KR910008797B1 - 퀴놀론카복실산 중간물질의 제조방법 - Google Patents
퀴놀론카복실산 중간물질의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR910008797B1 KR910008797B1 KR1019890016870A KR890016870A KR910008797B1 KR 910008797 B1 KR910008797 B1 KR 910008797B1 KR 1019890016870 A KR1019890016870 A KR 1019890016870A KR 890016870 A KR890016870 A KR 890016870A KR 910008797 B1 KR910008797 B1 KR 910008797B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloro
- reaction
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 19
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims description 8
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 *c(c(F)c1)cc(N(*)C=C2*)c1C2=O Chemical compound *c(c(F)c1)cc(N(*)C=C2*)c1C2=O 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHLKSYKULLYVGU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2N1C1CC1 VHLKSYKULLYVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1C(O)=O DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTURLAGGUMXTAE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluoroanilino)-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1NC1=CC=C(F)C=C1F HTURLAGGUMXTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZKIUAPWPWPRQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1NC1CC1 JZKIUAPWPWPRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Cl CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHXDCVFTXJVUGK-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1I NHXDCVFTXJVUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000355 copper sulfate Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGZPDLDHADAWSC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CC1 WGZPDLDHADAWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- MHSOMKJPJNOUHN-UHFFFAOYSA-N n-iodocyclopropanamine Chemical compound INC1CC1 MHSOMKJPJNOUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
- C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
- C07C63/70—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항균활성을 갖는 6-플루오로-7-치환된-퀴놀론카복실산 제조용 6-플루오로-7할로-퀴놀론카복실산 중간물질 제조에 유용한 중간물질, 및 그러한 중간물질의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로, 항균성 6-플루오로-7-치환된-퀴놀론카복실산은 할로원자가 바람직하게는 플루오로 또는 클로로인 상응하는 7-할로-6-플루오로-퀴놀론카복실산 중간물질을 치환시켜 제조한다. 상기와 같은 7-할로 중간물질의 선행기술 제조방법은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,563,459호 및 제4,623,650호]에 기술되어 있다.
본 발명은 일반식(I)의 7-할로-퀴놀론카복실산 중간물질의 신규 제조방법, 및 상기 제조방법에서 유용한 신규한 중간물질에 관한 것이다 :
상기식에서 R3는 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R4는 하이드록시, C1-C4알콕시, 아미노 또는 C1-C4알킬아미노이며, X는 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 중간물질의 한 부류는 일반식(V)의 신규 화합물이다 :
상기식에서, R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2는 요오도, t-부탈아미노, 사이클프로필아미노, 페닐아미노, 4-프루오로페닐아미노, 또는 2,4-디플루오로페닐아미노이며, X는 플루오로 또는 클로로이고, 단, R2가 요오도인 경우, R1은 수소이다.
상기 부류의 바람직한 중간물질은 R1이 수소이고, X가 플루오로이며, R2가 요오도, 사이클로프로필아민, 또는 2,4-디플루오로페닐인 일반식(V)의 화합물이다.
본 발명의 중간물질중 다른 부류는 일반식(II)의 신규 화합물이다.
상기식에서, X 및 R3는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따라서, 일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(II′)의 화합물의 알칼리 금속염과 반응시켜 제조한다 :
상기식에서, R3,R4및 X는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따라서, 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(III′)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
상기식에서, X 및 R3는 상술한 바와 같고, R5및 R6는 둘다 클로로 또는 트리클로로메틸옥시이거나, R5는 클로로이고 R6는 C1-C6알콕시 ; 트리클로로메틸옥시 ; 펜옥시 ; 또는 반응조건하에서 불활성인 할로, 니트로, C1-C6알킬, 또는 트리플루오로메틸과 같은 치환제 1개, 2개 또는 3개로 치환된 펜옥시이다.
바람직한 R5및 R6는 둘다 트리클로로메틸옥시이거나, 둘다 클로로이거나, R5가 클로로이고 R6가 트리클로로메틸옥시이다.
본 발명에 따라서, 일반식(III)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물을 일반식(IV′)의 화합물과 구리 또는 구리 화합물의 존재하에서 반응시켜 제조한다 :
상기식에서, X는 플루오로 또는 클로로이고, Hal은 요오도, 브로모 또는 클로로이며, R3는 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐이다.
일반식(II) 및 (III)의 화합물 제조를 위한 상기 중간물질 공정단계를 통하여 일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 전체적인 반응도 본 발명의 일부이다.
Hal이 요오드인 일반식(IV)의 화합물은 신규한 화합물이다. 이들은 공지 화합물인 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산을 희 황산의 용액중에 약 -10내지 0℃ 및 주위압하에서 아질산나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다. 그 다음, 형성된 디아조늄 화합물을 -10 내지 0℃에서 희 황산중 요오드화칼륨의 용액으로 처리하고, 생성된 암색 슬러리를 주위온도로 서서히 승온시키면서 약 12내지 24시간 동안 교반시킨다.
일반식(IV)의 화합물로부터 일반식(III)의 안트라닐산 화합물의 제조공정은 촉매량의 구리(O) 또는 구리 화합물[예 : 산화제이구리 또는 산화제일구리], 또는 구리 염[예 : 아세트산구리, 황산구리, 염화제이구리, 브롬화제이구리, 트리플산제이구리, 염화제일구리, 브롬화제일구리, 및 트리플산제이구리]의 존재하에서 수행한다. 구리 촉매는 일반적으로 약 5몰%이상, 바람직하게는 약10내지 20몰%의 양으로 존재한다. 상기 반응은 불활성이고, 양극성인 비양성자성 용매(예 : 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, N-메틸-피롤리디논, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드)의 존재하에, 및 유기 염기(예 : 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘)의 존재하에 임의로 3급 아민 염기(예 : 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 수행한다. 유기-염기는 일반적으로 1 내지 2몰당량, 통상적으로는 1.5몰당량의 양으로 존재한다.
반응온도는 일반식(IV)중의 할로가 요오도, 브로모 또는 클로로인가에 따른다. Hal이 요오도인 경우, 상기 반응을 약 10 내지 40℃, 유리하게는 약 20 내지 25℃와 같은 주위온도에서 수행할 수 있다. Hal이 브로모인 경우, 반응온도는 약 20 내지 50℃이다. Hal이 클로로인 경우, 반응온도는 약 50 내지 100℃, 일반적으로는 약 70℃이고, 1 내지 약 2기압의 반응압력을 유발시키기 위하여 상기 반응을 밀폐용기에서 수행한다.
일반식(IV)중의 Hal이 요오도 또는 클로로인 경우, 상기 반응을 초기에는 적어도 예를들면 질소와 같은 불활성 가스를 반응용기로 도입시켜 공기의 부재하에서, 또는 밀폐용기 중에서 반응을 수행한다.
일반식(IV′)의 화합물 약 2몰당량, 디메틸포름아미드 중의 유기 염기 피리딘 약 1.5몰당량, 및 구리 촉매 약 0.2몰당량을 사용하면 고수율이 수득되는 것으로 밝혀졌다.
상기 반응은 또한 일반식(IV′)의 화합물 1당량, 구리 또는 이의 염 1당량 및 디메틸포름아미드중 피리딘 1.5당량으로 수행할 수 있다.
일반식(II)의 이사토산 무수물은 일반식(III)의 화합물을 R5및 R6가 상술한 바와 같은 일반식(III′)의 화합물과 반응시켜 제조한다. 예를들면, 상기 일반식(III′)의 화합물은 포스겐 또는, 바람직하게는 통상적으로 고체로서 시판되고 취급하기 용이한 비스-(트리클로로메틸)카보네이트 (트리포스겐)이다. 상기 반응물이 고체인 경우, 상기 반응은 염소화 알칸(예 ″ 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 디클로로에탄)과 같은 불활성 용매, 또는 방향족 용매(예 : 톨루엔, 벤젠, 또는 크실렌)중에서 수행한다. 상기 반응은 약 -10 내지 15℃에서 약 15분 내지 1.5시간, 통상 30분동안 수행한다. 반응물이 포스겐인 경우, 용매는 또한 염산과 같은 수성 산일 수 있다. 반응물이 메틸클로로프로메이트 또는 에틸클로로포르메이트와 같은 액체인 경우, 용매를 사용하지 않을 수 있으며 대신 과량의 반응물을 사용할 수 있다. 그 다음 반응 혼합물을 약 150 내지 200℃에서 약 18 내지 24시간 동안 가열한다.
일반식(II)의 이사토산 무수물을 형성시키는 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민의 임의 존재하에 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 용매의 존재하에서 수행한다.
일반식(I)의 퀴놀론은 일반식(II)의 이사토산 무수물을 C1-C3-알킬 3-하이드록시아크릴레이트의 알칼리 금속염 약 1당량 이상과 반응시켜 제조한다. 알칼리 금속은 나트륨, 리튬 또는 칼륨이다. 상기 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리디논 또는 디메틸아세트아미드와 같은 양극성 비양성자성 용매중에서 수행한다. 상기 반응온도는 약 20 내지 100℃, 통상 약 50℃이며, 반응시간은 약 1 내지 24시간, 통상 약 1시간이다. 상기 반응을 알칼리 금속 이온에 대한 킬레이트화제의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 적합한 킬레이트화제의 예로는 N,N′-디메틸이미다졸리디논, 헥사메틸 포스포릭 트리아미드, N,N′-디메틸프로필렌 우레아, 및 트리스[2-(메톡시에톡시)에틸]아민이 있다.
R4가 하이드록시인 일반식(I)의 퀴놀론은 R4가 C1-C4알콕시인 일반식(I)의 상응하는 에스테르를 통상의 방법으로, 예를들면 염산과 같은 산과 함께 가열하여 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 I]
기계 교반기, 적가 깔때기 2개 및 온도계가 장착되어 있는 1l-사구 환저 플라스크에 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 20g(86.71mmole) 및 물 90ml중 농 황산 12.3ml의 용액을 넣는다. 상기 슬러리를 빙-아세톤 욕중에서 0 내지 -5℃로 냉각시킨다. 적가 깔때기 중 하나에 물 30ml중 아질산나트륨 6.57g(95.22mmol)의 용액을 채우고 상기 용액을 서서히 적가하기 시작한다. 내부 반응온도가 절대로 0℃이상으로 오르지 않아야 하며 5분후 상기 용액 모두가 도입된다. 두 번째 적가 깔때기에는 1N 황산 45ml중 요오드화칼륨 21.6g(128.31mmole)의 용액을 채운다. 그 다음 상기 용액을 10분간에 걸쳐서 0℃ 이하의 내부온도를 유지하며 적가한다. 적가도중, 상기 혼합물을 약간 발포시키는 질소 가스를 방출시킨다. 일단 적가가 완결되면, 암색 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키며 밤새 교반한다. 물 165ml중 나트륨 비설파이트 30g의 용액으로 상기 반응 혼합물을 급냉시키고, 6N 염산 5ml로 상기 현탁액의 pH를 2.5로 조절한다. 생성된 슬러리를 0℃에서 30분동안 교반시킨 다음 여과한다. 암색 물질 대부분을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음 청청시키고 활성탄으로 처리하여 정제한다. 필터 에이드(셀라이트)를 통하여 여과하고 증발시켜 융점이 126내지 127℃인 2-요오도-4,5-디플루오로벤조산 20g(82%)을 수득한다.
[실시예 II]
자기 교반 막대 및 질소 주입구가 장착되어 있는 35ml-단일목 환저 플라스크에 구리 브론즈 45mg(0.704mmole), 무수 디메틸포름아미드(DMF) 5ml, 피리딘 430㎕(5.28mmol) 및 사이클로프로필아민 537㎕(7.75mmol)을 넣는다. 생성된 현탁액을 DMF 5ml중 2-요오드-4,5-디플루오로벤조산 1g(3.52mmol)의 용액으로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이제는 거의 용액인 반응 혼합물을 청정시킨 다음 pH 4.5에서 물(100ml)에 가한다. 슬러리가 즉시 형성되지만, 혼합물을 여과하기 전에 6N 염산으로 일단 pH를 4.5로 조절하고 0℃로 냉각시킨다. 여과하여 융점이 175 내지 175℃인 2-N-사이클로프로필아미노-4,5-디플루오로벤조산 0.720g(95%)을 수득한다.
[실시예 III]
자기 교반기 및 테프론 격벽 캡이 장착되어 있는 10ml-재밀폐성 압력 반응 플라스크에 N,N-디메틸아세트아미드 8.0mL중 2-클로로-4,5디플루오로벤조산 1.0g(5.19mmol), 사이클로프로필아민 792㎕(11.43mmol), 요오드화구리(I) 800mg(4.15mmol) 및 피리딘 630㎕(7.79mmol)의 용액을 넣는다. 상기 플라스크를 밀봉하고 16시간 동안 교반하면서 70℃로 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 100ml를 가한다. 상기 현탁액을 수산화나트륨 용액으로 ph 13으로 조절하고 실온에서 15분동안 교반한다. 상기 현탁액을 여과하고 여액을 농 HCℓ 수용액으로 pH 4.5로 조절한다. 생성된 슬러리를 여과하여 융점이 175 내지 176℃인 2-사이클로프로필아미노-4,5-디플루오로벤조산 451mg(41%)을 수득한다.
[실시예 IV]
격벽 및 자기 교반 막대가 장착되어 있는 10ml-단일목 환저 플라스크에 메틸렌클로라이드 2ml중 2-N-사이클로프로필아미노-4,5-디플루오로벤조산 100mg(0.46mmol) 및 트리에틸아민 62㎕(O.44mmol)의 용액을 넣는다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 메틸렌클로라이드 0.5ml중 비스-(트리클로로메틸)-카보네이트 45mg(0.147mmol)의 용액으로 처리한다. 최종적으로 촉매량의 디메틸아미노피리딘(10mg)을 메틸렌클로라이드(0.5ml)중의 용액으로 도입한다. 0℃에서 1.5시간동안 교반시킨 후, 소량의 1N 염산을 가하여 반응혼합물을 급냉시킨다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 N-사이클로프로필-6,7-디플루오로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)디온 114mg(100%)을 수득한다. 생성물을 뜨거운 에탄올로부터 결정화한다. 융점 138 내지 139℃.
[실시예 V]
자기 교반기가 장착되어 있는 15ml-단일목 환저 플라스크에 질소 대기하에서 DMF 1.5ML중 메틸 3-하이드록시 아크릴레이트의 나이트륨염 60mg(0.484mmol)을 가한다. 생성된 용액을 4A 분자체의 존재하에서 밤새 교반시킨 다음 콘덴서, 질소 라인 및 자기 교반기가 장착되어 있는 다른 반응용기로 여과시킨다. 상기 혼합물에 N,N′-디메틸이미다졸리디논 52㎕(0.467mmol)을 넣고 상기 용액을 55℃로 가열한다. 상기 반응기에 DMF 1.5ml 중 N-사이클로프로필-6,7-디플루오로-2H-3,1-벤즈옥사진-2,4(1H)디온 93mg(0.388mmol)의 용액을 가한다. 반응혼합물을 55℃에서 1시간동안 가열한다. 시스템을 실온으로 냉각시킨 다음 pH 4.0에서 물 30ml을 가한다. 생성된 현탁액의 pH를 5.5로 조절하고 혼합물을 0℃로 냉각시켜 여과한다. 건조시킨 후 융점이 223 내지 224℃인 메틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실레이트 50mg(46%)을 수득한다. 여액을 메틸렌클로라이드로 추출하고 건조 및 증발시킨 후 목적생성물 47mg(43.5%)을 더 수득한다(전체 수율 : 89.5%).
[실시예 VI]
뜨거운 DMF(25ml)중 트리에틸아민(15ml, 0.11mol), 2,4-디플루오로아닐린(25ml, 0.24mol), 및 구리브론즈(2.7g, 0.04mol)의 현탁액을 DMF 25ml중 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산(23g, 0.12mol)의 용액으로 처리하고 85℃에서 8시간동안 유지한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 에테르와 수성 염화암모늄 사이에 분배한다. 유기상을 2N HCℓ 및 염화리튬 포화 수용액으로 세척한다. 에테르를 황산나트륨 상에서 건조시키고 다르코(darco)로 처리한 다음 여과하고 증발시킨다. 잔사를 헥산-에테르로부터 결정화하여 융점이 215 내지 216℃인 2-(2,4-디플루오로페닐아미노)-4,5-디플루오로벤조산 21.6g(62%)을 수득한다.
Claims (6)
- 일반식(II)의 화합물.
상기식에서, R3는 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐이고, X는 플루오로 또는 클로로이다. - 제1항에 있어서, X가 플루오로이고, R3가 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 일반식(II)의 화합물을 일반식(II′)의 화합물의 알칼리 금속염과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R3는 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R4는 하이드록시, C1-C3알콕시, 아미노 또는 C1-C4알킬아미노이며, X는 플루오로 또는 클로로이다. - 제3항에 있어서, X가 플루오로이고, R3가 사이클로프로필이며 알칼리 금속염이 나트륨염임을 특징으로 하는 방법.
- 일반식(III)의 화합물을 일반식(III′)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R3는 에틸, t-부틸, 사이클로프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐이고, X는 플루오로 또는 클로로이며, R5및 R6는 둘다 클로로 또는 트리클로로메틸옥시이거나, R5는 클로로이고 R6는 C1-C6알콕시 ; 트리클로로메틸옥시 ; 펜옥시 ; 또는 할로, 니트로, C1-C6알킬, 또는 트리플루오로메틸로 치환된 펜옥시이다. - 제5항에 있어서, R5및 R6가 둘다 트리클로로메틸옥시 또는 클로로이거나 R5가 클로로이고 R6가 트리클로로메틸옥시이며 ; X가 플루오로이고 R3가 사이클로프로필임을 특징으로 하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019910014732A KR970011791B1 (ko) | 1988-11-23 | 1991-08-24 | 퀴놀론 카복실산 중간물질 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US275449 | 1988-11-23 | ||
| US275,449 | 1988-11-23 | ||
| US07/275,449 US4939290A (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Benzoic acid derivatives |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019910014732A Division KR970011791B1 (ko) | 1988-11-23 | 1991-08-24 | 퀴놀론 카복실산 중간물질 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR900007807A KR900007807A (ko) | 1990-06-02 |
| KR910008797B1 true KR910008797B1 (ko) | 1991-10-21 |
Family
ID=23052333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019890016870A KR910008797B1 (ko) | 1988-11-23 | 1989-11-21 | 퀴놀론카복실산 중간물질의 제조방법 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939290A (ko) |
| EP (1) | EP0370686B1 (ko) |
| JP (1) | JPH0639446B2 (ko) |
| KR (1) | KR910008797B1 (ko) |
| CN (1) | CN1022183C (ko) |
| AT (1) | ATE99283T1 (ko) |
| AU (2) | AU619361B2 (ko) |
| CA (1) | CA2003446A1 (ko) |
| DE (1) | DE68911879T2 (ko) |
| DK (1) | DK587089A (ko) |
| EG (1) | EG18943A (ko) |
| ES (1) | ES2062037T3 (ko) |
| FI (1) | FI91856C (ko) |
| HU (1) | HU208529B (ko) |
| IE (1) | IE61737B1 (ko) |
| MY (1) | MY105874A (ko) |
| NO (1) | NO176315C (ko) |
| NZ (1) | NZ231459A (ko) |
| PH (1) | PH27224A (ko) |
| PL (1) | PL162203B1 (ko) |
| PT (1) | PT92366B (ko) |
| YU (1) | YU47003B (ko) |
| ZA (1) | ZA898902B (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200512C2 (de) * | 1992-01-11 | 1994-09-15 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur Herstellung von Halogenanthranilsäuren und aromatische Bromverbindungen als Vorstufen |
| PE20011349A1 (es) | 2000-06-16 | 2002-01-19 | Upjohn Co | 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales |
| CN103450107B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-05-25 | 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 | 一种n-甲基靛红酸酐的制备方法 |
| CN109053486B (zh) * | 2018-08-16 | 2022-12-30 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种n-甲基-2-氟苯胺的合成方法 |
| CN112094586B (zh) * | 2020-09-22 | 2021-11-09 | 丹阳市精通眼镜技术创新服务中心有限公司 | 一种高耐磨性疏水涂层及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598823A (en) * | 1969-05-28 | 1971-08-10 | Sandoz Ag | Tricyclic quinazolinones |
| FR2436781A1 (fr) * | 1978-09-19 | 1980-04-18 | Berri Balzac | Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
| US4521616A (en) * | 1980-12-29 | 1985-06-04 | Occidental Chemical Corporation | Method for the preparation of fluoroanthranilic acids |
| DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
| US4623650A (en) * | 1984-12-06 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
-
1988
- 1988-11-23 US US07/275,449 patent/US4939290A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-15 EP EP89311819A patent/EP0370686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 DE DE89311819T patent/DE68911879T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-15 ES ES89311819T patent/ES2062037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 AT AT89311819T patent/ATE99283T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 MY MYPI89001612A patent/MY105874A/en unknown
- 1989-11-21 AU AU45382/89A patent/AU619361B2/en not_active Ceased
- 1989-11-21 CA CA002003446A patent/CA2003446A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-21 PT PT92366A patent/PT92366B/pt active IP Right Grant
- 1989-11-21 HU HU896037A patent/HU208529B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 KR KR1019890016870A patent/KR910008797B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 NZ NZ231459A patent/NZ231459A/xx unknown
- 1989-11-22 PL PL89282412A patent/PL162203B1/pl unknown
- 1989-11-22 IE IE372989A patent/IE61737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ZA ZA898902A patent/ZA898902B/xx unknown
- 1989-11-22 FI FI895571A patent/FI91856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 EG EG57589A patent/EG18943A/xx active
- 1989-11-22 NO NO894642A patent/NO176315C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 JP JP1304566A patent/JPH0639446B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 DK DK587089A patent/DK587089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-22 YU YU222089A patent/YU47003B/sh unknown
- 1989-11-22 CN CN89108800A patent/CN1022183C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-23 PH PH39580A patent/PH27224A/en unknown
-
1992
- 1992-01-28 AU AU10508/92A patent/AU637944B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1216849A (en) | Quinolone acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds | |
| KR910008797B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 중간물질의 제조방법 | |
| PT80546B (en) | Process for the preparation of quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| KR970011791B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 중간물질 | |
| US6333431B1 (en) | Processes for the preparation of fluorinated benzoic acids | |
| US20080221333A1 (en) | Process for Preparing Beta-Ketoester Compounds | |
| US5064958A (en) | 1,3-genzoxazine, 2,4-dione derivatives | |
| JP2001247570A (ja) | インドール酢酸化合物及びその製造方法 | |
| IL92335A (en) | Intermediates for the preparation of quinolone carboxylic acids and the process for their preparation | |
| US7915418B2 (en) | Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| KR960004826B1 (ko) | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅳ) | |
| JP2990903B2 (ja) | ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法 | |
| EP0309724B1 (en) | Improved method for the preparation of dialkyl dichlorosuccinates | |
| KR0119280B1 (ko) | 신규한 5-메틸퀴놀론계 항생제의 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JP2561500B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR960004825B1 (ko) | 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅲ) | |
| KR860001031B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| KR960001918B1 (ko) | 8-메톡시키놀론 카르복실산 유도체의 제조 중간체의 제조방법 | |
| JPH05117238A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| JPS61143363A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR950014221B1 (ko) | 8-메톡시퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조 중간체의 제조방법 | |
| KR100843125B1 (ko) | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 | |
| JP3445191B2 (ja) | オキサゾール化合物の製造方法 | |
| EP0216469A2 (en) | Process for the preparation of 5,6-dialkoxyanthranilic acids | |
| KR20000052892A (ko) | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20010822 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |