Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych kwasów alkilo-1-cyklopropylo-1,4- dwuwodoro 4-okso-3-chinolinokarboksylowych o wlasciwosciach antybakteryjnych.Kwasy 7-amino-l-cyklopropylo-4-okso-l,4-dwuwodoro-naftyrydyno-3-karboksylowe i kwa¬ sy l-cyklopropylo-6-fluoro-l ,4-dwuwodoro-4-okso-7-piperazyno-chinolino-3-karboksylowe oraz ich stosowanie w charakterze srodków antybakteryjnych znane jest z opisów patentowych RFN DOSnr3033157i3142854.Stwierdzono, ze doskonale wlasciwosci antybakteryjne wykazuja nowe kwasy alkilo-1- cyklopropylo-1,4-dwuwodoro -4-okso-3-chinolinokarboksylowe o wzorze 1, w którym X1, X2 i X3 oznaczaja atomy wodoru i/lub rodniki alkilowe o 1-3 atomach wegla, z tym, ze przynajmniej jedna grupa oznacza rodnik alkilowy, a ponadto X , X i X oznaczaja grupe nitrowa lub atom chlorowca, korzystnie fluoru lub chloru, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 1 nadaja sie do stosowaniajako substancje czynne w medycynie i weteryna¬ rii, przy czym do zakresu weterynarii nalezy równiez zaliczyc profilaktyczne traktowanie ryb.Kwasy alkilo-1 -cyklopropylo-1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowe o wzorze 1 mozna wytwarzac wedlug przedstawionego na rysunku schematu 1, w którym X1, X2 i X3 maja znaczenie wyzej podane,a X4 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru i grupe nitrowa.Zgodnie z tym schematem ester dwuetylowy kwasu malonowego w obecnosci etanolu mag¬ nezu acyluje sie za pomoca podstawionego halogenku benzoilu (2) do estru kwasu aroilomalono- wego (3) (Organicum, 3 wydanie, 1964, str. 438). Droga czesciowego zmydlenia i dekarboksylacji (3) w srodowisku wodnym za pomoca katalitycznych ilosci kwasu siarkowego lub kwasu p- toluenosulfonowego otrzymuje sie z dobra wydajnoscia ester etylowy kwasu aroilooctowego (4), który za pomoca estru trójetylowego kwasu o-mrówkowego/bezwodnika octowego przechodzi w podstawiony ester etylowy kwasu 3-etoksyakrylowego (5). Reakcja (5) z cyklopropyloamina w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, alkohol etylowy, chloroform, cykloheksan lub toluen, prowadzi do zadanego produktu posredniego (6) w warunkach reakcji lekko egzotermi¬ cznej. Proces cyklizacji (6) — (7) prowadzi sie w temperaturze okolo 60-300°C, korzystnie 80-180°C.2 145 639 Jako rozcienczalniki w reakcji cyklizacji mozna stosowac sulfotlenek dwumetylowy, N- metylopirolidon, sulfolan, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, a korzystnie N,N-dwu- metyloformamid. Jako srodki wiazace kwas w tym etapie mozna stosowac III-rz.butanolan potasu, butylolit, fenylolit, bromek fenylomagnezowy, metanolan sodu, wodorek sodu, a zwla¬ szcza weglan potasu lub sodu. Korzystnie mozna stosowac nadmiar 10% molowych zasady.Prowadzona w ostatnim etapie hydroliza estru (7) w warunkach zasadowych lub kwasowych prowadzi do kwasów alkilo-l-cyklopropylo-l,4-dwuwodoro-4»okso-3-chinolinokarboksylowych o wzorze 1.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania kwasów alkilo-l-cyklopropylo-l,4-dwuwodoro-4- okso-3-chinolinokarboksylowych o wzorze 1 polega na tym, ze podstawione kwasy benzoesowe (1) o wzorze 2, w którym X4 oznacza grupe nitrowa albo atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, aX1,X2iX3 maja znaczenie wyzej podane, przeprowadza sie w odpowiedni halogenek kwasowy (2) o wzorze 3, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, na przyklad droga reakcji z SOCI2, ester dwuetylowy kwasu malo- nowego acyluje sie w obecnosci metanolanu magnezu za pomoca podstawionego halogenku benzoilu (2) do estru kwasu aroilomalonowego (3) o wzorze 4, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, ester kwasu aroilomalonowego (3) droga czesciowego zmydlania i dekar- boksylacji w srodowisku wodnym za pomoca katalitycznych ilosci kwasu siarkowego lub kwasu p-toluenosulfonowego przeprowadza sie w ester etylowy kwasu aroilooctowego (4) o wzorze 5, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, ester etylowy kwasu aroilooctowego poddaje sie reakcji z estrem trójetylowym kwasu p-mrówkowego/bezwodnikiem octowym, otrzymujac podstawiony ester etylowy kwasu 3-etoksy-akrylowego (5) o wzorze 6, w którym X1,X2,X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, produkt reakcji (5) przeprowadza sie za pomoca cyklopropyloaminy w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, alkohol, chloroform, cykloheksan lub toluen, w produkt posredni (6) o wzorze 7, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, produkt posredni (6) cyklizuje sie w temperaturze 60-300°C do zwiazku (7) o wzorze 8,wktórymX1,X2iX3 maja znaczenie wyzej podane, po czym zwiazek (7) zmydla sie do zwiazku o wzorze 1.W przypadku stosowania chlorku 2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilu jako zwiazku wyjsciowego przebieg reakcji przedstawia schemat 2.Nastepujace stosowane jako zwiazki wyjsciowe halogenki benzoilu lub odpowiednio kwasy benzoesowe opisane sa w literaturze: chlorek kwasu 2,5-dwuchloro-4-metylobenzoesowego, chlo¬ rek kwasu 5-bromo-2-chloro-4-metylobenzoesowego, chlorek kwasu 2-chloro-3,5-dwunitro-4- metylobenzoesowego, chlorek kwasu 2,4-dwunitro-5-metylobenzoesowego, chlorek kwasu 2,5- dwuchloro-4-metylo-3-nitrobenzoesowego, chlorek kwasu 2,4-dwuchloro-3-metylobenzoesowe- go, chlorek kwasu 2,4-dwuchloro-5-metylobenzoesowego, chlorek kwasu 2-chloro-4,5-dwumetylo- benzoesowego, chlorek kwasu 2-chloro-4-metylo-5-nitrobenzoesowego.Syntezy nowych halogenków benzoilu opisane sa w przykladach. Jako przyklady nowych substancji czynnych wymienia sie: kwas l-cyklopropylo-6,8-dwufluoro-7-metylo-1,4-dwuwodoro- 4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-7-metylo- 1,4-dwuwodoro-4- okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro-l-cyklopropylo-7-metylo- l,4-dwuwodoro-4-okso- 3-chinolinokarboksylowy, kwas7-chloro-l-cyklopropylo-8-metylo- l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chi- nolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-l-cyklopropylo-6-fluoro-7-metylo- l,4-dwuwodoro-4-okso-3- chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro-l-cyklopropylo-8-fluoro-7-metylo- l,4-dwuwodoro-4- okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-l-cyklopropylo-6-fluoro-8-metylo- 1,4-dwuwo- doro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-7-metylo-8-nitro- 1,4-dwu- wodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-7-metylo-6,8-dwunitro- 1,4-dwu- wodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6-metylo-7-nitro- 1,4-dwuwodo- ro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6-chloro-l-cyklopropylo-7-metylo-8-nitro- 1,4-dwuwo- doro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-l-cyklopropylo-6-metylo- 1,4-dwuwodoro- 4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6,7-dwumetylo- 1,4-dwuwodoro-4-okso- 3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-6,7-dwumetylo-8-nitro- l,4-dwuwodoro-4-okso- 3-chinolinokarboksylowy, kwas l-cyklopropylo-7-metylo-6-nitro- 1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chi- nolinokarboksylowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub wodziany.145 639 3 Nowe zwiazki wykazuja doskonala aktywnosc przeciw mikrobom. Wykazuja one zwlaszcza szeroki zakres dzialania bakteriostatycznego i bakteriobójczego przeciwko bakteriom gram- dodatnim, takim jak Staphylokokki i Streptokokki, oraz bakteriom gram-ujemnym, takim jak Escherichia, Proteus, Providencia, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella i Pseudomonas. Powyzsze bakterie wymieniono przykladowo i nie ograniczaja one zakresu dzialania nowych zwiazków.Polepszone szerokie dzialanie przeciwbakteryjne nowych zwiazków umozliwia stosowanie tych zwiazkówjako substancji czynnych w medycynie i weterynarii, przy czym moznaje stosowac zarówno do zapobiegania,jak i do leczenia systemicznych lub miejscowych infekcji bakteryjnych, _ zwlaszcza dróg moczowych. Nowe zwiazki mozna tez stosowac jako dodatki do pasz, które przyspieszaja wzrost i polepszaja wykorzystanie paszy w hodowli zwierzat, zwlaszcza w hodowli tuczników. Substancje czynne podaje sie wtenczas korzystnie w paszy i/lub wodzie pitnej.Nowe zwiazki moga wystepowac na przyklad w koncentratach paszowych zawierajacych, jak zwykle, obok substancji czynnych równiez witaminy i/lub sole mineralne albo w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych. Srodki przeciwbakteryjne zawieraja zwiazki o wzorze 1 albo ich sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Preparaty farmaceutyczne zawieraja na ogól obok nowych zwiazków nietoksyczne, obojetne, farmaceutycznie dopuszczalne nosniki. Jako famaceutycznie dopuszczalne nosniki stosuje sie np. wypelniacze i rozcienczalniki, srodki wiazace, srodki utrzymujace wilgoc, srodki opózniajace rozpuszczanie, srodki przyspieszajace resorpcje, srodki zwilzajace, adsorbujace lub zwiekszajace poslizg, przy czym moga one miec konsystencje stala, pólstala lub ciekla.Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wymienia sie tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, mascie, zele, kremy, plyny do zmywan, pudry i plyny do rozpylania. Preparaty te wytwarza sie znanymi metodami, na przyklad droga mieszania nowych substancji czynnych ze zwyklymi nosnikami i dodatkami. Substancja czynna wystepuje w preparatach farmaceutycznych w stezeniu okolo 0,1-99,5, zwlaszcza okolo 0,5-95% wagowych calej mieszaniny. Znalezienie nowych substancji bakteriobójczych do zwalczania bakte¬ rii odpornych na dotychczasowe srodki bakteriobójcze stanowi znaczne wzbogacenie stanu techniki.W ponizszej bateli 1 wykazana jest aktywnosc niektórych nowych zwiazków w tescie MHK.Tabela 1 Nr kodowy zwiazku E. coli 4418 £. coli Neumann E. coli A261 Klebsiella pneum. 63 Klepsiella pneum. 8085 Proteus vulgar. 1017 Providencia stuartii 12012 Styphylococcus aureus 133 Staphylococcus aureus 1756 Pseudomonas aeruginosa W. 1 0,06 <0,015 0,06 0,25 0,06 0,25 0,25 0,25 0,5 4 2 <0,015 ^0,015 0,015 0,125 <0,015 <0,015 0,03 , 2 2 8 12 <0,015 ^0,015 <0,015 0,03 0,03 0,06 0,06 0,125 0,125 2 6 330,015 ^0,015 <0,015 0,03 <0,015 <0,015 0,03 C0,015 <0,015 1 Agarowy test rozcienczeni Isosensitestmedium Denley Multipoint-Inoculator Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wynalazek: Przyklad I. Zwiazek o wzorze 9 (nr kodowy 1). 4,5 g opilków magnezu zawiesza sie w 10 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine zadaje sie 1 ml czterochlorku wegla i po rozpoczeciu reakcji wkrapla mieszanine 29,7 g estru dwuetylowego kwasu malonowego, 20 ml absolutnego etanolu i 80 ml bezwodnego toluenu w temperaturze 50-60°C. Nastepnie mieszanine ogrzewa siejeszcze w ciagu 1 godziny do temperatury 50-60°C, chlodzi mieszanina suchego lodu i acetonu do temperatury - 5°C do - 10°C i w tej temperaturze powoli wkrapla roztwór 41,7 g chlorku 2-chloro-3,5-dwufluro- 4-metylobenzoilu w 20 ml absolutnego toluenu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C do - 5°C, doprowadza przez noc do temperatury pokojowej i chlodzac lodem doprowadza sie mieszanine 80 ml wody z lodem i 12 ml stezonego kwasu siarkowego. Fazyoddziela4 145 639 sie i dwukrotnie ekstrahuje toluenem. Polaczone roztwory toluenowe przemywa sie nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SC4 i rozpuszczalnik usuwa w prózni. Otrzymuje sie 65,1 g estru dwuetylowego kwasu 2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo-malonowego w postaci surowego produktu.Emulsje 65,1 g surowego estru dwuetylowego kwasu 2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzo- ilo-malonowego w 70 ml wody traktuje sie 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego. Ogrzewa sie, energicznie mieszajac, w ciagu 4,5 godziny do wrzenia, ochlodzona emulsje ekstrahuje sie kilkak¬ rotnie chlorkiem metylenu, polaczone roztwory w CH2CI2 przemywa sie nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2S04 i oddestylowuje rozpuszczalnik w prózni. Po frakcjonowaniu pozostalosci w prózni otrzymuje sie 33 g estru etylowego kwasu 2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo- octowego o temperaturze wrzenia 108-118°C/0,09 X 102Pa.Mieszanine 32,5 g estru etylowego kwasu 2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo-octo- wego , 26,7 g estru etylowego kwasu o-mrówkowego i 30,6 bezwodnika octowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 150°C. Nastepnie w prózni strumieniowej pompki wodnej i potem w wysokiej prózniw temperaturzelazni~120°C oddestylowuje sielotne skladniki. Otrzymujesie 38,6 g surowego estru etylowego kwasu 2-/2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo/-3-etoksyakry- lowego. Jest on wystarczajaco czysty do dalszych przeksztalcen.Do roztworu 38,7 g estru etylowego kwasu 2-/2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo/-3- efoksyakrylowego w 100 ml etanolu wlcrapla sie, chlodzac lodem i mieszajac, 7,4 g cyklopropylo- aminy. Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej miesza sie jeszcze w ciagu 1/2 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, zadaje 110 ml wody, osad odsysa na zimno i suszy w prózni. Otrzymuje sie 38,2 g estru etylowego kwasu 2-/2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo/-3-cyklopropylo-amino- akrylowego o temperaturze topnienia 121-122°C.Roztwór 37,7 g estru etylowego kwasu 2-/2-chloro-3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo/-3- cyklopropylo-amino-akrylowego w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu traktuje sie 16,5 g weglanu potasu. Nastepnie miesza sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna i goraca mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód. Osad odsysa sie, przemywa dobrze woda i suszy w prózni nad chlorkiem wapnia w temperaturze 100°C. Otrzymuje sie 30,4 g estru etylowego kwasu 1- cyklopropylo-6,8-dwufluoro-7-metylo- l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 177-179°C.Mieszanine 30 g estru etylowego kwasu l-cyklopropylo-6,8-dwufluoro-7-metylo- 1,4-dwuwo- doro-4-okso-3-chinolinokarboksylowgo, 210 ml lodowatego kwasu octowego, 160 ml wody i 23,5 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie goraca zawiesine wylewa sie na lód, odsysa osad, przemywa dobrze woda i suszy w prózni w temperaturze 100°C. Otrzymuje sie 25,9 g czystego kwasu l-cyklopropylo-6,8-dwufluoro-7- metylo- l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 227-229°C.Przyklad II. Zwiazki o wzorze 10 (nr kodowy 2). Postepujac analogicznie do przykladu I, wychodzac z chlorku 2,5-dwufluoro-4-metylobenzoilu otrzymuje sie z podobnymi wydajnosciami ester etylowy kwasu 2,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo-octowego o temperaturze wrzenia 120- 130°C/0,09X 102Pa, ester etylowy kwasu 2-/2,5-dwufluoro-4-metylobenzoilo/-3-cyklopropylo- amino-akrylowego o temperaturze topnienia 65-76°C, ester etylowy kwasu l-cyklopropylo-6- fluoro-7-metylo- 1,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o temperaturze topnienia 221-223°C i kwas l-cyklopropylo-6-fluoro-7-metylo- l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolino-3-kar- boksylowy o temperaturze topnienia 246-248°C.Analogicznie do przykladu I otrzymuje sie estry etylowe kwasu 2-benzoilo-3-cyklopropylo- amino-akrylowego przedstawione wzorem 7, w którym znaczenia podstawników podane sa w tabeli 2.145 639 Tabela 2 Zwiazki o wzorze 7 X1 Cl Br Cl F F F N02 CH3 Cl H CH3 CH3 CH3 NO2 X2 CH3 CH3 CH3 CH3 Cl CH3 CH3 NO2 CH3 Cl Cl CH3 CH3 CH3 X3 H H F Cl CH3 N02 N02 H NO2 CH3 H H N02 H X4 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl no2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Temperatura topnienia (°C) 108-110 102-105 99-101 105-107 108-110 156-157 153-155 70- 75 144-148 164-167 100-103 93- 94 159-160 130-131 Estry kwasu 2-benzoilo-3-cyklopropylo-amino-akrylowego przeprowadza sie analogicznie do przykladu I w estry etylowe kwasu l-cyklopropylo-l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksy- lowego przedstawione wzorem 8, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tabeli 3.Tabela 3 Zwiazki o wzorzec Temperatura X1 X2 X3 topnienia (°Q Cl Br Cl F F F NO2 CH3 Cl H CH3 CH3 CH3 NO2 CH3 CH3 CH3 CH3 Cl CH3 CH3 NO2 CH3 Cl Cl CH3 CH3 CH3 H H F Cl CH3 N02 N02 H N02 CH3 H H N02 H 218-220 191-196 180-185 126-130 170-175 157-158 232-233 177-178 225-227 151-155 160-162 158-160 218-221 262-263 Zmydianie prowadzone analogicznie do przykladu I prowadzi do kwasów 1-cyklopropylo- l,4-dwuwodoro-4-okso-3-chinolinokarboksylowych o wzorze 1, które zebrane sa w tabeli4.Tabela 4 Zwiazki o wzorze 1 Nr Temperatura kodowy X1 X2 X3 topnienia zwiazku (°C) 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Cl Br Cl F F F N02 CH3 Cl H CH3 CH3 CH3 N02 CH3 CH3 CH3 CH3 Cl CH3 CH3 NO2 CH3 Cl Cl CH3 CH3 CH3 H H F Cl CH3 NO2 NO2 H NO2 CH3 H H NO2 H 260-262 280-283 215-217 188-189 191-195 261-263 250-252 236-238 263-266 270-272 248-250 280-282 271-273 264-2666 145 639 Nowe kwasy alkilobenzoesowe stosowane jako substancje wyjsciowe otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Kwas 2,3-dwuchloro-5-fluoro-4-metylo^benzoe$owy. 1. Kwas 2-chloro-5-fluoro-4-metylobenzoesowy. 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i 80 g AICI3 traktuje sie, chlodzac lodem, 41 g chlorku acetylu, po czym wkrapla sie 72,3 g 5-chloro-2- fluorotoluenu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 8 godzin do temperatury 50°C, po czym przenosi na lód. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i destyluje. Otrzymuje sie okolo 50 g 2-chloro-5- fluoro-4-metyloacetofenonu o temperaturze wrzenia 120-127°C/10X102Pa.Do sporzadzonego z 80 g NaOH i 96 g bromu w 400 ml wody roztworu NaOBr wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 37,2 g 2-chloro-5-fluoro-4-metyloacetofenonu w 280 ml dioksanu. Po zakonczeniu reakcji oddziela sie bromoform. Faze wodna traktuje sie 20 g Na2S20s i nastepnie zakwasza stezonym HC1, przy czym wytraca sie 29,1 g kwasu 2-chloro-5-fluoro-4-metylobenzo- esowego o temperaturze topnienia 176-177°C. 2. Kwas 2-chloro-5-fluoro-4-metylo-3-nitro-benzoesowy. 20 g kwasu 2-chloro-5-fluoro-4- metylobenzoesowego wprowadza sie do 60 ml stezonego H2SO4. Nastepnie chlodzac lodem wprowadza sie porcjami 12,3 g KNO3, po czym ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 50°C i wylewa na lód. Po wyodrebnieniu produktu i przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje sie 18,8 g kwasu 2-chloro-5-fluoro-4-metylo-3-nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 186-188°C. 3. Kwas 3-amino-2-chloro-5-fluoro-4-metylobenzoesowy. 18,5 g kwasu 2-chloro-5-fluoro-4- metylo-3-nitrobenzoesowego i 51,5 g Na2S204 gotuje sie w mieszaninie 160 ml eteru monometylo- wego glikolu i 160 ml wody w ciagu 3 godzin. Do jeszcze cieplego roztworu dodaje sie 230 ml 1/2 stezonego HC1. Mieszanine zagotowuje sie jeszcze raz, chlodzi i wylewa do 560 ml wody.Wytracona substancje stala wyodrebnia sie i suszy. Otrzymuje sie 12,4 g produktu o temperaturze topnienia 182-184°C. 4. Ester metylowy kwasu 3-amino-2-chloro-5-fluoro-4-metylo-benzoesowego. 12 g kwasu 3-amino-2-chloro-5-fluoro-4-metylobenzoesowego wprowadza sie do 60 ml MeOH. W ciagu 20 minut doprowadza sie gazowy HC1, po czym gotuje w ciagu 5 minut pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody, alkalizuje soda i wyodrebnia produkt. Otrzymuje sie 8 g produktu o temperaturze topnienia 51-52°C. 5. Kwas 2,3-dwuchloro-5-fluoro-4-metylobenzoesowy. 8 g estru metylowego kwasu 3-amino- 2-chloro-5-fluoro-4-metylobenzoesowego dwuazuje sie w roztworze wodnym za pomoca- NaN02/HCl. Otrzymany roztwór soli dwuazoniowej wkrapla sie do roztworu 4,1 g CuCl w 16 ml stezonego HC1. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie az do zaprzestania wydzielania gazu. Po ochlo¬ dzeniu oddziela sie wytracona substancje stala i roztwarza w 30 ml 50% roztworu EtOH. Nastepnie dodaje sie 2,3 g NaOH i gotuje w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine zakwasza sie kwasem solnym i wyodrebnia wytracona substancje stala. Otrzymuje sie 5,2 g produktu o temperaturze 179-180°C.Kwas 2-chloro-4,5-dwumetylo-3-nitro-benzoesowy. 31,6 g kwasu 2-chloro-4,5-dwumetylo- benzoesowego wprowadza sie do 94 ml H2SO4, po czym chlodzac lodem dodaje sie porcjami 19 g KNO3. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie jeszcze w ciagu 2 godzin do temperatury 50°C, po czym wylewa na lód. Produkt wyodrebnia sie i przekrystalizowuje z toluenu. Otrzymuje sie 25,3 g produktu o temperaturze topnienia 160-163°C.Kwas 2,4-dwuchloro-5-fluoro-3-metylobenzoesowy. 1. Kwas 2,4-dwuchloro-3-metylo-5-nitrobenzoesowy. 30 g kwasu 2,4-dwuchloro-3-metylo- benzoesowego wprowadza sie do 83 ml stezonego H2SO4, po czym porcjami chlodzac lodem, dodaje sie 16,7 g KNO3. Mieszanine ogrzewa sie nastepniejeszcze w ciagu 2 godzin do temperatury 50°C, po czym wylewa na lód. Nitrozwiazek wyodrebnia sie i przekrystalizowuje z toluenu, otrzymujac 24 g produktu o temperaturze topnienia 152-154°C. 2. Kwas 5-amino-2,4-dwuchloro-3-metylobenzoesowego. 55 g kwasu 2,4-dwuchloro-3-metylo-5-nitrobenzoesowego i 141,6 g Na2S204 gotuje sie w mieszaninie 440 ml eteru monometylowego glikolu i 440 ml wody w ciagu 3 godzin. Do jeszcze cieplego roztworu wprowadza sie 620 ml 1/2 stezonego HC1 ijeszcze raz zagotowuje. Po ochlodze¬ niu do temperatury pokojowej mieszanine wylewa sie do 1,5 litra wody i nastawia wartosc pH na 5 za pomoca sody. Otrzymuje sie 24,6 g kwasu aminobenzoesowego o temperaturze topnienia 202-203°C.145 639 7 3. Ester metylowy kwasu 5-amino-2,4-dwuchlofo-3-metylobenzoesowego. 24 g kwasu 5- amino-2,4-dwuchloro-3-metylobenzoesowego wprowadza sie do 110 ml metanolu. W ciagu 20 minut doprowadza sie gazowy HC1 i nastepnie gotuje w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody i alkalizuje za pomoca sody. Otrzymuje sie 24 g estru o temperaturze topnienia 80-88°C. 4. Kwas 2,4-dwuchloro-5-fluoro-3-metylobenzoesowy. 24 g estru metylowego kwasu 5- amino-2,4-dwuchloro-3-metylobenzoesowego dwuazuje sie w roztworze wodnym za pomoca NaNCWHCl. Do roztworu soli dwuazoniowej wprowadza sie w temperaturze 0°C 26 ml 30% roztworu HBF4. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym wyodrebnia sie czterofluoroboran i suszy nad P2O5, otrzymujac 23,5 g produktu.Wysuszony czterofluoroboran rozklada sie w kolbie na sucho. Po zakonczeniu reakcji do cieklej pozostalosci dodaje sie 100 ml 50% EtOH i 7,9 g KOH i gotuje w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu zakwasza sie za pomoca HC1 i wyodrebnia substancje stala. Po zmieszaniu z ligroina otrzymuje sie 14,3 g produktu o temperaturze topnienia 145-149°C.Kwas 2,5-dwuchloro-3-fluoro-4-metylobenzoesowy. 1. Kwas 2,5-dwuchloro-4-metylo-3-nitrobenzoesowy. Do mieszaniny 100 ml stezonego H2SO4 i 20 ml 68% HNO3 wprowadza sie porcjami 41 g kwasu 2,5-dwuchloro-4-metylobenzo- esowego. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C, po czym przenosi na 600 g lodu. Wydzielona substancje stala wyodrebnia sie, suszy i miesza z niewielka iloscia toluenu.Otrzymuje sie 43,8 g produktu o temperaturze topnienia 210-218°C. 2. Kwas 3-amino-2,5-dwuchloro-4-metylobenzoesowy. 43 g kwasu 2,5-dwuchloro-4-metylo- 3-nitrobenzoesowego i 108,8 g Na2S204 gotuje sie w mieszaninie 340 ml eteru monometylowego glikolu i 340 ml wody w ciagu 3 godzin. Do jeszcze cieplego roztworu dodaje sie 480 ml 1/2 stezonego HC1, po czym jeszcze raz zagotowuje. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine wylewa sie do 1 litra wody z lodem i neutralizuje sie silnie kwasny roztwór do wartosci pH = 5 za pomoca Na2C03. Wytracona substancje stala oddziela sie i suszy. Otrzymuje sie 32,5 g produktu o temperaturze topnienia 218-221°C. 3. Ester metylowy kwasu 3-amino-2,5-dwuchloro-4-metylobenzoesowego. 30 g kwasu 3- amino-2,5-dwuchloro-4-metylobenzoesowego wprowadza sie do 140 ml MeOH. W ciagu 20 minut doprowadza sie gazowy HC1, po czym gotuje jeszcze w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mieszanine przenosi sie do wody i alkalizuje soda. Wytracony ester wyodrebnia sie i suszy. Otrzymuje sie 30,8 g produktu o temperaturze topnienia 53-55°C. 4. Kwas 2,5-dwuchloro-3-fluoro-4-metylobenzoesowy. 30 g estru metylowego kwasu 3- amino-2,5-dwuchloro-4-metylobenzoesowego przeprowadza sie w roztworze wodnym za pomoca NaN02/HCl w sól dwuazoniowa. Do roztworu soli dwuazoniowej wprowadza sie w temperaturze 0°C 33 ml 30% HBF4. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym oddziela uzyskana substancje stala, przemywa 5% roztworem HBF4 i suszy nad P2O5.Sól dwuazoniowa ogrzewa sie na sucho w kolbie szklanej. Po zakonczeniu reakcji surowy ester metylowy kwasu 2,5-dwuchloro-3-fluoro-4-metylobenzoesowego roztwarza sie w 100 ml 50% EtOH i zadaje 8,2 g KOH. Mieszanine gotuje sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna i zakwasza po ochlodzeniu do temperatury pokojowej za pomoca HC1. Wydzielony kwas benzoe¬ sowy wyodrebnia sie, suszy i przekrystalizowuje z toluenu. Otrzymuje sie 11,3 g produktu o temperaturze topnienia 195-196°C.Chlorek 3,5-dwufluoro-4-metylo-benzoilu. 520 g kwasu 3-fluoro-4-metylo-5-nitro-benzoeso- wego w 3500 ml dioksanu uwodornia sie wobec 50 g katalizatora Pd-C (5%) w temperaturze 50°C i pod cisnieniem 30 X 105Pa. Nastepnie katalizator odsysa sie, a roztwór zateza. Otrzymuje sie 403 g surowego kwasu 3-fluoro-4-metylo-5-amino-benzoesowego.Surowy produkt wprowadza sie do 950 ml bezwodnego kwasu fluorowodorowegow tempera¬ turze 0-20°C, po czym w temperaturze 0-5°C dodaje sie porcjami 196 g azotynu sodu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, doprowadza 500 ml sulfotlenku dwumetylowego i powoli ogrzewa, przy czym w temperaturze okolo 30°C rozpoczyna sie odszczepianie azotu. W temperaturze 80-85°C miesza sie tak dlugo, az odszczepianie N2 zostanie zakonczone. Mieszanine chlodzi sie, przenosi na lód i odsysa krysztaly.Po rozpuszczeniu w rozcienczalniku NaOH odsacza sie skladniki nierozpuszczalne i ponownie zakwasza kwasem solnym. Wydzielone krysztaly odsysa8 145 639 sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 293 g kwasu 3,5~dwufluoro-4-metylobenzoesowego w postaci surowej. Po dodaniu 380 ml chlorku tionylu ogrzewa sie powoli do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza do zakonczenia wydzielania gazu. Nadmiar chlorku tionylu oddestylo- wuje sie, pozostalosc przedestylowuje sie, a destylat poddaje destylacji frakcjonowanej. Otrzymuje sie 137 g chlorku 3,5-dwufluoro-4-metylobenzoilu o temperaturze wrzenia 87-88°C /l8 X 102Pa i np20— 1,5132. Droga hydrolizy próbki otrzymuje sie wolny kwas 3,5-dwufluoro-4-metylobenzo- esowy w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 153°C.Chlorek 3,5-dwufluoro-4-metylo-6-chlorobenzoilu. Do 70 g chlorku 3,5-dwufluoro-4-metylo- benzoilu i odrobiny FeS i J2 wprowadza sie w temperaturze 40-45°C, lekko chlodzac, 30 g chloru.Nastepnie przedmuchuje sie azotem, pozostalosc przedestylowuje, a destylat poddaje destylacji frakcjonowanej. Otrzymuje sie 44 g chlorku 3,5-dwufluoro-4-metylo-6-chlorobenzoilu o tempera¬ turze wrzenia 109°C /16 X 102Pa, no20 = 1,5342. Z pogonu uzyskuje sie chlorek 3,5-dwufluoro-2,6- dwuchloro-4-metylobenzoilu o temperaturze wrzenia 109°C /13X 102Pa, nD20= 1,5274.Kwas 2-nitro-4-metylo-5-fluoro-benzoesowy. 50 g kwasu 3-fluoro-4-metylobenzoesowego wprowadza sie do 100 ml stezonego kwasu siarkowego i w temperaturze 20-25°C, chlodzac lodem, wkrapla sie mieszanine 26 g 98% kwasu azotowego i 40 g stezonego kwasu siarkowego, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine przenosi sie do wody z lodem, odsysa krysztaly i dokladnie przemywa woda. Po wysuszeniu i przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje sie 48 g (73% wydajnosci teoretycznej) kwasu 2-nitro-4-metylo-5-fluoro- benzoesowego o temperaturze topnienia 163-165°C.Kwas 2-amino-4-metylo-5-fluoro-benzoesowy. 525 g kwasu 2-nitro-4-metylo-5-fluoro-benzo- esowego w 3 litrach dioksanu uwodornia sie wobec 50 g katalizatora Pd-C (5%) w temperaturze 30-40°C pod cisnieniem 20-30 X 105Pa. Nastepnie katalizator odsysa sie, a roztwór przenosi do wody.Wydzielone krysztaly odsysa sie i suszy. Otrzymuje sie 357 g (80,1% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 201-202°C.Kwas 2,5-dwufluoro-4-metylobenzoesowy.Do 850 ml bezwodnego kwasu fluorowodorowego wprowadza sie w temperaturze 0-20°C 352 g kwasu 2-amino-4-metylo-5-fluoro-benzoesowego.Nastepnie w temperaturze 0-5°C dodaje sie porcjami w ciagu okolo 60 minut 173 g azotynu sodu.Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym powoli ogrzewa do temperatury 40°C. Nastepnie wkrapla sie 850 ml sulfotlenku dwumetylowego i dalej ogrzewa. W temperaturze 90-100°C miesza sie az do zakonczenia wywiazywania sie azotu, po czym chlodzi i przenosi na lód. Krysztaly odsysa sie i suszy. Otrzymuje sie 250 g produktu o temperaturze topnienia 152-158°C. Po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje sie 162 g kwasu 2,5-dwufluoro- 4-metylobenzoesowego o temperaturze topnienia 160°C.Chlorek 2,5-dwufluoro-4-metylobenzoilu. Do 250 ml chlorku tionylu wprowadza sie porcjami w temperaturze pokojowej 120 g kwasu 2,5-dwufluoro-4-metylobenzoesowego, przy ciaglym wywiazywaniu sie gazu. Po zakonczeniu wydzielania gazu ogrzewa sie powoli do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza az do zakonczenia wydzielania gazu. Nadmiar chlorku tionylu oddestylowuej sie, produkt reakcji przedestylowuje sie, a destylat poddaje destylacji frakcjonowanej na malej kolumnie. Otrzymuje sie 97 g (72,9% wydajnosci teoretycznej) chlorku 2,5-dwufluoro-4-metylobenzoilu o temperaturze wrzenia 103°C /20X 102Pa, nD20= 1.5232.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów alkilo-1 -cyklopropylo-1,4- dwuwodoro-4-okso-3-chinolino- karboksylowych o wzorze 1, w którym X1, X2 i X3 oznaczaja atomy wodoru i/lub rodniki alkilowe o 1-3 atomach wegla, z tym, ze jeden z podstawników X1, X2 lub X3 oznacza rodnik alkilowy, a ponadto X1, X2 i/lub X3 moga oznaczac grupe nitrowa lub atom chlorowca, oraz ich farmaceuty¬ cznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze podstawione kwasy benzoesowe o wzorze 2, w którym X4 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, a X1, X2 i X3 maja znaczenie wyzej podane, przeprowadza sie w odpowiedni halogenek kwasowy o wzorze 3, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, ester dwuetylowy kwasu malonowego acyluje sie w obecnosci metanolanu magnezu za pomoca podstawionego halogenku benzoilu o145 639 9 wzorze 3 do estru aroilomalonowego o wzorze 4, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, ester aroilomalonowy o wzorze 4 droga czesciowego zmydlania i dekarboksylacji w srodowisku wodnym przeprowadza sie za pomoca katalitycznych ilosci kwasu siarkowego lub kwasu p-toluenosulfonowego w ester etylowy kwasu aroilooctowego o wzorze 5, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, ester etylowy kwasu aroilooctowego poddaje sie reakcji z ukladem ester trójetylowy kwasu o-mrówkowego/bezwodnik octowy, otrzymujac podstawiony ester etylowy kwasu 3-etoksyakrylowego o wzorze 6, w którym X1, X2, X3 i X4 maja znaczenie wyzej podane, zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z cyklopropyloamina w rozpuszczalniku, otrzymujac zwiazek posredni o wzorze 7, w którym X1, X2, X3 i X maja znaczenie wyzej podane, który w temperaturze 60-300°C cyklizuje sie do zwiazku o wzorze 8, w którym X1, X2 i X3 maja znaczenie wyzej podane, a zwiazek o wzorze 8 zmydla sie do zwiazków o wzorze 1, a te ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki, w których X oznacza chlor, fluor. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 6 do zwiazku o wzorze 7 prowadzi sie w chlorku metylenu, alkoholu etylowym, chloroformie, cykloheksanie lub toluenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 7 do zwiazku o wzorze 8 prowadzi sie w sulfotlenku dwumetylowym, N-metylopirolidonie, sulfolanie, szesciome- tylotrój amidzie kwasu fosforowego lub dwumetyloformamidzie, a jako srodek wiazacy kwas stosuje sie III-rz.butanolan potasu, butylolit, fenylolit, bromek fenylomagnezowy, metanolan sodu, wodorek sodu albo weglan potasu lub sodu ewentualnie w nadmiarze 10% molowych.145639 -COOH WZOR1 COOH X2/ |^XX; X3 WZÓR 2 X\^\ /COHal XAJ\X.X3 WZÓR 3 • C00C2H5 N^N—CO-CH X Mx.\ COOC,H 2n5 X1 x \^^^^C-CH2COOC2H5 x-VX*A X3 WZÓR 5 O II \^\^-C — C- COOC2H5 X^ | XX4 I 0C2H5 WZÓR 6 O II ^\ /C — C —C00C2H5 X^ i XXA HN A WZ0R7 WZÓR 4 /\^c ^COOC2H5 XC)' WZÓR 8 O F\^ JL /COOH CH / N' F WZÓR 9 O CH y /COOH N' WZÓR 10145639 X\ N**^—-COOH SOClj \^N-^-coci X' (1) X2- (2) Y^|—c_c H2C00C2H5 Jf2/^)^ (4) x2^ v^x4 (3) CH2(COOC2H5)2 Mg (OEtlj /COOC^ -CO-CH NsCOOC2H5 SCHEMAT 1 cz.1.O* II •Cv C-COOC,Hs II l D X1 X2-^V^x4 CH \r L« s (5) OC2H5 X2/^V ^X" CH U I HN ¦COOC2H5 O XV ^^ /\^COOH i-A WZ0R1 (6) X1 ^ A -C00C2H5 17) A SCHEMAT 1 cz.2.145639 -COOH SOCl, CH3^ y^^Cl F CH.-COD -Cl CH2(COOC2H5)2 Mg (OEt).Fv CH3X -C-CH2COOC2H5 *Cl CH, —CO-CH \ ^Cl /COOC,^ C00C2H5 SCHEMAT 2 cz.1.O II F"^^CXC-COOC2H5 3 I I F OC2H5 F CH -COOH ' A C—COOC2H5 SCHEMAT 2 cz.2.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL