CZ2013544A3 - Nový způsob přípravy elvitegraviru - Google Patents
Nový způsob přípravy elvitegraviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013544A3 CZ2013544A3 CZ2013-544A CZ2013544A CZ2013544A3 CZ 2013544 A3 CZ2013544 A3 CZ 2013544A3 CZ 2013544 A CZ2013544 A CZ 2013544A CZ 2013544 A3 CZ2013544 A3 CZ 2013544A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- elvitegravir
- reaction
- protecting
- vii
- Prior art date
Links
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] Chemical compound [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- -1 di-t-butyldimethylsilyl Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AGIQRMHAUBZCAB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OCC(C(C)C)N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(Br)=C2 AGIQRMHAUBZCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1CBr HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical group CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- VQTDPCRSXHFMOL-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1 VQTDPCRSXHFMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl benzoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby elvitegraviru vzorce I, který se získá reakcí obecného intermediátu vzorce V s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za vzniku intermediátu vzorce VII, který se reakcí s činidly vhodnými pro odchránění převede na elvitegravir vzorce I. Substituent X je Cl, Br, I a PG je jakákoliv chránící skupina vhodná pro ochranu karboxylové funkce nebo alkoholů.
Description
Nový způsob přípravy elvitegraviru
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru (I),
(l) který je v současné době ve fázi III klinického hodnocením pro léčbu HIV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.
Dosavadní stav techniky
V základním patentu firmy Japan Tobacco, Inc. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004046115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4difluorobenzoové kyseliny (1). Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (S)-(+)-valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolon 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chloromravenčanem methylnatým na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chloro-2fluorobenzylzinkbromidem (11) (připraveným z 3-chloro-2-fluorobenzylbromidu (10) za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který je v posledním stupni podroben reakci s methoxidem sodným na koncový produkt Elvitegravir (Schéma 1).
Schéma 1
Druhý postup popsaný v základním patentu je shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna tertbutyldimethylsilylchloridem. Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem (11) za přítomnosti bis(dibenzylidenaceton)palladia(0) a tris(2-furyl)fosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).
o
Schéma 2
V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004389 je uvedena syntéza analogická s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydro-pyranylové skupiny (Schéma 3).
Schéma 3
Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 4) vychází z 2,4dimethoxybenzoové kyseliny (14). Ta je sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chloro-2-fluorobenzylzinkbromidem 11 získaný ester 17 je v dalších krocích převeden na β-ketoester 20. Jeho reakce s DMF-dimethylacetalem vzniklý benzoylakrylát 21 dále (S)-(+)-valinolem 6 poskytne enamin 22. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s tert-butyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový derivát 24. V posledním stupni dojde pak jak k hydrolýze ethylesteru tak k odstranění chránící TBDMS skupiny (Schéma 4.).
Schéma 4
Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromokyselina 15 převedena na hořečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Ta je dále reakcí s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s potassium ethylmalonátem na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).
Schéma 5
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je zlepšený způsob výroby elvitegraviru vzorce I,
F 0 0
který vychází z intermediátu (II)
získatelného z meziproduktu (III)
O O
kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, vycházející z potenciálně velmi levného 2,4-dimethoxyacetofenonu (IV), vyráběného ve dvou stupních z resorcinolu, který je běžně komerčně dostupný a je vyráběn v tunových množstvích.
(IV)
Hlavní výhodou postupu je jednak možnost získat vysoce čistý intermediát (Ha, X=Br), který není dosud popsaný v literatuře a jeho překvapivé převedení na elvitegravir, kdy po chránění obou volných funkčních skupin se provede kapling s využitím 3-chlor-2fluorbenzylzinkbromidu za katalýzy vhodným katalyzátorem, například palladiovým katalyzátorem. Čistota intermediátu Ha podle HPLC zpravidla přesahuje 99 %.
Schéma 6
Skupina X může být chlor, brom nebo jod, přičemž preferovanou sloučeninou je II, kde X = Br (Ha). Obecnou chránící skupinou PG může být například skupina trimethylsilylová, případně jiné chránící skupiny vhodné pro chránění kyslíkového atomu, např. di-ř butyldimethylsilyl, benzyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, další jsou například uvedeny v Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts,John Wiley, 1999. Látky V a VII nemusí být s výhodou izolovány. Na závěr se elvitegravir získá snadným odstraněním chránících skupin-chránící skupina na karboxylové funkci se odstraní vodou,alkoholem, chránící skupina na hydroxylu se odstraní reakcí se zředěnou vodnou kyselinou nebo vodou za vyšší teploty .
Meziprodukt II se získá postupem podle schématu 7.
O O
II
Schéma 7
Látky VIII a IX nemusí být s výhodou izolovány.
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ C18(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaHiPOVl 1 vody (pH = 3,0; Fáze B; acetonitril)
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1 (S)-Methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (lila, X=Br)
K suspenzi methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylátu (Vlaa; 16,4 g, 44 mmol) v methanolu (120 ml) byl přilit roztok (S)-(+)-valinolu (5 g, 48,5 mmol) v methanolu (20 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty 1 h. Směs byla odpařena na 1/3 objemu a po ochlazení vyloučené krystaly byly odsáty, promyty hexanem (25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Po vysušení bylo získáno 18,2 g látky (96 %) o t.t. 141-145 °C o HPLC čistotě
98,5 %. NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 10,86 (bt, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,63-3,78 (m, 5H), 3,53 (s, 3H), 3,05-3,12 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H), 0,95-1,01 (m, 6H).
Příklad 2
6-Brom-1 -(1 -hydroxy-3 -methylbutan-2-yl)-7 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3 karboxylová kyselina (Ha)
K suspenzi lila (40 g, 93 mmol) v acetonitrilu (80 ml) byl přidán bistrimethylsilylacetamid (44 g, 216 mmol), suspenze byla míchána 30 minut při 25°C a dále 3,5 hod. při 70°C-75°C. Po přidání vody (40 g) se reakční směs udržovala ještě 2 hod. při 70°C a poté se nechala 18 h míchat při 25°C. Přidal se hydroxid draselný (8 g, 143 mmol) ve vodě (50 ml) a reakční směs se ponechala míchat 3 h při 25 °C. Přidala se kyselina octová (12 g) a vzniklá suspenze se míchala při 50°C 0,5 hod., během 3 hod. se suspenze ochladila na 25°C, odsála a promyla za vzniku nažloutlé krystalické látky (34,4 g; 96 %, HPLC 99,6 %). T.t. 255 - 257°C.1H NMR (250 MHz, DMSO) δ (ppm): 15,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 0,74 (d, 3H).
Příklad 3 (S)-6-(3 -Chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxy-3 -methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitagrevir (I)
K suspenzi 6-brom-1-(1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-
3-karboxylové kyseliny (Ila, 1,3 g, 3,38 mmol) v tetrahydrofuranu (13 ml) se přidal bistrimethylsilylacetamid (1,95 g) a směs se míchala 10 minut při 25°C. Přidal se PdC12(PPh3)2 (39 mg) jako katalyzátor a během Ih při 60°C se přidalo 10 ml roztoku 3-chlor2-fluorbenzylzinkbromidu v tetrahydrofuranu (0,5 M), směs se dále zahřívala 1,5 h při 60°C. Po ochlazení na 25°C se k roztoku přidalo 10 ml vody, 0,5 g 5 % HC1, směs se dále míchala 30 minut, přidal se nasycený chlorid amonný a produkt se vyextrahoval do ethylacetátu. Po odpaření a krystalizaci z methanolu se získalo 1,31 g (86 %) elvitegraviru. T.t. 161-163°C. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 15,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,95 - 7,04 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,99 (s 3H), 2,39 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,78 (d, 3H), 1.1. 193-202 °C (rozkl.) a o HPLC čistotě 96,3 %.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1) Způsob výroby elvitegraviru vzorce I,(I) který se získá reakcí obecného intermediátu vzorce V(V) kde X je Cl, Br, I a kde PG je jakákoliv chránící skupina vhodná pro ochranu karboxylové funkce nebo alkoholů, s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za vzniku intermediátu vzorce VII(VII) který se reakcí s činidly vhodnými pro odchránění převede na elvitegravir vzorce I.
- 2) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že intermediát vzorce V se získá ze sloučeniny vzorce II reakcí s chránícím činidlem o o(II) kde X je Cl, Br nebo jod.
- 3) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že jako chránící skupina se použije trimethylsilylová skupina.
- 4) Způsob výroby podle nároku 1 vyznačující se tím, že intermediát vzorce V se získá ze sloučeniny Ila reakcí s chránícím činidlem(Ha)
- 5) Sloučenina vzorce Ila, která je meziproduktem při způsobu výroby podle nároku 1.(Ha)
- 6) Způsob výroby elvitegraviru podle nároku 1, kdy se metastabilní intermediát vzorce VIIOPG (VII)převede na elvitegravir působením zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo jiné slabé kyseliny nebo vody za vyšší teploty.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-544A CZ307255B6 (cs) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
| CN201480038026.3A CN105377818B (zh) | 2013-07-11 | 2014-07-03 | 用于制备埃替拉韦的新方法 |
| HU1600128A HUP1600128A2 (en) | 2013-07-11 | 2014-07-03 | A new process for the preparation of elvitegravir |
| PCT/CZ2014/000076 WO2015003670A1 (en) | 2013-07-11 | 2014-07-03 | A new process for the preparation of elvitegravir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-544A CZ307255B6 (cs) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013544A3 true CZ2013544A3 (cs) | 2015-01-21 |
| CZ307255B6 CZ307255B6 (cs) | 2018-05-02 |
Family
ID=51229772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-544A CZ307255B6 (cs) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105377818B (cs) |
| CZ (1) | CZ307255B6 (cs) |
| HU (1) | HUP1600128A2 (cs) |
| WO (1) | WO2015003670A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315203A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1564210E (pt) | 2002-11-20 | 2009-10-26 | Japan Tobacco Inc | Compostos de 4-oxoquinolina e a sua utilização como inibidores da integrase do hiv |
| WO2005113509A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor |
| IN2014CN00532A (cs) * | 2006-03-06 | 2015-04-03 | Japan Tobacco Inc | |
| CA2661943C (en) | 2006-09-12 | 2015-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2011004389A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of elvitegravir |
| CZ304983B6 (cs) * | 2012-10-12 | 2015-03-11 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| CZ304984B6 (cs) * | 2012-10-12 | 2015-03-11 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
-
2013
- 2013-07-11 CZ CZ2013-544A patent/CZ307255B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-03 WO PCT/CZ2014/000076 patent/WO2015003670A1/en active Application Filing
- 2014-07-03 CN CN201480038026.3A patent/CN105377818B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-03 HU HU1600128A patent/HUP1600128A2/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ307255B6 (cs) | 2018-05-02 |
| WO2015003670A1 (en) | 2015-01-15 |
| HUP1600128A2 (en) | 2016-07-28 |
| CN105377818B (zh) | 2018-03-30 |
| CN105377818A (zh) | 2016-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3712130B1 (en) | Method for synthesis of roxadustat and intermediate compounds thereof | |
| CN102627573B (zh) | 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 | |
| CA2878699C (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| EP2462098B1 (en) | Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
| JP2018008985A (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| CN107365297B (zh) | 一种2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CZ2013544A3 (cs) | Nový způsob přípravy elvitegraviru | |
| JP4790809B2 (ja) | β−ケトエステル化合物の製造方法 | |
| JP5796836B2 (ja) | ピタバスタチンまたはその塩の中間体の製造方法 | |
| CZ304983B6 (cs) | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| AU2015308035B2 (en) | Improved process for the preparation of Lacosamide and its novel intermediate | |
| CZ304984B6 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| CN107935909A (zh) | 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法 | |
| JPS63264439A (ja) | ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法 | |
| US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
| JP3823385B2 (ja) | ２，４，５−トリフルオロ−３−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類の製造方法 | |
| JP6034888B2 (ja) | 新規なスタチン中間体、並びにこれを用いたピタバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン及びフルバスタチンの製造方法 | |
| JP6256469B2 (ja) | スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス | |
| CN106749256B (zh) | 一种恩替卡韦中间体的合成工艺 | |
| KR100843125B1 (ko) | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 | |
| JP5763313B2 (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 | |
| CN103408459B (zh) | 4-氰基苯丙氨酸的制备方法 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JP4831897B2 (ja) | （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法 | |
| CN103965130B (zh) | 一种帕立骨化醇中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200711 |