KR0119280B1 - 신규한 5-메틸퀴놀론계 항생제의 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 5-메틸퀴놀론계 항생제의 중간체 및 이의 제조방법

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KR0119280B1 KR1019930029382A KR930029382A KR0119280B1 KR 0119280 B1 KR0119280 B1 KR 0119280B1 KR 1019930029382 A KR1019930029382 A KR 1019930029382A KR 930029382 A KR930029382 A KR 930029382A KR 0119280 B1 KR0119280 B1 KR 0119280B1
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 5－메틸－치환된 퀴놀론계 항생제의 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소 또는 카복실보호기(바람직하게는 메틸, 에틸, 벤질, 메틸)를 나타내며, R2은 수소원자, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5알케닐, C1-C4알킬티오, 카르복실, C1-C4알킬카르복실, C1-C4알콕시카르복실, C1-C4알킬티오카르복실, C1-C4아미노알킬 또는 C1-C4알킬아미노기이고, R3은 수소원자, 할로겐원자(바람직하게는 불소원자), C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시알킬기이거나, C1-C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 티오기를 나타내며, X 는 할로겐원자(불소 또는 염소)를 나타낸다.

Description

신규한 5-메틸퀴놀론계 항생제의 중간체 및 이의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 5-메틸-치환된 퀴놀른게 항생제의 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소 또는 카복실보호기(바람직하게는 메틸, 에틸, 벤질, 메틸)를 나타내며, R2수소원자, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C3-C5알케닐, C1-C4알킬티오, 카르복실, C1-C4알킬카르복실, C1-C4알콕시카르복실, C1-C4알킬티오카르복실, C1-C4아미노알킬 또는 C1-C4알킬아미노기이고, R3은 수소원자, 할로겐원자(바람직하게는 불소원자), C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시알킬기이거나, C1-C4알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 티오기를 나타내며, X 는 할로겐원자(불소 또는 염소)를 나타낸다.
상기 일반식(I)의 화합물은 하기에 나타낸 퀴놀론계 항균제(A) 또는 (B)와 같이 모핵 5번 위치에 메틸이 치환된 퀴놀론카르복실산 유도체를 제조하기 위한 중간체로 매우 효과적으로 사용될 수 있다(대한민국 특허출원 제93-11736호 참조)
상기 화합물(A) 및 (B)는 그람 음성균과 그람 양성균은 물론 녹농균을 포함한 혐기성균들에 이르기까지 강력하고 광범위한 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
한편, 최근에 6번 위치에 불소를 도입시킨 노르플록사신(Norfloxacin ; H.Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980))이 개발됨에 따라 그람 음성균, 그람 양성균 및 혐기성균에 대해 우수한 항균력을 가지는 플루오로 퀴놀론계 항균제의 시발점이 되었다. 그후, 6-플루오로 퀴놀론계 항균제에 대한 효과는 플루메퀸(Flumequine)을 통해 입증되었고, 계속적인 연구를 통해 보다 항균력이 증간된 시프로플록사신(Ciprofloxacin ; R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559 (1983) 참조), 오플록사신(Ofloxacin ; K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother, 22, 548(1982) 참조) 등이 개발되어 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.
그후, 꾸준한 연구가 계속되어 로메플록사신(Lomefloxacin)을 비롯하여 CI-934, PD-117558, PD-117596, 플레록사신(N.X.Chin, et al., Antimicrob. Agents Chomother, 29, 675(1986) 참조) 등의 다양한 퀴놀린 카르복실산 유도체들이 개발되었다.
이와같이 기존에 개발된 항균제들은 퀴놀론계 화합물이 항균력을 갖기 위한 최적의 형태는 6번 위치에 불소를 갖는 것이라는 가정하에 6번 위치는 불소원자로 고정시키고 다른 위치를 변화시킨 유도체들이다.
그러나, 6번 위치에 불소가 치환된 기존의 항균제들은 그람 음성균에 대한 항균력은 상당히 우수하지만, 그람 양성균이나 혐기성균에 대해서는 항균력이 비교적 약할 뿐만 아니라 몇몇 균들은 여전히 이들 항균제에 대해 퀴놀론 내성을 나타낸다는 단점이 있다.
현재까지 6번 위치에 치환된 불소원자의 역할의 대한 정확한 이해가 규명되지 않은 상태이지만 최근에, 6번 위치에 불소가 없는 퀴놀론계 화합물들이 좋은 항균력을 갖는다는 보고가 있으며(Benoit Ledoussal, et al., J.Med. Chem, 35, P198-200(1992) 참조), 앞서 언급한 퀴놀론계 항균제(A)와 (B)는 그 좋은 예이다.
이들은 종래의 단점들을 보완해 줄 수 있는 잠재력을 가진 새로운 타입의 퀴놀론 유도체이다.
이에 본 발명자들은 6번 위치에 불소원자와는 화학적 성질이 상이한 다양한 치환제를 가진 새로운 타입의 퀴놀론 중간체의 개발에 성공함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 5-메틸-치환된 퀴놀론 유도체를 제공하는데 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 X는 전술한 바와 동일하다.
본 발명은 또한 하기 일반식(2)의 화합물에 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산, 시클로프로필아민을 차례로 반응시켜 하기 일반식(3)의 화합물을 만든 다음 이를 고리화시킴을 특징으로 하는 상기 일반식(I)의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 X는 전술한 바와같고, Y는 염소 또는 불소원소를 나타낸다.
또한 본 발명은 하기 일반식(5)의 화합물에 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄염을 만든다음 브롬화반응시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 만든후 그리나드 시약을 만들어 메틸화하여 하기 일반식(7)의 화합물을 만들고 프리델크라프트 반응으로 하기 일반식(8)의 화합물을 제조한 다음 할로포름반응으로 하기 일반식(9)의 화합물을 만들고 강염기의 존재하에 할로겐 친핵반응으로 하기 일반식(11)의 화합물을 제조하여 티오닐클로라이드와 가열환류하여 하기 일반식(12)의 화합물을 만들고 강염기하에서 모노알킬말로네이트와 반응시켜 하기 일반식(2)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X 및 Y는 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다.
이하, 본 발명을 R1이 에틸기이고, R2가 니트로기인 하기 일반식(Ⅰ')의 화합물을 중심으로 화합물을 중심으로 예시적으로 설명하여 하기에 일련의 반응경로로 나타내었으나, 이로인하여 본 발명의 범위가 제한되지는 않으며, 다른 치환기를 갖는 본 발명의 화합물들도 하기에 설명되는 방법과 유사하게 또는 각 치환기의 특성에 따라 이를 응용하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 분야에서 통상적으로 잘 알려진 반응에 따라 간단히 제조될 수 있는 일반식(I) 화합물의 단순한 변형물들도 본 발명의 범위에 포함됨이 명백하다.
상기 식에서, R 및 X은 전술한 바와 동일한 의미이고, 약어 DMS는 디메틸설페이트이며, AC는 아세털기이고, Bu는 부틸기, Et는 에틸기를 나타낸다.
즉, 화합물(5)을 산존재하에 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄염을 만든다음 브롬화 제일구리와 다시 반응시켜 화합물(6)를 합성한다.
보다 구체적으로는 염산 또는 황산 그리고, 보다 바람직하게는 브롬화-수소산의 존재하에 0oC 내지 10oC에서 화합물(5)에 대하여 1몰배의 아질산나트륨을 가하여 디아조늄염을 만든다음, 이것을 브롬화 제이구리 또는 바람직하게는 브롬화 제일구리를 브롬화수소산에 넣고 가열환류하는 용액에 조심스럽게 가하여 화합물(6)를 얻는다.
잘게 썰은 마그네슘 조각을 화합물(2)에 대해 1∼3몰배, 적당하게는 1.5몰배를 건조한 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르 용매에 넣고 화합물(6)를 가열환류 상태를 유지시키면서 가한 뒤 10분 내지 1시간동안 가열환류시킨다. 이것을 －30oC∼0oC로 냉각시킨 뒤 디메틸술페이트를 에틸에테르에 묽혀 서서히 가하고 4시간 또는 바람직하게는 2일간 방치하여 화합물(7)을 얻는다. 이렇게 제조한 화합물(7)을 염화알루미늄, 염화주석 또는 염화티탄과 같은 루이스산 1.5 내지 2.5몰배 존재하에 아세틸클로라이드와 40oC 내지 120oC의 반응온도로 2 내지 15시간 가열교반시켜 화합물(8)를 얻는다. 이것을 할로포름반응시켜 화합물(9)을 얻는다. 보다 구체적으로는 10oC 이하에서 수산화나트륨 수용액에 브롬을 가하여 NaOBr 용액을 만든 다음 이것을 일반식(8) 화합물을 디옥산과 물의 혼합액에 섞고 얼음중탕으로 냉각시킨 반응물에 3oC 유지하면서 가하여 반응시켜 얻는다.
화합물(10)의 화합물의 합성을 먼저 노말부틸리튬 같은 강염기 2 내지 2.5몰배를 건조한 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매와 섞어 －78oC로 냉각한 다음 일반식(9)의 화합물을 건조한 테트라히드로푸란에 녹여 서서히 가한다.
같은 온도에서 30분 내지 2시간 교반후 정제된 헥사클로로아세톤을 가하고 서서히 실온으로 올라오도록 중탕에서 방치하여 일반식(10)의 화합물을 얻는다.
이것을 클로로포름과 섞은 뒤 0oC로 냉각하고 진한 황산과 진한 질산의 1 : 2 부피비 혼합액을 가하여 상온에서 1시간 교반하여 일반식(11)의 화합물을 얻는다.
화합물(11)을 에틸렌디클로라이드 용매에 녹여 티오닐클로라이드와 가열환류한 뒤 감압농축한다. 한편 말로닉모노에틸에스터를 테트라히드로푸란과 섞어 -30oC로 냉각한 뒤 노말부틸리튬을 가하고 -30oC 내지 -5oC에서 교반한 뒤 다시 -50oC로 냉각한 뒤 위에서 만든 산클로라이드 화합물을 테트라히드로푸란에 녹여 가한 뒤 -10oC로 서서히 올리면서 반응시킨다. 이것을 묽은 염산으로 처리하여 화합물(2)을 얻는다.
이렇게 제조한 일반식(2)의 화합물을 과학문헌(Parham. W.E : Reed, L.J : Organic Synthesis, Coll. Vol. 3, 395, 195 및 Kehm, B.B. : Whitehead, C.W. : ibid 4, 515, 1963)에 기재된 방법에 따라 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산, 사이클로프로필아민으로 순차적으로 처리하여, 일반식(3)의 화합물을 만들고 다시 고리화 반응에 의해 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
즉, 일반식(2)의 화합물을 2몰 당량 이상의 무수초산의 존재하에 과량의 트리에틸오르토포르메이트와 2내지 3시간 가열환류한후 생성된 휘발성 물질 및 남아있는 반응물질을 감압증류하여 제거하고 얻어진 잔사를 에탄올, 틀루엔, 벤젠 또는 클로로포름같은 불활성 용매네 녹인 후 0oC 내지 30oC에서 시클로프로필아민과 반응시켜 일반식(3)의 화합물을 얻는다.
또한 고리화 반응은 디옥산, THF(테트라히드로푸란), 디메틸포름아미드(을)와 같은 용매하에서 1 내지 2몰 당량의 염기와 0oC 내지 150oC에서 30분 내지 24시간 교반하여 수행한다. 이때, 고리화 반응에 사용되는 염기는 칼륨, 나트륨 같은 알칼리금속 하이드라이드나 알칼리 금속플로라이드, 칼륨 t-부톡사이드, DBU(1,8-디아자바이시클로[5,4,0]-운데센)등이 적당하다.
생성물들의 분리 및 정제는 필요시 증발, 여과, 추출, 재결정 등과 같은 종래의 기술에 의해 수행될 수 있다.
이상에서 언급한 본 발명에 따른 화합물들은 종래의 퀴놀론계 항생제와는 달리 6번 위치에 불소가 치환되지 않은 독특한 구조로 되어있기 때문에 새로운 퀴놀론계 합성의 중간체로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 제공되는 것일뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
4－브로모－2－클로드－1－플루오로벤젠
교반기가 설치된 100ml 플라스크에 3-클로로-4-플루오로아닐린 30g(0.21몰)과 48% 브롬화수소산 63ml(2.5몰)를 넣고 0oC로 냉각하였다. 아질산나트륨 14.2g(1당량)을 물 26ml에 녹여 10oC 이하로 유지하면서 강하게 교반하면서 가하였다. 다른 1ℓ 플라스크에 33.2g의 브롬화제일구리를 48% 브롬화수소산 17ml(0.6몰)에 넣고 가열환류하였다. 여기에 위에서 만든 디아조늄 용액을 15분에 걸쳐 가하였다.
이때 N2가스가 발생하므로 조심스럽게 가하여야 한다. 30분간 더 가열환류한 다음 상온으로 냉각하였다. 에틸에테르 30ml를 붓고 분액깔대기로 옮겨 층분리하였다. 물층을 계속하여 에틸에테르 20ml로 3회 추출하여 모았다. 1N HCl로 유기층을 씻어 물층에서 더 이상 추출되는 것이 없을 때까지 하였다. 무수마그네슘술페이트로 건조후 농축하고 감압증류(62oC/2.9torr)하여 정제하여 표제화합물 21.1g(수율 : 49%)을 얻었다.
1H NMR(CDCL3):7.56(1H,dd,J=6.48,2.43Hz),7.35(1H,m),7.03(1H,t,J=9.18Hz)
MASS(m.e,FAB) : 207
[실시예 2]
2－클로로－1－플루오로－4－메틸－벤젠
100ml 두 개의 가지 달린 플라스크에 환류장치를 하였다. 잘게 썰은 마그네슘조각 0.64g(0.026몰)을 넣은 뒤 감압하에서 불꽃으로 건조하였다. 상온으로 냉각한 다음 질소가스를 채웠다. 건조한 에틸에테르 10ml 주사기로 넣고 출발물질 1g(0.48밀리몰)을 넣었다. 10분 뒤 반응하기 시작하여 환류되었다. 나머지 실시예 1에서 합성한 화합물 4g을 주사기로 조금씩 가하여 환류상태를 유지하면서 반응시켰다. 모두 가한 뒤 출발물질을 담았던 플라스크의 기벽을 에틸에테르 3ml로 씻어 반응용기에 가하였다.
10분 뒤 기름중탕으로 1시간동안 가열환류하였다. 얼음중탕으로 냉각시킨 뒤 디메틸술페이트 6.8ml를 에틸에테르 3ml에 묽혀 서서히 가하였다. 이때, 발열이 되며 고체막이 형성됨을 관찰하였다. 모두 가하고 실온에서 2일간 방치하였다. 얼음중탕으로 다시 냉각시키고 1N HCl를 조금씩 넣어 고체가 완전히 없어질 때까지 교반하였다. 분액 깔대기에 옮겨 충분리한 뒤 유기층을 물 5ml로 3회 씻어 주었다. 유기층을 농축하고 잔액을 8ml 에탄올에 나트륨금속 0.5g을 녹여 만든 용액에 조심스럽게 가하고 30분간 가열환류하였다. 냉각후 에틸에테르 30ml로 묽히고 물 5ml로 4회 씻어 주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조후 농축하고 158 내지 160℃에서 증류하고 전제하여 표제화합물 2.4g(수율 : 69.3%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) : 7.18(1H,d,J=6.3Hz), 7.0(2H,m), 2.21(3H,s)
MASS(m/e,FAB) : 144
[실시예 3]
1－(4－클로로－5－플루오로－2－메틸－페닐)－에탄
온도계 및 환류장치가 설치된 플라스크에 실시예 2에서 합성한 화합물 2.35g(0.016몰)과 AlCl34.77g(2.2당량)을 넣고 35 내지 40oC로 가온한 후 45oC가 넘지 않도록 주의하면서 아세틸클로라이드 1.5ml(1.3당량)를 조금씩 가하였다. 모두 가한후 80oC에서 4시간 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고 100ml 삼각플라스크에 옮겼다. CH2Cl230ml를 넣고 0oC에서 물 50ml를 조심스럽게 넣었다.
잘 교반하여 고체덩어리가 없어지도록 한 다음 분액깔대기로 옮기고 층분리하였다. 물층을 CH2Cl210ml로 3회 추출하고 유기층을 소금물 용액과 포화 NaHCO3그리고 물로 연속하여 씻어주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조하여 고체상의 표제화합물 2.89%(수율 : 97%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD):7.66(1H,d,J=9.72Hz),7.36(1H,d,J=6.75Hz),2.54(3H,s), 2.41(3H,s)
MASS(m/e,FAB) : 187
[실시예 4]
4－클로로－3－플루오로－6－메틸－벤조산
2ℓ 플라스크에 수산화나트륨 221g을 물 860ml에 녹이고 0oC로 냉각하였다. Br256ml를 조금씩 가하였다. 이때 온도를 10oC 이하로 유지하였다. 다른 5ℓ 플라스크에 실시예 3에서 합성한 화합물 69g(0.37몰)을 1.4ℓ의 물에 섞고 냉각하였다. 여기에 위에서 만든 NaOBr 용액을 3oC 유지하면서 20분간에 걸쳐 가하였다. 모두 가한 뒤 같은 온도에서 30분 교반하였다. Na2SO34.6g을 418ml의 물에 녹여 가하고
상온에서 30분 교반하였다. 감압으로 반응물을 1/3 부피로 농축하였다. 물을 넣어 묽히고 에틸에테르로 씻어 주었다. 상온에서 진한 염산용액으로 산성화시켰다. 이때 흰색고체가 석출되었다. 고체를 여과하여 모으고 물층을 에틸에테르로 추출하였다. 에테르층과 고체를 합하여 에테르로 묽힌 다음 소금물 용액과 물로 각각 씻어주고 무수마그네슘설페이트로 건조후 농축하였다. 감압으로 30oC 중탕에서 건조하여 표제화합물 67g(수율 : 96%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.20(1H,d,J=9.9Hz),7.46(1H,d,J=5.94Hz),2.55(3H,s)
MASS(m/e,FAB) : 189
[실시예 5]
2,4－디클로로－3－플루오로－6－메틸－벤조산
1ℓ 둥근 플라스크를 감압하에 불꽃 건조시켰다. 상온으로 냉각후 건조한 THF 225ml와 n-BuLi, 1.6M 129ml를 넣고 －78oC로 냉각하였다.
다른 건조한 250ml 플라스크에 실시예 4에서 합성한 화합물 15g(0.079몰)을 넣고 공기 제거후 N2가스를 채운 다음 건조한 THF 100ml를 넣고 녹였다. 이것을 1ℓ 반응용기에 긴 바늘을 이용하여 20분간에 걸쳐 옮겨 넣었다. －78oC에서 1시간 20분간 더 교반하였다. 정제된 헥사클로로아세톤 30.3ml을 7분간에 걸쳐 가하였다. 모두 가하고 17시간 교반하였다. 이때 온도는 천천히 상온으로 올라오도록 중탕을 방치하였다. 반응물에 물을 조금씩 넣어 반응을 멈추고 분액 깔대기로 옮겨 층분리하였다. 물층을 에틸에테르로 추출하여 모으고 소금물 용액으로 씻어준 뒤 무수마그네슘술페이트로 건조후 농축하여 표제화합물 17.19g(수율 : 98%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.20(1H,d), 2.38(3H,s)
MASS(m/e,FAB) : 223
[실시예 6]
2,4－디클로로－3－플루오로－6－메틸－5－니트로－벤조산
플라스크에 실시예 5에서 합성한 화합물 15g(0.067몰)과 클로로포름 10ml를 넣어 교반하였다. 이때 출발물질이 다 녹지 않았다. 0℃로 냉각하고 여기에 진한 황산 3.2ml와 진한 질산(92%) 7.1ml의 혼합액을 30분간에 걸쳐 가하였다. 중탕을 제거하고 상온에서 1시간 교반하였다. 에틸에테르를 넣어 층분리하고 유기층을 물로 씻어 주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조한 뒤 농축하여 표제화합물 16.82g(수율 : 93%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 3.60(2H,q), 2.33(3H,s), 1.28(3H,t)
MASS(m/e,FAB) : 268
[실시예 7]
3－(2,4－디클로로－3－플루오로－6－메틸－5－니트로페닐)－3－옥소－프로피온산 에틸에테르
50ml 플라스크에 실시예 6에서 합성한 화합물 8.96 밀리몰과 SOCl22ml 그리고 에틸렌디클로라이드 2.6ml를 넣고 3시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각후 감압으로 농축하여 얻은 2,4-디클로로-3-플루오로-6-메틸-5-니트로벤조일 클로라이드를 다음 반응에 바로 사용하였다. 100ml 세 개의 가지 달린 플라스크를 잘 건하고 첨가장치를 한 다음 말로릭모노에틸에스터 4.74g과 건조한 THF 70ml를 넣고 -30oC로 냉각하였다. 첨가장치를 이용해 n-BuLi, 1.6M 40ml를 1시간동안 가하였다. 모두 가한 뒤 30분동안 -5oC로 올리면서 교반하였다. 반응물을 다시 -50oC로 냉각하고 위에서 만든 화합물 2.3g(9밀리몰)을 THF 17ml에 녹여 첨가장치를 이용하여 30분간 가하였다. 서서히 -10oC로 올리면서 계속 교반하였다. 반응물에 1N HCl을 조금씩 넣어 pH=1이 되게 하였다. 분액 깔대기로 옮겨 층분리후 물층을 에틸에테르로 추출하여 모았다. 유기층을 다시 포화 NaHCO3용액으로 씻어주고 소금물 용액과 물로 연속해서 씻어준 다음 무수마그네슘술페이트로 건조하고 농축하였다. 표제화합물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 1.3g(수율 : 43%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) :
Keto form : 4.21(2H,q), 3.90(2H,s), 2.23(3H,s), 1.27(3H,t)
Enol form : 12.36(1H,bs), 5.20(1H,s), 4.31(2H,q), 2.32(3H,s), 1.35(3H,t)
MASS(m/e,FAB) : 338
[실시예 8]
3－시클로프로필아민－2－(2,4－디클로로－3－플루오로－6－메틸－5－니트로－벤조일)－아클릴산에틸에스터
플라스크에 실시예 7에서 합성한 화합물 1.33g(3.9밀리몰)과 무수초산 0.89ml 그리고 트리에틸오르토포메이크 0.87g을 넣고 기름중탕 160oC에서 6시간동안 교반하였다. 반응물을 120oC로 온도를 낮춘 뒤 감압증류하여 끓는점이 낮은 물질들을 제거하였다. 다시 0oC로 냉각하고 0.5ml의 에탄올을 넣어 용해하였다. 시클로프로필아민 0.47ml를 1ml의 에탄올에 섞어 반응물에 조금씩 넣었다. 모두 가한 뒤 상온에서 12시간 교반하였다. 감압으로 농축하여 표제화합물 1.43g(수율 : 91%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) :
E, Z Form 혼합물 : 11.20(1H,bs), 8.35(1H,s), 8.30(1H,s), 4.0(4H,m), 3.05(2H,m), 2.13(6H,s), 1.05(6H,t), 1.98－1.70(8H,m)
MASS(m/e,FAB) : 405
[실시예 9]
7－클로로－1－시클로프로필－8－플루오로－5－메틸－6－니트로－4－옥소－1,4－디히드로－퀴놀린산에틸에스터
50ml 둥근 플라스크에 실시예 8에서 합성한 화합물 1.58g(3.9×1몰)을 THF 15ml에 녹혀 넣고 0oC로 냉각하였다. NaH(60%) 0.19g을 조금씩 넣은 뒤 중탕을 제거하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 묽히고 물로 씻어 주었다. 1N HCl 용액, 소금물 용액 그리고 다시 물로 차례로 씻어준 다음 무수마그네슘술페이트로 건조하고 농축하였다. 표제화합물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 430mg(수율 : 30%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 7.53(1H,s), 4.40(2H,q), 3.98(1H,m), 2.78(3H,s), 1.40(3H,t), 1.30-1.50(4H,m)
MASS(m/e,FAB) : 369
[실시예 10]
7-클로로-1-시클로프로필-8-플루오로-5-메틸-6-니트로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카복실산
실시예 9에서 합성한 화합물 430mg(1.2밀리몰)을 초산 2ml에 넣고 기름중탕으로 85oC 데웠다. 3N HCl 용액을 1시간동안 가하면서 반응물의 온도가 105 내지 110oC 유지되도록 하여 교반하였다. 이때 고체가 점차 생성되었다. 같은 온도에서 1시간 더 가열교반하였다. 상온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하였다. 물층을 플로로포름으로 추출하여 고체와 합친 다음 물로 세척하고 무수마그네슘술페이트로 건조한 뒤 농축하여 표제화합물 400mg(수율 : 98%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : 14.3(1H,bs), 8.90(1H,m), 2.83(3H,s), 1.40－1.12(4H,m)
MASS(m/e,FAB) : 341

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 5－메틸－치환된 퀴놀론 유도체.상기 식에서, R1은 수소 또는 카르복시보호기를 나타내며, R2은 니트로기이고, R3은 할로겐원자를 나타내며, X는 염소 또는 불소원자를 나타낸다.
  2. 하기 일반식(2)의 화합물에 트리에틸오르토포르메이트와 무수초산, 시클로프로필아민을 차례로 반응시켜 하기 일반식(3)의 화합물을 만든 다음 이를 고리화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법. 상기 식에서, R1은 수소 또는 카르복시보호기를 나타내며, R2은 니트로기이고, R3은 할로겐원자를 나타내며, X는 염소 또는 불소원자를 나타내고, Y는 염소 또는 불소원자이다.
  3. 제2항에 있어서, 고리화 반응을 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 용매중에서 1 내지 2몰 당량의 염기와 0oC-150oC에서 수행하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 염기가 알칼리금 속의 하이드라이드나 플루오라이드, 칼륨 t-부톡사이드 또는 1,8-디아자바이시클로[5,4,0]-7-운데센인 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 알칼리금속이 칼륨 또는 나트륨인 제조방법.
  6. 하기 일반식(5)의 화합물에 아질산나트륨과 반응시켜 디아조늄염을 만든다음, 브롬화 반응시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 만든후 그리나드 시약을 만들어 메틸화하여 하기 일반식(7) 화합물을 만들고, 프리델크라프트 반응으로 하기 일반식(8)의 화합물을 제조한 다음, 할로포름 반응으로 하기 일반식(9) 화합물을 만들고, 강염기하에 할로겐화 친핵반응으로 하기 일반식(10) 화합물을 만들고, 니트로화 반응하여 하기 일반식(II) 화합물을 제조하여 티오닐클로라이드와 가열환류하여 하기 일반식(12)의 화합물을 만들고 강염기하에서 모노알킬말로네이트와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(2)의 화합물을 제조하는 방법. 상기 식에서, R1, R2, R3, X 및 Y는 제2항에서 정의한 바와 같다.
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