KR100843125B1 - 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퀴놀론계 항생제의 합성에 필요한 중간체인 화학식 1의 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 유기니트릴 화합물과 모노-알킬말로네이트의 염을 금속염 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 한다. 상기 반응은 흡열 반응이므로 반응 제어가 용이하고 높은 재현성의 비자극성 시약을 사용한다. 그 후, 산 수용액의 존재하에 in situ 가수분해시켜 화학식 1의 베타-케토에스테르 화합물을 제조한다.
[화학식 1]
Figure 112006066905039-pat00001
상기식에서, Q, X, Y, Z 및 R 은 명세서에 정의한 바와 같다.
베타-케토에스테르, 유기니트릴 화합물, 모노-알킬말로네이트의 염, 금속염

Description

베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 {A PROCESS FOR PREPARING BETA-KETOESTER COMPOUNDS}
본 발명은 하기 화학식 1의 베타-케토에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 자세하게는 유기니트릴 화합물과 모노-알킬말로네이트의 염을 금속염 존재하여 반응시킨 뒤, 산 가수분해시켜 다양한 베타-케토에스테르 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006066905039-pat00002
상기식에서, Q는 C-H, C-NO2, C-F, C-OMe 또는 N을 나타내고; X, Y, Z는 각각 독립적으로 H, 할로겐원자 또는 NO2를 나타내며; R은 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6 알킬 또는 벤질을 나타낸다.
상기 화학식 1의 베타-케토에스테르 화합물은 다양한 퀴놀론계 항생제를 합 성하는데 쓰이는 중요한 중간체이다. 상기 중간체로부터 제조되는 퀴놀린계 항생제인 시프로플록사신 (Ciprofloxacin), 레보플록사신 (Levofloxacin), 트로바플록사신 (Trovafloxacin) 및 게미플록사신 (Gemifloxacin) 등은 강력한 살균 작용을 나타내므로 사람이나 동물의 세균감염 등의 치료용 약제로 유용하게 사용되고 있다.
상기 화학식 1의 베타-케토에스테르 화합물은 일반적으로 3 단계 합성 공정을 통해 합성된다(참조: Synthesis, 1993, 290; Org. Prep. Proc. Int., 1997, 29, 231).
이러한 3 단계 합성 공정은 최근 반응식 1의 블레이즈 반응을 이용하여 1 단계 공정으로 단축되었으며, 상기 공정은 촉매량의 유기산으로 아연금속을 재현성 있게 활성화시키는 신규 방법에 대해 개시하고 있다(참조: WO 03033469; Synthesis, 2004, 16, 2629).
Figure 112006066905039-pat00003
그러나, 이러한 성과에도 불구하고 블레이즈 반응을 이용한 공정은 (1) 높은 반응열로 인해 반응열의 제어가 힘들었고, (2) 알킬 알파-브롬화아세테이트의 최루성으로 인해 사용상 취급이 곤란하였으며, (3) 과량의 고밀도 아연금속이 교반을 어렵게 하고 반응기 바닥에 침착되어 반응 재현성을 낮추는 문제가 있었다.
상기 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 조절불능의 높은 반응열을 발생시키지 않는 높은 재현성의 비자극성 반응물을 사용하여 유기니트릴 화합물로부터 다양한 베타-케토에스테르 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 금속염 존재하에 반응시키는 단계; 및 2) 1) 단계에서 수득한 화합물을 산 수용액의 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112006066905039-pat00004
Figure 112006066905039-pat00005
[화학식 1]
Figure 112006066905039-pat00006
상기식에서,
Q는 C-H, C-NO2, C-F, C-OMe 또는 N을 나타내고; X, Y, Z는 각각 독립적으로 H, 할로겐원자 또는 NO2 를 나타내며; R은 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6 알킬 또는 벤질을 나타내고; M은 알칼리 금속을 나타낸다.
이하, 본 발명을 반응식에 기초하여 상세하게 설명한다. 다만, 하기 반응식은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본원발명을 제한하려는 것은 아니다.
화학식 2의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물은 시판되고 있으며, EP 0 333 020 A2에 기재된 방법과 같은 공지의 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 2의 화합물은 분리된 상태로 다음 반응에 사용되거나, 사용 전에 in situ로 합성된 뒤 다음 반응에 사용될 수 있다. 화학식 2의 화합물을 분리하지 않고 다음 반응에 사용하는 경우, 화학식 2의 화합물은 용액으로서 사용될 수 있다. 화학식 2의 화합물을 용해시키기 위한 용매는 바람직하게는 다음 반응에 사용되는 용매와 동일하다. 따라서, 용해용 용매가 다 음 반응에 악영향을 미치지 않는 한, 특별히 제한되지는 않는다. 그러나, 용해용 용매로 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 보다 바람직하고, 이 중 1,2-디클로로에탄을 사용하는 것이 반응성 및 수율면에서 더욱 바람직하다.
또한, 화학식 2의 화합물 중 X가 F이고, Y 및 Z가 Cl이고, Q가 N인 화학식 4의 화합물은 피부에 자극적이므로, 분리된 상태로 취급하는 것이 어렵다. 따라서, 하기 반응식 2에서와 같이 화학식 5의 화합물을 염소화(chlorination)시켜 화학식 4의 화합물을 얻고, 이를 다음 반응에 in-situ 사용하는 것이 바람직하다.
Figure 112006066905039-pat00007
상기 반응식 2는 EP 0 333 020 A2호에 기재되어 있다. 구체적으로, 화학식 5의 화합물을 염소화시키는데 사용되는 시약은 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드이고 또는 그의 조합이고, 바람직하게는 포스포러스옥시클로라이드 및 포스포러스펜타클로라이드의 조합이다. 염소화제의 양은 특별히 제한되지 않으며, 반응 조건을 고려하여 통상적으로 사용되는 범위내에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 염소화제가 포스포러스옥시클로라이드 및 포스포러스펜타클로라이드의 조합인 경우에, 포스포러스옥시클로라이드 및 포스포러스펜타클로라이드의 사용량은 각각 2 내지 10 몰배량 및 1 내지 10 몰배량이고, 바람직하게는 4 내지 5 몰배 량 및 3 내지 5 몰배량이다. 본 반응은 환류교반되는 온도, 바람직하게는 50 내지 150℃, 보다 바람직하게는 80 내지 120℃에서 수행된다.
화학식 1의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 하기 반응식 3에 나타내었다.
Figure 112006066905039-pat00008
상기식에서, Q, X, Y, Z, R 및 M은 앞에서 정의한 바와 같고, HA는 무기산 또는 유기산을 나타내며, 금속염은 니켈염, 구리염, 인듐염 또는 아연염을 나타낸다.
반응식 1의 반응이 알킬 알파-브롬화아세테이트를 가하는 단계에서 상당한 열이 발생되므로 이를 조절하기 위해 반응열을 관찰하며 알킬 알파-브롬화아세테이트를 천천히 첨가하였던 것과는 달리, 반응식 3에서 일어나는 화학식 2 및 3의 화합물에 의한 반응은 온화한 흡열반응이다. 따라서, 반응물을 혼합한 후에는 반응 을 유지시기기 위해 반응 혼합물을 가열시켜 환류되도록 해야한다. 이렇게 얻어진 베타-아미노아크릴레이트 중간체를 산 수용액의 존재하에 가수분해하면 베타-케토에스테르가 생성된다.
유기니트릴 화합물로는 정의된 치환체 범위내에서 다양한 방향족 니트릴 화합물이 사용되며, 일반적으로 전자 끌기성이 강한 화합물일 수록 니트릴기의 반응성이 증가된다.
Q는 C-H, C-NO2, C-F, C-OMe 또는 N을 나타내고, 바람직하게는 N 또는 C-H, C-OMe을 나타내며, 더욱 바람직하게는 N을 나타낸다. X는 할로겐원자를 나타내고, 더욱 바람직하게는 F를 나타낸다. Y 및 Z는 바람직하게는 각각 독립적으로 F, Cl 또는 Br이고 더욱 바람직하게는 독립적으로 F 또는 Cl을 나타낸다.
화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 기준으로 1 내지 2 몰배량으로 사용될 수 있으며, 1 내지 1.5 몰배량으로 사용하는 것이 바람직하다. R은 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6-알킬 또는 벤질이며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고, 더욱 바람직하게는 이소프로필 또는 t-부틸이다.
M은 알칼리 금속이고, 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.
금속염으로는 니켈염, 구리염, 인듐염 또는 아연염을 사용할 수 있다. 금속염에 사용되는 염기는 금속과 반응하여 음이온을 형성할 수 통상의 염기 중에서 자유롭게 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 금속염에 사용되는 염기는 염소 음이온, 불소 음이온, 브롬 음이온, 요오드 음이온, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 스 테아레이트 및 아세틸아세토네이트에서 자유로이 선택될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 니켈염은 염화니켈, 브롬화니켈 또는 니켈아세틸아세토네이트를 포함하고, 구리염은 염화구리, 브롬화구리, 요오드화구리 또는 구리아세틸아세토네이트를 포함한다. 인듐염은 염화인듐, 브롬화인듐, 요도드화인듐을 포함한다. 아연염은 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연, 아연아크릴레이트, 아연메타크릴레이트, 아연스테아레이트 또는 아연아세틸아세토네이트를 포함한다. 이 중 아연염을 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 아연염 중에서도 염화아연이 가장 바람직하다. 반응에 사용되는 금속염의 양은 유기니트릴 화합물의 반응성에 따라 조절될 수 있다. 일반적으로 금속염의 양이 많을수록 반응 속도가 빨라지나, 바람직하게는 화학식 2의 유기니트릴 화합물의 0.01 내지 1 몰배량 범위에서 선택되며 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1 몰배량의 범위에서 선택된다.
반응식 2의 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응용매로 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하며, 이 중 1,2-디클로로에탄을 사용하는 것이 반응성 및 수율면에서 더욱 바람직하다.
반응온도는 선택된 용매가 환류되는 범위내에서 선택되며, 반응계가 냉각되지 않도록 환류를 지속시킨다.
베타-아미노아크릴레이트 중간체는 통상적으로 알려진 바와 같이 산수용액의 존재하에 가수분해될 수 있다. 산수용액은 산과 물이 별도로 반응계에 첨가되거나 수용액 상태로 첨가되어 사용될 수 있고, 사용 가능한 산은 무기산 또는 유기산이며, 바람직하게는 무기산이고, 더욱 바람직 하게는 염산 또는 황산이다. 산수용액의 양은 화학식 2의 화합물을 기준으로 1몰배량 이상이 사용되며 바람직하게는 10몰배량을 사용한다. 가수분해를 수행하는데 바람직한 반응 온도는 20℃ 내지 100℃이고, 더 바람직한 반응 온도는 80℃ 내지 90℃이다.
이러한 가수분해 단계는 중간체인 베타-아미노아크릴레이트를 분리하여 얻은 후 가수분해 할 수도 있으나, 반응계에 산수용액을 연속하여 첨가하여 원-팟 공정으로 진행하는 것이 바람직하다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 에틸 3-(2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜)-3-옥소프로파노에이트의 제조
Figure 112006066905039-pat00009
반응기에 포스포러스옥시클로라이드 (POCl3) 207g을 넣고 5℃로 냉각한 다음 2,6-디하이드록시-5-플루오로-3-시아노피리딘 20g과 포스포러스펜타클로라이드 (PCl5) 205g을 넣고 환류교반하였다. 반응 완결을 확인한 후 감압증류하여 포스포러스옥시클로라이드를 제거하고 반응기를 5℃로 냉각한 다음 1,2-디클로로에탄 300㎖와 물 400㎖을 첨가하고 유기층을 분리한 뒤, 염화아연 16g 및 칼륨 에틸말로네이트 48g을 첨가한 다음 환류교반하였다. 반응 완결을 확인한 후, 90?에서 6N 염산 수용액 78㎖을 가한 다음 90℃에서 4시간 환류교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 용액을 20℃로 냉각시킨 뒤, 유기층을 분리하여 감압증류를 통해 건조하고, 에탄올 및 물과의 혼합용매 (7:3, v/v) 200㎖를 첨가한 뒤 반응용기를 0 내지 10℃로 냉각시키고 1시간동안 숙성하였다. 숙성된 고체를 여과하고 동일한 온도의 에탄올 및 물의 혼합용매 (7:3, v/v) 100㎖로 세척하여 표제 화합물을 48% (35g)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 엔올 형태 (Enol Form) (80%): 12.55 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 케토 형태 (Keto Form) (20%): 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (APCI, m/z): 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100).
실시예 2: 에틸 3-(2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜)-3-옥소프로파노에이트의 제조
Figure 112006066905039-pat00010
1,2-디클로로에탄 100㎖에 2,6-디클로로-5-플루오로-3-시아노피리딘 10g과 염화아연 3.6g 및 칼륨 에틸말로네이트 11g을 첨가한 다음 환류교반하였다. 반응 완결을 확인한 후, 6N 염산 수용액 50㎖을 가한 다음 90℃에서 1시간 환류교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 용액을 20℃로 냉각시킨 뒤, 유기층을 분리하여 감압증류를 통해 건조하고, 에탄올 및 물의 혼합용매 (7:3, v/v) 50㎖를 첨가한 뒤 반응용기를 0 내지 10℃로 냉각시키고 1시간동안 숙성하였다. 숙성된 고체를 여과하고 동일한 온도의 에탄올 및 물 혼합용매 (7:3, v/v) 25㎖로 세척하여 표제 화합물을 80% (11.7g)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 엔올 형태 (Enol Form) (80%): 12.55 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 케토 형태 (Keto Form) (20%): 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (APCI, m/z): 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100).
실시예 3: 에틸 2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트의 제조
Figure 112006066905039-pat00011
1,2-디클로로에탄 10㎖에 2,4,5-트리플루오로벤조니트릴 1.0g과 염화아연 0.43g 및 칼륨 에틸말로네이트 1.3g을 첨가한 다음 환류교반하였다. 반응 완결을 확인한 후 6N 염산 수용액 11㎖을 가한 다음 90℃에서 1시간 환류교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 이를 20℃로 냉각시킨 뒤, 유기층을 분리하고 감압증류를 사용하여 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트/노르말헥산=1/10, v/v)로 분리하여 표제 화합물을 80% (1.2g)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 엔올 형태 (Enol Form) (75%): 12.15 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 케토 형태 (Keto Form) (25%): 7.66 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 7.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H). Mass (FAB, m/z): 247 (M+H).
실시예 4: 에틸 벤조일아세테이트의 제조
Figure 112006066905039-pat00012
1,2-디클로로에탄 100㎖에 벤조니트릴 5.5㎖와 염화아연 7.2g 및 칼륨 에틸말로네이트 11g을 첨가한 다음 환류교반하였다. 반응 완결을 확인한 뒤 6N 염산 수용액 100㎖을 가한 다음 90℃에서 1시간 환류교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 이를 20℃로 냉각시키고 유기층을 분리한 뒤, 감압증류를 사용하여 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트/노르말헥산=1/20, v/v)로 분리하여 표제 화합물을 75% (7.6g)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 엔올 형태 (Enol Form) (19%): 12.58 (s, 1H), 7.65 ~ 7.42 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 케토 형태 (Keto Form) (81%): 7.95 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (ESI, m/z): 193 (M+H).
실시예 5: 에틸 벤조일아세테이트의 제조
Figure 112006066905039-pat00013
1,2-디클로로에탄 100㎖에 벤조니트릴 5.5㎖와 염화구리 3.6g 및 칼륨 에틸말로네이트 11g을 첨가한 다음 환류교반하였다. 반응 완결을 확인한 후, 6N 염산 수용액 100㎖을 가한 다음 90℃에서 1시간 환류교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 이를 20℃로 냉각시키고 유기층을 분리한 뒤, 감압증류를 사용하여 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸아세테이트/노르말헥산=1/20, v/v)로 분리하여 표제 화합물을 68% (7.0g)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 엔올 형태 (Enol Form) (19%): 12.58 (s, 1H), 7.65 ~ 7.42 (m, 5H), 5.67 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 케토 형태 (Keto Form) (81%): 7.95 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Mass (ESI, m/z): 193 (M+H).
본 발명은 (1) 흡열반응이므로 반응열의 제어가 쉽고, (2) 모노-알킬말로네이트의 비자극성 알칼리 금속염을 사용함으로써 공정이 용이해졌으며, (3) 고밀도 의 아연금속 보다 교반이 쉬운 금속염을 촉매로 사용하여 반응이 재현성이 높은 효과가 있다.

Claims (17)

1) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 금속염 존재하에 반응시키는 단계; 및
2) 1) 단계에서 수득한 화합물을 산 수용액의 존재하에 가수분해시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법:
[화학식 2]
Figure 112006066905039-pat00014
[화학식 3]
Figure 112006066905039-pat00015
[화학식 1]
Figure 112006066905039-pat00016
상기식에서,
Q는 C-H, C-NO2, C-F, C-OMe 또는 N을 나타내고;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 H, 할로겐원자 또는 NO2 를 나타내며;
R은 직쇄 또는 측쇄의 C1-C6-알킬 또는 벤질을 나타내고;
M은 알칼리 금속을 나타낸다.
제1항에 있어서, 반응이 원-팟 반응으로 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 반응이 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 용매 중에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, M이 리튬, 나트륨 또는 칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물을 기준으로 1 내지 2 몰배량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 화학식 2의 화합물을 기준으로 1 내지 1.5 몰배량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 금속염은 니켈염, 구리염, 인듐염 또는 아연염인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제8항에 있어서, 금속염이 염화니켈, 브롬화니켈, 니켈아세틸아세토네이트, 염화구리, 브롬화구리, 요오드화구리, 구리아세틸아세토네이트, 염화인듐, 브롬화인듐, 요도드화인듐, 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연, 아연아크릴레이트, 아연메타크릴레이트, 아연스테아레이트 및 아연아세틸아세토네이트로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제8항에 있어서, 금속염을 화학식 2의 화합물을 기준으로 0.01 내지 1 몰배량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 금속염을 화학식 2의 화합물을 기준으로 0.5 내지 1 몰배량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 산수용액이 무기산의 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 무기산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 가수분해 반응을 20 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서, 가수분해 반응을 80 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물이
화학식 5의 화합물의 하이드록시기를 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드 및 이들의 조합 중 선택된 어느 하나의 시약을 사용하여 염소화시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
[화학식 5]
Figure 112007079638790-pat00017
[화학식 2]
Figure 112007079638790-pat00018
상기식에서,
Q는 N을 나타내고; X는 F를 나타내며; Y 및 Z는 Cl을 나타낸다.
제16항에 있어서, 염소화 반응이 화학식 5의 화합물을 기준으로 2 내지 10 몰배량의 포스포러스옥시클로라이드 및 1 내지 10 몰배량의 포스포러스펜타클로라이드의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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