KR870000784B1 - 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 - Google Patents

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클라우스 데너, 게르하르트 뷔네만
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Description

알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법
본 발명은 신규의 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법에 관한 것이다. 7-아미노-1-시클로프로필-4-옥소-1,4-디히드로 -나프티리딘-3-카르복실산 및 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로 -4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카르복실산과 이들의 항세균제로서의 용도는 DE-OS(독일연방공화국 공개 특허 출원 공고 명세서) 제3033157호 및 제3142854호에 기재되어 있다.
본 발명의 발명자들은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그의 약리학적으로 허용되는 염류의 제조 방법을 발견하기에 이르렀다.
Figure kpo00001
위 식에서,
X1,X2및 X3은 각각 수소 원자 또는 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자를 나타내는데, 다만 상기 X1,,X2및 X3의 전체가 동시에 같을 수 없으며 그 중 하나는 알킬기이어야 한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 인체용 및 동물용 의약품의 활성 화합물로서 적당하다. 동물용 의약품에는 어류 질병의 예방약 및 치료약이 포함된다. 본 발명의 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(Ⅰ)은 다음의 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
위 각 식에서, X1,X2및 X3은 앞에서 정의한 바와 같고, X4는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자이거나 또는 니트로기이다. 상기 반응식에 의하면, 디에틸말로네이트가 마그네슘 에틸레이트 존재 하에 치환 벤조일 할로겐화물 (2)에 의하여 아실화되어 아로일말로네이트 (3)을 생성한다(Organicum, 제3판, 1964년 제438 페이지 참조).
이 화합물 (3)을 수성 매질 중에서 촉매량의 황산 또는 P-톨루엔술폰산을 사용해서 부분 가수 분해시키고, 카르복실 이탈 반응시키면, 에틸아로일아세테이트 (4)가 양호한 수율로 생성되고, 이것은 트리에틸 o-포르메이트/아세트산 무수물과의 반응에 의하여 치환 에틸 3-에톡시아크릴레이트 (5)로 전환된다. 이 화합물 (5)는 예를 들면 염화메틸렌, 에틸 알코올, 클로로포름, 시클로 헥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 시클로프로필아민과 반응시키면, 약한 발열 반응으로 목적하는 중간체 (6)이 생성된다.
고리화 반응 (6)-(7)은 약 60°∼300℃, 바람직하게는 80℃∼180℃의 온도에서 진행시킨다. 고리화 반응에 사용될 수 있는 희석제로서는 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 술폴란, 헥사메틸인산 트리아미드가 있는데, 이 중에서 특히 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 이 반응 단계에서 사용할 수 있는 산결합제로서는 포타슘 tert-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐-마그네슘 브로마이드, 소듐 메틸레이트, 수소화나트륨, 특히 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 적합하다. 이 반응에서는 10몰 % 과량의 염기를 사용하는 것이 유리하다.
최종 단계에서, 화합물 (7)은 염기성 또는 산성 조건 하에서 에스테르 가수 분해에 의하여 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 (Ⅰ)을 생성시킨다.
따라서, 본 발명의 방법은 다음 일반식 (1)의 치환 벤조산을 일반식 (2)의 대응하는 산 할로겐화물로 전환시키고, 디에틸말로네이트를 마그네슘 에틸레이트 존재 하에 상기 치환 벤조일 할로겐화물 (2)와 아실화 반응시켜서 일반식 (3)의 아로일말로네이트를 얻고, 이 아로일말로네이트 (3)을 수용성 매질 중에서 촉매량의 황산 또는 P-톨루엔술폰산을 사용하여 가수 분해 및 카르복실 이탈 반응시켜서 에틸아로일아세테이트 (4)로 전환시키고, 이 에틸아로일아세테이트 (4)를 트리에틸 o-포르메이트/아세트산 무수물과 반응시켜서 치환 에틸 3-에톡시-아크릴레이트 (5)를 얻고, 이 반응 생성물 (5)를 용매 중에서 시클로프로필아민을 사용하여 중간체 (6)으로 전환시키고, 이 중간체 (6)을 60。 내지 300℃의 온도에서 고리화 반응시켜서 화합물 (7)을 얻고, 최종적으로 (7)을 가수 분해시켜, 다음 일반식(Ⅰ)의 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로 -4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻은 후, 필요에 따라 이 화합물을 그의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
위 각 식에서 X1,X2및 X3은 각각 수소 원자, 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 알키기, 니트로기, 또는 할로겐 원자를 나타내는데, 다만 상기 X1,X2및 X3의 전체가 동시에 같을 수는 없으며, 그 중 하나는 알킬기이어야 하고, X4는 할로겐 원자 또는 니트로기이며, Hal은 할로겐 원자이다.
출발 물질로서 2-클로로-3,5-디플루오로-4-메틸벤조일클로라이드를 사용할 때, 그 반응 경로는 아래의 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
출발 물질로서 사용되는 벤조일 할로겐화물 또는 대응하는 벤조산은 문헌에 기재되어 있는데, 그 예를 들면 다음과 같다. 즉 2,5-디클로로-4-메틸벤조일 클로라이드, 5-브로모-2-클로로-4-메틸벤조일 클로라이드, 2-클로로-3,5-디니트로-4-메틸벤조일 클로라이드, 2,4-디니트로-5-메틸벤조일 클로라이드, 2,5-디클로로-4-메틸-3-니트로벤조일 클로라이드, 2,4-디클로로-3-메틸벤조일 클로라이드, 2,4-디클로로-5-메틸벤조일 클로라이드, 2-클로로-4,5-디메틸벤조일 클로라이드 및 2-클로로-4-메틸-5-니트로벤조일 클로라이드 등이 있다.
신규의 벤조일 할로겐화물의 합성은 실험 부분에 기재되어 있다.
특히, 신규의 활성 화합물로서는 다음과 같은 화합물, 즉 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-시클로프로필-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-8-메틸-1,4 -디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6-플루오로-7-메틸-8-니트로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-7-메틸 -6,8-디니트로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6 -메틸-7-니트로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 6-클로로-1-시클로프로필-7-메틸-8-니트로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 7-클로로-1-시클로프로필-6-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1 -시클로프로필-6,7-디메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디메틸 및 1-시클로프로필-7-메틸-6-니트로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 약리학적으로 사용되는 이들의 알칼리 금속염, 알칼리토금속염 또는 수화물을 들 수가 있다.
본 발명에 의한 화합물은 현저한 항균 특성을 나타낸다. 특히, 본 발명에 의한 화합물은 포도 구균 속 및 연쇄 구균 속과 같은 그람 양성균 및 대장균 속, 프로테우스 속, 프로비덴시아 속, 장내균 속, 협막간균 속, 살모넬라 속 및 슈도모나스 속과 같은 그람 음성균에 대하여 광범위한 제균 및 살균 작용을 갖는다. 이들 감수성 세균의 나열은 단지 예시적인 것에 지나지 않으며, 결코 본 발명이 이들 예시적인 세균에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의한 화합물들의 개선된 광범위한 항균 작용은 이들이 인체용 의약 및 동물 약품의 양자의 활성 화합물로서의 이용을 가능하게 하며, 따라서 전신(계통) 질환 또는 국부의 세균 감염, 특히 요도의 세균 침입의 예방 및 치료의 두 가지 목적에 다같이 사용될 수 있다. 본 발명에 의한 화합물은 또한 동물 사육, 특히 비육 동물을 사육함에 있어서, 성장을 촉진시키고, 사료 이용도를 향상시키기 위한 사료 첨가제로서 사용될 수도 있다. 이 경우, 활성 화합물은 사료 및(또는) 음료수에 첨가하여 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 신규의 화합물을 함유하는 의약 및 이 의약품 제조 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 비타민류 및(또는) 무기염류를 통상의 방법으로 동물 사육용 사료 농축물 또는 제제에 함유시킬 수도 있다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항균 활성제를 포함한다. 특히, 본 발명은 바람직하게는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 알카리 금속 또는 알칼리 토금속 염류를 함유하는 항균 활성제를 포함한다. 본 발명에 의한 신규의 화합물 이외에, 본 발명의 제형에는 통상법에 따라 약리학적으로 불활성인 무독성의 적절한 부형제가 함유된다. 이와 같은 약리학적으로 적절한 부형제의 예로서는, 충전제 및 중량제, 결합제, 보습제, 용해 지연제, 흡수 촉진제, 습윤제, 흡착제 또는 윤활제를 들 수 있으며, 이들은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 약리학적으로 적절한 이들 부형제는 당업계에 공지되어 있다.
정제, 당의정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌제, 용액제, 현탄액제, 에멀젼제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크리임제, 로숀제, 분말제, 및 분무제가 바람직한 제형이다. 이러한 제형들은 예컨대 본 발명에 의한 신규의 활성 화합물을 통상의 부형제 및 첨가제와 혼합하여 공지된 통상의 방식에 따라 제제된다. 활성 화합물은 혼합물 총량의 약 0.1%∼ 99.5 중량%, 바람직하게는 약 0.5%∼95중량%의 농도로 함유되어야 한다.
공지의 항균제에 내성을 갖는 균을 박멸시키기 위한 신규의 항균제들은 당업계에서 그 공급이 꾸준히 증가되고 있다. 본 발명에 의한 활성 화합물 중 일부 화합물에 관한 MIC 시험에서의 활동도를 다음에 표에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00008
한천 희석 시험 이소센시테스트 매질(Isosensitest medium)
덴리식 다중 접종기(Deneley multipoint inoculator)
[실시 예 1]
Figure kpo00009
마그네슘 칩(chips) 4.5g을 무수 에탄올 10ml 중에 현탁시켰다. 사염화탄소 1ml를 첨가하고, 반응이 시작되었을 때, 반응 혼액에 디에틸말로네이트 29.7g, 무수 에탄올 20ml 및 무수 톨루엔 80ml의 혼합물을 50°∼60℃에서 적가하였다. 이어서, 그 반응 혼액을 50°∼60℃에서 1시간 더 가열 한 후, 드라이 아이스/아세톤을 사용하여 -50°내지 -10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 무수 톨루엔 20ml중의 2-클로로-3,5-디플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 41.7g을 서서히 적가하였다. 이 혼합물을 0°내지 -50℃에서 1시간 동안 교반하여 실온에서 철야 방치하고, 빙수 80ml와 진한 황산 12ml의 혼합물을 빙냉하에 첨가하였다. 층 분리를 행한 후, 톨루엔으로 계속하여 2회 추출하였다. 한데 모은 톨루엔 용액을 NaCl 포화 용액으로 세척하여, Na2SO2로 건조시킨 후, 용매를 진공 제거하였다. 2-클로로-3, 5-디플루오로-4-메틸벤조일-말로네이트 조생성물 65.1g을 얻었다.
P-톨루엔술폰산 0.1g을 물 70ml 중의 상기 디에틸 2-클로로-3,5-디플루오로 -4-메틸-벤조일-말로네이트 조생성물 65.1g의 에멀젼에 첨가하였다. 반응 혼액을 충분히 교반시키면서, 4.5시간 동안 비등점까지 가열시키고, 냉각된 에멀젼을 염화메틸렌으로 수회 추출하여, 한데 모은 CH2Cl2용액을 NaCl 포화용액으로 1회 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 증류로 제거하였다. 잔류물을 정밀 진공하에 분별시켜서, 에틸 2-클로로-3, 5-디플루오로-4-메틸벤조일-아세테이트 33g을 얻었다.
비점 108°∼118℃/0.09 mbar.
에틸 2-클로로-3,5-디플루오로-4-메틸벤조일-아세테이트 32.5g, 에틸 o-포르메이트 26.7g 및 아세트산 무수물 30.6g의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 휘발 성분들을 120℃의 욕조온도에서 워터 펌프 진공하에서 증류시키고, 최종적으로 정밀 진공 하에서 증류시켰다. 에틸 2-(2-클로로- 3,5-디플루오로-4-메틸-벤조일)-3-에톡시아크릴레이트 조생성물 38.6g을 얻었다. 이 화합물의 순도는 후속 반응에 사용하는데 충분하였다.
에탄올 100ml 중의 에틸 2-(2-클로로-3,5-디플루오로-4-메틸벤조일)-3-에톡시아크릴레이트 38.7g의 용액에 시클로프로필아민 7.4g을 빙냉 및 교반 하에 적가하였다. 발열 반응이 정지되었을 때, 반응 혼액을 실온에서 1/2시간 더 교반시키고, 물 110ml를 첨가한 후, 냉각시키면서 침전을 흡인 여과시키고, 이어서 진공 건조시켰다. 융점이 121°∼122℃인 에틸 2-(2-클로로-3, 5-디플루오로-4-메틸벤조일)-3-시클로프로필-아미노-아크릴레이트 38.2g을 얻었다.
무수 디메틸포름아미드 100ml 중의 에틸 2-(2-클로로-3, 5-디플루오로-4-메틸벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트 37.7g의 용액에 탄산칼륨 16.5g을 적가하였다. 이어서, 반응 혼액을 환류하에 2시간 동안 교반시킨 다음, 얼음에 부었다. 침전을 흡인 여과하여 물로 충분히 세척하고 염화칼슘으로 100℃에서 진공 건조시켰다. 융점이 177∼179℃인 에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 30.4g을 얻었다.
에틸 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3 -퀴놀린카르복실레이트 30g, 빙초산 210ml, 물 160ml 및 진한 황산 23.5ml의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시켰다. 이어서, 뜨거운 현탁액을 얼음에 부어, 침전을 흡인 여과시킨 다음 물로 충분히 헹구고, 100℃에서 진공 건조시켰다. 이 방법으로, 융점이 227°∼229℃인 순수한 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 25.9g을 얻었다.
[실시 예 2]
Figure kpo00010
상기 실시 예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 2,5-디플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드를 출발 물질로 사용하여, 비점 120°∼130℃/0.09 mbar의 에틸 2,5-디플루오로-4-메틸-벤조일-아세테이트, 융점 65°∼67℃의 에틸 2-(2,5- 디플루오로-4-메틸-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트, 융점 221°∼2 2 3℃의 에틸 1-시클로프로필-6-플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 및 융점 246。∼248℃의 1-시클로프로필-6- 플루오로-7-메틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-3-카르복실산을 상기 실시예 1의 수율과 견줄 수 있는 수율로 얻었다.
상기 실시예 1과 유사한 방법에 따라, 다음 표 2에 기재된 에틸 2-벤조일-3-시클로프로필아미노 아크릴레이트를 얻었다.
Figure kpo00011
[표 2]
Figure kpo00012
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 2-벤조일-3-시클로프로필아미노-아크릴레이트를 다음 표3에 기재한 에틸 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트로 전환시켰다.
Figure kpo00013
[표 3]
Figure kpo00014
실시예 1과 유사한 방법에 따라, 상기 화합물을 가수 분해하여, 대응하는 다음의 1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
출발 물질로서 사용된 신규의 알킬벤조산은 다음과 같은 방법으로 얻었다.
2,3-디클로로-5-플루오로-4-메틸벤조산의 제조
(1) 2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤조산
빙냉 하에 1,2-디클로로에탄 200ml와 AlCl380g의 혼합물에 염화아세틸 41g을 첨가하였다. 이어서, 5-클로로-2-플루오로톨루엔 72.3g을 적가하였다. 이 반응 혼액을 50℃로 8 시간 동안 가온시킨 다음 얼음에 부었다. 유기층을 물로 세척하여 건조시킨 후 증류시켰다. 2-클로로-5-플루오로-4-4-메틸아세토페논 약 50g을 얻었다. 비점 : 120°∼127℃.
디옥산 280ml 중의 2-클로로-5-플루오로-4-메틸아세토페논 37.2g의 용액을, 물 400ml 중의 NaOH 80g과 브롬 96g으로부터 제조한 NaOBr 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응이 종결되었을 때, 브로모포름을 제거하였다. Na2S2O520g을 수층에 첨가하고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 이에 따라, 2-클로로-5-클루오로-4-메틸벤조산 29.1g이 석출되었다. 융점 : 176°∼177℃
(2) 2-클로로-5-플루오로-4-메틸-3-니트로벤조산
먼저, 2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤조산 20g을 진한 H2SO460ml에 넣었다. KNO312.3g을 빙냉하에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가온시킨 다음, 얼음에 부었다. 단리하여 톨루엔에서 재결정시킨 후, 융점이 186° ∼188℃인 2-클로로-5-플루오로-4-메틸-3-니트로벤조산 18.8g을 얻었다.
(3) 3-아미노-2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤조산
2-클로로-5-플루오로-4-메틸-3-니트로벤조산 18.5g과 Na2S2O451.5g을, 글리콜 모노메틸 에테르 160ml와 물 160g의 혼합물 중에서 3시간 동안 비등시켰다. 1/2 농축된 HCl 230ml를 아직까지 가온된 상태로 있는 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼액을 한 번 더 비등시키고 냉각하여 물 560ml에 부었다. 석출된 고체를 단리하여 건조시켰다. 수득량 : 12.4g, 융점 : 182°∼184℃.
(4) 메틸 3-아미노-2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤조에이트
먼저, 3-아미노-2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤조산 12g을 MeOH 60ml에 넣었다. HCl 기체를 20분 동안 통과시킨 다음 환류 하에 5시간동안 비등시켰다. 그 후, 이 반응 혼액을 물에 붓고, 탄산나트륨으로 알칼리화시켜 생성물을 단리시켰다. 수득량 : 8g, 융점 : 51°∼52℃.
(5) 2,3-디클로로-5-플루오로-4-메틸벤조산
수용액 중에서 메틸 3-아미노-2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤조에이트 8g을 NaNO2/HCl로 디아조화시켰다. 디아조늄염 용액을 진한 HCl 16ml 중의 CuCl 4.1g용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼액을 기체가 더 이상 발생되지 않을 때까지 가온시켰다. 반응 혼액을 냉각시킨 후, 석출된 고체를 분리하고, 50% EtOH 30ml 중에 용해시켰다. NaOH 2.3g을 첨가한 후, 반응 혼액을 1시간 동안 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼액을 HCl로 산성화시켜 석출된 고체를 단리시켰다. 융점 : 179°∼180℃, 수득량 : 5.2g
[2-클로로-4,5-디메틸-3-니트로벤조산의 제조]
먼저, 2-클로로-4,5-디메틸벤조산 31.6g을 H2SO494ml에 넣었다. KNO319g을 빙냉하에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼액을 50℃로 2시간 동안 가온시킨 후, 얼음에 부었다. 생성물을 단리시키고 틀루엔에서 재결정시켰다. 수득량 : 25.3g, 융점 : 160°∼163℃.
[2,4-디클로로-5-플루오로-3-메틸벤조산의 제조]
(1) 2,4-디클로로-3-메틸-5-니트로벤조산
먼저, 2,4-디클로로-3-메틸벤조산 30g을 진한 H2SO483ml에 첨가하였다. KNO316.7g을 빙냉하에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼액을 50℃로 2시간동안 가온하여 얼음에 부었다. 니트로 화합물을 단리시키고, 톨루엔에서 재결정시켰다. 융점 : 152。∼154℃, 수득량 : 24g.
(2) 5-아미노-2,4-디클로로-3-메틸벤조산
2,4-디클로로-3-메틸-5-니트로벤조산 55g과 Na2S2O4141.6g을 글리콜 모노메틸 에테르 440ml와 물 440ml의 혼합물 중에서 3시간 동안 비등시켰다. 1/2 농축 HCl 620ml를 아직까지 가온된 상태로 있는 용액에 첨가한 다음, 반응 혼액을 한 번 더 비등시켰다. 반응 혼액을 실온으로 냉각시킨 후, 물 1.5L에 붓고, 탄산나트륨을 사용하여 pH5로 조절하였다. 아미노벤조산 24.6g을 얻었다. 융점 : 202。∼203℃
(3) 메틸 5-아미노-2,4-디클로로-3-메틸벤조에이트
먼저, 5-아미노-2,4-디클로로-3-메틸벤조산 24g을 메탄올 110ml에 넣었다. HCl 기체를 20분 동안 통과시킨 다음, 반응 혼액을 환류 하에서 5시간 동안 비등시켰다. 그 후, 반응 혼액을 물에 붓고, 탄산나트륨을 사용하여 알칼리성으로 되게 하였다. 융점이 86。∼88℃인 에스테르 24g을 얻었다.
(4) 2,4-디클로로-5-플루오로-3-메틸벤조산
메틸 5-아미노-2,4-디클로로-3-메틸벤조에이트 24g을 수용액 중에서 NaNO2/HCl로 디아조화시켰다. 농도 30%의 HBF4수용액 26ml를 0℃에서 이 디아조늄염 용액에 첨가하였다. 반응 혼액을 0℃에서 30분 동안 유지시켰다. 이어서, 테트라플루오로보레이트를 단리시키고, P2O5로 건조시켰다. 수득량 :23.5g.
건조된 테트라플루오로보레이트를 플라스크 내에서 건조 조건 하에 분해시켰다. 반응이 종결되었을 때 50% EtOH 100ml와 KOH 7.9%을 액체 잔유물에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 비등시켰다. 반응혼액을 냉각시킨 후, HCl로 산성이 되게 하여 고체를 단리시켰다. 리그로인을 첨가하여 교반시킨 후, 융점이 145。∼149℃인 생성물 14.3g을 얻었다.
[2,5-디클로로-3-플루오로-4-메틸벤조산의 합성]
(1) 2,5-디클로로-4-메틸-3-니트로벤조산
2,5-디클로로-4-메틸벤조산 41g을 진한 H3SO4100ml와 68%농도의 HNO320ml의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼액을 50℃에서 3시간 동안 방치한 다음 얼음 600g에 부었다. 석출된 고체를 단리하여 건조시킨 후, 소량의 톨루엔과 함께 교반시켰다. 융점 : 210。∼218℃, 수득량 :43.8g.
(2) 3-아미노-2,5-디클로로-4-메틸벤조산
2,5-디클로로-4-메틸-3-니트로벤조산 43g과 Na2S2O4108.8g을 글리콜 모노메틸 에테르 340ml 및 물 340ml의 혼합물 중에서 3시간 동안 비등시켰다. 1/2 농축 HCl 480ml를 아직까지 가온된 상태로 있는 용액에 첨가한 다음 반응혼액을 한 번 더 비등시켰다. 반응 혼액을 실온까지 냉각시켜 빙수 1L에 붓고, 강산 용액을 Na2CO3로 완충시켰다(pH5). 석출된 고체를 단리하여 건조시켰다. 융점 : 218。∼221℃, 수득량 : 32.5g.
(3) 메틸3-아미노-2,5-디클로로-4-메틸벤조에이트
먼저 3-아미노-2,5-디클로로-4-메틸벤조산 30g을 MeOH 140ml에 넣었다. HCl 기체를 20분 동안 통과시킨 다음 반응 혼액을 환류 하에서 5시간 동안 비등시켰다. 반응 혼액을 냉각시켜 물에 붓고, 탄산나트륨으로 알칼리성이 되게 하였다. 석출된 에스테르를 단리하여 건조시켰다. 수득량 : 30.8g, 융점 : 53。∼55℃.
(4) 2,5-디클로로-3-플루오로-4-메틸벤조산
메틸 3-아미노-2,5-디클로로-4-메틸벤조에이트 30g을 수용액 중에서 NaNO2/HCl과 반응시켜 디아조늄염으로 전환시켰다. 0℃에서 30% HBF433ml를 디아조늄염 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 방치한 다음, 생성된 고체를 단리시키고, 5% HBF4용액으로 세척하여 P2O5로 건조시켰다.
디아조늄염을 유리 플러스크 중에서 건조 조건 하에 가열하였다. 반응이 종결되었을 때, 메틸 2,5-디클로로-3-플루오로-4-메틸벤조에이트 조생성물을 농도 50% EtOH 100ml중에 용해시키고, KOH 8.2g을 첨가하였다. 반응 혼액을 환류하에 1시간 동안 비등시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 HCl로 산성화시켰다. 석출된 벤조산을 단리하여 건조시키고, 톨루엔에서 재결정시켰다. 수득량 : 11.3g, 융점 : 195。∼196℃.
[3,5-디플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드의 제조]
3-플루오로-4-메틸-5-니트로-벤조산 520g을 Pd-C(5%) 촉매 50g과 함께 디옥산 3,500ml 중에서 50℃ 및 30bar의 조건으로 수소 첨가 반응을 행하였다. 이어서, 촉매를 흡인 여과로 제거하고, 용액을 농축시켰다. 3-플루오로-4-메틸-5-아미노-벤조산 조생성물 403g을 얻었다.
이 조생성물을 0°∼20℃에서 무수 불화수소산 950ml에 넣었다. 이어서, 0℃∼5℃에서 아질산나트륨 196g을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼액을 0℃에서 30분 동안 계속하여 교반하고 디메틸술폭시드 500ml를 첨가한 다음 반응 혼액을 계속하여 서서히 가열시키면, 약 30℃에서 질소가 제거되기 시작하였다. 반응 혼액을 N2제거가 종결될 때까지 80°∼85℃에서 계속하여 교반하였다. 뱃취를 냉각시켜 얼음에 부은 후, 결정을 흡인 여과시켰다. 묽은 NaOH 중에 용해시킨 후, 불용성분을 여과 제거하고, 용액을 염산으로 다시 산성화시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과시킨 다음, 세척하여 건조시켰다. 3,5-디플루오로-4-메틸-벤조산 조생성물 293g을 얻었다. 염화티오닐 380ml를 첨가한 다음 반응 혼액을 환류 온도로 서서히 가열하여 가스의 방출이 멈출 때까지 교반시켰다. 과량의 염화티오닐은 증류하여 제거시키고, 잔류물은 대강 증류하여 종류액을 분별시켰다. 비점이 87°∼88℃/18mbar이고, n20 D=1.5132인 3,5-디플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 137g을 얻었다.
시료를 가수 분해시킨 결과, 융점 153℃의 결정체인 유리 3,5-디플루오로-4-메틸-벤조산이 생성되었다. 3,5-디플루오로-4-메틸-6-클로로-벤조일 클로라이드의 제조
약간 냉각시키면서 40°∼45℃에서 염소 30g을 3,5-디플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드 70g과 소량의 FeS 및 I2에 통과시켰다. 이어서, 반응 혼액을 질소로 씻어내고, 잔류물을 대강 증류시킨 다음 증류액을 분별시켰다. 비점이 109℃/16mbar이고, n20 D=1.5342인 3,5-디플루오로-4-메틸-6-클로로벤조일 클로라이드 44g을 얻었다. 최종 분획으로부터 비점이 109℃/13 mbar이고, n20 D=1.5274인 3,5-디플루오로 -2,6-디클로로-4-메틸-벤조일 클로라이드를 얻었다.
[2-니트로-4-메틸-5-플루오로-벤조산의 제조]
먼저, 3-플루오로-4-메틸-벤조산 50%을 진한 황산 100ml에 넣고, 얼음으로 냉각시키면서 20°∼25℃에서 98% 질산 26g과 진한 황산 40g의 혼합물을 적가하였다. 이어서, 반응 혼액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 이어서, 뱃취를 빙수에 부어 결정을 흡인 여과시킨 다음 물로 충분히 세척하였다. 건조하여 톨루엔에서 재결정시킨 다음, 융점이 163°∼165℃인 2-니트로-4-메틸-5-플루오로벤조산 48g(이론치의 74.3%)을 얻었다.
[2-아미노-4-메틸-5-플루오로-벤조산의 제조]
2-니트로-4-메틸-5-플루오로-벤조산 525g을 디옥산 3L 중에서 5% Pd-C 촉매와 함께 30°∼40℃ 및 20∼30 bar에서 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 흡인 여과로 제거하고, 용액은 물에 부었다. 석출된 결정을 흡인 여과하여 건조시켰다. 수득량 : 352g(이론치의 80.1%), 융점 : 210°∼202℃.
2,5-디플루오로-4-메틸-벤조산의 제조
무수 불화수소산 80ml를 취하고, 0°∼20℃에서 2-아미노-4-메틸-5-플루오로-벤조산 352g을 도입시켰다. 이어서, 0°∼5℃에서 약 60분에 아질산나트륨 173g을 약 60분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼액을 1시간 동안 계속하여 교반하고, 이어서 40℃에서 서서히 가열하였다. 디메틸술폭시드 850ml를 적가하고, 계속하여 가열하였다. 90°∼100℃에서 질소 제거가 종결될 때까지 반응 혼액을 교반시키고, 이어서 냉각시켜 얼음에 부었다. 결정을 흡인 여과하여 건조시켰다. 수득량 : 250g, 융점 : 152°∼158℃, 톨루엔에서 재결정하여 융점이 160℃인 2,5-디플루오로-4-메틸 -벤조산 162g을 얻었다.
[2,5-디플루오로-4-메틸-벤조일 클로라이드의 제조]
염화티오닐 250ml를 취하고, 가스를 활발히 방출시키면서, 2,5-디플루오로-4-메틸-벤조산 120g을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 가스 방출이 진정될 무렵에 반응 혼액을 서서히 환류 온도까지 가열시키고, 가스 방출이 종결될 때까지 교반하였다. 과량의 염화티오닐을 증류 제거하고, 반응 생성물은 대강 증류시킨 후, 증류액을 소형 컬럼에서 분별시켰다. 2,5-디플루오로-4-메틸벤조일 클로라이드 97g(이론치의 72.9%)을 얻었다. 비점 103℃/20 mbar, n20 D:1.5232.

Claims (6)

  1. 다음 일반식 (1)의 치환 벤조산을 일반식 (2)의 대응하는 산 할로겐화물로 전환시키고, 디에틸말로네이트를 마그네슘 에틸레이트 존재하에 상기 치환 벤조일 할로겐화물 (2)와 아실화 반응시켜서 일반식 (3)의 아로일말로네이트를 얻고, 이 아로일말로네이트 (3)을 수용성 매질 중에서, 촉매량의 황산 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여 부분 가수 분해 및 카르복실 이탈 반응시켜서 에틸아로일아세테이트 (4)로 전환시키고, 이 에틸아로일아세테이트 (4)를 트리에틸 O-포르메이트/아세트산무수물과 반응시켜서 치환 에틸 3-에톡시-아크릴레이트 (5)를 얻고, 이 반응 생성물 (5)를 용매 중에서 시클로프로필아민을 사용하여 중간체 (6)으로 전환시키고, 이 중간체 (6)을 60°내지 300℃의 온도에서 고리화 반응시켜서 화합물(7)을 얻고, 최종적으로 화합물 (7)을 가수 분해시켜 다음 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 얻은 후, 필요에 따라 이 화합물을 그의 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 다음 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산의 제조 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    위 각 식에서, X1,X2및 X3은 각각 수소 원자, 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 알킬기, 니트로기 또는 할로겐 원자를 나타내는데, 다만 상기 X1,X2및 X3의 전체가 동시에 같을 수는 없으며, 그 중 하나는 알킬기이어야 하고, X4는 할로겐 원자 또는 니트로기이며, Hal은 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, X4가 염소 또는 불소 원자, 또는 니트로기임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 (6)을 얻기 위한 화합물 (5)의 반응이 염화메틸렌, 에틸 알콜올, 클로로포름, 시클로헥산 또는 톨루엔 중에서 진행되는것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, 화합물 (7)을 얻기 위한 화합물 (6)의 반응이 디메틸술폭시드 N-메틸피롤리돈, 술폴란, 헥사메틸인산 트리아미드 또는 디메틸포름마이드 중에서 진행되고, 필요에 따라 산 결합제로서 포타슘 tert-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐-마그네슘 브로마이드, 소듐 메틸레이트, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 10몰% 과량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 (7)의 가수 분해 반응이 염기성 또는 산성 조건 하에서 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 화합물 (7)을 얻기 위한 화합물 (6)의 반응이 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈, 술폴란, 헥사메틸인산 트리아미드 또는 디메틸포름아미드 중에서 진행되고, 필요에 따라 산 결합제로서 포타슘 tert-부탄올레이트, 부틸-리튬, 리튬-페닐, 페닐-마그네슘 브로마이드, 소듐 메틸레이트, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 10몰% 과량으로 사용함을 특징으로 하는 방법.
KR1019850008530A 1984-11-15 1985-11-14 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 KR870000784B1 (ko)

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