katalyytin läsnäollessa. Emäksisten katalyyttien, kuten alkali-metallihydroksidien, -alkoksidien ja -hydridien, on havaittu antavan · tyydyttävät tulokset. Tertiääriset, orgaaniset amiinit voivat myös olla sopivia käytettäväksi katalyyttinä, kuten myös siirtymämetalli-suolat ja alkuainerikki. Siirtymämetallisuolojen joukosta ovat erityisen edullisia ferrikloridi ja sinkkiasetaatti. Saadut lopputuotteet otetaan talteen tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan IV mukaisia rearensseja voidaan valmistaa useiden menetelmien mukaan.

Kaikkein sopivimmissa menetelmissä on viimeisenä reaktiovai-heena hydratsiinin ja isokumariinin, jonka kaava on 0 ^ |l I (VI) välinen reaktio. Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden valmistaminen on esitetty hyvin kirjallisuudessa ja niitä voidaan helposti valmistaa bromaamalla Br^lla vastaava 1-isokromanoni, jonka jälkeen dehydrobro-mataan trietyyliamiinilla 1,2-dikloorietaanissa.

Hydratsiinin ja valitun isokumariinin välinen reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa käyttämällä liuottimena vesipitoista hyd-ratsiinihydraattia etanolissa. Lisäämällä myöhemmin happoja reaktio-seokseen saadaan aikaan välituotteen 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi--isokinolin-l(2H)-onin muuttuminen toivotuksi 2-amino-isokinolin-—1(2H)-oniksi.

Lopuksi on huomattava, että edellä esitetyn kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on voidaan valmistaa katalyyttises- 66380 ti hydraamalla palladi.um--hii Leila vastaavista yhdisteistä, joissa A on -CH=CH-, Nämä puolestaan voidaan valmistaa katalyyttisestä dehydraa- malla vastaavista yhdisteistä, joissa A on -CH^-CH^-. Useiden käyttökelpoisten dehydrausuineiden joukossa, joita voidaan käyttää, ovat rikki, N-bromiasetamidi, bromi, lyijy-tetra-asetaatti, kloraniili ja mangaanidioksidi.

Viimeksi mainittua voidaan valmistaa märässä tilassa, kuten ovat esittäneet Pratt et ai., J. Org. Chem., 26, 2973, 1961, ja sitä käytetään olosuhteissa, jotka on esittänyt J. Goldman et ai., J. Org. Chem., 31+, 1979, 1969.

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoinen antireproduktiivinen ominaisuus. Erityisesti niillä on huomatta post-koitaalinen-post-implantaatio hedelmöitystä estävä aktiviteetti, kun niitä annetaan, erilaisissa farmakologisissa muodoissa laboratorioeläimille, esim. rotille, hamstereille, koirilLe, apinoille ja paviaaneille.

Edelleen näiden uusien yhdisteiden hedelmöitystä estävä aktiviteetti ei ole liittynyt muihin biologisiin vaikutuksiin, jotka ovat tavallisia hormonaalisilla aineilla.

Uusien, tri syklisten, orto-fuusioituneiden, typpeä sisältävien yhdisteiden käyttö antireproduktiivis.ina aineina koskee mainitun käytön kaikkia teollisesti sovellettavia muotoja ja toimintoja, sisältäen uusien yhdisteiden käytön farmaseuttisissa koostumuksissa. Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät mainittuja aktiiviyhdisteitä, ovat itse asiassa tämän keksinnön eräänä erityisenä kohteena.

Hedelmällisyyttä voidaan yleensä säätää monella eri tavalla annostamalla hormonaalisia aineita. Näihin kuuluvat ovulaatioinhibii-tio, munasolunkuljetus, hedelmöitys, hedelmöittyneen munasolun kiinnitys, sikiön resorptio tai abortti. Ainoastaan ovulaatioinhibiitiosta on kehittynyt onnistunut menetelmä, joka on kliinisesti käyttökelpoinen.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, tekevät mahdolliseksi aivan uuden lähestymisen tähän ongelmaan, jossa ei-hormonaalista yhdistettä voidaan antaa parenteraalisesti, oraalisesti tai intravagi-naalisesti kerran tai useampia kertoja, tarvittaessa "poisjäänneen jakson" jälkeen tai pidemmälle kehittyneen raskauden keskeyttämiseksi.

Hedelmöitystä estävän aktiviteetin määrittämiseksi suoritettiin tyypillisiä kokeita, käyttäen syyrialaisia naaraskultahamsterei-ta, jotka painoivat 100 - 130 g. Eläinten annettiin pariutua ja siemennesteen läsnäoloa emättimessä pidettiin osoituksena siitä, että 66380 pariutuminen oli tapahtunut. Päivää, jolloin siemenneste havaittiin, pidettiin raskauden ensimmäisenä päivänä, koska hakijan ja muiden tutkijoiden laboratorioissa on havaittu, että 90-100 % eläimistä, jotka emättimessä olevan siemennesteen perusteella ovat pariutuneet, ovat raskaina.

Raskaus varmistettiin myöhemmin ruumiinavauksen yhteydessä sikiöiden tai implantaatiokohtien perusteella kohdussa. Myös siinä tapauksessa, että eläin menettää sikiön, jäljelle jää implantaatio-arpia, jotka osoittavat, että eläin on ollut raskaana.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka omaavat suuren liukoisuuden yleisesti käytettyihin farmaseuttisiin apuaineisiin, liuotettiin seesamiöljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia ja annettiin subkutaanisesti 10 mg/kg:n annoksina päivittäin 5 päivän ajan, alkaen raskauden 9-. päivänä (päivät 9--8). Eläimille suoritettiin ruumiinavaus raskauden 19-. päivänä ja kohdut tutkittiin raskauden (implantaatio-kohtien, sikiöresorptioiden tai elävien sikiöiden), verenvuotojen ja kohdussa, istukassa tai sikiöissä esiintyvien epämuodostumien toteamiseksi. Yhdistettä pidettiin aktiivisena, jos elävien sikiöiden lukumäärä oli vähentynyt ainakin 60 %:ssa käsitellyistä eläimistä ja implantaatiokoht!en esiintyminen osoitti, että eläin oli. ollut raskaana. Keksinnön mukaisten yhdisteiden todettiin olevan aktiivisia edellä mainittujen kriteorioiden mukaan.

Sen jälkeen tutkittiin yhdisteiden annos-aktiviteetti-suhteet ja määrättiin vastaavat ED^q-arvot, t.s. 100 %'.nen aktiviteetti (elävien sikiöiden puuttuminen) 50 $:ssa eläimistä. Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden ED^q-arvot:

Taulukko I

Esimerkin yhdiste ED^ mg/kg s.c. hamsterit 1 0,015 3 0,05 9- 0,7

Samoja edellä esitettyjä kriteereitä ja koeolosuhteita sovellettiin, kun keksinnön mukaisten yhdisteiden antireproduktiivasta aktiviteettia tutkittiin mailla eläinlajeilla, kuten esim. rotilla, koirilla, apinoilla ja paviaaneilla.

66380

Tyypillisissä kokeissa Spraque-Dawley-nnarasrottia, jotka painoivat 200 - 300 g, käsiteltiin subkutaanisesti 20 mg/kg:n kinoksilla testattavaa yhdistettä, joka oli liuotettu seesami öljyyn, joka sisälsi 20 % bentsyylibentsoaattia, viitenä perättäisenä päivänä alkaen raskauden 6. päivänä. Rotat tapettiin ja niille suoritettiin ruumiinavaus 16. päivänä ja kohdut tutkittiin kuten edellä esitettiin hams-tereiden yhteydessä.

Myös tässä kokeessa keksinnön mukaiset yhdisteet aiheuttivat elävien sikiöiden lukumäärän vähentymisen ainakin 60 %xssa käsitellyistä eläimistä. Esimerkin 1 mukaisen yhdisteinä ED^Q-arvo määritettiin ja se on esitetty seuraavassa taulukossa:

Taulukko il

Esimerkin yhdiste ED^q ^/^g s.c. rotat 1 0,55

Hyviä tuloksia saatiin myös antamalla keksinnön mukaisia yhdisteitä oraalisesti. Kokeet tämän ominaisuuden tutkimiseksi suoritettiin hamstereilla käyttäen samoja menetelmiä kuin edellä, ainoana poikkeuksena, että yhdisteet annettiin oraalisesti eikä subkutaanisesti.

Oraalisen annoksen ollessa 10 mg/kg, havaittiin elävien sikiöiden lukumäärän vähenevän noin 60 $:lla.

Esimerkkien 1 ja 3 mukaisten yhdisteiden ED,.n-arvot määri-tettiin myös ja ne on esitetty seuraavassa taulukossa:

Taulukko lii

Esimerkin yhdiste ED50 P·0· hamsterit 1 0,20 3 0,50

Keksinnön mukainen yhdiste osoittautui aktiiviseksi myös annettaessa intravaginaalisesti. Tyypillisessä kokeessa hamstereilla, esimerkin 1 mukaiselle yhdisteelle saatiin ED^()-arvoksi noin 0,20 mg/kg.

Lopuksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin alhainen 9 66380 myrkyllisyys. Tosiasiassa niiden LD^0-arvot, määritetty Lichtfield'in ja Wilcoxon'in mukaan, Journ. Pharm. Expt. Ther., _26, 99, 19^9, eivät koskaan ole alhaisemmat kuin 600 mg/kg, kun niitä annetaan hiirille intraperitonaalises ti.

Ne tosiasiat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattava antireproduktiivinen aktiviteetti, kun niitä annetaan oraalisesti, ja että ne ovat hyvin liukenevia tavallisiin farmaseuttisiin kantajiin, ovat epäilemättä edelleen tärkeitä ominaisuuksia. Esimerkiksi suuren liukoisuutensa ansiosta yhdisteet ovat helposti imeytyviä ja niitä voidaan yhdistää sopiviin ja hyviin injektoitaviin annos-muotoihin, joilla on vähemmän negatiivisia haittapuolia kuin vastaavilla muodoilla, joissa aktiivinen aineosa on suspendoitu kanta-aineeseen. Toisaalta se, että yhdiste on aktiivinen myös oraalisesti tai intravaginaalisesti annettuna suo mahdollisuuden siihen, että yhdisteistä muodostetaan hyväksyttävämpiä farmaseuttisia valmisteita.

Tästä johtuen keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa eri tavoin; oraalisesti, subkutaanisesti, intramuskulaarisesti tai intra-vaginaalisesti.

Oraalista annostamista varten aineista muodostetaan tabletteja, dispergoivia jauheita, kapseleita, rakeita, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia.

Oraaliseen käyttöön tarkoitetut koostumukset voivat sisältää yhden tai useammin tavallisen apuaineen, kuten esimerkiksi makeuttamis-aineita, aromiaineita, väriaineita, päällyste- ja säilöntäaineita, elegantin ja maukkaan valmisteen aikaansaamiseksi.

Tabletit voivat sisältää aktiivista aineosaa sekoitettuna tavallisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa, esim. inerttien laimennusaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, natrium-karbonaatin, laktoosin ja talkin, rakeistamis- ja hajottamisianeiden, kuten esim. tärkkelyksen, alginiinihapon ja natriumkarboksimetyylisellu-loosan, sideaineiden, esimerkiksi tärkkelyksen, liivatteen, arabiku-min ja polyvinyylipyrrolidonin ja voiteluaineiden, esimerkiksi mag-nesiumstearaatin, steariinihapon ja talkin kanssa.

Siirapit, eliksiirit ja liuokset valmistetaan tunnettua tekniikkaa vastaavasti. Ne voivat yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa sisältää suspendoivia aineita, kuten esimerkiksi metyyliselluloosaa, hydroksietyyliselluloosaa, traganttia ja natriumalginaattia, kostutus-aineita, esim. lesitiiniä, polyoksietyleenistearaatteja ja polyoksi-etyleenisorbitaanimono-oleaattia ja tavanomaisia säilöntä-, makeutta-mis- ja puskuri aineita.

, « .

.» ; N

10 66380

Kapseli tai tabletti voi sisältää aktiivi sen aineosan sellaisenaan tai sekoitettuna inertin, kiinteän laimennuaLneen, kuten esim. kalsiumkarbonaatin, kalsium!osfaatin ja kaoliinin kanssa.

Paitsi oraalisesti, voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä sopivasti antaa myös muulla tavalla, kuten esimerkiksi subkutaanises-ti tai instramuskulaarisesti.

Aktiivinen aineosa saatetaan tällöin injektoitaviin annosmuo-toihin. Tällaiset koostumukset valmistetaan tunnettua tekniikkaa käyttäen ja ne voivat sisältää sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspendointi- tai puskuriaineita, jotka ovat identtisiä tai vastaavat edellä mainittuja.

Kantaja-aineena voidaan sopivasti käyttää seesamiöljyä, bent-syylialkoholia, bentsyylibentsoaattia, maapähkinäöljyä ja näiden seoksia.

Vaginaalisesti annettava yhdiste voi myös sisältää aktiivisen aineosan sekoitettuna tavallisten kanta-aineiden, esim. liivatteen, adipiinihapon, natriumbikarbonaatin, laktoosin ja vastaavien kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa. Tällaisilla suoloilla on sama aktiviteettiaste kuin vapailla emäksillä, joista ne helposti valmistetaan antamalla emäksen reagoida sopivan hapon kanssa, ja ne näin ollen kuuluvat keksinnön puitteisiin. Tyypillisiä tällaisia suoloja ovat mineraalihapposuolat, kuten esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja vastaavat, ja orgaaniset hap-posuolat, kuten esim. sukkinaatti, bentsoaatti, asetaatti, p-tolueeni-sulfonaatti, bentseenisulfonaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisul-/ fonaatti, sykloheksyylisulfonaatti ja vastaavat.

Aktiivisen aineosan käytetty annos lisääntymisen estämiseksi voi vaihdella laajoissa rajoissa, riippuen yhdisteen luonteesta. Yleensä saadaan hyviä tuloksia, kun edellä esitetyn kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan yksittäisenä annoksena 0,1 - 25 mg/kg intramuskulaa-risesti tai moninkertaisena annoksena (5-10 päivän ajan) 0,5 - 25 mg/kg oraalisesti tai intravaginaalisesti.

Tähän tarkoitukseen sopivat annosmuodot sisältävät yleensä noin 10 - noin 600 mg aktiivista aineosaa sekoitettuna kiinteän tai nestemäisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai lai-mennusaineen kanssa.

11 66380

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaista menetelmää ja kuvaavat yksityiskohtaisesti eräitä yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, keksintöä rajoittamatta.

Esimerkki 1 2- [(1,1 '-bi fenyl)-k-yylij -1,2, *+-tr iät solo [5,1-aj isokinoliini

Liuos, jossa oli 0,075 g natriumia, liuotettuna 20 ml:aan absoluuttista etanolia, lisättiin suspensioon, jossa oli 0,6!+0 g (0,00k moolia) 2-amino-isokinolin-l(2H)-onia ja 0,720 g (0,00*+ moolia) k-fenyyli-bentsonitriiliä 20 mljssa absoluuttista etanolia. Näin saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttaen 30 minuuttia öljyhauteella, sen jälkeen lisättiin 15 ml etyleeniglykolia ja etanoli tislattiin pois säätämällä öljyhauteen lämpötila noin l50°C;seen. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, jolloin otsikossa mainittu yhdiste kiteytyi. Se otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenko teytettiin metyleenikloridi/dietyylieetteri-seoksesta (1:1). Saanto 650 mg, sul.p. 203-205°C.

Esimerkki 2 2- [(1,1 '-bifenyl )-3-yyli] -1,2,h--triatsolo [5,1-a^ isokinoliini Tämä yhdiste valmistettiin edellä esitetyn esimerkin menetelmän mukaisesti, lähtemällä 2-amino-isokinolin-l(2H)-onista ja 3-fenyy-li-bentsoni triilistä. Saanto *+9 $, sul.p. l67-lo9°C (etyyliasetaatista). Esimerkki 3 2- [(1,1 '-bifenyl )-^-yyli~] - 5,6-dihydro-l, 2, tr jät solo [5,1-a] - i soklnoliini

Seosta, jossa oli 1,9^ g (0,0086 moolia) !4-fenyyli-bentsimidi-hapon etyyliesteriä ja 0,972 g (0,006 moolia) 2-amino-3,^-dihydro--isokinolin-2(1H)-onia, kuumennettiin öljyhauteella 90°C:sen lämpötilassa 5 tuntia. Sen jälkeen hauteen lämpötilaa nostettiin 200°C:seen ja pidettiin siinä yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen, saatu massa liuotettiin metyleenikloridiin ja kromatografoitiin piihappogeelin läpi käyttäen eluointisysteeminä ensin petrolieetteri/dietyylieetteriä = 9/1, ja sen jäiiteen petrolieetteri/dietyylieetteriä = 8/2 (tilavuus/ tilavuus). Fraktiot, jotka sisälsivät otsikossa mainittua yhdistettä kerättiin ja saatu liuos konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Otsikossa mainittu tude kiteytyi ja se otettiin talteen suodattamalla. Saanto 1,180 g, sul.p. 1^3-1^^0. (dietyylieetteri/heksaanista).

Esimerkki *+ 2- [ (1,1 '-bif enyl) -*4-yyli( -5H-1,2, *+-triatsolo 15,1-a"] -isoindoli Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 3 menetelmän mukaisesti 66380 lähtemällä N-aminoftaali-imidiinistä ja 4-fenyyli-bentsimidihapon etyyliesteristä. Saanto 52 %, sul.p. 231°C (etyyliasetaatista). Esimerkki 5 2- ^( 1,1 '-bifenyl)-4-yyliJ -6, 7-dihydro-5H-l ,2,4-triatsolo- \_5 , l-a^^^jbentsatsepiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 3 menetelmän mukaisesti lähtemällä 2-amino-4,5-dihydro-2-bentsatsepin-l(2H,3H)-onista ja 4--fenyyli-bentsimidihapon etyyliesteristä. Saanto 63 %, sul.p. 135 -- 137°C (dietyylieetteristä).

Lähtöaineiden valmistaminen A) 2-amino-isokinolin-l(2H)-oni

Liuosta, jossa oli isokumariinia (26 g, 0,16 moolia) 95 %:ses-sa etanolissa (2000 ml), käsiteltiin 25 %:sella hydratsiinihydraatilla vedessä (64 mlj0,32 moolia) ja hämmennettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-lH(2H)-isokinolinonin sakka liuotettiin ja dehydrattiin lisäämällä 10 %:sta kloorivetyhappoa (150 ml) huoneenlämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua seos neutraloitiin natriumkarbonaatilla ja etanoli otettiin talteen tislaamalla tyhjössä. Otsikossa mainittu tuote esitettiin suodattamalla ja uuttamalla kloroformilla saatiin 27,92 g (98 %) otsikossa mainittua tuotetta, sul.p. 103-104°C.

B) 2-amino-4,5-dihydro-2-bentsatsepin-l(2H,3H)-oni

Liuos, jossa oli 2,7 g 0-amino-sulfonihappoa ja 1,25 g nat-riumhydridin 55 %:sta öljysuspensiota 30 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 30 ml tetrahydrofuraania, lisättiin vähitellen 10°C:n lämpötilassa suspensioon, jossa oli 9,66 g (0,0176 moolia) 4,5-dihydro--2-bentsatsepin-l(2H ,3H)-onia. Seosta seisotettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti, jonka jälkeen se kaadettiin kyllästettyyn, vesipitoiseen nat-riumkloridiliuokseen, sen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja emäliuokset uutettiin 300 ml:11a (3x100 ml) tetrahydrofuraanin ja dimetyyliformamidin seosta 1:1 (til./til.). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös liuotettiin sen jälkeen 500 ml:aan etyyliasetaattia ja näin saatu orgaaninen liuos uutettiin 200 ml:lla (5x40 ml) kloorivetyhapon 3 %:sta vesipitoista liuosta. Hapan uute tehtiin alkaliseksi 5 %:sella vesipitoisella natrium-hydroksidilla ja sen jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin öljymäinen jäännös, joka tislattiin alennetussa paineessa. Saanto 10 mg otsikossa mainittua tuotetta, jonka kieh.p. on 120°C/0,2 mmHg.

66380 C) 2-amino-3,9-dihydro-isokinolin-2(lH)-oni Tämän yhdisteen valmistaminen on esitetty BE-patentissa No 780 885.

D) N-aminoftaali-imidiini Tämän yhdisteen valmistamisen on esittänyt Bellasio et at. julkaisussa Annali di Chimica, _59 , *+51, 1969 .

E) 1-amino-isokinoliini Tämä on kaupallinen tuote.

Claims (2)

66380 14 PATENTTIVAATIMUKSET :

1· Menetelmä uusien, antireproduktiivisten 1,2,4-triatsolo-,1-^.lisoindolieni -isokinoliinien ja -bentsatsepiinien valmistamiseksi, joiden kaava (I) on j—iKX /N I I 1 (I) --A jossa A voi volla -CHg-, -CH2-CH2~, -CH=CH- tai -(CH^-, tunnettu siitä, että molaarinen määrä yhdistettä, jonka kaava on 0 I I - A (II> jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen happoadditiosuolaa saatetaan kosketukseen ainakin molaarisen ekvivalentin kanssa yhdistettä, jonka kaava on tai sen happoadditiosuolaa, jossa R2 on /NH .NH S NH S S S # -CN, -C0NH9, -C , -C , -C tai -C 1 \ \ \ \ 0R3 nh2 nh2 sr3 joissa R3 on alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia, ajan vaihdellessa noin 5 - noin 15 tuntiin, mahdollisesti orgaanisessa liuotti- 15 66380 messa, joka on (C-L_4)-alkanoli, (C1_l+)-alkoksi-(C1_4)-alkanoli, ety-leeniglykoli, propyleeniglykoli tai näiden seos, lämpötilassa, joka on noin 60° C:n ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä.

2. Menetelmä 2-fenyyli-s-triatsolo^5 , l-a][isokinoliini johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ΧΤ^Λ tunnettu siitä, että molaarinen määrä 2-amino-isokinolin-l--(2H)-onia, jonka kaava on 0 II ^N-NH2 I | (IV) saatetaan kosketukseen molaarisen ekvivalentin kanssa nitriiliyhdis-tettä, jonka kaava on <v) mieluimmin katalyytin läsnäollessa. 16 66380