JPS63264439A

JPS63264439A - ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法

Info

Publication number: JPS63264439A
Application number: JP30331387A
Authority: JP
Inventors: Kikuo Ataka; 喜久雄安宅; Masayoshi Oku; 正吉奥
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1986-12-08
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1988-11-01
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: JPH0696545B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の目的］（産業上の利用分野）本発明は、３，５．６−１リフルオロ−４−ヒドロキシ
フタル酸の製造法に関し、更に詳しくは、キメロンカル
ボン酸系抗菌剤の製造原料として有用な３　、５　、６
−　トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法に
関するものである。

（従来の技術及びその問題点）従来、合成抗菌剤としては。

次式：で示されるナリジクス酸、次式：で示されるピペミド酸、次式：Ｃ２Ｈ５で示されるピロミド酎及び次式：で示されるノルフロキサシン等が開発され、各種感染症
の治療に供されている。

更に、前記抗菌剤の種々の特性を改良するものとして、
８位に酸素原子を有するキノロンカルボン酸系抗菌剤が
開発されている（例えば、特公昭６１−１１９５５号）
。

一方、３，５．６−ドリプルオロー４−ヒドロキシフタ
ル酸を脱炭酸することにより得られる２、４．５−トリ
フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸は８位に酸素原子を
有するキノロンカルボン酸誘導体の合成中間体として有
用であり、既に本願出願人により特願昭６１−２８７７
６３号として特許出願されている。

ここで製造原料として用いられる３、５．ロートリフル
オロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法は、０ｓａｄｃ
ｈｉｉ、　Ｓ、　Ａ、、　Ｂａｒｋｈａｓｈ、　Ｖ、　
Ａ、；　Ｚｈ。

Ｏｒｇ、　Ｋｈｉａ＋、、　　ｑ（８）、　１８３Ｂ（
１９７０）（ケミカル・アブストラクト、υ、　１０９
５４４Ｐ）に記載されている。この文献によれば、テト
ラフルオロ無水フタル酸とペンタフルオロフェニル酢酸
をトリエチルアミン−無水酢酸中で反応させると、５−
ヒドロキシ−４，６，７−ドリプルオロー３−（ペンタ
フルオロベンジリデン）フタリドのトリエチルアミン塩
と３．５．６−１リフルオロ−４−ヒドロキシ無水フタ
ル酸のトリエチルアミン塩が得られる。この副生物の３
．５．６−４リフルオロ−４−ヒドロキシ無水フタル酸
のトリエチルアミン塩を水溶液中で酸で処理することに
より、３，５．６−トＩＪ　ｙルナロー４−ヒドロキシ
フタル酸を得ている。

しかしながら、この方法は付随的な反応生成物として３
，５．ロートリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸を得
るものであり、収率も低く、また反応も繁雑である。

また、石川、鉛末、田辺らは日本化学会誌２００頁（１
９７６年）に３．５．６−）リフルオロ−４−メトキシ
フタル酸ジメチルエステルの合成法を記載している。こ
の化合物から、公知の方法（例えばアルカリ水溶液で加
水分解して３゜５．６−）リフルオロ−４−メトキシフ
タル酸とした後、臭化水素酸のような強酸と反応させる
）により、３，５．６−）リフルオロ−４−ヒドロキシ
フタル酸を得ることはできる。

しかしながら、この方法は、一旦テドラフルオロフタル
酸をメチルエステルにした後１反応させ、３，５．ロー
トリフルオロ−４−メトキシフタル酸ジメチルエステル
を得るものであり、目的物の３．５．６−）リフルオロ
−４−ヒドロキシフタル酸を得るには三つのメチル基を
除去する必要があり、とても合理的な方法とは言い難い
。

本発明者らは、このような事情のもとに３゜５．６−）
リフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の工業的製法につ
いて鋭意検討した結果、本発明を完成させるに至った。

［発明の構成］（問題点を解決するための手段及び作用）本発明の３．
５．６−ドリプルオロー４−ヒドロキシフタル酸の製造
法は、３，４，５．６−テトラフルオロフタル酸とアル
カリ性化合物とを水又は水性溶媒中において、７０〜１
２０℃で反応させた後、酸性水溶液で処理することを特
徴とするものである。

本発明に用いられるアルカリ性化合物としては、例えば
、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウム；
炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナト
リウム；炭酸塩、例えば炭酸カリウム及び炭酸ナトリウ
ム；などが挙げられる。工業的には水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを使用することが好ましい。アルカリ
性化合物の雀は理論上テトラフルオロフタル酸１モルに
対して４モル以上必要である。アルカリ性化合物の反応
液中の濃度は、５〜４０重量％の範囲内であることが好
ましい。

本反応は水又は水性溶媒中で行われ、溶媒の量はテトラ
フルオロフタル酸に対して３〜１００重に倍の範囲内で
あることが好ましい。水性溶媒としては水及び水と任意
の割合で溶解し、アルカリ性条件下において反応しない
溶媒との混合物が使用できる。水性溶媒の具体例として
はメタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサ
ン等のエーテル類と水との混合物が挙げられる。水の含
有量は１０５以上が好ましい。反応温度は７０〜１２０
″Ｃ１好ましくは８０〜９５℃である。反応時間は反応
温度に依存するが、通常、０．５〜２０時間で完結する
。

反応温度が７０℃未満であると、反応速度が著しく低下
し、また、１２０℃を超えると、副生成物の生成が多く
なり、目的物である３、５．ロートリフルオロ−４−ヒ
ドロキシフタル酸のアルカリ塩の収率が低下する。

生成した３、５．６−１リフルオロ−４−ヒドロキシフ
タル酸の塩の水溶液にｐＨ１〜４になるように酸性水溶
液を加えて、３，５．６−１リフルオロ−４−ヒドロキ
シフタル酸を生成させる。酸としては、アルカリ性を中
和できるものなら如何なるものでもよく、例えば硫酸、
塩酸の水溶液が使用できる。酸析後、得られた３、５．
ロートリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸を、例えば
エーテル、酢酸エチル等の溶媒を用いて有機層に抽出し
１分液後、蒸発乾固することによって目的物を単離でき
る。このようにして得られた３゜５．６−１リフルオロ
−４−ヒドロキシフタル酸は白色の高純度の物質である
。

（実施例）以下、本発明を実施例により具体的に説明するが本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１８６％水酸化カリウム２　ｇ　（３０、７ｍｍｏｌ）を
水１０−に溶解し、９０℃に加熱した。この溶液に攪拌
下、３，４，５．６−テトラフルオロフタル酸１　、０
　ｇ　（４、２０ｍｗｏｌ）を徐々に加え、９０℃−で
９時間反応させた。放冷後、この反応水溶液に濃塩酩を
加え、ｐＨ２として３，５．ロートリフルオロ−４−ヒ
ドロキシフタル酸を得た。これにエーテル１５−を加え
て有機層に３．５．ロートリフルオロ−４−ヒドロキシ
フタル酸を抽出した。この抽出操作を５回繰り返して、
得られたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸
発乾固してクロロホルムで洗浄し、白色の３．５゜ロー
トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸−水塩１．０５
ｇを得た。収率９８％。融点１７１〜１７２℃。カーボ
ンｌ　３ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤｓ　ＯＤ）δｐｐｎ＋　　
１１１．８　（ｍ、Ｃ−１）　　、　１２０．０（ｍ、
Ｃ−２）、１４０．２　（ｍ、Ｃ−４）。

１４３．５　（ｍ、”ＪＣＦ２４９．ｌＨ２，Ｃ−５）
。

１４７．１　（ｍ、’ＪＣＦ２５０．６Ｈ２，Ｃ−３）
。

１４７．９　（ｍ、’ＪＣＦ２５３．５Ｈ２，Ｃ−６）
。

１６５．４，１６６．４（ｍ、Ｃ００Ｈ）、質量分析Ｍ
”２３６゜参考例３．５．８−）リフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸（
ＩＩ　）を出発原料として、抗菌剤オフロキサシン（ｍ
）（９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１、２。

３−ｄｅｌ　　［１，４］ベンゾオキサジン−ローカル
ポン酸）を合成する際の重要な中間体である９、１０７
ジフルオロー３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ　　［１，４］
ベンゾオキサジン−ローカルポン酸エチルＣ■）を下記
の反応式に従って合成した。

工程１３，５．６−）リフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸　
０．４７ｇ及び水１０Ｔａｌを封管中にいれ、窒素置換
して１４０℃で３時間加熱した。

反応終了後、室温まで冷却し、濃縮すると結晶が析出し
た。その結晶をろ過し、洗浄（クロロホルム５ｗＪ）後
、乾燥した。無色の結晶として２．４．５−）リフルオ
ロ−３−ヒドロキシ安息香酸０．３５ｇを得た。収率９
０％、融点１４４〜１４６℃、プロトンＮＭＲスペクト
ル（ｉｎＣＤ３．０Ｄ）δｐｐｍ　７．２５　（ｍ、　
ＩＨ，３ＪＨＦ１０　、７４Ｈｚ、　’ＪＨＦ　　８　
、３０Ｈｚ、　　’ＪＨＦ３．８６Ｈ２）芳香族プロト
ン、４．９４（ｂｓ。

ＬＨ）ヒドロキシプロトン、質量分析　Ｍ＋１９２゜工程２２．４．５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（
Ｉ）１２．６ｇ　（０，０６６モル）に無水酢酸４０−
を添加し、１５時間加熱還流した。

反応混合物を氷水中に注加後、クロロホルムで抽出し、
クロロホルム層を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮し、残
液をｎ−ヘキサンで洗浄することにより、３−７セトキ
シー２．４．５−トリフルオロ安息香酸（Ｖ）６．１０
ｇを無色粉末として得た。

質量分析（ＣＩ）：ｍ／ｅ　　２３５　（Ｍ”　＋１）
。

２１７　（Ｍ”　−０Ｈ）　。

１７５　（Ｍ”　−ＣＨｓ　ＣＯＯ）工程３〜７３−７セトキシー２，４．５−１リフルオロ安息香酸（
Ｖ）６．ｌＯｇ　（０，０２６モル）をベンゼン２００
−に溶解し、塩化チオニル１５−を加えて４時間加熱還
・流した０反応後、ベンゼン及び過剰の塩化チオニルを
完全に減圧留去し、３−アセト−キシ−２，４，５−）
リフルオロ安息香酸クロリド（Ｖｌ）を得た。

一方、マグネシウムエトキシド３．１７ｇ（０，０２８
モル）及びマロン酸ジエチル４．３０ｇ　（０，０２７
モル）を無水ジエチルエーテル１００ｗＪ中で３時間加
熱還流することによって、エトキシマグネシウムマロン
酸ジエチルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これに、
攪拌上室温で前記酸クロリドの無水ジエチルエーテル５
０、ａｌ溶液を滴下し、滴下終了後、更に室温で１時間
攪拌した。反応終了後、ＩＮ塩酸を加えて酸性として酢
酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒
を減圧留去し、３−アセトキシ−２，４，５−１リフル
オロベンゾイルマロン酸ジエチル（■）１０．３９ｇを
黄色油状物として得た。

次いで、この黄色油状物をジオキサン１２〇−に溶解し
、ｐ−）ルエンスルホン酸・−水和物４．９０ｇ（０，
０２６モル）を添加し、１５時間加熱還流した。反応終
了後、ジオキサンを減圧留去し、残渣に水１００＋、Ｊ
及び炭酸水素ナトリウム２．１５ｇ　（０，０２６モル
）を加え、この混合物をクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗し、乾燥した後、減圧留去し、３−ア
セトキシ−２，４，５−）リフルオロベンゾイル酢酸エ
チル（■）７．６４ｇを赤色油状物として得た。

このようにして得た３−アセトキシ−２，４゜５−トリ
フルオロベンゾイル酢酸エチル（■）７．６４ｇ（０，
０２５モル）に無水酢酸２〇−及びオルトギ酸エチル６
−を添加し、２ｆｆν間加熱量流後、減圧濃縮した。残
液をジクロロメタン５０−に溶解し、ＤＬ−２−アミノ
プロパツール１．９１ｇ（０，０２６モル）を添加して
室温で一夜放置した。ジクロロメタンを減圧留去し、残
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エンー酢酸エチルの１　：　１９合液）に付し、２−（
３−７セトキシー２，４．５−トリフルオロベンゾイル
）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ
アクリル酸エチル（Ｘ）４．３７ｇを微黄色油状物とし
て得た。

質量分析：　ｍ／ｅ　　３８９　（Ｍ”　）　。

３５８　（Ｍ”−ＣＨ２０Ｈ）。

４３　（＋ＣＯＣＨ３）工程８前述のようにして得た２−（３−アセトキシ−２，４，
５−トリフルオロベンゾイル）　−３−（２−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）アミノアクリル酸エチル（Ｘ）
４．３０ｇ　（０，０１１モル）゛をジメチルホルムア
ミド３０ｍ１に溶解し、フッ化カリウム１．９２ｇ　（
０，０３３モル）を添加し、１４０−１５０℃で２時間
攪拌した０反応終了後、溶媒を減圧留去し、残液に水を
加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を水洗し、乾燥
した後、減圧濃縮した。

次いで、残留物をエタノールで洗浄し、得られた粗結晶
をア七トンから再結晶して９．１０−ジフルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド０−７Ｈ−ピリド
［１、２、３−ｄｅ］（１，４］ベンゾオキサジン−ロ
ーカルポン酸エチル（ＩＴ）１．４０ｇを微褐色微細針
状結晶として得た。

融点：２５５〜２５６℃ 元素分析値（％）：Ｃ爲Ｈ１３Ｆ　２　Ｎ　Ｏｎとして
ＣＨＮ理論値　５８．２５　　４．２４　　４．５３測定値　
５８．０９　　４．１４　　４．２４［発明の効果］本発明によれば、簡易な手段により、高純度の３．５．
６−）リフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸を高収率で
得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸とアル
カリ性化合物とを水又は水性溶媒中において、７０〜１
２０℃で反応させた後、酸性水溶液で処理することを特
徴とする３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフ
タル酸の製造法。
（２）アルカリ性化合物がアルカリ金属の水酸化物、炭
酸水素塩又は炭酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
製造法。