NL7907783A - Verbindingen met contraceptieve werking en preparaten die ze bevatten - Google Patents
Verbindingen met contraceptieve werking en preparaten die ze bevatten Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907783A NL7907783A NL7907783A NL7907783A NL7907783A NL 7907783 A NL7907783 A NL 7907783A NL 7907783 A NL7907783 A NL 7907783A NL 7907783 A NL7907783 A NL 7907783A NL 7907783 A NL7907783 A NL 7907783A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- biphenylyl
- isoquinoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
*' * 4
Verbindingen met contraceptieve werking en preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft verbindingen volgens formule 1 met contraceptieve werking, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en de preparaten die deze verbindingen bevatten.
1,2,4-triazolo/5,1-a/isoindolen, 1,2,4-triazolo-5 /5,I-a/isochinolines en de 5,6-dihydro-derivaten daarvan en de imidazo-/1,2-a/isochinolines, alle met een fenyl-groep op de 2-plaats, zijn bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 75.12848. Deze fenyl-groep op de 2-plaats kan een grote verscheidenheid van substituenten dragen, namelijk hydroxy, chloor, broom, jood, nitro, sulfamoyl, cyaan, tri-10 fluormethyl, alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, cycloalkoxy en benzyloxy. Maar dergelijke verbindingen met fenyl als substituent van die fenyl-groep, dus verbindingen met een bifenylyl-groep op de 2-plaats, zijn daarin niet beschreven of gesuggereerd.
Nu is gevonden dat verbindingen volgens formule 1, 15 waarin Subst een fenylgroep voorstelt, dus verbindingen volgens formule 2, nog sterker contraceptief werken en ook oraal toegediend kunnen worden.
Deze uitvinding betreft dus verbindingen volgens formule 2 waarin R en R' onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, 20 chloor, broom en/of alkoxy met 1 tot 4 koolstof atomen zijn, A methyleen, ethyleen, vinyleen of propyleen-1,3 kan zijn en X een stikstofatoom of de methyn-groep voorstelt, alsmede de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
Indien in formule 2 X een stikstofatoom is heeft 25 men a) een I,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool, b) een 5,6-dihydro-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline, c) een 1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline of d) een 6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo/5,1-a/benzo/c/azepien. Indien in formule 2 X de methyn-groep (de groep CH) voorstelt heeft men e) een 7907783 • 4 2 imidazo/2,1-a/isoindool, f) een 5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochino-line, g) een imidazo/2,1-a/isochinoline of h) een 6,7-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/benzo/c/azepien.
Onder de verbindingen volgens formule 2 gaat 5 de voorkeur uit naar die waarin A ethyleen of vinyleen is en R en R' beide waterstof zijn. Daaronder gaat de meeste voorkeur uit naar enerzijds verbindingen volgens formule 2 waarin X een stikstofatoom is en anderzijds naar verbindingen waarin X een methyn-groep is.
10 Als farmaceutisch aanvaardbare zuren, waar van de zouten afgeleid kunnen zijn, kunnen genoemd worden zoutzuur, broorawaterstofzuur, zwavelzuur, melkzuur, maleïnezuur, barnsteen-zuur, fumaarzuur, oxaalzuur, glutaarzuur, citroenzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueen-15 sulfonzuur en cyclohexaansulfonzuur e.d. Het omzetten van een of andere verbinding volgens formule 2 in zo’n zout gebeurt op gebruikelijke wijze.
De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een interessante contraceptieve werking. In het bijzonder 20 bewerken zij, na toediening op uiteenlopende manieren, in sterke mate, ook na de coïtus en na het innestelen, de vruchtbaarheid van laboratoriumdieren zoals ratten, hamsters, honden en apen. Verder gaat de door deze nieuwe verbindingen bewerkte regeling van de vruchtbaarheid niet gepaard met andere biologische effecten, zoals 25 met hormonale stoffen meestal wel het geval is. Door toediening van hormoonachtige stoffen kan de vruchtbaarheid op verschillende wijzen geregeld worden, waaronder remming van de ovulering, van het transport van het eitje, van de eigenlijke bevruchting en van het innestelen van de zygote, en ook door resorptie van de foet of 30 abortus te veroorzaken. Alleen door remming van de ovulering krijgt men een klinisch succesvolle methode. Maar met de verbindingen volgens de uitvinding is een geheel nieuwe benadering van de vruchtbaarheidsregeling mogelijk, met een niet-hormonale verbinding die naar behoefte één of meerdere malen oraal, intravaginaal of paren-35 teraal toegediend kan worden als de vrouw "overtijd” is, of ook voor het beëindigen van een verder gevorderde zwangerschap.
7907783 * * 3
Representatieve proeven betreffende de werking tegen voortplanting werden uitgevoerd met vrouwelijke Syrische goudhamsters van 100-130 gram. Men liet de dieren paren, en de aanwezigheid van sperma in de vagina werd opgevat als bewijs dat 5 ze gedekt waren. De dag dat sperma in zo’n beest gevonden werd werd als eerste dag der zwangerschap aangemerkt, daar het de ervaring van deze laboratoria en die van andere onderzoekers is dat 90-100 % der dieren met sperma in de vagina inderdaad zwanger zijn. De zwangerschap werd later bij autopsie bevestigd door aanwezigheid 10 van foeten of van nestelingsplaatsen in de uterus. Zelfs indien abortus opgetreden was bleek uit de nestelingslidtekens dat het dier zwanger geweest was.
De te beproeven stoffen, die alle zeer goed oplosbaar zijn in de gebruikelijke farmaceutische dragers, werden 15 opgelost in sesamolie dat 20 % benzylbenzoaat bevatte, en gedurende 5 dagen te beginnen op de vierde dag van de zwangerschap (dus op dagen no. 4 t/m 8) subcutaan in doses van 10 mg/kg toegediend. Op de 14 dag der zwangerschap werd autopsie gepleegd en werden de baarmoeders onderzocht (nestelingsplaatsen, foetale resorpties of 20 levende foeten), en verder op bloedingen en eventuele abnormaliteiten van baarmoeder, placenta of foet. Een stof werd actief geacht als het aantal levende foeten in de behandelde dieren tenminste 60 % verlaagd was en uit de nestelingslidtekens zeker was dat de dieren zwanger geweest waren.
25 Uit de met verschillende doses verkregen uit komsten werden de ED^-waarden berekend, dat zijn de doseringen die in 50 % der behandelde dieren de zwangerschap beëindigt. De uitkomsten voor enige representatieve verbindingen volgens de uitvinding zijn:
30 Tabel A
Verbinding no. ^50 ms/kg.dag subcutaan; _ _goudhamsters 1 0,015 3 0,05 35 4 0,7 6 0,02 7907783 * 1 4
Dezelfde criteria en omstandigheden werden ook op ratten toegepast (vrouwelijke Sprague-Dawley ratten van 200-300 gram), behalve dat de dieren gedurende dagen no. 6 t/m 10 van de zwangerschap behandeld waren met dagelijkse doses van 20 mg/kg 5 subcutaan, en dat zij op de 16 dag autopsie ondergingen. Ook nu werden de stoffen toegediend als oplossingen in sesamolie die 20 % benzylbenzoaat bevatte. Aldus werd gevonden dat de ED^q van verbinding no. 1 (subcutaan, vrouwelijke ratten) 0,55 mg/kg bedroeg.
Gunstige resultaten werden ook bereikt bij 10 orale toediening. Omdat vast te stellen werden precies dezelfde proeven uitgevoerd, behalve dat de stoffen oraal in plaats van subcutaan toegediend werden. Dit leidde tot de volgende uitkomsten:
Tabel B
' Verbinding no. ED^q mg/kg oraal, goudhamsters 1 0,20 3 0,50 6 0,30
De verbindingen volgens de uitvinding bleken 20 ook bij intravaginale toediening actief te zijn. Bij een representatieve proef met goudhamsters vond men daarbij voor verbinding no.
1 een ED,.q van ongeveer 0,20 mg/kg.
Tenslotte vertonen de verbindingen volgens de uitvinding een zeer lage toxiciteit. In feite liggen hun LD,.q-25 waarden, uit de uitkomsten berekend met de methode van Lichtfield en Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther. 96_ (1949), 99) nooit beneden 600 mg/kg bij intraperitoneale toediening aan muizen.
Dat de verbindingen volgens de uitvinding opmerkelijke contraceptieve werking vertonen, zelfs bij orale toe-30 diening, en in de gebruikelijke farmaceutische dragers heel goed oplosbaar zijn, zijn ook zeer belangrijke eigenschappen. Bijvoorbeeld maakt de hoge oplosbaarheid deze verbindingen gemakkelijk resorbeer-baar en gemakkelijk te verwerken in inj ectiepreparaten die minder bezwaren vertonen dan de gebruikelijke toedieningsvormen waarbij 35 de actieve stof in de drager gesuspendeerd wordt. Maar de mogelijkheid deze stoffen oraal of intravaginaal toe te dienen maakt ze zo mogelijk nog aantrekkelijker.
7907783 5 *· »
De verbindingen volgens formule 2 kunnen op voor analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze bereid worden, welke bereidingswijze afhankelijk is van de definities van A en X. Verbindingen volgens formule 2 waarin X een stikstofatoom is kun-5 nen, overeenkomstig de werkwijze van het Amerikaanse octrooischrift 4.075.341, bereid worden door een verbinding volgens formule 3 waarin R, R* en A de eerder gegeven betekenissen hebben, te laten reageren met een bifenylyl-derivaat volgens formule 4 waarin R" een der groepen -CN, -CONH^, -C(=NH)0R3, -C(=S)NH2 of 10 -C(=1SH)SR3 is, waarbij R^ een alkyl-groep met 1 tot 3 koolstofato- men voorstelt. Beide uitgangsstoffen kunnen in de vorm van zouten ingezet worden. Maar eenvoudig gezegd laat men een zekere hoeveelheid verbinding volgens formule 3 gedurende 5 tot 15 uur met een tenminste equimoleculaire hoeveelheid verbinding volgens formule 4 15 reageren, eventueel maar niet bij voorkeur in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel (een alkanol met 1 tot 4 koolstofatomen, eventueel nog gesubstitueerd met een alkoxy-groep met 1 tot 4 koolstofatomen, glycol, propaandiol, of een mengsel daarvan). De reac-tietemperatuur bij deze condensatie kan variëren van 60°G tot het 20 kookpunt van het reactiemengsel. Het gewenste eindprodukt wordt dan met gebruikelijke technieken afgescheiden en gezuiverd. Dit kan indampen, afkoelen tot kristalliseren en extractie met zich meebrengen. Zo nodig wordt het produkt verder gezuiverd door kolom-chromatografie of door omkristalliseren.
25 Een nuttige methode voor het bereiden van ver bindingen volgens formule 2 waarin X een stikstofatoom en A een vinyleen-brug is bestaat uit reactie van een 2-aminoisochinolinon-l volgens formule 3, waarin R en R’ de eerder gegeven betekenissen hebben, met een fenylbenzonitril. Deze reactie kan in een geschikt 30 oplosmiddel gebeuren, maar ook bij afwezigheid van alle oplosmiddel, door eenvoudig de stoffen met elkaar te mengen, en dan bij voorkeur in aanwezigheid van een katalysator. Als de reactie in grote partijen uitgevoerd wordt is het echter wenselijk enig oplosmiddel toe te voegen om de viscositeit van het reactiemengsel te verlagen en 35 het door elkaar roeren te vergemakkelijken. Een grote verscheidenheid van oplosmiddelen is bruikbaar, waaronder alkanolen, de lagere 7907783 6 i * alkoxyethanolen, de gechloreerde lagere koolwaterstoffen, benzeen, chloorbenzeen, tolueen, nitrobenzeen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, hexamethylfosforzuurtriamide en de mengsels daarvan. De reactietemperatuur kan variëren van 5 kamertemperatuur tot het kookpunt van het reactiemengsel indien in aanwezigheid van een oplosmiddel gewerkt wordt. In het algemeen zal de reactietemperatuur tussen 60° en 160°C liggen, want daarbij is de reactiesnelheid hoog genoeg en worden geen ongewenste bijpro-dukten gevormd. De beide uitgangsstoffen worden gewoonlijk in onge-10 veer equimoleculaire hoeveelheden ingezet, hoewel in sommige gevallen een overmaat van 1 tot 20 % nitril handzaam kan zijn, vooral om het mengen te vergemakkelijken indien men zonder oplosmiddel werkt.
De reactie gebeurt in het algemeen in aanwe-15 zigheid van een katalysator. Basische katalysatoren zoals alkali- metaal-hydroxyden, -alkoxyden en -hydriden geven goede resultaten. Tertiaire organische aminen kunnen ook goed gebruikt worden, evenals de zouten van overgangsmetalen en elementair zwavel. Onder de overgangsmetaal-zouten gaat de voorkeur uit naar ferrichloride en 20 zinkacetaat.
De ontstane eindprodukten worden met bekende technieken afgescheiden en gezuiverd.
De uitgangsstoffen volgens formule 3 kunnen op verschillende wijzen verkregen worden. De handigste daarvan om-25 vatten als eindstap de reactie van hydrazine met een isocoumarin volgens formule 4, waarin R en R' de eerder gegeven betekenissen hebben. De bereiding der isocoumarinen volgens formule 4 is in de literatuur voldoende beschreven en kan geschikt gebeuren door brome-ring van het overeenkomstige isochromanon gevolgd door dehydrobro-30 mering met triethylamine in dichloorethaan.
De readie van hydrazine met isocoumarin gebeurt bij kamertemperatuur met hydrazine-hydraat in ethanol als oplosmiddel. Als tussenprodukt ontstaat dan het 2-amino-3-hydroxy-tetra-hydroisochinoline dat bij aanzuren in het gewenste 2-aminoisochino-35 linon-1 overgaat.
Verbindingen volgens formule 2 waarin X de 7907785 * c 7 methyn-groep is kunnen gemakkelijk bereid worden door een fenyl-fenacylhalogenide volgens formule 5 waarin Hal chloor of broom voorstelt, te laten reageren met een verbinding volgens formule 6 waarin A, R en R1 de eerder gegeven betekenissen hebben. Deze reac-5 tie gebeurt zoals beschreven door F. KrShnke c.s. in Chem. Ber. 95_ (1962) 1128 (R.F.Crookson c.s. hebben in J.Chem.Soc. (Chem.Comm.) 1974, blz. 911-912 de juiste structuur der produkten aangegeven).
Van de verbindingen volgens formules 5 en 6 neemt men ongeveer equimoleculaire hoeveelheden en deze laat men bij een temperatuur 10 tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel met elkaar reageren, bij voorkeur in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een gechloreerde koolwaterstof, dioxaan, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen of een mengsel daarvan. Men verkrijgt dan de verbinding volgens formule 2 in de vorm van zijn hydro-15 halogenide, en de overeenkomstige vrije base wordt verkregen door behandeling met verdunde loog, carbonaat of ammonia. Het afscheiden van de eindprodukten gebeurt in hoofdzaak op dezelfde wijze als bij de verbindingen volgens formule 2 waarin X een stikstofatoom is.
Tenslotte moet opgemerkt worden dat verbin-20 dingen volgens formule 2 waarin A ethyleen is ook bereid kunnen worden door de overeenkomstige verbindingen waarin A vinyleen is katalytisch te hydrogeneren, met palladium op kool als katalysator.
Op hun beurt kunnen die stoffen verkregen worden door dehydrogene-ring van overeenkomstige verbindingen waarin A ethyleen is. Dit 25 dehydrogeneren kan onder meer met elementair zwavel, N-broomaceet-amide, broom, loodtetraacetaat, chloranil en MnÜ2 gebeuren. Het Μηθ£ kan in natte toestand bereid worden zoals beschreven door Pratt et al in J.Org.Chem. 26 (1961) 2973, en wordt toegepast onder omstandigheden aangegeven door J. Goldman c.s. in J.Org.Chem. 34 30 (1969), 1979.
Zoals reeds gezegd kunnen de verbindingen volgens deuitvinding op verschillende wijzen toegediend worden, te weten oraal, subcutaan, intramusculair en intravaginaal.
Voor orale toediening worden de actieve stof-35 fen met hulpstoffen samengevoegd tot tabletten, dispergeerbare poeders, capsules, granules, stropen, elixers of oplossingen. Voor een 7907783 ί « 8 elegante en smakelijke toediening kunnen de preparaten voor oraal gebruik als hulpstoffen zoetmiddelen, smaakstoffen, kleurstoffen, bekledingsmiddelen en conserveringsmiddelen bevatten. Tabletten bevatten naast de actieve stoffen de gebruikelijke hulpstoffen zoals 5 inerte verdunningsmiddelen (bijvoorbeeld calciumcarbonaat, natrium-carbonaat, lactose en talk), granuleer- en desintegreer-hulpstoffen (bijvoorbeeld zetmeel, alginezuur of natriumcarboxymethylcellulose), bindmiddelen (zoals zetmeel, gelatine, arabische gom en polyvinyl-pyrrolidon) en smeermiddelen (zoals magnesiumstearaat, stearine-10 zuur en talk).
Stropen en elixers en oplossingen worden op in de farmacie bekende wijze geformuleerd. Naast de actieve stoffen kunnen ze suspendeermiddelen (bijvoorbeeld methylcellulose, hydroxy-ethylcellulose, tragacanth en natriumalginaat), bevochtigers (bij— 15 voorbeeld lecithine, polyoxyethyleenstearaat of polyoxyethyleen- sorbitanmonooleaat) en de gewone conserveringsmiddelen, zoetstoffen en buffers bevatten.
Capsules en tabletten kunnen de actieve stoffen alleen of in combinatie met inerte vaste verdunningsmiddelen 20 zoals calciumcarbonaat, calciumfosfaat en kaolien, bevatten.
Behalve oraal kunnen de stoffen volgens de uitvinding ook subcutaan of intramusculair toegediend worden. Daarvoor zijn injectiepreparaten nodig. Deze worden op in de farmacie bekende wijze geformuleerd met de geëigende dispersie-of bevochti-25 gings- en suspensie-middelen en buffers, zoals hierboven reeds genoemd. Sesamolie, benzylalkohol, benzylbenzoaat, arachis- olie en mengsels daarvan zijn ook als dragers geschikt.
Een pil om in de vagina te plaatsen kan de actieve stof ook in mengsel met de gebruikelijke dragers zoals 30 gelatine, adipinezuur, natriumbicarbonaat, lactose en analoga bevatten.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook toegediend worden in de vorm van hun niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare additiezouten. Dergelijke zouten hebben dezelfde 35 activiteit als de vrije basen, waaruit zij gemakkelijk bereid worden door de base met het geëigende zuur te behandelen. Voorbeelden 7907785 9 van dergelijke zuren zijn onder meer zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur en azijnzuur, benzoëzuur, barnsteenzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, cyclohexaansulfonzuur, benzeen-sulfonzuur en p-tolueensulfonzuur.
5 De dosis aan actieve stof voor het remmen van de voortplanting kan tussen ruime grenzen variëren, afhankelijk van de aard van de verbinding. In het algemeen worden goede resultaten bereikt als men van de verbinding volgens formule 2 eenmaal 0,1 tot 25 mg/kg intramusculair of gedurende 5 tot 10 dagen 0,5 tot 10 25 mg/kg oraal of intravaginaal gebruikt.
De doseringseenheden bevatten daartoe 10 tot 600 mg actieve stof in combinatie met vaste of vloeibare, farmaceutisch aanvaardbare dragers oftewel verdunningsmiddelen.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht aan de 15 hand van de volgende, niet beperkende voorbeelden.
Voorbeeld I
2-p-bifenylyl-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline
In 20 ml absolute ethanol werd 75 mg natrium opgelost en deze oplossing werd toegevoegd aan een suspensie van 20 640 mg (4 mgmol) 2-aminoisochinolinon-l en 720 mg (4 mgmol) 4-fenyl- benzonitril in 20 ml absolute ethanol. Het mengsel werd 30 minuten in een oliebad onder terugvloeikoeling gekookt, en daarna werd 15 ml glycol toegevoegd en werd de ethanol afgedestilleerd, waarbij de temperatuur van het oliebad op ongeveer 150°C gehouden werd. Na 3 25 uur werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld, waardoor de in de titel genoemde verbinding uitkristalliseert. Dit werd afgefiltreerd en uit methyleenchloride/diethylether 1:1 omgekristalliseerd. Opbrengst 650 mg; smp. 203-5°C.
Voorbeeld II
30 2-m-bifenylyl-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline
Overeenkomst^ het vorige voorbeeld werd deze verbinding bereid uit 2-aminoisochinolinon-l en 3-fenylbenzonitril. Opbrengst 49 %; smp. 167-9°C (uit ethylacetaat).
7907783 ί ^ 10
Voorbeeld III
2-p-bifenylyl-5,6-dihydro-1 ,2,4-triazolo/5, 1-a/isochinoline
Een mengsel van 1,94 g (8,6 mgmol) 4-fenyl-benzimidinezuur-ethylester en 972 mg (6 mgmol) 2-amino-3,4-dihydro-5 isochinolinon-1 werd 5 uur op een oliebad op 90°C verhit. Daarna werd de temperatuur van het bad tot 200°C verhoogd en daar gedurende een nacht op gehouden. Na afkoelen werd het reactiemengsel in methy-leenchloride opgenomen en over een kolom silicagel gechromatogra-feerd met als elutievloeistof eerst een 9:1 mengsel en daarna een 10 8:2 mengsel van lichte petroleum en diethylether. De fracties met de gewenste stof werden samen tot een klein volume ingedampt, waarna de bedoelde stof uitkristalliseerde. Deze werd afgefiltreerd. Opbrengst 1,18 g; smp. 143-4°C (uit diethylether/hexaan).
Voorbeeld IV
15 2-p-bifenylyl-5H-1,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool
Overeenkomstig voorbeeld III werd deze verbinding bereid uit N-aminoftaalimidine en 4-fenylbenzimidinezuur-ethyl-ester. Opbrengst 52 %; smp. 231°C (uit ethylacetaat).
Voorbeeld V
20 2-p-bifenyly1-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo/5,1-a/benzo/c/azepien
Deze verbinding werd overeenkomstig voorbeeld III bereid uit 2-amino-4,5-dihydro-2-benzazepinon-l (2H,3H) en 4-fenylbenzimidinezuur-ethylester. Opbrengst 63 %; smp. 135-7°C (uit diethylether).
25 Voorbeeld VI
2-p-bifenylylimidazo/2,1-a/isochinoline
Een oplossing van 4,32 g (30 mgmol) 1-amino-isochinoline en 8,25 g (30 mgmol) 4-fenylfenacylbromide in 100 ml chloroform werd ongeveer 10 minuten op een kokend waterbad verhit, 30 totdat een neerslag ontstond. Het oplosmiddel werd onder gewone druk afgedestilleerd en het residu 30 minuten onder vacuum op 100°C verhit. Daarna werd het residu opgenomen in 50 ml water, en deze oplossing werd met 70 ml. 10 % NaOH alkalisch gemaakt. Na extractie met 500 ml methyleenchloride en verdampen van het oplosmiddel 35 had men een residu dat uit ethoxyethanol omgekristalliseerd werd. Opbrengst 3,0 g; smp. 221-2°C.
7907783 11
Voorbeeld VII Dragees
Er werden tabletten gemaakt die per stuk 50 mg 2-p-bifenylyl-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline, 5 mg natrium-5 carboxymethylcellulose, 5 mg magnesiumstearaat, 5 mg gelatine, 5 mg zetmeel en 27 mg saccharose bevatten. Deze werden op gebruikelijke wijze met een mengsel van arabische gom, lactose en kleine beetjes T1O2 en aluminiumacetaat gedrageerd.
Voorbeeld VIII 10 Injectie-oplossing
Er werd een oplossing in sesamolie aangemaakt die per ml 15 mg 2-p-bifenylyl-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline en 110 mg benzylbenzoaat bevatte. Deze werd steriel over ampullen verdeeld, zodanig dat elke ampul 2 ml bevatte.
15 Voorbeeld IX Tabletten
Er werden tabletten aangemaakt die per stuk 100 mg 2-p-bifenylylimidazo/2,1-a/isochinoline, 80 mg leviliet, 80 mg zetmeel en 10 mg magnesiums tearaat bevatten.
20 Voorbeeld X
Overeenkomstig voorbeelden I t/m VI kunnen ook de volgende verbindingen bereid worden: 2-m-bifenylyl-5H-l,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool 2-p-bifenylyl-7-chloor-5H-l,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool 25 2-p-bifenylyl-8-chloor-5H-l,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool 2-p-bifenylyl-8-methoxy-5H-l,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool 2-p-bifenylyl-7,8-dichloor-5H-l,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool 2-o-bifenylyl-5H-l,2,4-triazolo/5,1-a/isoindool 2-m-bifenylyl-5,6-dihydro-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 30 2-o-bifenylyl-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-7-chloor-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8-chloor-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenyly1-8,9-dichloor-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/-isochinoline 35 2-p-bifenylyl-7-methoxy-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-9-methoxy-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/-isochinoline 79 07 7 8 3 r — 12 2-p-bifenylyl-8,9-dimethoxy-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/-isochinoline 2-p-bifenylyl-7-ethoxy-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenyly1-9-ethoxy-5,6-dihydro-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 5 2-o-bifenyXyl-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-9-chloor-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8-chloor-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8,9-dichloor-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-7-methoxy-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 10 2-p-bifenylyl-9-methoxy-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8,9-dimethoxy-l,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenyly1-7-ethoxy-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-9-ethoxy-1,2,4-triazolo/5,1-a/isochinoline 2-m-bifenyly1-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo/5,1-a/benzo/c/azepien 15 2-o-bifenyly1-6,7-dihydro-5H-1,2,4-triazolo/5,1-a/benzo/c/azepien 2-o-bifenylyl-imidazo/2,1-a/isoindool 2-m-bifenylyl-imidazo/2,1-a/isoindool 2-p-bifenylyl-imidazo/2,1-a/isoindool 2-p-bifenylyl-7-chloorimidazo/2,1-a/isoindool 20 2-p-bifenyly1-8-chloorimidazo/2,1-a/isoindool 2-p-bifenylyl-8-methoxyimidazo/2,1-a/isoindool 2-o-bifenylyl-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 2-m-bifenyly1-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 25 2-p-bifenylyl-9-chloor-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8-chloor-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8,9-dichloor-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-9-methoxy-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8-methoxy-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 30 2-p-bifenylyl-8,9-dimethoxy-5,6-dihydroimidazo/2,1-a/isochinoline 2-o-bifenylyl-imidazo/2,1-a/isochinoline . 2-m-bifenylyl-imidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenyly1-7-chloorimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-8-chloorimidazo/2,1-a/isochinoline 35 2-p-bifenyly1-7,8-dichloorimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenyly1-7-methoxyimidazo/2,1-a/isochinoline 7907783 > ·* 13 2-p-bifenylyl-8-methoxyimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-7,8-dimethoxyimidazo/2,1-a/isochinoline 2-p-bifenylyl-7-ethoxyimidazo/2,1-a/isochinoline 2—ρ—bifenyly1—8—ethoxy imidazo/2,1-a/isochinoline 5 2-o-bifenylyl-6,7-dihydro-5H-imidazo/2,l-a/-benzo/c/azepien 2-m-bifenylyl-6,7-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/benzo/c/azepien 2-p-bifenyly1-6,7-dihydro-5H-imidazo/2,1-a/benzo/c/azepien Bereiding der uitgangsstoffen.
A) 2-aminoisoehinolinon-l (2H) 10 Een mengsel van 26 g (0,16 gmol) isocoumarien in 2000 ml 95 % ethanol en 64 ml 25 % hydrazine-hydraat in water (0,32 gmol) werd 1 uur op kamertemperatuur geroerd. Het neergeslagen 2-amino-3-hydroxy-3,4-dihydroisochinolinon-l (2H) werd afgescheiden en in ethanol opgelost. Voor het afsplitsen van H^O werd 15 150 ml 10 % zoutzuur toegevoegd. Na 3 uur staan op kamertemperatuur werd het mengsel met Na^CO^ geneutraliseerd en werd de ethanol door destillatie in vacuum afgescheiden. De bedoelde verbinding kon nu afgefiltreerd worden; dit werd met chloroform geëxtraheerd en uit het extract kreeg men 27,92 g (98 %) 2-amino-isochinolinon-l 20 (2H); smp. 103-4°C.
B) 2-amino-l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/c/azepien
Een oplossing van 2,7 g O-aminosulfonzuur in 30 ml dimethylformamide aan een oplossing van 1,25 g 55 % NaH (Ln olie) in 30 ml tetrahydrofuran werden geleidelijk bij een tempera-25 tuur van 10°C toegevoegd aan een suspensie van 9,66 g (17,6 mgmol) l-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo/c/azepien. Na 1 uur staan op kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in een verzadigde oplossing van NaCl in water. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag werd met 3 x 100 ml tetrahydrofuran/dimethyl-30 formamide 1:1 geëxtraheerd. De organische extracten werden samen drooggedampt en het residu werd opgenomen in 500 ml ethylacetaat.
Deze oplossing werd uitgetrokken met 5 x 40 ml 3 % HC1 in water.
Het zure extract werd met 5 % NaOH alkalisch gemaakt en weer met ethylacetaat uitgetrokken. Nadat dit oplosmiddel drooggedampt was 35 had men een olie die onder verlaagde druk gedestilleerd werd. Opbrengst 10 g; kp. 120°C/0,2 torr.
7907783 9 v 14 C) 2-amino-3,4-dihydroisochinolinon-2(lH)
De bereiding van deze verbinding is beschreven in het Belgische octrooischrift 780.885.
D) N-aminoftaalimidine 5 De bereiding van deze verbinding is beschre ven door Bellasio c.s. in Annali di Chimica _59 (1969) 451.
E) 1-amino-isochinoline
Dit is een handelsprodukt.
10
790778J
Claims (11)
1. Nieuwe tricyclische verbindingen volgens formule 2, waarin R en RT onafhankelijk van elkaar waterstof, fluor, chloor, broom en/of alkoxy met 1 tot 4 koolstof atomen zijn, 5. methyleen, ethyleen, vinyleen of propyleen-1,3 kan zijn en X een stikstofatoom of een methyn-groep voorstelt, alsmede de zouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbare zuren.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat A ethyleen of vinyleen is en R en R* beide waterstof 10 zijn, alsmede de zouten daarvan.
3. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat X een stikstofatoom is, alsmede de zouten daarvan.
4. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat X een methyn-groep is, alsmede de zouten daarvan.
5. Werkwijze voor het bereiden van de verbin dingen volgens formule 2, waarin A, R en Rf de eerder gegeven betekenissen hebben, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens formule 3, waarin A, R en R' de eerder gegeven betekenissen hebben, of een zout daarvan gedurende 5 tot 15 uur bij een temperatuur 20 tussen 60°C en het kookpunt van het reactiemengsel laat reageren met een verbinding volgens formule 4, waarin R" -CN, -C0NH2, -C(=NH)0R3, -C(=NH)NH2, -C(=S)NH2 of -C(=NH)SR3 is, waarbij R3 een alkyl-groep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt, eventueel in een organisch oplosmiddel.
6. Werkwijze voor het bereiden van een verbin ding volgens formule 2 waarin A vinyleen en X een stikstofatoom is en waarin R en R* de eerder gegeven betekenissen hebben, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens formule 3, waarin R en Rf de eerder gegeven betekenissen hebben, laat reageren met een onge- 30 veer equimoleculaire hoeveelheid fenylbenzonitril, bij voorkeur in aanwezigheid van een katalysator.
7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens formule 2 waarin X een methyn-groep is en A, R en R' de eerder gegeven betekenissen hebben, met het kenmerk, dat men een 35 verbinding volgens formule 5, waarin Hal chloor of broom voorstelt bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het 7907783 2 * reactiemengsel in aanwezigheid van een organisch aprotisch oplosmiddel laat reageren met een verbinding volgens formule 6 waarin A, R en R' de eerder gegeven betekenissen hebben.
8. Preparaat met contraceptieve werking, met 5 het kenmerk, dat het een verbinding volgens formule 2, waarin A, X, R en R' de eerder gegeven betekenissen hebben, bevat.
9. Eenheidsdosis van een preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk., dat het 10 tot 600 mg verbinding volgens formule 2 bevat.
10. Verbinding of preparaat in hoofdzaak vol gens beschrijving en/of voorbeelden.
11. Werkwijze in hoofdzaak volgens beschrijving en/of voorbeelden. 15 7907785 'rb-SL, .fepr' R ΝΗ, ““'•fSg pi: 6 GRUPPO LEPETIT S.p.A. te Milaan, Italië 7907783
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7842415 | 1978-10-30 | ||
| GB7842415 | 1978-10-30 | ||
| US06/087,371 US4275066A (en) | 1978-10-30 | 1979-10-23 | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds |
| US8737179 | 1979-10-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907783A true NL7907783A (nl) | 1980-05-02 |
Family
ID=26269380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907783A NL7907783A (nl) | 1978-10-30 | 1979-10-23 | Verbindingen met contraceptieve werking en preparaten die ze bevatten |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4275066A (nl) |
| JP (1) | JPS5562086A (nl) |
| AT (2) | AT374803B (nl) |
| AU (1) | AU532045B2 (nl) |
| BE (1) | BE879729A (nl) |
| CA (1) | CA1123827A (nl) |
| CH (1) | CH650261A5 (nl) |
| DE (1) | DE2943286A1 (nl) |
| DK (1) | DK154298C (nl) |
| FI (1) | FI66380C (nl) |
| FR (1) | FR2440370A1 (nl) |
| GB (1) | GB2039888B (nl) |
| GR (1) | GR70248B (nl) |
| HK (1) | HK24383A (nl) |
| IE (1) | IE49625B1 (nl) |
| LU (1) | LU81833A1 (nl) |
| NL (1) | NL7907783A (nl) |
| ZA (1) | ZA795743B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1211437A (en) * | 1981-08-12 | 1986-09-16 | Rene Borer | Benzazepines |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| CN100432074C (zh) * | 2006-06-29 | 2008-11-12 | 浙江大学 | 2-芳基咪唑并[2,1-a]异喹啉的合成方法 |
| JP5412809B2 (ja) * | 2008-11-21 | 2014-02-12 | コニカミノルタ株式会社 | イミダゾール化合物の製造方法 |
| RU2657832C1 (ru) * | 2017-06-07 | 2018-06-15 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" | Антидиабетическое средство |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3758480A (en) * | 1968-07-10 | 1973-09-11 | Mallinckrodt Chemical Works | S-triazolo(5,1-a)isoquinolines and derivatives thereof |
| US3775417A (en) * | 1971-08-05 | 1973-11-27 | Mallinckrodt Chemical Works | Selective hydrogenation of tri-and tetrazoloisoquinolines |
| GB1477302A (en) * | 1973-05-25 | 1977-06-22 | Lepetit Spa | Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses |
| RO66801A (fr) * | 1973-05-25 | 1979-08-15 | Lepetit Spa | Procede pour obtenir des derives des triazoloizoquinolines |
| US4075341A (en) * | 1974-05-24 | 1978-02-21 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 2-Substituted phenyl-5-triazols [5,1-a] isoquinoline compounds |
| GB1484615A (en) * | 1974-11-23 | 1977-09-01 | Lepetit Spa | Tricyclic n-containing derivatives |
| IT1054655B (it) * | 1975-08-27 | 1981-11-30 | Lepetit Spa | Derivati condensati del l isochinolina |
| DE2707272C2 (de) * | 1977-02-19 | 1982-12-02 | Gruppo Lepetit S.p.A., 20158 Milano | 2-(p-Chlorphenyl)-s-triazolo [5,1-a] isochinolin |
| US4093728A (en) * | 1977-08-18 | 1978-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Triazoloisoindoles |
-
1979
- 1979-10-13 GR GR60257A patent/GR70248B/el unknown
- 1979-10-16 FI FI793215A patent/FI66380C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 AU AU51908/79A patent/AU532045B2/en not_active Ceased
- 1979-10-23 NL NL7907783A patent/NL7907783A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-23 US US06/087,371 patent/US4275066A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-26 IE IE2067/79A patent/IE49625B1/en unknown
- 1979-10-26 ZA ZA00795743A patent/ZA795743B/xx unknown
- 1979-10-26 DK DK452779A patent/DK154298C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-26 DE DE19792943286 patent/DE2943286A1/de active Granted
- 1979-10-29 JP JP13971079A patent/JPS5562086A/ja active Granted
- 1979-10-29 CH CH9672/79A patent/CH650261A5/it not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 AT AT0697179A patent/AT374803B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 LU LU81833A patent/LU81833A1/fr unknown
- 1979-10-29 GB GB7937388A patent/GB2039888B/en not_active Expired
- 1979-10-30 FR FR7926902A patent/FR2440370A1/fr active Granted
- 1979-10-30 CA CA338,698A patent/CA1123827A/en not_active Expired
- 1979-10-30 BE BE0/197894A patent/BE879729A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-20 AT AT0226083A patent/AT384427B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 HK HK243/83A patent/HK24383A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT384427B (de) | 1987-11-10 |
| DE2943286C2 (nl) | 1990-05-23 |
| DK154298C (da) | 1989-03-28 |
| FI66380C (fi) | 1984-10-10 |
| AU5190879A (en) | 1980-05-08 |
| AT374803B (de) | 1984-06-12 |
| FI793215A (fi) | 1980-05-01 |
| BE879729A (fr) | 1980-04-30 |
| IE49625B1 (en) | 1985-11-13 |
| IE792067L (en) | 1980-04-30 |
| CA1123827A (en) | 1982-05-18 |
| CH650261A5 (it) | 1985-07-15 |
| HK24383A (en) | 1983-08-05 |
| US4275066A (en) | 1981-06-23 |
| FI66380B (fi) | 1984-06-29 |
| DK154298B (da) | 1988-10-31 |
| LU81833A1 (fr) | 1980-05-07 |
| GR70248B (nl) | 1982-09-01 |
| JPS5562086A (en) | 1980-05-10 |
| ATA697179A (de) | 1983-10-15 |
| ZA795743B (en) | 1980-10-29 |
| GB2039888A (en) | 1980-08-20 |
| ATA226083A (de) | 1987-04-15 |
| FR2440370A1 (fr) | 1980-05-30 |
| FR2440370B1 (nl) | 1982-10-29 |
| DK452779A (da) | 1980-05-01 |
| JPS6354716B2 (nl) | 1988-10-28 |
| DE2943286A1 (de) | 1980-05-14 |
| AU532045B2 (en) | 1983-09-15 |
| GB2039888B (en) | 1982-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| KR870000784B1 (ko) | 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 | |
| EP0011399A1 (en) | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4405635A (en) | 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals | |
| EP0521768B1 (fr) | Nouveaux dérivés de triazolopyrimidine antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II; leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2645022A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base de derives de la thieno-triazolo-diazepine | |
| US4423050A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| US5728709A (en) | Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| KR840001131B1 (ko) | 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤 프로피오니트릴의 제조방법 | |
| NL7907783A (nl) | Verbindingen met contraceptieve werking en preparaten die ze bevatten | |
| US4390541A (en) | Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease | |
| PL166481B1 (en) | Method of obtaining novel bezazepine compounds | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| KR100878739B1 (ko) | 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 | |
| KR860001338B1 (ko) | 4-아로일이미다졸-2-온의 제조방법 | |
| JP4083803B2 (ja) | 抗マラリヤ薬の製法 | |
| US4603219A (en) | 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine | |
| EP0402232A1 (fr) | Dérivés de pyridobenzoindole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| US4313950A (en) | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds | |
| EP0136198A1 (fr) | Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques | |
| US4454136A (en) | Substituted benzopyranotriazoles and antiallergic use | |
| US4038413A (en) | Treating iron deficiency anaemia | |
| EP0226320B1 (en) | Imidazolyl thieno-benzothiepin derivatives and processes for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |